ES2311156T3 - Tiofeno-pirimidinonas en calidad de inhibidores de 17-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. - Google Patents
Tiofeno-pirimidinonas en calidad de inhibidores de 17-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la cual R1 y R2 representan radicales alquilo iguales o distintos entre sí o uno es alquilo y otro es H, o R1 y R2 forman, junto con sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos heteroátomos además del átomo de nitrógeno al que está unido R1, siendo 0-2 el número de átomos de N y siendo 0-1 el número de átomos de O o S cada uno, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo, en el que el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido; R3 y R4 forman, junto con sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico hidrocarbonado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno más dobles enlaces entre los átomos de carbono y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido; a condición de que dicho compuesto no sea el 1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno[2'',3'': 4,5]pirimido[1,2,-a]azepin-3-carboxialdehído; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides, en donde la enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear espermatogénesis y como agente antifertilidad masculino.
Description
Tiofeno-pirimidinonas en calidad
de inhibidores de
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de tiofeno-pirimidinona que representan
compuestos inhibidores de las enzimas
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas,
preferiblemente de las
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas
tipo 1 (17\beta-HSD1), tipo 2
(17\beta-HSD2) o tipo 3
(17\beta-HSD3), sus sales, preparaciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos y procedimiento para
su preparación. Además, la invención se refiere al uso de dichos
derivados de tiofeno-pirimidinona, particularmente
su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones
dependientes de hormonas esteroides, tales como afecciones o
enfermedades dependientes de hormonas esteroides que requieren la
inhibición de las
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas,
en particular las enzimas 17\beta-HSD tipo 1, y/o
que requieren la modulación de la concentración de
17\beta-estradiol y/o testosterona endógenos.
Las
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas
de mamíferos (17\beta-HSDs) son enzimas
dependientes de NAD(H) o NADP(H) que además de otras
reacciones catalizan las etapas finales en la biosíntesis de la
hormona sexual masculina y femenina. Estas enzimas convierten
17-ceto-esteroides inactivos en sus
formas activas 17\beta-hidroxi o catalizan la
oxidación de las formas 17\beta-hidroxi a los
17-ceto-esteroides. Como tanto los
estrógenos como los andrógenos tienen la máxima afinidad para sus
receptores en la forma 17\beta-hidroxi, las
enzimas 17\beta-HSD desempeñan un papel esencial
en la regulación tisular selectiva de la actividad de hormonas
esteroides sexuales.
Actualmente se han descrito 10 miembros humanos
de la familia de las enzimas 17\beta-HSD (tipos
1-5, 7, 8, 10, 11 y 12). Los miembros de la familia
17\beta-HSD humanas comparten menos de 30% de
similitud en su estructura primaria. Las
17\beta-HSDs se expresan en patrones distintos
aunque en algunos casos superpuestos. Los diferentes tipos de
17\beta-HSDs también difieren en sus
especificidades de sustrato y cofactor. En células intactas en
cultivo las 17\beta-HSDs catalizan la reacción en
forma unidireccional: los tipos 1, 3, 5 y 7 utilizan NADP(H)
como cofactor y catalizan la reacción reductora (activación),
mientras los tipos 2, 4, 8 y 10 catalizan la reacción oxidante
(inactivación) utilizando NAD(H) como cofactor [ver por
ejemplo Labrie et. al. (2000) Trends Endrocrinol Metab.,
11:421-7].
Debido a su rol esencial en la regulación
tisular selectiva de la actividad de las hormonas esteroides
sexuales, las 17\beta-HSDs pueden estar
involucradas en la producción y desarrollo de patologías sensibles a
los estrógenos (por ejemplo, cánceres mamario, ovárico, uterino y
endrometrial, etc) y patologías sensibles a los andrógenos (por
ejemplo, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné,
hirsutismo, etc). Además, se ha demostrado que muchos tipos de
17\beta-HSD están involucrados en la patogénesis
de determinadas afecciones humanas. Por ejemplo, se sabe que la
17\beta-HSD3 está involucrada en el desarrollo de
pseudohermafroditismo, la 17\beta-HSD8 cumple un
papel en la enfermedad renal policística y la
17\beta-HSD4 está relacionada con la aparición de
deficiencia enzimática bifuncional. En consecuencia, se ha sugerido
el tratamiento de enfermedades sensibles a los esteroides sexuales
mediante administración de inhibidores específicos de las enzimas
17\beta-HSDs, opcionalmente en combinación con
antiestrógenos y antiandrógenos potentes y específicos [Labrie F.
et al. (1997) Steroids, 62:148-58].
Debido al hecho que cada tipo de
17\beta-HSD tiene una afinidad selectiva a los
sustratos, una actividad direccional (reductora u oxidante) en
células intactas, y una distribución tisular particular, pudo
lograrse la selectividad de la acción del fármaco apuntando a una
isoenzima 17\beta-HSD determinada. Mediante la
modulación individual de la 17\beta-HSD
determinada es posible influenciar o incluso controlar la
concentración local y paracrina de estrógenos y andrógenos en
diferentes tejidos diana.
El miembro mejor caracterizado de la familia de
17\beta-HSD es el 17\beta-HSD
tipo 1 [EC 1.1.1.62]. Esta enzima pudo ser cristalizada en
diferentes estados de funcionalidad (por ejemplo con y sin ligando
y/o co-factor). La 17\beta-HSD1
cataliza in vitro la reducción así como la oxidación entre
estrona (E1) y estradiol (E2). Sin embargo, bajo condiciones
fisiológicas in vivo la enzima solamente cataliza la reacción
reductora de la estrona (E1) a estradiol (E2). Se encontró que la
17\beta-HSD1 se expresaba en una variedad de
tejidos dependientes de hormonas, por ejemplo, en la placenta, el
tejido de glándula mamaria o útero y el tejido endometrial,
respectivamente. El estradiol por sí mismo y especialmente en
comparación con la estrona significativamente menos activa, es una
hormona muy potente que regula la expresión de una variedad de genes
combinándose con el receptor nuclear de estrógeno y juega un rol
esencial en la proliferación y diferenciación de la célula diana.
Las proliferaciones celulares fisiológicas así como patológicas
pueden ser dependientes de estradiol. Especialmente muchas células
de cáncer de mama son estimuladas mediante una concentración de
estradiol localmente incrementada. Además, la aparición o
transcurso de patologías benignas, tales como endometriosis,
leiomiomas uterinos (fibroides o miomas), adenomiosis, menorragia,
metrorragia y dismenorrea depende de la existencia de niveles
significativamente elevados de estradiol.
La endometriosis es una afección ginecológica
bien conocida que afecta a 10 a 15% de mujeres en edad reproductiva.
Se trata de una enfermedad benigna definida como la presencia de
células de glándula endometrial y de estroma viables fuera de la
cavidad uterina. Se encuentra con mayor frecuencia en el área
pélvica. En mujeres que desarrollan endometriosis, las células
endometriales que entran en la cavidad peritoneal por menstruación
retrógada (que es el mecanismo más probable) tienen la capacidad de
adherirse a la pared peritoneal e invadirla y entonces son capaces
de implantarse y proliferar. Los implantes responden a hormonas
esteroides del ciclo menstrual en forma similar al endometrio en el
útero. Las lesiones de infiltración y la sangre de estas lesiones
que son incapaces de abandonar el cuerpo, producen la inflamación
del tejido circundante. Los síntomas más comunes de endometriosis
son dismenorrea, dispareunia y dolores abdominales (crónicos). La
aparición de estos síntomas no está relacionada a la extensión de
las lesiones. Algunas mujeres con endometriosis severa son
asintomáticas, mientras que mujeres con endrometriosis ligeras
pueden tener dolores agudos. La endometriosis se encuentra en hasta
el 50% de mujeres infértiles. Sin embargo, en la actualidad no se ha
probado ninguna relación causal entre la endometriosis leve y la
infertilidad. La endometriosis moderada a severa puede producir
lesión tubal y adhesiones que llevan a la infertilidad. La finalidad
del tratamiento de la endometriosis es el alivio del dolor, la
resolución del tejido endometriótico y la restauración de la
fertilidad (si se desea). Los dos tratamientos más comunes son la
cirugía o la terapia antiinflamatoria y/u hormonal o una combinación
de ambos.
Los leiomiomas uterinos (fibroides o
miomas),tumores clonales benignos, se producen a partir de células
musculares lisas del útero humano y aparecen clínicamente en hasta
25% de las mujeres y son la causa individual más común para la
histerectomía. Producen morbilidad significativa, incluyendo
sangrado menstrual prolongado e intenso, dolor y presión pélvica,
problemas urinarios y, en casos aislados, disfunción reproductiva.
La patofisiología de los miomas no está bien entendida. Los miomas
se encuentran submucosalmente (debajo del endometrio),
intramuralmente (dentro del miometrio) y subserosalmente
(proyectándose fuera del compartimiento serosal del útero), pero la
mayor parte son formas mixtas de esos 3 tipos diferentes. La
presencia de receptores de estrógenos en células de leiomiomas ha
sido estudiada por Tamaya et al, [Tamaya et al, (1985)
Acta Obstet Gynecol Scand., 64:307-9]. Se ha
demostrado que las relaciones de los receptores de estrógenos en
comparación con los niveles de receptores de progesterona y
andrógeno eran mayores en leiomiomas que en el miometrio normal
correspondiente. La cirugía ha sido desde hace mucho tiempo el
tratamiento principal para los miomas. Además se han propuesto
diversas terapias médicas para tratar los miomas, incluyendo la
administración de una variedad de esteroides, tales como los
esteroides endrogénicos danazol o gestrinona, agonistas de GnRH y
progestógenos, cuya administración está frecuentemente asociada con
una variedad de efectos secundarios severos.
Todo lo que se ha dicho más arriba en relación
al tratamiento de leiomiomas uterinos y endometriosis también se
aplica a otras afecciones ginecológicas benignas, particularmente la
adenomiosis, menorragia funcional y metrorragia. Estos desórdenes
ginecológicos benignos son todos ellos sensibles a los estrógenos y
se tratan en forma comparable como se describe más arriba en
relación a leiomiomas uterinos y endometriosis. Los tratamientos
farmacéuticos disponibles, sin embargo, sufren de los mismos severos
inconvenientes, es decir, deben ser interrumpidos una vez que los
efectos secundarios se vuelven más serios que los síntomas a tratar
y los síntomas reaparecen después de interrumpida la terapia.
Como las patologías benignas y malignas antes
mencionadas son todas ellas dependientes de
17\beta-estradiol, una reducción de la
concentración endógena de 17\beta-estradiol en los
tejidos respectivos dará como resultado una proliferación retardada
o reducida de las células de 17\beta-estradiol en
dichos tejidos. En consecuencia, puede concluirse que los
inhibidores selectivos de la enzima 17\beta-HSD1
son muy adecuados para su uso para afectar la producción endógena
de estrógenos, en particular de 17\beta-estradiol
en miomas, tejido endometriótico, adenomiótico y endometrial. La
aplicación de un compuesto que actúa como inhibidor selectivo de
17\beta-HSD1 que preferiblemente cataliza la
reacción reductora, dará como resultado una menor concentración
intracelular de estradiol porque la conversión reductora de la
estrona en el estradiol activo es reducida o suprimida. En
consecuencia, los inhibidores reversibles o incluso irreversibles de
17\beta-HSD1 pueden desempeñar un rol
significativo en la profilaxis y/o tratamiento de afecciones o
enfermedades dependientes de la hormona esteroide, particularmente
17\beta-estradiol. Además, los inhibidores
reversibles o incluso irreversibles de
17\beta-HSD1 no deberían tener actividad de unión
al receptor de estradiol o solamente actividad puramente
antagonista, en particular al subtipo \alpha del receptor del
estrógeno, porque la unión agonista del receptor de estrógeno
produciría la activación y en consecuencia, por regulación de una
variedad de genes, la proliferación y diferenciación de la célula
diana. En cambio, los antagonistas del receptor de estrógeno, los
así denominados antiestrógenos, se combinan competitivamente con la
proteína receptora específica, impidiendo así el acceso de los
estrógenos endógenos a su punto de unión específico. Actualmente se
describe en la bibliografía que pueden tratarse diversas
enfermedades malignas severas, tales como cáncer de mama, carcinoma
prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e
hiperplasia endometrial por la administración de un inhibidor
selectivo de 17\beta-HSD1. Además un inhibidor
selectivo de 17\beta-HSD1 puede ser útil para la
prevención de los cánceres dependientes de hormonas arriba
mencionados, especialmente el cáncer de mama.
Se conocen en la bibliografía diversos
inhibidores reversibles o irreversibles de la enzima
17\beta-HSD1 de origen esteroide o incluso no
esteroide. Las características de estas moléculas inhibidoras, que
pueden tener una estructura de núcleo similar a cofactor o
sustrato, han sido publicadas en la bibliografía [resumidas en
Poirier D. (2003) Curr Med. Chem. 10:453-77].
Otro miembro bien caracterizado de la familia
17\beta-HSD es la enzima
17\beta-HSD tipo 3
(17\beta-HSD3). La 17\beta-HSD3
tiene una característica distintiva en comparación con otras
17\beta-HSDs: Se la encuentra expresada casi
exclusivamente en los testículos, mientras que otras isoenzimas
están expresadas más ampliamente en varios tejidos.
17\beta-HSD3 tiene un rol fundamental en la
biosíntesis de andrógenos y convierte la
4-androsteno-3,17-ona
(A) a testosterona (T). El significado biológico de
17\beta-HSD3 es de innegable importancia
fisiológica. Las mutaciones en el gen para
17\beta-HSD3 han llevado a una formación
disminuida de T en los testículos fetales y en consecuencia a un
desorden intersexual humano denominado pseudohermafroditismo
masculino. [Geissier WM et al, (1994) Nat. Genet,
7:34-9].
