CN101087793B - 作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的新的取代的噻吩嘧啶酮衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的取代的噻吩嘧啶酮衍生物及其在治疗中的应用，尤其是在治疗和/或预防类固醇激素依赖性疾病或病症，例如需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的类固醇激素依赖性疾病或病症中的应用。

Description

作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的新的取代的噻吩嘧啶酮衍生物

发明领域

本发明涉及代表17β-羟基类固醇脱氢酶，优选1型(17β-HSD1)、2型(17β-HSD2)或3型(17β-HSD3)17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制化合物的新的取代的噻吩嘧啶酮衍生物，它们的盐，含有这些化合物的药物制剂以及这些化合物的制备方法。此外，本发明还涉及所述苯并噻吩嘧啶酮衍生物的治疗应用，特别是它们在治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或病症，例如需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶、特别是I型17β-HSD酶和/或需要调节内源性17β-雌二醇和/或睾酮浓度的类固醇激素依赖性疾病或病症中的应用。

发明背景

本文中为了说明本发明的背景和特别是为提供关于实施的另外的细节所使用的出版物及其它材料，都通过引用被结合在本文中。

哺乳动物的17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)是NAD(H)或NADP(H)依赖性酶，这些酶除了催化其它反应以外，还催化雄性和雌性性激素生物合成中的最后步骤。这些酶将无活性的17-酮-类固醇化合物转化为它们的活性的17β-羟基形式或催化17β-羟基形式氧化成17-酮-类固醇化合物。因为雌激素和雄激素都在17β-羟基形式时对它们的受体具有最高的亲和性，因此17β-HSD酶在组织选择性调节性类固醇激素的活性中起到重要的作用。

目前，已经记载了17β-HSD酶家族的10个人类成员(1-5、7、8、10、11和12型)。人17β-HSD家族成员在它们的一级结构中具有小于30％的相似性。17β-HSD以不同的模式表达，尽管在某些情况下以重叠的模式表达。不同类型的17β-HSD还在它们的底物和辅因子专一性方面不同。在培养物中的完整细胞中，17β-HSD以单向的方式催化反应：1、3、5和7型使用NADP(H)作为辅因子并催化还原反应(活化作用)，而2、4、8和10型使用NAD(H)作为辅因子催化氧化反应(灭活作用)。[参见例如Labrie等人，(2000)Trends Endocrinol Metab.，11：421-7]。

由于17β-HSD在组织选择性调节性类固醇激素活性中的重要作用，17β-HSD可涉及对雌激素敏感的病理情况(例如乳房、卵巢、子宫和子宫内膜癌等等)和对雄激素敏感的病理情况(例如前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症等等)的发生和发展中。此外，已经证明许多类型的17β-HSD参与特定的人类病症的发病机理。例如，已知17β-HSD3参与假两性畸形的发生，17β-HSD8在多囊肾病中起作用，而17β-HSD4与双功能酶缺乏症的发生有关。因此人们已经提出了通过给予17β-HSD酶的特异性抑制剂来治疗对性类固醇化合物敏感的疾病，任选地与有效的和特异性的抗雌激素药和抗雄激素药联用[Labrie F等人，(1997)Steroids，62：148-58]。

由于各型17β-HSD具有选择性的底物亲和性，在完整细胞中的定向(还原或氧化)活性，和特定的组织分布，因此药物作用的选择性可以通过靶向特定的17β-HSD同功酶来实现。通过对特定的17β-HSD的个别调节，可以影响或甚至控制雌激素和雄激素在不同的靶组织中的局部和旁分泌浓度。

17β-HSD家族的被最好地表征的成员是1型17β-HSD[EC1.1.1.62]。该酶可以在不同的功能状态下(例如有和没有配体和/或辅因子)结晶。17β-HSD1在体外催化雌酮(E1)和雌二醇(E2)之间的还原和氧化作用。然而，在体内生理条件下，该酶仅催化由雌酮(E1)到雌二醇(E2)的还原反应。人们发现17β-HSD1分别在多种依赖激素的组织例如胎盘、乳腺组织或子宫和子宫内膜组织中表达。雌二醇本身是一种非常有力的激素，特别是与活性明显较低的雌酮相比，其通过与核雌激素受体结合来调节多种基因的表达，并在靶细胞的增殖和分化中起重要的作用。生理性以及病理性细胞增殖可以是雌二醇依赖性的。尤其许多乳腺癌细胞受到局部升高的雌二醇浓度所刺激。此外，良性病理情况比如子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(纤维瘤或肌瘤)、子宫腺肌病(adenomyosis)、月经过多、子宫不规则出血和痛经的发生或病程依赖于显著高的雌二醇水平的存在。

子宫内膜异位是一种众所周知的影响10到15％的育龄妇女的妇科病症。它是一种良性疾病，被定义为在子宫腔外存在活的子宫内膜腺和基质细胞。其最经常在骨盆区域中被发现。在发生子宫内膜异位的妇女中，通过逆行月经进入腹膜腔(最可能的机理)的子宫内膜细胞具有粘附到和侵入腹膜内衬的能力，并且然后能够植入和生长。植入物以类似于在子宫中的子宫内膜的方式对月经周期的类固醇激素作出响应。所述浸润性损害和来自这些损害的不能离开身体的血液可导致周围组织的炎症。子宫内膜异位的最常见的症状是痛经、性交疼痛和(慢性的)腹痛。这些症状的发生与损害的程度无关。一些患有严重的子宫内膜异位的妇女是无症状的，而患有轻微子宫内膜异位的妇女可能有严重的疼痛。子宫内膜异位在高达50％的不孕妇女中被发现。然而，目前还没有关于轻微子宫内膜异位和不孕之间的因果关系的证明。中度到严重的子宫内膜异位可以导致输卵管的损坏和粘连，从而导致不孕。治疗子宫内膜异位的目的是减轻疼痛，消除子宫内膜异位的组织和恢复生育力(如果需要的话)。两种常见的治疗是手术或抗炎和/或激素治疗或其组合。

子宫平滑肌瘤(纤维瘤或肌瘤)-良性的无性系瘤-产生自人类子宫的平滑肌细胞。它们在高达25％的妇女中是临床上明显的，并且是子宫切除的单一的、最常见的适应症。它们导致显著的病状，包括月经延长和大量的经血，骨盆压力和疼痛，排尿问题，和在少数情况下的生殖机能障碍。肌瘤的病理生理学还没有被很好地了解。肌瘤见于粘膜下(在子宫内膜下)、壁内(在子宫肌层之中)和浆膜下(从子宫的浆膜间隔突出)，但大多为这3种不同类型的混合形式。Tamaya等人研究了平滑肌瘤细胞中雌激素受体的存在[Tamaya等人，(1985)ActaObstet Gynecol Scand.，64：307-9]。他们证明，在平滑肌瘤中雌激素受体与孕酮和雄激素受体水平相比的比例高于相应的正常的子宫肌层。长期以来手术是治疗肌瘤的主要方法。此外，建议用来治疗肌瘤的药物疗法包括给病人施用多种类固醇化合物，如雄激素类固醇达那唑或孕三烯酮，GnRH激动剂和孕激素类，然而给药往往伴有多种严重的副作用。

以上关于治疗子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位所述的所有情况同样适用于其它良性的妇科病症，特别是子宫腺肌病、机能性月经过多和子宫不规则出血。这些良性的妇科病症都是对雌激素敏感的，并用与前文中关于子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位所述类似的方式治疗。然而现有的药物治疗具有同样的严重缺点，即一旦副作用变得比要治疗的症状更严重时则必须中止治疗，并且症状在治疗停止后再出现。

由于上述的恶性的和良性的病理情况全部是17β-雌二醇依赖性的，降低相应组织中内源性17β-雌二醇的浓度将导致在所述组织中17β-雌二醇细胞增殖的削弱或减少。因此可以推断，17β-HSD1酶的选择性抑制剂将很好地适合用于削弱在肌瘤、子宫内膜异位、子宫腺肌病和子宫内膜组织中雌激素特别是17β-雌二醇的内源性产生。应用充当优先催化还原反应的17β-HSD1的选择性抑制剂的化合物，由于可降低或抑制雌酮向活性的雌二醇的还原转化，将导致降低的细胞内雌二醇浓度。因此，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制剂可以在预防和/或治疗类固醇激素、特别是17β-雌二醇依赖性病症或疾病中起重要作用。此外，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制剂应该对雌二醇受体、特别是对雌激素受体α亚型没有结合活性或仅有纯的拮抗性结合活性，因为雌激素受体的激动结合将导致活化作用，并由此通过对多种基因的调节导致靶细胞的增殖和分化。相反，雌激素受体的拮抗剂，即所谓的抗雌激素，竞争性地与特定的受体蛋白结合，由此防止内源性雌激素接近它们的特异性结合位点。目前在文献中记载了可以通过给予选择性的17β-HSD1抑制剂来治疗数种恶性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生。此外，选择性的17β-HSD1抑制剂可以用于预防上述的激素依赖性癌症，尤其是乳腺癌。

由文献中已经知道一些类固醇以及甚至非类固醇来源的17β-HSD1酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些主要具有底物或辅因子样核心结构的抑制分子的特征[综述于：Poirier D.(2003)Curr Med Chem.10：453-77]。下列最近公开的国际申请WO 2004/085457公开了作为有效17β-HSD1抑制剂的在C3、C6、C16和/或C17位上具有不同取代基的多种雌酮衍生物]。

17β-HSD家族的另一个被很好表征的成员是3型17β-HSD酶(17β-HSD3)。17β-HSD3与其它17HSD相比具有不同的特征：发现它几乎仅在睾丸中表达，而其它同功酶却在数种组织中更广泛地表达。17β-HSD3在雄激素生物合成中具有关键作用。它将4-雄甾烯-3，17-酮(A)转化为睾酮(T)。17β-HSD3的生物学意义具有不可否认的生理学重要性。现已发现17β-HSD3的基因中的突变可导致胎儿睾丸中T形成的减少，并因此导致被称作男性假两性畸形的阴阳人病症[GeisslerWM等人，(1994)Nat Genet.，7：34-9]。

在适应症前列腺癌方面，原发癌细胞大多在它们的增殖、分化和编程性细胞死亡的调节中保持它们对雄激素的响应性一段时间。目前，雄激素剥夺是可用于前列腺癌的唯一有效的全身性激素治疗方法。针对17β-HSD3的选择性抑制剂的开发是一种治疗雄激素依赖性疾病的新的治疗途径[Labrie等人，(2000)Trends Endocrinol Metab.，11：421-7]。此外，Oefelein等人报道了长效GnRH类似物在近20％的病例中都不能达到男性中T的阉割水平[Oefelein MG&Cornum R(2000)J Urol.；164：726-9]。为了改善患有前列腺癌的男性对内分泌治疗的响应率，选择性地抑制睾丸的17β-HSD3活性可能是重要的。除前列腺癌以外，可以通过选择性地抑制17β-HSD3活性来治疗许多其它对雄激素敏感的疾病，即其发病或进展由雄激素的活性辅助的疾病。这些疾病包括但不局限于良性的前列腺增生、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生和多囊卵巢综合征。此外，考虑到17β-HSD3主要在睾丸中被发现的事实，人们可能对阻断精子发生和作为男性抗生育药剂的有效抑制剂的研发是感兴趣的。

由文献中已经知道一些类固醇和甚至非类固醇来源的17β-HSD3酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制分子的特征[综述于：Poirier D.(2003)Curr Med Chem.10：453-77]。例如，US6,541,463中公开了衍生自雄酮的17β-HSD3抑制剂。这些衍生物已经通过类似的固相和液相化学过程被合成出来，且一些化合物显示出比本身用作抑制剂的天然酶底物A-二酮活性高2到18倍的抑制活性。此外，国际专利申请WO 01/42181中公开了苄基四氢萘，其化学结构与作为17β-HSD3抑制剂的植物雌激素鹰嘴豆芽素的化学结构相关。此外，国际专利申请WO 98/32724，WO 98/30556和WO 99/12540公开了具有17β-HSD抑制活性的四氢萘酮、苯并吡喃和苯并呋喃酮衍生物，用于治疗对激素敏感的疾病。

通过表达克隆，克隆了人类子宫内膜和胎盘的微粒体17β-羟基类固醇脱氢酶(称为2型17β-HSD或17β-HSD2)，并且发现其在使用雄激素和雌激素作为氧化底物时具有同样活性[Andersson S.(1995)J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，55：533-534]。重组17β-HSD2将高活性的17β-羟类固醇如雌二醇(E2)，睾酮(T)和去氢睾酮(DHT)转化为它们无活性的酮形式。另外，17β-HSD2还可以以较小的程度将20β-羟基孕酮(20βP)转化为孕酮(P)。17β-HSD2的广泛的组织分布以及占优势的氧化活性表明，该酶可以在高活性的17β-羟类固醇的灭活作用中起到重要的作用，导致在靶组织中减弱的性激素作用。Dong及同事证明了在培养的人类成骨细胞和成骨细胞样骨肉瘤细胞MG63和TE85中的显著的17β-HSD2活性，而在SaOS-2中没有[DongY等人，(1998)J.Bone Min.Res.，13：1539-1546]。因此通过骨细胞从E1到E2，T到A，和DHT到A的相互转化的可能性，可以代表在成骨细胞及其它对类固醇化合物敏感的细胞中对雌激素和雄激素受体的细胞内配体供给的局部调节的重要机制。这种类固醇化合物水平的调节可以应用于多种适应症，包括下面这些：骨质疏松症的预防和治疗、卵巢癌的治疗、乳腺癌的治疗、子宫内膜癌的治疗、子宫内膜异位的治疗、前列腺癌的治疗和/或雄激素依赖性脱发的治疗。

由文献中已经知道一些类固醇和甚至非类固醇来源的17β-HSD2酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制分子的特征[综述于：Poirier D.(2003)Curr Med Chem.10：453-77]。另外，国际专利申请WO 02/26706中公开了非类固醇来源的17β-HSD2抑制剂。

在文献中已经公开了描述为可用于治疗的某些噻吩并嘧啶酮衍生物：日本专利公开JP48042271B(Yoshitomi Pharmaceuticalindustries Ltd.)公开了可用作中枢神经抑制剂和抗炎剂的化合物。US专利5,597,823(Abbott Laboratories，Inc.)公开了可用于治疗良性前列腺增生的肾上腺素能拮抗剂。日本专利申请JP62132884(Mitsubishi Chem.Ind.Ltd.)公开了可用作心血管药物的苄基噻吩并嘧啶酮化合物。Manhas等人公开了某些取代的噻吩并嘧啶酮的合成和抗炎活性[Manhas MS等人.(1972)J Med Chem.15(1)：106-7]。Gadad等人公开了某些2-氨基甲基-3-芳基-5，6，7，8-四氢苯并(b)/5，6-二甲基噻吩并(2，3-d)-嘧啶-4-酮的合成和抗高脂血活性[Gadad AK等人.(1996)Arzneimittelforschung.46(10)：981-5]。Manjunath等人公开了2-氯甲基-3-N-取代的芳基噻吩并(2，3-d)嘧啶-4-酮及衍生物的合成并评价了其中枢神经系统抑制活性[ManjunathKS等人.(1997)Arzneimittelforschung.47(9)：1005-8]。

