ES2311156T3 - Tiofeno-pirimidinonas en calidad de inhibidores de 17-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. - Google Patents

Tiofeno-pirimidinonas en calidad de inhibidores de 17-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Download PDF

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Sari Alho
Kaisa Huhtinen
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Abstract

Uso de un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la cual R1 y R2 representan radicales alquilo iguales o distintos entre sí o uno es alquilo y otro es H, o R1 y R2 forman, junto con sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos heteroátomos además del átomo de nitrógeno al que está unido R1, siendo 0-2 el número de átomos de N y siendo 0-1 el número de átomos de O o S cada uno, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo, en el que el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido; R3 y R4 forman, junto con sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico hidrocarbonado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno más dobles enlaces entre los átomos de carbono y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido; a condición de que dicho compuesto no sea el 1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno[2'',3'': 4,5]pirimido[1,2,-a]azepin-3-carboxialdehído; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides, en donde la enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear espermatogénesis y como agente antifertilidad masculino.

Description

Tiofeno-pirimidinonas en calidad de inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiofeno-pirimidinona que representan compuestos inhibidores de las enzimas 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas, preferiblemente de las 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas tipo 1 (17\beta-HSD1), tipo 2 (17\beta-HSD2) o tipo 3 (17\beta-HSD3), sus sales, preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y procedimiento para su preparación. Además, la invención se refiere al uso de dichos derivados de tiofeno-pirimidinona, particularmente su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones dependientes de hormonas esteroides, tales como afecciones o enfermedades dependientes de hormonas esteroides que requieren la inhibición de las 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas, en particular las enzimas 17\beta-HSD tipo 1, y/o que requieren la modulación de la concentración de 17\beta-estradiol y/o testosterona endógenos.
Antecedentes de la invención
Las 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas de mamíferos (17\beta-HSDs) son enzimas dependientes de NAD(H) o NADP(H) que además de otras reacciones catalizan las etapas finales en la biosíntesis de la hormona sexual masculina y femenina. Estas enzimas convierten 17-ceto-esteroides inactivos en sus formas activas 17\beta-hidroxi o catalizan la oxidación de las formas 17\beta-hidroxi a los 17-ceto-esteroides. Como tanto los estrógenos como los andrógenos tienen la máxima afinidad para sus receptores en la forma 17\beta-hidroxi, las enzimas 17\beta-HSD desempeñan un papel esencial en la regulación tisular selectiva de la actividad de hormonas esteroides sexuales.
Actualmente se han descrito 10 miembros humanos de la familia de las enzimas 17\beta-HSD (tipos 1-5, 7, 8, 10, 11 y 12). Los miembros de la familia 17\beta-HSD humanas comparten menos de 30% de similitud en su estructura primaria. Las 17\beta-HSDs se expresan en patrones distintos aunque en algunos casos superpuestos. Los diferentes tipos de 17\beta-HSDs también difieren en sus especificidades de sustrato y cofactor. En células intactas en cultivo las 17\beta-HSDs catalizan la reacción en forma unidireccional: los tipos 1, 3, 5 y 7 utilizan NADP(H) como cofactor y catalizan la reacción reductora (activación), mientras los tipos 2, 4, 8 y 10 catalizan la reacción oxidante (inactivación) utilizando NAD(H) como cofactor [ver por ejemplo Labrie et. al. (2000) Trends Endrocrinol Metab., 11:421-7].
Debido a su rol esencial en la regulación tisular selectiva de la actividad de las hormonas esteroides sexuales, las 17\beta-HSDs pueden estar involucradas en la producción y desarrollo de patologías sensibles a los estrógenos (por ejemplo, cánceres mamario, ovárico, uterino y endrometrial, etc) y patologías sensibles a los andrógenos (por ejemplo, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, hirsutismo, etc). Además, se ha demostrado que muchos tipos de 17\beta-HSD están involucrados en la patogénesis de determinadas afecciones humanas. Por ejemplo, se sabe que la 17\beta-HSD3 está involucrada en el desarrollo de pseudohermafroditismo, la 17\beta-HSD8 cumple un papel en la enfermedad renal policística y la 17\beta-HSD4 está relacionada con la aparición de deficiencia enzimática bifuncional. En consecuencia, se ha sugerido el tratamiento de enfermedades sensibles a los esteroides sexuales mediante administración de inhibidores específicos de las enzimas 17\beta-HSDs, opcionalmente en combinación con antiestrógenos y antiandrógenos potentes y específicos [Labrie F. et al. (1997) Steroids, 62:148-58].
Debido al hecho que cada tipo de 17\beta-HSD tiene una afinidad selectiva a los sustratos, una actividad direccional (reductora u oxidante) en células intactas, y una distribución tisular particular, pudo lograrse la selectividad de la acción del fármaco apuntando a una isoenzima 17\beta-HSD determinada. Mediante la modulación individual de la 17\beta-HSD determinada es posible influenciar o incluso controlar la concentración local y paracrina de estrógenos y andrógenos en diferentes tejidos diana.
El miembro mejor caracterizado de la familia de 17\beta-HSD es el 17\beta-HSD tipo 1 [EC 1.1.1.62]. Esta enzima pudo ser cristalizada en diferentes estados de funcionalidad (por ejemplo con y sin ligando y/o co-factor). La 17\beta-HSD1 cataliza in vitro la reducción así como la oxidación entre estrona (E1) y estradiol (E2). Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas in vivo la enzima solamente cataliza la reacción reductora de la estrona (E1) a estradiol (E2). Se encontró que la 17\beta-HSD1 se expresaba en una variedad de tejidos dependientes de hormonas, por ejemplo, en la placenta, el tejido de glándula mamaria o útero y el tejido endometrial, respectivamente. El estradiol por sí mismo y especialmente en comparación con la estrona significativamente menos activa, es una hormona muy potente que regula la expresión de una variedad de genes combinándose con el receptor nuclear de estrógeno y juega un rol esencial en la proliferación y diferenciación de la célula diana. Las proliferaciones celulares fisiológicas así como patológicas pueden ser dependientes de estradiol. Especialmente muchas células de cáncer de mama son estimuladas mediante una concentración de estradiol localmente incrementada. Además, la aparición o transcurso de patologías benignas, tales como endometriosis, leiomiomas uterinos (fibroides o miomas), adenomiosis, menorragia, metrorragia y dismenorrea depende de la existencia de niveles significativamente elevados de estradiol.
La endometriosis es una afección ginecológica bien conocida que afecta a 10 a 15% de mujeres en edad reproductiva. Se trata de una enfermedad benigna definida como la presencia de células de glándula endometrial y de estroma viables fuera de la cavidad uterina. Se encuentra con mayor frecuencia en el área pélvica. En mujeres que desarrollan endometriosis, las células endometriales que entran en la cavidad peritoneal por menstruación retrógada (que es el mecanismo más probable) tienen la capacidad de adherirse a la pared peritoneal e invadirla y entonces son capaces de implantarse y proliferar. Los implantes responden a hormonas esteroides del ciclo menstrual en forma similar al endometrio en el útero. Las lesiones de infiltración y la sangre de estas lesiones que son incapaces de abandonar el cuerpo, producen la inflamación del tejido circundante. Los síntomas más comunes de endometriosis son dismenorrea, dispareunia y dolores abdominales (crónicos). La aparición de estos síntomas no está relacionada a la extensión de las lesiones. Algunas mujeres con endometriosis severa son asintomáticas, mientras que mujeres con endrometriosis ligeras pueden tener dolores agudos. La endometriosis se encuentra en hasta el 50% de mujeres infértiles. Sin embargo, en la actualidad no se ha probado ninguna relación causal entre la endometriosis leve y la infertilidad. La endometriosis moderada a severa puede producir lesión tubal y adhesiones que llevan a la infertilidad. La finalidad del tratamiento de la endometriosis es el alivio del dolor, la resolución del tejido endometriótico y la restauración de la fertilidad (si se desea). Los dos tratamientos más comunes son la cirugía o la terapia antiinflamatoria y/u hormonal o una combinación de ambos.
Los leiomiomas uterinos (fibroides o miomas),tumores clonales benignos, se producen a partir de células musculares lisas del útero humano y aparecen clínicamente en hasta 25% de las mujeres y son la causa individual más común para la histerectomía. Producen morbilidad significativa, incluyendo sangrado menstrual prolongado e intenso, dolor y presión pélvica, problemas urinarios y, en casos aislados, disfunción reproductiva. La patofisiología de los miomas no está bien entendida. Los miomas se encuentran submucosalmente (debajo del endometrio), intramuralmente (dentro del miometrio) y subserosalmente (proyectándose fuera del compartimiento serosal del útero), pero la mayor parte son formas mixtas de esos 3 tipos diferentes. La presencia de receptores de estrógenos en células de leiomiomas ha sido estudiada por Tamaya et al, [Tamaya et al, (1985) Acta Obstet Gynecol Scand., 64:307-9]. Se ha demostrado que las relaciones de los receptores de estrógenos en comparación con los niveles de receptores de progesterona y andrógeno eran mayores en leiomiomas que en el miometrio normal correspondiente. La cirugía ha sido desde hace mucho tiempo el tratamiento principal para los miomas. Además se han propuesto diversas terapias médicas para tratar los miomas, incluyendo la administración de una variedad de esteroides, tales como los esteroides endrogénicos danazol o gestrinona, agonistas de GnRH y progestógenos, cuya administración está frecuentemente asociada con una variedad de efectos secundarios severos.
