NO176094B

NO176094B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av ringsubstituerte 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalener

Info

Publication number: NO176094B
Application number: NO913175A
Authority: NO
Inventors: Craig Steven Hoechstetter; Diane Lynn Huser; Jr Charles Johnson Paget; John Mehnert Schaus; Robert Daniel Titus
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1994-10-24
Also published as: RU2060245C1; CN1059903A; NO913175D0; CA2048846A1; FI913833A; YU48695B; JPH04244050A; IL99175A; NZ239371A; DK0471515T3; US5286753A; MY110619A; US5552444A; YU140291A; NO176094C; US5426229A; ES2100211T3; EP0471515B1; AU8240391A; CN1039967C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel

De siste årene er det blitt kjent at neurotransmitter-serotonin-(5-hydroksytryptamin--5-HT) er assosiert direkte eller indirekte med et antall fysiologiske fenomener, inkludert appetitt, hukommelse, termoregulering, søvn, seksuell atferd, redsel, depresjon og hallukogenisk atferd [Glennon, R. A., J. Med. Chem. 30, 1 (1987)].

Det er kjent at det eksisterer flere typer 5-HT-reseptorer. Disse reseptorene er blitt klassifisert som 5-HT2- og 5-HT3-reseptorer, der førstnevnte er videre delt inn i subklassene 5-HT1A, <5->HT1B, 5-HTlc og 5-HT1D.

Valgte 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalener-(2-aminotetraliner) er blitt vist å utvise bindingsaffinitet ved 5-HT1A-reseptoren.

Søknad med serie nr. 315 750 inngitt 27. februar 1989, beskriver visse 2-aminotetraliner substituert i 8-posisjonen med formyl, cyano, halo, hydroksymetyl, karboksamido, karboksyl eller alkoksykarbonyl. Forbindelsene er beskrevet å ha høy bindingsaffinitet ved 5-HT1A-reseptoren. 2-aminotetraliner der 8-posisjonen er substituert med blant andre formyl, er også beskrevet i EPO-patentsøknad nr. 272 534. I tillegg beskriver søknad serie nr. 315 752 inngitt 27. februar 1989, andre 2-aminotetraliner substituert i 8-posisjonene og 3-aminokromaner substituert i 5-posisjonene med sulfider, sulfoksider og sulfoner". Disse forbindelsene er også beskrevet å ha bindingsaffinitet ved 5-HT1A-reseptoren.

En annen klasse 2-aminotetraliner er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 343 830 publisert 29. november 1989. Disse forbindelsene har en piperazinyl- eller homopiperazinyldel i 2-posisjonen og til forskjell fra tidligere tetraliner utviser de ikke affinitet for serotoninreseptorer, men inhiberer gjenopptaket av serotonin. Vi har nå oppdaget en ytterligere klasse av forbindelser som pga. deres 5-HTj^-agonistaktivitet er nyttige for behandling, f.eks. av seksuell feilfunksjon, redsel, depresjon, tvangs-kompulsiv atferd, hukommelsesforstyrrelser, emesis, medikamentmisbruk, hypertensjon, syreutskillelse i overskudd og spisefor-styrrelser, så som anoreksi.

Ringsubstituerte 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalener og 3-aminokromaner er selektive agonister ved 5-HT-^-reseptoren.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelige en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel

hvor R er C-l_4 alkyl, C3_C4 alkenyl eller syklopropylmetyl, Ri er C-L_4 alkyl, C3_C4 alkenyl eller syklopropylmetyl,

A er R 2 er C^-Cg alkyl, C^-Cg alkyl substituert med C1-C3 alkoksy eller halo, fenyl, fenyl substituert med C1-C3 alkoksy eller halo, fenyl (C-l-C4 alkyl) eller C3-C7 sykloalkyl, forutsatt at R2 bare kan være C^_Cg alkyl, fenyl, fenyl substituert med C1-C3 alkoksy eller halo eller 03.07 sykloalkyl når både R og R-L er C3-C4 alkenyl, kjennetegnet ved å omsette en forbindelse med formel

hvor R og R^ er som definert ovenfor

A) med en forbindelse med formel R2COZ hvor R2 er som definert ovenfor og Z er halo, alkoksy, hydroksy, aryloksy,-S- iCi- Cs alkyl), -0C02R',

i nærævr av n-butyllitium eller

B) med en forbindelse med formel R2C(0)H hvor R2 er som definert ovenfor i nærvær av n-butyllitium etterfulgt av oksydasjon av det resulterende produktet.

En forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen

hvor R er C^. C^ alkyl, C3-C4 alkenyl, eller

syklopropylmetyl,

Rl er cl"c4 alkyl, C3-C4 alkenyl eller syklopropylmetyl, X er -CH2- eller -0-;

A er

Rg er C^-Cg alkyl, C^-Cg alkyl substituert med C-^- C^ alkoksy eller halo, fenyl, fenyl substituert med C1-C3 alkoksy eller halo, fenyl(Ci-C4 alkyl) eller C3-C7 sykloalkyl, er også beskrevet.

I formlene ovenfor betyr betegnelsen "C-L-C4-alkyl" en lineær eller forgrenet alkylkjede med fra én til fire karbonatomer. Slike C-^-C^-alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og t-butyl.

Betegnelsen "C1-Cg-alkyl" betyr en lineær eller forgrenet alkylkjede med fra én til åtte karbonatomer. Gruppene som er innbefattet i en slik betegnelse er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2- metylbutyl, 3-metylbutyl, n-heksyl-4-metylpentyl, n-heptyl, 3- etylpentyl, 2-metylheksyl, 2,3-dimetylpentyl, n-oktyl, 3-propylpentyl og 6-metylheptyl.

