DE69529109T2

DE69529109T2 - Venlafaxin und seine Analoga zum Herbeiführen einer Verbesserung der kognitiven Funktionen

Info

Publication number: DE69529109T2
Application number: DE69529109T
Authority: DE
Inventors: Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia; George Edward Morris Husbands; John Allen Moyer; Eric Anthony Muth
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1994-02-14
Filing date: 1995-01-31
Publication date: 2003-04-30
Anticipated expiration: 2015-02-01
Also published as: EP0667150A1; JPH07252143A; CY2321B1; ES2185683T3; LV13000B; PT667150E; DE69529109D1; CA2141774A1; EP0667150B1; EP1245228A2; DK0667150T3; EP1245228A3; ATE229328T1; SG49680A1

Description

Diese Erfindung umfasst eine neuartige Verwendung für Venlafaxin. Insbesondere umfasst diese Erfindung die Verwendung von Venlafaxin, um ein Arzneimittel zum Herbeiführen von Kognitionsverstärkung, verursacht durch eine Demenz, in einem Säuger herzustellen.
Die wirksamen Inhaltsstoffe dieser Erfindung, (1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol), seine Analoga oder therapeutisch annehmbare Salze davon, sind allgemein als Venlafaxin bekannt. Diese Inhaltsstoffe werden in US-Patent Nr. 4535186 (Husbands et al.) offenbart und von ihnen ist vorhergehend berichtet worden, dass sie als Antidepressivum brauchbar sind. US-Patente Nr. 4535286 und 5043466 lehren die Herstellung von Venlafaxin und seiner Analoga und werden hierin durch Verweis eingeschlossen. Für die Zwecke dieser Offenbarung und die Ansprüche, die folgen, versteht es sich, dass die Verwendung von Venlafaxin die Verwendung der freien Base von Venlafaxin, seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, seine Racemate und seine einzelnen Enantiomere und Venlafaxin-Analoga, sowohl als Racemate, als auch als ihre einzelnen Enantiomere einschließt.
Von Venlafaxin ist gezeigt worden, dass es ein wirkkräftiger Hemmer von Monoamin-Neurotransmitter-Aufnahme ist, ein Mechanismus, welcher mit klinisch antidepressiver Wirksamkeit in Verbindung gebracht wird. Aufgrund seiner neuartigen Struktur hat Venlafaxin einen Wirkungsmechanismus, welcher mit anderen erhältlichen Antidepressiva, wie den tricyclischen Antidepressiva Desipramin, Nortriptylin, Protriptylin, Imipramin, Amitryptylin, Trimipramin und Doxepin nicht verwandt ist.
Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Venlafaxin in Beziehung zur wirkkräftigen Hemmung der Aufnahme der Monoamin-Neurotransmitter Serotonin und Norepinephrin steht. Zu einem geringeren Grad hemmt Venlafaxin auch die Dopamin-Wiederaufnahme, aber es hat keine hemmende Wirkung auf Monoaminoxidase. O-Desmethylvenlafaxin, der Hauptmetabolit von Venlafaxin in Menschen, weist ein ähnliches pharmakologisches Profil auf. Von Venlafaxins Fähigkeit, Norepinephrin und Serotonin (5-HT) Aufnahme zu hemmen, ist vorhergesagt worden, dass sie einen Wirkungsgrad hat, welcher mit dem von tricyclischen Antidepressiva konkurriert oder ihn übertrifft (Stuart A. Montgomery, M. D., J. Clin. Psychiatry, 54: 3, März 1993).
Im Gegensatz zu klassischen, tricyclischen Antidepressiv- Arzneien hat Venlafaxin praktisch keine Affinität für muscarinerge, histaminerge oder adrenerge Rezeptoren in vitro. Die pharmakologische Wirksamkeit an diesen Rezeptoren wird mit den verschiedenen anticholinergen, sedativen und kardiovaskulären Wirkungen in Verbindung gebracht, welche bei den tricyclischen Antidepressiv-Arzneien gesehen werden.
Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung einer Verbindung zum Herstellen eines Arzneimittels zum Herbeiführen von Kognitionsverstärkung, verursacht durch Demenz, in einem Säuger, vorzugsweise in einem Menschen vor. Diese Erfindung kann auch bezeichnet werden als Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln kognitiver Beeinträchtigung in einem Säuger, vorzugsweise in einem Menschen, wie, aber nicht beschränkt auf die kognitiven Beeinträchtigungen, welche durch Demenz des Alzheimer-Typs, Parkinson-Erkrankung und altersbezogene Gedächtnisbeeinträchtigung (Age Associated Memory Impairment) verursacht werden. Symptome solcher Kognition erschöpfenden Krankheiten können variierende Verringerungen der Konzentration, Urteilsfähigkeit, des Gedächtnisses und der Orientierung einschließen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines substituierten Phenethylamins zur Herstellung eines Arzneimittels zum Herbeiführen kognitiver Verstärkung vorgesehen. Die Verstärkung kann in einem Säuger stattfinden, vorzugsweise in einem Menschen. Die verwendete Verbindung ist eine Verbindung mit der Formel:
worin A eine Komponente der Formel
darstellt, worin
die gepunktete Linie optionelle Unsättigung darstellt;
R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Formyl oder Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub5; und R&sub6; unabhängig Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Alkylmercapto mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino worin jede Alkylgruppe aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht, Alkanamido mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, oder wenn zusammengenommen Methylendioxy darstellen;
R&sub7; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Die bevorzugten Verbindungen sind jene der Formel:
worin
A wie oben definiert ist;
R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub5; Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub6; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; und
R&sub7; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene, in welchen sich R&sub5; und R&sub6; beide in Meta-Stellungen befinden, oder sich eines von R&sub5; und R&sub5; in der Para-Stellung befindet, und n 2 ist.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen 1-[(2-Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol und 1-[(2-Dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl] cyclohexanol und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Von den Verbindungen, in welchen R&sub4; Formyl oder Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, ist befunden worden, dass sie nicht so wirkkräftig sind, wie die entsprechenden freies Hydroxy tragenden Derivate. Jedoch werden in der Langzeittherapie die Acyloxyderivate als Proarzneien wirken, da die Acylgruppe in vivo entweder durch Säurehydrolyse im Magen oder enzymatisch entfernt wird.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen dieser Erfindung werden konventionell durch Umsetzung der freien Base mit einer äquivalenten Menge einer Säure, welche ein nicht toxisches Salz bildet, gebildet. Veranschaulichende Säuren sind entweder anorganisch oder organisch, einschließlich Salz-, Bromwasserstoff-, Fumar-, Malein-, Bernstein-, Schwefel-, Phosphor-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Oxal- und ähnliche Säuren. Zur parenteralen Verabreichung wird die Verwendung von wasserlöslichen Salzen bevorzugt, obwohl auch die freie Base der pharmazeutisch annehmbaren Salze zur oralen oder parenteralen Verabreichung der Kognition verstärkenden Mittel dieser Erfindung anwendbar ist. Von den Halogen-Substituent repräsentierenden R&sub5; und R&sub6; ist beabsichtigt, dass sie Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluorsubstituenten einschließen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können