JP2005200303A - 尿失禁治療薬 - Google Patents

Abstract

【解決手段】下記式（Ｉ）の化合物、その光学活性体、またはこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする尿失禁の予防及び／または治療剤。
【化１】

（式中、Ａは単結合、メチレン、ＥとＧは低級アルキルで置換されても良い低級直鎖アルキレン、ｍは０〜５、Ｒ¹はハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、カルボキシル、ＯＨ、ＳＨ、低級アルコキシカルボニル、（置換）カルバモイル、低級アルカノイルオキシ、（置換）スルファモイル基、又は、−ＯＲa（ＲaはＨ、低級アルキル）・−ＣＯＯＲa・−ＳＲaもしくは−Ｎ（Ｒa）₂で置換されても良い低級アルキル等、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はＨ、低級アルキル、ｎは０〜５、Ｒ⁵は、ＣＮ、ＮＯ₂、COOH、ＳＯ₃Ｈ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル等、Ｒ⁶とＲ⁷はＨ、又は−ＯＲaもしくはＣＯＯＨで置換されても良い低級アルキル、−ＮＲ⁶Ｒ⁷は５〜６員の飽和複素環。）
【効果】 血圧上昇など心血管系への副作用を生じることがなく、尿失禁の治療及び／又は予防に優れた効果を示す。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−アミノアルキルグリシンアミド誘導体もしくはその光学活性体、またはこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする尿失禁の予防及び／または治療剤、特に腹圧性尿失禁の予防及び／または治療剤に関する。また、本発明は新規なＮ−アミノアルキルグリシンアミド誘導体もしくはその光学活性体、またはその塩、その製造方法、及び該誘導体の少なくともひとつを有効成分として含有する医薬、特に経口投与可能な尿失禁の予防及び／または治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
尿失禁とは、膀胱に貯留した尿が不随意または無意識に排出される状態をいう。いわゆる尿漏れであり、主に腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁など種々のタイプがある（今日の治療指針２０００年版 528-529頁、医学大辞典（南山堂）1470頁）。
腹圧性尿失禁は、咳、いきみ、くしゃみ、或いは重い荷物を持つ運動をするなど、お腹に急に力が加わると、腹圧上昇の結果として、無意識に尿が漏出するものである。女性における腹圧性尿失禁の原因は、老化、出産時の骨盤底筋の損傷或いは高度の肥満などのために、尿道を締める力が低下した状態（尿道閉鎖圧の低下）になることにある。軽度から中程度では、まず骨盤底筋体操を試み、その効果をみて薬物療法を組み合わせるのが一般的である。
【０００３】
切迫性尿失禁は、脳脊髄疾患や前立腺肥大症患者、あるいは幼小児や高齢者などで不随意的に膀胱が収縮して、膀胱内圧が上昇して、がまんできずに尿が漏れてしまう状態である。切迫性尿失禁の原因として、糖尿病、多発性硬化症、脊髄損傷、その他の神経障害が最も一般的に知られている。
反射性尿失禁は、脊髄損傷でみられ、反射弓による利尿筋の収縮が起こって失禁する状態をいう。
溢流性尿失禁は、いつも多量の残尿があり、膀胱壁は伸び切った状態で、尿は満杯の水槽に液を追加したときのように、終始チョビチョビ濡れるといった形の失禁である。腎後性腎不全をきたしていることも多い。放置されていた前立腺肥大症や神経因性膀胱でみられることがある。
【０００４】
従来、尿失禁の治療薬としては、尿道閉鎖圧を高める、即ち膀胱頸部または尿道の抵抗を増大させる薬物、例えば、α−アドレナリン受容体作動薬（例：エフェドリン、ミドドリン）、β−アドレナリン受容体作動薬（例：クレンブテロール）、女性ホルモン（例：エストラジオール）、三環系抗鬱薬（例：イミプラミン）等が用いられている。また、膀胱内圧を低下させる、即ち排尿筋の収縮力を減少させる薬物、例えば、副交感神経遮断薬（例：オキシブチニン、プロピベリン）、平滑筋直接弛緩薬（例：フラボキサート）など抗コリン作用を有する薬物が用いられている。
【０００５】
しかしながら、これら治療薬には、例えば、α−アドレナリン受容体作動薬であれば血圧上昇など心血管系への副作用、β−アドレナリン受容体作動薬であれば頻脈、動悸、振戦などの副作用、三環系抗鬱薬であれば中枢への副作用、あるいは女性ホルモンであれば不正出血、抗コリン作用を有する薬であれば排尿困難（残尿感）や口渇等の副作用があり、また、尿失禁に対する治療効果は必ずしも十分とは言えず、医療満足度は決して高いとはいえる状況ではない。従って、より有効性が高く、安全性の高く、薬物動態に優れ、患者にとっても医者にとっても使いやすい尿失禁治療剤が望まれている。
【０００６】
従来技術としては、ＵＳ２９４８７３６号公報、ＧＢ８３５８０２号公報、ＧＢ７７０２５９号公報に、局所麻酔作用を有するアニリド誘導体がある。しかしながら、尿失禁に対する作用については何ら開示がない。
さらに、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、長期にわたって安全性が要求される。さらに、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
尿失禁治療薬についてもこれら医薬品上の総合的課題は常にある。そして、尿失禁治療薬については、加えて上述したような問題点、例えば、血圧上昇など心血管系への副作用、或いは頻脈、動悸、振戦、中枢作用、不正出血、排尿困難（残尿感）や口渇等の副作用などの問題点の回避が求められている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、尿失禁に対してより有効性が高く、副作用の少ない安全性の高い新規な化合物を提供することである。また、それらの製造方法、それらを含有する医薬及び医薬組成物を提供することである。特に前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、血圧上昇など心血管系への副作用、或いは頻脈、動悸、振戦、中枢作用、不正出血、排尿困難（残尿感）や口渇等の副作用などの点において、少なくとも一つ以上克服したヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、特に尿失禁の予防及び／または治療剤、より好ましくは腹圧性尿失禁の予防及び／または治療剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、尿失禁に対して優れた有効性を示し、安全性が高い薬剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、Ｎ−アミノアルキルグリシンアミド誘導体もしくはその光学活性体、またはその塩が、動物モデルにおいて尿道内圧を上昇させる作用を有し、且つ正常な血圧に影響を与えないことを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその光学活性体、またはこれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする尿失禁の予防及び／または治療剤である。
【化３】

（式中、Ａは単結合またはメチレン基を表し；
Ｅは、低級アルキル基でモノ−置換されていても良いＣ１−３の直鎖アルキレン基を表し；
Ｇは、低級アルキル基でモノ−置換されていても良いＣ１−４の直鎖アルキレン基を表し；
ｍは０〜５の整数を表し；
【００１０】
Ｒ¹は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基、スルホン酸基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いカルバモイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、または、−ＯＲa（Ｒaは、水素原子または低級アルキル基）・−ＣＯＯＲa（Ｒaは前記と同一）・−ＳＲa（Ｒaは前記と同一）もしくは−Ｎ（Ｒa）₂（Ｒaは前記と同一であり、Ｒaは各々同一であっても異なっていても良い）から選ばれる基でモノ−置換されていても良い低級アルキル基からなる群から任意に選ばれる基を表し、ｍが２以上である場合のＲ¹は、同一であっても異なっていても良く；
Ｒ²は、水素原子または低級アルキル基を表し；
Ｒ³及びＲ⁴は、各々独立に、水素原子または低級アルキル基を表し；
ｎは０〜５の整数を表し；
【００１１】
Ｒ⁵は、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホン酸基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、または低級アルコキシ基からなる群から任意に選ばれる基を表し、ｎが２以上である場合のＲ⁵は、同一であっても異なっていても良く；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、水素原子、または−ＯＲa（Ｒaは前記と同一）もしくはＣＯＯＨから選ばれる基でモノ−置換されていても良い低級アルキル基を表す。Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、水素原子、または−ＯＲａ（Ｒａは前記と同一）もしくはＣＯＯＨから選ばれる基でモノ−置換されていてもよい低級アルキル基を表す。または、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５または６員環の飽和複素環を形成していてもよく、さらに該飽和複素環は低級アルキル基で置換されていてもよい。)
第１の態様において、上記式（Ｉ）で表される化合物において好ましい置換基またはそれら好ましい組み合わせは、後述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０００１２】
本発明の第２の態様は、下記式（Ｉａ）で表される化合物もしくは光学活性体、またはその塩である。
【化４】

