JPH07252143A

JPH07252143A - 認知増強を誘導するベンラファキシン含有医薬組成物

Info

Publication number: JPH07252143A
Application number: JP7023837A
Authority: JP
Inventors: George E Morris Husbands; ジョージ・エドワード・モリス・ハズバンズ; Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia; マジッド・アブデル−メジッド・アボー−ガルビア; John A Moyer; ジョン・アレン・モイヤー; Eric Anthony Muth; エリック・アンソニー・マス
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1994-02-14
Filing date: 1995-02-13
Publication date: 1995-10-03
Also published as: CY2321B1; CA2141774A1; ATE229328T1; LV13000B; DK0667150T3; EP1245228A3; EP0667150B1; DE69529109D1; ES2185683T3; DE69529109T2; EP1245228A2; EP0667150A1; PT667150E; SG49680A1

Abstract

(57)【要約】【目的】認知増強を誘導する医薬組成物を提供するこ
と。【構成】有効量の式：【化１】（式中、Ａは式：【化２】で示される部分、点線は必要に応じて不飽和、Ｒ₁は水
素またはアルキル、Ｒ₂はアルキル、Ｒ₄は水素、アルキ
ル、アルカノイルなど、Ｒ₅およびＲ₆は、独立して水
素、アルキル、アルコキシなど、あるいは一緒になって
メチレンジオキシ、Ｒ₇は水素またはアルキル、ｎは０
〜４）で示される化合物またはその医薬上許容される塩
を含有する医薬組成物。【効果】例えば、痴呆、アルツハイマー型痴呆、パー
キンソン病や老化に伴う記憶障害などによって引き起こ
される認知障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンラファキシン（ve
nlafaxine）の新規な用途に関し、さらに詳しくは、哺
乳動物における認知増強（cognition enhancement）を
誘導するベンラファキシン含有医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】本発
明の活性成分である１-[２-(ジメチルアミノ)-１-(４-
メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノールおよびそ
の類似体や医薬上許容される塩は、一般に、ベンラファ
キシンとして公知である。これらの成分は、ハズバンズ
（Husbands）らの米国特許第4,535,186号に開示されて
おり、抗うつ薬として有用であることがすでに報告され
ている。米国特許第4,535,186号は、ベンラファキシン
およびその類似体の製造を教示しており、その開示内容
および特許請求の範囲の記載から、ベンラファキシンの
使用については、その遊離塩基だけでなく、医薬上許容
される塩、ラセミ体、各エナンチオマー、類似体などの
形での使用を含むものと解される。

【０００３】ベンラファキシンは、臨床上の抗うつ活性
に関連する機構であるモノアミン神経伝達物質摂取に対
する有効な阻害薬であることが知られている。ベンラフ
ァキシンは、その新規な構造ゆえに、三環系抗うつ薬で
あるデシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリ
ン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミ
ン、ドキセピンなどの他の利用可能な抗うつ薬とは無関
係な作用機構を有する。

【０００４】ベンラファキシンの作用機構は、モノアミ
ン神経伝達物質であるノルエピネフリンやセロトニン
（５-ＨＴ）の摂取に対する有効な阻害に関係している
と考えられる。程度は低いものの、ベンラファキシンは
ドーパミン再摂取をも阻害するが、モノアミンオキシダ
ーゼに対する阻害活性は有しない。ヒトにおけるベンラ
ファキシンの主要代謝物であるＯ-デスメチルベンラフ
ァキシンは、同様の薬理学的特徴を示す。ベンラファキ
シンがノルエピネフリンやセロトニンの摂取を阻害する
能力は、三環系抗うつ薬と同等またはそれ以上の効力を
有するものと予想されている（スチュアート・エイ・モ
ンゴメリー・エム・ディー（Stuart A．Montgomery，M.
D.），ジャーナル・オブ・クリニカル・サイカイアトリ
ー（J．Clin．Psychiatry），54：3，1993年３月）。

【０００５】典型的な三環系抗うつ薬とは対照的に、ベ
ンラファキシンは、事実上、インビトロでのムスカリン
性、ヒスタミン作動性、またはアドレナリン作動性の受
容体に対する親和性を有しない。