Todo lo que se ha dicho más arriba en relación al tratamiento de leiomiomas uterinos y endometriosis también se aplica a otras afecciones ginecológicas benignas, particularmente la adenomiosis, menorragia funcional y metrorragia. Estos desórdenes ginecológicos benignos son todos ellos sensibles a los estrógenos y se tratan en forma comparable como se describe más arriba en relación a leiomiomas uterinos y endometriosis. Los tratamientos farmacéuticos disponibles, sin embargo, sufren de los mismos severos inconvenientes, es decir, deben ser interrumpidos una vez que los efectos secundarios se vuelven más serios que los síntomas a tratar y los síntomas reaparecen después de interrumpida la terapia.
Como las patologías benignas y malignas antes mencionadas son todas ellas dependientes de 17\beta-estradiol, una reducción de la concentración endógena de 17\beta-estradiol en los tejidos respectivos dará como resultado una proliferación retardada o reducida de las células de 17\beta-estradiol en dichos tejidos. En consecuencia, puede concluirse que los inhibidores selectivos de la enzima 17\beta-HSD1 son muy adecuados para su uso para afectar la producción endógena de estrógenos, en particular de 17\beta-estradiol en miomas, tejido endometriótico, adenomiótico y endometrial. La aplicación de un compuesto que actúa como inhibidor selectivo de 17\beta-HSD1 que preferiblemente cataliza la reacción reductora, dará como resultado una menor concentración intracelular de estradiol porque la conversión reductora de la estrona en el estradiol activo es reducida o suprimida. En consecuencia, los inhibidores reversibles o incluso irreversibles de 17\beta-HSD1 pueden desempeñar un rol significativo en la profilaxis y/o tratamiento de afecciones o enfermedades dependientes de la hormona esteroide, particularmente 17\beta-estradiol. Además, los inhibidores reversibles o incluso irreversibles de 17\beta-HSD1 no deberían tener actividad de unión al receptor de estradiol o solamente actividad puramente antagonista, en particular al subtipo \alpha del receptor del estrógeno, porque la unión agonista del receptor de estrógeno produciría la activación y en consecuencia, por regulación de una variedad de genes, la proliferación y diferenciación de la célula diana. En cambio, los antagonistas del receptor de estrógeno, los así denominados antiestrógenos, se combinan competitivamente con la proteína receptora específica, impidiendo así el acceso de los estrógenos endógenos a su punto de unión específico. Actualmente se describe en la bibliografía que pueden tratarse diversas enfermedades malignas severas, tales como cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial por la administración de un inhibidor selectivo de 17\beta-HSD1. Además un inhibidor selectivo de 17\beta-HSD1 puede ser útil para la prevención de los cánceres dependientes de hormonas arriba mencionados, especialmente el cáncer de mama.
Se conocen en la bibliografía diversos inhibidores reversibles o irreversibles de la enzima 17\beta-HSD1 de origen esteroide o incluso no esteroide. Las características de estas moléculas inhibidoras, que pueden tener una estructura de núcleo similar a cofactor o sustrato, han sido publicadas en la bibliografía [resumidas en Poirier D. (2003) Curr Med. Chem. 10:453-77].
Otro miembro bien caracterizado de la familia 17\beta-HSD es la enzima 17\beta-HSD tipo 3 (17\beta-HSD3). La 17\beta-HSD3 tiene una característica distintiva en comparación con otras 17\beta-HSDs: Se la encuentra expresada casi exclusivamente en los testículos, mientras que otras isoenzimas están expresadas más ampliamente en varios tejidos. 17\beta-HSD3 tiene un rol fundamental en la biosíntesis de andrógenos y convierte la 4-androsteno-3,17-ona (A) a testosterona (T). El significado biológico de 17\beta-HSD3 es de innegable importancia fisiológica. Las mutaciones en el gen para 17\beta-HSD3 han llevado a una formación disminuida de T en los testículos fetales y en consecuencia a un desorden intersexual humano denominado pseudohermafroditismo masculino. [Geissier WM et al, (1994) Nat. Genet, 7:34-9].
Con respecto a la indicación de cáncer prostático, las células de cáncer primario retienen su mayor parte su respuesta a los andrógenos en su regulación de la proliferación, diferenciación y muerte programada de células durante algún período. Actualmente, la privación de andrógeno es la única terapia hormonal sistémica eficaz disponible para el cáncer prostático. El desarrollo de inhibidores selectivos contra la 17\beta-HSD3 es una novedosa tentativa terapéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos [Labrie et al, (2000) Trends Endocrinol Metab., 11:421-7]. Además, Oefelein et al, informaron que el análogo de depósito GnRH falla en casi el 20% de los casos, en lograr niveles de castrado de T en hombres [Oefelein MG & Cornum R (2000) J. Urol., 164:726-9]. Para mejorar el régimen de respuesta a la terapia endocrina para hombres con cáncer prostático, puede ser importante inhibir selectivamente la actividad testicular de 17\beta-HSD3. Además del cáncer prostático, muchas otras enfermedades sensibles a los andrógenos, es decir, enfermedades cuya iniciación o progreso es ayudado por la actividad androgénica, pueden ser tratadas mediante la inhibición selectiva de la actividad de 17\beta-HSD3. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, y síndrome ovárico policístico. Además, considerando el hecho que la 17\beta-HSD3 se encuentra principalmente en los testículos, el desarrollo de inhibidores potentes puede ser de interés en bloquear la espermatogénesis y como agente antifertilidad para hombres.
Se conocen ya en la bibliografía varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 17\beta-HSD3 de origen esteroide o incluso no esteroide. Las características de esas moléculas inhibidoras han sido informadas en la bibliografía [resumidas en: Poirier D. (2003) Curr Med. Chem. 10:453-77]. Por ejemplo, la patente US 6,541,463 describe inhibidores para 17\beta-HSD3 derivados de androsterona. Estos derivados han sido sintetizados por química paralela de fase sólida y líquida y algunos de estos compuestos mostraron una actividad inhibidora 2 a 18 veces mayor que la del sustrato natural de la enzima, A-diona, que a su vez es útil por sí misma como inhibidor. Además, la solicitud de patente internacional WO 01/42181 describe bencil-tetralinas, cuya estructura química está relacionada con la del fitoestrógeno biocanina, en calidad de inhibidores de 17\beta-HSD3. Además, las solicitudes de patentes internacionales WO 98/32724, WO 98/30556 y WO 99/12540 describen derivados de tetralona, benzopirano y benzofuranona, que tienen una actividad inhibidora de 17\beta-HSD para el tratamiento de enfermedades sensibles a las hormonas.
La 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa microsomal de endometrio y placenta humanos (denominada 17\beta-HSD tipo 2 o 17\beta-HSD2) fue clonada por clonación de expresión y se verificó que es igualmente activa utilizando andrógenos y estrógenos como sustratos para la oxidación [Andersson S. (1995) J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 55:533-534]. La 17\beta-HSD2 recombinante convierte los 17\beta-hidroxiesteroides altamente activos tales como estradiol (E2), testosterona (T), y deshidrotestosterona (DHT) en sus forma cetónicas inactivas. Además, la 17\beta-HSD2 puede ser utilizada en menor medida para convertir 20\beta-hidroxiprogesterona (20\betaP) a progesterona (P). La amplia distribución tisular conjuntamente con la actividad predominantemente oxidante de 17\beta-HSD2 sugiere que la enzima puede desempeñar un rol especial en la activación de 17\beta-hidroxiesteroides altamente activos resultando en una acción hormonal sexual disminuida en los tejidos diana. Dong y colegas mostraron actividad 17\beta-HSD2 significativa en osteoblastos humanos cultivados y células de osteosarcomas similares a osteoblastos MG63 y TE85, pero no en SaOS-2 [Dong Y et al, (1998) J. Bone Min. Res., 13:1539-1546]. El potencial para la interconversión de E1 a E2, T a A y DHT a A por células óseas puede por lo tanto representar un mecanismo importante para la regulación local del suministro intracelular de ligandos para los receptores de estrógeno y andrógeno en los osteoblastos y otras células sensibles a esteroides. Esta modulación de los niveles de esteroides puede ser utilizada para una amplia variedad de indicaciones, incluyendo las siguientes: para la prevención y tratamiento de osteoporosis, para el tratamiento de cáncer ovárico, para el tratamiento de cáncer de mama, para el tratamiento de cáncer endometrial, para el tratamiento de endometriosis, para el tratamiento de cáncer prostático y/o para el tratamiento de pérdida de cabello dependiente de andrógenos.
Se conocen en la bibliografía varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 17\beta-HSD2 de origen esteroide e incluso no esteroide. Las características de las moléculas inhibidoras han sido resumidas en la bibliografía [Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77]. Además, la solicitud de patente internacional WO 02/26706 describe inhibidores de 17\beta-HSD2 de origen no esteroide.