Con respecto a la indicación de cáncer
prostático, las células de cáncer primario retienen su mayor parte
su respuesta a los andrógenos en su regulación de la proliferación,
diferenciación y muerte programada de células durante algún
período. Actualmente, la privación de andrógeno es la única terapia
hormonal sistémica eficaz disponible para el cáncer prostático. El
desarrollo de inhibidores selectivos contra la
17\beta-HSD3 es una novedosa tentativa
terapéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de
andrógenos [Labrie et al, (2000) Trends Endocrinol Metab.,
11:421-7]. Además, Oefelein et al, informaron
que el análogo de depósito GnRH falla en casi el 20% de los casos,
en lograr niveles de castrado de T en hombres [Oefelein MG &
Cornum R (2000) J. Urol., 164:726-9]. Para mejorar
el régimen de respuesta a la terapia endocrina para hombres con
cáncer prostático, puede ser importante inhibir selectivamente la
actividad testicular de 17\beta-HSD3. Además del
cáncer prostático, muchas otras enfermedades sensibles a los
andrógenos, es decir, enfermedades cuya iniciación o progreso es
ayudado por la actividad androgénica, pueden ser tratadas mediante
la inhibición selectiva de la actividad de
17\beta-HSD3. Estas enfermedades incluyen, pero no
se limitan a, hiperplasia benigna, prostatitis, acné, seborrea,
hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia
adrenal, y síndrome ovárico policístico. Además, considerando el
hecho que la 17\beta-HSD3 se encuentra
principalmente en los testículos, el desarrollo de inhibidores
potentes puede ser de interés en bloquear la espermatogénesis y como
agente antifertilidad para hombres.
Se conocen ya en la bibliografía varios
inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas
17\beta-HSD3 de origen esteroide o incluso no
esteroide. Las características de esas moléculas inhibidoras han
sido informadas en la bibliografía [resumidas en: Poirier D. (2003)
Curr Med. Chem. 10:453-77]. Por ejemplo, la patente
US 6,541,463 describe inhibidores para
17\beta-HSD3 derivados de androsterona. Estos
derivados han sido sintetizados por química paralela de fase sólida
y líquida y algunos de estos compuestos mostraron una actividad
inhibidora 2 a 18 veces mayor que la del sustrato natural de la
enzima, A-diona, que a su vez es útil por sí misma
como inhibidor. Además, la solicitud de patente internacional WO
01/42181 describe bencil-tetralinas, cuya estructura
química está relacionada con la del fitoestrógeno biocanina, en
calidad de inhibidores de 17\beta-HSD3. Además,
las solicitudes de patentes internacionales WO 98/32724, WO 98/30556
y WO 99/12540 describen derivados de tetralona, benzopirano y
benzofuranona, que tienen una actividad inhibidora de
17\beta-HSD para el tratamiento de enfermedades
sensibles a las hormonas.
La
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
microsomal de endometrio y placenta humanos (denominada
17\beta-HSD tipo 2 o
17\beta-HSD2) fue clonada por clonación de
expresión y se verificó que es igualmente activa utilizando
andrógenos y estrógenos como sustratos para la oxidación [Andersson
S. (1995) J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,
55:533-534]. La 17\beta-HSD2
recombinante convierte los
17\beta-hidroxiesteroides altamente activos tales
como estradiol (E2), testosterona (T), y deshidrotestosterona (DHT)
en sus forma cetónicas inactivas. Además, la
17\beta-HSD2 puede ser utilizada en menor medida
para convertir 20\beta-hidroxiprogesterona
(20\betaP) a progesterona (P). La amplia distribución tisular
conjuntamente con la actividad predominantemente oxidante de
17\beta-HSD2 sugiere que la enzima puede
desempeñar un rol especial en la activación de
17\beta-hidroxiesteroides altamente activos
resultando en una acción hormonal sexual disminuida en los tejidos
diana. Dong y colegas mostraron actividad
17\beta-HSD2 significativa en osteoblastos humanos
cultivados y células de osteosarcomas similares a osteoblastos MG63
y TE85, pero no en SaOS-2 [Dong Y et al,
(1998) J. Bone Min. Res., 13:1539-1546]. El
potencial para la interconversión de E1 a E2, T a A y DHT a A por
células óseas puede por lo tanto representar un mecanismo
importante para la regulación local del suministro intracelular de
ligandos para los receptores de estrógeno y andrógeno en los
osteoblastos y otras células sensibles a esteroides. Esta modulación
de los niveles de esteroides puede ser utilizada para una amplia
variedad de indicaciones, incluyendo las siguientes: para la
prevención y tratamiento de osteoporosis, para el tratamiento de
cáncer ovárico, para el tratamiento de cáncer de mama, para el
tratamiento de cáncer endometrial, para el tratamiento de
endometriosis, para el tratamiento de cáncer prostático y/o para el
tratamiento de pérdida de cabello dependiente de andrógenos.
Se conocen en la bibliografía varios inhibidores
reversibles o irreversibles de las enzimas
17\beta-HSD2 de origen esteroide e incluso no
esteroide. Las características de las moléculas inhibidoras han sido
resumidas en la bibliografía [Poirier D. (2003) Curr Med Chem.
10:453-77]. Además, la solicitud de patente
internacional WO 02/26706 describe inhibidores de
17\beta-HSD2 de origen no esteroide.
Algunos derivados de tienopirimidonas que han
sido señalados como útiles en terapia han sido descritos en la
bibliografía. La solicitud de patente alemana DE 2411273 (Schering
AG) describe compuestos con actividad antiinflamatoria. Manhas
et al describe la síntesis y actividad antiinflamatoria de
algunas tienopirimidinonas sustituidas [Manhas MS et al.
(1072) J. Med.Chem. 15(1):106-107]. Kapustina
et al. describe la síntesis y actividad antibacteriana y
quimioterápica o antitubercular de algunas tienopirimidinonas
sustituidas ([Kapustina MV et al. (1992)
Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal
26(1):56-7; y Kapustina MV et al.
(1991) Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal
25(7):38-9].
25(7):38-9].
Además se han descrito otros derivados de
tienopirimidinonas pero que no estaban relacionados con ningún uso
médico. Por ejemplo los compuestos
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehído(CAS
reg. Nº 333774-42-8) y
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(cloro)-]1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehído
(CAS reg. Nº 299962-60-0) están
comercialmente disponibles. También se han descrito otras
tienopirimidonas sustituidas por ejemplo,
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-4-hidroxi[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-13(7H)-ona(CAreg.
Nº 333774-26-8);
2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,7H)-diona
(CA reg. Nº 141581-80-8);
2,3,8,9-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirrolo[1,2-a]pirimidin-6,10(1H,7H)-diona
(CA reg. Nº 141581-81-9),
8,9,10,11-tetrahidro-4-hidroxi-[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-13-(7H)-ona
(CA reg. Nº 333789-19-1);
3-butil-2,7-dimetil-4b,5,6,7,8,8a-hexahidro-3H-benzo-[4,5]-tieno[2.3d]pirimidin-4-ona
(CA reg. Nº 39625-80-4);
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-decahidro-14H-ciclohepta-[4',5']-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-14-ona-4-oxima
(Ca reg. Nº 299962-59-7);
(Ca reg. Nº 299962-59-7);
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-decahidro-14H-ciclohepta-[4',5']-tieno-[2'3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-14-ona-3-oxima
(CA reg. Nº 296798-31-7);
(CA reg. Nº 296798-31-7);
1,2,3,4,7,9,10,12-octahidro-12-oxo-8H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-7-carboxilato
de etilo (CA reg. Nº
239059-69-0);
1,2,3,4-tetrahidro-12H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-12-ona
(CA reg. Nº 60943-07-9), y
3-metil-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-13(1H)-ona
(CA reg. Nº
677320-14-8).
677320-14-8).
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, de acuerdo al mejor saber y
entender de los inventores ninguno de los compuestos arriba
descritos ha sido descrito como útil en el tratamiento y/o
prevención de una enfermedad o afección dependiente de hormonas
esteroides, particularmente una enfermedad o afección dependiente de
hormonas esteroides que requiere la inhibición de la enzima
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
(17HSD) tipo 1, tipo 2 y tipo 3.
Existe la necesidad del desarrollo de compuestos
que inhiben selectivamente la enzima 17\beta-HSD1,
17\beta-HSD3 y/o 17\beta-HSD2
mientras que deseablemente no inhiban sustancialmente a otros
miembros de la familia de las proteínas
17\beta-HSD u otros catalizadores de la
degradación o activación de esteroides sexuales. En particular la
finalidad de la presente invención es la de desarrollar inhibidores
selectivos de la enzima 17\beta-HSD1, y que
además los compuestos carezcan de afinidad de unión antagonista al
receptor de estrógeno o solamente tengan una afinidad de unión
puramente antagonista (ambos subtipos \alpha y \beta).
\vskip1.000000\baselineskip
En consecuencia, la finalidad de la presente
invención es la de desarrollar nuevos inhibidores de la enzima
17\beta-HSD1 y 17\beta-HSD2, que
tienen valiosas propiedades farmacológicas y que son adecuados para
el tratamiento de afecciones y enfermedades dependientes de
estrógeno. Otra finalidad de la presente invención es la de
desarrollar nuevos inhibidores de la enzima
17\beta-HSD3 que tienen valiosas propiedades
farmacológicas y que son adecuados para el tratamiento de
enfermedades y afecciones dependientes de andrógenos.
Se ha encontrado ahora que los derivados de
tiofeno-pirimidinona de la presente invención serían
eficaces en la terapia y especialmente en el tratamiento o
prevención de enfermedades o afecciones dependientes de hormonas
esteroides, tales como las enfermedades o afecciones dependientes de
hormonas esteroides que requieren la inhibición de las enzimas
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas
(HSD). En particular, los compuestos de la fórmula (I) representan
potentes inhibidores de la enzima 17\beta-HSD1,
17\beta-HSD3 y/o 17\beta-HSD2 y
poseen valiosas propiedades farmacológicas para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades o afecciones malignas dependientes de
esteroides, tales como cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer
ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial o hiperplasia
endometrial, pero también para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades o afecciones benignas dependientes de esteroides, tales
como endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos,
adenomiosis, dismenorrea, menorragia, prostadinia, hiperplasia
prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo,
alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome
ovárico policístico o disfunción urinaria. Otras enfermedades
dependientes de estrógenos que pueden ser tratadas o prevenidas con
una cantidad eficaz del compuesto de la invención son esclerosis
múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cáncer de
colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas y cataratas. Además, los
compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles para la prevención y
tratamiento de osteoporosis y para bloquear espermatogénesis y como
agente antifertilidad masculino.
\newpage
En consecuencia la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de la fórmula estructural (I)
en la
cual
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1} y R_{2} representan
radicales alquilo iguales o distintos entre sí o uno es alquilo y
otro es H,
o
R_{1} y R_{2} forman en
conjunto con los átomos de carbono los cuales están unidos, un
sistema cíclico de 5-, 6-, 7- u 8 miembros, que está saturado o que
contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo,
conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos heteroátomos además
del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1}, siendo
0-2 el número de átomos de N y 0-1
el número de átomos de O o S
respectivamente,
- \quad
- y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
R_{3} y R_{4} forman
conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos un
sistema cíclico hidrocarbonado de 5-, 6-, 7 u 8 miembros, que está
saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos
de carbono, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido
con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o
arilalquilo, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido,
alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo,
alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo,
carboxilo, tiocarboxilo, y
amido;
exceptuando
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2,-a]azepin-3-carboxialdehído;
para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o
afección dependiente de hormonas esteroides, preferiblemente para
una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides que
requiera la inhibición de una enzima
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
(17\beta-HSD), lo más preferiblemente que
requiera la inhibición de la enzima 17\beta-HSD de
tipo 1, 17\beta-HSD tipo 2 o
17\beta-HSD tipo
3.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a otro aspecto la presente invención
se refiere a un compuesto de la fórmula (II)
en la
cual
R_{1} y R_{2} representan
radicales C_{1}-C_{8}-alquilo,
iguales o distintos entre sí o uno de ellos es
C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es
H,
o
R_{1} y R_{2} forman
conjuntamente con los átomos de carbonos a los cuales están unidos
un sistema cíclico de 5-, 6-, 7- u 8 miembros, que está saturado o
que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo,
conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno
en adición al átomo de nitrógeno al que está unido
R_{1},
- \quad
- estando dicho anillo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, cuyo radical arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y amido;
la cadena hidrocarbonada
-C(R5)-C(R6)C(CH)_{n}-
del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno es saturada o
contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de
carbono;
- n
- es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, arilo o arilquilo, cuyo radical arilo está
opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio,
alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo,
halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y
amido;
con la condición
que
en el caso en que n represente los
números 1, 2 ó 3, y R1 y R2 se seleccionen independientemente de
hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo, o que en
conjunto formen un grupo alquileno no sustituido de tres a cinco
grupos metileno o un grupo imino-alquileno de dos a
cuatro grupos metileno en el grupo alquileno, opcionalmente
sustituido en el átomo N, entonces al
menos
- (i)
- R5 o R6 debe ser distinto de hidrógeno, C_{1}-C_{4}- alquilo o alquilcarboxilo, o
- (ii)
- la cadena hidrocarbonada -C(R5)C(R6)-(CH)_{n} del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno debe ser insaturada o aromática;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
en el caso en que n represente 2 y
R1-R2 formen un grupo alquileno no sustituido de 3 a
5 grupos metileno y R5 represente un grupo hidroxilo u oxo, entonces
R6 debe ser distinto de bromo, dibromo o feniltio,
o
en el caso en que n represente 2 y
R1-R2 formen un grupo pentametileno no sustituido, y
R6 representa carbonilo, entonces R5 debe ser distinto de
feniltio;
para uso en
terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a un nuevo compuesto de la fórmula (II)
en la
cual
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1} y R_{2} representan
radicales C_{1}-C_{8}-alquilo
iguales o distintos entre sí o uno de ellos es
C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es
H,
o
R_{1} y R_{2} forman en
conjunto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un
sistema cíclico de 5-, 6-, 7- u 8 miembros, que está saturado o que
contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo,
conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos átomos de N además
del átomo de nitrógeno al que está unido
R_{1},
- \quad
- dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo, cuyo radical arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
la cadena hidrocarbonada
-C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del
sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o
contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de
carbono;
- n
- es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, arilo o alquilarilo, cuyo radical arilo está
opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio,
alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno,
amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y
amido,
con la condición de
que
en el caso en que n represente 1, 2
ó 3, y R1 y R2 están independientemente seleccionados entre
hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo
o forman conjuntamente un grupo alquileno no sustituido de 3 a 5
grupos metileno o un grupo iminoalquileno de 2 a 4 grupos metileno
en el grupo alquileno, opcionalmente sustituido en el átomo N,
entonces
- (i)
- al menos R5 o R6 deben ser distintos de hidrógeno, C_{1}-C_{4}-alquilo, alquilcarboxilo o =N-OH, o
- (ii)
- la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno debe ser insaturada o aromática;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
en el caso de que n represente 2 y
R1-R2 formen un grupo alquileno no sustituido de 3 ó
5 grupos metileno, y R5 represente un grupo hidroxilo u oxo,
entonces R6 ha de ser diferente de hidrógeno, bromo, dibromo o
feniltio;
en el caso en que n represente 2 y
R1-R2 formen un grupo pentametileno no sustituido, y
R6 represente carbonilo, entonces R5 debe ser distinto de feniltio o
cloro;
en el caso en que n represente 2,
la cadena hidrocarbonada
-C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del
sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno esté saturada y
R1-R2 conjuntamente con los átomos de carbono a los
que están unidos forman un anillo de piridina no sustituído,
entonces al menos uno de R5 o R6 debe ser distinto de hidrógeno;
o
en el caso en que
-C(R5)-C(R6)-(CH)_{n-}
represente un grupo tetrametileno no sustituido, entonces
R1-R2 debe ser distinto de un grupo tetrametileno
sustituido con un grupo
carboxietiléster.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un cuarto aspecto, la invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende como agente
activo un compuesto de la fórmula (II) como se define en la
presente, para el cual no se ha publicado anteriormente un uso en
terapia, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un quinto aspecto, la invencion
se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), más
preferiblemente de la formula (II), como se define en la presente,
para la fabricación de un medicamento parta el tratamiento o
prevención de una enfermedad o afección dependiente de una hormona
esteroide. Preferiblemente, la enfermedad o afección dependiente de
hormonas esteroides es una enfermedad o afección que requiere la
inhibición de una enzima
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa,
preferiblemente 17\beta-HSD tipo 1,
17\beta-HSD tipo 2, o
17\beta-HSD tipo 3.