【０００６】これらの受容体における薬理学的活性は、
三環系抗うつ薬を用いた場合に見られる様々な抗コリン
作動性の効果、鎮静効果および心血管への効果と関連し
ている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳動物、好
ましくはヒトにおける認知増強を誘導する医薬組成物を
提供する。さらに詳しくは、本発明は、哺乳動物、好ま
しくはヒトにおける認知障害、例えば、痴呆、アルツハ
イマー型痴呆、パーキンソン病、および年齢に関連する
記憶障害などによって引き起こされる認知障害を治療す
るための医薬組成物を提供する。ただし、本発明の医薬
組成物は、これら特定の原因によって引き起こされる認
知障害に限定されることはない。かかる認知減退疾患の
症状としては、集中力、判断力、記憶および見当識の様
々な程度の減退が挙げられる。

【０００８】本発明によれば、哺乳動物、好ましくはヒ
トにおける認知増強を誘導する医薬組成物が提供され
る。本発明の医薬組成物は、置換フェネチルアミン類か
ら選択される１種またはそれ以上の化合物を含有する。
本発明に利用される化合物は、以下の構造式：

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ａは式：

【００１１】

【化６】

【００１２】で示される部分であり、点線は必要に応じ
て不飽和を表し、Ｒ₁は水素または炭素数１〜６のアル
キルであり、Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキルであり、Ｒ₄
は水素、炭素数１〜６のアルキル、ホルミル、または炭
素数２〜７のアルカノイルであり、Ｒ₅およびＲ₆は独立
して、水素、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルキル、
炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイ
ルオキシ、シアノ、ニトロ、炭素数１〜６のアルキルメ
ルカプト、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ（各アルキル基は炭素数１〜６）、炭素
数２〜７のアルカンアミド、ハロ、またはトリフルオロ
メチルであるか、あるいは一緒になってメチレンジオキ
シを表し、Ｒ₇は水素または炭素数１〜６のアルキルで
あり、ｎは０、１、２、３、または４である）で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩である。

【００１３】好ましい化合物は、式：

【００１４】

【化７】

【００１５】（式中、Ａは上記と同意義であり、Ｒ₁は
水素または炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ₂は炭素
数１〜３のアルキルであり、Ｒ₅は水素、ヒドロキシ
ル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキ
シ、クロロ、ブロモ、またはトリフルオロメチルであ
り、Ｒ₆は炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のア
ルコキシ、炭素数２〜３のアルカノイルオキシ、クロ
ロ、ブロモ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ₇は
水素または炭素数１〜３のアルキルである）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩である。

【００１６】最も好ましい化合物は、Ｒ₅およびＲ₆がメ
タ位にあるか、あるいはＲ₅およびＲ₆の一方がパラ位に
あり、かつ、ｎが２であるような化合物である。

【００１７】特に興味深い化合物は、１-[(２-ジメチル
アミノ)-１-(４-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキ
サノールおよび１-[２-(ジメチルアミノ)-１-(４-ヒド
ロキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール、ならびに
それらの医薬上許容される塩である。

【００１８】Ｒ₄がホルミルまたは炭素数２〜７のアル
カノイルである化合物は、遊離形のヒドロキシル基を有
する対応の誘導体ほど有効ではないことが見いだされて
いる。しかしながら、長期間にわたる治療では、アシル
オキシ誘導体は、そのアシル基が、胃中での酸加水分解
によって、あるいは酵素的に、インビボで除去されるの
で、プロドラッグとして作用する。

【００１９】本発明の塩基性化合物の医薬上許容される
酸付加塩は、遊離塩基と、非毒性塩を形成する当量の酸
とを反応させることによって適宜形成される。このとき
使用される酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、硫酸、リン酸、酒石酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸などの無機酸や有機酸が挙げら
れる。本発明の認知増強剤を経口または非経口投与する
場合には、遊離塩基またはその医薬上許容される塩のい
ずれもが適用可能であるが、非経口投与の場合には、水
溶性塩の使用が好ましい。Ｒ₅またはＲ₆で表されるハロ
置換基としては、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ置
換基などが挙げられる。

【００２０】本発明の医薬組成物は、上記化合物を活性
成分として、錠剤、カプセル剤、およびエリキシル剤や
懸濁剤などの液状製剤を含む通常の経口投与形態のいず
れかに処方することができる。これら製剤には、各種の
着色剤、香味剤、安定剤、矯味矯臭剤などを含有させて
もよい。経口製剤を処方する場合には、錠剤化やカプセ
ル化の工程を補助するために、活性成分を、デンプン、
炭酸カルシウム、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウムな
どの通常の各種錠剤化材料と混合することができる。必
要に応じて用いられる添加剤のステアリン酸マグネシウ
ムは、有用な潤滑機能を与える。