而且，一些其它的噻吩并嘧啶酮衍生物已经被公开，但迄今为止没有涉及任何医药用途。例如，化合物(3-苄基-7-叔丁基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酸甲酯(CAS登记号423749-31-9)和2，3-二苄基-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(CAS登记号372974-51-1)都是可商业购买的。

另外，在未公开的国际申请PCT/EP 2004/006230和PCT/EP 2004/006231中披露了密切相关的噻吩并嘧啶酮衍生物，该化合物在治疗和/或预防类固醇激素依赖性疾病或病症，特别是需要抑制1型、2型或3型17β-羟基类固醇脱氢酶(17HSD)的类固醇激素依赖性疾病或病症中是有用的。然而，这些化合物中至少有一些是相当不溶的，并且在膜透性方面也是有困难的。

结果是，仍然需要开发改良的化合物，其选择性抑制17β-HSD1、17β-HSD3和/或17β-HSD2酶，而如所愿地基本上不抑制17β-HSD蛋白家族的其它成员或性类固醇化合物降解或活化的其它催化剂。特别地，本发明的一个目的是开发17β-HSD1酶的选择性抑制剂，另外这些化合物对雌激素受体(α和β亚型两者)没有结合亲和性或仅有纯的拮抗性结合亲和性。

发明概述

因此，本发明的一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雌激素依赖性疾病和病症的17β-HSD1和17β-HSD2酶抑制剂。本发明的另一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雄激素依赖性疾病和病症的17β-HSD3酶抑制剂。

现已发现，本发明的取代的苯并噻吩嘧啶酮衍生物在治疗中，特别是在类固醇激素依赖性疾病或病症，如需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)的类固醇激素依赖性疾病或病症的治疗或预防中是很有用的。特别地，式(I)的化合物代表了17β-HSD1、17β-HSD3和/或17β-HSD2酶的有效抑制剂，具有对恶性的类固醇化合物依赖性疾病或病症，如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生的治疗和/或预防有用的药理学性质，而且具有对良性的类固醇化合物依赖性疾病或病症，如子宫内膜异位、子宫纤维瘤(uterinefibroids)、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、痛经、月经过多、子宫不规则出血、prostadynia(前列腺痛)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生、多囊卵巢综合征或泌尿功能障碍的治疗和/或预防有用的药理学性质。可以用有效量的本发明化合物治疗和/或预防的其它雌激素依赖性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。此外，式(I)的化合物可以被用于预防和治疗骨质疏松症，和用于阻断精子发生和用作雄性的抗生育剂。

因此，本发明涉及具有结构式(I)的化合物

其中，

R1和R2独立地选自烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烃基、取代的杂环烃基、芳烃基、取代的芳烃基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、杂环烃基-烃基、取代的杂环烃基-烃基，

或R2本身独立地选自酰基、羧基或酰氨基，

其中R1和R2不能同时是未取代的烃基；

R3和R4独立地选自氢、氧代、卤素或二卤素、酰基、烃基、取代的烃基、羟基、羧基、酰氨基、氨基、腈、硫代、烃氧基、酰氧基、芳氧基、烃硫基和芳硫基；

R5和R6独立地选自氢、卤素、烃基、取代的烃基、芳烃基、取代的芳烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、酰基或羧基，

其中R5和R6不能同时是氢，和

如果R5代表氢，那么R6就不是卤素；和

六元环的烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是饱和的，或者在碳原子之间包含一个或两个双键，

或其药学可接受的盐。

根据第二方面，本发明涉及至少一种本文定义的式(I)化合物用作药物的用途，或者用于治疗的用途。

根据第三方面，本发明涉及包含作为活性剂的本文定义的式(I)化合物和至少一种药学可接受的载体的药物组合物。

根据第四方面，本发明涉及本文定义的式(I)化合物用于治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或病症的用途。或者，本发明涉及本文定义的式(I)化合物用于制备治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或病症的药物的用途。优选地，类固醇激素依赖性疾病或病症是需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶，优选1型17β-HSD、2型17β-HSD或3型17β-HSD的疾病或病症。

发明的详细说明：

定义：

下面的术语用来描述用于本发明的化学组合物的各种组分。所述术语定义如下：

在本文中所使用的术语“包括”和“包含”在本文中以其开放式的、非限制性的含义使用。

术语“化合物”在本文中应被理解为涵盖任何和所有异构体(例如对映体、立体异构体、非对映体、旋转异构体和互变异构体)，外消旋物或异构体的任何混合物，前体药物，和所述化合物的任何药学可接受的盐。

当复数形式用于化合物或盐等时，它也表示单个化合物或盐等。

术语“取代的”是指所指定的基团或部分带有一个或多个取代基。在任何基团可以带有多个取代基且提供了多种可能的取代基的情况下，所述取代基独立地被选择且不必是相同的。术语“未取代的”是指所指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指所指定的基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。

任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在，无论哪个是最活性的。在双键或环上的取代基可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。

本发明的化合物在分子上可以含有不对称中心，这取决于各种取代基的性质。在某些情况下，由于沿邻接具体化合物的两个芳香环的中央键的旋转受到限制，也可以出现不对称性。以被分离的、纯的或部分纯化的异构体或其外消旋混合物形式存在的全部异构体(包括对映体和非对映体)，不论是因不对称中心的性质还是因如上所述的受限制的旋转产生的，都将包括在本发明的范围之内。

术语“卤素”是指氟(F，氟-)，溴(Br，溴-)，氯(Cl，氯-)，和碘(I，碘-)原子。在本发明的上下文中，优选的是Br，Cl和F。术语“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别是指各自独立地选自氟、溴、氯和碘原子的两个、三个和四个取代基。

术语“羟基”是指基团-OH

术语“氧代”是指基团＝O

术语“硫代”是指基团＝S

术语“硫羟”是指基团-SH

术语“磺酰基(sulfoxyl)”是指基团-S(O)_1-2-

术语“磺酰胺”是指基团-SO₂-NH₂

术语“硝基”是指基团-NO₂

术语“腈”或“氰基”是指基团-CN

为了本发明的目的，各种含烃部分的碳含量由指定该部分中碳原子的最小和最大数目的前缀表示，即前缀C_i-C_j定义存在的碳原子数为整数“i”到整数“j”，包括端值在内。因此C₁-C₄-烃基是指1-4个碳原子(包括端值1、4在内)的烃基，或甲基、乙基、丙基、丁基和其异构形式。

术语“烃基”代表烃基，其可以是直链的、环状的或具有一个或多个分支的支链结构的，其中烃基包含1到12个碳原子。在一个实施方案中，术语“烃基”代表1到8个碳原子的直链的或支链的(具有一个或多个支链)的烃基链，以术语(C₁-C₈)烃基表示，更优选具有1到4个碳原子，以术语(C₁-C₄)烃基表示。术语(C₁-C₈)烃基的实例包括以下基团：甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；异丁基；叔丁基；正戊基；异戊基；新戊基；叔戊基；2-或3-甲基戊基；正己基；异己基，等等。烃基可以是部分不饱和的，形成例如以下的基团：丙烯基(烯丙基)、甲基丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊炔基、己烯基、辛二烯基等。术语“烃基”还包括环烃基基团，优选环(C₃-C₈)烃基，其是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和其异构形式，如甲基环丙基；2-或3-甲基环丁基；2-或3-甲基环戊基等。环烃基基团也可以是部分不饱和的，形成例如以下的基团：环己烯基、环戊烯基、环辛二烯基等。此外，术语“烃基”包括含有4到12个碳原子的环烃基-烃基，优选“环(C₃-C₈)烃基-(C₁-C₄)烃基”，其是指被如上所述的环(C₃-C₈)烃基取代的如上所述的具有1到4个碳原子的烃基，形成例如下列的基团：环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基或环己烯基乙基。

术语“取代的烃基”是指刚刚描述的烃基，且被至多五个、更优选至多三个、最优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：如本文中所定义的卤素、羟基、硫羟、硝基、腈、烃氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、酰氨基、酰基氨基、烃硫基、芳硫基、酰基、羧基、氨磺酰、磺酰胺和烃基磺酰基。这些基团可以连接到烃基部分的任何碳原子上。取代的烃基优选被下列基团取代：羟基、卤素、C₁-C₄-烃氧基、芳基酰基优选苯基酰基、苯氧基、苯甲氧基、C₁-C₄-烃硫基、烃氨基-NR″₂、羧基-(C＝O)-OR″、烃基酰氧基-O-CO-R、或杂芳基酰氧基-O-CO-HetAr，其中R″代表氢或C₁-C₄-烃基。优选取代的烃基是指取代的C₁-C₄-烃基。

卤代烃基、卤代烃氧基和卤代烃硫基是指其中烃基部分(优选(C₁-C₆)烃基，更优选(C₁-C₄)烃基，最优选甲基)部分或完全被卤素，通常被氯和/或氟取代的取代基。这样的取代基的优选实例是三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氯甲基、五氟乙基、二氯丙基、氟甲基和二氟甲基。

术语“烃氧基”是指基团-OR，其中R可以是本文中所定义的烃基、芳烃基、取代的芳烃基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，其中烃基链可以任选地如本文中所定义的那样进一步被取代。优选地，术语“烃氧基”是指-O-(C₁-C₄)烃基(或(C₁-C₄)烃氧基)，其中(C₁-C₄)烃基如以上所定义，或者是指-O-(C₁-C₄)烃基-苯基，优选苄氧基或苯乙氧基，任选在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基、卤素、(C₁-C₄)-烃基、(C₁-C₄)-烃氧基、卤代(C₁-C₄)-烃基或卤代(C₁-C₄)-烃氧基取代；所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。

术语“芳氧基”是指基团-OAr，其中Ar可为本文中所定义的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。优选地，Ar代表本文中所定义的芳基，其任选在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基、卤素、(C₁-C₄)-烃基、(C₁-C₄)-烃氧基、卤代(C₁-C₄)-烃基或卤代(C₁-C₄)-烃氧基取代；所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。优选芳氧基是指苯氧基，任选如以上所定义的那样被取代。

术语“酰氧基”是指基团-O-CO-R，其中R可以是本文中所定义的烃基、芳烃基、取代的芳烃基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中烃基链可以任选如本文中所定义的进一步被取代。

术语“烃基酰氧基”代表术语“酰氧基”的一种优选情况，是指基团-O-CO-C₁-C₁₂-烃基，优选-O-CO-C₁-C₈-烃基，最优选-O-CO-C₁-C₄-烃基。

术语“芳基酰氧基”代表术语“酰氧基”的一种优选情况，是指基团-O-CO-Ar，其中Ar代表本文中定义的芳基，优选苯基，其任选在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基、卤素、(C₁-C₄)-烃基、(C₁-C₄)-烃氧基、卤代(C₁-C₄)-烃基或卤代(C₁-C₄)-烃氧基取代；所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。

术语“杂芳基酰氧基”代表术语“酰氧基”的一种优选情况，并且是指基团-O-CO-HetAr，其中HetAr代表本文中定义的杂芳基，优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。

术语“酰基”是指基团-(C＝O)-R，其中R可以是氢，如本文中所定义的烃基、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者均如本文中所定义的那样，任选在芳基上被独立选择的取代基所取代)、杂芳基或杂芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者均如本文中所定义的那样，任选在杂芳基上被最多三个独立选择的取代基所取代)。优选术语“酰基”是指基团-(C＝O)-R′，其中R′代表氢、(C₁-C₄)烃基、苯基或苯基-(C₁-C₄)烃基优选苄基。

术语“羰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-CHO。

术语“烃基酰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-(C＝O)-烃基，优选-(C＝O)-(C₁-C₄)烃基。

术语“芳基酰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-CO-Ar，其中Ar代表如本文中所定义的芳基，优选苯基，其任选在芳基上如本文中所定义的那样被取代。

术语“杂芳基酰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-CO-HetAr，其中HetAr代表如本文中所定义的杂芳基，优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。

术语“羧基”是指基团-(C＝O)-OR，其中R可以是氢、如本文中所定义的烃基、取代的烃基、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者均如本文中所定义的那样，任选在芳基上被独立选择的取代基所取代)、杂芳基或杂芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者均如本文中所定义的那样，任选在杂芳基上被独立选择的取代基所取代)。优选术语“羧基”是指基团-(C＝O)-OR′，其中R′代表氢、(C₁-C₄)烃基、苯基或(C₁-C₄)烃基苯基优选苄基；其中苯基部分可以任选被独立选自羟基、卤素、(C₁-C₄)烃氧基、(C₁-C₄)-烃基、卤代(C₁-C₄)-烃基和卤代(C₁-C₄)烃氧基的取代基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。

术语“烃基羧基”代表术语“羧基”的一种优选情况，是指基团-(C＝O)-OR，其中R是氢或C₁-C₄烃基。

术语“烃硫基”(或“烃基硫烃基”)和“烃基磺酰基”(“alkylsulfoxyl”)分别是指基团-SR和-S(O)_n＝1-2-R，其中R可以是本文中所定义的烃基、取代的烃基、或芳烃基、取代的芳烃基、杂芳基烃基、或取代的杂芳基烃基。优选术语“烃硫基”(“烃基硫烃基”)是指基团-SR′，而术语“烃基磺酰基”是指基团-S(O)_n＝1-2-R′，其中R′代表(C₁-C₄)烃基或(C₁-C₄)烃基苯基优选苄基；任选在烃基链中被至多三个如本文中所定义的取代基，优选羟基、(C₁-C₄)-烃氧基或卤素取代。

术语“芳硫基”(“芳基硫烃基”)和“芳基磺酰基”分别是指基团-S-Ar和-S(O)_n＝1-2-Ar，其中Ar代表本文中所定义的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。优选Ar代表芳基，其任选如本文中所定义的那样在芳基上被独立选择的取代基，特别是羟基、卤素、(C₁-C₄)-烃基、(C₁-C₄)-烃氧基、卤代(C₁-C₄)-烃基或卤代(C₁-C₄)-烃氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。优选芳硫基是指苯硫基，任选如以上所定义的那样被取代。

术语“氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′可以独立地是氢、如本文中所定义的烃基(任选如本文中所定义的那样在烃基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基、卤素或(C₁-C₄)-烃氧基取代)、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基、卤素、(C₁-C₄)-烃基、(C₁-C₄)-烃氧基、卤代(C₁-C₄)-烃基或卤代(C₁-C₄)-烃氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)、杂芳基或杂芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者任选如本文中所定义的那样在杂芳基上被至多三个独立选择的取代基取代)。

