CN100502876C

CN100502876C - 作为17β-羟甾类脱氢酶抑制剂的噻吩嘧啶酮

Info

Publication number: CN100502876C
Application number: CNB2004800126362A
Authority: CN
Inventors: K·瓦哈拉; A·利林坎普; S·阿尔霍; K·胡赫蒂宁; N·乔安森; P·克斯奇米斯; K·维赫克
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH; Abbott Healthcare Products BV
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2004-06-09
Publication date: 2009-06-24
Anticipated expiration: 2024-06-09
Also published as: SA04250158B1; CA2527591A1; BRPI0411319A; DE602004015287D1; US20100249106A1; ATE401893T1; TW200504078A; JP4612628B2; WO2004110459A1; AU2004246791A1; AU2004246791B2; PT1635840E; DK1635840T3; CN1784234A; JP2006527227A; ES2311156T3; US20050032778A1; EP1635840B1; HK1087331A1; US20080103131A1

Abstract

本发明涉及可用于治疗的化合物，尤其是用于治疗和/或预防甾类激素依赖性障碍，优选需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(17β-HSD)如17β-HSD 1型，2型或3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的化合物。

Description

作为17β-羟甾类脱氢酶抑制剂的噻吩嘧啶酮

发明领域

发明涉及作为17β-羟甾类脱氢酶，优选17β-羟甾类脱氢酶1型(17β-HSD1)，2型(17β-HSD2)或3型(17β-HSD3)酶的抑制化合物的新的噻吩嘧啶酮衍生物，它们的盐，含有这些化合物的药物制剂和制备这些化合物的方法。此外，本发明涉及所述噻吩嘧啶酮衍生物的治疗用途，特别是它们在治疗或预防甾类激素依赖性疾病或障碍，比如需要抑制17β-羟甾类脱氢酶，特别是17β-HSD1型酶和/或需要调节内源性的17β-雌二醇和/或睾酮浓度的甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途。

发明背景

本文中为了说明本发明的背景和特别是为提供关于实施的补充细节所使用的出版物及其它材料，都通过引用被结合在本文中。

哺乳动物的17β-羟甾类脱氢酶(17β-HSDs)是NAD(H)或NADP(H)依赖性酶，这种酶除催化其它反应以外，催化雄性和雌性性激素生物合成中的最后步骤。这些酶将无活性的17-酮甾体化合物转化为它们的活性的17β-羟基形式或催化17β-羟基形式氧化成17-酮甾体化合物。因为雌激素和雄激素都在17β-羟基形式时对它们的受体具有最高的亲合性，因此17β-HSD酶在组织选择性调节性甾体激素的活性中起到重要的作用。

目前，已经记载了10个人类的17β-HSD酶家族的成员(1-5，7，8，10，11和12型)。人类的17β-HSD家族成员在它们的一级结构中具有小于30％的类似性。17β-HSD以不同的模式表达，尽管在某些情况下，以重叠的模式表达。不同类型的17β-HSD还在它们的底物和辅因子专一性方面不同。在培养物中的完整细胞中，17β-HSD以单向的方式催化反应：1，3，5和7型使用NADP(H)作为辅因子并催化还原反应(活化作用)，而2，4，8和10型使用NAD(H)作为辅因子催化氧化反应(灭活作用)。[见例如Labrie等人，(2000)Trends EndocrinolMetab.，11：421-7]。

由于17β-HSD在组织选择性调节性甾体激素的活性中的重要作用，17β-HSD可以被牵涉到对雌激素敏感的病理学(例如乳房、卵巢、子宫和子宫内膜癌等等)和对雄激素敏感的病理学(例如前列腺癌，良性前列腺增生，粉刺，多毛症等等)的发生和发展中。此外，已经证明许多种类的17β-HSD与特定的人类障碍的发病机理有关。例如，已知17β-HSD3与假两性畸形的发展有关，17β-HSD8在多囊肾疾病中起作用，而17β-HSD4与双功能酶缺乏症的发生有关。因此人们已经提出了通过给予特定的17β-HSD酶抑制剂来治疗对性甾族化合物敏感的疾病，任选地与有效的和特定的抗雌激素药和抗雄激素药联用[labrieF等人，(1997)Steroids，62：148-58]。

由于各种17β-HSD具有选择性的底物亲合性，在完整细胞中的定向(还原或氧化)活性，和特定的组织分布，因此药物作用的选择性可以通过定向于特定的17β-HSD同功酶来实现。通过特定的17β-HSD的个别调节，可以影响甚至控制雌激素和雄激素在不同的靶组织中的局部和旁分泌浓度。

17β-HSD家族的被最好地表征的成员是1型17β-HSD[EC1.1.1.62]。该酶可以在不同的官能性(例如有和没有配体和/或辅因子)的状态下结晶。17β-HSD1在体外催化雌甾酮(E1)和雌二醇(E2)之间的还原和氧化作用。然而，在体内生理条件下，该酶仅催化由雌甾酮(E1)到雌二醇(E2)的还原反应。人们发现17β-HSD1在各种依赖激素的组织，例如胎盘，乳腺组织或子宫和子宫内膜组织中分别被表达。雌二醇本身是一种非常有效的激素，特别是与活性明显更低的雌甾酮相比，其通过与核雌激素受体结合来调节各种基因的表达，并在靶细胞的增殖和分化中起重要的作用。生理性以及病理性细胞增殖可以是雌二醇依赖性的。尤其许多乳腺癌细胞是被局部升高的雌二醇浓度所刺激的。此外，良性病理学比如子宫内膜异位(endometriosis)，子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤或肌瘤)，子宫腺肌病(adenomyosis)，月经过多，子宫出血和痛经的发生或病程与存在显著高的雌二醇水平有关。

子宫内膜异位是一种众所周知的影响10到15％的育龄妇女的妇科学病症。它是一种良性疾病，被定义为在子宫腔外存在能存活的子宫内膜腺和基质细胞。其最经常在骨盆区域中被发现。在妇女发展性子宫内膜异位中，通过逆行月经进入腹膜腔(最可能的机理)的子宫内膜细胞具有粘附到和侵入腹膜内层的能力，并且然后能够植入和生长。植入物以类似于在子宫中的子宫内膜的方式对月经周期的甾体激素作出响应。所述浸润性损害和来自这些损害的不能离开身体的血液可导致周围组织的炎症。子宫内膜异位的最常见的症状是痛经，性交疼痛和(慢性的)腹痛。这些症状的发生与损害的程度无关。一些患有严重的子宫内膜异位的妇女是无症状的，而患有轻微子宫内膜异位的妇女可能有严重的疼痛。子宫内膜异位在高达50％的不孕妇女中被发现。然而，目前还没有关于轻微子宫内膜异位和不孕之间的因果关系的证明。中度到严重的子宫内膜异位可以导致输卵管的损坏和粘连，从而导致不孕。治疗子宫内膜异位的目的是减轻疼痛，分离子宫内膜异位的组织和恢复生育力(如果需要的话)。两种常见的治疗是手术或抗炎药和/或激素治疗或其组合。

子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤或肌瘤)，良性的无性系瘤，产生自人类子宫的平滑肌细胞。它们在高达25％的妇女中是临床上明显的，并且是子宫切除的单一的、最常见的适应症。它们导致显著的病状，包括月经延长和大量的经血，骨盆压力和疼痛，排尿问题，和在少数情况下的生殖机能障碍。肌瘤的病理生理学还没有被很好地了解。肌瘤在粘膜下(在子宫内膜下)，壁内(在子宫肌层之中)和浆膜下(从子宫的浆膜间隔突出)发现，但大多为这3种不同类型的混合形式。Tamaya等人研究了平滑肌瘤细胞中雌激素受体的存在[Tamaya等人，(1985)Acta Obstet Gynecol Scand.，64：307-9]。他们证明，在平滑肌瘤中雌激素受体与孕酮的比例和雄激素受体水平高于相应的正常的子宫肌层中的比例。长期以来手术是治疗肌瘤的主要方法。此外，建议用来治疗肌瘤的医药疗法包括给病人使用各种甾体化合物，如雄激素甾体danazol或gestrinone，GnRH激动剂和孕激素类，然而给药往往伴有各种严重的副作用。

以上关于治疗子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位所述的所有情况同样适用于其它良性的妇科学病症上，特别是子宫腺肌病，机能性月经过多和子宫出血。这些良性的妇科学病症都是对雌激素敏感的，并可用与前文中关于子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位所述类似的方式治疗。然而现有的药物治疗具有同样的主要缺点，即一旦副作用变得比要治疗的病征更严重时则必须中止治疗，并且病征在治疗停止后再出现。

由于上述的恶性的和良性的病理全部是17β-雌二醇依赖性的，降低相应组织中内源性17β-雌二醇的浓度将导致在所述组织中17β-雌二醇细胞增殖的削弱或减少。因此可以推断，17β-HSD1酶的选择性抑制剂将很好地适合用于削弱在肌瘤、子宫内膜异位、子宫腺肌病和子宫内膜组织中内源性雌激素，特别是17β-雌二醇的生产。本申请的化合物作为优先催化还原反应的17β-HSD1的选择性抑制剂，由于可降低或抑制雌甾酮向活性的雌二醇的还原转化，将导致降低的细胞内雌二醇浓度。因此，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制剂可以在预防和/或治疗甾类激素、特别是17β-雌二醇依赖性病症或疾病中起重要作用。此外，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制剂应该对雌二醇受体、特别是对雌激素受体α亚型没有或仅有纯的拮抗结合活性，因为雌激素受体的激动结合将导致活化作用，并由此通过各种基因的调节导致靶细胞的增殖和分化。相反，雌激素受体的拮抗剂，即所谓的抗雌激素，竞争性地与特定的受体蛋白结合，由此防止内源性雌激素接近它们的特定的结合位点。目前在文献中记载了可以通过给予选择性的17β-HSD1抑制剂来治疗数种恶性疾病如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌和子宫内膜增生。此外，选择性的17β-HSD1抑制剂可以用于预防上述的激素依赖性癌症，尤其是乳腺癌。

由文献中已经知道一些甾族以及非甾族来源的17β-HSD1酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些主要具有类似底物或辅因子核心结构的抑制剂分子的特性[综述于：Poirier D.(2003)CurrMed Chem.10：453-77]。

17β-HSD家族的另一个被很好表征的成员是17β-HSD3型酶(17β-HSD3)。17β-HSD3与其它17HSD相比具有不同的特征：它被发现几乎仅在睾丸处被表达，而其它同功酶却在数种组织中更广泛地被表达。17β-HSD3在雄激素生物合成中具有关键作用。它将4-雄甾烯-3，17-酮(A)转化为睾酮(T)。17β-HSD3的生物学意义是具有不可否认的生理学重要性。现已发现17β-HSD3的基因中的突变可导致胎儿睾丸中T形成的减少，并因此导致被称作男性假两性畸形的阴阳人病症[Geissler WM等人，(1994)Nat Genet.，7：34-9]。

在前列腺癌适应症方面，原发癌细胞大多在它们的增殖、分化和某些阶段的编程性细胞死亡的调节中保持它们对雄激素的响应性。目前，雄激素剥夺是可用于前列腺癌的唯一有效的全身性激素治疗方法。17β-HSD3的选择性抑制剂的研制是一种治疗雄激素依赖性疾病的新的治疗途径[Labrie等人，(2000)Trends Endocrinol Metab.，11：421-7]。此外，Oefelein等人报道了长效GnRH类似物在几乎20％的病例中都不能达到男人中T的阉割水平[Oefelein MG & Cornum R(2000)JUrol.；164：726-9]。为了改善患有前列腺癌的男人对内分泌治疗的响应率，选择性地抑制睾丸的17β-HSD3活性可能是重要的。除前列腺癌以外，可以通过选择性地抑制17β-HSD3活性来治疗许多其它对雄激素敏感的疾病，即其开始或发展由雄激素的活性辅助的疾病。这些疾病包括但不局限于良性的前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，早熟青春期，肾上腺增生，和多囊卵巢综合征。此外，考虑到17β-HSD3主要在睾丸中被发现的事实，人们可能对用作阻断精子发生和作为男性抗生育药剂的有效抑制剂的研制是感兴趣的。