【００２１】活性成分は、医薬上許容される無菌の液状
担体に溶解または懸濁することができる。無菌の液状担
体としては、例えば、滅菌水、滅菌した有機溶媒、また
は両者の混合物が挙げられる。液状担体は、非経口注射
に適したものであることが好ましい。活性成分が充分な
溶解性を有すれば、通常の食塩水を担体として用い、そ
れに溶解することができるが、不溶性であるなら、適当
な有機溶媒に溶解することができる。有機溶媒として
は、例えば、プロピレングリコールやポリエチレングリ
コールの水溶液が挙げられる。一般に、１０〜７５重量
％のプロピレングリコールを含有する水溶液が適する。
また、活性成分を細かく粉砕し、デンプンやカルボキシ
メチルセルロースナトリウムの水溶液に、または落花生
油などの適当な油に分散させることによって製造する組
成物もある。無菌の液剤や懸濁剤などの液状医薬組成物
は、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって利
用することができる。

【００２２】本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤やカ
プセル剤のような単位剤形であることが好ましい。この
ような剤形の組成物は、適当量の活性成分を含む単位薬
用量に細かく分割される。その単位剤形は、包装された
組成物、例えば、分包散剤や、バイアルまたはアンプル
であってもよい。単位剤形は、例えば、カプセル剤やカ
シェ剤または錠剤それ自体であってもよく、また、この
ような組成物を適当数ずつ包装したものであってもよ
い。単位薬用量の組成物中における活性成分の量は、様
々であるが、特定の必要性および活性成分の活性に応じ
て、約２mg以下から約５０mg以上にわたって調節するこ
とができる。通常、ヒトに経口投与する場合に推奨され
るベンラファキシン薬用量は約７５〜約２００mg/日で
あり、この薬用量は、分割した薬用量で、経口的に投与
する場合には、好ましくは食物と共に、投与すればよ
い。ヒトの場合に推奨される最大の１日量は、約３７５
mgである。本発明での用量が、投与経路と同様に、個々
の場合を取り巻く特定の環境によって決定されること
は、当業者に理解されているところである。

【００２３】なお、本発明は、有効量のベンラファキシ
ンまたはその類似体あるいは医薬上許容される塩を哺乳
動物に投与することによって哺乳動物における認知増強
を誘導するすべての医薬組成物および方法、ならびにす
べての理由を含むことを意図するものと理解すべきであ
る。本発明の目的から、認知増強の誘導とは、哺乳動物
において所望の認知増強効果を与えるベンラファキシン
や、その類似体または塩による、あるいは、それを用い
た、すべての予防的、療法的、進行阻止的、治癒的、維
持的、治療的などの目的を有する投与法、養生法または
治療法を包含するものと理解すべきである。

【００２４】

【実施例】以下の実施例によって、ベンラファキシンが
哺乳動物において認知増強を誘導するのに有効であるこ
とを示すが、この実施例は単なる例示にすぎず、本発明
の範囲を限定するものではない。

【００２５】認知増強試験ベンラファキシンの認知増強特性を立証するために、ス
コポラミンによる記憶障害を受けた動物を用いた放射状
アーム迷路検査によって試験を実施した。この検査で
は、スコポラミンによる記憶障害が減少すれば、それが
認知増強を示すものである。

【００２６】１．材料および方法（１）動物到着時の体重が２００〜２５０ｇの雄スプラーグ-ドー
リー（Sprague-Dawley）、CDラット（チャールズ・リバ
ー（Charles River）、キングストン（Kingston）、N
Y）を用いた。これらラットは、各カゴに６匹ずつ収容
して、１週間飼育したが、標準的な実験用の餌および水
を自由に摂食できるようにした。飼育カゴは、２２℃に
維持したコロニー室内にあり、午前６時００分に点灯を
行う１２時間ごとの明／暗周期条件を設定した。そし
て、この施設に慣らした後、これらラットを個別に収容
し、自由給餌状態の体重の８５％に維持させた（リザル
ツ（Results^R）精密ペレット、バイオ-サーブ（Bio-Ser
v）、フレンチタウン（Frenchtown）、NJ）。いったん
体重が安定すれば、これらラットを８アーム部の放射状
迷路に順応させた。