Algunos derivados de tienopirimidonas que han sido señalados como útiles en terapia han sido descritos en la bibliografía. La solicitud de patente alemana DE 2411273 (Schering AG) describe compuestos con actividad antiinflamatoria. Manhas et al describe la síntesis y actividad antiinflamatoria de algunas tienopirimidinonas sustituidas [Manhas MS et al. (1072) J. Med.Chem. 15(1):106-107]. Kapustina et al. describe la síntesis y actividad antibacteriana y quimioterápica o antitubercular de algunas tienopirimidinonas sustituidas ([Kapustina MV et al. (1992) Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 26(1):56-7; y Kapustina MV et al. (1991) Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal
25(7):38-9].
Además se han descrito otros derivados de tienopirimidinonas pero que no estaban relacionados con ningún uso médico. Por ejemplo los compuestos 1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehído(CAS reg. Nº 333774-42-8) y 1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(cloro)-]1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehído (CAS reg. Nº 299962-60-0) están comercialmente disponibles. También se han descrito otras tienopirimidonas sustituidas por ejemplo, 1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-4-hidroxi[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-13(7H)-ona(CAreg. Nº 333774-26-8);
2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,7H)-diona (CA reg. Nº 141581-80-8);
2,3,8,9-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirrolo[1,2-a]pirimidin-6,10(1H,7H)-diona (CA reg. Nº 141581-81-9),
8,9,10,11-tetrahidro-4-hidroxi-[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-13-(7H)-ona (CA reg. Nº 333789-19-1);
3-butil-2,7-dimetil-4b,5,6,7,8,8a-hexahidro-3H-benzo-[4,5]-tieno[2.3d]pirimidin-4-ona (CA reg. Nº 39625-80-4);
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-decahidro-14H-ciclohepta-[4',5']-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-14-ona-4-oxima
(Ca reg. Nº 299962-59-7);
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-decahidro-14H-ciclohepta-[4',5']-tieno-[2'3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-14-ona-3-oxima
(CA reg. Nº 296798-31-7);
1,2,3,4,7,9,10,12-octahidro-12-oxo-8H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-7-carboxilato de etilo (CA reg. Nº 239059-69-0);
1,2,3,4-tetrahidro-12H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-12-ona (CA reg. Nº 60943-07-9), y
3-metil-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-13(1H)-ona (CA reg. Nº
677320-14-8).
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Sin embargo, de acuerdo al mejor saber y entender de los inventores ninguno de los compuestos arriba descritos ha sido descrito como útil en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides, particularmente una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides que requiere la inhibición de la enzima 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (17HSD) tipo 1, tipo 2 y tipo 3.
Existe la necesidad del desarrollo de compuestos que inhiben selectivamente la enzima 17\beta-HSD1, 17\beta-HSD3 y/o 17\beta-HSD2 mientras que deseablemente no inhiban sustancialmente a otros miembros de la familia de las proteínas 17\beta-HSD u otros catalizadores de la degradación o activación de esteroides sexuales. En particular la finalidad de la presente invención es la de desarrollar inhibidores selectivos de la enzima 17\beta-HSD1, y que además los compuestos carezcan de afinidad de unión antagonista al receptor de estrógeno o solamente tengan una afinidad de unión puramente antagonista (ambos subtipos \alpha y \beta).
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Compendio de la invención
En consecuencia, la finalidad de la presente invención es la de desarrollar nuevos inhibidores de la enzima 17\beta-HSD1 y 17\beta-HSD2, que tienen valiosas propiedades farmacológicas y que son adecuados para el tratamiento de afecciones y enfermedades dependientes de estrógeno. Otra finalidad de la presente invención es la de desarrollar nuevos inhibidores de la enzima 17\beta-HSD3 que tienen valiosas propiedades farmacológicas y que son adecuados para el tratamiento de enfermedades y afecciones dependientes de andrógenos.
Se ha encontrado ahora que los derivados de tiofeno-pirimidinona de la presente invención serían eficaces en la terapia y especialmente en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones dependientes de hormonas esteroides, tales como las enfermedades o afecciones dependientes de hormonas esteroides que requieren la inhibición de las enzimas 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas (HSD). En particular, los compuestos de la fórmula (I) representan potentes inhibidores de la enzima 17\beta-HSD1, 17\beta-HSD3 y/o 17\beta-HSD2 y poseen valiosas propiedades farmacológicas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o afecciones malignas dependientes de esteroides, tales como cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial o hiperplasia endometrial, pero también para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o afecciones benignas dependientes de esteroides, tales como endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico o disfunción urinaria. Otras enfermedades dependientes de estrógenos que pueden ser tratadas o prevenidas con una cantidad eficaz del compuesto de la invención son esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas y cataratas. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles para la prevención y tratamiento de osteoporosis y para bloquear espermatogénesis y como agente antifertilidad masculino.
\newpage
En consecuencia la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula estructural (I)
1
en la cual
\vocalinvisible
\textoinvisible
R_{1} y R_{2} representan radicales alquilo iguales o distintos entre sí o uno es alquilo y otro es H, o
R_{1} y R_{2} forman en conjunto con los átomos de carbono los cuales están unidos, un sistema cíclico de 5-, 6-, 7- u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos heteroátomos además del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1}, siendo 0-2 el número de átomos de N y 0-1 el número de átomos de O o S respectivamente,
\quad
y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
R_{3} y R_{4} forman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos un sistema cíclico hidrocarbonado de 5-, 6-, 7 u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de carbono, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
exceptuando 1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2,-a]azepin-3-carboxialdehído;
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides, preferiblemente para una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides que requiera la inhibición de una enzima 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (17\beta-HSD), lo más preferiblemente que requiera la inhibición de la enzima 17\beta-HSD de tipo 1, 17\beta-HSD tipo 2 o 17\beta-HSD tipo 3.
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De acuerdo a otro aspecto la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (II)
2
en la cual
R_{1} y R_{2} representan radicales C_{1}-C_{8}-alquilo, iguales o distintos entre sí o uno de ellos es C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es H, o
R_{1} y R_{2} forman conjuntamente con los átomos de carbonos a los cuales están unidos un sistema cíclico de 5-, 6-, 7- u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno en adición al átomo de nitrógeno al que está unido R_{1},
\quad
estando dicho anillo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, cuyo radical arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y amido;
la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)C(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno es saturada o contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de carbono;
n
es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilquilo, cuyo radical arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
con la condición que
en el caso en que n represente los números 1, 2 ó 3, y R1 y R2 se seleccionen independientemente de hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo, o que en conjunto formen un grupo alquileno no sustituido de tres a cinco grupos metileno o un grupo imino-alquileno de dos a cuatro grupos metileno en el grupo alquileno, opcionalmente sustituido en el átomo N, entonces al menos
(i)
R5 o R6 debe ser distinto de hidrógeno, C_{1}-C_{4}- alquilo o alquilcarboxilo, o
(ii)
la cadena hidrocarbonada -C(R5)C(R6)-(CH)_{n} del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno debe ser insaturada o aromática;
\vocalinvisible
\textoinvisible
en el caso en que n represente 2 y R1-R2 formen un grupo alquileno no sustituido de 3 a 5 grupos metileno y R5 represente un grupo hidroxilo u oxo, entonces R6 debe ser distinto de bromo, dibromo o feniltio, o
en el caso en que n represente 2 y R1-R2 formen un grupo pentametileno no sustituido, y R6 representa carbonilo, entonces R5 debe ser distinto de feniltio;
para uso en terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de la fórmula (II)
3
en la cual
\vocalinvisible
\textoinvisible
R_{1} y R_{2} representan radicales C_{1}-C_{8}-alquilo iguales o distintos entre sí o uno de ellos es C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es H, o
R_{1} y R_{2} forman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un sistema cíclico de 5-, 6-, 7- u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos átomos de N además del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1},
\quad
dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo, cuyo radical arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de carbono;
n
es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o alquilarilo, cuyo radical arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y amido,
con la condición de que
en el caso en que n represente 1, 2 ó 3, y R1 y R2 están independientemente seleccionados entre hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo o forman conjuntamente un grupo alquileno no sustituido de 3 a 5 grupos metileno o un grupo iminoalquileno de 2 a 4 grupos metileno en el grupo alquileno, opcionalmente sustituido en el átomo N, entonces
(i)
al menos R5 o R6 deben ser distintos de hidrógeno, C_{1}-C_{4}-alquilo, alquilcarboxilo o =N-OH, o
(ii)
la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno debe ser insaturada o aromática;
\vocalinvisible
\textoinvisible
en el caso de que n represente 2 y R1-R2 formen un grupo alquileno no sustituido de 3 ó 5 grupos metileno, y R5 represente un grupo hidroxilo u oxo, entonces R6 ha de ser diferente de hidrógeno, bromo, dibromo o feniltio;
en el caso en que n represente 2 y R1-R2 formen un grupo pentametileno no sustituido, y R6 represente carbonilo, entonces R5 debe ser distinto de feniltio o cloro;
en el caso en que n represente 2, la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno esté saturada y R1-R2 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de piridina no sustituído, entonces al menos uno de R5 o R6 debe ser distinto de hidrógeno; o
en el caso en que -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n-} represente un grupo tetrametileno no sustituido, entonces R1-R2 debe ser distinto de un grupo tetrametileno sustituido con un grupo carboxietiléster.