由文献中已经知道一些甾族和甚至非甾族来源的17β-HSD3酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制剂分子的特性[综述于：Poirier D.(2003)Curr Med Chem.10：453-77]。例如，US6,541,463中公开了衍生自雄甾酮的17β-HSD3抑制剂。这些衍生物已经通过平行的固相和液相化学过程被合成出来，且一些化合物显示出比天然酶底物A-二酮本身用作抑制剂的活性高2到18倍的抑制活性。此外，国际专利申请WO01/42181中公开了苄基四氢萘，其化学结构与作为17β-HSD3抑制剂的植物雌激素biochanin的化学结构有关。此外，国际专利申请WO 98/32724，WO 98/30556和WO 99/12540公开了具有17β-HSD抑制活性的四氢萘酮、苯并吡喃和苯并呋喃酮衍生物，用于治疗对激素敏感的疾病。

通过表达克隆克隆了人类子宫内膜和胎盘的微粒体17β-羟甾类脱氢酶(称为17β-HSD2型或17β-HSD2)，并且发现其在使用雄激素和雌激素作为氧化底物时具有同样活性[Andersson S.(1995)J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，55：533-534]。重组17β-HSD2将高活性的17β-羟甾类如雌二醇(E2)，睾酮(T)和去氢睾酮(DHT)转化为它们无活性的酮式。另外，17β-HSD2还可以以较小的程度将20β-羟基孕酮(20βP)转化为孕酮(P)。17β-HSD2的广泛的组织分布以及占优势的氧化活性表明，该酶可以在高活性的17β-羟甾类的灭活作用中起到重要的作用，导致在靶组织中减弱的性激素作用。Dong及同事证明了在培养的人类成骨细胞和类成骨细胞骨肉瘤细胞MG63和TE85中的显著的17β-HSD2活性，而在SaOS-2中没有活性[Dong Y等人，(1998)J.Bone Min.Res.，13：1539-1546]。因此通过骨细胞从E1到E2，T到A，和DHT到A的相互转化的可能性，可以代表在成骨细胞及其它对甾族化合物敏感的细胞中对雌激素和雄激素的受体细胞内配体供给的局部调节的重要机制。这种甾族化合物水平的调节可以应用于多种适应症，包括下面这些：骨质疏松症的预防和治疗，卵巢癌的治疗，乳腺癌的治疗，子宫内膜癌的治疗，子宫内膜异位的治疗，前列腺癌的治疗和/或雄激素依赖性脱发的治疗。

由文献中已经知道一些甾族和甚至非甾族来源的17β-HSD2酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制剂分子的特性[综述于：Poirier D.(2003)Curr Med Chem.10：453-77]。另外，国际专利申请WO 02/26706中公开了非甾族来源的17β-HSD2抑制剂。

在文献中已经公开了可用于治疗的某些噻吩并嘧啶酮衍生物：德国专利申请DE2411273(Schering AG)中公开了具有抗炎活性的化合物。Manhas等人公开了某些取代的噻吩并嘧啶酮的合成和抗炎活性[Manhas MS等人，(1972)J Med Chem.15(1)：106-7]。Kapustina等人公开了某些取代的噻吩并嘧啶酮的合成及抗菌活性和化学治疗或抗肿瘤活性[kapustina MV等人，(1992)Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal 26(1)：56-7；和kapustina MV等人，(1991)Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 25(7)：38-9]。

此外，一些其它的噻吩并嘧啶酮衍生物已经被公开，但迄今为止没有涉及任何医药用途。例如，化合物1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(苯硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛(CAS登记号333774-42-8)和1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(氯)-[1]苯并噻吩并-[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛(CAS登记号299962-60-0)都是可商业购买的。已经公开的其它取代的噻吩并嘧啶酮是例如：

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-4-羟基-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(7H)-酮(CA登记号：333774-26-8)；

2，3，8，9，10，11-六氢-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4，13(1H，7H)-二酮(CA登记号：141581-80-8)；

2，3，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-a]嘧啶-6，10(1H，7H)-二酮(CA登记号：141581-81-9)，

8，9，10，11-四氢-4-羟基-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(7H)-酮(CA登记号：333780-19-1)；

3-丁基-2，7-二甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(CA登记号：39625-80-4)；

1，2，3，4，5，8，9，10，11，12-十氢-14H-环庚并[4’，5’]噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-14-酮-4-肟(CA登记号：299962-59-7)；

1，2，3，4，5，8，9，10，11，12-十氢-14H-环庚并[4’，5’]噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-14-酮-3-肟(CA登记号：296798-31-7)；

1，2，3，4，7，9，10，12-八氢-12-氧代-8H-[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(CA登记号：329059-69-0)；

1，2，3，4-四氢-12H-[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-12-酮(CA登记号：60943-07-9)，和

3-甲基-2，3，4，7，8，9，10，11-八氢-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(1H)-酮(CA登记号：677320-14-8)

然而，据本发明人所知，如上所述的已知化合物没有任何一个被描述可用于治疗和/或预防甾类激素依赖性疾病或病症，特别是需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(17HSD)1型，2型或3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍。

需要开发选择性抑制17β-HSD1，17β-HSD3和/或17β-HSD2酶，而如所愿地基本上不抑制17β-HSD蛋白家族的其它成员的化合物，或性甾族化合物降解或活化的其它催化剂。特别地，本发明的一个目的是开发17β-HSD1酶的选择性抑制剂，另外这些化合物对雌激素受体(α和β亚型两者)没有或仅有纯的拮抗性结合亲合性。

发明概述

因此，本发明的一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雌激素依赖性疾病和障碍的17β-HSD1和17β-HSD2酶抑制剂。本发明的另一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雄激素依赖性疾病和障碍的17β-HSD3酶抑制剂。

现已发现，本发明的噻吩嘧啶酮衍生物在治疗中，特别是在甾类激素依赖性疾病或障碍，如需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(HSD)酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的治疗或预防中是有用的。特别地，式(I)的化合物是17β-HSD1，17β-HSD3和/或17β-HSD2酶的有效抑制剂，具有对恶性的甾族化合物依赖性疾病或障碍，如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌和子宫内膜增生的治疗和/或预防有用的药理学性质，而且具有对良性的甾族化合物依赖性疾病或障碍，如子宫内膜异位，子宫肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌病，痛经，月经过多，子宫出血，前列腺痛，良性前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，早熟青春期，肾上腺增生，多囊卵巢综合征，或排尿功能障碍的治疗和/或预防有用的药理学性质。可以用有效量的本发明化合物治疗和/或预防的其它雌激素依赖性疾病是多发性硬化，类风湿性关节炎，阿尔茨海墨病，结肠癌，组织创伤，皮肤褶皱和白内障。此外，式(I)的化合物可以被用于预防和治疗骨质疏松症，和用于阻断精子发生和用作男性的避孕药。

因此，本发明涉及具有结构式(I)的化合物在制造用于治疗和/或预防甾类激素依赖性疾病或障碍，优选需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(17β-HSD)酶的甾类激素依赖性疾病或障碍，最优选需要抑制17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的药物中的用途：

其中

R₁和R₂代表相同的或不同的烷基，或一个是烷基而另一个是H，或

R₁和R₂与它们结合的位点一起形成环状的5-，6-，7-或8-元环系，该环系是饱和的或含有在环原子之间的一个或多个双键，并且该环任选地含有除R₁所连接的氮原子之外的最多两个杂原子，N原子的数目是0-2且O或S原子的数目各自是0-1，

其中所述环任选被至多三个取代基取代，取代基独立地选自烷基，取代的烷基，其中芳基基团任选被取代的芳基或芳烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，芳硫基，烷硫基，芳基磺酰基，烷基磺酰基，羟基，氧代，卤素，氨基，肟，酰基，羧基，硫代羧基和酰胺基；

R₃和R₄与它们结合的位点一起形成环状的5-，6-，7-或8-元烃环系，该环系是饱和的或含有在碳原子之间的一个或多个双键，和其中所述环任选被至多三个取代基所取代，取代基独立地选自烷基，取代的烷基，其中芳基基团任选被取代的芳基或芳烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，芳硫基，烷硫基，芳基磺酰基，烷基磺酰基，羟基，氧代，卤素，氨基，肟，酰基，羧基，硫代羧基和酰胺基；

条件是所述化合物不是1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(苯硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛。

根据另一方面，本发明涉及用于治疗的式(II)的化合物：

其中

R₁和R₂代表相同的或不同的C₁-C₈-烷基，或一个是C₁-C₈-烷基而另一个是H，或

R₁和R₂与它们结合的位点一起形成环状的5-，6-，7-或8-元环系，该环系是饱和的或含有在环原子之间的一个或多个双键，并且除R₁所连接的氮原子之外，该环任选地含有最多两个N原子，

其中所述环任选被至多两个取代基取代，取代基独立地选自烷基，取代的烷基，其中芳基基团任选被取代的芳基或芳烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，芳硫基，烷硫基，芳基磺酰基，烷基磺酰基，羟基，氧代，卤素，氨基，肟，酰基，羧基，硫代羧基和酰胺基；

与噻吩环邻接的环系的烃链-C(R5)-C(R6)-(CH)_n-是饱和的或含有在碳原子之间的一个或多个双键；

n是1到4的整数，和

R5和R6分别选自氢，烷基，取代的烷基，其中芳基任选被取代的芳基或芳烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，芳硫基，烷硫基，芳基磺酰基，烷基磺酰基，羟基，氧代，卤素，氨基，肟，酰基，羧基，硫代羧基和酰胺基，

条件是：

如果n代表1、2或3，且R1和R2独立地选自氢或C₁-C₄烷基，或R1和R2一起形成3-5个亚甲基基团构成的未取代的亚烷基基团或任选在N-原子处被取代的在亚烷基基团中有2-4个亚甲基基团的亚氨基亚烷基基团，则至少

(i)R5或R6必须不是氢、C₁-C₄烷基或烷基羧基，或

(ii)与噻吩环邻接的环系的烃链-C(R5)-C(R6)-(CH)_n-必须是不饱和的或芳香的；

如果n代表2，R1-R2形成3-5个亚甲基基团构成的未取代亚烷基基团，并且R5代表羟基或氧代基团，则R6必须不是溴、二溴或苯硫基；或者

如果n代表2，R1-R2形成未取代的1，5-亚戊基基团，并且R6代表羰基，则R5必须不是苯硫基。

根据第三个方面，本发明涉及式(II)的新化合物：

其中

n是1到4的整数，和

条件是：

如果n代表1、2或3，且R1和R2独立地选自氢或C₁-C₄烷基，或R1和R2一起形成3-5个亚甲基基团构成的未取代的亚烷基基团或任选在N-原子处被取代的在亚烷基基团中有2-4个亚甲基基团的亚氨基亚烷基基团，则

(i)至少R5或R6必须不是氢、C₁-C₄烷基、烷基羧基，或＝N-OH，或者

如果n代表2，与噻吩环邻接的环系的烃链-C(R5)-C(R6)-(CH)_n-是饱和的，并且R1-R2与它们所连接的位点一起形成未取代的吡啶环，那么至少R5或R6之一必须不是氢；

如果n代表2，R1-R2形成3或5个亚甲基基团构成的未取代亚烷基基团，并且R5代表羟基或氧代基团，则R6必须不是氢、溴、二溴或苯硫基；

如果n代表2，R1-R2形成未取代的1，5-亚戊基基团，并且R6代表羰基，则R5必须不是苯硫基或氯；或者

如果-C(R5)-C(R6)-(CH)_n-代表未取代的四亚甲基基团，则R1-R2必须不是被羧基乙基酯基团取代的四亚甲基基团。

根据第四个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含作为活性剂的本文中所定义的式(II)化合物和至少一种药学可接受的载体，所述化合物之前没有被公开过在治疗中的用途。

根据第五个方面，本发明涉及如本文中所定义的式(I)化合物，更优选式(II)化合物在治疗或预防甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途。优选地，所述甾类激素依赖性疾病或障碍是需要抑制17β-羟甾类脱氢酶，优选17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的疾病或障碍。