术语“烃氨基”代表术语“氨基”的一种优选情况，是指基团-NRR′，其中R和R′可以独立地是氢或(C₁-C₄)烃基。

术语“酰氨基”是指基团-(C＝O)-NRR′，其中R和R′可以独立地是氢、如本文中所定义的烃基(任选如本文中所定义的那样在烃基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基、卤素或(C₁-C₄)-烃氧基取代)、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被独立选择的取代基，特别是羟基、卤素、(C₁-C₄)-烃基、(C₁-C₄)-烃氧基、卤代(C₁-C₄)-烃基或卤代(C₁-C₄)-烃氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)、杂芳基或杂芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者任选如本文中所定义的那样在杂芳基上被至多三个独立选择的取代基取代)。

术语“烃基酰氨基”代表术语“酰氨基”的一种优选情况，是指基团-(C＝O)-NRR′，其中R和R′可以独立地选自氢或(C₁-C₄)烃基。

术语“酰基氨基”是指基团-NR-CO-R′，其中R和R′可以独立地是氢、如本文中所定义的烃基(任选如本文中所定义的那样在烃基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基、卤素或(C₁-C₄)-烃氧基取代)、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被独立选择的取代基，特别是羟基、卤素、(C₁-C₄)-烃基、(C₁-C₄)-烃氧基、卤代(C₁-C₄)-烃基或卤代(C₁-C₄)-烃氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)、杂芳基或杂芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者任选如本文中所定义的那样在杂芳基上被至多三个独立选择的取代基取代)。

术语“羰基氨基”代表术语“酰基氨基”的一种优选情况，是指基团-NR-CO-CH₂-R′，其中R和R′可以独立地选自氢或(C₁-C₄)烃基。

术语“磺酰胺(sulfonamide)”是指基团-SO₂-NRR′，其中R和R′可以独立地选自氢或(C₁-C₄)烃基。

术语“芳基”是指包含6到14个，更优选6到10个碳原子的芳香碳环基团，且具有至少一个芳香环或其中至少一个环是芳香环的多个稠合的环。优选芳基是苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘-1-基或甚至联苯基。

术语“杂芳基”是指芳香碳环基团，其具有一个4-8元环或包含6-14，优选6-10个环原子的多个稠合的环，并在至少一个环内含有至少一个杂原子如N、O或S，N原子的数目为0-3，并且O和S原子的数目各是0-1，在该基团中，至少一个杂环是芳香性的。这样的基团的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、1，3-二氢苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩等。优选杂芳基是喹啉基、呋喃基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩、吡啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基。

芳基和杂芳基基团可以任选地被独立地选自下列的取代基取代：如本文中所定义的卤素、羟基、(C₁-C₆)烃氧基、(C₁-C₆)烃基、卤代(C₁-C₆)烃氧基、卤代(C₁-C₆)烃基、氧代、硫羟、硝基、腈、氨磺酰、磺酰胺、羧基、芳氧基或芳基烃氧基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)、(C₁-C₆)烃硫基、芳硫基或芳基烃硫基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)、氨基、酰氨基、酰基和酰基氨基，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。所述杂芳基还可以任选被芳基或芳氧基取代，其中芳基基团可任选在芳基部分中被取代基，特别是羟基、卤素、(C₁-C₆)烃氧基、(C₁-C₆)烃基、卤代(C₁-C₆)烃氧基或卤代(C₁-C₆)烃基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。所述芳基基团还可以任选被杂芳基基团取代。

取代的芳基优选被选自(C₁-C₆)烃氧基，优选甲氧基；羟基；(C₁-C₄)烃基；卤素；卤代(C₁-C₄)烃基，优选卤代甲基，最优选三氟甲基；卤代(C₁-C₆)烃氧基和磺酰胺的取代基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为四个，优选至多为三个。优选取代的芳基是取代的苯基。

所述芳基还可以被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和或部分不饱和的环状5、6、7或8元环系的两个基团取代，所述环系任选含有最多三个杂原子如N、O或S，N原子的数目为0-3，并且O和S原子的数目各是0-2。优选所述连接到相邻碳原子上的两个基团结合成饱和的环状5或6元环系，该环系任选含有最多三个杂原子如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目是0-2。所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代。这样的取代的芳基的优选实例是苯并[1，3]二氧杂环戊烯、2，3-二氢苯并呋喃、3H-异苯并呋喃-1-酮和1，3-二氢苯并咪唑-2-酮。

取代的杂芳基优选被选自卤素；(C₁-C₄)-烃氧基；(C₁-C₄)-烃基，优选甲基；(C₁-C₄)-烃基羧基，优选羧酸甲酯基；卤代(C₁-C₄)-烃基，优选卤代甲基；卤代(C₁-C₄)-烃氧基；苯氧基(任选被最多三个，优选一个卤素取代)，苄氧基，苄基或苯基的最多三个，优选最多两个取代基取代。

术语“杂环烃基(cycloheteroalkyl)”是指含有至少一个杂原子如N、O或S的4-8元杂环，其中N原子的数目为0-3，并且O和S原子的数目各是0-1，该环系可以是饱和的、部分不饱和的或氢化芳族的，并且该环可以是多稠合环系(其中某些环可以是芳香性的)的一部分。这样的杂环烃基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、间二氧杂环戊烯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基、二氢-1H-吡咯基、1，3-二氢苯并咪唑基等。这样的杂环烃基的优选的实例是吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基或间二氧杂环戊烯基。

所述杂环烃基可以任选地被最多三个独立地选自下组中的取代基取代：如本文中所定义的氧代、烃基、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烃基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)、羟基、(C₁-C₆)烃氧基、卤代(C₁-C₆)烃基、卤代(C₁-C₆)烃氧基、羧基(C₁-C₆)烃基、硫羟、腈、氨磺酰、磺酰胺、羧基、芳氧基或芳基烃氧基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)、(C₁-C₆)烃硫基、芳硫基或芳基烃硫基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)、氨基、酰氨基、酰基和酰基氨基。这些基团可以连接到所述杂环烃基部分的任何碳原子上。取代的杂环烃基优选被氧代、(C₁-C₄)-烃基(优选甲基)、苯基和/或(C₁-C₄)-烃基苯基(特别是苄基)取代。

术语“芳烃基”是指被至多三个独立地选择的芳基基团取代的烃基；优选术语“芳烃基”是指“芳基-(C₁-C₄)-烃基”或二芳基-(C₁-C₄)-烃基，其中芳基是如以上所定义的芳基基团。芳烃基优选是苄基(-CH₂-苯基)或苯乙基(-CH₂-CH₂-苯基)。

术语“取代的芳烃基”是指如以上所定义的芳烃基基团，其中芳基基团如以上所定义的那样被取代。

术语“杂芳基烃基”是指被至多三个独立地选择的杂芳基基团取代的烃基；优选术语“杂芳基烃基”是指“杂芳基-(C₁-C₄)-烃基”，其中杂芳基是如以上所定义的杂芳基基团。

术语“取代的杂芳基烃基”是指如以上所定义的杂芳基烃基基团，其中杂芳基基团如以上所定义的那样被取代。

术语“杂环烃基-烃基”是指被至多三个独立地选择的杂环烃基基团取代的烃基；优选术语“杂环烃基-烃基”是指“杂环烃基-(C₁-C₄)-烃基”，其中杂环烃基是如以上所定义的杂环烃基基团。优选地，“杂环烃基-烃基”是吗啉基乙基、吗啉基丙基、哌啶基乙基、四氢呋喃基甲基或吡咯烷基丙基。

术语“取代的杂环烃基-烃基”是指如以上所定义的杂环烃基-烃基基团，其中杂环烃基-烃基基团如以上所定义的那样被取代。优选地，“取代的杂环烃基-烃基”是二甲基-[1，3]-间二氧杂环戊烯基甲基或2-氧代-吡咯烷基丙基。

本文中使用的术语“前体药物”代表本发明的化合物的衍生物，其是在对患者给药后在体内通过化学或生理过程释放出药物的药物前体。特别地，前体药物是本发明的化合物的衍生物，其中官能团带有另外的、可以在体内的生理条件下裂解并由此释放出所述化合物的有效成分的取代基(例如，在被置于生理pH值下或通过酶作用时，前体药物会转化为所需要的药物形式)。

术语“药学可接受的盐”是指药理学可接受的、并且对要被给予本发明化合物的患者来说基本上无毒的盐形式。式I化合物的药学可接受的盐包括由适宜的、无毒的有机或无机酸或无机碱形成的常规的和化学计量的酸加成盐或碱加成盐。例如衍生自带有碱性氮原子的式I化合物的酸加成盐优选是与有机或无机酸形成的。适宜的无机酸是例如含卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸是例如羧酸、膦酸或磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、柠檬酸、戊二酸、2-或3-甘油磷酸及其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。所述盐通过使游离碱形式的化合物与足量的成盐所需的酸以常规方式接触而制备。含有酸性取代基的化合物也可以与无机或有机碱形成盐。用于形成盐的适宜的碱的例子包括但不局限于无机碱，例如碱金属或碱土金属(例如钠、钾、锂、钙或镁)氢氧化物，和衍生自氢氧化铵的碱(例如季铵氢氧化物，如氢氧化四甲铵)。还可以想到的是与药学可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺、苄胺、哌啶和吡咯烷等形成的盐。某些化合物性质上是酸性的，例如那些具有羧基或酚羟基的化合物。酚类的盐可以通过将酸性化合物与任何上述提到的碱按照本领域技术人员熟知的方法加热来制备。

本文中使用的术语“组合物”意图涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产品。

本文中所使用的措词“有效量”，是指足以显著地和积极地改变被治疗的症状和/或状况(例如提供积极的临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随要治疗的特定的状况、状况的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、所使用的具体的活性成分、所使用的具体的药学可接受的赋形剂/载体和在主治医师的知识和技能范围内的类似因素而变化。

优选实施方案

按照本发明的一个优选实施方案，取代基R1-R6定义如下：

R1和R2独立地选自：

(i)-C₁-C₁₂-烃基，该烃基是直链的、环状的、支链的或部分不饱和的，

其任选被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：羟基、C₁-C₁₂-烃氧基、硫羟、C₁-C₁₂-烃硫基、芳氧基、芳基酰基、-CO-OR、-O-CO-R、杂芳基-酰氧基、和-N(R)₂；

其中所述芳基是苯基或萘基，且任选被一个、两个或三个卤素取代；

其中所述杂芳基是噻吩基、呋喃基或吡啶基；

(ii)芳基和芳基-C₁-C₁₂-烃基，

其中烃基部分任选被一个或两个羟基取代，和

其中芳基部分任选被一到五个独立地选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₁₂-烃氧基、硝基、腈、C₁-C₁₂-烃基、卤代C₁-C₁₂-烃基、-SO₂-N(R)₂、C₁-C₁₂-烃基磺酰基；

或该芳基可任选被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5、6或7元环系的两个基团取代，所述环系任选含有一个、两个或三个杂原子，如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目各为0-2，

其中所述环状环系可任选进一步被氧代基团取代；

(iii)杂芳基和杂芳基-C₁-C₁₂-烃基，

其中杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C₁-C₁₂-烃基、卤代C₁-C₈-烃基、-CO-OR、芳基或芳氧基，

其中芳基选自苯基或萘基，且任选被一个、两个或三个卤原子取代；

(iv)杂环烃基和杂环烃基-C₁-C₈-烃基，

其中杂环烃基部分任选被最多两个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C₁-C₁₂-烃基、羟基、C₁-C₁₂-烃氧基和芳基-C₁-C₁₂-烃基；

或R2本身可独立地选自-CO-R、-CO-O-R或-CO-N(R)₂。

R3和R4独立地选自：

氢、氧代、硫代、卤素或二卤素、-CO-R优选CHO、-CO-O-R、腈、-CO-N(R)₂、-O-CO-R、-O-R、-S-R、-N(R)₂，

-C₁-C₁₂-烃基，该烃基是直链的、环状的、支链的或部分不饱和的，并且该烃基任选被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：羟基、C₁-C₁₂-烃氧基、硫羟和-N(R)₂。

R5和R6独立地选自：

氢、卤素、-O-R、-CO-O-R、-CO-R，

C₁-C₁₂-烃基，该烃基是直链的、环状的、支链的或部分不饱和的，并且该烃基任选被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：羟基、C₁-C₁₂-烃氧基、硫羟、C₁-C₁₂-烃硫基和-CO-OR；和

芳基和芳基-C₁-C₁₂-烃基，其中芳基部分任选被一个到五个独立地选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₁₂-烃氧基、硝基、腈、C₁-C₁₂-烃基、卤代C₁-C₁₂-烃基。

在以上定义中，R被定义为代表氢、C₁-C₁₂-烃基或苯基的残基，所述苯基任选被一个、两个或三个选自下组的取代基取代：卤素、羟基和C₁-C₄-烃氧基。

特别优选的化合物是其中包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环是芳环的那些化合物。

进一步优选的实施方案涉及其中包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环不是芳环的那些化合物。

特别优选的式(I)化合物是其中R2选自下组的那些化合物：

(i)-C₁-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的、支链的或部分不饱和的，

其任选被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：羟基、C₁-C₈-烃氧基、硫羟、C₁-C₈-烃硫基、芳氧基、-CO-O-C₁-C₈-烃基和-O-CO-R′；

其中所述芳基是苯基或萘基，且任选被一个、两个或三个卤原子取代；

(ii)芳基和芳基-C₁-C₈-烃基，

其中芳基部分任选被一到五个独立地选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₈-烃氧基、硝基、腈、卤代C₁-C₈-烃基、-SO₂-N(R′)₂，

(iii)杂芳基和杂芳基-C₁-C₈-烃基，

其中杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C₁-C₈-烃基、卤代C₁-C₈-烃基、芳基或芳氧基，

其中芳基选自苯基或萘基，且任选被一个、两个或三个卤原子取代；

(iv)-CO-R′，

(v)-CO-N(R′)₂，和

(vi)-CO-O-R′；

其中，R′代表氢或C₁-C₈-烃基。

最优选的式(I)化合物是其中R2是如下基团的那些化合物

(a)式(II)残基

其中

R7是氢、卤素、羟基或C₁-C₄-烃氧基，

R8是氢、C₁-C₄-烃氧基、羟基、腈、卤素或卤代C₁-C₄-烃基，

R9是氢、C₁-C₄-烃氧基、羟基、腈、卤素或N，N-二-C₁-C₄-烃基-磺酰胺

R10是氢、C₁-C₄-烃氧基、羟基、腈、卤素或卤代C₁-C₄-烃基，和

R11是氢、卤素、羟基或C₁-C₄烃氧基；

或(b)