Heri betyr betegnelsen "C3-C4-alkenyl" en hvilken som helst allyl, 2-butenyl, 3-butenyl og 2-metylallyl.

Eksempler på substituert C1-Cg-alkyl er metoksymetyl, trifluormetyl, 6-klorheksyl, 2-brompropyl, 2-etoksy-4-jodbutyl og 3-hydroksypentyl.

Idet alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av forskjellige forstyrrelser i kraft av deres evne til å aktivere 5-HT-[^-reseptoren i pattedyr, er visse av forbindelsene foretrukket.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har et asymmetrisk karbon representert ved karbonatomet merket med en stjerne i følgende formel:

Hver av forbindelsene eksisterer dermed som individu-elle d- og 1-stereoisomerer og også som racemisk blanding av slike isomerer. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter dl-racemater.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aminer og er basiske og reagerer dermed med hvilke som helst av et antall uorganiske eller organiske syrer for dannelsen av akseptable syreaddisjonssalter. Pga. at de frie aminene er typiske oljer ved romtemperatur, er det foretrukket å omdanne de frie aminene til deres tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for å lett håndtering og administrasjon, pga. at sistnevnte vanligvis er fast ved romtemperatur. Syrer som vanligvis blir anvendt for å danne slike salter er uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, og organiske syrer så som maleinsyre, fumarsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, p-bromfenylsulfonsyre, karbonsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, eddiksyre og lignende. Eksempler på slike farmasøytisk akseptable salter er dermed sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprylat, akrylat, format, isobutyrat, kaproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, butyn-1,4-dioat, heksyn-1,6-dioat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, ftalat, sulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, laktat, -y-hydroksybutyrat, glykolat, tartrat, metan-sulfonat, propansulfonat, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat og lignende. Foretrukne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er de som blir dannet med mineralsyrer så som saltsyre og hydrobromsyre og de som blir dannet med organiske syrer så som maleinsyre.

I tillegg kan noen av disse saltene danne solvater med vann eller organiske oppløsningsmidler så som etanol. Følgende forbindelser illustrerer forbindelsene 2-(di-n-propylamino ) - 8- acetyl-1 ,2 , 3,4-tetrahydro-naf talen,

2-etylamino-8-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,

2-dietylamino-8-(p-metoksybenzoyl )-l ,2,3, 4 - tet r ahydr o-naftalen,

2-(di-n-propylamino)-8-trifluoracetyl-l,2,3,4-tetra-hydronaf talen ,

2-(di-n-propylamino )-8-(ot-metylpropionyl ) - 1 ,2 ,3 , 4 - tetrahydronaftalen,

2-dimetylamino-8-cykloheksylkarbonyl-l ,2 ,3,4-tetra-hydronaf talen ,

2-(di-cyklopropylmetylamino )-8-(e-klorpentanoyl ) - 1,2,3,4-tetrahydronaftalen,

2-etylamino-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,

2-n-butylamino-8-(a,a-dimetylpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,

2-(di-n-propylamino )-8-[p-(4 '-metoksyfenyl )propionyl ] - 1,2,3,4-tetrahydronaftalen,

2-(di-n-propylamino)-8-(a,a-dimetylb"utyryl ) -1 , 2,3,4-tetrahydronaftalen,

Skjemaer for fremstilling er som følger:

A. Fremstilling av 8- brom- 2- tetralon

B. Reduktiv aminering

C. Erstatning av bromringsubstituenten via litiering D. Omdanning av et karbonylderivat til forbindelsen

Som angitt ovenfor representerer 8-brom-2-tetralonene mellomprodukter som, når reduktivt aminert og behandlet via litiering med hensiktsmessig reagens, resulterer i forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen. Når f.eks. reaksjonen innbefatter anvendelse av et aldehyd, er produktet som dannes, til tross for å i seg selv ha aktivitet, generelt et mellomprodukt med formel I (A er =CHOH) for fremstilling av sluttproduktet. Når reaksjonen involverer anvendelse av en ester, er produktet selve sluttproduktet (A er =C=0).

Tetralonene er tilgjengelige ved hjelp av hvilken som helst av de mange kjente fremgangsmåtene. De kan f.eks. bli fremstilt ved en Friedel-Crafts-reaksjon av et hensiktsmessig ringsubstituert fenylacetylklorid med etylen i nærvær av aluminiumklorid.

Tetralon kan når det blir dannet ved enkel reduktiv aminering ved anvendelse av det valgte aminet, bli omdannet til en 2-amino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen nyttig som et mellomprodukt til en forbindelse fremstilt ifølge denne oppfinnelsen. Tetralon blir først omsatt med aminet for dannelsen av det tilsvarende enamin hvorpå enaminet blir redusert med natriumborhydrid til tetrahydronaftalen.

2-amino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen kan bli anvendt for å fremstille forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen ved dannelsen av et litiummellomprodukt via en litieringsreaksjon ved anvendelse av et alkyllitium, fortrinnsvis n-butyllitium. Det reaktive litiummellomproduktet blir deretter behandlet med en hensiktsmessig karbonylforbindelse for å fremstille enten ketonet direkte eller en forløper av ketonet. Behandling av 8-litiotetralin med en forbindelse R2COZ, der Z er halo, alkoksy, hydroksy, aryloksy, -S-(C1-C3~ alkyl), -OC02R',

og lignende, vil ved opparbeiding tilveiebringe det ønskede keton.