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De acuerdo con un cuarto aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como agente activo un compuesto de la fórmula (II) como se define en la presente, para el cual no se ha publicado anteriormente un uso en terapia, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un quinto aspecto, la invencion se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), más preferiblemente de la formula (II), como se define en la presente, para la fabricación de un medicamento parta el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección dependiente de una hormona esteroide. Preferiblemente, la enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o afección que requiere la inhibición de una enzima 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, preferiblemente 17\beta-HSD tipo 1, 17\beta-HSD tipo 2, o 17\beta-HSD tipo 3.
De acuerdo con un sexto aspecto, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de los nuevos compuestos de la fórmula (I), en el cual
a)
un compuesto de la fórmula 2
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4 
\vskip1.000000\baselineskip
o un análogo suyo modificado en el anillo o sustituido en el anillo, es oxidado, preferiblemente por acción de PCC y celita, para dar un compuesto oxo-sustituido de la fórmula 3 o su análogo,
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\newpage
b)
el compuesto oxo-sustituido de la etapa a) es opcionalmente ulteriormente sometido a la reacción de Vilsmeier, preferiblemente mediante POCl_{3}-DMF, para dar un compuesto sustituido con carbonilo de la fórmula 4 o su análogo,
6
c)
el sustituyente cloro en el compuesto sustituido con carbonilo obtenido en la etapa b) es opcionalmente reemplazado por un grupo alquiltio o ariltio sometiéndolo a la acción de un tiol adecuado en presencia de una base para dar un compuesto sustituido con ariltio o alquiltio de la fórmula 5 o su análogo,
7
d)
el compuesto sustituido con ariltio o alquiltio obtenido en la etapa c) es a continuación opcionalmente
i)
reducido a un compuesto de la fórmula 6,
8
ii)
o se hace reaccionar con NH_{2}OH para dar un compuesto de la fórmula 7,
9
o
e)
el compuesto obtenido en la etapa b) es opcionalmente
i)
reducido para reemplazar el grupo carbonilo con hidroxialquilo, o
ii)
sometido a la acción de un tiol adecuado en presencia de una base y acetona para reemplazar el sustituyente cloro por un grupo tiol y para reemplazar el grupo carbonilo con alquenilo sustituido con oxo,
o
f)
el compuesto obtenido en la etapa a) es sometido opcionalmente a la acción de DMF acetal para introducir un sustituyente dimetilaminometileno en el anillo adyacente al sustituyente oxo.
Descripción detallada de la invención
Se utilizan los siguientes términos para describir los diversos constituyentes de las composiciones químicas útiles para la presente invención. Estos términos se definen de la siguiente manera:
En la presente el término "comprendiendo" e "incluyendo" se utiliza en un sentido abierto no limitativo.
La palabra "compuesto" se entiende que cubre cualesquiera y todos los isómeros, (por ejemplo, enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros, rotómeros y tautómeros), racematos o cualquier mezcla de isómeros, profármacos, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales y similares, esto también se refiere al compuesto, sal o similar individual.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado del compuesto lleva uno o varios sustituyentes. Cuando un grupo puede tener múltiples sustituyentes y se provee una variedad de sustituyentes posibles, los sustituyentes se eligen independientemente y no tienen que ser los mismos. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyente alguno. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.
Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden existir en una configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, preferiblemente en la configuración (R) o (S), la que fuere más activa. Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden existir en la forma cis- (=Z-) o trans (=E-).
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos en la molécula, de acuerdo a la naturaleza de los diversos sustituyentes. En algunos casos también puede existir asimetría debido a rotación restringida alrededor del enlace central que une los dos anillos aromáticos de los compuestos especificados. Es la intención que todos los isómeros (incluyendo los enantiómeros y diastereómeros), sea por la naturaleza de los centros asimétricos o por rotación restringida como se describió más arriba, en forma de isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos, estén incluidos en el alcance de la presente invención.
El término "halógeno" se refiere a flúor (F, fluoro-), (Br, bromo), cloro (Cl, cloro), y iodo (I, iodo). En el contexto de la presente invención se prefieren Br, Cl, y F.
Los términos "dihalógeno", "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren a dos, tres y cuatro sustituyentes, respectivamente, cada uno de ellos individualmente seleccionado del grupo que consiste en átomos de flúor, bromo, cloro y iodo.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "tio" se refiere al grupo =S.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{1-2}-
Para los propósitos de la presente invención, la concentración de carbono de los diversos restos que contienen fracciones hidrocarbonadas está indicada por un prefijo que designa la cantidad mínima y máxima de átomos de carbono en el resto, es decir el prefijo C_{i}-C_{j} define la cantidad de átomos de carbono existente desde el número entero "i" al número entero "j" inclusive. En consecuencia C_{1}-C_{4}-alquilo se refiere a radicales alquilo de 1-4 átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo, butilo y sus formas isómeras.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que puede ser lineal, cíclico o ramificado, con ramificación única o múltiple, y en donde el grupo "alquilo" comprende 1 a 12 átomos de carbono. En una realización, el término "alquilo" se refiere a una cadena alquílica lineal o ramificada (con ramificación única o múltiple) de 1 a 8 átomos de carbono ejemplificada por el término (C_{1}-C_{8})-alquilo, preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono ejemplificada por el término (C_{1}-C_{4})alquilo. El término (C_{1}-C_{8})alquilo está ejemplificado además por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 2- o 3-metilpentilo, n-hexilo, isohexilo y similares. El grupo alquilo puede ser parcialmente insaturado formando grupos, como, por ejemplo, metilenilo, etenilo, etilenilo, propenilo (alilo), metil-propenilo, butenilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, octadienilo, y similares. El término "alquilo" también comprende grupos cicloalquilo, preferiblemente ciclo(C_{3}-C_{8})alquilo que se refieren a ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y formas isómeras de los mismos, tales como metilciclopropilo, 2- ó 3-metilciclobutilo, 2-, ó 3-metilciclopentilo, y similares. El grupo cicloalquilo también puede estar parcialmente insaturado formando grupos como, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctadienilo, y similares. Además el término "alquilo" comprende un grupo cicloalquil-alquilo de 4 a 12 átomos de carbono, preferiblemente "ciclo(C_{3}-C_{8})alquil-(C_{1}-C_{4})alquilo", que se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se describe más arriba sustituido con un grupo ciclo(C_{3}-C_{8})alquilo como se describe más arriba, formando grupos como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexeniletilo.
El término "alquilo sustituido" se refiere a alquilo como se describe más arriba sustituido con hasta cinco, más preferiblemente hasta tres, y lo más preferiblemente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, imino, oxima, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoilo, sulfonamida, y alquilsulfonilo, como se define en la presente. Estos grupos pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del resto alquilo. Un grupo alquilo sustituido está preferiblemente sustituido con hidroxilo, halógeno, C_{1}-C_{4}-alcoxi, C_{1}-C_{8}-alquil-tio, ariltio, preferiblemente feniltio, un grupo alquil-acilo -CO-R'', un grupo carbonilo -(C=O)-OR'', un grupo alquilamino -NR''_{2}, un grupo alquilimino =N-R'', o un grupo alquiloxima =N-O-R'', en donde R'' representa hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo. Preferiblemente alquilo sustituido se refiere a C_{1}-C_{4}-alquilo sustituido, preferiblemente metilo, metileno sustituido y C_{2}-C_{4}-alquenilo sustituido.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo -OR, donde R puede ser alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, como se define en la presente, en donde la cadena alquilo puede estar opcionalmente sustituida ulteriormente como se define en la presente. Preferiblemente el término "alcoxi" se refiere a O-(C_{1}-C_{4})alquilo (o (C_{1}-C_{4})alcoxi), con el grupo (C_{1}-C_{4})alquilo definido como se indica más arriba, o a -O-(C_{1}-C_{4})alquil-fenilo, preferiblemente benzoxi o fenetiloxi, opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados y en particular hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
El término "ariloxi" se refiere al grupo -OAr, en donde Ar puede ser arilo o arilo sustituido, como se define en la presente. Preferiblemente Ar representa arilo como se define en la presente , opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo la cantidad de sustituyentes hasta cinco para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. Preferiblemente ariloxi se refiere a fenoxi, opcionalmente sustituido en la forma arriba indicada.
El término "aciloxi" se refiere al grupo -O-CO-R, en donde R puede ser alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, como se define más arriba, y en donde la cadena de alquilo puede ser opcionalmente ulteriormente sustituida.
El término "alquilaciloxi" representa una selección preferida del término "aciloxi" se refiere a un grupo -O-CO-C_{1}-C_{12}-alquilo, preferiblemente -O-CO-C_{1}-C_{8}-alquilo y con mayor preferencia -O-CO-C_{1}-C_{4}-alquilo.
El termino "arilaciloxi" representa una selección preferida del término "aciloxi" y se refiere al grupo -O-CO-Ar en donde Ar representa arilo, como se define en la presente, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo o (C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo hasta cinco el número de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes.