(i)-C₁-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的、支链的或部分不饱和的；

(ii)-C₁-C₄-烃基，其被一个或两个选自下组的取代基取代：

-CO-O-R″；

-O-R″；

-O-Ar，其中Ar是任选被卤素取代的苯基；

-O-CO-R″，

苯基或联苯基，其苯基部分任选被一个、两个或三个C₁-C₄-烃氧基取代；

(iii)-CO-O-R″，

(iv)-CO-R″，

(v)萘基，

(vi)杂芳基，

其中杂芳基任选被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C₁-C₄-烃基、卤代C₁-C₄-烃基、苯基和苯氧基，

其中苯基任选被一个、两个或三个卤素取代；

其中，R″代表氢或C₁-C₄-烃基。

优选的R2取代基是其中R2选自下组的那些取代基：

(i)-C₃-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的或支链的，

(ii)-C₁-C₄-烃基，其任选被一个或两个独立地选自C₁-C₄-烃氧基和羟基的取代基取代，

(iii)苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基任选被一个或两个C₁-C₄-烃氧基取代，

(iv)杂芳基，

该杂芳基部分选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基，

(v)式(II)残基

其中，

R7是氢、C₁-C₄-烃氧基或卤素，

R8是氢、卤素、C₁-C₄-烃氧基或羟基，

R9是氢、羟基或C₁-C₄-烃氧基，

R10是氢、卤素、C₁-C₄-烃氧基或羟基，和

R11是氢、C₁-C₄-烃氧基或卤素。

特别优选的式(I)化合物是R1选自下组的那些化合物：

(i)-C₁-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的、支链的或部分不饱和的，

其任选被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：羟基、C₁-C₈-烃氧基、硫羟、-NH₂、C₁-C₈-烃硫基、芳氧基、芳基酰基、-CO-O-C₁-C₈-烃基、C₁-C₈-烃基酰氧基、杂芳基-酰氧基和C₁-C₈-烃氨基；

其中所述芳基是苯基或萘基，且任选被一个、两个或三个卤素取代；

其中所述杂芳基是噻吩基、呋喃基或吡啶基，

(ii)芳基和芳基-C₁-C₈-烃基，

其中烃基部分任选被一个或两个羟基取代，和

其中芳基部分任选被一到五个独立地选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₈-烃氧基、C₁-C₈-烃基磺酰基、-SO₂-N(C₁-C₈-烃基)₂、C₁-C₈-烃基、卤代C₁-C₈-烃基；

或该芳基可任选被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有一个、两个或三个杂原子，如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目各为0-2，

其中所述环状环系可任选进一步被氧代基团取代；

(iii)杂芳基和杂芳基-C₁-C₈-烃基，

其中杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C₁-C₈-烃基和-CO-O-C₁-C₈-烃基；

(iv)杂环烃基和杂环烃基-C₁-C₈-烃基，

其中杂环烃基部分任选被最多两个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C₁-C₈-烃基、羟基、C₁-C₈-烃氧基和芳基-C₁-C₈-烃基。

最优选的式(I)化合物是其中R1选自下组的那些化合物：

(i)-C₁-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的或支链的，

(ii)-C₁-C₄-烃基，其被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：-O-R″、-O-Ar、-O-CO-HetAr、-CO-Ar、-CO-O-R″和-N(R″)₂，

(iii)芳基和芳基-C₁-C₄-烃基，

其中烃基部分任选被羟基取代；和

其中芳基部分任选被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-O-R″、-SO₂-R″、-SO₂-N(R″)₂，

或该芳基可任选被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有最多两个O原子，

其中所述环状环系可任选进一步被氧代基团取代；

(iv)杂芳基和杂芳基-C₁-C₄-烃基，

其中杂芳基任选被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-C₁-C₄-烃基和-CO-O-R″；

(v)杂环烃基和杂环烃基-C₁-C₄-烃基，

其中杂环烃基部分任选被最多两个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C₁-C₄-烃基优选甲基、和-C₁-C₄-烃基-Ar，

其中，

Ar代表苯基，其任选被卤素或C₁-C₄-烃氧基取代，

HetAr代表噻吩基、呋喃基或吡啶基，和

R″代表氢或C₁-C₄-烃基。

优选的R1取代基是其中R1选自下组的那些取代基：

(i)-C₁-C₄-烃基，其任选被一个或两个羟基取代，

(ii)苯基-C₁-C₄-烃基，

其中，苯基任选被一个或两个C₁-C₄-烃氧基取代，

或其中苯基被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有一个或两个O原子；

(iii)杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烃基，

该杂芳基部分选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基，

其中杂芳基任选被C₁-C₄-烃基取代，和

(iv)杂环烃基-C₁-C₄-烃基；

该杂环烃基部分选自四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。

最优选其中R1和R2独立地选自下组的化合物：

(i)C₃-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的或支链的，

(ii)-C₁-C₄-烃基，其任选被一个或两个独立地选自C₁-C₄-烃氧基和羟基的取代基取代，

(iii)苯基或苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基任选被一到五个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C₁-C₄-烃氧基和羟基，

或其中苯基被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有一个或两个杂原子，如N或O；

(iv)杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烃基，

其中杂芳基任选被C₁-C₄-烃基取代，和

(v)杂环烃基-C₁-C₄-烃基；

特别优选的式(I)化合物是其中R3选自下组的那些化合物：

氢、氧代、-O-R′、-O-Ar、-O-CO-R′、卤素、硫代、-S-R′和-S-Ar，

其中

R′代表氢或C₁-C₄-烃基，和

Ar代表苯基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基或C₁-C₄-烃氧基。

最优选的R3取代基是其中R3选自氢、氧代和羟基的那些取代基。

最优选的式(I)化合物是其中R4选自下组的那些化合物：氢、任选被羟基取代的C₁-C₄-烃基、-CO-R′、-CO-O-R′、卤素和二卤素，

其中R′代表氢或C₁-C₄-烃基。

优选的R4取代基是其中R4选自氢和卤素的那些取代基。

特别优选的式(I)化合物是其中R5选自下组的那些化合物：氢、-COOR′、苯基-C₁-C₄-烃基、C₁-C₄-烃基、和被-COOR′取代的C₁-C₄-烃基，其中R′代表H或C₁-C₄-烃基。

优选的式(I)化合物进一步是其中R5选自下组的那些化合物：氢、苄基和C₁-C₄-烃基。

优选的R6取代基是其中R6选自下组的那些取代基：氢、卤素、-O-R′、苯基-C₁-C₄-烃基、C₁-C₄-烃基、和被-COOR′取代的C₁-C₄-烃基，其中R′代表H或C₁-C₄-烃基。

最优选的R6取代基是其中R6选自下组的那些取代基：氢、卤素、苄基和C₁-C₄-烃基。

特别优选的式(I)化合物是下列式(I)化合物

其中，

R1和R2独立地选自：

(i)C₃-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的或支链的，

(ii)-C₁-C₄-烃基，其任选被一个或两个独立地选自C₁-C₄-烃氧基和羟基的取代基取代，

(iii)苯基或苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基任选被一到五个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C₁-C₄-烃氧基和羟基，

或其中苯基被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有一个或两个杂原子，如N或O；

(iv)杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烃基，

其中杂芳基任选被C₁-C₄-烃基取代，和

(v)杂环烃基-C₁-C₄-烃基；

R3选自氢、氧代和羟基；

R4选自氢和卤素，

R5选自氢、苯基-C₁-C₂-烃基、C₁-C₄-烃基和-C₁-C₄-烃基-CO-O-C₁-C₄-烃基；和

R6选自氢、卤素、苯基-C₁-C₂-烃基、C₁-C₄-烃基和-C₁-C₄-烃基-CO-O-C₁-C₄-烃基。

甚至更优选的是其中R1选自下组的化合物：

(i)-C₁-C₄-烃基，其任选被一个或两个羟基取代，

(ii)苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基任选被一个或两个C₁-C₄-烃氧基取代，

或其中苯基被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有一个或两个O原子；

(iii)杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烃基，

该杂芳基部分选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基，

其中杂芳基任选被C₁-C₄-烃基取代，和

(iv)杂环烃基-C₁-C₄-烃基；

该杂环烃基部分选自四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基；

和其中R2选自

(i)C₃-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的或支链的，

(ii)-C₁-C₄-烃基，其任选被一个或两个独立地选自C₁-C₄-烃氧基和羟基的取代基取代，

(iii)苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基任选被一个或两个C₁-C₄-烃氧基取代，

(iv)杂芳基，

该杂芳基部分选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基，

(v)式(II)残基

其中

R7是氢、卤素或C₁-C₄-烃氧基，

R8是氢、卤素、C₁-C₄-烃氧基或羟基，

R9是氢、羟基或C₁-C₄-烃氧基，

R10是氢、卤素、C₁-C₄-烃氧基或羟基，和

R11是氢、卤素或C₁-C₄-烃氧基。

在本发明上下文中分别特别优选下列化合物及其用途：

No.1：3-苄基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

No.2：3-苄基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

No.3：3-苄基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-5-甲基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

No.4：3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-5-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

No.5：3-苄基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

No.6：3-苄基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

No.7：3-苄基-7-溴-6-甲基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

No.8：3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

No.9：3-丁基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

No.10：3-丁基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

No.11：3-丁基-7-溴-6-甲基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

No.12：3-丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

No.13：2-(2-溴-3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-3-丁基-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

No.14：2-(2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯基)-3-丁基-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

No.16：7-溴-3-丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和

No.17：7-溴-2-(2-溴-3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-3-丁基-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

或其生理学可接受的盐。

本发明化合物的药学可接受的盐以及通常使用的前体药物和这些化合物的活性代谢物也在本发明的范围内。

本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性剂的一种或多种本发明的化合物，或它们的盐或前体药物，和至少一种药学可接受的载体，所述化合物之前没有被公开过在治疗中的用途。

此外，本发明涉及有效量的如本文中所定义的新化合物在治疗或预防哺乳动物、特别是人类的类固醇激素依赖性疾病或病症中的用途。优选所述类固醇激素依赖性疾病或病症是雌二醇或睾酮依赖性疾病或病症。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及有效量的如本发明所定义的新化合物在治疗或预防哺乳动物的类固醇激素依赖性疾病或病症中的用途，其中所述类固醇激素依赖性疾病或病症需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)酶，优选1型、2型或3型人17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)。

在本发明的另一个优选的实施方案中，要治疗和/或预防的类固醇激素依赖性疾病或病症需要以总体的和/或组织特异性的方式降低内源性的17β-雌二醇或睾酮的浓度。

本发明还涉及治疗具有与1型、2型或3型17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)活性有关的状况的哺乳动物如人类的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量的本发明化合物或其盐或其前体药物，所述量可以有效治疗该状况。本发明化合物与用于治疗所述状况的其它药物联合给药是可以想到的。

在本发明中，要治疗和/或预防的状况包括但不局限于：乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛、良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生、多囊卵巢综合征、和泌尿功能障碍。在本发明中要治疗和/或预防的其它状况包括骨质疏松症。

可以用有效量的本发明化合物治疗和/或预防的其它雌激素依赖性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及有效量的本发明化合物在治疗或预防哺乳动物的上述疾病或病症之一中的用途，其中哺乳动物是人类，优选是女性，最优选是患有妇科病症的绝经前或围绝经期的女性。

此外，式(I)化合物可以用于阻断精子发生和用作雄性抗生育剂。

所公开的化合物还可用作筛选存在或不存在1型、2型和/或3型17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)活性的诊断试剂(例如在诊断试剂盒中或用于临床实验室)。

应理解的是，本发明的方法可以结合到各种形式的实施方案中，而只有少数实施方案被公开在本文中。对本领域技术人员显而易见的是，其它实施方案是存在的，并且不背离本发明的精神。因此，所描述的实施方案是说明性的，而不应把它们看作是限制性的。

给药形式

本发明的方法主要用于治疗哺乳动物，优选人类及其它灵长类的类固醇激素依赖性疾病或病症，特别是雌二醇依赖性疾病或病症，其中所述类固醇激素依赖性疾病或病症优选需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)，优选1型17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)酶[EC1.1.1.62]。

所述化合物可以以剂量单位制剂的形式口服给药、经皮肤给药、胃肠外给药、通过注射、通过肺或鼻递送、或舌下给药、直肠或阴道给药。术语“通过注射给药”包括静脉内、关节内、肌肉内(例如通过长效注射，其中活性化合物由长效针剂处慢慢地释放到血液中，并被从那里携带到目标器官)、腹膜内、皮内、皮下和鞘内注射，以及输液技术的使用。皮肤给药可以包括局部施用或透皮给药。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒的药学可接受的助剂，例如赋形剂、辅剂(例如缓冲液)、载体、惰性固体稀释剂、助悬剂、防腐剂、填充剂、稳定剂、抗氧化剂、食品添加剂、生物利用度提高剂、涂层材料、粒化和崩解剂、粘合剂等，和如果需要的话，其它活性成分相结合存在。

所述药物组合物可以配制成例如即时释放、持续释放、脉冲释放、两步或多步释放、长效或其它释放类型的制剂。

本发明的药物组合物的制造可以按照本领域已知的方法进行，这将在下面被详细阐述。根据预定的给药方式以及所使用的活性化合物的具体特性如溶解度、生物利用度等，可以使用通常已知和使用的药学可接受的助剂以及其它合适的稀释剂、调味剂、甜味剂、着色剂等。适宜的助剂和其它成分可以是例如被推荐用于药学、化妆品和相关领域的那些，并且其优选是列于欧洲药典的、被FDA批准的或列在“GRAS”目录中的(′公认安全的′食品添加剂的FDA目录(GRAS))。

通式(I)化合物或包含一种或多种所述化合物的药物组合物的一种给药方式是口服，例如通过片剂、药丸、糖衣丸、硬和软胶囊、颗粒剂、小丸剂、水溶液、脂类溶液、油溶液或其它溶液、乳液如水包油乳剂、脂质体、水性或油性混悬液、糖浆、酏剂、固体乳剂、固体分散体或可分散性粉末。为了制备口服给药的药物组合物，可以将适合本发明目的的以上所定义的化合物与通常已知和使用的辅剂和赋形剂混合，所述辅剂和赋形剂是例如阿拉伯树胶、滑石粉、淀粉、糖(例如甘露糖、甲基纤维素、乳糖)、明胶、表面活性剂、硬脂酸镁、含水或无水溶剂、石蜡衍生物、交联剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、防腐剂、调味剂(例如精油)、增溶剂(例如苯甲酸苄酯或苯甲醇)或生物利用度提高剂(例如Gelucire^TM)。在药物组合物中，活性成分还可以被分散在微粒例如纳米颗粒组合物中。