Alternativt tilveiebringer behandling av 8-1 itiotetra-linet med karbondioksidet og deretter behandling av det resulterende karboksylatet med et organolitiumreagens, f.eks. metyllitium, til det tilsvarende ketonet. En ytterligere alternativ fremgangsmåte beskriver omsetning av 8-litiotetralin med ét hensiktsmessig aldehyd for tilveiebringing av en alkohol med formel I (A=CHOH) som deretter blir oksidert til ketonet. Ovennevnte alkohol kan også bli fremstilt ved tilsetning av et egnet organometallisk reagens (R2M der M er Li, MgW, ZnW og lignende, W er et hensiktsmessig halid) til et 8-formyl-2-aminotetralin. 8-formyl-2-aminotetralin blir fremstilt ved tilsetning av 8-litio-2-aminotetralin til dimetylformamid med vandig opparbeidelse av det resulterende produktet.

I en annen tilnærmelse kan 8-brom-2-tetralon først bli beskyttet og bromsubstituenten omdannet til hensiktsmessig keton som beskrevet ovenfor. Resulterende 8-acyl-2-tetralon kan etter avspaltning deretter bli reduktivt aminert.

I foregående reaksjoner kan 8-litiotetralin bli erstattet av det tilsvarende Grignard-reagenset for å tilveiebringe ønsket produkt.

Betingelser nødvendig for å fjerne fenetyldelen er relativt sterke og kan ødelegge integriteten til kjernen tetralinmolekyler. Det er blitt oppdaget at spaltningen kan bli utført på en lettere og mer effektiv måte som bare krever svake spaltnings-betingelser når det bestemte a-fenetylaminet som blir anvendt er p-nitro-a-fenetylamin.

Spaltning av p-nitro-cx-fenetyldelen blir oppnådd ved reduksjon av p-nitrogruppen etterfulgt av syre-katalysert solvolyse av den resulterende p-amino-a-fenetyldelen. Reduksjon av nitrogruppen kan bli oppnådd av mange forskjellige reduksjonsmidler inkludert f.eks. titantriklorid, litiumaluminiumhydrid eller sink/eddiksyre eller ved katalytisk hydrogenering. Solvolytisk spaltning foregår når monohydrokloridet (eller annet monobasisk salt) av reduksjonsproduktet blir behandlet med vann eller med en alkohol ved romtemperatur eller i noen tilfeller ved forhøyde temperaturer. En spesielt hensiktsmessig tilstand for fjerning av p-nitro-a-fenetyldelen er hydrering av aminmonohydrokloridet i metanol over en platinakatalysator.

Som angitt ovenfor er forbindelsene som er meget nyttige som mellomprodukter for forbindelsene for denne oppfinnelsen de tilsvarende 8-bromforbindelsene. Det er blitt oppdaget at 8-bromforbindelsene i deres optisk aktive form ikke er tilgjengelige ved anvendelse av rutinemessig metodologi, mens de kan bli fremstilt ved anvendelse av den beskrevne fremgangsmåten ved anvendelse av p-nitro-a-fenetylamin.

Forbindelsene anvendt som opprinnelige utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene er velkjente og kan lett bli fremstilt ved standard-prosedyrer som vanligvis blir anvendt av fagfolk. Hver av sekvensene beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene, omfatter kjente reaksjoner som vanligvis blir anvendt av fagfolk.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter blir vanligvis dannet ved omsetning av 1,2,3,4-tetrahydronaftalen med en ekvimolar eller overskytende mengde syre. Reaktantene blir generelt kombinert i et felles oppløsningsmiddel så som dietyleter eller benzen, og saltet presipiteres vanligvis ut av oppløsningen i løpet av omtrent én time til 10 dager og kan bli isolert ved filtrering.

Følgende eksempler illustrerer ytterligere forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen og fremgangsmåter for fremstilling derav.

Eksempel 1

Fremstilling av 2- di- n- propylamino- 8- pentanoyl- l, 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen, oksalatsalt

n-butyllitium (3,5 mmol, 3,0 ml, 1,2 M i heksan) ble tilsatt til en oppløsning av 8-brom-2-di-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,2 mmol) i THF (10

ml) ved -78" C. Reaksjonen ble omrørt ved -78° C i 45 min og deretter ble n-pentanal (0,41 ml, 3,9 mmol) tilsatt. Etter omrøring ved -78° C i 5 min ble reaksjonen oppvarmet til romtemperatur og helt inn i fortynnet HCl-oppløsning. Den resulterende oppløsningen ble vasket én gang med eter og eterlaget ble fjernet. Det vandige laget ble gjort basisk med Nl^OH-oppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket (Na2SC"4) og konsentrert for tilveiebringing av 0,95 g råprodukt.

Rensing ved silikagelflammekromatografi ved anvendelse av 1:1 eter:heksan med spor av NH4OH tilveiebrakte 0,68 g av produktet MS(FD) m/e = 317.

Pyridiniumklorkromat (0,9 g, 4,0 mmol) og 4 Å molekyl-sikt (30 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2-di-n-propylamino-8-(l '-hydroksy-l-pentyl )-l,2,3,4-tetra-hydronaf talen (0,63 g = 2,0 mmol) i metylenklorid (50 ml). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time hvorpå reaksjonen ble ■ avsluttet ved tilsetning av metanol (50 ml). Eter ble tilsatt helt til reaksjonen ble slørete og dette materialet ble tilsatt til en forkortet silikagelkolonne og eluert med eter. Elueringsmidlet ble konsentrert. Eluering av kolonnen ble fortsatt med 10 % metanol i metylenklorid og elueringsmidlet konsentrert for tilveiebringing av en rest som ble triturert med metanol og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble kombinert med råproduktet fra eterelueringen og konsentrert. Rensing av dette materialet på en flammesilikagelkolonne ved anvendelse av 1:3 eter:heksan med spor av NH40H tilveiebrakte 240 mg av tittelforbindelsen. MS(FD): m/e = 315. Oksalatsaltet ble dannet og krystallisert fra etylacetat/- heksan for tilveiebringing av 165 mg hvite krystaller.

Smp. 107-108,5°C.