（Ａ、Ｅ、Ｇ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、式（Ｉ）における意味と同じ意味を示す。
ｋは１〜５の整数を表し、ｐは０〜４の整数を表し、かつ、１≦（ｋ＋ｐ）≦５であり；
Ｒ^5aは、フッ素原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホン酸基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、またはトリフルオロメチル基、からなる群から任意に選ばれる基を表し、ｋが２以上である場合のＲ^5aは、同一であっても異なっていても良く；
Ｒ^5bは、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表し、ｐが２以上である場合のＲ^5bは、同一であっても異なっていても良く；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、水素原子、または−ＯＲa（Ｒaは前記と同一）もしくはＣＯＯＨから選ばれる基でモノ−置換されていても良い低級アルキル基を表すか、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になった−ＮＲ⁶Ｒ⁷は、５ないし６員環の低級アルキル基で置換されていても良い飽和複素環を形成していても良い。）
【００１３】
前記式（Ｉａ）中のＲ⁴が水素原子を表し、Ｅがメチレン基を表し、Ｇがエチレン基またはトリメチレン基を表すことが好ましい。
前記式（Ｉａ）中のＲ²が水素原子を表し、Ｒ³が水素原子、メチル基またはエチル基を表すことが好ましい。
前記式（Ｉａ）中のｋが１であり、ｐが０であり、Ｒ^5aが、ニトロ基、シアノ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、または低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基を表すことが好ましい。
前記式（Ｉａ）中のＲ⁶及びＲ⁷が、各々独立に、低級アルキル基であるか、または、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、各々低級アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４位の窒素原子が低級アルキル基で置換されていても良いピペラジニル基から任意に選ばれる基を表すことが好ましい。
前記式（Ｉａ）中のｍが２であり、Ｒ¹が、ハロゲン原子または低級アルキル基を表し；ｋが１であり、ｐが０であり、Ｒ^5aが４位に結合したニトロ基またはシアノ基を表し；Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、メチル基、エチル基もしくはプロピル基を表すか、前記の−ＮＲ⁶Ｒ⁷が、ピロリジニル基またはピペリジノ基を表すことが好ましい。
【００１４】
式（Ｉａ）で表される化合物もしくは光学活性体、その塩、またはこれらの溶媒和物の好ましい例として、以下のものが挙げれる。
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド、その塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルベンジルアミド、その塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド、その塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド、その塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド、その塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド、その塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド、その塩、またはこれらの溶媒和物；
Ｎ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド、その塩、またはこれらの溶媒和物。
【００１５】
本発明の第３の態様は、前記式（Ｉａ）で表される化合物もしくは光学活性体、またはその製薬学的に許容される塩、を有効成分とする医薬である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本明細書において、基が「低級」であるとは、炭素原子数が１〜６個であることをいう。低級の基の炭素数は１〜４が好ましい。また本明細書における基において特に記載しない基は、直鎖構造であっても分岐構造であってもよい。
「アルキル基」は特に記載しないかぎり低級アルキル基が好ましい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基等が挙げられる。置換基としての低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が好ましい。
【００１７】
「直鎖アルキレン基」は、直鎖アルキル基の両端の炭素原子に結合した水素原子の１個が結合手となった２価の基をいう。Ｃ１−３の直鎖アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、またはトリメチレン基であり、Ｃ１−４の直鎖アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、またはテトラメチレン基である。「低級アルキル基でモノ置換された直鎖アルキレン基」としては、エチリデン基（メチルメチレン基）、1−メチルエチレン基、1−メチルトリメチレン基、1−メチルテトラメチレン基等の基が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が好ましく、フッ素原子または塩素原子が特に好ましい。
「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはｔ−ブトキシ基が好ましい。
【００１８】
「低級アルコキシカルボニル基」とは低級アルコキシ基で置換されたカルボニル基をいい、その例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキル基でモノ−もしくはジ置換されていてもよいカルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂）」としては、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等の基が挙げられる。
「低級アルカノイル基」としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等の基が挙げられる。
「低級アルカノイルオキシ基」としては、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等の基が挙げられる。
「低級アルカノイルアミノ基」としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等の基が挙げられる。
【００１９】
「低級アルキル基でモノ−もしくはジ置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等の基が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ブチルチオ基等の基が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル基」としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基等の基が挙げられ、メチルスルフィニル基またはエチルスルフィニル基が好ましい。
「低級アルキルスルホニル基」としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、１−メチルエタンスルホニル基、ブタンスルホニル基、１，１−ジメチルエタンスルホニル基等の基が挙げられ、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、またはブタンスルホニル基が好ましい。
【００２０】
「低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいスルファモイル基」としては、スルファモイル基、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ-プロピルスルファモイル基、Ｎ-イソプロピルスルファモイル基、Ｎ-ブチルスルファモイル基、Ｎ-イソブチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基等の基が挙げられ、スルファモイル基、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル基等が好ましい。
−ＯＲａ・−ＣＯＯＲａ・−ＳＲａおよび−Ｎ（Ｒａ）₂（Ｒａはそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示し、２つのＲａが存在する場合の該Ｒａは同一であっても異なっていてもよい。）から選ばれる基でモノ−置換されていても良い低級アルキル基におけるＲａとしては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ-ブチル基が好ましい。−ＯＲａ（Ｒａは、水素原子または低級アルキル基）・−ＣＯＯＲａ（Ｒａは前記と同一）・−ＳＲａ（Ｒａは前記と同一）もしくは−Ｎ（Ｒａ）₂（Ｒａは前記と同一であり、Ｒａは各々同一であっても異なっていても良い）から選ばれる基でモノ−置換されていても良い低級アルキル基とは、非置換の低級アルキル基を表すか、低級アルキル基のいずれかひとつの水素原子が−ＯＲａ・−ＣＯＯＲａ・−ＳＲａもしくは−Ｎ（Ｒａ）₂で１置換された低級アルキル基を表す。非置換の低級アルキル基としては、前記のとおりである。
【００２１】
「低級アルキル基のいずれかひとつの水素原子が−ＯＲａ・−ＣＯＯＲａ・−ＳＲａもしくは−Ｎ（Ｒａ）₂ で１置換された低級アルキル基」としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基；メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシブチル基、３−メトキシブチル基、４−メトキシブチル基；エトキシメチル基、２−エトキシエチル基、２−エトキシ−１−メチルエチル基、２−エトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、２−エトキシブチル基、３−エトキシブチル基、４−エトキシブチル基；カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルボキシ−１−メチルエチル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、２−カルボキシブチル基、３−カルボキシブチル基、４−カルボキシブチル基；メトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、２−メトキシカルボニルプロピル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、２−メトキシカルボニルブチル基、３−メトキシカルボニルブチル基、４−メトキシカルボニルブチル基；エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニル−１−メチルエチル基、２−エトキシカルボニルプロピル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、２−エトキシカルボニルブチル基、３−エトキシカルボニルブチル基、４−エトキシカルボニルブチル基；
【００２２】
メルカプトメチル基、２−メルカプトエチル基、２−メルカプト−１−メチルエチル基、２−メルカプトプロピル基、３−メルカプトプロピル基、２−メルカプトブチル基、３−メルカプトブチル基、４−メルカプトブチル基；メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基、２−メチルチオ−１−メチルエチル基、２−メチルチオプロピル基、３−メチルチオプロピル基、２−メチルチオブチル基、３−メチルチオブチル基、４−メチルチオブチル基；エチルチオメチル基、２−エチルチオエチル基、２−エチルチオ−１−メチルエチル基、２−エチルチオプロピル基、３−エチルチオプロピル基、２−エチルチオブチル基、３−エチルチオブチル基、４−エチルチオブチル基；アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノ−１−メチルエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基、２−アミノブチル基、３−アミノブチル基、４−アミノブチル基；Ｎ−メチルアミノメチル基、２−Ｎ−メチルアミノエチル基、２−Ｎ−メチルアミノ−１−メチルエチル基、２−Ｎ−メチルアミノプロピル基、３−Ｎ−メチルアミノプロピル基、２−Ｎ−メチルアミノブチル基、３−Ｎ−メチルアミノブチル基、４−Ｎ−メチルアミノブチル基；Ｎ−エチルアミノメチル基、２−Ｎ−エチルアミノエチル基、２−Ｎ−エチルアミノ−１−メチルエチル基、２−Ｎ−エチルアミノプロピル基、３−Ｎ−エチルアミノプロピル基、２−Ｎ−エチルアミノブチル基、３−Ｎ−エチルアミノブチル基、４−Ｎ−エチルアミノブチル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−メチルエチル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル基、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル基；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル基、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル基、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−メチルエチル基、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル基、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル基、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチル基、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチル基、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチル基等が挙げられる。
【００２３】
また、Ｒ⁶とＲ⁷が、それらが結合する窒素原子を含んで互いに結合して、−ＮＲ⁶Ｒ⁷部分において５ないし６員環の低級アルキル基で置換されていても良い飽和複素環を形成している場合の該基としては、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４位の窒素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基等の基が挙げられる。
ｍはベンゼン環に置換する基（Ｒ¹）の数を示し、ｍが２以上である場合のＲ¹は同一であっても異なっていてもよい。ｎはベンゼン環に置換する基（Ｒ⁵）の数を示し、ｎが２以上である場合のＲ⁵は同一であっても異なっていてもよい。
【００２４】
式（Ｉ）で表される化合物中の置換基の定義において好ましいものの態様は以下の通りである。
すなわち、Ｅとしては、非置換のＣ１−３の直鎖アルキレン基が好ましく、特にメチレン基が好ましい。Ｇとしては、非置換のＣ１−４の直鎖アルキレン基が好ましく、特にエチレン基、またはトリメチレン基が好ましい。Ｒ¹としては、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル基が好ましく、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基が特に好ましい。Ｒ¹が低級アルキル基である場合には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が好ましい。
【００２５】
ｍは１〜３の整数であることが好ましく、特に１または２であることが好ましい。ｍが１である場合のＲ¹は、ベンゼン環の２位に結合しているのが好ましい。ｍが２である場合のＲ¹は、一方がベンゼン環の２位に結合し、他方がベンゼン環の６位、５位または４位に結合しているのが好ましい。
Ｒ²としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ-ブチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
Ｒ³及びＲ⁴としては、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ-ブチル基が好ましく、Ｒ³とＲ⁴との両方が水素原子であるか、Ｒ³とＲ⁴の一方が水素原子であり他方がメチル基であるのが好ましい。
【００２６】
Ｒ⁵としては、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、ハロゲン原子、または低級アルコキシ基が好ましい。Ｒ⁵定義中の置換されてもよい低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが好ましい。Ｒ⁵としては、シアノ基、ニトロ基が特に好ましい。
ｎは１〜５の整数であることが好ましく、特に１または２であることが好ましい。ｎが１である場合のＲ⁵は、ベンゼン環の４位に結合しているのが好ましい。ｎが２である場合のＲ⁵は、ベンゼン環の４位、および２位または３位に結合しているのが好ましい。
Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、またはブチル基であるのが好ましい。または、Ｒ⁶及びＲ⁷が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロジニル基またはピペリジノ基を形成しているのが好ましい。特に、Ｒ⁶及びＲ⁷は、メチル基、エチル基、もしくはプロピル基であるか、前記の−ＮＲ⁶Ｒ⁷がピロジニル基またはピペリジノ基であるのが好ましい。
【００２７】
式（Ｉ）で表される化合物としては、該式（Ｉａ）で表される化合物が文献未記載の化合物であり好ましい。式（Ｉａ）の記号のうち、Ａ、Ｅ、Ｇ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲａ、それぞれ式（Ｉ）における意味と同じ意味を表し、好ましい態様も同じである。さらに、式（Ｉａ）において、特に好ましい態様としては、それぞれ以下に挙げられる。
Ｒ¹は、ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、またはニトロ基であることがとりわけ好ましい。ｍは１〜３の整数であることが好ましく、特に１または２であることが好ましい。ｍが１である場合のＲ¹は、ベンゼン環の２位に結合しているのが好ましい。ｍが２である場合のＲ¹は、一方がベンゼン環の２位及び他方がベンゼン環の６位または５位に結合しているのが好ましい。ｍは２であることが好ましい。Ｒ²は水素原子であることが好ましい。Ｒ³は水素原子、メチル基またはエチル基であることが好ましい。Ｒ⁴は水素原子であることが好ましい。Ｒ^5aとしては、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基が好ましい。Ｒ^5a定義中の置換されていてもよい低級アルキル基としては、前記Ｒ⁵の定義における低級アルキル基である場合の基と同様の基が好ましい。Ｒ^5aとしては、シアノ基、ニトロ基が特に好ましく、Ｒ^5aが４位に結合したニトロ基またはシアノ基であることがとりわけ好ましい。ｋは１であることが好ましい。
【００２８】
ｐは０であることが好ましい。Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、低級アルキル基を表すか、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、−ＮＲ⁶Ｒ⁷が、各々低級アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４位の窒素原子が低級アルキル基で置換されていても良いピペラジニル基から任意に選ばれる基を表すことが好ましい。Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、メチル基、エチル基もしくはプロピル基であることがより好ましい。或いは、前記の−ＮＲ⁶Ｒ⁷が、ピロリジニル基またはピペリジノ基を表すことがより好ましい。Ｅはメチレン基であることが好ましい。Ｇはエチレン基またはトリメチレン基であることが好ましい。
Ｒ^5bは、ベンゼン環にＲ^5aとともに置換する基であり、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が好ましい。
【００２９】
ｋはベンゼン環に結合するＲ^5aの数を示し、ｐはベンゼン環に結合するＲ^5bの数を示す。ｋおよびｐが、それぞれ２以上の整数である場合、Ｒ^5aおよびＲ^5bは、それぞれ１種であっても２種以上であってもよい。ｋは１または２が好ましい。ｋが１である場合のＲ^5aは、ベンゼン環の４位に結合しているのが好ましく、ｋが２である場合のＲ^5aはいずれか一方がベンゼン環の４位に結合しているのが好ましい。ｐは０または１が好ましい。ｐが０である場合にはＲ^5bは式中に存在しないことを意味する。ｐが１である場合には、ベンゼン環の４位に結合しているのが好ましい。
【００３０】
式（Ｉａ）で表される化合物中の基の好ましい組み合わせとしては、つぎの組み合わせが挙げられる。
式（Ｉａ）中のＲ⁴が水素原子を表し、Ａが単結合を表し、Ｅがメチレン基を表し、Ｇがエチレン基またはトリメチレン基である化合物。式（Ｉａ）中のＲ²が水素原子を表し、Ｒ³が水素原子、メチル基またはエチル基である化合物。式（Ｉａ）中のｋが１であり、ｐが０であり、Ｒ^5aが、ニトロ基、シアノ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、または低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基である化合物。式（Ｉａ）中のＲ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、低級アルキル基である。または、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になって−ＮＲ⁶Ｒ⁷が、各々低級アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４位の窒素原子が低級アルキル基で置換されていても良いピペラジニル基から任意に選ばれる基である化合物。式（Ｉａ）中のｍが２であり、Ｒ¹がハロゲン原子または低級アルキル基を表し、ｋが１であり、ｐが０であり、Ｒ^5aが４位に結合したニトロ基またはシアノ基を表し、Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、メチル基、エチル基もしくはプロピル基であるか、または、前記−ＮＲ⁶Ｒ⁷がピロリジニル基またはピペリジノ基である化合物。
【００３１】
さらに式（Ｉａ）で表される化合物の具体例としては、下式（Ｉａ−１０）〜式（Ｉａ−１６）で表される化合物が挙げられる。下式中のＢは、式（Ｉ）においてＲ¹が置換したフェニル基、ＪはＲ⁵が置換したフェニル基を示す。下記式（Ｉａ−１０）〜式（Ｉａ−１６）に共通するＢおよびＪの具体的な組み合わせとしては、表１〜表７に示す組み合わせが挙げられる。下式においてｔは２または３を表す。表中、「↑」は「同上」であることを示す。
【００３２】
【化５】