根据第六个方面，本发明涉及制备式(I)的新化合物的方法，其中：

a)将式2的化合物

或其环取代的或环修饰的类似物氧化，优选通过用PCC和硅藻土处理而氧化，得到式3的氧代取代的化合物或其类似物，

b)任选使步骤a)中得到的氧代取代的化合物进一步经受Vilsmeier反应，优选用POCl₃-DMF处理，得到式4的羰基取代的化合物或其类似物，

c)任选通过用合适的硫醇在碱存在下处理，将步骤b)中得到的羰基取代的化合物的氯取代基进一步用烷硫基或芳硫基替代，得到式5的芳硫基或烷硫基取代的化合物或其类似物，

d)任选将步骤c)中得到的芳硫基或烷硫基取代的化合物进一步：

i)还原成式6的化合物，

或者

ii)与NH₂OH反应，得到式7的化合物，

或者

e)任选将步骤b)中得到的化合物进一步：

i)还原，以用羟烷基替代羰基，或

ii)用合适的硫醇在碱和丙酮存在下处理，以用硫羟基替代氯取代基和用氧代取代的链烯基替代羰基；

或

f)任选使步骤a)中得到的化合物进一步与DMF乙缩醛反应，以在环上与氧代取代基相邻的位置引入二甲基氨基亚甲基取代基。

发明的详细说明：

定义：

下面的术语用来描述用于本发明的化学品组合物的各种组分。所述术语定义如下：

在本文中所使用的术语“包括”和“包含”在本文中以其开放式的、非限制性的含义使用。

“化合物”在本文中应被理解为涵盖任何和所有异构体(例如对映体，立体异构体，非对映体，旋转异构体和互变异构体)，外消旋物或异构体的任何混合物，前体药物，和所述化合物的任何药学可接受的盐。

当复数形式用于化合物、盐等时，其还用于表示单一化合物、盐等。

术语“取代的”是指所指定的基团或部分带有一个或多个取代基。在任何基团可以带有多个取代基且提供了各种可能的取代基的情况下，所述取代基独立地被选择且不必是相同的。术语“未取代的”是指所指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指所指定的基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。

任何不对称碳原子可以以(R)-，(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在，无论哪个是最活性的。在双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。

本发明的化合物在分子上可以含有不对称中心，取决于各种取代基的性质。在某些情况下，由于沿与具体化合物的两个芳香环相邻接的中央键的旋转受到限制，也可以出现不对称性。以被分离的、纯的或部分纯化的异构体或其外消旋混合物形式存在的全部异构体(包括对映体和非对映体)，不论是因不对称中心的性质还是因如上所述的受限制的旋转产生的，都将包括在本发明的范围之内。

术语“卤素”是指氟(F，氟代-)，溴(Br，溴代-)，氯(Cl，氯代-)，和碘(I，碘代-)原子。在本发明的上下文中，优选的是Br，C1和F。

术语“二卤”，“三卤”和“全卤”分别是指各自独立地选自氟，溴，氯和碘原子的两个、三个和四个取代基。

术语“羟基”是指基团-OH

术语“氧代”是指基团＝O

术语“硫代”是指基团＝S

术语“硫羟”是指基团-SH

术语“磺酰基”是指基团-S(O)_1-2-

在本发明中，各种含烃部分的碳含量由指定该部分中碳原子的最小和最大数目的前缀表示，即前缀C_i-C_j定义存在的碳原子数为整数“i”到整数“j”，包括端值在内。因此C₁-C₄-烷基是指具有1-4个碳原子(包括1、4在内)的烷基，或甲基、乙基、丙基、丁基和其异构形式。

术语“烷基”代表可以是直链的、环状的或具有一个或多个支链的支化结构的烃基，其中烷基包含1到12个碳原子。在一个实施方案中，术语“烷基”代表具有1到8个碳原子的直链的或支化的(具有一个或多个支链)烷基链，以术语(C₁-C₈)烷基表示，更优选具有1到4个碳原子，以术语(C₁-C₄)烷基表示。术语(C₁-C₈)烷基的实例包括以下基团：甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；异丁基；叔丁基；正戊基；异戊基；新戊基；叔戊基；2-或3-甲基戊基；正己基；异己基，等等。烷基可以是部分不饱和的，形成例如以下的基团：亚甲基(methylenyl)，乙烯基，亚乙基(ethylenyl)，丙烯基(烯丙基)，甲基丙烯基，丁烯基，戊烯基，pentinyl，己烯基，辛二烯基等。术语“烷基”还包括环烷基基团，优选环(C₃-C₈)烷基，其是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和其异构形式如甲基环丙基；2-或3-甲基环丁基；2-或3-甲基环戊基等。环烷基基团也可以是部分不饱和的，形成例如以下的基团：环己烯基，环戊烯基，环辛二烯基等。此外，术语“烷基”包括含有4到12个碳原子的环烷基-烷基，优选“环(C₃-C₈)烷基-(C₁-C₄)烷基”，其是指被如上所述的环(C₃-C₈)烷基取代的如上所述的具有1到4个碳原子的烷基，形成例如下列的基团：环丙基甲基，环己基甲基，环戊基乙基或环己烯基乙基。

术语“取代的烷基”是指刚刚描述的烷基，且被至多五个、更优选至多三个、最优选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：如本文中所定义的卤素，羟基，硫羟，硝基，腈，烷氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，亚氨基，肟，酰胺基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，酰基，羧基，氨磺酰基，胺磺酰基和烷基磺酰基。这些基团可以连接到烷基部分的任何碳原子上。取代的烷基优选被下列基团取代：羟基，C₁-C₄-烷氧基，C₁-C₈-烷硫基，芳硫基，优选苯硫基，烷基酰基-CO-R”，羧基-(C＝O)-OR”，烷基氨基-NR”₂，烷基亚氨基＝N-R”，或烷基肟基＝N-O-R”，其中R”代表氢或C₁-C₄-烷基。优选取代的烷基是指取代的C₁-C₄-烷基，优选甲基，取代的亚甲基和取代的C₂-C₄-链烯基。

术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R可以是本文中所定义的烷基、芳烷基或取代的芳烷基，其中烷基链可以任选地如本文中所定义的那样进一步被取代。优选地，术语“烷氧基”是指-O-(C₁-C₄)烷基(或(C₁-C₄)烷氧基)，其中(C₁-C₄)烷基如以上所定义，或者是指-O-(C₁-C₄)烷基苯基，优选苄氧基或苯基乙氧基，任选在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C₁-C₄)-烷基或(C₁-C₄)-烷氧基取代；所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。

术语“芳氧基”是指基团-OAr，其中Ar可为本文中所定义的芳基或取代的芳基。优选地，Ar代表本文中所定义的芳基，其任选在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C₁-C₄)-烷基或(C₁-C₄)-烷氧基取代；所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。优选芳氧基是指苯氧基，任选如以上所定义的那样被取代。

术语“酰氧基”是指基团-O-CO-R，其中R可以是本文中所定义的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基或取代的芳基，其中烷基链可以任选如本文中所定义的进一步被取代。

术语“烷基酰氧基”代表术语“酰氧基”的一种优选情况，并且是指基团-O-CO-C₁-C₁₂-烷基，优选-O-CO-C₁-C₈-烷基，最优选-O-CO-C₁-C₄-烷基。

术语“芳基酰氧基”代表术语“酰氧基”的一种优选情况，并且是指基团-O-CO-Ar，其中Ar代表本文中定义的芳基，优选苯基，其任选在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C₁-C₄)-烷基或(C₁-C₄)-烷氧基取代；所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。

术语“酰基”是指基团-(C＝O)-R，其中R可以是氢，如本文中所定义的烷基、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烷基(两者均如本文中所定义的那样，任选在芳基上被独立选择的取代基所取代)。优选术语“酰基”是指基团-(C＝O)-R’，其中R’代表氢，(C₁-C₄)烷基，苯基或苯基-(C₁-C₄)烷基，优选苄基。

术语“羰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-CHO。

术语“烷基酰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-(C＝O)-烷基，优选-(C＝O)-(C₁-C₄)烷基。

术语“芳基酰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-CO-Ar，其中Ar代表如本文中所定义的芳基，优选苯基，其任选在芳基上如本文中所定义的那样被取代。

术语“羧基”是指基团-(C＝O)-OR，其中R可以是氢，如本文中所定义的烷基、取代的烷基、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烷基(两者均如本文中所定义的那样，任选在芳基上被独立选择的取代基所取代)。优选术语“羧基”是指基团-(C＝O)-OR’，其中R’代表氢，(C₁-C₄)烷基，苯基或(C₁-C₄)烷基苯基，优选苄基；其中苯基部分可以任选被独立选自羟基、卤素、(C₁-C₄)烷氧基和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。

术语“烷基羧基”代表术语“羧基”的一种优选情况，是指基团-(C＝O)-OR，其中R是氢或C₁-C₄烷基。

术语“硫代羧基”是指基团-(C＝O)-SR，其中R可以是氢，如本文中所定义的烷基、取代的烷基、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烷基(两者均如本文中所定义的那样，任选在芳基上被独立选择的取代基所取代)。优选术语“硫代羧基”是指基团-(C＝S)-OR’，其中R’代表氢，(C₁-C₄)烷基，苯基或(C₁-C₄)烷基苯基，优选苄基；其中苯基部分可以任选被独立选自羟基、卤素、(C₁-C₄)烷氧基和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。

术语“烷硫基”(“烷基硫烷基”)和“烷基磺酰基”分别是指基团-SR和-S(O)_n＝1-2-R，其中R可以是本文中所定义的烷基，取代的烷基，芳烷基，或取代的芳烷基。优选术语“烷硫基”(“烷基硫烷基”)是指基团-SR’而术语“烷基磺酰基”是指基团-S(O)_n＝1-2-R’，其中R’代表(C₁-C₄)烷基，或(C₁-C₄)烷基苯基，优选苄基；任选在烷基链中如本文中所定义的那样被至多三个取代基，优选羟基、(C₁-C₄)-烷氧基或卤素取代。

术语“芳硫基”(“芳基硫烷基”)和“芳基磺酰基”分别是指基团-S-Ar和-S(O)_n＝1-2-Ar，其中Ar代表本文中所定义的芳基或取代的芳基。优选Ar代表芳基，其任选如本文中所定义的那样在芳基上被独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C₁-C₄)-烷基或(C₁-C₄)-烷氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。优选芳硫基是指苯硫基，任选如以上所定义的那样被取代。

术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’可以独立地是氢，如本文中所定义的烷基(任选如本文中所定义的那样在烷基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素或(C₁-C₄)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C₁-C₄)-烷基或(C₁-C₄)-烷氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)。

术语“烷基氨基”代表术语“氨基”的一种优选情况，是指基团-NRR’，其中R和R’可以独立地是氢或(C₁-C₄)烷基。

术语“亚氨基”是指基团＝NR，其中R可以是氢，如本文中所定义的烷基(任选如本文中所定义的那样在烷基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素或(C₁-C₄)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C₁-C₄)-烷基或(C₁-C₄)-烷氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)。

术语“烷基亚氨基”代表术语“亚氨基”的一种优选情况，是指基团＝NR，其中R可以是氢或(C₁-C₄)烷基。

术语“肟”是指基团＝N-OR，其中R可以是氢，如本文中所定义的烷基(任选如本文中所定义的那样在烷基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素或(C₁-C₄)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C₁-C₄)-烷基或(C₁-C₄)-烷氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)。

术语“烷基肟”代表术语“肟”的一种优选情况，是指基团＝N-O-R，其中R可以是氢或(C₁-C₄)烷基。

术语“酰胺基”是指基团-(C＝O)-NRR’，其中R和R’可以独立地是氢，如本文中所定义的烷基(任选如本文中所定义的那样在烷基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素或(C₁-C₄)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C₁-C₄)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C₁-C₄)-烷基或(C₁-C₄)-烷氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)。

术语“烷基酰胺基”代表术语“酰胺基”的一种优选情况，是指基团-(C＝O)-NRR’，其中R和R’可以独立地选自氢或(C₁-C₄)烷基。

术语“芳基”是指包含6到14个，更优选6到10个碳原子的芳香碳环基团，且具有至少一个芳香环或其中至少一个环是芳香环的多个稠合的环。优选芳基是苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基，芴基，1，2，3，4-四氢化萘-1-基或联苯基。

芳基基团可以任选地被独立地选自下列的取代基取代：如本文中所定义的卤素，羟基，(C₁-C₆)烷氧基，(C₁-C₆)烷基，氧代，硫羟，羧基，芳氧基或芳基烷氧基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)，(C₁-C₆)烷硫基，芳硫基或芳基烷硫基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)，氨基，酰胺基，酰基和酰氨基，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。