Elementanalyse:

Teori: C 68,12, H 8,70, N 3,45

Funnet: C 67,85, H 8,67, N 3,41

Eksempel 2

Fremstilling av 2- di - n- pr opylamino- 8- tr i fluor acetyl - 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen. hydrobromidsalt

2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,2 mmol) ble oppløst i 10 ml THF og blandingen ble avkjølt til -78°C, hvorpå 2,2 ml n-butyllitium (1,6 M i heksan) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 40 min. Etyltr if luoracetat (0,42 ml, 3,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til romtemperatur hvorpå den ble helt inn i vann og pH justert til 12, og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og avdampet for tilveiebringing av 1,1 g av en rest.

Resten ble renset på en silikagelkolonne som ble eluert ved anvendelse av en 3:l-blanding av heksan og eter inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Fraksjoner inneholdende urent produkt ble kombinert for å tilveiebringe 240 mg av en blanding som ble ytterligere renset ved behandling på en silikagelkolonne. Hensiktsmessige fraksjoner fra denne andre kromatografiske rensingen ble kombinert med de rene fraksjonene fra den første kromatografiske rensingen for oppnåelse av 240 mg produkt. Produktet ble omdannet til hydrobromidsaltet og saltet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for tilveiebringing av 150 mg av tittelforbindelsen som et brunt faststoff, smp. 142-144°C.

Elementanalyse:

Teoretisk: C 52,95, H 6,17, N 3,43

Funnet: C 53,19, H 6,08, N 3,35

Eksempel 3

Fremstilling av 2- di- n- propylamino- 8- propionyl- l. 2, 3, 4-tetrah<y>dronaftalen. oksalatsalt

2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (8,5 g, 27,4 mmol) ble løst opp i 80 ml THF og avkjølt til -78°C hvorpå 25,7 ml n-butyllitium (1,6 M i heksan) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78° C i én time hvorpå 2,4 ml (32,9 mmol) propionaldehyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter helt inn i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og avdampet for tilveiebringing av 9,1 g av en gul olje.

Oljen ble plassert på en silikagelkolonne og ble eluert med en blanding av 3 # metanol i metylenklorid inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for tilveiebringing av 6,5 g (82,0 %) 2-di-n-propylamino-8-(1'-hydroksypropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen som en klar olje.

Ovennevnte produkt ble løst opp i 250 ml metylenklorid og 17,0 g (78,7 mmol) pyridiniumklorkromat (PCC) ble tilsatt sammen med 30 g 4 A molekylærsikter. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur hvorpå 250 ml eter og celitt ble tilsatt. Blandingen ble helt på en kort silikagelkolonne og eluert med eter. Metanol ble tilsatt for å oppløse det brune slammet som var blitt presipitert ved tilsetning av eter til reaksjonen. Dette materialet ble tilsatt til kolonnen og eluert med 10 # metanol i metylenklorid. Elueringsmidlet ble konsentrert for tilveiebringing av en brun olje som ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi ved. anvendelse av 2:1 heksaner:eter og deretter ren eter som oppløsningsmiddel. Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert for tilveiebringing av 4,7 g produkt. Oksalatsaltet av 2,5 g av dette materialet ble dannet og omkrystallisert 3 ganger fra etanol/eter for å tilveiebringe produktet som et hvitt faststoff (1,5 g, smp. 114 , 5-1150C ).

Elementanalyse:

Teoretisk: C 66,82, H 8,29, N 3,71

Funnet: C 67,07, H 8,20, N 4,00

Eksempel 4

Fremstilling av 2- di- n- propylamino- 8- butanovl- l , 2. 3. 4-tetrahydronaftalen. hydrobromldsalt

2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,0 g, 16,1 mmol) ble løst opp i 50 ml THF og blandingen ble avkjølt til -78°C hvorpå 21,0 ml n-butyllitium (0,92 M i heksan) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 min og 1,85 ml (21,0 mmol) butyraldehyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt over natt hvorpå den ble helt inn i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og avdampet for å tilveiebringe 6.4 g av en rest. Resten ble plassert på en silikagelkolonne og ble eluert med en blanding av 2 % metanol i metylenklorid inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 4,8 g 2-di-n-propylamino-8-(1'-hydroksy-butyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen som en tykk olje.

Oljen (4,0 g, 13,2 mmol) ble løst opp i 200 ml metylenklorid og 4 A molekylære sikter (30 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og 10,0 g (46,2 mmol) PCC ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved romtemperatur hvorpå blandingen ble helt på et stykke silikagel og sekvensielt eluert med eter og 3 % metanol i metylenklorid inneholdende spor av ammoniumhydroksid for å isolere produktet som en brun olje.

Oljen ble plassert på en silikagelkolonne og ble eluert med en blanding av 3 # metanol og metylenklorid inneholdende et spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å oppnå en olje som, når oppløst i eter, forårsaket at det ble dannet et brunt presipitat. Presipitatet ble isolert ved filtrering, og filtratet ble avdampet for å tilveiebringe 3,0 g av en lysebrun olje som fri base av tittelforbindelsen.

Ett gram av oljen ble omdannet til hydrobromidsaltet og ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat for å tilveiebringe 0,9 g av tittelforbindelsen som brune krystaller, smp. 122-123°C. Etter andre omkrystallisering ble 750 mg isolert, smp. 125-126,5°C.