De acuerdo con un sexto aspecto, la invención se
refiere a un procedimiento de preparación de los nuevos compuestos
de la fórmula (I), en el cual
- a)
- un compuesto de la fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- o un análogo suyo modificado en el anillo o sustituido en el anillo, es oxidado, preferiblemente por acción de PCC y celita, para dar un compuesto oxo-sustituido de la fórmula 3 o su análogo,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- b)
- el compuesto oxo-sustituido de la etapa a) es opcionalmente ulteriormente sometido a la reacción de Vilsmeier, preferiblemente mediante POCl_{3}-DMF, para dar un compuesto sustituido con carbonilo de la fórmula 4 o su análogo,
- c)
- el sustituyente cloro en el compuesto sustituido con carbonilo obtenido en la etapa b) es opcionalmente reemplazado por un grupo alquiltio o ariltio sometiéndolo a la acción de un tiol adecuado en presencia de una base para dar un compuesto sustituido con ariltio o alquiltio de la fórmula 5 o su análogo,
- d)
- el compuesto sustituido con ariltio o alquiltio obtenido en la etapa c) es a continuación opcionalmente
- i)
- reducido a un compuesto de la fórmula 6,
- ii)
- o se hace reaccionar con NH_{2}OH para dar un compuesto de la fórmula 7,
- o
- e)
- el compuesto obtenido en la etapa b) es opcionalmente
- i)
- reducido para reemplazar el grupo carbonilo con hidroxialquilo, o
- ii)
- sometido a la acción de un tiol adecuado en presencia de una base y acetona para reemplazar el sustituyente cloro por un grupo tiol y para reemplazar el grupo carbonilo con alquenilo sustituido con oxo,
- o
- f)
- el compuesto obtenido en la etapa a) es sometido opcionalmente a la acción de DMF acetal para introducir un sustituyente dimetilaminometileno en el anillo adyacente al sustituyente oxo.
Se utilizan los siguientes términos para
describir los diversos constituyentes de las composiciones químicas
útiles para la presente invención. Estos términos se definen de la
siguiente manera:
En la presente el término "comprendiendo" e
"incluyendo" se utiliza en un sentido abierto no
limitativo.
La palabra "compuesto" se entiende que
cubre cualesquiera y todos los isómeros, (por ejemplo, enantiómeros,
estereoisómeros, diastereómeros, rotómeros y tautómeros), racematos
o cualquier mezcla de isómeros, profármacos, y cualquier sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto.
Cuando se utiliza la forma plural para los
compuestos, sales y similares, esto también se refiere al compuesto,
sal o similar individual.
El término "sustituido" significa que el
grupo o resto especificado del compuesto lleva uno o varios
sustituyentes. Cuando un grupo puede tener múltiples sustituyentes
y se provee una variedad de sustituyentes posibles, los
sustituyentes se eligen independientemente y no tienen que ser los
mismos. El término "no sustituido" significa que el grupo
especificado no lleva sustituyente alguno. El término
"opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado
es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.
Cualesquiera átomos de carbono asimétricos
pueden existir en una configuración (R)-, (S)- o (R,S)-,
preferiblemente en la configuración (R) o (S), la que fuere más
activa. Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden
existir en la forma cis- (=Z-) o trans (=E-).
Los compuestos de la presente invención pueden
contener centros asimétricos en la molécula, de acuerdo a la
naturaleza de los diversos sustituyentes. En algunos casos también
puede existir asimetría debido a rotación restringida alrededor del
enlace central que une los dos anillos aromáticos de los compuestos
especificados. Es la intención que todos los isómeros (incluyendo
los enantiómeros y diastereómeros), sea por la naturaleza de los
centros asimétricos o por rotación restringida como se describió más
arriba, en forma de isómeros separados, puros o parcialmente
purificados o mezclas racémicas de los mismos, estén incluidos en el
alcance de la presente invención.
El término "halógeno" se refiere a flúor
(F, fluoro-), (Br, bromo), cloro (Cl, cloro), y iodo (I, iodo). En
el contexto de la presente invención se prefieren Br, Cl, y F.
Los términos "dihalógeno",
"trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren a dos, tres y
cuatro sustituyentes, respectivamente, cada uno de ellos
individualmente seleccionado del grupo que consiste en átomos de
flúor, bromo, cloro y iodo.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo
-OH.
El término "oxo" se refiere al grupo
=O.
El término "tio" se refiere al grupo
=S.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
El término "sulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)_{1-2}-
Para los propósitos de la presente invención, la
concentración de carbono de los diversos restos que contienen
fracciones hidrocarbonadas está indicada por un prefijo que designa
la cantidad mínima y máxima de átomos de carbono en el resto, es
decir el prefijo C_{i}-C_{j} define la cantidad
de átomos de carbono existente desde el número entero "i" al
número entero "j" inclusive. En consecuencia
C_{1}-C_{4}-alquilo se refiere
a radicales alquilo de 1-4 átomos de carbono,
inclusive, o metilo, etilo, propilo, butilo y sus formas
isómeras.
El término "alquilo" se refiere a un
radical hidrocarbonado que puede ser lineal, cíclico o ramificado,
con ramificación única o múltiple, y en donde el grupo
"alquilo" comprende 1 a 12 átomos de carbono. En una
realización, el término "alquilo" se refiere a una cadena
alquílica lineal o ramificada (con ramificación única o múltiple)
de 1 a 8 átomos de carbono ejemplificada por el término
(C_{1}-C_{8})-alquilo,
preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono ejemplificada por el
término (C_{1}-C_{4})alquilo. El término
(C_{1}-C_{8})alquilo está ejemplificado
además por grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
butilo secundario, isobutilo, butilo terciario,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo
terciario, 2- o 3-metilpentilo,
n-hexilo, isohexilo y similares. El grupo alquilo
puede ser parcialmente insaturado formando grupos, como, por
ejemplo, metilenilo, etenilo, etilenilo, propenilo (alilo),
metil-propenilo, butenilo, pentenilo, pentinilo,
hexenilo, octadienilo, y similares. El término "alquilo"
también comprende grupos cicloalquilo, preferiblemente
ciclo(C_{3}-C_{8})alquilo que se
refieren a ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y formas isómeras de los
mismos, tales como metilciclopropilo, 2- ó
3-metilciclobutilo, 2-, ó
3-metilciclopentilo, y similares. El grupo
cicloalquilo también puede estar parcialmente insaturado formando
grupos como, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclopentenilo,
ciclooctadienilo, y similares. Además el término "alquilo"
comprende un grupo cicloalquil-alquilo de 4 a 12
átomos de carbono, preferiblemente
"ciclo(C_{3}-C_{8})alquil-(C_{1}-C_{4})alquilo",
que se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como
se describe más arriba sustituido con un grupo
ciclo(C_{3}-C_{8})alquilo como se
describe más arriba, formando grupos como, por ejemplo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, o
ciclohexeniletilo.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a alquilo como se describe más arriba sustituido con hasta cinco,
más preferiblemente hasta tres, y lo más preferiblemente con uno o
dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi,
ariloxi, aciloxi, amino, imino, oxima, amido, acilamino, alquiltio,
ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoilo, sulfonamida, y
alquilsulfonilo, como se define en la presente. Estos grupos pueden
estar unidos a cualquier átomo de carbono del resto alquilo. Un
grupo alquilo sustituido está preferiblemente sustituido con
hidroxilo, halógeno,
C_{1}-C_{4}-alcoxi,
C_{1}-C_{8}-alquil-tio,
ariltio, preferiblemente feniltio, un grupo
alquil-acilo -CO-R'', un grupo
carbonilo -(C=O)-OR'', un grupo alquilamino
-NR''_{2}, un grupo alquilimino =N-R'', o un grupo
alquiloxima =N-O-R'', en donde R''
representa hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo.
Preferiblemente alquilo sustituido se refiere a
C_{1}-C_{4}-alquilo sustituido,
preferiblemente metilo, metileno sustituido y
C_{2}-C_{4}-alquenilo
sustituido.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo
-OR, donde R puede ser alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido,
como se define en la presente, en donde la cadena alquilo puede
estar opcionalmente sustituida ulteriormente como se define en la
presente. Preferiblemente el término "alcoxi" se refiere a
O-(C_{1}-C_{4})alquilo (o
(C_{1}-C_{4})alcoxi), con el grupo
(C_{1}-C_{4})alquilo definido como se
indica más arriba, o a
-O-(C_{1}-C_{4})alquil-fenilo,
preferiblemente benzoxi o fenetiloxi, opcionalmente sustituido en el
grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente
seleccionados y en particular hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo
hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno, y hasta
tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
El término "ariloxi" se refiere al grupo
-OAr, en donde Ar puede ser arilo o arilo sustituido, como se define
en la presente. Preferiblemente Ar representa arilo como se define
en la presente , opcionalmente sustituido en el grupo arilo con
hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, en
particular hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo la
cantidad de sustituyentes hasta cinco para halógeno y hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Preferiblemente ariloxi se refiere a fenoxi, opcionalmente
sustituido en la forma arriba indicada.
El término "aciloxi" se refiere al grupo
-O-CO-R, en donde R puede ser
alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, como se define más arriba, y en donde la cadena de
alquilo puede ser opcionalmente ulteriormente sustituida.
El término "alquilaciloxi" representa una
selección preferida del término "aciloxi" se refiere a un grupo
-O-CO-C_{1}-C_{12}-alquilo,
preferiblemente
-O-CO-C_{1}-C_{8}-alquilo
y con mayor preferencia
-O-CO-C_{1}-C_{4}-alquilo.
El termino "arilaciloxi" representa una
selección preferida del término "aciloxi" y se refiere al grupo
-O-CO-Ar en donde Ar representa
arilo, como se define en la presente, preferiblemente fenilo,
opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco
sustituyentes independientemente seleccionados, en particular
hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo
hasta cinco el número de sustituyentes para halógeno y hasta tres
para cualquier combinación de los otros sustituyentes.
El término "acilo" se refiere a un grupo
-(C=O)-R, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo,
arilo o
aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo, con
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente). Preferiblemente el término "acilo" se refiere a un
grupo -(C=O)-R', en donde R' representa hidrógeno,
(C_{1}-C_{4})alquilo, fenilo, o
fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo,
preferiblemente bencilo.
El término "carbonilo" representa una
selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo
-CHO.
El término "alquilacilo" representa una
selección preferida del término "acilo" y se refiere a un grupo
-(C=O)-alquilo, preferiblemente
-(C=O)-(C_{1}-C_{4})alquilo.
El término "arilacilo" representa una
selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo
-CO-Ar, en donde Ar representa arilo como se define
en la presente, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido en
el grupo arilo como se define en la presente.
El término "carboxilo" se refiere a un
grupo -(C=O)-OR, en donde R puede ser hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, arilo o
aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes
independientemente seleccionados como se definen en la presente),
como se definen en la presente. Preferiblemente el término
"carboxilo" se refiere a un grupo -(C=O)-OR',
en donde R' representa hidrógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo,
o
(C_{1}-C_{4})alquil-fenilo,
preferiblemente bencilo, en donde la fracción fenilo puede estar
opcionalmente sustituida con sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})alcoxi,
(C_{1}-C_{4})-alquilo, siendo
hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres
para cualquier combinación de dichos sustituyentes.
El término "alquilcarboxilo" representa una
selección preferida del término "carboxilo" y se refiere a un
grupo -(C=O)-OR, en donde R es hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo.
El término "tiocarboxilo" se refiere a un
grupo -(C=O)-SR en donde R puede ser hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, arilo o
aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con
sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la
presente), como se definen en la presente. Preferiblemente el
término "tiocarboxilo" se refiere a un grupo
-(C=O)-SR', en donde R' representa hidrógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo, o
(C_{1}-C_{4})alquil-fenilo,
preferiblemente bencilo, en donde la fracción fenilo puede estar
opcionalmente sustituida con sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que comprende hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})alcoxi,
(C_{1}-C_{4})-alquilo, siendo
hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres
para cualquier combinación de dichos sustituyentes.
El término "alquiltio"
("alquilsulfanilo") y "alquilsulfonilo" se refiere a un
grupo -SR y
S(O)_{n=1-2}-R,
respectivamente, en donde R puede ser alquilo, alquilo sustituido,
arilalquilo o arilalquilo sustituido, como se definen en la
presente. Preferiblemlente, el término "alquiltio"
("alquilsulfanilo") se refiere a un grupo -SR' y el término
"alquilsulfonilo" se refiere a un grupo
-S(O)_{n=1-2}-R',
respectivamente, en donde R' representa
(C_{1}-C_{4})alquilo, o
(C_{1}-C_{4})alquil-fenilo,
preferiblemente bencilo, opcionalmente sustituido en la cadena
alquílica con hasta tres sustituyentes como se define en la
presente, preferiblemente hidroxilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxi o
halógeno.