El término "acilo" se refiere a un grupo -(C=O)-R, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo, con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente). Preferiblemente el término "acilo" se refiere a un grupo -(C=O)-R', en donde R' representa hidrógeno, (C_{1}-C_{4})alquilo, fenilo, o fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo, preferiblemente bencilo.
El término "carbonilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -CHO.
El término "alquilacilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere a un grupo -(C=O)-alquilo, preferiblemente -(C=O)-(C_{1}-C_{4})alquilo.
El término "arilacilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -CO-Ar, en donde Ar representa arilo como se define en la presente, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido en el grupo arilo como se define en la presente.
El término "carboxilo" se refiere a un grupo -(C=O)-OR, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la presente), como se definen en la presente. Preferiblemente el término "carboxilo" se refiere a un grupo -(C=O)-OR', en donde R' representa hidrógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo, o (C_{1}-C_{4})alquil-fenilo, preferiblemente bencilo, en donde la fracción fenilo puede estar opcionalmente sustituida con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que comprende hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})-alquilo, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de dichos sustituyentes.
El término "alquilcarboxilo" representa una selección preferida del término "carboxilo" y se refiere a un grupo -(C=O)-OR, en donde R es hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo.
El término "tiocarboxilo" se refiere a un grupo -(C=O)-SR en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la presente), como se definen en la presente. Preferiblemente el término "tiocarboxilo" se refiere a un grupo -(C=O)-SR', en donde R' representa hidrógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo, o (C_{1}-C_{4})alquil-fenilo, preferiblemente bencilo, en donde la fracción fenilo puede estar opcionalmente sustituida con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que comprende hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})-alquilo, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de dichos sustituyentes.
El término "alquiltio" ("alquilsulfanilo") y "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo -SR y S(O)_{n=1-2}-R, respectivamente, en donde R puede ser alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, como se definen en la presente. Preferiblemlente, el término "alquiltio" ("alquilsulfanilo") se refiere a un grupo -SR' y el término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo -S(O)_{n=1-2}-R', respectivamente, en donde R' representa (C_{1}-C_{4})alquilo, o (C_{1}-C_{4})alquil-fenilo, preferiblemente bencilo, opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta tres sustituyentes como se define en la presente, preferiblemente hidroxilo, (C_{1}-C_{4})-alcoxi o halógeno.
El término "ariltio" ("arilsulfanilo") y "arilsulfonilo" se refiere a un grupo -S-Ar y -S(O)_{n=1-2}-Ar, respectivamente, donde Ar representa arilo o arilo sustituido, como se define en la presente. Preferiblemente Ar representa arilo, opcionalmente sustituido en el grupo arilo, con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. Preferiblemente ariltio se refiere a fenilsulfanilo, opcionalmente sustituido como se define más arriba.
El término "amino" se refiere al grupo -NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, o (C_{1}-C_{4})-alcoxi), arilo o aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo o (C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, como se define en la presente.
El término "alquilamino" representa una selección preferida del término "amino" y se refiere al término -NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente entre sí hidrógeno o (C_{1}-C_{4})-alquilo.
El término "imino" se refiere al grupo =NR, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, o (C_{1}-C_{4})-alcoxi), arilo o aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo o (C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, como se define en la presente.
El término "alquil-imino" representa una selección preferida del término "imino" y se refiere al grupo =NR, donde R puede ser hidrógeno o (C_{1}-C_{4})-alquilo.
El término "oxima" se refiere al grupo =N-OR, donde R puede ser hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, o (C_{1}-C_{4})-alcoxi), arilo o aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo o (C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, como se define en la presente.
El término "alquil-oxima" representa una selección preferida del término "oxima" y se refiere al grupo =N-O-R, donde R puede ser hidrógeno o (C_{1}-C_{4})-alquilo.
El término "amido" se refiere al grupo -(C=O)-NRR', en donde R y R' pueden ser independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno o (C_{1}-C_{4})-alcoxi), arilo o aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo o (C_{1}-C_{4})-alcoxi, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes) como se define en la presente.
El término "alquilamido" representa una selección preferida del término "amido" y se refiere al grupo -(C=O)-NRR' en donde R y R' pueden estar independientemente seleccionados entre hidrógeno y (C_{1}-C_{4})alquilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14, preferiblemente 6 a 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o múltiples anillos condensados en donde al menos un anillo es aromático. Preferiblemente arilo es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo o bifenilo.
El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que comprende halógeno, hidroxilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi, (C_{1}-C_{6})alquilo, oxo, tiol, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi (ambos opcionalmente sustituidos en la fraccion arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la presente), (C_{1}-C_{6})alquiltio, ariltio o arilalquiltio (ambos opcionalmente sustituidos en la fraccion arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la presente), amino, amido, acilo, y acilamino, como se define en la presente, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Arilo sustituido preferiblemente está sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que comprende (C_{1}-C_{6})alcoxi, preferiblemente metoxi, hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alquilo, halógeno, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta cuatro y preferiblemente hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. Preferiblemente arilo sustituido es fenilo sustituido.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos arilo independientemente seleccionados; preferiblemente el término "arilalquilo" se refiere a "aril-(C_{1}-C_{4})-alquilo" o diaril-(C_{1}-C_{4})-alquilo en donde arilo es el grupo arilo que se define más arriba. Alquilarilo preferiblemente es bencilo (-CH2-fenilo) o fenetilo (-CH_{2}-CH_{2}-fenilo).
El término "arilalquilo sustituido" se refiere a un grupo arilalquilo como se define más arriba en donde el grupo arilo está sustituido en la forma definida más arriba.
El término "pro-fármaco", tal como se utiliza en la presente memoria, representa derivados de los compuestos de la invención que son precursores de los fármacos que después de la administración a un paciente dejan en libertad el fármaco in vivo a través de un proceso químico o fisiológico. En particular los pro-fármacos son derivados de los compuestos de la invención, cuyos grupos funcionales llevan sustituyentes adicionales que pueden ser desdoblados bajo condiciones fisiológicas in vivo dejando así en libertad el principio activo del compuesto (por ejemplo un pro-fármaco al ser llevado a pH fisiológico o que a través de una acción enzimática es convertido a la forma del fármaco deseada).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas salinas que son farmacológicamente aceptables y sustancialmente atóxicas para el sujeto al que se administra el compuesto de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos convencionales y estequiométricas o sales de adición de bases convencionales y estequiométricas formadas a partir de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas atóxicas. Las sales de adición de ácidos, por ejemplo de compuestos de la fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico se forman preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos: Los ácidos inorgánicos adecuados son por ejemplo los ácidos halogenados, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos o sulfónicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, hidroxibutírico, málico, malénico, malónico, salicílico, fumárico, succínico, adípico, tartárico, cítrico, glutárico, 2- ó 3-glicerofosfónico y otros ácidos minerales y carboxíclicos conocidos a expertos en estas técnicas. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma básica con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en forma convencional. Los compuestos que contienen sustituyentes ácidos también pueden formar sales con bases orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de bases adecuadas para la formación de sales incluyen en forma no limitativa bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio, o magnesio), y los que se derivan de hidróxidos de amonio (por ejemplo, un hidróxido de amonio cuaternario, tal como hidróxido de tetrametilamonio). También se tienen en cuenta las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, bencilaminas, piperidinas, pirrolidinas y similares. Algunos compuestos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo fenólico. Las sales de los fenoles pueden prepararse calentando los compuestos ácidos con cualquiera de las bases arriba mencionadas siguiendo procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en la presente, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que resulta directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La frase "cantidad eficaz" utilizada en la presente significa una cantidad de un compuesto o una composición suficiente para modificar significativa y positivamente las condiciones y/o síntomas a ser tratados (por ejemplo, proveer una respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un ingrediente activo para ser utilizada en una composición farmacéutica variará con la condición particular a tratar, la severidad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, y el ingrediente activo particular utilizado, los excipientes/vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados y factores similares comprendidos en el conocimiento y la pericia del médico que presta la atención al paciente.
Realizaciones preferidas
De acuerdo a una realización preferida de la presente invención, el compuesto utilizado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección dependiente de una hormona esteroide, preferiblemente una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides que requiere la inhibición de una enzima 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, y lo más preferiblemente requiere la inhibición de las enzimas 17\beta-HSD tipo 1, 17\beta-HSD tipo 2, o 17\beta-HSD tipo 3, se define en la siguiente forma : el compuesto tiene la fórmula (II)
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en la cual
R_{1} y R_{2} representan radicales C_{1}-C_{8}-alquilo, iguales o distintos entre sí, o uno de ellos es C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es H, o
R_{1} y R_{2} forman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos un sistema cíclico de 5-, 6-, 7- u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno en adición al átomo de nitrógeno al que está unido R_{1},
y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo, siendo el grupo arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o contiene uno o más dobles enlaces entre átomos de carbono,
n es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilquilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
a condición de que tal compuesto no sea el 1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno-[2',3':
4,5]-pirimido:1,2-a]azepin-3-carboxialdehido.