【００３３】
【表１】

【００３４】
【表２】

【００３５】
【表３】

【００３６】
【表４】

【００３７】
【表５】

【００３８】
【表６】

【００３９】
【表７】

【００４０】
さらに、本発明の式（Ｉａ）の化合物もしくは光学活性体、またはその塩の好ましい例として、以下のものが挙げられる。
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルベンジルアミド；
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−アミノ酢酸２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
Ｎ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
Ｎ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物および式（Ｉａ）で表される化合物には、不斉炭素を有する場合があり、光学活性もしくは不活性なすべての立体異性体（エナンチオマーやジアステレオマー等）などの各種混合物や単離された物質が存在しうるが、本発明においてはこれらすべてが包含される。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術によりなし得ることができる。
また、式（Ｉ）で表される化合物および式（Ｉａ）で表される化合物は、製薬学的に許容される塩を形成していてもよい。該塩としては、無機酸あるいは有機酸との塩が挙げられる。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、りんご酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸；アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸などが挙げられる。
また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属の塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基、アンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は定法、例えば、当量の本発明の化合物と所望の酸あるいは塩基を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。
また、本発明の化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。本発明にはこれら溶媒和物も含まれる。
本発明の化合物は、結晶であっても非結晶であってもよい。すなわち、本発明の前記式（Ｉ）あるいは式（Ｉａ）で表される化合物、もしくはその光学活性体、またはその塩には、結晶、非結晶、それらの溶媒和物の態様も含まれる。また、結晶または結晶の溶媒和物においては、結晶多形の態様も含まれる。
また、本発明には、前記式（Ｉ）あるいは（Ｉａ）の化合物またはその塩、それらの溶媒和物の結晶多形も含まれる。
【００４２】
本発明における式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉａ）で表される化合物は、公知の化合物を出発原料として、公知の方法を組み合わせた方法で製造できる。このうち、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法としては、つぎに説明する方法（Ａ）、方法（Ｂ）、または方法（Ｃ）によるのが好ましい。また、式（Ｉａ）で表される化合物は方法（Ａ）〜（Ｃ）においてＲ⁵が結合するフェニル基をＲ^5a及びＲ^5bが結合するフェニル基に変えることにより製造できる。なお、下式中において、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同じ意味を示す。Ｘは、反応性を有する脱離基を示し、ハロゲン原子またはスルホナート基が好ましい。Ｚはアルキル基、アルアルキル基、アリール基、または水素原子を示す。
【００４３】
方法（Ａ）
【化６】