El término "ariltio" ("arilsulfanilo")
y "arilsulfonilo" se refiere a un grupo -S-Ar y
-S(O)_{n=1-2}-Ar,
respectivamente, donde Ar representa arilo o arilo sustituido, como
se define en la presente. Preferiblemente Ar representa arilo,
opcionalmente sustituido en el grupo arilo, con sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente,
particularmente hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo
hasta cinco la cantidad de sustituyentes halógeno y hasta tres para
cualquier combinación de los otros sustituyentes. Preferiblemente
ariltio se refiere a fenilsulfanilo, opcionalmente sustituido como
se define más arriba.
El término "amino" se refiere al grupo
-NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno,
alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta
cinco sustituyentes independientemente seleccionados, como se
define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi), arilo o
aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente, particularmente hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo
hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, como se
define en la presente.
El término "alquilamino" representa una
selección preferida del término "amino" y se refiere al término
-NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente entre sí
hidrógeno o
(C_{1}-C_{4})-alquilo.
El término "imino" se refiere al grupo =NR,
en donde R puede ser hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido
en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes
independientemente seleccionados, como se define en la presente,
particularmente hidroxilo, halógeno, o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi), arilo o
aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente, particularmente hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo
hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, como se
define en la presente.
El término "alquil-imino"
representa una selección preferida del término "imino" y se
refiere al grupo =NR, donde R puede ser hidrógeno o
(C_{1}-C_{4})-alquilo.
El término "oxima" se refiere al grupo
=N-OR, donde R puede ser hidrógeno, alquilo
(opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco
sustituyentes independientemente seleccionados, como se define en la
presente, particularmente hidroxilo, halógeno, o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi), arilo o
aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente, particularmente hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo
hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, como se
define en la presente.
El término "alquil-oxima"
representa una selección preferida del término "oxima" y se
refiere al grupo =N-O-R, donde R
puede ser hidrógeno o
(C_{1}-C_{4})-alquilo.
El término "amido" se refiere al grupo
-(C=O)-NRR', en donde R y R' pueden ser
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (opcionalmente
sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente,
particularmente hidroxilo, halógeno o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi), arilo o
aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente,
particularmente hidroxilo, halógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo
hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres
para cualquier combinación de los otros sustituyentes) como se
define en la presente.
El término "alquilamido" representa una
selección preferida del término "amido" y se refiere al grupo
-(C=O)-NRR' en donde R y R' pueden estar
independientemente seleccionados entre hidrógeno y
(C_{1}-C_{4})alquilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático de 6 a 14, preferiblemente 6 a 10, átomos de
carbono y que tiene al menos un anillo aromático o múltiples anillos
condensados en donde al menos un anillo es aromático.
Preferiblemente arilo es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo,
fluorenilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo
o bifenilo.
El grupo arilo puede estar opcionalmente
sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo que comprende halógeno, hidroxilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxi,
(C_{1}-C_{6})alquilo, oxo, tiol,
carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi (ambos opcionalmente sustituidos
en la fraccion arilo con sustituyentes independientemente
seleccionados como se definen en la presente),
(C_{1}-C_{6})alquiltio, ariltio o
arilalquiltio (ambos opcionalmente sustituidos en la fraccion arilo
con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen
en la presente), amino, amido, acilo, y acilamino, como se define en
la presente, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para
halógeno y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros
sustituyentes.
Arilo sustituido preferiblemente está sustituido
con sustituyentes seleccionados del grupo que comprende
(C_{1}-C_{6})alcoxi, preferiblemente
metoxi, hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alquilo,
halógeno, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para
halógeno y hasta cuatro y preferiblemente hasta tres para cualquier
combinación de dichos otros sustituyentes. Preferiblemente arilo
sustituido es fenilo sustituido.
El término "arilalquilo" se refiere a un
grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos arilo
independientemente seleccionados; preferiblemente el término
"arilalquilo" se refiere a
"aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo"
o diaril-(C_{1}-C_{4})-alquilo
en donde arilo es el grupo arilo que se define más arriba.
Alquilarilo preferiblemente es bencilo (-CH2-fenilo)
o fenetilo
(-CH_{2}-CH_{2}-fenilo).
El término "arilalquilo sustituido" se
refiere a un grupo arilalquilo como se define más arriba en donde el
grupo arilo está sustituido en la forma definida más arriba.
El término "pro-fármaco",
tal como se utiliza en la presente memoria, representa derivados de
los compuestos de la invención que son precursores de los fármacos
que después de la administración a un paciente dejan en libertad el
fármaco in vivo a través de un proceso químico o fisiológico.
En particular los pro-fármacos son derivados de los
compuestos de la invención, cuyos grupos funcionales llevan
sustituyentes adicionales que pueden ser desdoblados bajo
condiciones fisiológicas in vivo dejando así en libertad el
principio activo del compuesto (por ejemplo un
pro-fármaco al ser llevado a pH fisiológico o que a
través de una acción enzimática es convertido a la forma del fármaco
deseada).
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a formas salinas que son
farmacológicamente aceptables y sustancialmente atóxicas para el
sujeto al que se administra el compuesto de la invención. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I)
incluyen sales de adición de ácidos convencionales y
estequiométricas o sales de adición de bases convencionales y
estequiométricas formadas a partir de ácidos o bases orgánicas o
inorgánicas atóxicas. Las sales de adición de ácidos, por ejemplo de
compuestos de la fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico se
forman preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos: Los
ácidos inorgánicos adecuados son por ejemplo los ácidos
halogenados, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o
ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son por ejemplo,
ácidos carboxílicos, fosfónicos o sulfónicos, por ejemplo, ácido
acético, propiónico, glicólico, láctico, hidroxibutírico, málico,
malénico, malónico, salicílico, fumárico, succínico, adípico,
tartárico, cítrico, glutárico, 2- ó
3-glicerofosfónico y otros ácidos minerales y
carboxíclicos conocidos a expertos en estas técnicas. Las sales se
preparan poniendo en contacto la forma básica con una cantidad
suficiente del ácido deseado para producir una sal en forma
convencional. Los compuestos que contienen sustituyentes ácidos
también pueden formar sales con bases orgánicas o inorgánicas. Los
ejemplos de bases adecuadas para la formación de sales incluyen en
forma no limitativa bases inorgánicas, tales como hidróxidos de
metales alcalinos o alcalinotérreos, (por ejemplo, sodio, potasio,
litio, calcio, o magnesio), y los que se derivan de hidróxidos de
amonio (por ejemplo, un hidróxido de amonio cuaternario, tal como
hidróxido de tetrametilamonio). También se tienen en cuenta las
sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como
amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina, bencilaminas, piperidinas,
pirrolidinas y similares. Algunos compuestos serán de naturaleza
ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo o
un grupo hidroxilo fenólico. Las sales de los fenoles pueden
prepararse calentando los compuestos ácidos con cualquiera de las
bases arriba mencionadas siguiendo procedimientos convencionales
bien conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en la presente, el término
"composición" se pretende que abarque un producto que comprende
los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así
como cualquier producto que resulta directa o indirectamente de la
combinación de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
La frase "cantidad eficaz" utilizada en la
presente significa una cantidad de un compuesto o una composición
suficiente para modificar significativa y positivamente las
condiciones y/o síntomas a ser tratados (por ejemplo, proveer una
respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un ingrediente
activo para ser utilizada en una composición farmacéutica variará
con la condición particular a tratar, la severidad de la condición,
la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia
concurrente, y el ingrediente activo particular utilizado, los
excipientes/vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados y
factores similares comprendidos en el conocimiento y la pericia del
médico que presta la atención al paciente.
De acuerdo a una realización preferida de la
presente invención, el compuesto utilizado para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad
o afección dependiente de una hormona esteroide, preferiblemente
una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides que
requiere la inhibición de una enzima
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa,
y lo más preferiblemente requiere la inhibición de las enzimas
17\beta-HSD tipo 1, 17\beta-HSD
tipo 2, o 17\beta-HSD tipo 3, se define en la
siguiente forma : el compuesto tiene la fórmula (II)
en la
cual
R_{1} y R_{2} representan radicales
C_{1}-C_{8}-alquilo, iguales o
distintos entre sí, o uno de ellos es
C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es
H, o
R_{1} y R_{2} forman conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos un sistema cíclico de
5-, 6-, 7- u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más
dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho
anillo opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno en adición al
átomo de nitrógeno al que está unido R_{1},
y donde dicho anillo está opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo
sustituido, arilo o arilalquilo, siendo el grupo arilo opcionalmente
sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio,
arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino,
oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
la cadena hidrocarbonada
-C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del
sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o
contiene uno o más dobles enlaces entre átomos de carbono,
n es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente seleccionados del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo
o arilquilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido,
alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo,
alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo,
carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
a condición de que tal compuesto no sea el
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno-[2',3':
4,5]-pirimido:1,2-a]azepin-3-carboxialdehido.
4,5]-pirimido:1,2-a]azepin-3-carboxialdehido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realiación preferida, el compuesto de la
fórmula (II) está caracterizado porque el sistema cíclico de 5-,
6-, 7 u 8 miembros formado por R_{1} y R_{2} está opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en oxo, -CO-R,
-CO-O-R, -O-R,
-C_{1}-_{4}-alquilo,
opcionalmente sustituido con -O-R,
-S-R o N(R)_{2};
R5 y R6 están individualmente seleccionados del
grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno,
-O-R', -S-R',
-SO-R', -CO-R,
-CO-O-R, o
-C_{1}-C_{4}-alquilo,
C_{1}-C_{4}-alquenilo, o
=C_{1}-C_{4}-alquileno,
opcionalmente sustituidos en la cadena alquílica con
-O-R, -S-R,
-N(R)_{2}, -CO-R, o
=N-O-R,
en donde R representa hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo; y
R' representa hidrógeno,
C_{1}-C_{8}-alquilo, que puede
ser lineal, cíclico o ramificado,
aril-C_{1}-C_{4}-alquilo,
preferiblemente bencilo o arilo, preferiblemente fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos son
aquellos en que R_{1} y R_{2} forman conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos un sistema cíclico de
5-, 6-, 7- u 8 miembros, opcionalmente sustituido, que está saturado
o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo,
conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno
además del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1}.
Los compuestos particularmente preferidos de la
fórmula (II) son aquellos en que R5 está seleccionado del grupo que
consiste en hidrógeno, oxo, halógeno, -OH,
-O-C_{1}-c_{4}-alquilo,
-S-C_{1}-C_{4}-alquilo,
-S-C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
-S-fenilo, -SO-fenilo.
\newpage
Otros compuestos preferidos de la fórmula (II)
son aquellos en que R6 está elegido del grupo que consiste en
hidrógeno, carbonilo, alquilcarboxilo, preferiblemente -COOH,
-C_{1}-C_{4}-alquilo,
-C_{1}-C_{4}-alquenilo, o
=C_{1}-C_{4}-alquileno,
opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con
-O-R, -N(R)_{2},
-CO-R, o =N-O-R, en
donde R representa hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo.
En una realización preferida, la invención se
refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en los
siguientes compuestos ilustrativos:
2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,7H)-diona;
1,2,6,7,8,9,10-heptahidrociclopenta[4',5']tieno-[2',3':4,5]-pirimido]-1,2-a]-azepin-3,12-diona;
1,2,3,4,8,9,10,11,12-nonahidrociclohepta[4',5']tieno-[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-5(5aH),14-diona;
1,2,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azocin-4,14(3H)-diona;
1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-12H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido-[1,2-a]pirimidin-12-ona;
5,6-dihidro-2,3-dimetil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
5,6-dihidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
5,6-dihidro-3-etil-2-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
4-cloro-1,2,3,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azocin-14-ona-4-carboxialdehido;
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-decahidro-14H-ciclohepta[4',5']tieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-14-ona;
8-cloro-5,6-dihidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona-7-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(etiltio)[1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehí-
do;
do;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxial-
dehído;
dehído;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1]
benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(isopropiltio)[1]
benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(t-butiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclopentiltio)-[1]benzo-tieno[2',3';4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxi-
aldehido;
aldehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxi-
aldehido;
aldehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroximetilo;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]benzo-tieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroxi-
metilo;
metilo;
Octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-oxima-metilo;
4-cloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo]1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroximetilo;
3-N,N-dimetilamino-metilen-2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,
7H)-diona;
7H)-diona;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)bute-
no-1, y
no-1, y
\newpage
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1]benzotieno-[2',3';4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)buteno-1,
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención así como los profármacos comúnmente
utilizados y los metabolitos activos de estos compuestos también se
consideran comprendidos en el alcance de la presente invención.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la
invención para lo cual no se ha publicado anteriormente un uso
terapéutico o sus sales o profármacos como agentes activos y al
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere al uso de una
cantidad eficaz de un compuesto novedoso como se define en la
presente memoria para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de una enfermedad o afección dependiente
de una hormona esteroide en un mamífero, particularmente un ser
humano. Preferiblemente, la enfermedad o afección dependiente de la
hormona esteriode es una enfermedad o afección dependiente de
estradiol o testosterona.
En una realización preferida, la invención se
refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto novedoso tal
como se define en la presente memoria para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o
afección dependiente de una hormona esteroide en un mamífero, en
donde la enfermedad o afección dependiente de la hormona esteroide
requiere la inhibición de una enzima
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
(HSD), preferiblemente la enzima
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
(HSD) humana tipo 1, tipo 2 o tipo 3.
Se contempla la administración de compuestos de
esta invención en combinación con otros productos farmacéuticos
utilizados en el tratamiento de los estados listados.
Los estados a tratar y/o prevenir en el contexto
de la presente invención incluyen en forma no limitativa cáncer de
mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cánder
endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides
uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia,
metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna,
prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica,
pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico
y disfunción urinaria. Otro estado que puede ser tratado y/o
impedido en el contexto de la presente invención incluye la
osteoporosis.
Otras enfermedades dependientes de estrógeno que
pueden ser tratadas o prevenidas con una cantidad eficaz de un
compuesto según la invención son la esclerosis múltiple, artritis
reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones
tisulares, arrugas dérmicas y cataratas.
En una realización preferida, la invención se
refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención para la farbricación de un medicamento para el tratamiento
o prevención de una de las enfermedades o afecciones arriba
mencionadas en un mamífero, en donde dicho mamífero es un ser
humano, preferiblemente un ser humano femenino y lo más
preferiblemente un ser humano femenino pre- o
peri-menopausal en el caso de nes ginecológicos.
Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden
ser útiles para la fabricación de un medicamento para bloquear la
espermatogénesis y como agente anti-fertilidad para
seres masculinos.
Los compuestos indicados también son útiles como
agentes de diagnóstico (por ejemplo en kits diagnósticos o para uso
en laboratorios clínicos) para determinar la presencia o ausencia de
actividad de
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
(HSD) de tipo 1, tipo 2 y/o tipo 3.