Elementanalyse:

Teori: C 62,82, H 8,43, N 3,66

Funnet: C 63,09, H 8,22, N 3,66

Eksempel 5

Fremstilling av 2- di- n- propyl amino- 8-( o<- metyl-propionyl)- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen, hydrobromidsalt

2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,2 mmol) ble løst opp i 10 ml THF og avkjølt til -78°C, hvorpå 3,5 ml (1,0 M i heksan) n-butyllitium ble tilsatt. Til den resulterende blandingen ble det etter 30 min tilsatt 0,41 ml (3,5 mmol) metyliso-butyrat, og blandingen ble omrørt ved -10"C i 30 minutter og ble deretter helt inn i IQ % vandig saltsyre, vasket med eter og pH øket til 10. Blanding-,

en ble deretter ekstrahert med metylenklorid og ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og avdampet for tilveiebringing av 0,72 g av en rest.

Resten ble applisert på en silikagelkolonne og ble sekvensielt eluert med en 4:l-blanding av heksan og eter inneholdende spor av ammoniumhydroksid og deretter en 3:l-blanding av heksan og eter inneholdende et spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 190 mg av den frie basen av tittelforbindelsen.

Forbindelsen ble omdannet til hydrobromidsaltet og ble omkrystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe 80 mg av tittelforbindelsen som brune krystaller, smp. 175-176,5°C.

Elementanalyse:

Teori: C 62,82, H 8,43, N 3,66

Funnet: C 62,54, H 8,53, N 3,44

Eksempel 6

Fremstilling av 2- di- n- propylamino- 8-( g- metylbutyryl )-1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen. hydrobromidsalt

2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,2 mmol) ble løst opp i 10 ml THF og avkjølt til -78°C, hvorpå 3,5 ml n-butyllitium (1,0 M i heksan) ble tilsatt. Etter 30 min ble 0,53 ml (3,5 mmol) etylisovalerat tilsatt og blandingen ble oppvarmet til -10° C og opprettholdt i 30 min. Blandingen ble deretter helt inn i fortynnet syre, vasket med eter og pH justert til 10. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og avdampet for å tilveiebringe 0,83 g av en rest.

Resten ble plassert på en silikagelkolonne og ble eluert sekvensielt med en 4:l-blanding av heksan og eter inneholdende et -spor av ammoniumhydroksid og deretter en 3:l-blanding av heksan og eter inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 50 mg av den frie basen av tittelforbindelsen.

Den frie basen ble omdannet til hydrobromidsaltet som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å tilveiebringe 30 mg av tittelforbindelsen som et brunt pulver, smp. 131-132°C.

Elementanalyse:

Teori: C 63,63, H 8,64, N 3,53

Funnet: C 63,35, H 8,42, N 3,83

Eksempel 7

Fremstilling av 2- di- n- propyl amino- 8- d ime tyl pr opi onvl-1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen. hydrobromidsalt

2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,2 mmol) ble løst opp i 20 ml THF og avkjølt il -78°C hvorpå 4,7 ml n-butyllitium (0,82 M i heksan) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 min ved -78° C hvorpå 0,56 ml (4,2 mmol) metyltrimetylacetat ble tilsatt. Blandingen ble varmet til romtemperatur og ble deretter helt inn i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og avdampet for å tilveiebringe 1,6 g av en rest.

Resten ble applisert på en silikagelkolonne og ble eluert med en 3:l-blanding av heksan og eter inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 140 mg fri base av tittelforbindelsen.

Den frie basen ble omdannet til hydrobromidsaltet og ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat for å tilveiebringe 80 mg av tittelforbindelsen, smp. 157-158°C.

Elementanalyse:

Teori: C 63,63, H 8,65, N 3,53

Funnet: C 63,39, H 8,46, N 3,43

Eksempel 8

Fremstilling av 2- di- n- propylamino- 8- cykloheksan-karbonyl- 1, 2. 3. 4- tetrahydronaftalen. oksalatsalt

Fremgangsmåte A: 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,2 mmol) ble løst opp i 10 ml THF og avkjølt til -78°C, hvorpå 2,8 ml n-butyllitium (1,27 M i heksan) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 45 min hvorpå 0,59 ml (3,5 mmol) etylcykloheksan-karboksylat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter helt inn i en 10 % saltsyreoppløsning, vasket med eter, pH justert til 10 med ammoniumhydroksid og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og avdampet for å tilveiebringe 0,8 g av en rest.

Resten ble applisert på en silikagelkolonne og ble eluert med en 3:l-blanding av heksan og eter inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 0,36 g av tittelforbindelsen.

F r emgang små te B:

Butyllitium (1,2 M i heksan, 3,0 ml, 3,5 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 8-brom-2-di-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftylen (1,0 g, 3,2 mmol) i THF (10 ml) ved -78°C og omrørt i 45 min. Cykloheksankarboks-aldehyd (0,47 ml, 3,9 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved -78°C i 5 min, oppvarmet til romtemperatur, helt inn i fortynnet HCl-oppløsning og vasket med eter. Det vandige laget ble gjort basisk med NH4OH og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å tilveiebringe 1,1 g av råproduktet. Råproduktet ble løst opp i metylenklorid (50 ml) og molekylære sikter og pyridiniumklorkromat (1,4 g, 6,4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol (50 ml) ble tilsatt og reaksjonen konsentrert for å tilveiebringe en oppslemming. Oppslemmingen ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og tilstrekkelig eter ble tilsatt for å tilveiebringe en sløret oppløsning. Dette materialet ble tilsatt til et stykke silikagel og eluert . med eter.

Silikagelstykket ble eluert med 10 metanol i metylenklorid og eluatet konsentrert for å tilveiebringe en oljeholdig rest. Dette materialet ble triturert med metanol og filtrert gjennom celitt. Dette filtratet ble kombinert med eteroppløsning fra ovenfor og konsentrert. Dette materialet ble løst opp i metylenklorid. Eter ble tilsatt helt til oppløsningen ble sløret og deretter filtrert gjennom florisil. Filtratet ble konsentrert for å tilveiebringe 560 mg av en olje som ble renset ved silikagelflammekromatografi ved anvendelse av 3:1 heksan:eter inneholdende spor av NH4OH som oppløsningsmiddel. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å tilveiebringe 350 mg av den ønskede forbindelsen. Oksalatsaltet ble dannet og krystallisert fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe 370 mg av et hvitt faststoff. Smp. 98,5-100°C.