【００４４】
方法（Ａ）は、式（Ａ−１）で表されるグリシン誘導体を、式（Ａ−２）で表されるベンズアルデヒド誘導体と還元的に縮合(還元的アミノ化ともいう。)することによって、式（Ａ−３）で表される化合物を合成する。次に、式（Ａ−３）で表される化合物と式（Ａ−４）で表されるアミン化合物とを置換反応（Ｎ−アルキル化ともいう。）に付しさせて、式（Ａ−５）で表されるジアミンに変換したのち、式（Ａ−５）で表されるジアミンのＺＯ−ＣＯ−部分と、式（Ａ−６）で表される化合物を縮合してアミド結合を形成することにより、式（Ｉａ−１）で表される化合物（Ｅがメチレン基である式（Ｉ）で表される化合物。）を得る方法である。Ｅがメチレン基以外の基である場合は化合物（Ａ−２）におけるＣＨＯ部分を対応する基に変更した化合物を用いればよい。
【００４５】
方法（Ａ）における還元的アミノ化は、例えば、新実験化学講座「有機化合物の合成と反応（III）」（丸善）などの成書に記載の公知の方法を用いることができる。また、還元的アミノ化の方法としては、アミンとアルデヒドを脱水縮合した後に還元する方法、還元条件下で縮合する方法が挙げられる。脱水縮合の方法としては、一般に知られている種々の方法を用いることができ、例えばトルエンやベンゼンなどの溶媒と共沸させて脱水する方法、硫酸ナトリウムやモレキュラーシーブなどのような脱水剤を用いる方法などが挙げられる。脱水縮合の後の還元の方法としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド還元剤を反応させる方法、パラジウム触媒などの貴金属触媒の存在下に水素添加を行う方法が挙げられる。また、還元条件下で縮合する方法としては、前記と同様のヒドリド還元剤の存在下または水素添加条件下に、アミンとアルデヒドを縮合させる方法が挙げられる。還元的アミノ化に溶媒を用いる場合の溶媒としては、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒など種々の溶媒が挙げられ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が好ましい。
【００４６】
方法（Ａ）における式（Ａ−３）で表される化合物と式（Ａ−４）で表されるアミン化合物との置換反応は、上記の成書などに記載の公知の方法を用いることができる。また、該置換反応反応においては、塩基を用いても良い。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどが挙げられる。
方法（Ａ）における式（Ａ−５）で表されるジアミンのＺＯ−ＣＯ−部分と、式（Ａ−６）で表される化合物を縮合させてアミド結合を形成する反応は、アミド合成やペプチド合成に一般に用いられている公知の方法で実施できる。例えば、新実験化学講座「有機化合物の合成と反応（II）」（丸善）、後藤俊夫、芝哲夫、松浦輝夫監修「有機化学実験のてびき４−合成反応〔II〕」（化学同人）などの成書に記載の方法などが挙げられる。具体的には、カルボン酸またはカルボン酸エステルとアミンを混合して縮合する方法、カルボン酸を酸クロリドなどの酸ハライドや活性エステルに変換してアミンと反応する方法、カルボン酸とアミンを縮合剤の存在下に反応する方法などが挙げられる。
【００４７】
アミド結合を形成させる反応を、カルボン酸またはカルボン酸エステルと、アミンとを混合して縮合する方法で実施する場合には、基質を室温以上の沸点の溶媒中に混合して加熱する方法、または該方法において、溶媒と共沸させて脱水または脱アルコールして縮合する方法が好ましい。
アミド結合を形成させる反応を、カルボン酸を酸ハライドや活性エステルに変換してアミンと反応する方法で実施する場合には、チオニルクロリドやシュウ酸クロリドなどを用いて酸クロリドに変換する方法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ペンタフルオロフェノールなどを用いて種々の活性エステルに変換する方法を行った後に、アミンと反応させる方法が挙げられる。アミンとの反応においては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を存在させてもよい。
【００４８】
アミド結合を形成させる反応を、カルボン酸とアミンを縮合剤の存在下に反応させる方法で実施する場合の縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホソホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホスフェイト（ＨＢＴＵ）などが挙げられる。縮合反応においては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンなどの添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムなどの塩基を、縮合剤とともに存在させてもよい。
【００４９】
方法（Ｂ）
【化７】

【００５０】
方法（Ｂ）は、式（Ｂ−１）で表されるジアミン誘導体と式（Ｂ−２）で表されるベンズアルデヒド誘導体を還元的アルキル化することにより、式（Ｂ−３）で表される化合物とする。一方、式（Ｂ−４）で表されるアミンを式（Ｂ−５）で表されるカルボン酸誘導体と縮合して式（Ｂ−６）で表されるアミドに変換する。そして、該式（Ｂ−６）で表されるアミドの脱離基Ｘと、先に合成した式（Ｂ−３）で表される化合物のアミノ基の求核置換反応により、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を得る方法である。Ｅがメチレン基以外の基である場合は化合物（Ｂ−２）におけるＣＨＯ部分を対応する基に変更した化合物を用いればよい。
方法（Ｂ）における還元的アルキル化、アミンとカルボン酸誘導体との縮合反応、およびアミノ基の求核置換反応は、方法（Ａ）において説明した方法と同様の方法で実施できる。
【００５１】
方法（Ｃ）
【化８】

【００５２】
方法（Ｃ）は、式（Ｃ−１）で表されるアミドと、式（Ｃ−２）で表されるジアミンとを反応させて式（Ｃ−３）で表される化合物を得た後、式（Ｃ−３）で表される化合物のアミノ基を式（Ｃ−４）で表される化合物を用いてＮ−アルキル化することにより式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
方法（Ｃ）における各反応は、方法（Ａ）において説明した求核置換反応と同様の方法で実施できる。
【００５３】
【実験例】
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００５４】
（実験例１）
〔イヌの尿道内圧上昇作用及び血圧への影響〕
谷口（Taniguchi）ら（ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology），Vol. 318, 117-122頁、1996年）の方法に準じて、雌の経産ビーグル犬にアトロピン、キシラジンおよびケタミンで前麻酔の処置を行い、α―クロラロースを静脈内投与して麻酔を維持した。保温マット上に固定し、気管を確保し人工呼吸を行った。大腿動脈および大腿静脈にそれぞれカテーテルを挿入し、動脈圧測定および薬物投与用とした。下腹部を正中切開し、左右尿管にポリエチレンチューブを腎臓側へ挿入し尿を体外へ排出した。外陰部尿道口より尿道カテーテルを挿入し、膀胱内の尿を排出した。さらに、マイクロチップ圧トランスデューサーを外陰部尿道口より挿入して尿道内圧を測定した。安定期間後、フェニレフリンを投与して尿道内圧の上昇を確認して（反応性の確認）、試験化合物を３倍公比で非累積的に静脈内投与した。
結果を表８に示す。尿道内圧および動脈圧をxx mmHgを上昇させる用量を、ED_xx μg/kgとして表示した。
【００５５】
【表８】

※変化なし：一過性の低下が認められるものの、試験化合物は用量依存的な動脈圧の上昇は300μg/kgの容量まで示さない。
ＮＳ−４９：garomefrine hydrochloride，（Ｒ）−（−）−３’−（２-アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４’-フルオロフェニル メタンスルホンアミド塩酸塩
ＡＢＴ−８６６：４-[３−（１−エチルスルホニルアミノ）フェニル]メチル−１Ｈ−イミダゾール
以上の結果より、本発明の化合物は、用量依存的な尿道内圧上昇作用を有し、且つ動脈圧には影響を与えないことが示された。
一方、比較例の薬物は、両薬物とも尿道内圧だけでなく動脈圧をも用量依存的に上昇させる作用を有することが示された。
【００５６】
（実験例２）
〔毒性試験〕
実施例４１の化合物を雌のウィスター ハノーバー系（Wistar Hannover）ラットに２５及び５０ｍｇ／Ｋｇの用量で、経口投与したところ、死亡例はなく、体重及び一般症状にも何ら異常は観察されなかった。
以上の実験例で、本発明化合物はイヌの尿道内圧を上昇させる作用を示し、且つ動脈圧には何ら影響を与えなかった。また、毒性試験においても何ら異常が認められなかったことから、本発明化合物の低い毒性が示された。
従って、本発明化合物は、動物モデルにおいて極めて高い尿道内圧選択的に有効性を示し、且つ動脈圧にほとんど影響を及ぼさなかったので、血圧上昇など心血管系への副作用の少ない薬剤として尿失禁の治療または予防に有用である。
本発明でいう尿失禁とは、いわゆる尿漏れであり、膀胱に貯留した尿が不随意または無意識に排出される状態を示す。主に腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁など種々のタイプがあるがこれらに限定されるわけではない。
【００５７】
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で表される化合物または、該化合物の光学活性体、またはこれらの製薬学的に許容される塩、の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液等の緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、界面活性剤または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることができる。
【００５８】
こうした剤形とは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、膣座剤、尿道剤、舌下投与剤、バッカル剤、口腔内崩壊剤、咀嚼剤、トローチ、ゼリー状剤、ペースト剤、口腔粘膜パッチ剤、経口液剤（乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤）、ドロップ剤、吸入剤、注射剤、鼻腔投与剤（液剤、粉剤）、注射剤、外用剤（軟膏剤、クリーム剤、ゼリー状剤、ゲル剤）、貼付剤（テープ剤、パッチ剤、パップ剤等）、外用液剤、外用懸濁化剤、スプレー剤等があげられる。投与経路としては、経口または非経口（例えば、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸内投与、膣内投与、鼻腔内投与、尿道内投与、神経周囲投与、経皮投与または口腔内粘膜、陰茎粘膜等の経粘膜吸収等）により患者に投与し得る。
【００５９】
本発明の医薬組成物の用量は、通常成人に対して本発明の有効成分として、１日あたり０. １ｍｇ〜２. ５ｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１. ０ｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇである。この用量は、患者の年齢、体重、症状あるいは投与経路、病気の性質と程度等に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
本発明の医薬組成物は、他の薬剤、例えば、他の頻尿治療剤、尿失禁治療剤等を配合または併用することも可能である。これら薬剤の例としては、抗コリン薬、鎮痙薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャンネル変調薬、エストロゲン作動薬、組織選択的エストロゲン（選択的エストロゲン受容体変調薬）、α作動薬、カルシウムチャンネル変調薬、プリン受容体変調薬、ニューロキニン受容体変調薬、バニロイド受容体変調薬、知覚神経抑制剤、またはβ２作動薬が挙げられる。
【００６０】
【実施例】
つぎに、本発明を詳細に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６１】
［参考例１］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステルの合成
【化９】