Se apreciará que los métodos de la presente
invención pueden ser incorporados en forma de una variedad de
realizaciones, de las cuales solamente se indican unos pocos. Será
obvio para expertos en estas técnicas que existen otras
realizaciones que se encuentran dentro del espíritu de la presente
invención. Por lo tanto estas realizaciones son no restrictivas.
El método de la invención está destinado
primordialmente para el tratamiento en un mamífero, preferiblemente
un ser humano y otros primates, de enfermedades o desórdenes
dependientes de la hormona esteroide, particularmente enfermedades
o desórdenes dependientes de estradiol, en donde la enfermedad o
desorden dependiente de la hormona esteroide requiere la inhibición
de la enzima
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
(HSD), preferiblemente la enzima de tipo 1 de la
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
(HSD) [EC 1.1.1.62].
Los compuestos pueden ser administrados por vía
oral, dérmica, parenteral, por inyección, por administración
pulmonar o nasal, sublingual, rectalmente o vaginalmente en
formulaciones de dosis unitarias. El término "administración por
inyección" incluye la inyección intravenosa, intraarticular,
intra-muscular (por ejemplo inyección por depósito
en donde los compuestos activos son liberados lentamente a la
corriente sanguínea a partir del depósito para ser conducidos a los
órganos diana), intraperitoneal, intradérmica, subcutánea e
intratecal, así como técnicas de infusión. La administración
dérmica puede incluir la aplicación tópica o transdérmica. Uno o más
compuestos pueden existir en asociación con uno o más auxiliares
atóxicos farmacéuticamente aceptables tales como excipientes,
coadyuvantes (por ejemplo tampones), vehículos, diluyentes sólidos
inertes, agentes de suspensión, conservadores, cargas,
estabilizantes, anti-oxidantes, aditivos para
alimentos, mejoradores de la biodisponibilidad, materiales de
revestimiento, agentes de granulación y de desintegración, agentes
aglutinantes, etc, y si se desea otros agentes activos.
La composición farmacéutica puede ser formulada,
por ejemplo, como de liberación inmediata, liberación continua,
liberación pulsante, liberación en dos o más etapas, depósito u
otros tipos de formulaciones de liberación del principio activo.
La preparación de las composiciones
farmacéuticas según la presente invención puede llevarse a cabo por
métodos conocidos en la técnica y se detallarán más abajo. Pueden
utilizarse auxiliares farmacéuticos conocidos y comúnmente
aceptables, así como otros diluyentes, saborizantes, edulcorantes,
colorantes adecuados, etc., dependiendo del modo de administración
deseado así como de las características particulares del compuesto
activo a utilizar tal como solubilidad, biodisponibilidad, etc. Los
auxiliares adecuados y otros ingredientes pueden ser tales como se
recomienda en los campos farmacéutico, cosmético y relacionados y
que preferiblemente están indicados en la Farmacopea Europea, que
están aprobados por la FDA o que están citados en la lista
"GRAS" (Lista de aditivos alimentarios FDA "generalmente
reconocidos como seguros" (GRAS)).
Un modo de aplicación de los compuestos de la
fórmula general (I) o de las composiciones farmacéuticas que
incluyen uno o más de dichos compuestos es la aplicación oral, por
ejemplo por tabletas, píldoras, grageas, cápsulas de gel duro y
blando, gránulos, pellets, soluciones acuosas, lipídicas, oleosas u
otras, emulsiones tales como emulsiones de aceite en agua,
liposomas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires,
emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas para
administración oral, los compuestos adecuados para los propósitos de
la presente invención como se definen más arriba pueden ser
mezclados con coadyuvantes y excipientes comúnmente conocidos y
utilizados como por ejemplo goma arábiga, talco, almidón, azúcares,
(como por ejemplo manitosa, metilcelulosa, lactosa), gelatina,
agentes tensioactivos, estearato de magnesio, didisolventes acuosos
o no acuosos, derivados de parafina, agentes reticulantes,
dispersantes, emulsionantes, lubricantes, conservadores,
saborizantes (por ejemplo aceites etéreos), mejoradores de
solubilidad (por ejemplo benzoato de benzilo o alcohol benzílico) o
mejoradores de biodisponibilidad (por ejemplo Gelucire^{(MR)}).
En la composición farmacéutica, el ingrediente activo también puede
estar dispersado en una composición de micropartículas, por ejemplo
nanoparticulas.
Para la administración parenteral, el agente
activo puede ser disuelto o suspendido en un diluyente
fisiológicamente aceptable, como por ejemplo agua, tampones,
aceites con o sin solubilizantes, agentes tensioactivos,
dispersantes o emulsionantes. Como aceites por ejemplo y sin
limitación pueden utilizarse aceite de oliva, aceite de cacahuete,
aceite de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de
sésamo. En general para la administración parenteral el agente
activo puede hallarse en forma de una solución o suspensión acuosa,
lipídica, oleosa o de otro tipo, o puede ser administrada en forma
de liposomas o nanosuspensiones.
La aplicación transdérmica puede llevarse a cabo
mediante emplastos adecuados, como se conocen en estas técnicas, y
específicamente diseñados para la administración transdérmica del
agente activo, opcionalmente en presencia de mejoradores
específicos de permeabilidad. También pueden utilizarse emulsiones,
ungüentos, pastas, cremas o geles para la administración
transdérmica.
Otro modo de administración adecuado es a través
de dispositivos intravaginales (por ejemplo anillos vaginales) o
sistemas intrauterinos (DIUs) que contienen depósitos para la
liberación controlada de agentes activos durante un periodo
extendido. Para la administración rectal o vaginal del fármaco los
compuestos pueden ser administrados también en forma de
supositorios. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el
fármaco con un excipiente adecuado no irritante, sólido a
temperaturas adecuadas pero líquido a temperatura rectal o vaginal,
y que por lo tanto se fundirá en el recto o en la vagina para
liberar el fármaco.
Otro modo de aplicación es por implantación de
un depósito que comprende un vehículo inerte tal como un polímero
biológicamente degradable o siliconas sintéticas como por ejemplo
goma de silicona. Estos implantes están diseñados para liberar el
agente activo en forma controlada a través de un periodo prolongado
(por ejemplo 3 a 5 años).
Apreciarán los expertos en estas ténicas que el
método particular de administración dependerá de una variedad de
factores que se consideran rutinariamente al administrar los
productos terapéuticos.
Las dosis efectivamente requeridas de los
agentes de la presente invención para cualquier paciente dado
dependerán de una variedad de factores, incluyendo en forma no
limitante la actividad del compuesto específico utilizado, la
condición particular bajo tratamiento relacionada con HSD tipo 1,
tipo 2 o tipo 3, la composición particular formulada, el modo de
administración, tiempo y duración de la administración, vía de
administración y el sitio particular que se trata, y además edad
del paciente, peso del paciente, la salud general del paciente, el
sexo del paciente, su dieta, régimen de excreción, combinaciones de
fármacos, y severidad de la condición sometida a terapia.
También apreciarán los expertos en estas
técnicas que el curso óptimo del tratamiento, es decir el modo de
tratamiento y la cantidad diaria de dosis de un compuesto de la
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dada
durante un número determinado de días puede ser determinado por
expertos en estas técnicas mediante ensayos de tratamiento
convencionales. Las dosis óptimas para un conjunto de condiciones
dato pueden ser determinadas por los expertos en estas técnicas
utilizando los ensayos de determinación de dosificación en vista de
los datos experimentales para un compuesto dado. Para administración
oral, una dosis diaria ilustrativa generalmente utilizada será
desde aproximadamente 0,01 \mug/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg
de peso total corporal, y en donde los cursos de tratamiento pueden
ser repetidos a intervalos de tiempo adecuados. La administración
de profármacos puede ser dosificada a niveles de peso que son
químicamente equivalentes a los niveles de peso para compuestos
totalmente activos. La dosis diaria para administración parenteral
será generalmente desde aproximadamente 0,01 \mug/kg hasta
aproximadamente 100 mg/kg de peso total corporal. Un régimen diario
de dosis rectal requerirá generalmente 0,01 \mug/kg hasta
aproximadamente 200 mg/kg de peso total. Un régimen diario de
dosificación vaginal será generalmente desde aproximadamente 0,01
\mug/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso total. El régimen
diario de dosificación tópica será generalmente desde
aproximadamente 0,01 \mug/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg
administrados entre una y cuatro veces por día. La concentración
transdérmica generalmente será la que se necesita para mantener una
dosis diaria de \mug/kg hasta 100 mg/kg de peso total.
Tal y como se utilizan en la presente memoria,
los siguientes términos tienen los significados indicados:
- 20\betaP
- 20\beta-hidroxiprogesterona
- A
- 4-androsten-3,17-ona
- Ac
- acetilo
- AcOH
- ácido acético
- HSD
- hidroxiesteroide-deshidrogenasa
- DHT
- dehidrotestosterona
- DMF
- N,N-dimetillformamida
- E1
- estrona
- E2
- estradiol
- ER
- receptor de estrógeno
- EtOAc
- acetato de etilo
- GnRH
- Hormona liberadora de gonadotropina
- GRAS
- generalmente reconocido como seguro
- MS
- espectroscopía de masas
- NAD(P)[H]
- nicotinamida-adenina-dinucleótido (fosfato)
- \quad
- [NAD(P) reducido]
- NMR
- resonancia magnética nuclear
- P
- progesterona
- PCC
- clorocromato de piridinio
- T
- testosterona
- TBAB
- bromuro de tetrabutilamonio
- THF
- tetrahidrofurano
- TOF
- "Tiempo de vuelo"
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados utilizando procedimientos y reacciones químicas
conocidas. Sin embargo, se presentan los siguientes métodos
generales de preparación para ayudar al lector a sintentizar los
inhibidores de la
17\beta-hidoxiesteroide-deshidrogenasa
con detalles específicos provistos más abajo en la sección
experimental para ilustrar ejemplos operativos.
Todos los grupos variables en estos
procedimientos son como se describió en la descripción genérica si
no están específicamente definidos más abajo.
Se reconoce que los compuestos de la invención
con cada grupo funcional opcional reivindicado pueden no ser
preparados por cada uno de los procedimientos abajo indicados.
Dentro del alcance de cada procedimiento, pueden aparecer
sustituyentes opcionales sobre reactivos o compuestos intermedios
que pueden actuar como grupos protectores u otros grupos no
participantes. Utilizando métodos bien conocidos para expertos en
estas técnicas, estos grupos son introducidos y/o eliminados
durante el curso de los esquemas de síntesis que dan lugar a los
compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados como se muestra en los Esquemas 2 a 6 descritos en
la Sección Experimental. Es evidente que otros compuestos
sustituidos o modificados en los anillos y definidos por la fórmula
(I) de las reivindicaciones pueden ser preparados en forma análoga,
por ejemplo, utilizando análogos sustituidos o modificados en los
anillos de los reactivos iniciales(2) en el Esquema 1.
La invención será ilustrada por la siguiente
Sección Experimental no limitante. A los efectos de ilustrar más
claramente la naturaleza de la invención y la forma de ponerla en
práctica, se presentan los siguientes ejemplos, que no deben ser
considerados como limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Síntesis de los compuestos,
clases
2-5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,22 mol de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-3-carboxilato
de etilo 1b y 0,33 mol de \varepsilon-caprolactama
en 1500 ml de dicloroetano seco se agregaron gota a gota 0,27 mol
de POCl_{3}. Se calentó la mezcla bajo reflujo hasta que no pudo
detectarse material de partida por TLC, después de lo cual se
evaporó 4/5 del disolvente. Se agregaron 200 ml de agua y se
alcalinizó la solución con KOH 20%. La solución fue extraída con
CH_{2}Cl_{2}, lavada con solución salina y agua y secada con
Na_{2}SO_{4}. Después de filtración se evaporó el disolvente y
la recristalización en etanol dio el compuesto 2a en forma de
cristales blancos con un rendimiento de 90%.
^{1}HNMR \delta 1.85 (10H, m), 2.75 (2H, m),
3.00 (4H, m), 4.35 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2b fue sintetizado en la forma arriba descrita
pero usando
2-amino-ciclopenta(b)-tiofen-3-carboxilato
de etilo.
^{1}HNMR \delta 1.83 (8H, m), 2.45 (2H, qn),
3.00 (4H, m), 4.37 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2c fue sintetizado en la forma arriba descrita
pero usando
2-aminociclo-hepta(b)tiofen-3-carboxilato
de etilo.
^{1}H NMR \delta 1.77 (12H, m), 2.82 (2H,
m), 3.01 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.36 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2d fue sintetizado en la forma arriba descrita
pero usando 2-azaciclooctanona.
^{1}H NMR \delta 1.40 (2H, m), 1.56 (2H, m),
1.89 (8H, m), 2.76 (2H, m), 2.99 (4H, m), 4.27 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2e fue sintetizado en la forma arriba descrita
pero usando \omega-valerolactama.
^{1}H NMR \delta 1.91 (8H, m), 2.75 (2H, m),
2.97 (4H, m), 4.02 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
2f fue sintetizado en la forma arriba descrita
pero usando 2-pyrrolidinona.
^{1}H NMR \delta 1.86 (4H, m), 2.28 (2H,
qn), 2.76 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.14 (2H, t), 4.16 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
2g fue sintetizado en la forma arriba descrita
pero usando N-metilacetamida.
^{1}H NMR \delta 1.86 (4H, m), 2.58 (3H, s),
2.76 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.56 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2h fue sintetizado en la forma arriba descrita
pero usando acetamida.
^{1}H NMR \delta 1.87 (4H, m), 2.78 (2H, m),
3.03 (2H, m), 3.56 (3H, s), 7.91 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
2i fue sintetizado en la forma arriba descrita
pero usando N-metilpropanamida.
^{1}H NMR \delta 1.36 (3H, t), 1.85 (4H, m),
2.78 (4H, m), 3.01 (2H, m), 3.57 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
37 mmol de PCC, 20 g de Celita y 7,3 mmol de
compuesto 2a fueron mezclados para dar un polvo fino y se agregaron
150 ml de benceno seco. La mezcla de reacción fue calentada bajo
reflujo durante la noche. La solución enfriada fue filtrada a través
de un taco de Celita y se evaporó el disolvente. La
recristalización en metanol dio un polvo blanco con un rendimiento
del 50%.