对于肠胃外给药，可以将活性剂溶解或悬浮在生理学可接受的稀释剂，例如有或者没有增溶剂、表面活性剂、分散剂或乳化剂的水、缓冲液或油中。作为油，可以使用例如但不限于橄榄油、花生油、棉子油、豆油、蓖麻油和芝麻油。更一般而言，对于肠胃外给药，所述活性剂可以以水性、脂类，油性或其它种类的溶液或悬浮液的形式给药，或甚至以脂质体或纳米悬浮液的形式给药。

透皮用药可以通过特别为透皮递送活性剂而设计的、如本领域通常已知的合适的贴片来实现，任选在特定的渗透率提高剂的存在下。此外，乳液、油膏、糊剂、乳膏剂或凝胶剂也可以用于透皮递送。

另一种适宜的给药方式是通过阴道内的器械(例如阴道环)或子宫内系统(IUS)，其含有用于活性剂在长时间内控制释放的储库。为了所述药物的直肠或阴道给药，所述化合物还可以以栓剂的形式给药。可以通过将药物与适宜的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，其中所述赋形剂在普通的温度下是固体但在直肠或阴道的温度下是液体，并因此在直肠或阴道中融化以释放出药物。

另一种用药方式是植入包含惰性载体材料，例如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷如硅橡胶的长效植入物。这样的植入物被设计成在长的时间周期(例如3到5年)内以控制的方式释放活性剂。

本领域技术人员将会理解，具体的给药方法将取决于多种因素，当给以治疗剂时所有这些因素通常都被考虑。

对于任何给定的患者，实际所需要的本发明药剂的剂量将取决于各种因素，包括但不限于所使用的具体化合物的活性、要治疗的具体的1型、2型或3型HSD相关的状况、所配制的具体组合物、给药的方式、给药的时间和持续时间、给药途径和要治疗的具体位置，和此外患者的年龄、患者的体重、患者的全身健康状况、患者的性别、患者的饮食、排泄的速度、药物联用和进行治疗的状况的严重程度。

本领域技术人员还将理解，最理想的治疗过程，即治疗的方式和给予指定天数的式I化合物或其药学可接受的盐的每日剂数，可以由本领域技术人员用常规的治疗试验来确定。对于给定状况的最佳剂量可以由本领域技术人员用常规的剂量确定试验，考虑给定化合物的试验数据来确定。对于口服，通常使用的典型日剂量为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重，可以以合适的时间间隔重复疗程。前体药物的给药可以以与完全活性化合物的重量水平化学相当的重量水平确定剂量。肠胃外给药的日剂量通常为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重。直肠给药方案的日剂量通常为约0.01μg/kg总体重到约200mg/kg总体重。阴道给药方案的日剂量通常为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重。局部给药方案的日剂量通常为每天给药一到四次，给予约0.1μg到约100mg。透皮浓度通常是维持日剂量为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重所要求的浓度。

缩写和首字母缩略词

本文中所使用的下列术语具有所指出的含义：

20βP      20β-羟孕酮

A          4-雄甾烯-3，17-酮

Ac         乙酰基

AcOH       乙酸

HSD        羟基类固醇脱氢酶

DHT        去氢睾酮

DMF        N，N-二甲基甲酰胺

E1         雌酮

E2         雌二醇

ER         雌激素受体

EtOAc      乙酸乙酯

GnRH       促性腺激素释放激素

GRAS       公认安全

MS         质谱

NAD(P)[H]  烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(磷酸)[还原型NAD(P)]

NMR        核磁共振

P          孕酮

PCC        吡啶鎓氯铬酸盐

T          睾酮

TBAB       溴化四丁基铵

THF        四氢呋喃

TOF        ′飞行时间′

通用制备方法

本发明的化合物可以使用已知的化学反应和方法制备。然而，提供下面的通用制备方法以帮助读者合成17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，具体的细节在以下举例说明的工作实施例的实验部分提供。

这些方法的所有可变基团，如果没有在下面被具体定义，则如一般描述中所述。

应当认识到，具有各要求保护的任选的官能团的本发明化合物可能不能通过每种以下列出的方法制备。在每种方法的范围内，任选的取代基可出现在试剂或中间体上，其可作为保护基团或者其它方式的非参与基团。利用本领域技术人员熟知的方法，可在提供本发明的化合物的合成反应路线期间引入和/或除去这些基团。

通用流程图

本发明的化合物可以如反应路线1到4所示制备。

反应路线1.合成噻吩并嘧啶酮的通用路线.

反应路线1[续]

噻吩并嘧啶酮的合成见反应路线1。式c噻吩并嘧啶酮的合成可以从衍生的2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯a开始，其与合适的酰胺b在三氯氧磷存在下反应形成式c化合物(Ref.Kapustina，M.V.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Trans.)1991，425)。合适的N-取代的酰胺b可以用多种合成方法制备。用伯胺处理酰卤是制备酰胺的一种通用方法。通过使用氧化剂如PCC(吡啶鎓氯铬酸盐)进行化合物c的氧化，得到式d的4，8-二酮。使用在DMF中的三氯氧磷，羰基化合物d在Vilsmeier反应中被甲酰化，得到式e氯代醛(Ref.Koeller，S.，Lellouche，J.-P.，Tetrahedron Lett.1999，40，7043.和Kapustina，M.V，Nikolaeva，I.S.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Pushkina，T.V.，Fomina，A.N.，Pharm.Chem.J.1992，789)。用烷基醇和芳基醇或硫醇在碱的存在下处理氯代醛e，形成式f化合物。

醛可以通过多种还原剂(例LiAlH₄和NaBH₄)还原成伯醇，即式g化合物。

反应路线2.芳构化

按照反应路线2，式j和k芳香化合物可以通过式h和i溴衍生物的脱溴化氢作用来制备。通过使用溴和催化剂如过氧化苯甲酰，式d的羰基化合物的溴化给出数种不同的溴化物，其被分离和鉴定。通常在R2位置的3，4，5-三甲氧基苯基基团被单溴化，并产生α-溴-和α，α-二溴羰基衍生物。

通过使用微波实现芳构化。在微波介电加热中，温度增加在整个样品中是均匀的(Ref.Lidstroem，P.等人.Tetrahedron 2001，57，9225)。另外，可以快速实现显著高于所使用的溶剂的常规沸点的温度增加。微波化学通常适合于多种化学反应，优点是例如反应时间减少、产率和纯度增加。通过使用微波，在乙酸钠/乙酸溶液的存在下，将式h或i的溴化物在180℃加热。可以得到式j酚和式k乙酰化化合物。

反应路线3.脱甲基化和乙酰化

醚的断裂可以通过很多种试剂，例如不同的酸性试剂或Lewis酸来实现。按照反应路线3，通过使用三溴化硼，可以容易地使甲氧基甲基衍生物1脱甲基。通过使用通用方法(AcOH，吡啶)将醇m乙酰化成化合物n。

反应路线4.

有许多方法可用来制备α-羟基羰基化合物和α-二酮。按照反应路线4的反应路线，式d羰基化合物可以被α-羟基化或α-羰基化。另一个反应路线是例如α-溴羰基化合物的碱性水解，得到式o的α-羟基酮和式p的α-二酮。

落在通式I范围之内的其它通式q化合物可以用下列反应路线5中所示的反应(根据通用流程图反应路线1的第1步)，从而使用不同的分别合成的式I原料，通过类似的化学作用来制备：

反应路线5：取代的苯并噻吩并嘧啶酮的通用路线。

取代的苯并噻吩并嘧啶酮的合成列在反应路线5中。可以从取代的2-氨基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯a*开始，在三氯氧磷的存在下，在与适当的酰胺b的反应中合成通式q的取代的苯并噻吩并嘧啶酮，得到式q化合物。(Ref.Kapustina，M.V.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Trans.)1991，425.)。可以用各种合成方法制备适当的N-取代的酰胺b。用伯胺处理酰卤是制备酰胺的通用方法。

通过下面的非限制性的实验部分举例说明本发明。

实验部分

参考实施例：N-苄基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的制备

将3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(5.0g，21.7mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。将反应混合物用冰浴冷却，并慢慢加入苄胺(4.74ml，43.4mmol)。通过过滤除去固体物质。滤液倾倒入30ml水中。有机相用水洗涤数次。粗产物用异丙醇重结晶。

实施例

为了更全面地举例说明本发明的性质和实施本发明的方式，提供了下面的实施例，但这些实施例不应被看作是限制性的。

制备落在通式(I)范围之内的下列No.1到No.17化合物：

化合物No.1：3-苄基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

将2-氨基-4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]-噻吩-3-甲酸乙酯(26.6mmol，100mol-％)和N-苄基-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺(34.6mmol，130mol-％)溶于无水1，2-二氯乙烷中。用冰盐浴冷却反应混合物，加入POCl₃(1.7ml，24.6mmol，130mol-％)。反应混合物回流24小时。在回流期间添加两次POCl₃(340μl)。将反应混合物倾倒入冰水中，用醋酸钠中和之后，将产物萃取到二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠(3×50ml)洗涤合并的有机相，并用MgSO₄干燥。

从2-甲基环己酮、氰基醋酸乙酯和硫磺开始，用吗啉作为碱，制备化合物2-氨基-4-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(Gütschow M.，等人.J.Med.Chem.1999，42，5437)。

化合物No.1：

NMR(CDCl₃)：1.35(d，3H)，1.78(m，1H)，1.91(m，4H)，2.79(m，2H)，3.59(s，6H)，3.92(s，3H)，5.24(d，2H)，6.48(s，2H)，7.01(m，2H)，7.30(m，3H).

MS(TOF，ES+)m/z 477(M+1)

化合物No.2：3-苄基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮

将溶于无水二氯甲烷(30ml)的3-苄基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(化合物No.1)(17.7mmol)迅速加到PCC(19.2g，89.0mmol，500mol-％)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中。在回流过程中加入PCC数次，直至反应完成。通过Celite用二氯甲烷过滤反应混合物。用快速色谱法纯化粗产物。

NMR(CDCl₃)：1.46(d，3H)，2.08(m，1H)，2.50(m，2H)，2.67(m，1H)，2.91(m，1H)，3.59(s，6H)，3.86(s，3H)，5.27(d，2H)，6.53(s，2H)，7.05(m，2H)，7.28(m，3H).

MS(TOF，ES+)m/z 491(M+1)

化合物No.3：3-苄基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-5-甲基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮

将3-苄基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮(化合物No.2)(0.3g，100mol-％)稀释在甲醇(20ml)中。逐滴加入溴(31μl，100mol-％)。在50℃下加热反应混合物过夜。冷却反应，过滤固体物质。用二氯甲烷作为洗脱液用色谱法纯化产物。

NMR(CDCl₃)：1.60(m，1H)，1.84(d，3H)，2.62(m，1H)，3.01(m，1H)，3.46(s，3H)，3.92(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(d，1H)，4.78(t，1H)，5.91(d，1H)，6.15(d，1H)，6.87(m，2H)，7.21(m，3H).

MS(TOF，ES+)m/z 647/649/651

化合物No.4：3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-5-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

用微波(100℃，100s)加热3-苄基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-5-甲基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮(化合物No.3)(100mg，100mol-％)和NaOH(20mg，400mol-％)在1.5ml乙醇中的溶液。蒸发溶剂。加入EtOAc，用5％HCl溶液洗涤反应混合物。用二氯甲烷-EtOAc 9.5∶0.5作为洗脱液用色谱法纯化产物。

NMR(CDCl₃)：3.04(s，3H)，3.43(s，3H)，3.91(s，3H)，3.95(s，3H)，4.49(d，1H)，6.00(dd，2H)，6.19(s，1H)，6.76(d，1H)，6.90(m，2H)，7.13(M，3H).

MS(TOF，ES+)m/z 567/569

化合物No.5：3-苄基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

根据合成化合物No.1所述的方法，用N-苄基-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺和2-氨基-5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]-噻吩-3-甲酸乙酯作为原料，制备化合物No.5。从3-甲基环己酮开始制备原料2-氨基-5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(G ütschow M.，等人.J.Med.Chem.1999，42，5437)。

NMR(CDCl₃)：1.12(d，3H)，1.60(m，3H)，1.98(m，2H)，2.86(m，2H)，3.59(s，6H)，3.88(s，3H)，5.22(d，2H)，6.47(s，2H)，7.04(m，2H)，7.30(m，3H).

MS(TOF，ES+)m/z 477(M+1)

化合物No.6：3-苄基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮

根据合成化合物No.2所述的方法，用化合物No.5作为原料，制备化合物No.6。

NMR(CDCl₃)：1.21(d，3H)，1.57(m，1H)，2.50(m，2H)，2.70(m，2H)，3.59(s，6H)，3.85(s，3H)，5.25(d，2H)，6.52(s，2H)，7.05(m，2H)，7.30(m，3H).

MS(TOF，ES+)m/z 491(M+1)

化合物No.7：3-苄基-7-溴-6-甲基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮

将化合物No.6(4.mmol，100mol-％)和过氧化苯甲酰(99mg，0.4mmol，10mmol％)溶于二氯甲烷(40ml)中。反应混合物一边回流，一边加入溴(440μl，8.4mmol，200mol-％)的二氯甲烷(16ml)溶液。反应在3.5小时内完成。用水(40ml)洗涤冷却的反应混合物。蒸发有机相。用二氯甲烷-EtOAc作为洗脱液用色谱法纯化粗产物。

NMR(CDCl₃)：1.31(d，3H)，2.44(m，1H)，2.95(m，1H)，3.42(s，3H)，3.64(m，1H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，4.43(dd，1H)，4.51(t，1H)，5.90(dd，1H)，6.16(d，1H)，6.89(s，2H)，7.27(m，3H).

MS(TOF，ES+)m/z 647/649/651

化合物No.8：3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

将化合物No.7(0.08mmol)溶于甲醇(1.5ml)中。加入NaOH(13mg，0.32mmol)。用微波(120℃，2min.)加热反应混合物。蒸发溶剂，将沉淀物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl和水洗涤。用色谱法(洗脱液：CH₂Cl₂-二乙醚9∶1)纯化。

NMR(CDCl₃)：2.45(s，3H)，3.45(s，3H)，3.91(s，3H)，3.95(s，3H)，4.53(d，1H)，6.06(d，1H)，6.21(s，1H)，6.60(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(m，2H)，7.20(m，3H)，8.16(s，1H).

MS(TOF，ES+)m/z 567/569

化合物No.9：3-丁基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

根据制备化合物No.1所述的方法，用N-丁基-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺和2-氨基-5-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯作为原料，制备化合物No.9。

NMR(CDCl3)：0.82(t，3H)，1.25(m，5H)，1.71(m，4H)，1.97(m，2H)，2.50(m，1H)，2.85(m，1H)，3.35(m，1H)，3.89(s，9H)，3.95(m，2H)，6.69(s，2H).

MS(TOF，ES+)m/z 443(M+1)

化合物No.10：3-丁基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮

根据制备化合物No.2所述的方法，用化合物No.9作为原料，制备化合物No.10。

NMR(CDCl3)：0.84(t，3H)，1.25(m，5H)，1.76(m，3H)，2.50(m，4H)，3.90(s，9H)，3.94(m，2H)，6.72(s，2H).