Ｎ−ベンジルグリシン エチルエステル１９．５ｇおよびジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩１７．４ｇのエタノール（１００ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム８．５０ｇを加えて室温で１９時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、クロロホルム１００ｍＬで２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、標題化合物３０．０ｇを得た（収率９８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８−２．９（ｍ，６Ｈ），３．０−３．１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）。
【００６２】
［参考例２］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシンの合成
【化１０】

参考例１で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン エチルエステル３０．０ｇのエタノール（１５０ｍＬ）溶液に水２００ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１７１ｍＬを加えて室温で２０時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて中和し、濃縮した。クロロホルムに溶解し、不溶物を濾過して除いた後濃縮して標題化合物２９．８ｇを得た（収率１００％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）。
【００６３】
［参考例３］ Ｎ−（４−ニトロベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化１１】

グリシン エチルエステル８．２２ｇのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に４−ニトロベンズアルデヒド１２．１ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム１０．０ｇのテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を加え、室温で１７時間撹拌した。水２００ｍＬを加え、クロロホルムで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物４．２２ｇを得た（収率２２％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６４】
［参考例４］ Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化１２】

参考例３で合成したＮ−（４−ニトロベンジル）グリシン エチルエステル４．２２ｇおよびジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩３．０５ｇより参考例１と同様にして標題化合物２．１４ｇを得た（収率３６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５−２．８（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６５】
［参考例５］ Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）グリシンの合成
【化１３】

参考例４で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）グリシン エチルエステル２．１０ｇより参考例３と同様にして標題化合物の粗精製物２．１９ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．８−３．０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６６】
［参考例６］ Ｎ−（３−ニトロベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化１４】

グリシン エチルエステル塩酸塩２．２４ｇのメタノール（２０ｍＬ）溶液に３−ニトロベンズアルデヒド２．４２ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６０４ｍｇを加え、室温で６２時間撹拌した。水４０ｍＬを加え、ｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍＬで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物１．３５ｇを得た（収率３５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【００６７】
［参考例７］ Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化１５】

参考例６で合成したＮ−（３−ニトロベンジル）グリシン エチルエステル１．３５ｇおよびジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩９７２ｍｇより参考例１と同様にして標題化合物１．４０ｇを得た（収率７３％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５−２．８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。
【００６８】
［参考例８］ Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）グリシンの合成
【化１６】

参考例７で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）グリシン エチルエステル１．４０ｇより参考例２と同様にして標題化合物の粗精製物１．９３ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．８−３．０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ）。
【００６９】
［参考例９］ Ｎ−（２−ニトロベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化１７】

グリシン エチルエステル４．１２ｇのメタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％塩酸メタノール溶液４．８５ｇを加えてｐＨ５〜６とした後、２−ニトロベンズアルデヒド６．０４ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．５１ｇを加え、室温で４７時間撹拌した。水１００ｍＬを加え、ｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍＬで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物３．３０ｇを得た（収率３５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７０】
［参考例１０］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化１８】

参考例９で合成したＮ−（２−ニトロベンジル）グリシン エチルエステル３．３０ｇおよびジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩２．３８ｇより参考例１と同様にして標題化合物２．７０ｇを得た（収率５８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４−２．８（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７１】
［参考例１１］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）グリシンの合成
【化１９】

参考例１０で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）グリシン エチルエステル２．６７ｇより参考例２と同様にして標題化合物の粗精製物３．４６ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８−３．０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７２】
［参考例１２］Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］グリシン エチルエステルの合成
【化２０】

グリシン エチルエステル８．２２ｇのメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％塩酸メタノール溶液９．６８ｇを加えてｐＨ５〜６とした後、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１３．９ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３．０１ｇを加え、室温で１５時間撹拌した。水２００ｍＬを加え、２Ｎ塩酸５５ｍＬを加えてｐＨ３とし、ｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。水層に水酸化ナトリウム４．００ｇを加えてｐＨ１０とし、ｔ−ブチルメチルエーテルで１回抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物８．５０ｇを得た（収率４１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６２．９（ｓ）。
【００７３】
［参考例１３］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］グリシン エチルエステルの合成
【化２１】

参考例１２で合成したＮ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］グリシンエチルエステル８．５０ｇおよびジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩５．５９ｇより参考例１と同様にして標題化合物８．４０ｇを得た（収率７１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５−２．８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６２．９（ｓ）。
【００７４】
［参考例１４］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］グリシンの合成
【化２２】

参考例１３で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］グリシン エチルエステル７．９０ｇより参考例２と同様にして標題化合物の粗精製物９．３０ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８−２．９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６３．０（ｓ）。
【００７５】
［参考例１５］Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化２３】

グリシン エチルエステル塩酸塩４．４７ｇのメタノール（４０ｍＬ）溶液に２，６−ジクロロベンズアルデヒド５．６０ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６０４ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。水８０ｍＬを加え、ｔ−ブチルメチルエーテル８０ｍＬで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮して得られた標題化合物の粗精製物７．０５ｇをそのまま次反応に用いた。
【００７６】
［参考例１６］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化２４】

参考例１５で合成したＮ−（２，６−ジクロロベンジル）グリシン エチルエステルの粗精製物７．０５ｇおよびジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩２．７５ｇより参考例１と同様にして標題化合物３．２７ｇを得た（２ステップ収率２８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５−３．０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７７】
［参考例１７］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）グリシンの合成
【化２５】

参考例１６で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）グリシン エチルエステル３．２６ｇより参考例２と同様にして標題化合物の粗精製物３．６８ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７８】
［実施例１］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリドの合成
【化２６】

２−クロロ−６−メチルアニリン５．０ｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン９．３４ｇのジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン５．３７ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩１０．２を加えて室温で１４２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製し、標題化合物５．３２ｇを得た（収率３９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，８Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
［実施例２］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−フルオロアニリドの合成
【化２７】

２−フルオロアニリン１８９ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇのジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン０．３５５ｍＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４９０ｍｇを加えて室温で１６時間撹拌した。クロロホルムで希釈して５％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物２７１ｍｇを得た（収率４５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，８Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１３０．５（ｓ）。
【００８０】
［実施例３］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ３−フルオロアニリドの合成
【化２８】

３−フルオロアニリン１８９ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３０１ｍｇを得た（収率５０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４−２．８（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１１２．３（ｍ）。
【００８１】
［実施例４］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ４−フルオロアニリドの合成
【化２９】

４−フルオロアニリン１８９ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４４９ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３９４ｍｇを得た（収率６５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４−２．７（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１１９．３（ｍ）。
【００８２】
［実施例５］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，３−ジフルオロアニリドの合成
【化３０】

２，３−ジフルオロアニリン２１９ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２１６ｍｇを得た（収率３４％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１３８．８（ｍ），−１５４．９（ｍ）。
【００８３】
［実施例６］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，４−ジフルオロアニリドの合成
【化３１】

２，４−ジフルオロアニリン１４７ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン３００ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１８３ｍｇを得た（収率４３％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１１５．９（ｍ），−１２５．３（ｍ）。
【００８４】
［実施例７］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，５−ジフルオロアニリドの合成
【化３２】

２，５−ジフルオロアニリン１４７ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン２９９ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１３８ｍｇを得た（収率３２％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１１６．９（ｍ），−１３６．５（ｍ）。
【００８５】
［実施例８］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，６−ジフルオロアニリドの合成
【化３３】

２，６−ジフルオロアニリン２１９ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２４５ｍｇを得た（収率３８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）．¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１１８．０（ｍ）。
【００８６】
［実施例９］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ３，４−ジフルオロアニリドの合成
【化３４】

３，４−ジフルオロアニリン２１９ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３３７ｍｇを得た（収率５３％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５−２．７（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，７Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１３６．７（ｍ），−１４４．０（ｍ）。
【００８７】
［実施例１０］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ３，５−ジフルオロアニリドの合成
【化３５】

３，５−ジフルオロアニリン２１９ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２６１ｍｇを得た（収率４１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５−２．７（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０９．９（ｍ）。
【００８８】
［実施例１１］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化３６】

２−（トリフルオロメチル）アニリン２７４ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１７４ｍｇを得た（収率２５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６０．９（ｍ）。
【００８９】
［実施例１２］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ３−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化３７】

３−（トリフルオロメチル）アニリン２７４ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３４６ｍｇを得た（収率５０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５−２．７（ｍ，８Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６３．２（ｓ）。
【００９０】
［実施例１３］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ４−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化３８】