^{1}H NMR \delta 1.58 (6H, m), 2.23 (2H,
qn), 2.67 (2H, t), 3.07 (2H, m), 3.28 (2H, t), 4.36 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.88 (4H, m), 2.92 (2H, m),
3.09 (2H, m), 3.33 (2H, m), 4.39 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.90 (12H, m), 2.83 (2H,
m), 3.05 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.36 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.45 (2H, m), 1.61 (2H, m),
1.97 (4H, m), 2.24 (2H, qn), 2.67 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.29 (2H,
t), 4.31 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.99 (4H, m), 2.23 (2H,
qt), 2.66 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.28 (2H, t), 4.03 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 2.29 (4H, m), 2.67 (2H, t),
3.24 (4H, m), 4.19 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 2.24 (2H, qn), 2.63 (3H,
s), 2.66 (2H, m), 3.28 (2H, t), 3.59 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 2.25 (2H, qn), 2.69 (2H,
t), 3.31 (2H, t), 3.60 (3H, s), 8.08 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.39 (3H, t), 2.23 (2H,
qn), 2.67 (2H, m), 2.81 (2H, q), 3.29 (2H, t), 3.59 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron gota a gota 135 mmol de POCl_{3}
a 170 mmol de DMF y 3 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 30
minutos se agregaron gota a gota 17 mmol del compuesto 3a en 15 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara
temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La reacción se
extinguió con NaOAc saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con solución salina y agua y se secó con Na_{2}SO_{4}.
Después de filtrar se evaporó el disolvente y el producto fue
purificado por cromatografía flash utilizando
CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 9:1 como eluyente. La
recristalización en etanol dio 4a como cristales amarillos con un
rendimiento de 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.86 (2H, m), 2.81 (2H,
dt), 3.07 (2H, m), 3.28 (2H, dt), 4.37 (2H, m), 10.21 (1H, s).
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La purification por cromatografía flash dió el
compuesto 4b como producto principal y el compuesto 11 como producto
secundario:
^{1}H NMR \delta 1.44 (2H, m), 1.60 (2H, m),
1.93 (4H, m), 2.76 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.28 (2H, m), 4.31 (2H,
m), 10.21 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}) 1.31 (2H, m),
1.82 (5H, m), 2.43 (1H, m), 2.81 (2H, t) 3.29 (2H, m), 3.75 (2H, m),
4.93 (1H, m), 9.92 (1H, s), 10.21 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 2.33 (2H, m), 2.81 (2H, m),
3.25 (4H, m), 4.20 (2H, m), 10.20 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 2.82 (2H, m), 3.31 (2H, m),
3.60 (3H, s), 8.04 (1H, s), 10.22 (1H, s)^{1}H NMR \delta
2.82 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.60 (3H, s), 8.04 (1H, s), 10.22 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 2.81 (2H, m), 3.31 (2H, m),
3.59 (3H, s), 8.03 (1H, s), 10.22 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0,62 mmol del compuesto 4a en 20 ml de THF
seguidos por 0,93 ml de NaOH 1M fueron agregados gota a gota a 1,06
mmol de tiofenol en 2 ml de THF a -18ºC. Se dejó que la mezcla de
reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó hasta que no se
detectaba más material de partida por TLC. La mezcla de reacción se
vertió en un gran exceso de agua y se agitó durante una hora. El
producto fue filtrado y la recristalización dio 5a como cristales
amarillos con un rendimiento del 85%.
^{1}H NMR \delta 1.77 (6H, m), 2.82 ( 2H,
m), 2.95 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.29 (2H, m), 7.23 (5H, m), 10.47
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
5b fue sintetizado en la forma descrita pero
usando etanotiol.
^{1}H NMR \delta 1.26 (3H, t), 1.85 (6H, m),
2.76 (2H, m), 2.91 (2H, q), 3.07 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H,
m), 10.48 (1H, s). M/z 360.
\vskip1.000000\baselineskip
5c fue sintetizado en la forma descrita pero
usando propanotiol.
^{1}H NMR \delta 0.99 (3H, t), 1.63 (2H, m),
1.86 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H,
m), 4.37 (2H, m), 10.49 (1H, s). M/z 374.
\vskip1.000000\baselineskip
5d fue sintetizado en la forma descrita pero
usando butanotiol.
^{1}H NMR \delta 0.89 (3H, t), 1.46 (4H, m),
1.86 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H,
m), 4.37 (2H, m), 10.48 (1H, s). M/z 388.
\vskip1.000000\baselineskip
5e fue sintetizado en la forma descrita pero
usando 2-propanotiol.
^{1}H NMR \delta 1.31 (6H, d), 1.85 (6H, m),
2.77 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.23 (2H, m) 3.41 (1H, septete), 4.37
(2H, m), 10.47 (1H, m). M/z 374.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.37 (9H, s), 1.86 (6H, m),
2.80 (2H, t), 3.06 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.42 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.60-1.85
(14H, m), 2.76 (2H, t), 3.22 (2H, t), 3.61 (1H, m), 4.37 (2H, m),
10.46 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta^{1}H NMR \delta
1.25-1.99 (16H, m), 2.77 (2H, m),
3.06-3.27 (5H, m), 4.36 (2H, m), 10.47 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 5i fue sintetizado en la forma
descrita pero usando 4b como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.99 (3H, t),
1.44 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.93 (4H, m), 2.76 (2H, m), 2.87 (2H,
m), 3.02 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.30 (2H, broad s), 10.49 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis de compuestos 6 y
7
Se agregaron 0,66 mmol de NaBH_{4} a 0,52 mmol
del compuesto 5a en 300 ml de etanol. Después de agitar durante 20
minutos se agregaron 65 ml de agua seguidos por acidificación con
HCl. Se evaporó el etanol y el producto fue filtrado dando el
compuesto 6a como un polvo amarillo claro con un rendimiento del
98%.
^{1}H NMR \delta 1.80 (6H, m), 2.79 (2H, m),
2.99 (2H, m), 3.29 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.17 (5H,
m). M/z 410.
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^{1}H NMR \delta 1.22-1.92
(16H, m), 2.66 (2H, m), 2.9-3.1 (3H, m), 3.21 (2H,
m), 4.36 (2H, m) 4.59 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto 6c fue sintetizado en la forma
descrita para 6a-b usando compuesto 5c como material
de partida.
^{1}H NMR (D_{6}-acetona)
\delta 0.96 (3H, t), 1.60 (2H, m), 1.84 (6H, m), 2.68 (4H, m),
3.10 (4H, m), 4.38 (2H, m), 4.57 (2H, s ancho).
MS (m/z) 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 0.50 mmol de NaOAc a 0,50 mmol de
NH_{2}OH\cdotHCl en 3 ml de etanol absoluto seguidos por la
adición de 0,26 mmol del compuesto 5a en 7 ml de THF. Se dejó que la
mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución salina y agua y se secó con
Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración se evaporó el disolvente
dando el compuesto 7 con un rendimiento de 95%. La recristalización
en etanol dio un polvo de color amarillo claro.
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^{1}H NMR \delta 1.81 (6H, m), 2.96 (4H, m),
3.30 (2H, m), 4.34 (2H, m), 7.18 (5H, m), 7.61 (1H, s ancho), 8.76
(1H, s). M/z 423.
\newpage
Esquema
3
Síntesis de compuesto
8
^{1}H NMR \delta 1.84 (6H, m), 2.71 (2H, m),
3.05 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.36 (2H, m), 4.45 (2H, s). M/z
366.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Síntesis de compuesto
9
5 ml de DMF seco, 1,56 mmol de DMF acetal y 0,36
mmol del compuesto 3b fueron calentados a reflujo durante 2 horas
bajo un tubo de CaCl_{2}, después de lo cual el DMF fue separado
por destilación y el producto en bruto fue secado al vacío. La
purificación en columna flash usando acetona como eluyente dio el
compuesto 9 con un rendimiento del 55%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.86 (6H, m),
3.08 (2H, m), 3.17 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.40 (2H, m), 7.41 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Síntesis de compuesto 10 (10a
R^{7}= -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, 10bR^{7}=
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}H)
0,58 mmol de KOH y 0,59 mmol de EtSH en 5 ml de
EtOH fueron agitados durante 30 minutos, seguidos por la adición del
compuesto 4a en 40 ml de acetona. Después de 30 minutos se agregaron
250 ml de agua y se agitó la mezcla hasta precipitación del
producto. Por filtración se obtuvo el compuesto 10a como polvo
amarillo, con un rendimiento del 86%.
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.00 (3H, t),
1.60 (2H, m), 1.85 (6H, m), 2.39 (3H, s), 2.75 (4H, m), 3.05 (2H,
m), 3.27 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.35 (1H, d), 8.28 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.88 (3H, t),
1.46 (4H, m), 1.85 (6H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (4H, m), 3.05 (2H,
m), 3.27 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.35 (1H, d), 8.27 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg (245 mmol) del compuesto 5a y 67 mg (295
mmol) de DDQ fueron calentados a reflujo durante la noche en 15 ml
de benceno seco. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se filtró a través de una columna corta de gel de
sílice. Se evaporó el disolvente. El producto 12 fué recristalizado
en EtOH/éter de petróleo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.86 (6H, m),
3.12 (2H, m), 4.47 (2H, m), 7.16 (5H, m), 8.16 (1H, d), 8.72 (1H,
d), 10.78 (1H, s).
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A 200 mg (0,66 mmol) del compuesto 3d en 5 ml de
THF y 15 ml de EtOH se agregaron 33 mg (0,86 mmol) de NaBH_{4} y
se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos. La reacción se
extinguió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la
capa orgánica con solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de filtrar se evaporó el disolvente y el producto fue
purificado por cromatografía flash usando CH_{2}Cl_{2}/ EtOAc
1:1 como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.42 (2H, m),
1.59 (2H, m), 1.95 (7H, m), 2.14 (2H, m), 3.05 (4H, m), 4.29 (2H,
m), 4.87 (1H, m).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue sintetizado por el método
descrito para 2a-i usando
4-methyl-caprolactama como material
de partida.
^{1}H NMR \delta 0.98 (3H, d), 1.26 (2H, m),
1.84 (5H, m), 2.04 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.01 (4H, m), 3.51 (1H,
m), 5.17 (1H, m).
MS (m/z) 288.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue sintetizado por el método
descrito para 2a-i usando
3-etoxi-carbonil-2-piperidona
como material de partida.
^{1}H NMR \delta 1.24 (3H, t), 1.99 (7H, m),
2.27 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.99 (2H, m), 4.01 (3H, m), 4.20 (2H,
q).
MS (m/z) 332.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue sintetizado por el método
descrito para 2a-i usando
7-oxo-4-azepano-carboxilato
de etilo como material de partida.
^{1}H NMR \delta 1.23 (3H, t), 1.88 (6H, m),
2.15 (2H, m), 2.72 (3H, m), 3.03 (4H, m), 3.91 (1H, m), 4.13 (2H,
q), 4.84 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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A 4,0 g (13,9 mmol) de compuesto 14, 11,3 g
(41,6 mmol) de peroxo-disulfato de potasio y
CuSO_{4}\cdot5H_{2}O se agregaron 250 ml de acetonitrilo/agua
1:1. Se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. La reacción
se extinguió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la
capa orgánica con tiosulfato de sodio al 10% y solución salina y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el
disolvente y el producto fue purificado por cromatografía flash
usando CH_{2}Cl_{2}/ EtOAc 9:1 como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.00 (3H, d),
1.28 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.08 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.66 (2H,
m), 3.06 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.16 (1H, m).
MS (m/z) 302.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 18 fue sintetizado por el método
descrito para el compuesto 17 usando el compuesto 15 como material
de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.26 (3H, t),
1.80 (1H, m), 2.18 (4H, m), 2.62 (3H, m), 3.24 (3H, m), 3.81 (1H,
m), 4.28 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 19 fue sintetizado por el método
descrito para el compuesto 17 usando compuesto 16 como material de
partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.28 (3H, t),
1.97 (2H, m), 2.21 (4H, m), 2.66 (2H, m), 2.79 (1H, m), 3.03 (1H,
m), 3.24 (3H, m), 4.01 (1H, m), 4.18 (2H, q), 4.84 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron gota a gota 2,91 mmol de POCl_{3}
a 3,02 mmol de DMF en 2 ml de CHCl_{3} a 0ºC. Despuès de 30
minutos se agregaron lentamente gota a gota 0,36 mmol de compuesto
17 en 6 ml de CHCl_{3}. Se dejó que la mezcla de reacción
alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche, después
de lo cual se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 12
horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se
interrumpió la reacción con NaOAc saturado, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución salina y agua y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}.Después de filtrar se evaporó el disolvente y
el producto fue purificado por cromatografía flash usando
CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 9:1 como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.00 (3H, d),
1.29 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.06 (2H,
m), 3.27 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.15 (1H, m), 10.20 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 21 fue sintetizado por el método
descrito para 4a usando el compuesto 19 como material de partida,
con la excepción que se agitó la mezcla de reacción durante 8
días.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.28 (3H, t)
1.98 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.79 (3H, m), 3.03 (1H, m), 3.24 (3H,
m), 4.01 (1H, m), 4.18 (2H, q), 4.85 (1H, m), 10.20 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 22 fue sintetizado por el método
descrito para 5c usando compuesto 21 como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.99 (3H, t),
1.27 (3H, t), 1.62 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.77 (3H,
m), 2.86 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 4.00 (1H, m), 4.17
(2H, q), 4.86 (1H, m), 10.49 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 80,37 mmol de compuesto 22 en 10
ml de MeOH y se agregaron 0,98 mmol de KOH en 5 ml de MeOH. Se
agitó la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura
ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, se acidificó con
HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada
con solución salina y secada sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
filtrar se evaporó el disolvente. La purificación por cromatografía
flash usando CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 9:1 como
eluyente dio el compuesto 23 como producto principal y el compuesto
24 como producto secundario.
23 ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.99 (3H,
t), 1.63 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.77 (3H, m), 2.86
(2H, t), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.01 (1H, m),
4.84 (1H, m), 10.49 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1.98 (2H, m), 2.20 (2H,
m), 2.72 (2H, m), 2.80 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.73
(3H, s), 4.04 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.84 (1H, m), 10.19 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron 2-bromopiridina y
2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene-3-carboxylato
de etilo 1b a 165ºC durante 3 horas y media bajo argon. Después de
enfriar se cristalizaron los sólidos a partir de EtOH. El producto
cristalizado fue purificado por cromatorafia flash usando
CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 9:1 como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.92 (4H, m),
2.81 (2H, m), 3.14 (2H, m), 7.00 (1H, m), 7.57 (2H, m), 9.04 (1H,
m).