取代的芳基优选被选自(C₁-C₆)烷氧基(优选甲氧基)，羟基，(C₁-C₄)烷基，卤素的取代基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为四个，优选至多为三个。优选取代的芳基是取代的苯基。

术语“芳烷基”是指被至多三个独立地选择的芳基基团取代的烷基；优选术语“芳烷基”是指“芳基-(C₁-C₄)-烷基”或二芳基(C₁-C₄)-烷基，其中芳基是如以上所定义的芳基基团。芳烷基优选是苄基(-CH₂-苯基)或苯乙基(-CH₂-CH₂-苯基)。

术语“取代的芳烷基”是指如以上所定义的芳烷基基团，其中芳基基团如以上所定义的那样被取代。

本文中使用的术语“前体药物”代表本发明的化合物的衍生物，其是在对患者给药后在体内通过化学或生理过程释放出药物的药物前体。特别地，前体药物是本发明的化合物的衍生物，其中官能团带有另外的、可以在体内的生理条件下裂解并由此释放出所述化合物的有效成分的取代基(例如，在被置于生理pH值下或通过酶作用时，前体药物会转变为所需要的药物形式)。

术语“药学可接受的盐”是指药理学可接受的、并且对要被给予本发明化合物的患者来说基本上无毒的盐形式。式I化合物的药学可接受的盐包括由适宜的、无毒的有机或无机酸或无机碱形成的常规的和化学计量的酸加成盐或碱加成盐。例如衍生自带有碱性氮原子的式I化合物的酸加成盐优选是与有机或无机酸形成的。适宜的无机酸是例如含卤酸如盐酸，硫酸或磷酸。适宜的有机酸是例如羧酸，膦酸或磺酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，羟基丁酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，富马酸，琥珀酸，己二酸，酒石酸，柠檬酸，戊二酸，2-或3-甘油磷酸及其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。所述盐通过使游离碱形式的化合物与足量的成盐所需的酸以常规方式接触而制备。含有酸性取代基的化合物也可以与无机和有机碱形成盐。用于形成盐的适宜的碱的例子包括但不局限于无机碱，例如碱金属或碱土金属(例如钠，钾，锂，钙或镁)氢氧化物，和衍生自氢氧化铵的碱(例如季铵氢氧化物，如氢氧化四甲铵)。还可以想到的是与药学可接受的胺如氨，烷基胺，羟基烷基胺，N-甲基葡糖胺，苄胺，哌啶和吡咯烷等形成的盐。某些化合物性质上是酸性的，例如那些具有羧基或酚羟基的化合物。酚类的盐可以通过将酸性化合物与任何上述提到的碱按照本领域技术人员熟知的方法加热来制备。

本文中使用的术语“组合物”意图涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产品。

本文中所使用的措词“有效量”，是指足以显著地和积极地改变被治疗的症状和/或状况(例如提供积极的临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随要治疗的特定的状况、状况的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、所使用的具体的活性成分、所使用的具体的药学可接受的赋形剂/载体和在主治医师的知识和技能范围内的类似因素而变化。

优选实施方案

按照本发明的一个优选实施方案，用于制造用于治疗和/或预防甾类激素依赖性疾病或障碍，优选需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(17β-HSD)酶，最优选需要抑制17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的药物的化合物定义如下：具有式(II)的化合物：

其中

R₁和R₂代表相同的或不同的C₁-C₈-烷基，或者一个是C₁-C₈-烷基而另一个是H，或者

R₁和R₂与它们结合的位点一起形成环状的5-，6-，7-或8-元环系，该环系是饱和的或在环原子之间含有一个或多个双键，和该环任选含有除R₁所连接的氮原子之外的至多两个N-原子，其中所述环任选被至多两个取代基取代，取代基独立地选自烷基，取代的烷基，其中芳基基团任选被取代的芳基或芳烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，芳硫基，烷硫基，芳基磺酰基，烷基磺酰基，羟基，氧代，卤素，氨基，肟，酰基，羧基，硫代羧基和酰胺基；

与噻吩环邻接的环系的烃链-C(R5)-C(R6)-(CH)_n-是饱和的或在碳原子之间含有一个或多个双键；

n是1到4的整数，和

R5和R6独立地选自氢，烷基，取代的烷基，其中芳基基团任选被取代的芳基或芳烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，芳硫基，烷硫基，芳基磺酰基，烷基磺酰基，羟基，氧代，卤素，氨基，肟，酰基，羧基，硫代羧基和酰胺基；

条件是所述化合物不是1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(苯硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

按照一个优选的实施方案，式(II)化合物的特征在于：

由R₁和R₂一起形成的环状的5-，6-，7-或8-元环系任选被至多两个取代基取代，取代基独立地选自：氧代，-CO-R，-CO-O-R，-O-R，-C₁-C₄-烷基，任选被-O-R，-S-R或-N(R)₂所取代；

R5和R6独立地选自氢，氧代，卤素，-O-R’，-S-R’，-SO-R’，-CO-R，-CO-O-R，或任选在烷基链中被-O-R、-S-R、-N(R)₂、-CO-R或＝N-O-R取代的-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄-链烯基或＝C₁-C₄-亚烷基，

其中R代表氢或C₁-C₄-烷基；和

其中R’代表氢；C₁-C₈-烷基，其可以是直链的、环状的或支化的；芳基-C₁-C₄-烷基，优选苄基；或芳基，优选苯基。

尤其优选的化合物是其中R₁和R₂与它们所连接的位点一起形成任选被取代的环状的5-，6-，7-或8-元环系，该环系是饱和的或在环原子间含有一个或多个双键，和该环任选含有除R₁所连接的氮原子之外的至多两个N-原子的那些化合物。

特别优选的式(II)化合物是其中R5选自氢，氧代，卤素，-OH，-O-C₁-C₄-烷基；-S-C₁-C₄-烷基，-S-C₃-C₈-环烷基，-S-苯基，-SO-苯基的那些化合物。

还优选的式(II)化合物是那些化合物，其中R6选自氢，羰基，烷基羧基，优选-COOH，-C₁-C₄-烷基，-C₁-C₄-链烯基或＝C₁-C₄-亚烷基，任选在烷基链中被-O-R，-N(R)₂，-CO-R或＝N-O-R取代，其中R代表氢或C₁-C₄-烷基。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及选自下列例证性化合物的化合物：

2，3，8，9，10，11-六氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4，13(1H，7H)-二酮；

1，2，6，7，8，9，10-七氢环戊并[4’，5’]噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]-氮杂环庚三烯-3，12-二酮；

1，2，3，4，8，9，10，11，12-九氢环庚并[4’，5’]噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-5(5aH)，14-二酮；

1，2，7，8，9，10，11，12-八氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]吖辛因(azocin)-4，14(3H)-二酮；

1，2，3，4，7，8，9，10-八氢-12H-[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-12-酮；

5，6-二氢-2，3-二甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8(3H，7H)-二酮；

5，6-二氢-3-甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8(3H，7H)-二酮；

5，6-二氢-3-乙基-2-甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8(3H，7H)-二酮；

4-氯-1，2，3，7，8，9，10，11，12-八氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]-吖辛因-14-酮-4-甲醛；

1，2，3，4，5，8，9，10，11，12-十氢-14H-环庚并[4’，5’]噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-14-酮；

8-氯-5，6-二氢-3-甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮-7-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(乙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丁硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(异丙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(叔丁硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(环戊基硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(环己基硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(苯硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羟甲基；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(环己基硫基)[1]苯并噻吩并-[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羟甲基；

八氢-13-氧代-4-(苯硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-肟-甲基；

4-氯-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羟甲基；

3-N，N-二甲基氨基-亚甲基-2，3，8，9，10，11-六氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4，13(1H，7H)-二酮；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-(3-氧代)丁-1-烯；和

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丁硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-(3-氧代)丁-1-烯，

或它们的生理学可接受的盐。

本发明化合物的药学可接受的盐以及通常使用的前体药物和这些化合物的活性代谢物也在本发明的范围内。

本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性剂的一种或多种本发明的化合物，或它们的盐或前体药物，和至少一种药学可接受的载体，所述化合物之前没有被公开过治疗用途。

此外，本发明涉及有效量的如本文中所定义的新化合物在治疗或预防哺乳动物、特别是人类中甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途。优选所述甾类激素依赖性疾病或障碍是雌二醇或睾酮依赖性疾病或障碍。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及有效量的如本发明所定义的新化合物在治疗或预防哺乳动物的甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途，其中所述甾类激素依赖性疾病或障碍需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(HSD)酶，优选人类的17β-羟甾类脱氢酶(HSD)1型，2型或3型酶。

在本发明的另一个优选的实施方案中，要治疗和/或预防的甾类激素依赖性疾病或障碍需要以广泛的和/或组织专一性的方式降低内源性的17β-雌二醇或睾酮的浓度。

本发明还涉及治疗具有与17β-羟甾类脱氢酶(HSD)1型、2型或3型活性有关的状况的哺乳动物如人类的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量的本发明化合物或其盐或其前体药物，所述量可以有效治疗该状况。本发明化合物与用于治疗所述状况的其它药物联合给药是可以想到的。

在本发明中，被治疗和/或预防的状况包括但不局限于：乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌，子宫内膜增生，子宫内膜异位，子宫肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌病，痛经，月经过多，子宫出血，前列腺痛，良性前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，早熟青春期，肾上腺增生，多囊卵巢综合征，和排尿功能障碍。在本发明中被治疗和/或预防的其它状况包括骨质疏松症。

可以用有效量的本发明化合物治疗和/或预防的其它雌激素依赖性疾病是多发性硬化，类风湿性关节炎，阿尔茨海墨病，结肠癌，组织创伤，皮肤褶皱和白内障。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及有效量的本发明化合物在治疗或预防哺乳动物的上述疾病或障碍之一中的用途，其中哺乳动物是人类，优选是雌性，最优选是患有妇科障碍的绝经期前或接近绝经的雌性。

此外，式(I)化合物可以用于阻断精子发生和用作男性避孕药。

所公开的化合物还可用作筛选存在或不存在17β-羟甾类脱氢酶(HSD)1型，2型和/或3型活性的诊断试剂(例如在诊断试剂盒中或用于临床实验室)。

应理解，本发明的方法可以以各种实施方案的形式被结合，而只有少数实施方案被公开在本文中。对本领域技术人员显而易见的是，其它实施方案是存在的，并且不背离本发明的精神。因此，所描述的实施方案是说明性的，而不应把它们看作是限制性的。

给药形式

本发明的方法主要用于治疗哺乳动物，优选人类及其它灵长类的甾类激素依赖性疾病或障碍，特别是雌二醇依赖性疾病或障碍，其中所述甾类激素依赖性疾病或障碍优选需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(HSD)酶，优选1型17β-羟甾类脱氢酶(HSD)酶[EC 1.1.1.62]。

所述化合物可以以剂量单位制剂的形式口服给药、经皮肤给药、胃肠外给药(通过注射，通过肺或鼻递送)，或舌下给药、直肠或阴道给药。术语“通过注射给药”包括静脉内，关节内，肌肉内(例如通过长效注射，其中活性化合物由长效针剂处慢慢地释放到血液中，并被从那里携带到目标器官)，腹膜内，皮内，皮下和鞘内注射，以及输液技术的使用。皮肤给药可以包括局部施用或透皮给药。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒的药学可接受的助剂，例如赋形剂，佐剂(例如缓冲液)，载体，惰性固体稀释剂，悬浮剂，防腐剂，填料，稳定剂，抗氧化剂，食品添加剂，生物利用度提高剂，涂层材料，粒化和崩解剂，粘结剂等，和如果需要的话，其它活性成分相结合存在。

所述药物组合物可以配制成例如瞬时释放、持续释放、脉动释放、两步或多步释放、长效或其它释放类型的制剂。

本发明的药物组合物的制造可以按照本领域已知的方法进行，并且将在下面被详细阐述。根据预定的给药方式以及所使用的活性化合物的具体特性如溶解度、生物利用度等，可以使用通常已知和使用的药学可接受的助剂以及其它合适的稀释剂，调味剂，甜味剂，着色剂等。适宜的助剂和其它成分可以是例如被推荐用于药学，化妆品和相关领域的那些，并且其优选是列于欧洲药典的，被FDA批准或列在“GRAS”目录中的(‘公认安全的’食品添加剂的FDA目录(GRAS))。