４−（トリフルオロメチル）アニリン２７４ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２５４ｍｇを得た（収率３７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５−２．７（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６２．５（ｓ）。
【００９１】
［実施例１４］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化３９】

２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン３０５ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３３１ｍｇを得た（収率４６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６１．７（ｍ），−１３２．３（ｓ）。
【００９２】
［実施例１５］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化４０】

２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン３０５ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３２７ｍｇを得た（収率４５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６２．５（ｍ），−１２５．２（ｓ）。
【００９３】
［実施例１６］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化４１】

２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン３０５ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１７１ｍｇを得た（収率２４％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．２−７．５（ｍ，８Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６１．４（ｍ），−１１５．８（ｍ）。
【００９４】
［実施例１７］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化４２】

４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン３０５ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１８７ｍｇを得た（収率２６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，８Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６１．５（ｍ），−１１６．６（ｍ）。
【００９５】
［実施例１８］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化４３】

４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン３０５ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５２ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物４０２ｍｇを得た（収率５６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５−２．７（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６１．９（ｍ），−１２１．３（ｍ）。
【００９６】
［実施例１９］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化４４】

２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン３９０ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３５ｍｇを得た（収率４％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）９．９９（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６１．４（ｓ），−６３．０（ｓ）。
【００９７】
［実施例２０］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化４５】

２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン３９０ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１８３ｍｇを得た（収率２３％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ）９．９５（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６１．６（ｍ），−６３．８（ｓ）。
【００９８】
［実施例２１］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化４６】

３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン３９０ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３３９ｍｇを得た（収率４２％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５−２．８（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．７６（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６３．５（ｓ）。
【００９９】
［実施例２２］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−メチルアニリドの合成
【化４７】

２−メチルアニリン１８２ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５１ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２３２ｍｇを得た（収率３９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，８Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】
［実施例２３］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−クロロアニリドの合成
【化４８】

２−クロロアニリン２１７ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２５７ｍｇを得た（収率４０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
［実施例２４］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化４９】

２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン３３２ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１４０ｍｇを得た（収率１９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．１６（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６２．７（ｓ）。
【０１０２】
［実施例２５］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−クロロ−４−シアノアニリドの合成
【化５０】

２−クロロ−４−シアノアニリン２６０ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物７１ｍｇを得た（収率１０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
［実施例２６］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−クロロ−４−ニトロアニリドの合成
【化５１】

２−クロロ−４−ニトロアニリン１．３０ｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン２．００ｇより実施例２と同様にして標題化合物４８３ｍｇを得た（収率１５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
［実施例２７］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，６−ジクロロアニリドの合成
【化５２】

２，６−ジクロロアニリン２７５ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４４９ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１０９ｍｇを得た（収率１６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．１−７．５（ｍ，８Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
［実施例２８］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化５３】

４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン３３２ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３３２ｍｇを得た（収率４４％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．５（ｍ，７Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６３．２（ｓ）。
【０１０６】
［実施例２９］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化５４】

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン３３２ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２１２ｍｇを得た（収率２８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６１．４（ｓ）。
【０１０７】
［実施例３０］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリドの合成
【化５５】

２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン３３５ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４４９ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物４２ｍｇを得た（収率６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６１．９（ｓ）。
【０１０８】
［実施例３１］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−メチル−４−ニトロアニリドの合成
【化５６】

２−メチル−４−ニトロアニリン２５９ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４４９ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１４１ｍｇを得た（収率２１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
［実施例３２］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ４−ヒドロキシ−２−メチルアニリドの合成
【化５７】

４−ヒドロキシ−２−メチルアニリン２１０ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１４９ｍｇを得た（収率２４％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５−２．７（ｍ，８Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
［実施例３３］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ４−クロロ−２−メチルアニリドの合成
【化５８】

４−クロロ−２−メチルアニリン２４０ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４４９ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３９８ｍｇを得た（収率６０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
［実施例３４］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ４−（ジエチルアミノ）−２−メチルアニリドの合成
【化５９】

４−（ジエチルアミノ）−２−メチルアニリン３６５ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物４１５ｍｇを得た（収率５３％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
［実施例３５］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ４−（メトキシカルボニル）−２−メチルアニリドの合成
【化６０】

４−アミノ−３−安息香酸メチル２８１ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物１８６ｍｇを得た（収率２７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
［実施例３６］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，４−ジメチルアニリドの合成
【化６１】

２，４−ジメチルアニリン２０６ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４４９ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２８７ｍｇを得た（収率４６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
［実施例３７］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，６−ジメチルアニリドの合成
【化６２】

２，６−ジメチルアニリン２０６ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物４６５ｍｇを得た（収率７４％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】
［実施例３８］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−メチル−６−イソプロピルアニリドの合成
【化６３】

２−メチル−６−イソプロピルアニリン２５４ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物４３３ｍｇを得た（収率６４％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，８Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
［実施例３９］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２，４−ジクロロ−６−メチルアニリドの合成
【化６４】

２，４−ジクロロ−６−メチルアニリン２９９ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン４５０ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２７２ｍｇを得た（収率３８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
［実施例４０］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジル−アミノ酢酸 ２−クロロ−６−メチルベンジルアミドの合成
【化６５】

２−クロロ−６−メチルベンジルアミン１５２ｍｇおよび参考例２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルグリシン２５１ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２２８ｍｇを得た（収率６０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，８Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１８】
［実施例４１］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化６６】

２−クロロ−６−メチルアニリン５４４ｍｇおよび参考例５で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）グリシン１．１９ｇより実施例２と同様にして標題化合物６２０ｍｇを得た（収率３７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
［実施例４２］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルベンジルアミドの合成
【化６７】

２−クロロ−６−メチルベンジルアミン１５２ｍｇおよび参考例５で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）グリシン２５１ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物３４５ｍｇを得た（収率４６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
［実施例４３］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化６８】

２−クロロ−６−メチルアニリン１３７ｍｇおよび参考例８で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（３−ニトロベンジル）グリシン３００ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物５３ｍｇを得た（収率１３％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
［実施例４４］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化６９】

２−クロロ−６−メチルアニリン１３７ｍｇおよび参考例１１で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）グリシン３００ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物８１ｍｇを得た（収率１９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
［実施例４５］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化７０】

２−クロロ−６−メチルアニリン１３７ｍｇおよび参考例１４で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］グリシン３２３ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物５５ｍｇを得た（収率１２％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−６３．０（ｓ）。
【０１２３】
［実施例４６］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化７１】

２−クロロ−６−メチルアニリン１３７ｍｇおよび参考例１７で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）グリシン３２３ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物７１ｍｇを得た（収率１６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，６Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
［参考例１８］クロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリドの合成
【化７２】

２−クロロ−６−メチルアニリン３７．０ｇのアセトン（１００ｍＬ）溶液に、水６０ｍＬ、酢酸ナトリウム７２．８ｇを加えた後、クロロアセチルクロリド３６．８ｇを滴下した。室温で１５時間、５０℃に加熱して１時間撹拌した後、放冷し水５０ｍＬを加えて析出した結晶を濾過した。得られた結晶は、水／アセトン＝５／１（１００ｍＬ）で２回洗浄した。また、濾液に酢酸エチル３００ｍＬを加え、２Ｎ塩酸、水で１回ずつ洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンより再結晶した。析出した結晶を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン＝１／１０で洗浄した。標題化合物４０．２ｇを得た（収率７１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２５】
［参考例１９］ ２−クロロプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化７３】

２−クロロ−６−メチルアニリン１．５３ｇおよび２−クロロプロピオニルクロリド１．７２ｇから参考例１８と同様にして標題化合物１．７２ｇを得た（収率６９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
［参考例２０］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−４−シアノベンジルアミンの合成
【化７４】

４−シアノベンズアルデヒド６．８４ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン６．０６ｇをトルエン（３０ｍＬ）中、無水硫酸ナトリウム（１４．８ｇ）の存在下、室温で２時間撹拌した。濾過後濃縮して得られた残渣をエタノール２００ｍＬに溶解し、テトラヒドロほう酸ナトリウム１．９９ｇを加えて室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨを約９程度に調整してから、クロロホルムで２回抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮して標題化合物１１．７ｇを得た（収率９７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５−２．７（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
［参考例２１］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−４−ニトロベンジルアミンの合成
【化７５】

４−ニトロベンズアルデヒド６．５０ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン５．００ｇから参考例２０と同様にして標題化合物８．９４ｇを得た（収率８３％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２８】
［参考例２２］Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−４−シアノベンジルアミンの合成
【化７６】

４−シアノベンズアルデヒド１．３１ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジアミノプロパン１．３０ｇから参考例２０と同様にして標題化合物２．６９ｇを得た（収率１００％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２９】
［参考例２３］Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−４−ニトロベンジルアミンの合成
【化７７】

４−ニトロベンズアルデヒド１．１６ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジアミノプロパン１．００ｇから参考例２０と同様にして標題化合物１．１４ｇを得た（収率５６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
［参考例２４］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−４−メトキシカルボニルベンジルアミンの合成
【化７８】

４−ホルミル安息香酸メチル５．６５ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン４．００ｇのメタノール（６０ｍＬ）溶液に、１０％塩酸メタノール溶液８．８８ｇを加えてｐＨを５〜６とした後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．３０ｇのメタノール（１３ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応液に水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出して、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮して得られた粗精製物９．６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル〜クロロホルム／メタノール＝４／１）で精製し、標題化合物１．９６ｇを得た（収率２１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
［参考例２５］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−ベンジルアミンの合成
【化７９】