MS (m/z) 256.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 26 fue sintetizado por el método
descrito para el compuesto 17 usando el compuesto 25 como material
de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.30 (2H, m)
2.71 (2H, m), 3.40 (2H, t), 7.12 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.76 (1H,
m), 9.05 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 27 fue sintetizado por el método
descrito para 2a-i usando ester etílico de ácido
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-benzo[b]-tiofeno-3-carboxílico
como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.09 (3H, d),
1.44 (1H, m), 1.89 (8H, m), 2.37 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.02 (2H,
m), 3.21 (1H, m), 4.35 (2H, m).
MS (m/z) 288.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 28 fue sintetizado por el método
descrito para el compuesto 17 usando el compuesto 27 como material
de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.28 (3H, d),
1.85 (6H, m), 1.98 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.67 (1H, m), 3.06 (2H,
m), 3.13 (1H, m), 3.50 (1H, m), 4.36 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 29 fue sintetizado por el método
descrito para 2a-i usando ester etílico de ácido
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-t-butilbenzo[b]-tiofeno-3-carboxílico
como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.95 (9H, s),
1.35 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.79 (6H, m), 2.06 (1H, m), 2.51 (1H,
m), 2.76 (2H, m), 3.01 (2H, s ancho), 3.32 (1H, m), 4.35 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg (0,25 mmol) de compuesto 5a y 89 mg (0,52
mmol) de ácido m-cloroperbenzoico en 25 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco fueron agitados durante 3 dias a temperatura
ambiente. Se interrumpió la reacción con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con tiosulfato de
sodio al 10% y solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de filtrar se evaporó el disolvente y el producto fue
purificado por cromatografia flash usando CH_{2}Cl_{2}/ EtOAc
8:2.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.80 (6H, m),
2.71 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.06 (1H, m), 3.57 (1H, m), 4.31 (2H,
m), 7.47 (3H, m), 7.69 (2H, m), 10.65 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
335 mg (1,00 mmol) de compuesto 4a y 1,06 ml
(10,01 mmol) de
2-metil-2-buteno
fueron disueltos en 50 ml de THF. Se agregó una solución
recientemente preparada de 339 mg (3,00 mmol) de NaClO_{2} 80% y
414 mg (3,00 mmol) de NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O en 55 ml de
t-BuOH/H_{2}O 5:1. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se interrumpió la reacción con
agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica fue
extraída con NaHSO_{4} saturado. La fase acuosa fue acidificada
con HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue
lavada con solución salina y secada sobre Na_{2}SO_{4}. Después
de filtrar se evaporó el disolvente y se recristalizó el producto en
etanol.
^{1}H NMR (D_{6}-DMSO) 1.71
(6H, m), 2.79 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.14 (2H, m), 4.31 (2H, m),
13.07 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 32 fue sintetizado como mezcla de
diastereómeros por el metodo descrito para el compuesto 13 usando en
compuesto 28 como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.14 (2H, d)
1.16 (2H, d), 1.58-2.04 (20H, m), 2.82 (1H, m), 2.95
(1H, m), 3.04 (4H, m), 3.13 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.75 (2H, m),
4.35 (4H, m), 4.42 (1H, m), 4.67 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
130 mg de compuesto 22 en 2 ml de THF y 0,7 ml
de 10% KOH H_{2}O/MeOH (2:1) fueron agitados durante la noche a
temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se
lavó con éter. La fase acuosa fue acidificada con HCl y extraida
con EtOAc. La fase orgánica fue lavada con solucion salina y secada
sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el disolvente
y se recristalizó el producto desde etanol.
^{1}H NMR (D_{6}-DMSO)
\delta 0.93 (2H, t), 1.55 (2H, m), 1.71 (2H, m), 2.14 (2H, m),
2.65 (2H, t), 2.67 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.12 (2H,
m), 3.97 (1H, m), 4.74 (1H, m), 10.36 (1H, s), 12.37 (1H, s
ancho).
MS (m/z) 418.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 34 fue sintetizado por el metodo
descrito para el compuesto 5c usando el compuesto 21 como material
de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.99 (3H, t),
1.00 (3H, d), 1.28 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.89 (1H, m), 2.08 (2H,
m), 2.75 (2H, m), 2.86 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.55
(1H, m), 5.16 (1H, m), 10.49 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0,72 mmol de compuesto 16 en 6 ml de THF seco
fueron agregados gota a gota a 1,95 mmol de LiAlH_{4} en 2 ml de
THF bajo argón a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 20
minutos. Se interrumpió la reacción con agua y se agregó NaOH 10% y
se extrajo con éter. La capa orgánica fue lavada con solucion salina
y secada sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el
disolvente y el producto fue purificado por cromatografía flash
usando EtOAc como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.31 (2H, m),
1.80 (6H, m), 2.18 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.01 (3H, m), 3.11 (1H,
m), 3.51 (3H, m), 5.25 (1H, m).
Es evidente que los compuestos definidos por la
fórmula (I) de las reivindicaciones y que estén sustituidos o
modificados en el anillo de otra manera pueden ser preparados en
forma análoga, es decir, utilizando análogos modificados o
sustituidos en el anillo de los compuestos iniciales (2) del Esquema
2.
Otros compuestos de la fórmula general (IV) que
caen dentro del alcance de la fórmula general (I) pueden ser
preparados por química paralela utilizando una reacción como se
indica bajo el siguientes Esquema 6:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
Procedimiento general para la
síntesis de pirimidinona con amino ésteres de tiofeno con
lactamas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de reacción a temperatura
ambiente se disponen secuencialmente 0,25 M lactama, 0,25 M de
amino éster y 0,25 M de POCl_{3}. De todos los reactivos se
utiliza un equivalente como solución o suspensión en clorobenceno.
Después de agitar durante 80 horas a 100ºC la mezcla se enfría a
temperatura ambiente, se lava con NaOAc al 5% y se extrae con
EtOAc. Las capas orgánicas son reunidas y concentradas para dar el
compuesto deseado. El material obtenido de la fórmula IV fue luego
analizado por LC-MS.
El sistema LC-MS consistió en 2
microbombas Perkin Elmer serie 200. Las bombas se conectan una a la
otra mediante un mezclador en T de 50 \mul. El mezclador está
conectado al automuestreador Gilson 215. El método LC consiste en
las siguientes etapas:
- Disolución A= 100% Agua con 0,025% HCOOH y 10 mmol NH_{4}HCOO pH=+/- 3
- Disolución B= 100% MeOH con 0,025% HCOOH.
\vskip1.000000\baselineskip
El automuestreador tiene un bucle de inyección
de 2 \mul. El automuestreador está conectado a una columna Varian
Polaris C18A de 30*4,6 mm con partículas de 3 \mum. La columna
está termostatizada en una horno para columnas Perkin Elmer serie
200 a 40ºC. La columna está conectada a un detector de UV de Applied
Biosystems ABI 785 con una célula de flujo de 2,7 \mul. La
longitud de onda se fija a 254 nm. El detector de UV está conectado
a un espectrómetro de masas Sciex API 105EX que tiene los siguientes
parámetros: Rango de barrido: 150-900 uma,
Polaridad: positiva, modo de barrido: perfil, resolución Q1: Unidad,
tamaño del paso: 0,10 uma, tiempo por barrido: 0,500 s, NEB: 10,
CUR: 10, IS: 5200, TEM: 325, DF: 30, FP: 225, EP: 10. El detector de
dispersión de luz es un Sedere Sedes 55 funcionando a 50ºC y 3
bares de presión de N_{2}. El sistema completo está controlado por
un ordenador Dell optiplex GX400 funcionando bajo Windows NT.
La siguiente tabla 4 enumera los compuestos No.
41 a 53 de la fórmula general IV, que fueron preparados de acuerdo
con el Esquema 6, partiendo de las lactamas y los ésteres de
aminoácido mencionados en la 2ª y 3ª fila. Además se muestran el
Peso Molecular y el Tiempo de Retención de los compuestos
sintetizados determinados por el análisis de
LC-MS.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos fueron ensayados en lo que
respecta a la actividad enzimática de 17\beta-HSD
in vitro sobre líneas celulares MCF-7
establecidas, cada una expresando establemente una de las
respectivas isoenzimas 17\beta-HSD. La
interconversión de sustrato por cada isoenzima y la actividad
inhibidora 17\beta-HSD de los compuestos químicos
en estas líneas celulares fueron detectados por el sistema HPLC.
Se incubaron cantidades variables de los
compuestos de ensayo en el medio de cultivo de las células de
expresión de 17\beta-HSD conjuntamente con
sustrato marcado con tritio (2nM estrona para
17\beta-HSD tipo 1; 2 nM estradiol para
17\beta-HSD tipo 2; y 2 nM androstendiona para
17\beta-HSD tipo 3). Las muestras del medio
fueron retiradas después de un tiempo de incubación exacto y la
reacción se detuvo mediante ácido tricloroacético (TCA). Las
muestras fueron analizadas por análisis de centelleo de flujo
acoplado con HPLC.
Para cada tipo de enzima, se calculó la
actividad inhibidora de HSD de un compuesto de ensayo individual
comparando la conversión de una muestra de control sin compuesto de
ensayo alguno (denominado "Control Negativo") con la
conversión (reducida) de la muestra de ensayo que contiene el
compuesto particular a ensayar (denominado "Muestra de
Ensayo").
% de inhibición
= 100 x \frac{\text{Conversión en Control Negativo - Conversión en
Muestra de Ensayo}}{\text{Conversión en Control
Negativo}}
Los resultados obtenidos están resumidos en la
Tabla 3 siguiente. Se usaron dos concentraciones de cada compuesto.
El número de compuesto se refiere a los números indicados en la
Sección Experimental.
- x): se hicieron dos ensayos
- n.d.: no determinado
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de unión de los compuestos de la
invención al receptor de estrógeno \alpha y al receptor de
estrógeno \beta puede ser determinada de acuerdo a los ensayos de
unión ER in vitro descriptos por Koffmann y otros [Koffmann
B y otros (1991) J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 38: 135].
Como alternativa, puede llevarse a cabo un ensayo de unión de
receptor a estrógeno de acuerdo con la solicitud de patente
internacional PCT/US/17799 (publicada como
WO 00/07996).
WO 00/07996).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención que muestran
afinidad de unión al receptor de estrógeno pueden ser ulteriormente
ensayados en lo que respecta a su potencial estrogénico o
anti-estrogénico individual (unión agonista o
antagonista a ER\alpha o ER\beta). La determinación de la
actividad agonista de receptor de estrógeno se lleva a cabo de
acuerdo a un sistema de ensayo in vitro utilizando el sistema
informador MMTV-ERE-LUC que está
descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente US No. 10/289079
(publicada como US 2003/0170292);
Para ensayar la actividad agonista de receptor
de estrógeno, se cultivan células Hela en placas de microtitulación
de 24 pocillos y luego se co-transfectan en forma
transitoria con dos plásmidos utilizando lipofectamina. El primer
plásmido comprende ADN que codifica el receptor de estrógeno humano
(ya sea ER-alfa o ER-beta), y el
segundo plásmido comprende un sistema informador impulsado por
estrógeno que comprende un gen informador de luciferasa (LUC) cuya
transcripción se encuentra bajo el control de elementos reguladores
corriente arriba que comprenden 4 copias del elemento de respuesta
de estrógeno vitelogenina (ERE) clonado en el promotor de virus de
tumor mamario de ratón (MMTV) (siendo el nombre completo para el
sistema informador
"MMTV-ERE-LUC"). Las células
son expuestas a los compuestos de la invención en medio RPMI 1640,
suplementado con 10% de suero de ternero fetal tratado con carbón
vegetal, 2 mM de L-glutamina, 0,1 mM de aminoácidos
no esenciales y 1 mM de piruvato de sodio durante 42 a 48 horas a
37ºC en un incubador con de dióxido de carbono al 5%.
Concurrentemente, células expuestas a estradiol (1 nM) sirven como
controles positivos. Los pocillos replicados expuestos al
disolvente en donde se disuelven los compuestos de la invención (es
decir, etanol o metanol) se usan como controles negativos. Después
del periodo de incubación de 42 a 48 horas, se lavan las células con
solución salina tamponada con fosfato (PBS), se agrega tampón de
lisis (Promega Corp), y se recogen los lisados de células para la
medición de la actividad de luciferasa con un luminómetro. La
actividad estrogénica de los compuestos de la invención se expresa
como múltiplo del aumento de la actividad de luciferasa en
compración con la que se observa en células de control negativo.
Como alternativa, la determinación de la
actividad de transactivación de receptor de estrógeno (ensayo de
estrogenicidad o ensayo agonista) y de la potencia inhibidora de la
actividad de transactivación (ensayo de
anti-estrogenicidad o ensayo antagonista) puede
llevarse a cabo de acuerdo a la solicitud de patente internacional
PCT/US/17799 (publicada como WO 00/07996).
Se apreciará que los métodos de la presente
invención pueden ser incorporados en una variedad de realizaciones,
de las cuales solamente algunas han sido aquí descritas. Es obvio
para los expertos en estas técnicas que existen otras realizaciones
que no se apartan del espíritu de la invención. Por lo tanto las
realizaciones descritas son ilustrativas y no deben ser consideradas
como restrictivas.
\bulletLabrie et al.
(2000) "Role of 17 beta-hydroxysteroid
dehydrogenases in sex steroid formation in peripheral intracrine
tissues"Trends Endocrinol Metab.,
11:421-7.
\bulletLabrie F et al.
(1997) "The key role of 17
beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid
biology". Steroids, 62:148-58.
\bulletTamaya et al.
(1985) "Comparison of cellular levels of steroid receptors
in uterine leiomyoma and myometrium". Acta Obstet Gynecol
Scand., 64:307-9.
\bulletPoirier D. (2003)
"Inhibitors of 17 beta-hydroxysteroid
dehydrogenases" Curr Med Chem.
10:453-77.
\bulletGeissler WM et al.
(1994) "Male pseudohermaphroditism caused by mutations of
testicular 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase
3". Nat Genet., 7:34-9.
\bulletOefelein MG & Cornum
R (2000) "Failure to achieve castrate levels of
testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist
therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment
decision algorithm". J Urol.;
164:726-9.
\bullet US 6,541,463
\bullet WO 01/42181
\bullet WO 98/32724
\bullet WO 98/30556
\bullet WO 99/12540
\bulletAndersson S. (1995)
``Molecular genetics of androgenic
17\beta-Hydroxysteroid Dehydrogenases. J.
Steroid Biochem. Molec. Biol., 55:533-534].