mit den Verbindungen dieser Erfindung als Wirkstoffe hergestellt werden. Der Wirkstoff kann in jede der üblichen oralen Dosierungsformen, einschließlich Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie Elixiere und Suspensionen, gemischt werden, welche verschiedene färbende, aromatisierende, stabilisierende und Geschmack maskierende Substanzen enthalten. Zum Mischen oraler Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit verschiedenen herkömmlichen Tablettiersubstanzen wie Stärke, Calciumcarbonat, Lactose, Sucrose und Dicalciumphosphat gemischt werden, um die Tablettier- oder Verkapselungsverfahren zu unterstützen. Magnesiumstearat sieht als Zusatzstoff eine brauchbare Schmiermittelfunktion vor, wenn gewünscht.
Die Wirkstoffe können in einem pharmazeutisch annehmbaren, sterilen, flüssigen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus beiden gelöst oder suspendiert werden. Vorzugsweise ist ein flüssiger Träger einer, welcher für parenterale Injektion geeignet ist. Wo der Wirkstoff ausreichend löslich ist, kann er in normaler Kochsalzlösung als Träger gelöst werden; falls er dafür zu unlöslich ist, kann er häufig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel wässerigen Propylenglycol- oder Polyethylenglycollösungen, gelöst werden. Wässeriges Propylenglycol, welches von 10 bis 75% des Glycols nach Gewicht enthält, ist allgemein geeignet. In anderen Fällen können andere Zusammensetzungen durch Dispergieren des fein geteilten Wirkstoffes in wässeriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, zum Beispiel Arachisöl, hergestellt werden. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden.
Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver oder Vialen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann die angemessene Anzahl von allen diesen in Verpackungsform sein. Die Menge des Wirkstoffs in einer Einheitsdosis von Zusammensetzung kann von etwa 2 mg oder weniger bis etwa 50 mg oder mehr gemäß dem besonderen Bedarf und der Wirksamkeit des Wirkstoffs variiert oder angepasst werden. Die üblicherweise empfohlene orale Dosis von Venlafaxin für Menschen kann zwischen etwa 75 und etwa 200 mg/Tag betragen und diese Dosis kann in geteilten Dosen verabreicht werden, vorzugsweise mit Nahrungsmitteln falls oral verabreicht. Eine maximale empfohlene tägliche Dosis für Menschen wäre etwa, 375 mg. Der Fachmann wird verstehen, dass Dosierung unter dieser Erfindung durch die besonderen Umstände, welche jeden Fall begleiten, bestimmt werden wird, als auch der Verabreichungsweg.
Es sollte ebenfalls verstanden werden, dass von der vorliegenden Erfindung beabsichtigt wird, dass sie alle Verfahren für und Gründe zum Herbeiführen von Kognitionsverstärkung in einem Säuger durch Verabreichen einer wirksamen Menge an Venlafaxin oder seiner Analoga oder pharmazeutisch annehmbaren Salze an den Säuger einschließt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist Herbeiführen von Kognitionsverstärkung so zu verstehen, dass es alle prophylaktischen, therapeutischen, Fortschritt hemmenden, heilenden, aufrechterhaltenden, kurierenden oder andere Verabreichungen, Diäten oder Behandlungen von oder mit Venlafaxin oder seiner Analoga oder Salze abdeckt, welche die gewünschten Kognition verstärkenden Wirkungen in einem Säuger ergeben.
Das folgende Beispiel wird vorgesehen, um den Wirkungsgrad von Venlafaxin in der Erzeugung von kognitiv verstärkenden Qualitäten in einem Säuger zu demonstrieren. Es versteht sich, dass dieses Beispiel lediglich veranschaulichend ist und nicht dazu beabsichtigt ist, den Umfang der vorliegenden Erfindung einzugrenzen.