ベンズアルデヒド１．８３ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン２．００ｇより参考例２０と同様にして標題化合物１．０１ｇを得た（収率２８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）。
【０１３２】
［実施例４７］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化８０】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド１７．４５ｇおよび参考例２０で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）４−シアノベンジルアミン２０．５７ｇをエタノール２３０ｍＬに溶解して、９時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製し、標題化合物１０．７０ｇを薄橙色固体として得た（収率３３％）。融点７０．２〜７１．０℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
［実施例４８］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化８１】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド７６８ｍｇおよび参考例２４で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−４−メトキシカルボニルベンジルアミン１．８６ｇをエタノール１０ｍＬに溶解して、２．５時間還流した。反応液に水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで２回、酢酸エチルで１回抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２〜０／１）で精製し、標題化合物９２０ｍｇを得た（収率５９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
［実施例４９］Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化８２】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド２５０ｍｇおよび参考例２２で合成したＮ−（ジエチルアミノプロピル）４−シアノベンジルアミン４２４ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解して、５時間還流した。実施例４７と同様にして標題化合物３９１ｍｇを得た（収率８０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１６（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
［実施例５０］Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化８３】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド２４４ｍｇおよび参考例２４で合成したＮ−（ジエチルアミノプロピル）４−ニトロベンジルアミン５９４ｍｇをエタノール４ｍＬに溶解して、５時間還流した。実施例４７と同様にして標題化合物２０５ｍｇを得た（収率４１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．８１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５−２．６（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
［実施例５１］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化８４】

参考例１９で合成した２−クロロプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド２３２ｍｇおよび参考例２１で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）４−シアノベンジルアミン３０９ｍｇをエタノール４ｍＬに溶解して、２６１時間還流した。実施例４７と同様にして標題化合物３８ｍｇを得た（収率８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４−２．９（ｍ，８Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０６．７，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，４Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
［参考例２６］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−アミノ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリドの合成
【化８５】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド９３０ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン９９０ｍｇをエタノール８ｍＬに溶解して、室温で１８時間撹拌した後、３時間還流した。実施例４７と同様にして粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝９／１〜４／１）で精製し、標題化合物８７３ｍｇを得た（収率６９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５−２．８（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
［参考例２７］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化８６】

参考例１９で合成した２−クロロプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド７６８ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン７６９ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶解して、１６８時間還流した。実施例４７と同様にして粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、標題化合物０．９１ｇを得た（収率８８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５−２．９（ｍ，８Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
［実施例５２］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化８７】

参考例２７で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−２−クロロプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド３５２ｍｇをエタノール１５ｍＬに溶解し、４−ニトロベンジルブロミド２４４ｍｇ、および炭酸水素ナトリウム９３ｍｇを加えて室温で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、標題化合物１４４ｍｇを得た（収率２９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６−３．１（ｍ，８Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５５．５，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
［実施例５３］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化８８】

参考例２６で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−アミノ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド２５７ｍｇのアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン９１７ｍｇ、３，４−ジフルオロベンジルブロミド１．８８ｇを加えて室温で８６時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール１５／１）で精製し、標題化合物３０ｍｇを得た（収率８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，６Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
［実施例５４］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化８９】

実施例４８で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド２０１ｍｇをメタノール／水＝４／１（２．５ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４９６μＬを加え１０６時間還流した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて中和した後、濃縮した。クロロホルムに溶解し、不溶物を濾過して除いた後濃縮して標題化合物１５８ｍｇを得た（収率８１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，８Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
［参考例２８］Ｎ−（４−メトキシベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化９０】

グリシン エチルエステル塩酸塩３．０８ｇのメタノール（４０ｍＬ）溶液に４−メトキシベンズアルデヒド３．００ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８３１ｍｇを用いて参考例１５と同様にして得られた標題化合物の粗精製物０．８３ｇをそのまま次反応に用いた。
【０１４３】
［参考例２９］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）グリシン エチルエステルの合成
【化９１】

参考例２８で合成したＮ−（４−メトキシベンジル）グリシン エチルエステルの粗精製物０．８３ｇおよびジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩０．６４ｇより参考例１と同様にして標題化合物０．５５ｇを得た（２ステップ収率８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ、２Ｈ），３．７９（ｓ、３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４４】
［参考例３０］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）グリシンの合成
【化９２】

参考例２９で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）グリシン エチルエステル０．５５ｇより参考例２と同様にして標題化合物の粗精製物０．５９ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ）３．７１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ、３Ｈ），６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４５】
［実施例５５］Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−アミノ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリドの合成
【化９３】

２−クロロ−６−メチルアニリン２８５ｍｇおよび参考例３２で合成したＮ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）グリシン５９２ｍｇより実施例２と同様にして標題化合物２１ｍｇを得た（収率３％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ、３Ｈ），６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ、１Ｈ），７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
［参考例３１］Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−４−ニトロベンジルアミンの合成
【化９４】

４−ニトロベンズアルデヒド２．００ｇおよび１−（２−アミノエチル）ピペリジン１．７０ｇをトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ディーンスターク還流器をつけて水を留去しながら８時間加熱還流した。減圧濃縮して得られた液体４．２０ｇをエタノール７５ｍＬに溶解し、テトラヒドロほう酸ナトリウム０．６１ｇを加えて室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨを約９程度に調整してから、クロロホルムで２回抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後濃縮して標題化合物３．７６ｇを得た（収率８９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４７】
［実施例５６］Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−４−ニトロベンジルアミノ酢酸２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化９５】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド１６１ｍｇおよび参考例３１で合成したＮ−（２−ピペリジノエチル）−４−ニトロベンジルアミン３００ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解して、７．５時間還流した。実施例４７と同様にして標題化合物１２２ｍｇを得た（収率２５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２７（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
［参考例３２］Ｎ−（２−ピロリジノエチル）−４−ニトロベンジルアミンの合成
【化９６】

４−ニトロベンズアルデヒド２．００ｇおよび１−（２−アミノエチル）ピロリジン１．５１ｇより、参考例３１と同様にして標題化合物２．８８ｇを得た（収率８８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．７９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５５（ｍ、４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４９】
［実施例５７］Ｎ−（２−ピロリジノエチル）−４−ニトロベンジルアミノ酢酸２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化９７】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド３７９ｍｇおよび参考例３２で合成したＮ−（２−ピロリジノエチル）−４−ニトロベンジルアミン４００ｍｇより、実施例４７と同様にして標題化合物９９ｍｇを得た（収率２０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４９（ｍ、４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４７（ｍ、４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
［参考例３３］Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−ニトロベンジルアミンの合成
【化９８】

４−ニトロベンズアルデヒド２．００ｇおよび１−（２−アミノエチル）モルホリン１．７２ｇより、参考例３１と同様にして標題化合物３．４９ｇを得た（収率９９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５１】
［実施例５８］Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−ニトロベンジルアミノ酢酸２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化９９】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド３７９ｍｇおよび参考例３２で合成したＮ−（２−モルホリノエチル）−４−ニトロベンジルアミン４００ｍｇより、実施例４７と同様にして標題化合物９９ｍｇを得た（収率２０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４２（ｍ、４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ、２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
［参考例３４］Ｎ−［（２−ジメチルアミノ）エチル］−４−ニトロベンジルアミンの合成
【化１００】

４−ニトロベンズアルデヒド２．００ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１．１６ｇより、参考例３１と同様にして標題化合物７５４ｍｇを得た（収率２５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８２（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５３】
［実施例５９］Ｎ−［（２−ジメチルアミノ）エチル］−４−ニトロベンジルアミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化１０１】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド４９７ｍｇおよび参考例３４で合成したＮ−［（２−ジメチルアミノ）エチル］−４−ニトロベンジルアミン７５４ｍｇより、実施例４７と同様にして標題化合物９６ｍｇを得た（収率７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．１７（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
［参考例３５］Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−４−ニトロベンジルアミンの合成
【化１０２】

４−ニトロベンズアルデヒド２．００ｇおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン１．３５ｇより、参考例３１と同様にして標題化合物２．７３ｇを得た（収率８５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５５】
［実施例６０］Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−４−ニトロベンジルアミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化１０３】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド３１０ｍｇおよび参考例３５で合成したＮ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−４−ニトロベンジルアミン５００ｍｇより、実施例４７と同様にして標題化合物５３ｍｇを得た（収率６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ、３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
［参考例３６］Ｎ−［（２−ジメチルアミノ）エチル］−４−シアノベンジルアミンの合成
【化１０４】

４−シアノベンズアルデヒド２．００ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１．３４ｇより、参考例３１と同様にして標題化合物２．６５ｇを得た（収率８６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．０２（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５７】
［実施例６１］Ｎ−［（２−ジメチルアミノ）エチル］−４−シアノベンジルアミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化１０５】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド２８９ｍｇおよび参考例３６で合成したＮ−［（２−ジメチルアミノ）エチル］−４−シアノベンジルアミン４００ｍｇより、実施例４７と同様にして標題化合物１３０ｍｇを得た（収率１７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．１８（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ、３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
［参考例３７］Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−４−シアノベンジルアミンの合成
【化１０６】