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En una realiación preferida, el compuesto de la fórmula (II) está caracterizado porque el sistema cíclico de 5-, 6-, 7 u 8 miembros formado por R_{1} y R_{2} está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, -CO-R, -CO-O-R, -O-R, -C_{1}-_{4}-alquilo, opcionalmente sustituido con -O-R, -S-R o N(R)_{2};
R5 y R6 están individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno, -O-R', -S-R', -SO-R', -CO-R, -CO-O-R, o
-C_{1}-C_{4}-alquilo, C_{1}-C_{4}-alquenilo, o =C_{1}-C_{4}-alquileno, opcionalmente sustituidos en la cadena alquílica con -O-R, -S-R, -N(R)_{2}, -CO-R, o =N-O-R,
en donde R representa hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo; y
R' representa hidrógeno, C_{1}-C_{8}-alquilo, que puede ser lineal, cíclico o ramificado, aril-C_{1}-C_{4}-alquilo, preferiblemente bencilo o arilo, preferiblemente fenilo.
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Los compuestos especialmente preferidos son aquellos en que R_{1} y R_{2} forman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos un sistema cíclico de 5-, 6-, 7- u 8 miembros, opcionalmente sustituido, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno además del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1}.
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (II) son aquellos en que R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno, -OH, -O-C_{1}-c_{4}-alquilo, -S-C_{1}-C_{4}-alquilo, -S-C_{3}-C_{8}-cicloalquilo, -S-fenilo, -SO-fenilo.
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Otros compuestos preferidos de la fórmula (II) son aquellos en que R6 está elegido del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, alquilcarboxilo, preferiblemente -COOH, -C_{1}-C_{4}-alquilo, -C_{1}-C_{4}-alquenilo, o =C_{1}-C_{4}-alquileno, opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con -O-R, -N(R)_{2}, -CO-R, o =N-O-R, en donde R representa hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes compuestos ilustrativos:
2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,7H)-diona;
1,2,6,7,8,9,10-heptahidrociclopenta[4',5']tieno-[2',3':4,5]-pirimido]-1,2-a]-azepin-3,12-diona;
1,2,3,4,8,9,10,11,12-nonahidrociclohepta[4',5']tieno-[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-5(5aH),14-diona;
1,2,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azocin-4,14(3H)-diona;
1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-12H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido-[1,2-a]pirimidin-12-ona;
5,6-dihidro-2,3-dimetil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
5,6-dihidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
5,6-dihidro-3-etil-2-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
4-cloro-1,2,3,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azocin-14-ona-4-carboxialdehido;
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-decahidro-14H-ciclohepta[4',5']tieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-14-ona;
8-cloro-5,6-dihidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona-7-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(etiltio)[1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehí-
do;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxial-
dehído;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1] benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(isopropiltio)[1] benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(t-butiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclopentiltio)-[1]benzo-tieno[2',3';4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxi-
aldehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxi-
aldehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroximetilo;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]benzo-tieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroxi-
metilo;
Octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-oxima-metilo;
4-cloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo]1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroximetilo;
3-N,N-dimetilamino-metilen-2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,
7H)-diona;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)bute-
no-1, y
\newpage
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1]benzotieno-[2',3';4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)buteno-1,
o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención así como los profármacos comúnmente utilizados y los metabolitos activos de estos compuestos también se consideran comprendidos en el alcance de la presente invención.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención para lo cual no se ha publicado anteriormente un uso terapéutico o sus sales o profármacos como agentes activos y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto novedoso como se define en la presente memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección dependiente de una hormona esteroide en un mamífero, particularmente un ser humano. Preferiblemente, la enfermedad o afección dependiente de la hormona esteriode es una enfermedad o afección dependiente de estradiol o testosterona.
En una realización preferida, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto novedoso tal como se define en la presente memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección dependiente de una hormona esteroide en un mamífero, en donde la enfermedad o afección dependiente de la hormona esteroide requiere la inhibición de una enzima 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD), preferiblemente la enzima 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD) humana tipo 1, tipo 2 o tipo 3.
Se contempla la administración de compuestos de esta invención en combinación con otros productos farmacéuticos utilizados en el tratamiento de los estados listados.
Los estados a tratar y/o prevenir en el contexto de la presente invención incluyen en forma no limitativa cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cánder endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico y disfunción urinaria. Otro estado que puede ser tratado y/o impedido en el contexto de la presente invención incluye la osteoporosis.
Otras enfermedades dependientes de estrógeno que pueden ser tratadas o prevenidas con una cantidad eficaz de un compuesto según la invención son la esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas y cataratas.
En una realización preferida, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para la farbricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una de las enfermedades o afecciones arriba mencionadas en un mamífero, en donde dicho mamífero es un ser humano, preferiblemente un ser humano femenino y lo más preferiblemente un ser humano femenino pre- o peri-menopausal en el caso de nes ginecológicos.
Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles para la fabricación de un medicamento para bloquear la espermatogénesis y como agente anti-fertilidad para seres masculinos.
Los compuestos indicados también son útiles como agentes de diagnóstico (por ejemplo en kits diagnósticos o para uso en laboratorios clínicos) para determinar la presencia o ausencia de actividad de 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD) de tipo 1, tipo 2 y/o tipo 3.
Se apreciará que los métodos de la presente invención pueden ser incorporados en forma de una variedad de realizaciones, de las cuales solamente se indican unos pocos. Será obvio para expertos en estas técnicas que existen otras realizaciones que se encuentran dentro del espíritu de la presente invención. Por lo tanto estas realizaciones son no restrictivas.
Formas de administración
El método de la invención está destinado primordialmente para el tratamiento en un mamífero, preferiblemente un ser humano y otros primates, de enfermedades o desórdenes dependientes de la hormona esteroide, particularmente enfermedades o desórdenes dependientes de estradiol, en donde la enfermedad o desorden dependiente de la hormona esteroide requiere la inhibición de la enzima 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD), preferiblemente la enzima de tipo 1 de la 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD) [EC 1.1.1.62].
Los compuestos pueden ser administrados por vía oral, dérmica, parenteral, por inyección, por administración pulmonar o nasal, sublingual, rectalmente o vaginalmente en formulaciones de dosis unitarias. El término "administración por inyección" incluye la inyección intravenosa, intraarticular, intra-muscular (por ejemplo inyección por depósito en donde los compuestos activos son liberados lentamente a la corriente sanguínea a partir del depósito para ser conducidos a los órganos diana), intraperitoneal, intradérmica, subcutánea e intratecal, así como técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o transdérmica. Uno o más compuestos pueden existir en asociación con uno o más auxiliares atóxicos farmacéuticamente aceptables tales como excipientes, coadyuvantes (por ejemplo tampones), vehículos, diluyentes sólidos inertes, agentes de suspensión, conservadores, cargas, estabilizantes, anti-oxidantes, aditivos para alimentos, mejoradores de la biodisponibilidad, materiales de revestimiento, agentes de granulación y de desintegración, agentes aglutinantes, etc, y si se desea otros agentes activos.
La composición farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, como de liberación inmediata, liberación continua, liberación pulsante, liberación en dos o más etapas, depósito u otros tipos de formulaciones de liberación del principio activo.
La preparación de las composiciones farmacéuticas según la presente invención puede llevarse a cabo por métodos conocidos en la técnica y se detallarán más abajo. Pueden utilizarse auxiliares farmacéuticos conocidos y comúnmente aceptables, así como otros diluyentes, saborizantes, edulcorantes, colorantes adecuados, etc., dependiendo del modo de administración deseado así como de las características particulares del compuesto activo a utilizar tal como solubilidad, biodisponibilidad, etc. Los auxiliares adecuados y otros ingredientes pueden ser tales como se recomienda en los campos farmacéutico, cosmético y relacionados y que preferiblemente están indicados en la Farmacopea Europea, que están aprobados por la FDA o que están citados en la lista "GRAS" (Lista de aditivos alimentarios FDA "generalmente reconocidos como seguros" (GRAS)).
Un modo de aplicación de los compuestos de la fórmula general (I) o de las composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de dichos compuestos es la aplicación oral, por ejemplo por tabletas, píldoras, grageas, cápsulas de gel duro y blando, gránulos, pellets, soluciones acuosas, lipídicas, oleosas u otras, emulsiones tales como emulsiones de aceite en agua, liposomas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables. Para la preparación de composiciones farmacéuticas para administración oral, los compuestos adecuados para los propósitos de la presente invención como se definen más arriba pueden ser mezclados con coadyuvantes y excipientes comúnmente conocidos y utilizados como por ejemplo goma arábiga, talco, almidón, azúcares, (como por ejemplo manitosa, metilcelulosa, lactosa), gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, didisolventes acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes reticulantes, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, conservadores, saborizantes (por ejemplo aceites etéreos), mejoradores de solubilidad (por ejemplo benzoato de benzilo o alcohol benzílico) o mejoradores de biodisponibilidad (por ejemplo Gelucire^{(MR)}). En la composición farmacéutica, el ingrediente activo también puede estar dispersado en una composición de micropartículas, por ejemplo nanoparticulas.
Para la administración parenteral, el agente activo puede ser disuelto o suspendido en un diluyente fisiológicamente aceptable, como por ejemplo agua, tampones, aceites con o sin solubilizantes, agentes tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Como aceites por ejemplo y sin limitación pueden utilizarse aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. En general para la administración parenteral el agente activo puede hallarse en forma de una solución o suspensión acuosa, lipídica, oleosa o de otro tipo, o puede ser administrada en forma de liposomas o nanosuspensiones.