Kognitionsverstärkungstest

Um die Kognition verstärkenden Eigenschaften von Venlafaxin zu begründen, wurde es in dem Scopolamin-beeinträchtigten strahlarmigen Labyrinth-Test getestet. In diesem Test ist eine Verringerung der Scopolamin-Beeinträchtigung des Gedächtnisses indikativ für kognitive Verstärkung.

Materialien und Verfahren

Tiere

Männliche Sprague-Dawley CD-Ratten (Charles River, Kingston, NY), welche bei der Ankunft 200-250 g wogen, wurden verwendet. Für eine Woche wurden die Ratten, sechs pro Käfig, mit Standardlaborfutter und ad libitum verfügbarem Wasser untergebracht. Die Unterbringung fand in einem Kolonieraum statt, welcher bei 22ºC gehalten wurde und einen 12 Stunden hell/dunkel Zyklus mit Licht an bei 6:00 AM hatte. Nach Gewöhnung an die Einrichtung wurden Tiere einzeln untergebracht und bei 85% des Freifütterungsgewichts gehalten (Results® Präzisions-Pellets, Bio-Serv, Frerichtown, NJ). Sobald stabile Gewichte erreicht wurden, wurden die Ratten an das 8-armige Strahlenlabyrinth gewöhnt.

Materialien

Die Struktur des Labyrinths war eine Anpassung von demjenigen von Peele und Baron (Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, 29: 143-150, 1988). Das Labyrinth wurde auf eine Höhe von 75,5 cm erhöht und aus einem kreisförmigen Bereich, umgeben von 8 Armen, welche von dem Zentrum abstrahlten und in gleicher Entfernung voneinander lagen zusammengesetzt. Jeder Arm war 58 cm lang · 13 cm hoch. Ein klarer Plexiglaszylinder wurde abgesenkt, um das Tier im Zentrumsteil des Labyrinths vor dem Beginn jedes Durchgangs einzuschließen. Jeder Arm des Labyrinths war mit 3 Sätzen an Photozellen ausgestattet, welche mit einer Datensammlungseinheit verbunden waren (Hewlett Packard 2497A), welche ihrerseits mit einem HP Vectra Es/12 verbunden war. Die Photozellen wurden verwendet, um die Bewegung der Ratte in dem Labyrinth zu verfolgen. Coulburn Pellet Feeders (E14-12), welche sich über Futterschalen am Ende eines jeden Arms befanden, spendeten zwei 45 mg Schokoladepellets (Bio-Serv), wenn die äußere Photozelle des Arms zum ersten Mal in einem Durchlauf aktiviert wurde. Ein In-House-Programm sammelte und speicherte die Daten. Das Labyrinth befand sich in einem Testraum mit schwarzweiß geometrischen Postern an jeder Wand, um als visuelle Fingerzeige zu dienen. Während des gesamten Trainings- und Testvorgangs war weißer Lärm hörbar (~70 db).

Verfahren

Das Trainingsverfahren bestand aus fünf Phasen, jede mit täglichen Durchläufen, welche 5 oder 10 Minuten dauerten. Es gab eine Verzögerung von 10 Sekunden zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Ratte im Zentrumsbereich platziert wurde und dem Heben des Zylinders, um den Durchgang zu beginnen. Während Phase I wurden Nahrungsmittel eingeschränkte Rattenpaare für 10 Minuten in das Labyrinth gesetzt, während 45 mg Schokolade-Nahrungspellets durch die 8 Arme des Labyrinths gestreut wurden. Während Phase 11 wurde jede Ratte einzeln für einen 10-minütigen Zeitraum in das Labyrinth gesetzt, wobei Pellets von der mittleren Photozelle zur Nahrungsschale eines jeden Arms gestreut wurden. Während Phase III wurde jede Ratte für einen 10-minütigen Zeitraum in das Labyrinth gesetzt, wobei sich Nahrungsmittelpellets nur in und um die Nahrungsschalen von jedem Arm befanden. In Phase IV wurden jeder Ratte 10 Minuten gewährt, um zwei Pellets aus jedem Arm zu sammeln. Wiedereintritt in einen Arm wurde als Fehler angesehen. Ratten wurden auf diese Weise täglich trainiert, bis sie eine Maßstableistung mit ≤2 Gesamtfehlern an drei aufeinanderfolgenden Trainingstagen erreichten. Die gesamte Eingewöhnungs- und Trainingszeit betrug etwa 3 Wochen.

Arznei-Präparierung

Venlafaxin wurde in Form des Hydrochloridsalzes von 1-[2- (Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol verwendet. Venlafaxin wurde in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung hergestellt und in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht. Scopolamin HBr (0,3 mg/kg s.c.) diente als Einschränkungsmittel und erzeugte einen Anstieg der Fehlerrate (Gedächtnisverlust). In vorhergehenden Versuchen wurde bestimmt, dass 10 mg/kg i.p. Venlafaxin die höchste Dosis der Arznei war, welche in Kombination mit Scopolamin (0,3 mg/kg s.c.) durch die Ratten toleriert wurden, wie durch angemessene Vollendung des Tests bewiesen. In den hier dargestellten Versuchen wurde Venlafaxin (1, 3, 10 mg/kg i.p.) intraperitoneal gleichzeitig mit Scopolamin 30 Minuten vor der ersten Aussetzung in das Labyrinth an jedem gegebenen Testtag verabreicht.