MS(TOF，ES+)m/z 457(M+1)

化合物No.11：3-丁基-7-溴-6-甲基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮

根据制备化合物No.7所述的方法，用化合物No.10作为原料，制备化合物No.11。分离出作为副产物的化合物15。

R_f(甲苯-甲醇9∶1)0.55

NMR(CDCl₃)：0.77(t，3H)，1.40(m，7H)，2.90(m，1H)，3.53(m，2H)，3.90(s，9H)，3.94(m，2H)，4.48(t，1H)，6.76(s，1H).

MS(TOF，ES+)m/z 613/615/617

化合物No.12：3-丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

根据制备化合物No.8所述的方法，用化合物No.11作为原料，制备化合物No.12。

R_f(甲苯-甲醇9∶1)0.26

NMR(CDCl₃)：0.76(t，3H)，1.25(m，2H)，1.60(m，2H)，2.49(s，3H)，3.60(m，1H)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.34(m，1H)，6.76(s，1H)，6.85(s，1H)，8.14(s，1H).

MS(TOF，ES+)m/z 533/535

化合物No.13：2-(2-溴-3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-3-丁基-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

用HBr的乙酸(1ml)溶液搅拌3-丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(化合物No.12)(40mg)5天。加入饱和硫酸钠溶液，将产物萃取到乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤以后，蒸发溶剂，用二氯甲烷-甲醇99∶1作为洗脱液，用色谱法纯化沉淀物。分离出作为副产物的化合物No.14。

化合物No.13：

NMR(CDCl₃)：0.85(t，3H)，1.25(m，2H)，1.62(m，2H)，2.58(s，3H)，3.63(m，1H)，3.92(s，3H)，3.97(s，3H)，4.28(m，1H)，6.01(br s，1H)，6.12(s，1H)，6.66(s，1H)，8.20(s，1H).

MS(TOF，ES+)m/z 519/521

化合物No.14：2-(2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯基)-3-丁基-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮.

在3-丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(化合物No.12)的脱甲基作用中，分离出作为副产物的化合物No.14。

NMR(MeOH-d4)：0.62(t，3H)，1.10(m，2H)，1.50(m，2H)，2.29(s，3H)，3.71(s，3H)，3.90-4.35(m，2H)，6.41(s，1H)，6.66(s，1H)，7.8(s，1H).

MS(TOF，ES+)m/z 505/507

化合物No.15：7，7-二溴-3-丁基-6-甲基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮

在化合物10的溴化过程中分离出作为副产物的化合物15.

R_f(甲苯-甲醇9∶1)0.68

MS(TOF，ES+)m/z 691/693/695/697

化合物No.16：7-溴-3-丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

根据制备化合物No.8所述的方法，用化合物No.15作为原料，制备化合物No.16。将化合物16直接用在脱甲基作用中，制备化合物17。

R_f(甲苯-甲醇9∶1)0.39

MS(TOF，ES+)m/z 611/613/615

化合物No.17：7-溴-2-(2-溴-3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-3-丁基-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮

根据制备化合物No.13所述的方法，通过7-溴-3-丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(化合物No.16)的脱甲基作用制备化合物No.17。

NMR(CDCl₃)：0.81(t，3H)，1.20(m，2H)，1.70(m，2H)，2.58(s，3H)，3.64(m，1H)，3.94(d，6H)，4.28(m，1H)，6.84(s，1H)，8.20(s，1H).

MS(TOF，ES+)m/z 597/599/601

其它通式(I)化合物可以用下列反应路线6中所示的反应，通过类似的化学作用来制备：

反应路线6：取代的苯并噻吩并嘧啶酮的通用路线

在室温下，在反应容器中连续加入0.25M伯胺R1-NH₂、1M二异丙基乙胺和0.25M酰基氯R2-CO-Cl。向该混合物中加入0.25M取代的且任选被保护的2-氨基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯a-3-OH，接着加入0.25M POCl₃。所有反应物均使用一当量，为在氯苯中的溶液或悬浮液。在100℃下摇动80小时后，将混合物冷却到室温，用5％NaOAc洗涤并用EtOAc萃取。收集有机层并浓缩，得到所需要的化合物。然后用LC-MS分析所得到的式q-3-OH物质。

LC-MS系统包括2个Perkin Elmer 200系列微量泵。所述泵通过50μ的三通混合器相互连通。该混合器与Gilson 215自动取样器相连。LC法由下列步骤组成：

步骤     总时间    流速(μl/min)    A(％)    B(％)

0        0         2300             95       5

1        1.8       2300             0        100

2        2.5       2300             0        100

3        2.7       2300             95       5

4        3.0       2300             95       5

溶液A＝含有0.025％HCOOH和10mmol NH₄HCOO的100％水pH＝+/-3

溶液B＝含有0.025％HCOOH的100％MeOH

自动取样器具有一个2μl的注射环。自动取样器与装有3μm颗粒的Varian Polaris C18 A 30*4.6mm柱相连。该柱在Perkin Elmer200系列柱加热炉中处在40℃的热状态。该柱与具有2.7μl流动池的Applied Biosystems ABI 785紫外线计相连。波长设定为254纳米。所述紫外线计与具有下面参数的Sciex API 150EX质谱仪相连(扫描范围：150-900Amu，极性：正的，扫描模式：profile，分辨率Q1：UNIT，步长：0.10amu，每次扫描时间：0.500sec，NEB：10，CUR：10，IS：5200，TEM：325，DF：30，FP：225，EP：10)。光散射检测器与Sciex API 150相连接。光散射检测器是Sedere Sedex 55，在50℃和3巴N₂压力下操作。整套系统由在Windows NT平台上操作的Dell optiplex GX400计算机控制。

取代的2-氨基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯a-3-OH

在合成反应路线6中可以使用的数种通式a-3-OH的取代的2-氨基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯显示在下列反应路线7中。

反应路线7：通式a-3OH的示例性化合物，其中R代表例如氢或C₁-C₄-烃基残基

2-氨基-5-苄基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯a-1的合成

反应路线8：化合物a-1的合成

a-1的合成(反应路线1)从3-苄基环己酮(01-1)开始，后者是根据文献制备的[Mitra&Joshi(1988)Synth.Comm.18：2259]。采用文献的方法，经两个步骤将化合物01-1转化成噻吩01-3[Perrissin等人.(1980)Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.15：413-418]。发现以1∶10的比例(根据NMR)形成了两种可能的区域异构体(regio-isomers)01-3a和01-3b的混合物。由于通过柱色谱不可能分离所述异构体，所以用Na₂Cr₂O₇处理混合物粗品。结果是只有次要的异构体01-3a以12％的产率从01-1转化成了酮01-4。用回流EtOAc中的CuBr₂中将01-4单溴化，结晶后得到46％的01-5[Tani等人.(1996)Chem.Pharm.Bull.44：55-61]。分离化合物，它是1∶23比例的顺式-和反式-异构体的混合物。经鉴定，一个主要的副产物(～10％)是O-乙基化消除产物。根据Tani等人的方法，用LiBr/Li₂CO₃完成了最终的消除，以77％的产率得到01-6[Tani等人.(1996)Chem.Pharm.Bull.44：55-61]。用H₂SO₄的MeOH溶液使01-6转化，以91％的产率得到化合物a-1。

2-氨基-5-丁基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯a-3的合成

反应路线9：化合物a-3的合成

使用与a-1相同的策略(反应路线8)合成a-3。以78％的产率制备3-丁基环己酮03-1[Lipshutz等人.(1984)J.Org.Chem.49：3938-3942]。下列噻吩形成和酰基化作用得到了1∶3比例的异构体03-3a和03-3b的混合物。用Na₂Cr₂O₇氧化以后，从03-1以18％的产率得到了酮03-4。用回流EtOAc中的CuBr₂进行溴化反应，以61％的产率得到溴化物5。用LiBr/Li₂CO₃进行消除，以68％产率得到03-6。用H₂SO₄的MeOH/MeCN溶液将03-6转化，以82％产率得到化合物a-3。

详细合成：

3-苄基-环己酮(01-1)

向苄基氯化镁的THF溶液(1.31M，393mmol，300mL)中加入CuCl(1.9g)，使混合物冷却至0℃。搅拌混合物6min.，在0℃下用1h逐滴加入环己-2-烯酮(193mmol，18.9g)的THF(75mL)溶液。使反应混合物温热至室温过夜。再次冷却到0℃以后，加入饱和NH₄Cl水溶液(450mL)，分离各层。用EtOAc萃取水层(2×500mL)。用饱和NH₄Cl水溶液(500mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。蒸发以后，对粗产物进行柱色谱层析(SiO₂，EtOAc/Hept＝1/19→1/9)，得到两部分产物01-1。第1部分(23.5g，125mmol，65％，黄色油)用于下个步骤。

3-丁基-环己酮(03-1)

将CuCN(49.3mmol，550mmol，1.1equiv.)和Et₂O(1L)的混合物冷却至-78℃。逐滴加入2.6M n-BuLi的己烷溶液(440mL，1.1mol，2.2equiv.)，保持温度低于-75℃。添加完以后，缓慢使混合物升温。达到0℃以后，将其再次冷却到-85℃。逐滴加入环己-2-烯酮(48.1g，500mmol)，保持内部温度大约-80℃。添加完以后，在-85℃下搅拌混合物2h。然后通过加入饱和NH₄Cl水溶液(750mL)和浓NH₄OH(750mL)的混合物使反应淬灭。形成了灰色的沉淀物。分离各层，用TBME(2×250mL)萃取水层。用饱和NH₄Cl水溶液(3×500mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空蒸发溶剂以后，经过SiO₂过滤粗产物，用庚烷作为洗脱液。蒸发溶剂以后，得到产物03-1(60.2g，391mmol，78％)的黄色油。

2-氨基-5-苄基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(01-2a)

将化合物01-1(26g，138mmol)与EtOH(70mL)、H₂O(1mL)、氰基醋酸乙酯(14.7mL，15.6g，138mmol)和硫磺(4.42g，138mmol)混合。向得到的混合物中加入吗啉(14mL，13.9g，159mmol)，在45℃下加热混合物4(小时)。浓缩至原始体积的一半，并倾倒入H₂O(500mL)中。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到粗产物的红褐色油，它不经进一步纯化就用于下个步骤。

2-氨基-5-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(03-2a)

用制备01-2的方法从03-1(26g，168mmol)、氰基醋酸乙酯(18mL，19.1g，168mmol)和硫磺(5.4g，168mmol)和吗啉(17mL)制备粗混合物03-2，它不经进一步纯化就用于下个步骤。

2-乙酰氨基-5-苄基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(01-3a)

将异构体01-2a和01-2b的粗产物混合物溶于AcOH(40mL)中。加入醋酸酐(40mL)，在35℃下加热混合物3h。将混合物冷却至室温，并倾倒入H₂O(250mL)中。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。用H₂O(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂以后，得到粗产物的红褐色油，它不经进一步纯化就用于下个步骤。

2-乙酰氨基-5-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(03-3a)

根据01-3a的方法，用Ac₂O(55mL)的AcOH(55mL)溶液转化粗混合物03-2，得到粗混合物03-3，它不经进一步纯化就用于下个步骤。

2-乙酰氨基-5-苄基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(01-4)

将异构体01-3a和01-3b的粗产物混合物溶于AcOH(450mL)。将混合物加热至50℃，逐滴加入Na₂Cr₂O₇·2H₂O(61.7g，207mmol)的热H₂O(250mL)溶液。添加完成以后，在65°下搅拌混合物1h，然后在5h内冷却至室温。用饱和Na₂SO₃(200mL)水溶液使反应混合物淬灭，并用H₂O(1.5L)稀释。滤除所得的沉淀物，用H₂O洗涤。干燥以后，在EtOAc(50mL)中搅拌固体，过滤得到产物01-4(3.25g，8.7mmo l，6％from 1)。用EtOAc(3×300mL)萃取水性滤液。用H₂O(3×300mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂以后，将粗产物进行柱色谱层析(SiO₂，EtOAc/Hept＝1/4)，得到产物的黄色固体。用EtOAc(20mL)洗涤固体，过滤，用Et₂O洗涤(2×25mL)，干燥得到01-4(3.25g，8.7mmol)的灰白色固体。(从01-1到01-4的总产率：6.5g，17.4mmol，12％)。

2-乙酰氨基-5-丁基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(03-4)

根据01-4的方法，用Na₂Cr₂O₇·2H₂O(75.1g，252mmol)转化粗混合物03-3。将粗产物进行柱色谱层析(SiO₂，EtOAc/Hept＝1/4)，得到产物03-4的黄色固体。用Et₂O(25mL)洗涤固体，过滤，用少量Et₂O洗涤，得到化合物03-4(7.75g，23mmol，从03-1得到14％)的白色固体。从母液得到又一份化合物03-4(2.2g，6.5mmol，从03-1得到4％)的白色固体。03-4的总产率：9.95g，29.5mmol，从03-1得到18％。

2-乙酰氨基-5-苄基-6-溴-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(01-5)

用CuBr₂(7.3g，32.6mmol，2equiv.)处理化合物01-4(6.04g，16.3mmol)在EtOAc(400mL)中的混悬液。在N₂-气氛下使所得的混合物回流18h。冷却至室温以后，经过Celite过滤混合物。真空除去溶剂，得到粉红色固体。用EtOAc处理以后，过滤粗固体，用Et₂O(3×20mL)洗涤，得到01-5的粉红色固体(3.35g，7.4mmol，46％)。真空蒸发母液，对剩余物进行柱色谱层析(SiO₂，EtOAc/Hept＝1/4)，得到产物(950mg)的灰白色固体，纯度为66％(HPLC-MS)。

2-乙酰氨基-5-丁基-6-溴-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(03-5)

采用01-5的方法，用CuBr₂(4.3g，19.2mmol)转化化合物03-4(3.24g，9.6mmol)。制备另外两批(从总共4.44g，13.6mmol的03-4)，合并粗产物，用柱色谱纯化(SiO₂，EtOAc/Hept＝1/4)，得到两部分产物。得到第1部分(3.84g，9.2mmol，40％)的橙色油，得到第2部分(2.02g，4.8mmol，21％)的褐色油状固体，且含有一些二溴化的酮。

2-乙酰氨基-5-苄基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(01-6)

用N₂吹洗经火焰干燥的三颈烧瓶，并装入溴化物01-5(3.35g，7.4mmol)、LiBr(707mg，8.2mmol，1.1equiv.)、Li₂CO₃(601mg，8.2mmol，1.1equiv.)和DMF(85mL)。在N₂-气氛下使所得的混悬液回流过夜。使反应混合物冷却至RT，并倾倒入饱和NH₄Cl水溶液(500mL)中。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。用H₂O(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗产物的褐色固体。用Et₂O(25mL)洗涤固体，得到01-6(2.1g，5.7mmol，77％)的浅褐色固体。