La aplicación transdérmica puede llevarse a cabo mediante emplastos adecuados, como se conocen en estas técnicas, y específicamente diseñados para la administración transdérmica del agente activo, opcionalmente en presencia de mejoradores específicos de permeabilidad. También pueden utilizarse emulsiones, ungüentos, pastas, cremas o geles para la administración transdérmica.
Otro modo de administración adecuado es a través de dispositivos intravaginales (por ejemplo anillos vaginales) o sistemas intrauterinos (DIUs) que contienen depósitos para la liberación controlada de agentes activos durante un periodo extendido. Para la administración rectal o vaginal del fármaco los compuestos pueden ser administrados también en forma de supositorios. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante, sólido a temperaturas adecuadas pero líquido a temperatura rectal o vaginal, y que por lo tanto se fundirá en el recto o en la vagina para liberar el fármaco.
Otro modo de aplicación es por implantación de un depósito que comprende un vehículo inerte tal como un polímero biológicamente degradable o siliconas sintéticas como por ejemplo goma de silicona. Estos implantes están diseñados para liberar el agente activo en forma controlada a través de un periodo prolongado (por ejemplo 3 a 5 años).
Apreciarán los expertos en estas ténicas que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores que se consideran rutinariamente al administrar los productos terapéuticos.
Las dosis efectivamente requeridas de los agentes de la presente invención para cualquier paciente dado dependerán de una variedad de factores, incluyendo en forma no limitante la actividad del compuesto específico utilizado, la condición particular bajo tratamiento relacionada con HSD tipo 1, tipo 2 o tipo 3, la composición particular formulada, el modo de administración, tiempo y duración de la administración, vía de administración y el sitio particular que se trata, y además edad del paciente, peso del paciente, la salud general del paciente, el sexo del paciente, su dieta, régimen de excreción, combinaciones de fármacos, y severidad de la condición sometida a terapia.
También apreciarán los expertos en estas técnicas que el curso óptimo del tratamiento, es decir el modo de tratamiento y la cantidad diaria de dosis de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dada durante un número determinado de días puede ser determinado por expertos en estas técnicas mediante ensayos de tratamiento convencionales. Las dosis óptimas para un conjunto de condiciones dato pueden ser determinadas por los expertos en estas técnicas utilizando los ensayos de determinación de dosificación en vista de los datos experimentales para un compuesto dado. Para administración oral, una dosis diaria ilustrativa generalmente utilizada será desde aproximadamente 0,01 \mug/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso total corporal, y en donde los cursos de tratamiento pueden ser repetidos a intervalos de tiempo adecuados. La administración de profármacos puede ser dosificada a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso para compuestos totalmente activos. La dosis diaria para administración parenteral será generalmente desde aproximadamente 0,01 \mug/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso total corporal. Un régimen diario de dosis rectal requerirá generalmente 0,01 \mug/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso total. Un régimen diario de dosificación vaginal será generalmente desde aproximadamente 0,01 \mug/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso total. El régimen diario de dosificación tópica será generalmente desde aproximadamente 0,01 \mug/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg administrados entre una y cuatro veces por día. La concentración transdérmica generalmente será la que se necesita para mantener una dosis diaria de \mug/kg hasta 100 mg/kg de peso total.
Abreviaturas y Acrónimos
Tal y como se utilizan en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados:
20\betaP
20\beta-hidroxiprogesterona
A
4-androsten-3,17-ona
Ac
acetilo
AcOH
ácido acético
HSD
hidroxiesteroide-deshidrogenasa
DHT
dehidrotestosterona
DMF
N,N-dimetillformamida
E1
estrona
E2
estradiol
ER
receptor de estrógeno
EtOAc
acetato de etilo
GnRH
Hormona liberadora de gonadotropina
GRAS
generalmente reconocido como seguro
MS
espectroscopía de masas
NAD(P)[H]
nicotinamida-adenina-dinucleótido (fosfato)
\quad
[NAD(P) reducido]
NMR
resonancia magnética nuclear
P
progesterona
PCC
clorocromato de piridinio
T
testosterona
TBAB
bromuro de tetrabutilamonio
THF
tetrahidrofurano
TOF
"Tiempo de vuelo"
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Sección experimental Métodos generales de preparación
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados utilizando procedimientos y reacciones químicas conocidas. Sin embargo, se presentan los siguientes métodos generales de preparación para ayudar al lector a sintentizar los inhibidores de la 17\beta-hidoxiesteroide-deshidrogenasa con detalles específicos provistos más abajo en la sección experimental para ilustrar ejemplos operativos.
Todos los grupos variables en estos procedimientos son como se describió en la descripción genérica si no están específicamente definidos más abajo.
Se reconoce que los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado pueden no ser preparados por cada uno de los procedimientos abajo indicados. Dentro del alcance de cada procedimiento, pueden aparecer sustituyentes opcionales sobre reactivos o compuestos intermedios que pueden actuar como grupos protectores u otros grupos no participantes. Utilizando métodos bien conocidos para expertos en estas técnicas, estos grupos son introducidos y/o eliminados durante el curso de los esquemas de síntesis que dan lugar a los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados como se muestra en los Esquemas 2 a 6 descritos en la Sección Experimental. Es evidente que otros compuestos sustituidos o modificados en los anillos y definidos por la fórmula (I) de las reivindicaciones pueden ser preparados en forma análoga, por ejemplo, utilizando análogos sustituidos o modificados en los anillos de los reactivos iniciales(2) en el Esquema 1.
La invención será ilustrada por la siguiente Sección Experimental no limitante. A los efectos de ilustrar más claramente la naturaleza de la invención y la forma de ponerla en práctica, se presentan los siguientes ejemplos, que no deben ser considerados como limitantes.
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Ejemplo 1 
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Esquema 1
Síntesis de los compuestos, clases 2-5 
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11
TABLA 1 Compuestos individuales de las clases 2-4 que fueron preparados
12 
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Procedimiento general para la síntesis de 2a-i 2a 2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-13(1H)-ona
14
A 0,22 mol de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-3-carboxilato de etilo 1b y 0,33 mol de \varepsilon-caprolactama en 1500 ml de dicloroetano seco se agregaron gota a gota 0,27 mol de POCl_{3}. Se calentó la mezcla bajo reflujo hasta que no pudo detectarse material de partida por TLC, después de lo cual se evaporó 4/5 del disolvente. Se agregaron 200 ml de agua y se alcalinizó la solución con KOH 20%. La solución fue extraída con CH_{2}Cl_{2}, lavada con solución salina y agua y secada con Na_{2}SO_{4}. Después de filtración se evaporó el disolvente y la recristalización en etanol dio el compuesto 2a en forma de cristales blancos con un rendimiento de 90%.
^{1}HNMR \delta 1.85 (10H, m), 2.75 (2H, m), 3.00 (4H, m), 4.35 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2b 1,2,3,6,7,8,9,10-Octahidro-12H-ciclopenta-[4',5']-tieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]-azepin-12-ona
15
2b fue sintetizado en la forma arriba descrita pero usando 2-amino-ciclopenta(b)-tiofen-3-carboxilato de etilo.
^{1}HNMR \delta 1.83 (8H, m), 2.45 (2H, qn), 3.00 (4H, m), 4.37 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2c 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-Decahidro-14H-ciclohepta-[4',5']-tieno-[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-14-ona
16
2c fue sintetizado en la forma arriba descrita pero usando 2-aminociclo-hepta(b)tiofen-3-carboxilato de etilo.
^{1}H NMR \delta 1.77 (12H, m), 2.82 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.36 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2d 2,3,4,7,8,9,10,11,12-decahidro-[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azocin-14(1H)-ona
17
2d fue sintetizado en la forma arriba descrita pero usando 2-azaciclooctanona.
^{1}H NMR \delta 1.40 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.89 (8H, m), 2.76 (2H, m), 2.99 (4H, m), 4.27 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2e 1,2,3,4,7,8,9,10-Octahidro-12H-[1]benzotieno[2,3-d]-pirido-[1,2-a]-pirimidin-12-ona
18
2e fue sintetizado en la forma arriba descrita pero usando \omega-valerolactama.
^{1}H NMR \delta 1.91 (8H, m), 2.75 (2H, m), 2.97 (4H, m), 4.02 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
2f 2,3,6,7,8,9-Hexahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirrolo[1,2-a]pirimidin-10(1H)-ona
19
2f fue sintetizado en la forma arriba descrita pero usando 2-pyrrolidinona.
^{1}H NMR \delta 1.86 (4H, m), 2.28 (2H, qn), 2.76 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.14 (2H, t), 4.16 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
2g 5,6,7,8-Tetrahidro-2,3-dimetil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
20
2g fue sintetizado en la forma arriba descrita pero usando N-metilacetamida.
^{1}H NMR \delta 1.86 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.56 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2h 5,6,7,8-Tetrahidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
21
2h fue sintetizado en la forma arriba descrita pero usando acetamida.
^{1}H NMR \delta 1.87 (4H, m), 2.78 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.56 (3H, s), 7.91 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
2i 5,6,7,8-Tetrahidro-2-etil-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
22
2i fue sintetizado en la forma arriba descrita pero usando N-metilpropanamida.