Statistischer Entwurf

Um Venlafaxin zu bewerten, wurde ein 8 · 8 ausgewogenes lateinisches Quadrat für wiederholte Messungen entworfen, um einen hohen experimentellen Wirkungsgrad mit der geringsten Menge an Tieren zu erzielen. Es wurden acht Versuchsdurchgänge, zwei pro Woche, mit den 8 Behandlungen (Vehikel, Scopolamin, 3 Dosen Venlafaxin in Kombination mit Scopolamin) randomisiert innerhalb jeden Durchgangs durchgeführt. Jeder Behandlung folgte jede andere Behandlung für die gleiche Anzahl an Malen. Daher konnte die Restwirkung jeder Behandlung geschätzt und aus der direkten Behandlungswirkung entfernt werden. Nach ANOVA wurden multiple Vergleiche unter Verwendung von Dunnett's zweiendigem Test auf angepasste Mittel angewendet.
Von Tieren, die innerhalb von 5 Minuten während der ersten Aussetzung keine 4 richtigen Auswahlen trafen, oder die bis zum Ende der zweiten Aussetzung nicht insgesamt 8 Auswahlen trafen, wurde ein "Timed-out" für den Durchgang angenommen. Jedes Tier, das nach Verabreichung von mehr als einer Dosis Venlafaxin ein "Time-out" hatte, wurde aus der Analyse ausgeschlossen.

Ergebnisse

Venlafaxin (3,0 mg/kg i.p.) erzeugte signifikante Verringerungen von Scoplamin-Beeinträchtigung. Die 10 mg/kg i.p. Dosis von Venlafaxin verringerte ebenfalls die Scopolamin-Beeinträchtigung, da diese Gruppe nicht signifikant von den mit Vehikel behandelten (also kein Scopolamin) Tieren abwich.
Um ED&sub5;&sub0;-Werte für die Wirkungen von Venlafaxin auf die Scopolamin-Beeinträchtigung zu schätzen wurden Dosis-Response-Kurven für die mittleren Fehlerdaten aufgestellt. Um diese Kurven aufzustellen, wurde die Wirkung von Scopolamin allein als Indikation der maximalen Beeinträchtigung (obere Asympaote von Kurven) verwendet. Da es auf diesen Zustand keinen Arzneiwirkung gab, wurde die Arzneiwirkung als 0% angesehen. Die 3 mg/kg Dosis Venlafaxin erzeugte den größten Verringerungsgrad der Scopolamin-Beeinträchtigung (untere Asymptote von Kurven) und wurde als Indikation der maximalen (also 100%) Arzneiwirkung verwendet. ED&sub5;&sub0;-Werte wurden dann graphisch als 1 mg/kg i.p. für Venlafaxin geschätzt. Als Vergleich wurde bestimmt, dass Idebenon einen ED&sub5;&sub0;-Wert von 3 mg/kg i.p. hat.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin A eine Komponente der Formel

darstellt, worin

die gepunktete Linie optionelle Unsättigung darstellt;

R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;

R&sub2; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;

R&sub4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Formyl oder Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt;

R&sub5; und R&sub6; unabhängig Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Alkylmercapto mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino worin jede Alkylgruppe aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht, Alkanamido mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, oder zusammengenommen Methylendioxy darstellen;

R&sub7; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und

n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigung in einem Säuger, wobei die kognitive Beeinträchtigung durch eine Demenz verursacht wird.

2. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindung eine Verbindung mit der Formel:

ist, worin A wie in Anspruch 1 definiert ist;

R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;

R&sub2; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;

R&sub5; Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;

R&sub6; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; und

R&sub7; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei sich R&sub5; und R&sub6; beide in Meta-Stellungen befinden, oder sich eines von R&sub5; und R&sub6; in der Para-Stellung befindet, und n 2 ist.

4. Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei die Verbindung 1-[(2-Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

5. Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei die Verbindung 1-[(2-Dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]cyclohexanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

6. Verwendung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, wobei das Arzneimittel zum Herbeiführen von kognitiver Verstärkung in einem Säuger ist.

7. Verwendung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, wobei die kognitive Beeinträchtigung durch Demenz des Alzheimer-Typs verursacht wird.

8. Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei die kognitive Beeinträchtigung durch Parkinson-Erkrankung verursacht wird.

9. Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei die kognitive Beeinträchtigung durch altersbezogene Gedächtnisbeeinträchtigung (Age Associated Memory Impairment) verursacht wird.

10. Verwendung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, wobei die besagte Verbindung bei einer Dosis von zwischen 50 mg/Tag und 375 mg/Tag zu verabreichen ist.

11. Verwendung wie in Anspruch 10 beansprucht, wobei die besagte Verbindung bei einer Dosis von zwischen 75 mg/Tag und 200 mg/Tag zu verabreichen ist.