\bulletDong Y et al.
(1998) "17\beta-hydroxysteroid
dehydrogenases in human bone cells" J. Bone Min. Res.,
13:1539-1546.
\bullet WO 02/26706
\bullet DE2411273
\newpage
\bulletManhas MS, Sharma SD,
Amin SG. (1972) "Heterocyclic compounds. 4.
Synthesis and antiinflammatory activity of some substituted
thienopyrimidinones". J Med Chem.
15(1):106-7.
\bulletKapustina MV;
Kharizomenova IA; Shvedov VI; Radkevich TP;
Shipilova LD (1992) "Synthesis and biological
activity of
4,8-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidine
derivatives" Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal
26(1):56-7.
\bulletKapustina MV; Amelkin
OYu; Kharizomenova IA; Shvedov VI; Filitis LN
(1991) "Synthesis and tuberculostatic activity of
benzothieno[2,3-d]pyrimidines"
Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 25(7):
38-9.
\bulletKoffman B, Modarress KJ,
Beckerman T, Bashirelahi N. (1991) "Evidence
for involvement of tyrosine in estradiol binding by rat uterus
estrogen receptor". J Steroid Biochem Mol Biol.
38(2):135-9.
\bullet WO 00/07996
\bullet US 2003/0170292
Claims (14)
1. Uso de un compuesto de la fórmula (I)
en la
cual
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1} y R_{2} representan
radicales alquilo iguales o distintos entre sí o uno es alquilo y
otro es H,
o
R_{1} y R_{2} forman, junto con
sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8
miembros,
que está saturado o que contiene
uno o más dobles enlaces entre los átomos del
anillo,
conteniendo dicho anillo
opcionalmente hasta dos heteroátomos además del átomo de nitrógeno
al que está unido R_{1}, siendo 0-2 el número de
átomos de N y siendo 0-1 el número de átomos de O o
S cada
uno,
y en donde dicho anillo está
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo
sustituido, arilo o arilalquilo, en el que el grupo arilo está
opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio,
alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno,
amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y
amido;
R_{3} y R_{4} forman, junto con
sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico hidrocarbonado de
5, 6, 7 u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno más
dobles enlaces entre los átomos de carbono
y
en donde dicho anillo está
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo,
alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, estando el grupo arilo
opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio,
alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno,
amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y
amido;
a condición de que dicho compuesto
no sea el
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno[2',3':
4,5]pirimido[1,2,-a]azepin-3-carboxialdehído;
4,5]pirimido[1,2,-a]azepin-3-carboxialdehído;
para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o
afección dependiente de hormonas esteroides, en donde la enfermedad
o afección dependiente de hormonas esteroides se selecciona del
grupo que consiste en cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer
ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia
endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos,
adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia,
hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea,
hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia
adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria,
osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad
de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas
y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear
espermatogénesis y como agente antifertilidad
masculino.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, en donde el compuesto tiene la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
cual
R_{1} y R_{2} representan
radicales C_{1}-C_{8}-alquilo,
iguales o distintos entre sí, o uno de ellos es
C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es
H,
o
R_{1} y R_{2} forman, junto con
sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8
miembros,
que está saturado o que contiene
uno o más dobles enlaces entre los átomos del
anillo,
conteniendo dicho anillo
opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno además del átomo de
nitrógeno al que está unido
R_{1},
en donde dicho anillo está
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo,
alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, en donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio,
alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno,
amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y
amido;
la cadena hidrocarbonada
-C(R5)-C(R6)C(CH)_{n}-
del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o
contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de
carbono;
- n
- es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, arilo o arilquilo, en donde el grupo arilo está
opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio,
alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno,
amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y
amido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la fórmula (II)
en la
cual
R_{1} y R_{2} representan
radicales C_{1}-C_{8}-alquilo,
iguales o distintos entre sí, o uno de ellos es
C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es
H,
o
R_{1} y R_{2} forman, junto con
sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8
miembros, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces
entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente
un átomo de N además del átomo de nitrógeno al que está unido
R_{1},
en donde dicho anillo está
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo,
alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, en donde el grupo arilo
está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio,
alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno,
amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y
amido;
la cadena hidrocarbonada
-C(R5)-C(R6)C(CH)_{n}-
del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o
contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de
carbono;
- n
- es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, arilo o arilquilo, cuyo grupo arilo está opcionalmente
sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio,
arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino,
oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y
amido;
con la condición
que
en el caso en que n represente los
números 1, 2 ó 3, y R1 y R2 estén independientemente seleccionados
de hidrógeno, o
C_{1}-C_{4}-alquilo, o que en
conjunto formen un grupo alquileno no sustituido de
3-5 grupos metileno o un grupo
imino-alquileno de 2-4 grupos
metileno en el grupo alquileno, opcionalmente sustituido en el átomo
de N, entonces al
menos
- (iii)
- R5 o R6 debe ser distinto de hidrógeno, C_{1}-C_{4}-alquilo o alquilcarboxilo, o
- (iv)
- la cadena hidrocarbonada -C(R5)C(R6)-(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno debe ser insaturada o aromática;
en el caso en que n represente 2 y
R1-R2 formen un grupo alquileno no sustituido de
3-5 grupos metileno, y R5 represente un grupo
hidroxilo u oxo, entonces R6 debe ser distinto de bromo, dibromo o
feniltio;
o
en el caso en que n represente 2 y
R1-R2 formen un grupo pentametileno no sustituido,
y
R6 represente carbonilo, entonces
R5 debe ser distinto de
feniltio,
para uso en
terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la fórmula (II)
en la
cual
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1} y R_{2} representan
radicales C_{1}-C_{8}-alquilo,
iguales o distintos entre sí, o uno de ellos es
C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es
H,
o
R_{1} y R_{2} forman, junto con
sus sitios de unión, un sistema cíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros, que
está
saturado o que contiene uno o más
dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo
dicho
anillo opcionalmente un átomo de N
además del átomo de nitrógeno al que está unido
R_{1},
estando dicho anillo opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido,
arilo, o arilalquilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente
sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio,
arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino,
oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y
amido;
la cadena hidrocarbonada
-C(R5)-C(R6)C(CH)_{n}-
del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o
contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de
carbono;
- n
- es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, arilo o arilquilo, en donde el grupo arilo está
opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio,
alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno,
amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y
amido;
con la condición
que
- \quad
- en el caso en que n represente los números 1, 2 ó 3, y R1 y R2 estén independientemente
seleccionados de hidrógeno, o
C_{1}-C_{4}-alquilo, o que en
conjunto forman un grupo alquileno no sustituido de
3-5 grupos metileno o un grupo
imino-alquileno de 2-4 grupos
metileno en el grupo alquileno, opcionalmente sustituido en el átomo
de N,
entonces
- (iii)
- al menos R5 o R6 deben ser distintos de hidrógeno, C_{1}-C_{4}-alquilo, alquilcarboxilo o =N-OH, o
- (iv)
- la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno debe ser insaturada o aromática;
- \quad
- en el caso en que n represente 2, R1-R2 formen un grupo alquileno no sustituido de 3 ó 5
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
grupos metileno, y R5 represente un
grupo hidroxilo u oxo, entonces R6 debe ser distinto de hidrógeno,
bromo, dibromo o
feniltio;
- \quad
- en el caso en que n represente 2, R1-R2 formen un grupo pentametileno no sustituido, y
R6 represente carbonilo, entonces
R5 debe ser distinto de feniltio o
cloro;
- \quad
- en el caso en que n represente 2, la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del
sistema cíclico adyacente al anillo
de tiofeno esté saturada y R1-R2, junto con sus
sitios de unión, formen un anillo de piridina no sustituído,
entonces al menos uno de R5 o R6 debe ser distinto de
hidrógeno;
- \quad
- en el caso en que -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- represente un grupo tetrametileno no sustituido,
R1-R2 deben ser
distintos de un grupo tetrametileno sustituido con un grupo
carboxietiléster;
o
- \quad
- en el caso en que n represente 4, la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del
sistema cíclico adyacente al anillo
de tiofeno esté saturada y R2 representa un grupo metilo o etilo,
entonces al menos uno de R1, R5 o R6 debe ser distinto de
hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un nuevo compuesto de la fórmula (II) según
la reivindicación 4, en el cual
el sistema de anillo cíclico de 5,
6, 7 u 8 miembros que R_{1} y R_{2} forman conjuntamente
está
- \quad
- opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, -CO-R, -CO-O-R, -O-R, -C_{1}-C_{4}-alquilo, opcionalmente sustituido con -O-R, -S-R o -N(R)_{2};
R5 y R6 están individualmente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno,
-O-R', -S-R',
-SO-R', -CO-R, -CO-O-R o C_{1}-C_{4}-alquilo, C_{1}-C_{4}-alquenilo o =C_{1}-C_{4}-alquileno, opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con -O-R, -S-R, -N(R)_{2} , -CO-R o =N-O-R,
-SO-R', -CO-R, -CO-O-R o C_{1}-C_{4}-alquilo, C_{1}-C_{4}-alquenilo o =C_{1}-C_{4}-alquileno, opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con -O-R, -S-R, -N(R)_{2} , -CO-R o =N-O-R,
en donde R representa hidrógeno o
C_{1}-C_{4}-alquilo;
y
en donde R' representa hidrógeno,
C_{1}-C_{8}-alquilo, que puede
ser lineal, cíclico o ramificado,
aril-C_{1}-C_{4}-alquilo,
preferiblemente bencilo; o arilo, preferiblemente
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un nuevo compuesto de la fórmula (II) según
las reivindicaciones 4 ó 5, en donde R_{1} y R_{2}, junto con
sus sitios de unión, forman un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7
u 8 miembros, opcionalmente sustituido, que está saturado o que
contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo,
conteniendo dicho anillo opcionalmente un átomo de N además del
átomo de nitrógeno al que está unido R_{1}.
7. Un nuevo compuesto de la fórmula (II) según
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 precedentes, en el que R5
está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, oxo,
halógeno, -OH,
-O-C_{1}-C_{4}-alquilo,
-S-C_{1}-C_{4}-alquilo,
-S-C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
-S-fenilo, -SO-fenilo.
8. Un nuevo compuesto de la formula (II) según
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 precedentes, en el que R6
está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo,
alquilcarbonilo, preferiblemente -COOH,
-C_{1}-C_{4}-alquilo,
-C_{1}-C_{4}-alquenilo o =
C_{1}-C_{4}-alquileno,
opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con
-O-R, -N(R)_{2} ,
-CO-R o =N-O-R,
donde R representa hidrógeno o
-C_{1}-C_{4}-alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un nuevo compuesto de la fórmula (II) según
la reivindicación 4, seleccionado de:
2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,7H)-diona;
1,2,6,7,8,9,10-heptahidrociclopenta[4',5']tieno-[2',3':4,5]-pirimido]-1,2-a]-azepin-3,12-diona;
1,2,3,4,8,9,10,11,12-nonahidrociclohepta[4',5']tieno-[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-5(5aH),14-diona;
1,2,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azocin-4,14(3H)-diona;
1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-12H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido-[1,2-a]pirimidin-12-ona;
5,6-dihidro-2,3-dimetil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
5,6-dihidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
5,6-dihidro-3-etil-2-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
4-cloro-1,2,3,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azocin-14-ona-4-carboxialdehido;
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-decahidro-14H-ciclohepta[4',5']tieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-14-ona;
8-cloro-5,6-dihidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona-7-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(etiltio)[1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehí-
do;
do;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxial-
dehído;
dehído;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1]
benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(isopropiltio)[1]
benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(t-butiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclopentiltio)-[1]benzo-tieno[2',3';4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carbo-
xialdehido;
xialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxi-
aldehido;
aldehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroximetilo;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]benzo-tieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroxi-
metilo;
metilo;
Octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-oxima-metilo;
4-cloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo]1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroximetilo;
3-N,N-dimetilamino-metilen-2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,
7H)-diona;
7H)-diona;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)bute-
no-1,
no-1,
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1]benzotieno-[2',3';4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)buteno-1,
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 precedentes, para uso en
terapia.
11. Uso de un compuesto de la fórmula (I) según
se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 precedentes,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de una afección o enfermedad dependiente de una hormona
esteroide, preferiblemente de una una afección o enfermedad
dependiente de una hormona esteroide que requiere la inhibición de
una enzima
17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa,
lo más preferiblemente de las enzimas 17\beta-HSD
tipo 1, 17\beta-HSD tipo 2, o
17\beta-HSD tipo 3.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que la
enfermedad o afección dependiente de la hormona esteroide se
selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, carcinoma
prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e
hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos,
leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia,
metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna,
prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica,
pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico,
disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis
reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones
tisulares, arrugas cutáneas y cataratas.
13. Una composición farmacéutica que comprende
como agente activo al menos uno de los compuestos de la fórmula (I)
según se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9
precedentes, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un método de preparación de un compuesto de
la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
- a)
- un compuesto de la fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- o un análogo del mismo modificado en el anillo o sustituido en el anillo es oxidado, preferiblemente sometiéndolo a PCC y celite, para dar un compuesto oxo-sustituido de la fórmula 3 o un análogo del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- el compuesto oxo sustituido de la etapa a) es opcionalmente sometido a la reacción de Vilsmeier, preferiblemente mediante POCl_{3}-DMF, para dar un compuesto sustituido con carbonilo de la fórmula 4 o un análogo del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- el sustituyente cloro en el compuesto sustituido con carbonilo resultante de la etapa b) es opcionalmente reemplazado por un grupo alquiltio o ariltio sometiéndolo a un tiol adecuado en presencia de una base para dar un compuesto sustituido con ariltio o alquiltio de la fórmula 5 o análogo del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- d)
- el compuesto sustituido con ariltio o alquiltio obtenido en la etapa c) es además opcionalmente
- i)
- reducido a un compuesto de la fórmula 6, o
- ii)
- se hace reaccionar con NH_{2}OH para dar un compuesto de la fórmula 7,
- o
- e)
- el compuesto obtenido en la etapa b) es además opcionalmente
- i)
- reducido para reemplazar el grupo carbonilo con hidroxialquilo, o
- ii)
- sometido a un tiol adecuado en presencia de una base y acetona para reemplazar el sustituyente cloro por un grupo tiol y para reemplazar el grupo carbonilo con un alquenilo oxo-sustituido , o
- f)
- el compuesto obtenido en la etapa a) es sometido opcionalmente a DMF acetal para introducir un sustituyente dimetilaminometileno en el anillo adyacentemente al sustituyente oxo.
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