通式(I)的化合物或包含一种或多种所述化合物的药物组合物的一种用药方式是口服，例如通过片剂，药丸，糖衣丸，硬和软胶囊，粒剂，小丸剂，水溶液，脂类溶液，油溶液或其它溶液，乳液如水包油乳剂，脂质体，水性或油性悬浮液，糖浆，酏剂，固体乳液，固体分散体或可分散性粉末。为了制备口服给药的药物组合物，可以将适合本发明目的的以上所定义的化合物与通常已知和使用的佐剂和赋形剂混合，所述佐剂和赋形剂是例如阿拉伯树胶，滑石，淀粉，糖(例如甘露糖，甲基纤维素，乳糖)，明胶，表面活性剂，硬脂酸镁，含水或无水溶剂，石蜡衍生物，交联剂，分散剂，乳化剂，润滑剂，防腐剂，调味剂(例如精油)，溶解度提高剂(例如苯甲酸苄酯或苯甲醇)或生物利用度提高剂(例如Gelucire^TM)。在药物组合物中，活性成分还可以被分散在微粒例如纳米颗粒组合物中。

对于肠胃外给药，可以将活性剂溶解或悬浮在生理学可接受的稀释剂，例如有或者没有增溶剂、表面活性剂、分散剂或乳化剂的水、缓冲液或油中。作为油，可以使用例如但不限于橄榄油，花生油，棉子油，豆油，蓖麻油和芝麻油。更一般而言，对于肠胃外给药，所述活性剂可以以水性、脂类，油性或其它种类的溶液或悬浮液的形式给药，或甚至以脂质体或纳米悬浮液的形式给药。

透皮用药可以通过特别为透皮递送活性剂而设计的、如本领域通常已知的合适的贴片来实现，任选在特定的渗透率提高剂的存在下。此外，乳液，油膏，糊料，乳膏剂或凝胶剂也可以用于透皮递送。

另一种适宜的给药方式是通过阴道内的器械(例如阴道环)或子宫内系统(IUS)，其具有用于活性剂在长时间内控制释放的储库。为了所述药物的直肠或阴道给药，所述化合物还可以以栓剂的形式给药。可以通过将药物与适宜的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，其中所述赋形剂在普通的温度下是固体但在直肠或阴道的温度下是液体，并因此在直肠或阴道中融化以释放出药物。

另一种用药方式是植入包含惰性载体材料，例如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷如硅橡胶的长效植入物。这样的植入物被设计成在长的时间周期(例如3到5年)内以控制的方式释放活性剂。

本领域技术人员将会理解，具体的给药方法将取决于各种因素，当给以治疗剂时所有这些因素通常都被考虑。

对于任何被给药的患者，实际所需要的本发明药剂的剂量将取决于各种因素，包括但不限于所使用的具体化合物的活性，要治疗的具体的HSD1型、2型或3型相关的状况，所配制的具体组合物，给药的方式，给药的时间和持续时间，给药途径和要治疗的具体位置，和此外患者的年龄，患者的体重，患者的一般健康，患者的性别，患者的饮食，排泄的速度，药物联用和进行治疗的状况的严重程度。

本领域技术人员还将理解，最理想的治疗过程，即治疗的方式和给予指定天数的式I化合物或其药学可接受的盐的每日剂数，可以由本领域技术人员用常规的治疗试验来确定。对于给定状况的最佳剂量可以由本领域技术人员用常规的剂量测定试验，考虑给定化合物的试验数据来确定。对于口服，通常使用的典型日剂量为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重，治疗过程可以在合适的时间间隔下重复进行。前体药物的给药可以以与完全活性化合物的体重水平化学相当的体重水平确定剂量。肠胃外给药的日剂量通常为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重。直肠给药方案的日剂量通常为约0.01μg/kg总体重到约200mg/kg总体重。阴道给药方案的日剂量通常为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重。局部给药方案的日剂量通常为每天给药一到四次，给予约0.1μg到约100mg。透皮浓度通常是维持日剂量为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重所要求的浓度。

缩写和首字母缩写

本文中所使用的下列术语具有所指出的含义：

20βP 20β-羟孕酮

A 4-雄甾烯-3，17-酮

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

HSD 羟甾类脱氢酶

DHT 去氢睾酮

DMF N，N-二甲基甲酰胺

E1 雌酮

E2 雌二醇

ER 雌激素受体

EtOAc 乙酸乙酯

GnRH 促性腺激素释放激素

GRAS 公认安全

MS 质谱

NAD(P)IH] 烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(磷酸盐)[还原的NAD(P)]

NMR 核磁共振

P 孕酮

PCC 吡啶鎓氯铬酸盐

T 睾酮

TBAB 溴化四丁基铵

THF 四氢呋喃

TOF ‘飞行时间’

实验部分

通用制备方法

本发明的化合物可以使用已知的化学反应和方法制备。然而，提供下面的通用制备方法以帮助读者合成17β-羟甾类脱氢酶抑制剂，具体的细节在以下举例说明工作实施例的实验部分提供。

这些方法的所有可变基团，如果没有在下面被具体定义，则如一般描述中所述。

应当认识到，具有各要求保护的任选的官能团的本发明化合物不可能通过以下列出的每种方法制备。在每个方法的范围内，任选的取代基可出现在试剂或中间体上，其可作为保护基团或者另外地作为非参与基团。利用本领域技术人员熟知的方法，可在提供本发明的化合物的合成反应路线期间引入和/或除去这些基团。

本发明的化合物可以如实验部分中的反应路线2到6所示制备。显然，权利要求书的式(I)所定义的其它环取代或环修饰的化合物可以例如通过用反应路线1中原料化合物(2)的环取代或环修饰的类似物类似地制备。

通过下面的非限制的实验部分举例说明本发明。为了更全面地举例说明本发明的性质和实施本发明的方式，提供了下面的实施例，但这些实施例不应被看作是限制性的。

实施例1

反应路线1化合物2-5的合成

表1.所制备的化合物2-4的各个化合物

合成2a-i的通用方法：

2a2，3，4，7，8，9，10，11-八氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(1H)-酮：

向在干燥的二氯乙烷(1500ml)中的2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并(b)噻吩-3-羧酸乙酯1b(0.22mol)和ε-己内酰胺(0.33mol)中，滴加POCl₃(0.27mol)。将混合物加热回流，直到在TLC上检测不出原料，而后将4/5的溶剂蒸发。加入水(200ml)，将溶液用20％ KOH处理成碱性。将溶液用CH₂Cl₂提取，用盐水和水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后蒸发除去溶剂。用乙醇重结晶，得到2a的白色晶体，收率90％。

¹H NMR δ 1.85(10H，m)，2.75(2H，m)，3.00(4H，m)，4.35(2H，m)

2b 1，2，3，6，7，8，9，10-八氢-12H-环戊并[4’，5’]噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]-氮杂环庚三烯-12-酮

按照上面所述方法，但使用2-氨基环戊并(b)噻吩-3-羧酸乙酯合成2b。

¹H NMR δ 1.83(8H，m)，2.45(2H，qn)，3.00(4H，m)，4.37(2H，m)

2c 1，2，3，4，5，8，9，10，11，12-十氢-14H-环庚并[4’，5’]噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-14-酮

按照上面所述方法，但使用2-氨基环庚并(b)噻吩-3-羧酸乙酯合成2c。

¹H NMR δ 1.77(12H，m)，2.82(2H，m)，3.01(2H，m)，3.35(2H，m)，4.36(2H，m)

2d 2，3，4，7，8，9，10，11，12-十氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]吖辛因-14(1H)-酮

按照上面所述方法，但使用2-氮杂环辛酮合成2d。

¹H NMR δ 1.40(2H，m)，1.56(2H，m)，1.89(8H，m)，2.76(2H，m)，2.99(4H，m)，4.27(2H，m)

2e 1，2，3，4，7，8，9，10-八氢-12H-[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-12-酮

按照上面所述方法，但使用δ-戊内酰胺合成2e。

¹H NMR δ 1.91(8H，m)，2.75(2H，m)，2.97(4H，m)，4.02(2H，t)

2f 2，3，6，7，8，9-六氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-a]嘧啶-10(1H)-酮

按照上面所述方法，但使用2-吡咯烷酮合成2f。

¹H NMR δ 1.86(4H，m)，2.28(2H，qn)，2.76(2H，m)，3.00(2H，m)，3.14(2H，t)，4.16(2H，t)

2g 5，6，7，8-四氢-2，3-二甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮

按照上面所述方法，但使用N-甲基乙酰胺合成2g。

¹H NMR δ 1.86(4H，m)，2.58(3H，s)，2.76(2H，m)，3.00(2H，m)，3.56(3H，m)

2h 5，6，7，8-四氢-3-甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮

按照上面所述方法，但使用乙酰胺合成2h。

¹H NMR δ 1.87(4H，m)，2.78(2H，m)，3.03(2H，m)，3.56(3H，s)，7.91(1H，s)

2i 5，6，7，8-四氢-2-乙基-3-甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮

按照上面所述方法，但使用N-甲基丙酰胺合成2i。

¹H NMR δ 1.36(3H，t)，1.85(4H，m)，2.78(4H，m)，3.01(2H，m)，3.57(3H，s)

合成3a-i的通用方法：

将PCC(37mmol)，硅藻土(20g)和化合物2a(7.3mmol)混合成细粉末，加入干燥的苯(150ml)。将反应混合物在回流下加热过夜。将冷却的浆液过滤通过硅藻土垫，并将溶剂蒸发。用甲醇重结晶，得到白色粉末，收率50％。

3a 2，3，8，9，10，11-六氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4，13(1H，7H)-二酮

¹H NMR δ 1.58(6H，m)，2.23(2H，qn)，2.67(2H，t)，3.07(2H，m)，3.28(2H，t)，4.36(2H，m)

3b 1，2，6，7，8，9，10-七氢环戊并[4’，5’]噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]-氮杂环庚三烯-3，12-二酮

¹H NMR δ 1.88(4H，m)，2.92(2H，m)，3.09(2H，m)，3.33(2H，m)，4.39(2H，m)

3c 1，2，3，4，8，9，10，11，12-九氢环庚并[4’，5’]噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-5(5aH)，14-二酮

¹H NMR δ 1.90(12H，m)，2.83(2H，m)，3.05(2H，m)，3.57(2H，m)，4.36(2H，m)

3d 1，2，7，8，9，10，11，12-八氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]吖辛因-4，14(3H)-二酮

¹H NMR δ 1.45(2H，m)，1.61(2H，m)，1.97(4H，m)，2.24(2H，qn)，2.67(2H，m)，3.02(2H，m)，3.29(2H，t)，4.31(2H，m)

3e 1，2，3，4，7，8，9，10-八氢-12H-[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-12-酮

¹H NMR δ 1.99(4H，m)，2.23(2H，qt)，2.66(2H，t)，3.01(2H，t)，3.28(2H，t)，4.03(2H，t)

3f 2，3，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-a]嘧啶-6，10(1H，7H)-二酮

¹H NMR δ 2.29(4H，m)，2.67(2H，t)，3.24(4H，m)，4.19(2H，t)

3g 5，6-二氢-2，3-二甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8(3H，7H)-二酮

¹H NMR δ 2.24(2H，qn)，2.63(3H，s)，2.66(2H，m)，3.28(2H，t)，3.59(3H，s)

3h 5，6-二氢-3-甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8(3H，7H)-二酮

¹H NMR δ 2.25(2H，qn)，2.69(2H，t)，3.31(2H，t)，3.60(3H，s)，8.08(1H，s)

3i 5，6-二氢-3-乙基-2-甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8(3H，7H)-二酮

¹H NMR δ 1.39(3H，t)，2.23(2H，qn)，2.67(2H，m)，2.81(2H，q)，3.29(2H，t)，3.59(3H，s)

合成4a-4e的通用方法：

在0℃下，将POCl₃(135mmol)滴加到DMF(170mmol)和CH₂Cl₂(3ml)中。30分钟后，滴加在CH₂Cl₂(15ml)中的3a(17mmol)。使反应混合物升至室温，并搅拌48h。将反应用饱和NaOAc淬灭，用CH₂Cl₂提取，用盐水和水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后蒸发除去溶剂。将产物用快速层析纯化，用CH₂Cl₂-EtOAc 9:1作为洗脱液。用乙醇重结晶，得到4a的黄色晶体，收率75％。