Elementanalyse:

Teori: C 69,58, H 8,64, N 3,25

Funnet: C 69,28, H 8,87, N 3,00

Eksempel 9

Fremstilling av 2- di- n- propylamino- 8- benzoyl- l . 2. 3. 4-tetrah<y>dronaftalen. tos<y>latsalt

2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,2 mmol) ble løst opp i 20 ml THF og avkjølt til -78°C hvorpå 3,0 ml n-butyllitium (1,6 M i heksan) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time hvorpå 0,5 ml (4,8 mmol) benzaldehyd ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 15 minutter og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter helt inn i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og avdampet for å tilveiebringe 1,4 g av en gul olje.

Oljen ble plassert på en silikagelkolonne og ble eluert med en l:l-blanding av heksan og eter inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 0,9 g 2-di-n-propylamino-8-(a-hydroksybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.

Produktet ovenfor (0,83 g, 2,5 mmol) ble løst opp i 50 ml metylenklorid og omtrent 1 g molekylære sikter ble tilsatt etterfulgt av 1,9 g (8,6 mmol) PCC. Blandingen ble omrørt i 2 timer hvorpå den ble fortynnet med eter og applisert på en silikagelkolonne. Kolonnen ble eluert med eter og deretter med en blanding av 10 % metanol og metylenklorid. Fraksjonene ble kombinert og resten ble løst opp i metanol og oppløsningen ble filtrert gjennom et stykke celitt. Filtratet ble avdampet og resten ble plassert på en f lorisilkolonne som ble eluert med en 2:l-blanding av heksan og eter. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 0,5 g av den frie basen av tittelforbindelsen.

Den frie basen ble omdannet til tosylatsaltet som ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og eter for å tilveiebringe 125 mg av • tittelforbindelsen som et hvitt pulver smp. 148,5-149°C.

Elementanalyse:

Teori: C 70,97, H 7,35, N 2,76

Funnet: C 71,18, H 7,27, N 2,74

Eksempel 10

Fremstilling av 2- di- n- propylamino- 8-( p- klorbenzoyl )-1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen

2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,2 mmol) ble løst opp i 10 ml THF og avkjølt til -78°C hvorpå 3,5 ml n-butyllitium (1,0 M i heksan) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i én time ved -78° C hvorpå 680 mg (1,5 ekvivalenter) 4-klorbenzaldehyd i THF ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -78°C og ble deretter varmet til romtemperatur. Blandingen ble helt inn i en 10 % vandig saltsyre-oppløsning, vasket med eter, pH justert til 10 med ammoniumhydroksid og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og avdampet for å tilveiebringe 1,5 g av en rest.

Resten ble plassert på en silikagelkolonne og ble eluert med en l:l-blanding av heksan og etylacetat inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 1,3 g av vesentlig ren 2-di-n-propylamino-8-(a-metyl-4'-klorbenzyl )-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.

Det foregående produktet (3,2 mmol) ble løst opp i 50 ml metylenklorid, og 30 g 4 A molekylære sikter ble tilsatt etterfulgt av 1,4 g (6,4 mmol) PCC. Blandingen ble omrørt i én time og ble deretter fortynnet med eter og helt gjennom et stykke silikagel og silikagelen ble skylt med eter. Filtratet hie avdampet. Silikagelen ble vasket med en blanding av 10 % metanol og metylenklorid, og sistnevnte filtrat ble avdampet og resten løst opp i metanol og filtrert to ganger. Dette filtratet ble kombinert med eterfiltratet og den resulterende blandingen ble plassert på en silikagelkolonne og eluert med en 2:l-blanding av heksan og eter inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 0,3 g av tittelforbindelsen.

ms(FD ): m/e = 369.

Eksempel 11

Fremstilling av 2- di- n- propylamino- 8-( o- f luorbenzoyl )-1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen, p- toluensulfonsyresalt

2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 3,22 mmol) løst opp i THF (25 ml) ble avkjølt til -78°C og 2,5 ml n-butyllitium (1,27 M i heksan) ble tilsatt. Etter én time ble o-fluorbenzoylklorid (0,38 ml, 3,22 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 min ved -78°C hvorpå reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann ved -78° C. Reaksjonen ble helt inn i fortynnet HCl-oppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Det vandige laget ble gjort basisk med NaOH og ekstrahert med metylenklorid. Det basiske ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å tilveiebringe 200 mg av resten som ved nmr ikke inneholdt produkt. Ekstraktet fra det sure materialet ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å tilveiebringe 2,0 g av en rest. Rensing av dette materialet ved flammesilikagelkromatografi ved anvendelse av 1:1 eter:heksan inneholdende spor av ammoniumhydroksid som oppløsnings-middel tilveiebrakte den frie basen av tittelforbindelsen (340 mg). Saltet av 130 mg av dette materialet med p-toluensulfonsyre ble preparert og krystalli-

sert fra etylacetat/eter for å tilveiebringe 118 mg av tittelforbindelsen. Smp. 107-109°C.

Elementanalyse:

Teori: C 68,55, H 6,90, N 2,66

Funnet: C 68,41, E 7,02, N 2,65

Eksempel 12

Fremstilling a<y> 2- di- n- propylamino- 8-( metoksyacetyl )-1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalenoksalat

Fremgangsmåte A: 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,0 g, 16,1 mmol) ble løst opp i 25 ml THF og avkjølt til -78° C hvorpå 3,22 ml n-butyllitium (1 M i heksan) ble tilsatt. Blandingen ble opprettholdt ved -78°C i 1,5 timer. Denne oppløsningen ble overført via kanyle til en oppløsning av metylmetoksyacetat (7,5 ml, 160 mmol) i THF ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt, helt inn i NaHC03~ oppløsning og ekstrahert med CHgClg. Ekstraktet ble tørket (NagSC^) og konsentrert for å tilveiebringe 6,8 g av råproduktet.