【００２７】（２）材料迷路の構造は、ピール（Peele）およびバロン（Baron）
の迷路（ファーマコロジー・バイオケミストリー・アン
ド・ビヘイビャー（Pharmacology，Biochemistry，and
Behaivior），29：143-150，1988年）を改造したもので
ある。この迷路は、高さを７５.５cmまで広げ、中心か
ら互いに等間隔で放射状に伸びる８つのアーム部によっ
て取り囲まれた円形領域から構成されていた。各アーム
部は、長さが５３cm、高さが１３cmであった。各セッシ
ョンの開始前に、透明なプレキシガラス製の円筒を、迷
路の中心部にいるラットを囲むように降ろした。迷路の
各アーム部には、３組の光電管が配置されており、これ
ら光電管はインターフェースを介して、データ収集ユニ
ット（ヒューレット・パッカード（Hewlett Packard）2
497A）に接続されている。このデータ収集ユニットは、
やはりインターフェースを介してHP Vectra ES/12に接
続されている。これらの光電管を用いて、迷路内におけ
るラットの運動を追跡した。各アーム部の端にある餌カ
ップの上部には、コールバーン・ペレット・フィーダー
（Coulburn Pellet Feeder）（E14-12）を設置し、所定
のセッションにおいてアーム部の外側の光電管が最初に
活性化された場合に４５mgのチョコレートペレット（バ
イオ-サーブ（Bio-Serv））を２個ずつ与えるようにし
た。自家製プログラムによって、データを集積・保存し
た。迷路は、各々の壁に視覚的な暗示（visual cue）と
して役立つ白黒の幾何学模様のポスターを張った試験室
内に設置した。すべてのトレーニングおよび検査の間、
ホワイトノイズ（〜７０db）を流した。

【００２８】（３）検査手順トレーニングの手順は５段階からなり、各段階は、５ま
たは１０分間続く毎日のセッションからなる。ラットを
迷路の中央部に入れてから、円筒を持ち上げてセッショ
ンを開始するまでの間に、１０秒間の遅れを設けた。第
I段階では、給餌制限した一対のラットを迷路に１０分
間入れ、迷路の８つのアーム部全体に４５mgのチョコレ
ートペレットを餌として散布した。第II段階では、各ラ
ットを個別に迷路に１０分間入れ、餌ペレットは各アー
ム部の中間の光電管から餌カップまで散布した。第III
段階では、各ラットを迷路に１０分間入れ、餌ペレット
は各アーム部の餌カップおよびその周辺にのみ置いた。
第IV段階では、各ラットには、各アーム部から２個の餌
ペレットを１０分間集めさせた。アーム部への再入場は
エラーと見なした。このようにして、エラーの合計数が
３日連続して２以下になる基準を満たすまで、ラットを
毎日トレーニングした。順化およびトレーニングの合計
時間は約３週間であった。

【００２９】（４）薬剤の調製ベンラファキシンは、リン酸緩衝食塩水を用いて調製
し、１ml/kgの容量で投与した。エラ−率（記憶の喪
失）を上昇させる障害付与薬として、スコポラミンＨＢ
ｒ（０.３mg/kg s.c.）を用いた。予備実験によって、
スコポラミン（０.３mg/kg s.c.）と組み合わせた場合
に、ラットが許容し得るベンラファキシンの最大薬用量
は、検査を適切に完了させて明らかになったように、１
０mg/kg i.p.であることがわかった。ここに報告する実
験では、ベンラファキシン（１、３、１０mg/kg i.p.）
をスコポロルアミンと共に、所定の検査日に初めて迷路
に入れる３０分前に、同時に腹腔内投与した。

【００３０】（５）統計的処理ベンラファキシンの評価に際し、最も少数の動物でより
高い実験効率を得るために、反復測定に対して８×８平
行ラテン方格法を採用した。１週間あたり２回の割合で
８回の実験セッションを実施した。なお、各セッション
ごとに、無作為に８つの処理（賦形剤、スコポラミン、
スコポラミンと組み合わせた３薬用量のベンラファキシ
ン）を行った。各処理は、すべての他の処理を同じ回数
だけ行った後に実施した。それゆえ、各処理の残効性を
見積もって、直接的な処理効果から除外することができ
た。ＡＮＯＶＡに従い、調整平均についてダンネットの
両側検定法（Dunnett's two-sided test）を用いて、多
重比較を行った。

【００３１】第１回目の実験で５分間以内に正しい選択
を４回行わなかったか、あるいは第２回目の実験の終了
時までに正しい選択を合計して８回行わなかったラット
は、そのセッションについては、「中断（time-out）」
と見なした。１より多くの薬用量のベンラファキシンを
投与した後で「中断」したラットは、分析から除外し
た。