4a 4-氯-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

¹H NMR δ 1.86(2H，m)，2.81(2H，dt)，3.07(2H，m)，3.28(2H，dt)，4.37(2H，m)，10.21(1H，s)

4b 4-氯-1，2，3，7，8，9，10，11，12-八氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]-吖辛因-14-酮-4-甲醛：

通过快速层析纯化，提供了化合物4b(主要产物)和化合物11(次要产物)。

¹H NMR δ 1.44(2H，m)，1.60(2H，m)，1.93(4H，m)，2.76(2H，m)，3.02(2H，m)，3.28(2H，m)，4.31(2H，m)，10.21(1H，s)

11 4-氯-1，2，7，9，10，11，12，14-八氢-14-氧代-8H-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]-吖辛因-3，7-二甲醛

¹H NMR δ(CDCl₃)1.31(2H，m)，1.82(5H，m)，2.43(1H，m)，2.81(2H，t)，3.29(2H，m)，3.75(2H，m)，4.93(1H，m)，9.92(1H，s)，10.21(1H，s)

4c 8-氯-4-氧代-1，2，3，4，8，9-六氢[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-a]嘧啶-7-甲醛

¹H NMR δ 2.33(2H，m)，2.81(2H，m)，3.25(4H，m)，4.20(2H，m)，10.20(1H，s)

4d 1，2，3，4，5，8，9，10，11，12-十氢-14H-环庚并[4’，5’]噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-14-酮

¹H NMR δ 2.82(2H，m)，3.31(2H，m)，3.60(3H，s)，8.04(1H，s)，10.22(1H，s)

4e 8-氯-5，6-二氢-3-甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮-7-甲醛

¹H NMR δ 2.81(2H，m)，3.31(2H，m)，3.59(3H，s)，8.03(1H，s)，10.22(1H，s)

表2.所制备的化合物5的各化合物

合成5a-5h的通用方法：

在-18℃下，将在THF(20ml)中的4a(0.62mmol)滴加到在THF(2ml)中的硫苯酚(1.06mmol)中，而后滴加1M的NaOH(0.93ml)。使反应混合物升至室温，并搅拌直到没有原料在TLC中被检测出。将反应混合物倾倒在大大过量的水中，并搅拌1小时。过滤出产物并重结晶，提供了5a的黄色晶体，收率85％。

5a 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(苯硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

¹H NMR δ 1.77(6H，m)，2.82(2H，m)，2.95(2H，m)，3.25(2H，m)，4.29(2H，m)，7.23(5H，m)，10.47(1H，s)

5b 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(乙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

按照上面所述方法，但使用乙硫醇合成5b。

¹H NMR δ 1.26(3H，t)，1.85(6H，m)，2.76(2H，m)，2.91(2H，q)，3.07(2H，m)，3.22(2H，m)，4.37(2H，m)，10.48(1H，s).M/z 360

5c 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

按照上面所述方法，但使用丙硫醇合成5c。

¹H NMR δ 0.99(3H，t)，1.63(2H，m)，1.86(6H，m)，2.76(2H，m)，2.87(2H，t)，3.06(2H，m)，3.22(2H，m)，4.37(2H，m)，10.49(1H，s).M/z 374

5d 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丁硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

按照上面所述方法，但使用丁硫醇合成5d。

¹H NMR δ 0.89(3H，t)，1.46(4H，m)，1.86(6H，m)，2.76(2H，m)，2.89(2H，t)，3.06(2H，m)，3.22(2H，m)，4.37(2H，m)，10.48(1H，s).M/z 388

5e 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(异丙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

按照上面所述方法，但使用2-丙硫醇合成5e。

¹H NMR δ 1.31(6H，d)，1.85(6H，m)，2.77(2H，m)，3.06(2H，m)，3.23(2H，m)，3.41(1H，septet)，4.37(2H，m)，10.47(1H，m).M/z374

5f 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(叔丁硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

¹H NMR δ 1.37(9H，s)，1.86(6H，m)，2.80(2H，t)，3.06(2H，m)，4.37(2H，m)，10.42(1H，s)

5g 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(环戊基硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

¹H NMR δ 1.60-1.85(14H，m)，2.76(2H，t)，3.22(2H，t)，3.61(1H，m)，4.37(2H，m)，10.46(1H，s)

5h 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(环己基硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

¹H NMR δ 1.25-1.99(16H，m)，2.77(2H，m)，3.06-3.27(5H，m)，4.36(2H，m)，10.47(1H，s)

5i 1，2，7，9，10，11，12，14-八氢-14-氧代-4-(丙硫基)-8H-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]吖辛因-3-甲醛

如化合物5c那样合成化合物5i，用4b作为原料。

¹H NMR(CDCl₃)δ 0.99(3H，t)，1.44(2H，m)，1.62(4H，m)，1.93(4H，m)，2.76(2H，m)，2.87(2H，m)，3.02(2H，m)，3.22(2H，m)，4.30(2H，宽的s)，10.49(1H，s)

实施例2

反应路线2.化合物6和7的合成

表3

合成6a-6b和8的通用方法：

将NaBH₄(0.66mmol)加入到在乙醇(300ml)中的5a(0.52mmol)中。搅拌20分钟后加入水(65ml)，而后用HCl酸化。蒸发掉乙醇，过滤出产物，得到6a的浅黄色粉末，收率98％。

6a 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(苯硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羟甲基

¹H NMR δ 1.80(6H，m)，2.79(2H，m)，2.99(2H，m)，3.29(2H，m)，4.33(2H，m)，4.61(2H，s)，7.17(5H，m).M/z 410

6b 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(环己基硫基)[1]苯并噻吩并-[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羟甲基

¹H NMR δ 1.22-1.92(16H，m)，2.66(2H，m)，2.9-3.1(3H，m)，3.21(2H，m)，4.36(2H，m)，4.59(2H，s)

6c 1，2，8，9，10，11-六氢-3-(羟甲基)-4-(丙硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(7H)-酮

通过6a-b所描述的方法合成化合物6c，用化合物5c作为原料。

¹H NMR(D₆-丙酮)δ 0.96(3H，t)，1.60(2H，m)，1.84(6H，m)，2.68(4H，m)，3.10(4H，m)，4.38(2H，m)，4.57(2H，宽的s)。MS(m/z)376

7的合成：

在0℃下，将NaOAc(0.50mmol)加入到在无水乙醇(3ml)中的NH₂OH·HCl(0.50mmol)中，而后加入在干燥THF(7ml)中的5a(0.26mmol)。使反应混合物升至室温，并搅拌过夜。将反应用水淬灭，用CH₂Cl₂提取，用盐水和水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后蒸发溶剂，得到7，收率95％。用乙醇重结晶，得到浅黄色粉末。

7八氢-13-氧代-4-(苯硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-肟-甲基

¹H NMR δ 1.81(6H，m)，2.96(4H，m)，3.30(2H，m)，4.34(2H，m)，7.18(5H，m)，7.61(1H，宽的s)，8.76(1H，s).M/z 423

实施例3

反应路线3.化合物8的合成

8 4-氯-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羟甲基

¹H NMR δ 1.84(6H，m)，2.71(2H，m)，3.05(2H，m)，3.25(2H，m)，4.36(2H，m)，4.45(2H，s).M/z 366

实施例4

反应路线4.化合物9的合成

9的合成：

在CaCl₂管干燥下，将干燥的DMF(5ml)，DMF乙缩醛(1.56mmol)和3b(0.36mmol)回流2小时，而后蒸出DMF，并将粗产品减压干燥。在快速柱中纯化，用丙酮作为洗脱液，得到9，收率55％。¹HNMR(CDCl₃)δ 1.86(6H，m)，3.08(2H，m)，3.17(6H，s)，4.08(2H，s)，4.40(2H，m)，7.41(1H，s).

实施例5

反应路线5.化合物10的合成(10a R⁷＝-CH₂CH₂CH₃，10bR⁷＝-CH₂CH₂CH₂CH₃)

合成10a-10b的通用方法：

将KOH(0.58mmol)和EtSH(0.59mmol)在EtOH(5ml)中搅拌30分钟，而后加入在丙酮(40ml)中的4a。30分钟后，加入水(250ml)，并搅拌混合物直到沉淀出产物。过滤，得到10a的黄色粉末，收率86％。

10a 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-(3-氧代)丁-1-烯

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.00(3H，t)，1.60(2H，m)，1.85(6H，m)，2.39(3H，s)，2.75(4H，m)，3.05(2H，m)，3.27(2H，m)，4.37(2H，m)，6.35(1H，d)，8.28(1H，d)

10b 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丁硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-(3-氧代)丁-1-烯

¹H NMR(CDCl₃)δ 0.88(3H，t)，1.46(4H，m)，1.85(6H，m)，2.38(3H，s)，2.76(4H，m)，3.05(2H，m)，3.27(2H，m)，4.37(2H，m)，6.35(1H，d)，8.27(1H，d)

其他实施例

127，8，9，10，11，13-六氢-13-氧代-4-(苯硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

将化合物5a(100毫克，245mmol)和DDQ(67毫克，295mmol)在15毫升干燥的苯中回流过夜。将反应混合物冷却到室温，通过短硅胶柱过滤。蒸发除去溶剂。将产物12用EtOH/石油醚重结晶。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.86(6H，m)，3.12(2H，m)，4.47(2H，m)，7.16(5H，m)，8.16(1H，d)，8.72(1H，d)，10.78(1H，s)

13 1，2，3，4，7，8，9，10，11，12-十氢-4-羟基-14H-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]吖辛因-14-酮

向在5ml THF和15ml EtOH中的化合物3d(200毫克，0.66mmol)中加入NaBH₄(33毫克，0.86mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。将反应用水淬灭，并用CH₂Cl₂提取。将有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后蒸发除去溶剂。将产物用快速层析纯化，用CH₂Cl₂/EtOAc 1:1作为洗脱液。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.42(2H，m)，1.59(2H，m)，1.95(7H，m)，2.14(2H，m)，3.05(4H，m)，4.29(2H，m)，4.87(1H，m)

14 9-甲基-2，3，4，7，8，9，10，11-八氢-[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(1H)-酮

通过2a-i所描述的方法合成此化合物，用4-甲基己内酰胺作为原料。

¹H NMR δ 0.98(3H，d)，1.26(2H，m)，1.84(5H，m)，2.04(2H，m)，2.74(2H，m)，3.01(4H，m)，3.51(1H，m)，5.17(1H，m)

MS(m/z)288

15 1，2，3，4，7，9，10，12-八氢-12-氧代-8H-[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯

通过2a-i所描述的方法合成此化合物，用3-乙氧基羰基-2-哌啶酮作为原料。

¹H NMR δ 1.24(3H，t)，1.99(7H，m)，2.27(1H，m)，2.74(2H，m)，2.99(2H，m)，4.01(3H，m)，4.20(2H，q)

MS(m/z)332

16 1，2，3，4，7，8，9，10，11，13-十氢-13-氧代-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-9-羧酸乙酯

通过2a-i所描述的方法合成此化合物，用7-氧代-4-氮杂环庚烷羧酸乙酯作为原料。

¹H NMR δ 1.23(3H，t)，1.88(6H，m)，2.15(2H，m)，2.72(3H，m)，3.03(4H，m)，3.91(1H，m)，4.13(2H，q)，4.84(1H，m)

172，3，8，9，10，11-六氢-9-甲基-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4，13(1H，7H)-二酮

向化合物14(4.0g，13.9mmol)，过硫酸氢钾(potassiumperoxodisulfate)(11.3克，41.6mmol)和CuSO₄·5H₂O中加入250毫升1:1的乙腈/水。将反应混合物加热回流30分钟。将反应用水淬灭，并用CH₂Cl₂提取。将有机层用10％硫代硫酸钠和盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后，蒸发溶剂，并将产物用快速层析纯化，用CH₂Cl₂/EtOAc9:1作为洗脱液。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.00(3H，d)，1.28(2H，m)，1.90(1H，m)，2.08(2H，m)，2.23(2H，m)，2.66(2H，m)，3.06(2H，m)，3.28(2H，m)，3.55(1H，m)，5.16(1H，m)

MS(m/z)302

18 4，12-二氧代-1，2，3，4，7，9，10，12-八氢-8H-[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯

通过针对化合物17所描述的方法合成化合物18，用化合物15作为原料。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.26(3H，t)，1.80(1H，m)，2.18(4H，m)，2.62(3H，m)，3.24(3H，m)，3.81(1H，m)，4.28(3H，m)

19 4，13-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10，11，13-十氢-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-9-羧酸乙酯

通过针对化合物17所描述的方法合成化合物19，用化合物16作为原料。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.28(3H，t)，1.97(2H，m)，2.21(4H，m)，2.66(2H，m)，2.79(1H，m)，3.03(1H，m)，3.24(3H，m)，4.01(1H，m)，4.18(2H，q)，4.84(1H，m)

20 4-氯-9-甲基-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

在0℃下，将POCl₃(2.91mmol)滴加到在CHCl₃(2毫升)中的DMF(3.02mmol)中。30分钟后，慢慢地滴加在CHCl₃(6毫升)中的化合物17(0.36mmol)。使反应混合物升至室温，并搅拌过夜，而后将反应混合物加热到50℃保持12小时。将反应混合物冷却到室温，用饱和NaOAc淬灭，用CH₂Cl₂提取，用盐水和水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后蒸发除去溶剂。将产物用快速层析纯化，用CH₂Cl₂-EtOAc9:1作为洗脱液。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.00(3H，d)，1.29(2H，m)，1.90(1H，m)，2.09(2H，m)，2.80(2H，m)，3.06(2H，m)，3.27(2H，m)，3.55(1H，m)，5.15(1H，m)，10.20(1H，s)

21 4-氯-3-甲酰基-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-9-羧酸乙酯

通过对4a所描述的方法，用19作为原料，但是将反应混合物搅拌8天，来合成化合物21。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.28(3H，t)，1.98(2H，m)，2.22(2H，m)，2.79(3H，m)，3.03(1H，m)，3.24(3H，m)，4.01(1H，m)，4.18(2H，q)，4.85(1H，m)，10.20(1H，s)

22 3-甲酰基-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-9-羧酸乙酯

通过对5c所描述的方法合成化合物22，用化合物21作为原料。

¹H NMR(CDCl₃)δ 0.99(3H，t)，1.27(3H，t)，1.62(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，2.77(3H，m)，2.86(2H，t)，3.02(1H，m)，3.21(3H，m)，4.00(1H，m)，4.17(2H，q)，4.86(1H，m)，10.49(1H，s)

23 3-甲酰基-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-9-羧酸甲酯

将化合物22(80.37mmol)溶解到MeOH(10毫升)中，并加入在MeOH(5毫升)中的KOH(0.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒在水中，用HCl酸化并用CH₂Cl₂提取。将有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后蒸发除去溶剂。通过快速层析纯化，用CH₂Cl₂-EtOAc 9:1作为洗脱液，得到化合物23(主要产物)和化合物24(次要产物)。

23 ¹H NMR(CDCl₃)δ 0.99(3H，t)，1.63(2H，m)，1.98(2H，m)，2.23(2H，m)，2.77(3H，m)，2.86(2H，t)，3.02(1H，m)，3.21(3H，m)，3.73(3H，s)，4.01(1H，m)，4.84(1H，m)，10.49(1H，s)

24 3-甲酰基-4-甲氧基-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-9-羧酸甲酯

¹H NMR(CDCl₃)1.98(2H，m)，2.20(2H，m)，2.72(2H，m)，2.80(1H，m)，3.02(1H，m)，3.21(3H，m)，3.73(3H，s)，4.04(3H，s)，4.04(1H，m)，4.84(1H，m)，10.19(1H，s)

25 1，2，3，4-四氢-12H-[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-12-酮

在氩气下，将2-溴吡啶和2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并(b)噻吩-3-羧酸乙酯1b加热到165℃，保持三个半小时。冷却后用EtOH结晶固体物料。将结晶产物用快速层析纯化，用CH₂Cl₂/EtOAc 9:1作为洗脱液。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.92(4H，m)，2.81(2H，m)，3.14(2H，m)，7.00(1H，m)，7.57(2H，m)，9.04(1H，m)

MS(m/z)256

26 2，3-二氢-12H-[1]苯并噻吩并[2，3-d]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4，12(1H)-二酮

通过对化合物17所描述的方法合成化合物26，用化合物25作为原料。

¹H NMR(CDCl₃)δ 2.30(2H，m)，2.71(2H，m)，3.40(2H，t)，7.12(1H，m)，7.62(1H，m)，7.76(1H，m)，9.05(1H，m)

27 3-甲基-2，3，4，7，8，9，10，11-八氢-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(1H)-酮

通过对2a-i所描述的方法合成化合物27，用2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯作为原料。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.09(3H，d)，1.44(1H，m)，1.89(8H，m)，2.37(1H，m)，2.85(2H，m)，3.02(2H，m)，3.21(1H，m)，4.35(2H，m)

MS(m/z)288

28 2，3，8，9，10，11-六氢-3-甲基-[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4，13(1H，7H)-二酮

通过化合物对17所描述的方法合成化合物28，用化合物27作为原料。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.28(3H，d)，1.85(6H，m)，1.98(1H，m)，2.29(1H，m)，2.67(1H，m)，3.06(2H，m)，3.13(1H，m)，3.50(1H，m)，4.36(2H，m)

29 3-叔丁基-2，3，4，7，8，9，10，11-八氢-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(1H)-酮

通过对2a-i所描述的方法合成化合物29，用2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-叔丁基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯作为原料。

¹H NMR(CDCl₃)δ 0.95(9H，s)，1.35(1H，m)，1.55(1H，m)，1.79(6H，m)，2.06(1H，m)，2.51(1H，m)，2.76(2H，m)，3.01(2H，宽的s)，3.32(1H，m)，4.35(2H，m)

30 1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(苯基亚磺酰)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

在室温下将化合物5a(100毫克，0.25mmol)和间氯过苯甲酸(89mg，0.52mmol)在25毫升干燥的CH₂Cl₂中搅拌3天。将反应用水淬灭，并用CH₂Cl₂提取。将有机层用10％硫代硫酸钠和盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后蒸发除去溶剂，并将产物用快速层析纯化，使用CH₂Cl₂/EtOAc 8:2为洗脱剂。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.80(6H，m)，2.71(2H，m)，3.03(2H，m)，3.06(1H，m)，3.57(1H，m)，4.31(2H，m)，7.47(3H，m)，7.69(2H，m)，10.65(1H，s)

31 4-氯-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羧酸

将化合物4a(335毫克，1.00mmol)和2-甲基-2-丁烯(1.06毫升，10.01mmol)溶解到50毫升THF中。将新制备的80％ NaClO₂(339毫克，3.00mmol)和NaH₂PO₄·H₂O(414毫克，3.00mmol)在55毫升t-BuOH/H₂O 5:1中的溶液加入其中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应用水淬灭，并用CH₂Cl₂提取。将有机相用饱和NaHSO₄提取。然后用HCl使水相呈酸性，并用CH₂Cl₂提取。将有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₂干燥。过滤后将溶剂蒸发，用乙醇重结晶产物。

¹H NMR(D₆-DMSO)1.71(6H，m)，2.79(2H，m)，3.06(2H，m)，3.14(2H，m)，4.31(2H，m)，13.07(1H，宽的s)

32 4-羟基-3-甲基-2，3，4，7，8，9，10，11-八氢[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(1H)-酮

通过对化合物13所描述的方法，用化合物28作为原料，合成了化合物32的非对映体混合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.14(2H，d)，1.16(2H，d)，1.58-2.04(20H，m)，2.82(1H，m)，2.95(1H，m)，3.04(4H，m)，3.13(1H，m)，3.25(1H，m)，3.75(2H，m)，4.35(4H，m)，4.42(1H，m)，4.67(1H，m)

33 3-甲酰基-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-9-羧酸

在室温下，将在THF(2毫升)中的化合物22(130毫克)与0.7毫升10％的KOH水/MeOH(2:1)溶液搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水中，并用乙醚洗涤。用HCl酸化水相，并用EtOAc提取。将有机相用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后将溶剂蒸发，用乙醇重结晶产物。

¹H NMR(D₆-DMSO)δ 0.93(2H，t)，1.55(2H，m)，1.71(2H，m)，2.14(2H，m)，2.65(2H，t)，2.67(2H，m)，2.91(2H，m)，3.10(2H，m)，3.12(2H，m)，3.97(1H，m)，4.74(1H，m)，10.36(1H，s)，12.37(1H，宽的s)

MS(m/z)418

34 9-甲基-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛

通过对5c所描述的方法，用化合物21作为原料合成化合物34。

¹H NMR(CDCl₃)δ 0.99(3H，t)，1.00(3H，d)，1.28(2H，m)，1.63(2H，m)，1.89(1H，m)，2.08(2H，m)，2.75(2H，m)，2.86(2H，t)，3.06(2H，m)，3.21(2H，m)，3.55(1H，m)，5.16(1H，m)，10.49(1H，s)

35 9-(羟甲基)-2，3，4，7，8，9，10，11-八氢-[1]苯并噻吩并[2’，3’:4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-13(1H)-酮

在氩气氛下，在0℃，将在干燥的THF(6毫升)中的化合物16(0.72mmol)滴加到在THF(2毫升)中的LiAlH₄(1.95mmol)中。将反应混合物搅拌20分钟。将反应用水淬灭，并加入10％ NaOH，用乙醚提取。将有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤后蒸发溶剂，并将产物用快速层析纯化，用EtOAc作为洗脱液。

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.31(2H，m)，1.80(6H，m)，2.18(2H，m)，2.75(2H，m)，3.01(3H，m)，3.11(1H，m)，3.51(3H，m)，5.25(1H，m)

显然，权利要求书的式(I)所定义的其它环取代或环修饰的化合物可以例如通过用反应路线2中原料化合物(2)的环取代或环修饰的类似物类似地制备。

落入通式I范围内的其它通式IV的化合物可以通过平行的化学过程用如下面的反应路线6所示的反应制备：

反应路线6：噻吩氨基酯与内酰胺合成嘧啶酮的通用方法

在室温下，向反应容器中依次加入0.25M内酰胺，0.25M氨基酯和0.25M POCl₃。所有反应物均使用一当量的在氯苯中的溶液或悬浮液。在100℃下摇动80小时后，将混合物冷却到室温，用5％ NaOAc洗涤并用EtOAc提取。收集有机层并浓缩，得到所需要的化合物。而后通过LC-MS分析所得到的式IV的材料。

LC-MS系统包括2个Perkin Elmer 200系列微量泵。所述泵通过一个50μl三通混合器相互连通。该混合器与Gilson 215自动取样器通连。LC方法由下面的步骤组成：

步骤总时间流速(μl/min) A(％) B(％)

0 0 2300 95 5

1 1.8 2300 0 100

2 2.5 2300 0 100

3 2.7 2300 95 5

4 3.0 2300 95 5

溶液A＝含有0.025％ HCOOH和10mmol NH₄HCOO的100％水pH＝+/-3

溶液B＝含有0.025％ HCOOH的100％MeOH

自动取样器具有一个2μl的注射环。自动取样器与装有3μm微粒的Varian Polaris C18 A 30＊4.6mm柱相连通。该柱在Perkin Elmer200系列柱加热炉中处在40℃的热状态。该柱与具有2.7μl流动池的Applied Biosystems ABI 785紫外线计相连通。波长设定为254纳米。所述紫外线计与具有下面参数的Sciex API 150EX质谱仪相连(扫描范围：150-900Amu，极性：正的，扫描模式：轮廓(profile)，分辨率Q1：UNIT，步长：0.10amu，每次扫描时间：0.500sec，NEB：10，CUR：10，IS：5200，TEM：325，DF：30，FP：225，EP：10)。光散射检测器与Sciex API 150相连接。光散射检测器是Sedere Sedex 55，在50℃和3巴N₂压力下操作。整套系统由在Windows NT平台上操作的Delloptiplex GX400计算机控制。

下面的表4列出了通式IV的化合物41到53，它们是按照反应路线6由第2和第3列提到的内酰胺和氨基酸酯开始制备的。另外，显示了通过LC-MS分析确定的所合成的化合物的分子量和保留时间。