Materialet ble deretter plassert på en kromatografisk kolonne og produktet ble eluert ved anvendelse av 4 % metanol i metylenklorid inneholdende spor av ammoniumhydroksid. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert for å tilveiebringe 1,4 g av tittelforbindelsen.

Oksalsyresaltet ble dannet og omkrystallisert 3 ganger fra etylacetat for å tilveiebringe saltet som et hvitt pulver, smp. 118°C.

Fremgangsmåte B:

a. 2- di- n- propylamino- 8- trimetylstannyl- l. 2 . 3. 4 -

tetrahydronaftalen

Butyllitium (1,2 M i heksan, 2,8 ml, 3,4 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 8-brom-2-di-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1 g, 3,22 mmol) i THF (50 ml) ved -78°C. Etter 1,5 timer ble en oppløsning av trimetyltinnklorid (1,3 g, 2,0 mmol) i THF (20 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt over natt ved romtemperatur, helt inn i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket (NagSC^) og konsentrert for å tilveiebringe råproduktet. Rensing ved kromatografi ved anvendelse av 1:10 metanol:metylenklorid tilveiebrakte 1,2 g av det ønskede produktet som ble direkte anvendt i neste trinn.

b. 2- di- n- propylamino- 8- metoksyacetyl- l, 2, 3. 4 -

tetrahydronaf talen

Bis-trifenylfosfinpalladiumdiklorid (120 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 2-dipropylamino-8-trimetylstannyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (500 mg, 1,27 mmol) i benzen (20 ml). Metoksyacetylklorid (1,5 ml, 1,77 g, 16,5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket (MgSC^) og konsentrert for å tilveiebringe 800 mg av råproduktet. Rensing ved kromatografi ved anvendelse av 1:10 metanolmetylen-klorid som oppløsningsmiddel, tilveiebrakte 380 mg av 2 - d i - n-pr opy 1 am i no -8-me t oksyace tyl -1 ,2,3, 4-tetrahydro-naf talen.

Eksempel 13

Fremstilling av 2- di- n- propylamino- 8- acetyl- l . 2. 3. 4-tetrahvdronaftalen

Fremgangsmåte A:

En oppløsning av n-butyllitium (1,6 M i heksan, 15,1 ml, 24,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 8-brom-2-di-n-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,0 g, 16,1 mmol) THF (50 ml) ved -78° C og reaksjonen ble omrørt ved -78°C i én time. Gassformig karbondioksid ble boblet gjennom reaksjonen ved -78°C helt til den dypfiolette fargen som dannes forsvinner. Metyllitium (1,4 M i eter, 23 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i ytterligere 10 minutter ved romtemperatur hvorpå den rosa fargen ble borte. Ytterligere 10 ml metyllitiumoppløsning ble tilsatt og reaksjonen ble på ny rosa. Etter 15 minutter ble den rosa fargen borte og ytterligere 10 ml metyllitiumoppløsning ble tilsatt. Reaksjonen ble helt på is, gjort sur med saltsyre og ekstrahert med eter. Det vandige laget ble gjort basisk og ekstrahert med metylenklorid. De basiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å tilveiebringe 3,8 g råprodukt. Rensing ved flammesilikagelkromatografi ved anvendelse av 2:1 heksan:eter inneholdende spor av ammoniumhydroksid, tilveiebrakte den frie base av tittelforbindelsen som en gul olje (2,7 g, 61 %).

Maleatsaltet ble preparert og krystallisert fra metanol/etylacetat/heksan for å tilveiebringe maleatsaltet. Smp. 115-116°C.

Elementanalyse:

Teori: C 67,84, H 8,04, N 3,60

Funnet: C 68,07, H 8,02, N 3,5 5

Alternativt kan hydrokloridsaltet bli preparert. Krystallisering fra etanol/eter ga hydrokloridsaltet som fargeløse krystaller. Smp. 124-125°C.

Elementanalyse:

Teori: C 69,77, H 9,11, N 4,52

Funnet: C 69,91, E 9,20, N 4,53

Fremgangsmåte B:

n-butyllitium (1,6 M i heksan, 60,5 ml, 96,8 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 8-brom-2-di-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (20,0 g, 64,5 mmol) i THF (200 ml) ved -78°C og reaksjonen ble omrørt ved -78°C i én time. Acetaldehyd (4,3 ml, 77,4 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonen ble helt inn i vann, gjort basisk med ammoniumhydroksid og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å tilveiebringe 21,4 g av en gul olje.

Til en oppløsning av denne gule oljen i metylenklorid (800 ml) ble 4 Å molekylære sikter (30 g) tilsatt samt pyridiniumklorkromat (27,8 g, 129 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Metanol ble tilsatt og reaksjonen filtrert gjennom et celittstykke. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografi over florisil ved anvendelse av 2:1 heksan:eter som oppløsningsmiddel. De hensiktsmessige fraksjonene ble kombinert for å tilveiebringe 6,8 g av ønsket produkt. De faste stoffene fra filtreringen gjennom celitt ble suspendert i 10 % metanol i metylenklorid og renset ved florisil-kolonnekromatografi ved anvendelse av 10 % metanol i metylenklorid som oppløsningsmiddel. Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert for å tilveiebringe en rest som ble tatt opp i et lite volum metylenklorid. Eter ble satt til denne oppløsningen helt til materialet ble lett sløret. Oppløsningen ble tilsatt til et stykke silikagel og eluert med eter. Dette materialet ble kombinert med produktet fra det opprinnelige filtratet og konsentrert for å tilveiebringe metylketonet som en lysebrun olje.