2-乙酰氨基-5-丁基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(03-6)

采用01-6的方法，用LiBr(1.04g，12mmol，1.1equiv.)、Li₂CO₃(886mg，12mmol，1.1equiv.)将化合物03-5(4.54g，10.9mmol)转化成03-6。用EtOAc(15mL)洗涤粗产物，并用Et₂O(2×15mL)洗涤，得到03-6(1.8g，5.4mmol 49％)的呈褐色的固体。蒸发母液，用Et₂O处理，得到又一份03-6(0.67g，2.0mmol，18％)的呈褐色的固体。03-6的总产率：2.47g，7.4mmol，68％。

2-氨基-5-苄基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(a-1)

将化合物01-6(2.1g，5.7mmol)溶于MeOH(250mL)中，加入H₂SO₄(1mL)，搅拌混合物3天。加入另一批01-6(450mg，1.2mmol)，再搅拌混合物14天，同时每三天用HPLC监测反应。完成以后，将混合物浓缩至原始体积的一半。加入水，用浓NH₄OH小心地将pH调节至8。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。用H₂O(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到产物a-1(2.05g，6.3mmol，91％)的茶绿色泡沫。

2-氨基-5-丁基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(a-3)

将化合物03-6(3.64g，10.9mmol)混悬在MeOH(450mL)和MeCN(100mL)的混合物中。加入H₂SO₄(1.5mL)，在N₂-气氛下搅拌混合物，同时用HPLC监测反应。7天以后，转化完成，浓缩混合物至原始体积的一半。加入水，用浓NH₄OH小心地将pH调节至8。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。用H₂O(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗产物的绿色粘稠油，用柱色谱纯化(SiO₂，EtOAc/Hept＝1/4+1％Et₃N)。收集合并产物部分，真空除去溶剂。将剩余物溶于Et₂O(50mL)，用浓NH₄Cl水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液，除去残留的NEt₃。过Na₂SO₄干燥以后，真空除去溶剂，得到a-3(2.6g，8.9mmol，82％)的绿灰色固体。

2-氨基-4-苄基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯a-2和2-氨基 -5-丁基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯a-4的合成

反应路线10：化合物a-2(R＝苄基)和a-4(R＝丁基)的合成

为了合成化合物a-2和a-4，使用与化合物a-1和a-3相似的策略(反应路线10)。环己酮-N，N-二甲基腙的烷基化得到酮02-1和04-1。用标准方法将该酮转化成相应的2-氨基噻吩，接着立即保护，以较适中的产率(28，30％)得到乙酰胺02-3和04-3。用Na₂Cr₂O₇将噻吩02-3和04-3氧化成酮02-4和04-4，产率分别是51％和41％。在回流的EtOAc中用CuBr₂溴化，分别以82％和38％的产率得到溴化物02-5和04-5。随后用LiBr/Li₂CO₃消除，分别以67％和62％的产率得到酚02-6和04-6。用H₂SO₄的MeOH溶液将02-6和04-6脱保护成所要的化合物a-2和a-4，产率分别为55％和51％。

详细的合成

2-苄基-环己酮(02-1)

将环己酮-N，N-二甲基腙(30g，214mmol)和THF(400mL)的混合物冷却至5℃。逐滴加入2.5M n-BuLi溶液(90mL，225mmol，1.05equiv.)，保持内部温度低于0℃。添加完成以后，在5℃下搅拌混合物1h。然后缓慢加入苄基溴。添加完成以后，将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入3N HCl溶液(400mL)，在室温下搅拌混合物2h。用H₂O(400mL)稀释以后，分离各层，用EtOAc(2×200mL)萃取水层。用H₂O(2×400mL)、盐水(400mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到1a的粗产物(41.5g，＞214mmol)，它不经进一步纯化就用于下个步骤。

3-丁基-环己酮(04-1)

与02-1类似，从环己酮-N，N-二甲基-腙(30g，214mmol)、n-BuLi(90mL 2.5M，225mmol，1.05equiv.)和正丁基溴(30.2g，220mmol，1.03equiv)制备化合物04-1，得到04-1粗产物(30.0g，194mmol，91％)的橙色油，它不经进一步纯化就用于下个步骤。

2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(02-2)

将化合物02-1(粗品，最多214mmol)与EtOH(110mL)、氰基醋酸乙酯(23mL，24.4g，214mmol)和硫磺(6.85g，214mmol)混合。向所得的混合物中加入吗啉(21mL)，将混合物加热至回流24h。浓缩至原始体积的一半，并倾倒入H₂O(600mL)中。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。用H₂O(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到粗产物的红褐色油，它不经进一步纯化就用于下个步骤。

2-氨基-6-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(04-2)

采用02-2的方法，从04-1(30g，194mmol)、氰基醋酸乙酯(20.7mL，21.9g，194mmol)、硫磺(6.2g，194mmol)和吗啉(21mL)制备化合物04-2，它不经进一步纯化就用于下个步骤。

2-乙酰氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(02-3)

将粗品02-2溶于AcOH(65mL)。加入醋酸酐(65mL)，在40℃加热混合物1.5h。将混合物冷却至室温，并倾倒入H₂O(600mL)中，在此过程中，有固体沉淀出来。过滤固体，用H₂O和Et₂O洗涤，在空气中干燥，得到02-3(4.9g，13.7mmol，6％)的灰白色固体。用EtOAc(3×200mL)萃取滤液。用H₂O(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂以后，得到粗产物的半固体。用100mL Et₂O处理以后，过滤固体，用少量Et₂O洗涤，在空气中干燥，得到02-3(17.2g，48mmol，22％)的浅黄色固体(总产率：22.1g，62mmol，28％)。

2-乙酰氨基-6-丁基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(04-3)

按照02-3的方法，用Ac₂O(60mL)的AcOH(60mL)溶液转化粗品04-2，得到粗产物04-3。柱色谱法(SiO₂，EtOAc/hept＝1/9)得到04-3(19.2g，59mmol，30％)的黄色固体。

2-乙酰氨基-6-苄基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(02-4)

将化合物02-3(22.1g，62mmol)溶于AcOH(200mL)。将混合物加热至65℃，用2min的时间加入Na₂Cr₂O₇-2H₂O(27.2g，93mmol)在热H₂O(200mL)中的溶液。添加完成以后，在65-67℃下搅拌混合物3h，在75℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温，然后用饱和Na₂SO₃(100mL)水溶液使其淬灭，用H₂O(1.5L)稀释。用EtOAc(3×300mL)萃取水性混合物。用H₂O(3×400mL)、盐水(400mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂以后，用Et₂O(50mL)处理粗产物，过滤得到02-4(9.5g，25mmol，41％)的黄色粉末，它含有大约8％的原料02-3(HPLC)。

2-乙酰氨基-6-丁基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(04-4)

根据02-4的方法，用Na₂Cr₂O₇-2H₂O(26.4g，88.5mmol)转化化合物04-b(19.1g，59mmol)。将粗产物进行柱色谱层析(SiO₂，EtOAc/hept＝1/4)，得到产物04-4(10.1g，30mmol，51％)的黄色油，它一经放置就固化成了黄色蜡样固体。

2-乙酰氨基-6-苄基-6-溴-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(02-5)

用CuBr₂(5.4g，24mmol，2.2equiv.)处理化合物02-4(4.5g，11mmol)在EtOAc(80mL)中的混悬液。在N₂-气氛下将所得的混合物回流6h。冷却至室温以后，经Celite过滤混合物。真空除去溶剂，得到粉红色固体，将其用EtOAc(25mL)处理。过滤固体，用Et₂O(3×20mL)洗涤，得到02-5的浅褐色固体(4.1g，9.0mmol，82％)。

2-乙酰氨基-6-丁基-6-溴-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(04-5)

用02-5的方法，用CuBr₂(13.4g，60.2mmol)转化化合物04-4(10.2g，39.1mmol)，得到04-5(4.7g，11.4mmol，38％)的灰色粉末。

2-乙酰氨基-5-苄基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(02-6)

在N₂-气氛下，将溴化物02-5(8.5g，18.9mmol)、LiBr(1.8g，20.8mmol，1.1equiv.)、Li₂CO₃(1.5g，20.8mmol，1.1equiv.)和DMF(200mL)的混悬液加热至150℃4h。使反应混合物冷却至室温，并倾倒入饱和NH₄Cl(750mL)水溶液中。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。用H₂O(3×200mL)、饱和NH₄Cl水溶液(200mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗产物。用Et₂O(25mL)洗涤固体，得到02-6(1.52g，4.1mmol，22％)。蒸发滤液，用柱色谱纯化剩余物(SiO₂，EtOAc/hept＝1/1)，得到另一部分02-6(2.5g，6.8mmol，36％)的黄色固体(总产率：4.3g，11.7mmol，62％)。

2-乙酰氨基-6-丁基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(04-6)

用02-6的方法，用LiBr(1.1g，12.5mmol，1.1equiv.)、Li₂CO₃(0.9g，12.5mmol，1.1equiv.)转化化合物04-5(4.74g，10.9mmol)成04-6。水性后处理(aqueous workup)以后过滤粗产物，用H₂O和Et₂O(25mL)洗涤，得到04-6(1.9g，5.7mmol，50％)的灰色固体。蒸发母液，用Et₂O处理，得到又一份04-6(0.6g，1.9mmol，17％)的呈褐色的固体(04-6的总产率：2.6g，7.6mmol，67％)。

2-氨基-6-苄基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(a-2)

将化合物02-6(4.3g，11.7mmol)溶于MeOH(350mL)，加入浓H₂SO₄(2mL)，搅拌混合物8天。浓缩混合物至原始体积的一半。加入H₂O，用浓NH₄OH小心地调节pH至8。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。用H₂O(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，过Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，用柱色谱法对其进行纯化(SiO₂，EtOAc/hept＝1/4+1％Et₃N到1/1)。根据HPLC只以80％的纯度得到了产物，由此进行自动柱色谱层析，得到a-2(2.1g，6.4mmol，55％)的黄褐色固体。

2-氨基-6-丁基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(a-4)

用制备a-2所述的方法，将化合物04-b(2.6g，7.6mmol)与MeOH(200mL)混合，用浓H₂SO₄(1mL)处理9天。用自动柱色谱法纯化粗产物，得到a-4(1.1g，3.7mmol，50％)的橙色油。

通式q-3-OH的化合物No.21到123

下表1、2、3和4列出了通式q的化合物No.21到123，它们是根据反应路线6，从各个表的第3栏和第4栏中给出的伯胺R1-NH₂和酰基氯R2-CO-Cl开始制备的。用不同的起始化合物a-3OH(a-1、a-2、a-3和a-4)合成化合物，生成通式q-3-OH的产物，即，分别是q-1(表1)、q-2(表2)、q-3(表3)和q-4(表4)。

合成方案：

在室温下，在反应容器中连续加入200μl 0.25M伯胺R1-NH₂、200μl 1M二异丙基乙胺和50μl 0.25M酰基氯R2-CO-Cl。向该混合物中加入200μl 0.25M取代的且任选被保护的2-氨基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯a-3-OH，接着加入200μl 0.25M POCl₃。所有反应物均使用在氯苯中的溶液或悬浮液。在100℃下摇动80小时后，将混合物冷却到室温，用5％NaOAc洗涤并用EtOAc萃取。收集有机层并浓缩，得到所需要的化合物。然后用LC-MS分析所得到的通式q-3-OH物质。

另外，用LC-MS分析测定的所合成化合物的分子量和保留时间显示在各表中。

表1：通式q-1的化合物No.21到41：

表2：通式q-2的化合物No.42到55

表1：通式q-3的化合物No.56到96：

表4：通式q-4的化合物No.97到123：

落在通式(I)范围之内的其它化合物可以通过反应路线6中所示的反应，用选自下表5的伯胺R1-NH₂和选自下表6的酰基氯R2-CO-Cl作为原料制备。将该混合物与通式a-3-OH的特定2-氨基-苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(例如选自反应路线7中所列的化合物)反应。

表5：可以用作原料的不同伯胺R1-NH₂

R1-NH2(名称)
	(S)-(+)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基)-甲胺
1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮
	1-氨基茚满
2-(2-氨基乙基)吡啶
	2-氨基-1-苯基乙醇
2-氨基-5-甲基噻唑
	2-氨基苯乙酮盐酸盐
2-苯氧基乙胺
	2-噻吩乙胺
3-(氨基甲基)吡啶
	3，4-二氯苄胺
3，4-二羟基苄胺
	3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯
3-氨基喹啉
	4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺单盐酸盐
4-(2-氨基乙基)吗啉
	4-(氨基甲基)吡啶
4-氨基-1-苄基哌啶
	4-甲基磺酰苄胺盐酸盐
5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[B]呋喃

R1-NH2(名称)
	6-氨基苯酞
9-氨基芴盐酸盐
	苯胺
苄胺
	环己胺
环丙胺
	乙醇胺
糠胺
	4-氨基丁酸甲酯盐酸盐
N-丁胺
	NN-二甲基乙二胺
苯乙胺
	胡椒胺
四氢糠胺
	噻吩-2-甲胺

表6：可以用作原料的不同酰基氯R2-CO-Cl

R2-CO-Cl(名称)
	1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-碳酰氯
2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯
	2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-碳酰氯
2，4-二氯苯甲酰氯
	2，4-二氟苯甲酰氯

2，6-二氟苯甲酰氯
	2-乙基己酰氯
2-糠酰氯
	2-甲氧基苯甲酰氯

R2-CO-Cl(名称)
	2-萘酰氯
3，3-二甲基丙烯酰氯
	3，4-二氯苯甲酰氯
3，4-二甲氧基苯基乙酰氯
	3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯
3-氰基苯甲酰氯
	3-环戊基丙酰氯
3-氟苯甲酰氯
	4-[(二丙氨基)磺酰]苯-1-碳酰氯
4-氰基苯甲酰氯
	苯并[B]噻吩-2-碳酰氯
环丙烷碳酰氯
	二苯基乙酰氯
乙基琥珀酰氯
	氢化肉桂酰氯
异烟酰氯盐酸盐
	甲氧基乙酰氯
甲基丙二酰氯

甲基草酰氯
	苯基乙酰氯

生物学试验材料和方法

1.对1型、2型和3型17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制

在体外在已建立的MCF-7细胞系上就17β-HSD酶活性筛选化合物，每个细胞系稳定地表达各17β-HSD同功酶中的一种。通过HPLC系统检测在这些细胞系中在各同功酶作用下的底物相互转化和化合物的17β-HSD抑制活性。