【００３２】２．結果ベンラファキシン（３.０mg/kg i.p.）は、スコポラミ
ンによる記憶障害を有意に減少させた。また、ベンラフ
ァキシンの薬用量が１０mg/kg i.p.の場合にも、このラ
ットグループの結果が賦形剤のみで処理したラットと有
意な相違が見られなかったことから、スコポラミンによ
る記憶障害を低減させたことがわかる。

【００３３】スコポラミンによる記憶障害に対するベン
ラファキシンの効果についてＥＤ₅₀値を評価するため
に、用量-応答曲線を平均のエラーデータに適合させ
た。これらの曲線に適合させるために、スコポラミンの
みによる効果は、最大の障害を表すものとして用いた
（曲線の上部漸近線）。この条件下では薬剤の効果が存
在しなかったので、薬剤の効果は０％であると見なし
た。ベンラファキシンの薬用量が３mg/kgの場合に、ス
コポラミンによる記憶障害の減少度が最大となり（曲線
の下部漸近線）、最大（すなわち、１００％）の薬剤効
果を示すものとして用いた。グラフから見積もったＥＤ
₅₀値は、ベンラファキシン１mg/kg i.p.であった。比較
として、イデベノンのＥＤ₅₀値は３mg/kg i.p.であっ
た。

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、哺乳動物における認知
増強を誘導する医薬組成物が提供される。かかる医薬組
成物は、例えば、痴呆、アルツハイマー型痴呆、パーキ
ンソン病や老化に伴う記憶障害などによって引き起こさ
れる認知障害の治療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マジッド・アブデル−メジッド・アボー− ガルビアアメリカ合衆国19342ペンシルベニア州グレン・ミルズ、ジェイムズ・ヘイワード・ロード６番 (72)発明者ジョン・アレン・モイヤーアメリカ合衆国18938ペンシルベニア州ニュー・ホープ、インガム・ロード6274番 (72)発明者エリック・アンソニー・マスアメリカ合衆国18938ペンシルベニア州ニュー・ホープ、スーガン・クローズ10番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効量の式：【化１】（式中、Ａは式：【化２】で示される部分であり、点線は必要に応じて不飽和を表
し、Ｒ₁は水素または炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキルであり、Ｒ₄は水素、炭素
数１〜６のアルキル、ホルミル、または炭素数２〜７の
アルカノイルであり、Ｒ₅およびＲ₆は独立して、水素、
ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、シ
アノ、ニトロ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、ア
ミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ（各アルキル基は炭素数１〜６）、炭素数２〜７のア
ルカンアミド、ハロ、またはトリフルオロメチルである
か、あるいは一緒になってメチレンジオキシを表し、Ｒ
₇は水素または炭素数１〜６のアルキルであり、ｎは
０、１、２、３、または４である）で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩を含有することを特徴とす
る認知増強を誘導する医薬組成物。
【請求項２】前記化合物が式：【化３】（式中、Ａは式：【化４】で示される部分であり、点線は必要に応じて不飽和を表
し、Ｒ₁は水素または炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ₂は炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ₄は上記と同意
義であり、Ｒ₅は水素、ヒドロキシル、炭素数１〜３の
アルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、クロロ、ブロ
モ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ₆は炭素数１
〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数２
〜３のアルカノイルオキシ、クロロ、ブロモ、またはト
リフルオロメチルであり、Ｒ₇は水素または炭素数１〜
３のアルキルであり、ｎは上記と同意義である）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩である請求項
１記載の医薬組成物。
【請求項３】Ｒ₅およびＲ₆がいずれもメタ位にある
か、あるいはＲ₅およびＲ₆の一方がパラ位にあり、か
つ、ｎが２である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】前記化合物が１-[(２-ジメチルアミノ)-
１-(４-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール
またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の医
薬組成物。
【請求項５】前記化合物が１-[２-(ジメチルアミノ)-
１-(４-ヒドロキシフェニル)エチル]シクロヘキサノー
ルまたはその医薬上許容される塩である請求項２記載の
医薬組成物。
【請求項６】前記有効量が１日量として約５０mg/日
〜約３７５mg/日である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】前記有効量が１日量として約７５mg/日
〜約２００mg/日である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】前記有効量が１日量として約５０mg/日
〜約３７５mg/日である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】前記有効量が１日量として約７５mg/日
〜約２００mg/日である請求項２記載の医薬組成物。