(9,9 g).

Forskjellige fysiologiske funksjoner er blitt vist å være gjenstand for innvirkningen av hjerneseroton-ergiske nauralsystemer. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen og de som blir fremstilt ifølge oppfinnelsen antas å ha evnen til å behandle i pattedyr forskjellige 5-HT-formidlete tilstander og forstyrrelser så som seksuelle forstyrrelser, spisefor-styrrelser, depresjon, alkoholisme, smerte, senil demens, frykt og røyking.

Følgende eksperiment ble utført for å demonstrere evnen som forbindelsene har til å oppnå agonistvirkning ved serotonin-lA-reseptorene. Denne generelle prosedyren er angitt i Wong et al., J. Neural Transm. 71:207-218

(1988).

Hann-Spraque-Dawleyrotter (110-150 g) fra Harlan Industries (Cumberland, IN) ble foret med Purina Chow ad libitum i minst 3 dager før de ble anvendt i studiene. Rottene ble drept ved halshugging. Hjernene ble hurtig fjernet, og cerebral korteksene ble dissekert ut ved 4°C.

Hjernevevene ble homogenisert i 0,32 M sukrose. Etter sentrifuger ing ved 1 000 x g i 10 min og deretter ved 17 000 x g i 20 min, ble en rå synaptosomal fraksjon sedimentert. Pelleten ble suspendert i 100 vol 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, inkubert ved 37 °C i 10 min og sentrifugert ved 50 000 x g i 10 min. Fremgangsmåten ble gjentatt og sluttpelleten ble suspendert i isavkjølt 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Ved radioligand-bindingsmetoden er seter spesifikt merket ved tritiert 8-hydroksy-2-dipropylamino-l ,2 ,3, 4- tet rahydronaf talen-(<3>H-8-0H-DPAT), blitt identifisert som 5-HT1A-reseptorer.

Binding av (<3>H-8-0H-DPAT) ble utført ifølge den tidligere beskrevne fremgangsmetoden [Wong et al., J. Neural Transm. 64:251-269 (1985)]. Synaptosomale membraner isolert fra cerebral korteks ble inkubert ved 37° C i 10 min i 2 ml 50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 10 jjM pargylin; 0,6 mM askorbinsyre; 0,4 nM <3>H-8-0H-DPAT; og fra 1 til 1 000 nM testforbindelse. Bindingen ble avsluttet ved filtrering av prøvene under redusert trykk gjennom glassfiber (GFB) filtre. Filtrene ble vasket to ganger med 5 ml iskald buffer og plassert i scintillasjonsbeholdere med 10 ml PCS (Amersham/Searle) scintillasjonsvæske. Radioaktiviteten ble målt med et flytende scintillasjonsspektrometer. Umerket 8-OH-DPAT ved 10 >iM ble også innbefattet i separate prøver for å bestemme uspesifikk binding. Spesifikk binding av <3>H-8-OH-DPAT er definert som forskjell i radioaktivitet bundet i fravær og i nærvær av 10 uM umerket 8-OH-DPAT.

Resultatene av vurderingen av forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor i tabell I. I tabell I tilveiebringer den første kolonnen eksempelnr. av forbindelsen som blir vurdert, de deretter følgende 7 kolonnene angir strukturen til forbindelsen evaluert når de tas med formelen angitt øverst; de andre kolonnene identifiserer saltformen av forbindelsen som blir vurdert; og den siste kolonnen tilveiebringer mengden av testforbindelsen uttrykt i nanomolar konsentrasjon nødvendig for å inhibere binding av <3>H-8-0H-DPAT) med 50 %, og er angitt i tabell I som IC5Q.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel hvor R er Ci_4 alkyl, C3_C4 alkenyl eller cyklopropylmetyl, El er cl-4 alkyl, C3_C4 alkenyl eller cyklopropylmetyl, A er og R2 er C^-Cg alkyl, C-^-Cg alkyl substituert med C1-C3 alkoksy eller halo, fenyl, fenyl substituert med C1-C3 alkoksy eller halo, fenyl (C^-C4 alkyl) eller C3-C7 cykloalkyl, forutsatt at R2 bare kan være C^_Cg alkyl, fenyl, fenyl substituert med C-L-C3 alkoksy eller halo eller C3_Cy sykloalkyl når både R og R^ er C3~C4 alkenyl, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel hvor R og Ri er som definert ovenfor A) med en forbindelse med formel R2C0Z hvor R2 er som definert ovenfor og Z er halo, alkoksy, hydroksy, aryloksy,-S-CC-l-Cs alkyl), -OC02R', i naeraevr av n-butyllitium eller B) med en forbindelse med formel RgCCCOH hvor Rg er som definert ovenfor i nærvær av n-butyllitium etterfulgt av oksydasjon av det resulterende produktet.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor Rg er C^-Cg alkyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgarigsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor Rg er C^- C^ alkyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor Rg er t-butyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor jj2 er isopropyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor g og R^ begge er C^- C^ alkyl, k a r a k-terisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 6, for fremstilling av en forbindelse hvor R og R^ er begge n-propyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

8. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvor R er C-^. C^ alkyl, C3-C4 alkenyl, eller cyklopropylmetyl, R± er C1-C4 alkyl, C3-C4 alkenyl eller cyklopropylmetyl, A er Rg er C^-Cg alkyl, C^-Cg alkyl substituert med C1-C3 alkoksy eller halo, fenyl, fenyl substituert med C±- Cs alkoksy eller halo, fenyl(C^-C4 alkyl) eller C3-C7 cykloalkyl.