表4：通式IV的化合物41到53：

生物试验材料和方法

1. 17β-羟甾类脱氢酶1型，2型和3型酶的抑制

在已建立的MCF-7细胞系上根据17β-HSD酶的活性体外筛选化合物，每个细胞系稳定地表达各17β-HSD同功酶中的一种。通过HPLC系统检测在这些细胞系中在各同功酶作用下的底物相互转化和化合物的17β-HSD抑制活性。

将不同量的试验化合物在17β-HSD表达细胞的生长介质中与氚标记的底物(对于17β-HSD1型为2nM雌甾酮；对于17β-HSD2型为2nM雌二醇；对于17β-HSD3型为2nM雄烯二酮)一起培养。在严格的培养时间后取出介质样品，用三氯乙酸(TCA)终止反应。通过HPLC-耦合流动闪烁分析来分析样品。

对于每种酶类型，各试验化合物的HSD抑制活性是通过将没有任何试验化合物的对照样品(称为“阴性对照”)的转化率与含有被测试的特定化合物的试验样品(称为“测试样品”)的(减低的)转化率相比较而计算的。

得到的结果见以下的表3。每个化合物使用两种浓度。化合物的编号是指在实验部分中所指的编号。

表3：本发明化合物的17β-HSD1型，2型和3型酶的％抑制

x)：进行了两次试验

n.d.＝未测定

2.雌激素受体结合测定

本发明化合物与雌激素受体α和雌激素受体β的结合亲合性可以按照Koffmann等人描述的体外ER结合测定来确定[Koffmann B等人(1991)J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.38：135]。或者，可以按照国际专利申请PCT/US/17799(公开号WO 00/07996)进行雌激素受体结合测定。

3.雌激素受体转移活化测定

显示了对雌激素受体的结合亲合性的本发明化合物可以进一步就它们各自的雌激素或抗雌激素可能性(与ERα或ERβ的激动结合或拮抗结合)进行试验。雌激素受体激动剂活性的测定可以按照一种体外测定系统，使用MMTV-ERE-LUC指示器系统进行，其例如公开在US专利申请10/289079(公开号为US 2003/0170292)中：

为测定雌激素受体激动剂活性，使Hela细胞在24-孔微量滴定板中生长，而后用脂质转染胺(lipofectamine)与两个质粒短暂地共转染。第一个质粒包含编码人类雌激素受体(ER-α或ER-β)的DNA，而第二个质粒包含一个雌激素驱动的指示器系统，该系统包含：荧光素酶指示基因(LUC)，其转录是在包含4个被克隆到小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)启动子中的卵黄配基雌激素响应元件的上流调控元件控制下(指示器系统的全名为“MMTV-ERE-LUC”)。在5％二氧化碳孵化器中，在37℃下，将细胞暴露于在补充以10％活性炭处理的胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，0.1mM非必要的氨基酸和1mM丙酮酸钠的RPMI 1640介质中的本发明化合物42-48小时。并行地，将细胞暴露于作为阳性对照的雌二醇(1nM)。将暴露于溶解本发明化合物的溶剂(即乙醇或甲醇)的同样的孔作为阴性对照。在42-48小时的孵化期后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗，加入溶解缓冲液(Promega公司)，收集细胞溶解产物以用于用发光计测定荧光素酶活性。本发明化合物的雌激素活性以荧光素酶活性与阴性对照细胞中观察到的活性的增加倍数来表示。

或者，雌激素受体转移活化活性(动情力测定或激动剂测定)和转移活化活性的抑制作用(抗动情力测定或拮抗剂测定)的测定可以按照国际专利申请PCT/US/17799(公开号为WO 00/07996)进行。

应理解，本发明的方法可以以各种实施方案的形式被结合，而只有少数实施方案被公开在本文中。对本领域技术人员显而易见的是存在不背离本发明的精神的其它实施方案。因此，所描述的实施方案是说明性的，而不应把它们看作是限制性的。

引用的文献

·Labrie et al.(2000)“Role of 17 beta-hydroxysteroiddehydrogenases in sex steroid formation in peripheral intracrinetissues”Trends Endocrinol Metab.，11：421-7

·Labrie F et al.(1997)“The key role of 17 beta-hydroxysteroiddehydrogenases in sex steroid biology.”Steroids，62：148-58

·Tamaya et al.(1985)“Comparison of cellular levels of steroidreceptors in uterine leiomyoma and myometrium.”Acta ObstetGynecol Scand.，64：307-9

·Poirier D.(2003)“Inhibitors of 17 beta-hydroxysteroiddehydrogenases”Curr Med Chem.10：453-77

·Geissler WM et al.(1994)“Male pseudohermaphroditismcaused by mutations of testicular 17beta-hydroxysteroiddehydrogenase 3.”Nat Genet.，7：34-9.

·Oefelein MG & Cornum R(2000)“Failure to achieve castratelevels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormoneagonist therapy：the case for monitoring serum testosterone and atreatment decision algorithm.”J Urol.；164：726-9.

·US 6,541,463

·WO 01/42181

·WO 98/32724

·WO 98/30556

·WO 99/12540

·Andersson S.(1995)，，Molecular genetics of androgenic17β-Hydroxysteroid Dehydrogenases.J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，55：533-534].

·Dong Y et al.(1998)“17β-hydroxysteroid dehydrogenases inhuman bone cells”J.Bone Min.Res.，13：1539-1546

·WO 02/26706

·DE2411273

·Manhas MS，Sharma SD，Amin SG.(1972)“Heterocycliccompounds.4.Synthesis and antiinflammatory activity of somesubstituted thienopyrimidinones.”J Med Chem.15(1)：106-7.

·Kapustina MV；Kharizomenova IA；Shvedov VI；Radkevich TP；Shipilova LD(1992)“Synthesis and biological activity of4，8-dioxo-3，4，5，6，7，8-hexahydrobenzothieno[2，3-d]pyrimidinederivatives”Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 26(1)：56-7

·Kapustina MV；Amelkin OYu；Kharizomenova IA；Shvedov VI；Filitis LN(1991)“Synthesis and tuberculostatic activity ofbenzothieno[2，3-d]pyrimidines”Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal25(7)：38-9

·Koffman B，Modarress KJ，Beckerman T，Bashirelahi N.(1991)“Evidence for involvement of tyrosine in estradiol binding by ratuterus estrogen receptor.”J Steroid Biochem Mol Biol.38(2)：135-9.

·WO 00/07996

·US 2003/0170292

Claims

1.式(I)的化合物在制造用于治疗和/或预防需要抑制17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD 3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的药物中的用途：

其中

R₁和R₂代表相同的或不同的烷基，或一个是烷基而另一个是H，或者

R₁和R₂与它们结合的位点一起形成环状的5-，6-，7-或8-元环系，该环系是饱和的或含有在环原子之间的一个或多个双键，

条件是所述化合物不是1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(苯硫基)-[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛。

2.权利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物是式(II)的化合物：

其中

R₁和R₂代表相同的或不同的C₁-C₈-烷基，或一个是C₁-C₈-烷基而另一个是H，或者

n是1到4的整数，和

R5和R6各自选自氢，烷基，取代的烷基，其中芳基基团任选被取代的芳基或芳烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，芳硫基，烷硫基，芳基磺酰基，烷基磺酰基，羟基，氧代，卤素，氨基，肟，酰基，羧基，硫代羧基和酰胺基。

3.用于治疗的式(II)的化合物：

其中

n是1到4的整数，和

R5和R6各自选自氢，烷基，取代的烷基，其中芳基基团任选被取代的芳基或芳烷基，烷氧基，芳氧基，酰氧基，芳硫基，烷硫基，芳基磺酰基，烷基磺酰基，羟基，氧代，卤素，氨基，肟，酰基，羧基，硫代羧基和酰胺基，

条件是：

(i)R5或R6必须不是氢、C₁-C₄烷基或烷基羧基，或

如果n代表2，R1-R2形成未取代的1，5-亚戊基基团，并且R6代表羰基基团，则R5必须不是苯硫基。

4.式(II)的化合物：

其中

n是1到4的整数，和

条件是：

(i)至少R5或R6必须不是氢、C₁-C₄烷基、烷基羧基或＝N-OH，或者

如果n代表2，R1-R2形成未取代的1，5-亚戊基基团，并且R6代表羰基，则R5必须不是苯硫基或氯；

如果n代表2，与噻吩环邻接的环系的烃链-C(R5)-C(R6)-(CH)_n-是饱和的，并且R1-R2与它们所连接的位点一起形成未取代的吡啶环，那么至少R5或R6之一必须不是氢；或者

如果-C(R5)-C(R6)-(CH)_n-代表未取代的四亚甲基基团，则R1-R2必须不是被羧基乙基酯基团取代的四亚甲基基团；或者

如果n代表4，与噻吩环邻接的环系的烃链-C(R5)-C(R6)-(CH)_n-是饱和的，并且R2表示甲基或乙基，那么R1，R5或R6中至少之一必须不是氢。

5.权利要求4所述的式(II)的化合物，其中

其中R代表氢或C₁-C₄-烷基；和

其中R’代表氢；C₁-C₈-烷基，其可以是直链的、环状的或支化的；芳基-C₁-C₄-烷基；或芳基。

6.权利要求4或5所述的式(II)的化合物，其中R₁和R₂与它们所连接的位点一起形成任选被取代的环状的5-，6-，7-或8-元环系，该环系是饱和的或在环原子间含有一个或多个双键。

7.权利要求4-6中任意一项所述的式(II)的化合物，其中R5选自氢，氧代，卤素，-OH，-O-C₁-C₄-烷基，-S-C₁-C₄-烷基，-S-C₃-C₈-环烷基，-S-苯基，-SO-苯基。

8.权利要求4-7中任意一项所述的式(II)的化合物，其中R6选自氢，羰基，烷基羧基，-C₁-C₄-烷基，-C₁-C₄-链烯基或＝C₁-C₄-亚烷基，任选在烷基链中被-O-R，-N(R)₂，-CO-R或＝N-O-R取代，其中R代表氢或C₁-C₄-烷基。

9.权利要求4所述的式(II)的化合物，选自：

2，3，8，9，10，11-六氢[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4，13(1H，7H)-二酮；

1，2，6，7，8，9，10-七氢环戊并[4’，5’]噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]-氮杂环庚三烯-3，12-二酮；

1，2，3，4，8，9，10，11，12-九氢环庚并[4’，5’]噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-5(5aH)，14-二酮；

1，2，7，8，9，10，11，12-八氢[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]吖辛因-4，14(3H)-二酮；

5，6-二氢-3-甲基[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8(3H，7H)-二酮；

4-氯-1，2，3，7，8，9，10，11，12-八氢[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]-吖辛因-14-酮-4-甲醛；

1，2，3，4，5，8，9，10，11，12-十氢-14H-环庚并[4’，5’]噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-14-酮；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(乙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丁硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(异丙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(叔丁硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(环戊基硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(环己基硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-甲醛；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(苯硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羟甲基；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(环己基硫基)[1]苯并噻吩并-[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羟甲基；

八氢-13-氧代-4-(苯硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-肟-甲基；

4-氯-1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-羟甲基；

3-N，N-二甲基氨基-亚甲基-2，3，8，9，10，11-六氢[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-4，13(1H，7H)-二酮；

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丙硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-(3-氧代)丁-1-烯；和

1，2，7，8，9，10，11，13-八氢-13-氧代-4-(丁硫基)[1]苯并噻吩并[2’，3’：4，5]-嘧啶并[1，2-a]氮杂环庚三烯-3-(3-氧代)丁-1-烯，

或它们的生理学可接受的盐。

10.用于治疗的前述权利要求4到9中任一项所述的式(I)化合物。

11.前述权利要求2到9中任一项所定义的式(I)化合物在制造用于治疗和/或预防需要抑制17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的药物中的用途。

12.权利要求1或11所述的用途，其中所述甾类激素依赖性疾病或障碍选自：乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌和子宫内膜增生，子宫内膜异位，子宫肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌病，痛经，月经过多，子宫出血，前列腺痛，良性前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，早熟青春期，肾上腺增生，多囊卵巢综合征，排尿功能障碍，骨质疏松症，多发性硬化，类风湿性关节炎，阿尔茨海墨病，结肠癌，组织创伤，皮肤褶皱和白内障。

13.一种药物组合物，包含作为活性剂的至少一种权利要求2到9中任一项所定义的式(I)化合物，和至少一种药学可接受的载体。

14.一种制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，其中：

a)将式2的化合物