４−シアノベンズアルデヒド２．００ｇおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン１．３５ｇより、参考例３１と同様にして標題化合物２．４２ｇを得た（収率６８％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ、６Ｈ），２．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５９】
［実施例６２］Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−４−シアノベンジルアミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化１０７】

参考例１８で合成したクロロ酢酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド５００ｍｇおよび参考例３７で合成したＮ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−４−シアノベンジルアミン５００ｍｇより、実施例４７と同様にして標題化合物５４ｍｇを得た（収率６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ、３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
［実施例６３］Ｎ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化１０８】

参考例１９で合成した２−クロロプロピオン酸 ２−クロロ−６−メチルアニリド２２０ｍｇおよび参考例２２で合成したＮ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−４−シアノベンジルアミン３１２ｍｇより、実施例４７と同様にして標題化合物１４７ｍｇを得た（収率３２％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ、３Ｈ），２．４５−２．７５（ｍ、８Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ、２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
［参考例３８］Ｎ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化１０９】

参考例１９で合成した２−クロロプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド５ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジアミノプロパン５．６１ｇをエタノール８５ｍＬに溶解して、６３時間還流した。実施例４７と同様にして粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、標題化合物５．４０ｇを得た（収率７５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５−２．９（ｍ，８Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
［実施例６４］Ｎ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリドの合成
【化１１０】

参考例３８で合成したＮ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド１．０ｇおよび４−ニトロベンジルブロミド６６３ｍｇから実施例５２と同様にして標題化合物２４２ｍｇを得た（収率１７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２６（ｍ、２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ、２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
【製剤例】
次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（製剤例１ 錠剤）
実施例４１の化合物 １００ｇ
乳糖 ３５０ｇ
ポテト澱粉 １２０ｇ
ポリビニルアルコール １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量した後、実施例４１の化合物、乳糖、ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、圧打錠して重量３００ｍｇの錠剤とする。
【０１６４】
（製剤例２ カプセル剤）
実施例４１の化合物 ５０ｇ
乳糖 ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇづつ充填し、カプセル剤とする。
（製剤例３ 注射剤）
実施例４７の化合物 ２ｇ
プロピレングリコール ２００ｇ
注射用蒸留水 適量
上記成分を秤量した後、実施例４７の化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を１，０００ｍＬとし、濾過滅菌後１０ｍＬアンプルに５ｍＬづつ分注し、熔封して注射剤とする。
【０１６５】
（製剤例４ 坐剤）
実施例４９の化合物 １００ｇ
ポリエチレングリコール１５００ １８０ｇ
ポリエチレングリコール４０００ ７２０ｇ
実施例４９の化合物を乳鉢にて十分研磨して微細な粉末とした後、溶融法によって１ｇづつの坐剤とする。
（製剤例５ 散剤）
実施例５２の化合物 ２００ｇ
乳糖 ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
【０１６６】
【発明の効果】
本発明で用いられる化合物は、動物モデルにおいて、高い尿道内圧選択的に有効性を示し、正常の血圧に影響をほとんど及ぼさなかったことから、既存の尿失禁治療薬とは異なり、血圧上昇など心血管系への副作用の少ない薬剤として使用できる。本発明の医薬組成物は、尿失禁の治療及び／または予防に極めて有用である。

Claims (9)

1. 下記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその光学活性体、またはこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする尿失禁の予防及び／または治療剤。
   

   

   （式中、Ａは単結合またはメチレン基を表し；
   Ｅは、低級アルキル基でモノ−置換されていても良いＣ１−３の直鎖アルキレン基を表し；
   Ｇは、低級アルキル基でモノ−置換されていても良いＣ１−４の直鎖アルキレン基を表し；
   ｍは０〜５の整数を表し；
   Ｒ¹は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基、スルホン酸基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いカルバモイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイル基、低級アルキル基でモノ−もしくジ−置換されていても良いアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、または、−ＯＲa（Ｒaは、水素原子または低級アルキル基）・−ＣＯＯＲa（Ｒaは前記と同一）・−ＳＲa（Ｒaは前記と同一）もしくは−Ｎ（Ｒa）₂（Ｒaは前記と同一であり、Ｒaは各々同一であっても異なっていても良い）から選ばれる基でモノ−置換されていても良い低級アルキル基からなる群から任意に選ばれる基を表し、ｍが２以上である場合のＲ¹は、同一であっても異なっていても良く；
   Ｒ²は、水素原子または低級アルキル基を表し；
   Ｒ³及びＲ⁴は、各々独立に、水素原子または低級アルキル基を表し；
   ｎは０〜５の整数を表し；
   Ｒ⁵は、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホン酸基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、または低級アルコキシ基からなる群から任意に選ばれる基を表し、ｎが２以上である場合のＲ⁵は、同一であっても異なっていても良く；
   Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、水素原子、または−ＯＲａ（Ｒａは前記と同一）もしくはＣＯＯＨから選ばれる基でモノ−置換されていてもよい低級アルキル基を表す。または、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５または６員環の飽和複素環を形成していてもよく、さらに該飽和複素環は低級アルキル基で置換されていてもよい。）
2. 下記式（Ｉａ）で表される化合物もしくは光学活性体、またはその塩。
   

   

   （式中、Ａは単結合またはメチレン基を表し；
   Ｅは、低級アルキル基でモノ−置換されていても良いＣ１−３の直鎖アルキレン基を表し；
   Ｇは、低級アルキル基でモノ−置換されていても良いＣ１−４の直鎖アルキレン基を表し；
   ｍは０〜５の整数を表し；
   Ｒ¹は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基、スルホン酸基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いカルバモイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイル基、低級アルキル基でモノ−もしくジ−置換されていても良いアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、または、−ＯＲa（Ｒaは、水素原子または低級アルキル基）・−ＣＯＯＲa（Ｒaは前記と同一）・−ＳＲa（Ｒaは前記と同一）もしくは−Ｎ（Ｒa）₂（Ｒaは前記と同一であり、Ｒaは各々同一であっても異なっていても良い）から選ばれる基でモノ−置換されていても良い低級アルキル基からなる群から任意に選ばれる基を表し、ｍが２以上である場合のＲ¹は、同一であっても異なっていても良く；
   Ｒ²は、水素原子または低級アルキル基を表し；
   Ｒ³及びＲ⁴は、各々独立に、水素原子または低級アルキル基を表し；
   ｋは１〜５の整数を表し、ｐは０〜４の整数を表し、かつ、１≦（ｋ＋ｐ）≦５であり；
   Ｒ^5aは、フッ素原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホン酸基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基、またはトリフルオロメチル基からなる群から任意に選ばれる基を表し、ｋが２以上である場合のＲ^5aは、同一であっても異なっていても良く；
   Ｒ^5bは、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表し、ｐが２以上である場合のＲ^5bは、同一であっても異なっていても良く；
   Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、水素原子、または−ＯＲa（Ｒaは前記と同一）もしくはＣＯＯＨから選ばれる基でモノ−置換されていても良い低級アルキル基を表す。Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、水素原子、または−ＯＲａ（Ｒａは前記と同一）もしくはＣＯＯＨから選ばれる基でモノ−置換されていてもよい低級アルキル基を表す。または、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５または６員環の飽和複素環を形成していてもよく、さらに該飽和複素環は低級アルキル基で置換されていてもよい。)
3. 前記式（Ｉａ）中のＲ⁴が水素原子を表し、Ｅがメチレン基を表し、Ｇがエチレン基またはトリメチレン基を表す請求項２に記載の化合物もしくは光学活性体、またはその塩。
4. 前記式（Ｉａ）中のＲ²が水素原子を表し、Ｒ³が水素原子、メチル基またはエチル基を表す請求項２または３に記載の化合物もしくは光学活性体、またはその塩。
5. 前記式（Ｉａ）中のｋが１であり、ｐが０であり、Ｒ^5aが、ニトロ基、シアノ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、または低級アルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていても良いスルファモイル基を表す請求項２、３または４に記載の化合物もしくは光学活性体、またはその塩。
6. 前記式（Ｉａ）中のＲ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、低級アルキル基を表すか、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結合する窒素原子と一緒になった−ＮＲ⁶Ｒ⁷が、各々低級アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４位の窒素原子が低級アルキル基で置換されていても良いピペラジニル基から任意に選ばれる基を表す請求項２、３、４または５に記載の化合物もしくは光学活性体、またはその塩。
7. 前記式（Ｉａ）中のｍが２であり、Ｒ¹が、ハロゲン原子または低級アルキル基を表し；ｋが１であり、ｐが０であり、Ｒ^5aが４位に結合したニトロ基またはシアノ基を表し；Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立に、メチル基、エチル基もしくはプロピル基を表すか、前記の−ＮＲ⁶Ｒ⁷が、ピロリジニル基またはピペリジノ基を表す請求項２、３または４に記載の化合物もしくは光学活性体、またはその塩。
8. Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
   Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルベンジルアミド；
   Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
   Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
   Ｎ−（ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノ酢酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
   Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
   Ｎ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
   Ｎ−［（３−ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−２−アミノプロピオン酸 ２’−クロロ−６’−メチルアニリド；
   から選ばれる化合物もしくは光学活性体、またはその塩。
9. 請求項２〜８に記載の化合物もしくはその光学活性体、またはこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。