将不同量的试验化合物在17β-HSD表达细胞的生长培养基中与氚标记的底物(对于1型17β-HSD为2nM雌酮；对于2型17β-HSD为2nM雌二醇；对于3型17β-HSD为2nM雄烯二酮)一起培养。在确切的培养时间后取出培养基样品，用三氯乙酸(TCA)终止反应。通过HPLC-偶联流动闪烁分析来分析样品。

对于每种酶类型，各试验化合物的HSD抑制活性是通过将没有任何试验化合物的对照样品(称为“阴性对照”)的转化率与含有被测试的特定化合物的试验样品(称为“测试样品”)的(减低的)转化率相比较而计算的。

得到的结果见下表7。每个化合物使用两种浓度。化合物的编号是指在实验部分中所示的编号。

表7：对1型、2型和3型17β-HSD酶的抑制％

2.雌激素受体结合测定

本发明化合物与雌激素受体α和雌激素受体β的结合亲和性可以按照Koffmann等人描述的体外ER结合测定来确定[Koffmann B等人(1991)J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.38：135]。或者，可以按照国际专利申请PCT/US/17799(公开号WO 00/07996)进行雌激素受体结合测定。

3.雌激素受体反式激活测定

显示了对雌激素受体的结合亲和性的本发明化合物可以进一步就它们各自的雌激素或抗雌激素潜能(与ERα或ERβ的激动性结合或拮抗性结合)进行试验。雌激素受体激动剂活性的测定可以按照一种体外测定系统，使用MMTV-ERE-LUC报道系统进行，其例如描述在US专利申请10/289079(公开号为US 2003/0170292)中：

为测定雌激素受体激动剂活性，使Hela细胞在24-孔微量滴定板中生长，而后用脂质转染胺(lipofectamine)用两个质粒瞬时共转染。第一个质粒包含编码人类雌激素受体(ER-α或ER-β)的DNA，而第二个质粒包含雌激素驱动的报道系统，该系统包含：萤光素酶报道基因(LUC)，其转录是在包含4个拷贝的克隆到小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)启动子中的卵黄原蛋白雌激素响应元件(ERE)的上游调控元件控制下(报道系统的全名为“MMTV-ERE-LUC”)。在5％二氧化碳温箱中，在37℃下，将细胞暴露于在补充以10％活性炭处理的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠的RPMI 1640培养基中的本发明化合物42-48小时。同时，将暴露于雌二醇(1nM)的细胞作为阳性对照。将暴露于溶解本发明化合物的溶剂(即乙醇或甲醇)的复制孔用作为阴性对照。在42-48小时的温育期后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗，加入裂解缓冲液(Promega公司)，收集溶胞产物以用于用发光计测定萤光素酶活性。本发明化合物的雌激素活性以与阴性对照细胞中观察到的活性相比萤光素酶活性的增加倍数来表示。

或者，雌激素受体反式激活活性(雌激素性测定或激动剂测定)和对反式激活活性的抑制效力(抗雌激素性测定或拮抗剂测定)的测定可以按照国际专利申请PCT/US/17799(公开号为WO 00/07996)进行。

引用的文献

·Andersson S.(1995)Molecular genetics of androgenic17β-Hydroxysteroid Dehydrogenases.J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，55：533-534].

·Dong Y et al.(1998)“17β-hydroxysteroid dehydrogenasesin human bone cells”J.Bone Min.Res.，13：1539-1546

·Gadad AK，Kapsi SG，Anegundi RI，Pattan SR，MahajanshettiCS，Shishoo CJ.(1996)“Synthesis and antihyperlipaemic activityof some 2-aminomethyl-3-aryl-5，6，7，8-tetrahydrobenzo(b)/5，6-dimethylthieno(2，3-d)-pyrimidin-4-ones.”Arzneimittelforschung.46(10)：981-5.

·Geissler WM et al.(1994)“Male pseudohermaphroditismcaused by mutations of testicular 17beta-hydroxysteroiddehydrogenase 3.”Nat Genet.，7：34-9.

·JP48042271B

·JP62132884

·Kapustina MV，Kharizomenova A，Shvedov VI，Fomina AN，Nikolaeva IS，Golovanova EM，Bogdanova GA，Alekseeva LM(1990)“Synthesis and antiviral activity of 7-oxo-and7-hydroxy-4，5，6，7-tetrahydrobenzo[b]-thiophene derivatives”Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)24：1269-271.

·Kapustina，M.V，Nikolaeva，I.S.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Pushkina，T.V.，Fomina，A.N.(1992)Pharm.Chem.J.789.

·Kapustina，M.V.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，(1991)Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Trans.)425.

·Kharizomenova A，Kapustina MV，Grinev AN，Sheinker YN，Alekseeva LM，Kuleshova EF(1984)“Synthesis and structure ofderivatives of 7-oxo-4，5，6，7-tetrahydrobenzo[b]-thiopheneand 7-hydroxy[b]thiophene”Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)20：1339-1342.

·Koeller S&Lellouche JP(1999)“Preparation of FormateEsters from O-TBDMS/O-TES Protected Alcohols.A One-StepConversion Using the Vilsmeier-Haack Complex POCl3/DMF”Tetrahedron Letters 40(38)：7043-7046.

·Koffman B，Modarress KJ，Beckerman T，Bashirelahi N.(1991)“Evidence for invol vement of tyrosine in estradiol binding byrat uterus estrogen receptor.”J Steroid Biochem Mol Biol.38(2)：135-9.

·Labrie et al.(2000)“Role of 17 beta-hydroxysteroiddehydrogenases in sex steroid formation in peripheralintracrine tissues”Trends Endocrinol Metab.，11：421-7

·Labrie F et al.(1997)“The key role of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid biology.”Steroids，62：148-58

·

P，Tierney J，Wathey B，Westman J(2001)“Microwave assisted organic synthesis-a review”Tetrahedron57(45)：9225-9283.

·Lipshutz BH，Wilhelm RS，Kozlowski JA(1984)“Conjugateaddition reactions of α，β-unsaturated ketones with higherorder，mixed organocuprate reagents，R₂Cu(CN)Li₂”J.Org.Chem.49：3938-3942.

·Manhas MS，Sharma SD，Amin SG.(1972)“Heterocycliccompounds.4.Synthesis and antiinflammatory activity of somesubstituted thienopyrimidinones.”J Med Chem.15(1)：106-7.

·Manjunath KS，Mohan S，Naragund LV，Shishoo CJ.(1997)“Synthesis and evaluation of 2-chloromethyl-3-N-substitutedarylthieno(2，3-d)pyrimidin-4-ones and derivatives for centralnervous system depressant activity.”Arzneimittelforschung.47(9)：1005-8.

·Mitra RB&Joshi VS(1988)“A novel synthesis of ketoprofen，important non-steroidal antiinflammatory agent”Synth.Comm.：18：2259.

·Oefelein MG&Cornum R(2000)“Failure to achieve castratelevels of testosterone during luteinizing hormone releasinghormone agonist therapy：the case for monitoring serumtestosterone and a treatment decision algorithm.”J Urol.；164：726-9.

·Perrissin M，Duc CL，Narcisse G，Bakri-Logeais F，HuguetF(1980)“T étrahydro-4，5，6，7benzo-[b]et t étrahydro-5，6，7，8(4H)-cyclohepta[b]thiophene；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.15：413-418.

·Poirier D.(2003)“Inhibitors of 17 beta-hydroxysteroiddehydrogenases”Curr Med Chem.10：453-77

·Tamaya et al.(1985)“Comparison of cellular levels ofsteroid receptors in uterine leiomyoma and myometrium.”ActaObstet Gynecol Scand.，64：307-9

·Tani M，Ariyasu T，Ohtsuka M，Koga T，Ogawa Y，YokoyamaY，Murakami Y(1996)“New Strategy for indole synthesis fromethyl pyrrole-2-carboxylate(Synthetic Studies on Indoles andRelated Compounds.XXXIX)”Chem.Pharm.Bull.44：55-61.

·US 2003/0170292

·US 5,597,823

·WO 00/07996

·WO 01/42181

·WO 02/26706

·WO 2004/085457

·WO 98/30556

·WO 98/32724

·WO 99/12540

Claims (17)

1.式(I)化合物

其中，

R1和R2独立地选自：

(i)C₁-C₁₂-烃基，该烃基是直链的、环状的或支链的；

(ii)被一个或两个独立地选自C₁-C₄-烃氧基和羟基的取代基取代的C₁-C₄-烃基；

(iii)苯基和苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基部分任选被一到五个独立地选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₄-烃氧基；

或其中该苯基被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有一个或两个选自N或O的杂原子，

其中所述环状环系可任选进一步被氧代基团取代；

(iv)杂芳基和杂芳基-C₁-C₄-烃基，

其中杂芳基选自下组：呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基且其中所述杂芳基团任选被C₁-C₄-烃基取代；

(v)杂环烃基或杂环烃基-C₁-C₄-烃基，

其中杂环烃基部分选自四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基；

或R2本身独立地选自-CO-R、-CO-O-R或-CO-N(R)₂，其中R为氢或C₁-C₈-烃基；

其中R1和R2不能同时是未取代的烃基；

R3选自氢、氧代、-O-R′、卤素、硫代、-S-R′；R4选自氢、-COR′、卤素、二卤素C₁-C₄-烃基，其中烃基是直链的、环状的、支链的或部分不饱和的，并且该烃基任选被羟基取代，其中R′表示氢或C₁-C₄-烃基；

R5和R6独立地选自：

氢、卤素、C₁-C₁₂-烃基，其中烃基是直链的、环状的、支链的或部分不饱和的，

其中R5和R6不能同时是氢；和

如果R5代表氢，那么R6就不是卤素；和

六元环的烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是饱和的，或者在碳原子之间包含一个或两个双键，

或其药学可接受的盐。

2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中，包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环是芳环。

3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中，包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环不是芳环。

4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中，R2是

(i)-C₃-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的或支链的，

(ii)被一个或两个独立地选自C₁-C₄-烃氧基和羟基的取代基取代的-C₁-C₄-烃基，

(iii)苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基任选被一个或两个C₁-C₄-烃氧基取代，

(iv)杂芳基，

该杂芳基部分选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基，

(v)式(II)残基

其中

R7是氢、C₁-C₄-烃氧基或卤素，

R8是氢、卤素、C₁-C₄-烃氧基或羟基，

R9是氢、羟基或C₁-C₄-烃氧基，

R10是氢、卤素、C₁-C₄-烃氧基或羟基，和

R11是氢、C₁-C₄-烃氧基或卤素。

5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中，R1选自

(i)C₁-C₈-烃基，其中烃基是直链的、环状的或支链的；

(ii)被一个或两个羟基取代的-C₁-C₄-烃基，

(iii)苯基-C₁-C₄-烃基，

其中，苯基任选被一个或两个C₁-C₄-烃氧基取代，

或其中苯基被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有一个或两个O原子；

(iv)杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烃基，

该杂芳基部分选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基，

其中杂芳基任选被C₁-C₄-烃基取代，和

(v)杂环烃基-C₁-C₄-烃基；

该杂环烃基部分选自四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。

6.根据权利要求1的式(I)化合物，其中，R 3选自氢、氧代和羟基。

7.根据权利要求1的式(I)化合物，其中，R4选自氢和卤素。

8.根据权利要求1的式(I)化合物，其中，R5选自氢和C₁-C₄-烃基。

9.根据权利要求1的式(I)化合物，其中，R6选自氢、卤素和C₁-C₄-烃基。

10.根据权利要求1的式(I)化合物，

其中，

R1和R2独立地选自：

(i)C₃-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的或支链的，

(ii)被一个或两个独立地选自C₁-C₄-烃氧基和羟基的取代基取代的-C₁-C₄-烃基，

(iii)苯基或苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基任选被一到五个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C₁-C₄-烃氧基和羟基，

或其中苯基被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有选自N或O的一个或两个杂原子；

(iv)杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烃基，

其中杂芳基任选被C₁-C₄-烃基取代，且其中所述芳基部分选自下组：呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基和

(v)杂环烃基-C₁-C₄-烃基，其中所述杂环烃基部分选自下组：四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基；

R3选自氢、氧代和羟基；

R4选自氢和卤素，

R5选自氢、C₁-C₄-烃基；和

R6选自氢、卤素、C₁-C₄-烃基。

11.根据权利要求10的式(I)化合物，其中，

R1选自

(i)-C₁-C₄-烃基，其被一个或两个羟基取代，

(ii)苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基任选被一个或两个C₁-C₄-烃氧基取代，

或其中苯基被连接到相邻碳原子上、并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有一个或两个O原子；

(iii)杂芳基或杂芳基-C₁-C₄-烃基，

该杂芳基部分选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基，

其中杂芳基任选被C₁-C₄-烃基取代，和

(iv)杂环烃基-C₁-C₄-烃基；

该杂环烃基部分选自四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基；和

R2选自

(i)C₃-C₈-烃基，该烃基是直链的、环状的或支链的，

(ii)被一个或两个独立地选自C₁-C₄-烃氧基和羟基的取代基取代的-C₁-C₄-烃基，

(iii)苯基-C₁-C₄-烃基，

其中苯基任选被一个或两个C₁-C₄-烃氧基取代，

(iv)杂芳基，

该杂芳基部分选自呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基，和

(v)式(II)残基

其中

R7是氢、卤素或C₁-C₄-烃氧基，

R8是氢、卤素、C₁-C₄-烃氧基或羟基，

R9是氢、羟基或C₁-C₄-烃氧基，

R10是氢、卤素、C₁-C₄-烃氧基或羟基，和

R11是氢、卤素或C₁-C₄-烃氧基。

12.根据权利要求1的式(I)化合物，选自下组：

3-苄基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

3-苄基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

3-苄基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-5-甲基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-5-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

3-苄基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

3-苄基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

3-苄基-7-溴-6-甲基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

3-丁基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

3-丁基-6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

3-丁基-7-溴-6-甲基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，

3-丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

2-(2-溴-3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-3-丁基-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

2-(2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯基)-3-丁基-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

7-溴-3-丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和

7-溴-2-(2-溴-3-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-3-丁基-8-羟基-6-甲基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，

或其药学可接受的盐。

13.如权利要求1-12任一项中定义的式(I)化合物在制备治疗和/或预防类固醇激素依赖性疾病或病症的药物中的用途。

14.根据权利要求13的用途，其中，类固醇激素依赖性疾病或病症是需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的疾病或病症。

15.根据权利要求14的用途，其中17β-羟基类固醇脱氢酶选自下组：1型17β-HSD、2型17β-HSD或3型17β-HSD。

16.根据权利要求13的用途，其中，类固醇激素依赖性疾病或病症选自乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛、良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生、多囊卵巢综合征、泌尿功能障碍、骨质疏松、多发性硬化、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。

17.包含作为活性剂的至少一种如权利要求1-12任一项中定义的式(I)化合物和至少一种药学可接受的载体的药物组合物。