^{1}H NMR \delta 1.36 (3H, t), 1.85 (4H, m), 2.78 (4H, m), 3.01 (2H, m), 3.57 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de 3a-i
37 mmol de PCC, 20 g de Celita y 7,3 mmol de compuesto 2a fueron mezclados para dar un polvo fino y se agregaron 150 ml de benceno seco. La mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo durante la noche. La solución enfriada fue filtrada a través de un taco de Celita y se evaporó el disolvente. La recristalización en metanol dio un polvo blanco con un rendimiento del 50%.
3a 2,3,8,9,10,11-Hexahidro[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,7H)-diona
23
^{1}H NMR \delta 1.58 (6H, m), 2.23 (2H, qn), 2.67 (2H, t), 3.07 (2H, m), 3.28 (2H, t), 4.36 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
3b 1,2,6,7,8,9,10-heptahidrociclopenta[4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]-azepin-3,12-diona
24
^{1}H NMR \delta 1.88 (4H, m), 2.92 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.33 (2H, m), 4.39 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
3c 1,2,3,4,8,9,10,11,12-nonahidro-ciclohepta[4',5']tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-5(5aH),14-diona
25
^{1}H NMR \delta 1.90 (12H, m), 2.83 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.36 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
3d 1,2,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azocin-4,14(3H)-diona
26
^{1}H NMR \delta 1.45 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.97 (4H, m), 2.24 (2H, qn), 2.67 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.29 (2H, t), 4.31 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
3e 1,2,3,4,7,8,9,10-Octahidro-12H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-12-ona
27
^{1}H NMR \delta 1.99 (4H, m), 2.23 (2H, qt), 2.66 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.28 (2H, t), 4.03 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
3f 2,3,8,9-Tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirrolo[1,2-a]pirimidin-6,10(1H,7H)-diona
28
^{1}H NMR \delta 2.29 (4H, m), 2.67 (2H, t), 3.24 (4H, m), 4.19 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
3g 5,6-Dihidro-2,3-dimetil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona
29
^{1}H NMR \delta 2.24 (2H, qn), 2.63 (3H, s), 2.66 (2H, m), 3.28 (2H, t), 3.59 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
3h 5,6-Dihidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona
30
^{1}H NMR \delta 2.25 (2H, qn), 2.69 (2H, t), 3.31 (2H, t), 3.60 (3H, s), 8.08 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
3i 5,6-Dihidro-3-etil-2-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona
31
^{1}H NMR \delta 1.39 (3H, t), 2.23 (2H, qn), 2.67 (2H, m), 2.81 (2H, q), 3.29 (2H, t), 3.59 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de 4a-4e
Se agregaron gota a gota 135 mmol de POCl_{3} a 170 mmol de DMF y 3 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 30 minutos se agregaron gota a gota 17 mmol del compuesto 3a en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La reacción se extinguió con NaOAc saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución salina y agua y se secó con Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el disolvente y el producto fue purificado por cromatografía flash utilizando CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 9:1 como eluyente. La recristalización en etanol dio 4a como cristales amarillos con un rendimiento de 75%.
4a 4-Cloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido 
\vskip1.000000\baselineskip
32
^{1}H NMR \delta 1.86 (2H, m), 2.81 (2H, dt), 3.07 (2H, m), 3.28 (2H, dt), 4.37 (2H, m), 10.21 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
4b 4-Cloro-1,2,3,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]-azocin-14-ona-4-carboxialdehido 
\vskip1.000000\baselineskip
33
La purification por cromatografía flash dió el compuesto 4b como producto principal y el compuesto 11 como producto secundario:
^{1}H NMR \delta 1.44 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.93 (4H, m), 2.76 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.28 (2H, m), 4.31 (2H, m), 10.21 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
11 4-Cloro-1,2,7,9,10,11,12,14-octahidro-14-oxo-8H-[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]-azocin-3,7-dicarbaldehido 
\vskip1.000000\baselineskip
34
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}) 1.31 (2H, m), 1.82 (5H, m), 2.43 (1H, m), 2.81 (2H, t) 3.29 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.93 (1H, m), 9.92 (1H, s), 10.21 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
4c 8-Cloro-4-oxo-1,2,3,4,8,9-hexahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirrolo[1,2-a]pirimidin-7-carbaldehido 
\vskip1.000000\baselineskip
35
^{1}H NMR \delta 2.33 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.25 (4H, m), 4.20 (2H, m), 10.20 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
4d 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-Decahidro-14H-ciclohepta[4',5']-tieno[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-14-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 2.82 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.60 (3H, s), 8.04 (1H, s), 10.22 (1H, s)^{1}H NMR \delta 2.82 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.60 (3H, s), 8.04 (1H, s), 10.22 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
4e 8-Cloro-5,6-dihidro-3-metil[1]-benzotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona-7-carboxialdehido 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 2.81 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.59 (3H, s), 8.03 (1H, s), 10.22 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Compuestos individuales preparados de clase 5
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de 5a-5h
0,62 mmol del compuesto 4a en 20 ml de THF seguidos por 0,93 ml de NaOH 1M fueron agregados gota a gota a 1,06 mmol de tiofenol en 2 ml de THF a -18ºC. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó hasta que no se detectaba más material de partida por TLC. La mezcla de reacción se vertió en un gran exceso de agua y se agitó durante una hora. El producto fue filtrado y la recristalización dio 5a como cristales amarillos con un rendimiento del 85%.
5a 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido
39
^{1}H NMR \delta 1.77 (6H, m), 2.82 ( 2H, m), 2.95 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.29 (2H, m), 7.23 (5H, m), 10.47 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
5b 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(etiltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido
40
5b fue sintetizado en la forma descrita pero usando etanotiol.
^{1}H NMR \delta 1.26 (3H, t), 1.85 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.91 (2H, q), 3.07 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.48 (1H, s). M/z 360.
\vskip1.000000\baselineskip
5c 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carbo-xaldehido
41
5c fue sintetizado en la forma descrita pero usando propanotiol.
^{1}H NMR \delta 0.99 (3H, t), 1.63 (2H, m), 1.86 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.49 (1H, s). M/z 374.
\vskip1.000000\baselineskip
5d 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxaldehido
42
5d fue sintetizado en la forma descrita pero usando butanotiol.
^{1}H NMR \delta 0.89 (3H, t), 1.46 (4H, m), 1.86 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.48 (1H, s). M/z 388.
\vskip1.000000\baselineskip
5e 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(isopropiltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-car-boxaldehido
43
5e fue sintetizado en la forma descrita pero usando 2-propanotiol.
^{1}H NMR \delta 1.31 (6H, d), 1.85 (6H, m), 2.77 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.23 (2H, m) 3.41 (1H, septete), 4.37 (2H, m), 10.47 (1H, m). M/z 374.
\vskip1.000000\baselineskip
5f 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(t-butiltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carbo-xaldehido
44
^{1}H NMR \delta 1.37 (9H, s), 1.86 (6H, m), 2.80 (2H, t), 3.06 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.42 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
5g 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(ciclopentiltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxaldehido
45
^{1}H NMR \delta 1.60-1.85 (14H, m), 2.76 (2H, t), 3.22 (2H, t), 3.61 (1H, m), 4.37 (2H, m), 10.46 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
5h 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxaldehido
46
^{1}H NMR \delta^{1}H NMR \delta 1.25-1.99 (16H, m), 2.77 (2H, m), 3.06-3.27 (5H, m), 4.36 (2H, m), 10.47 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
5i 1,2,7,9,10,11,12,14-octahidro-14-oxo-4-(propiltio)-8H-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]-azocin-3-carbaldehido
47
El compuesto 5i fue sintetizado en la forma descrita pero usando 4b como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.99 (3H, t), 1.44 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.93 (4H, m), 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.30 (2H, broad s), 10.49 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Esquema 2
Síntesis de compuestos 6 y 7
48
TABLA 3
49
Procedimiento general para la síntesis de 6a-6b y 8
Se agregaron 0,66 mmol de NaBH_{4} a 0,52 mmol del compuesto 5a en 300 ml de etanol. Después de agitar durante 20 minutos se agregaron 65 ml de agua seguidos por acidificación con HCl. Se evaporó el etanol y el producto fue filtrado dando el compuesto 6a como un polvo amarillo claro con un rendimiento del 98%.
6a 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-hidroxi-metilo
50
^{1}H NMR \delta 1.80 (6H, m), 2.79 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.29 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.17 (5H, m). M/z 410.
\vskip1.000000\baselineskip
6b 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]-benzotieno-[2',3':4,5]pirimido [1,2-a]azepin-3-hi-droximetilo 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.22-1.92 (16H, m), 2.66 (2H, m), 2.9-3.1 (3H, m), 3.21 (2H, m), 4.36 (2H, m) 4.59 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
6c 1,2,8,9,10,11-Hexahidro-3-(hidroximetil)-4-(propiltio)-[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-13(7H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 6c fue sintetizado en la forma descrita para 6a-b usando compuesto 5c como material de partida.
^{1}H NMR (D_{6}-acetona) \delta 0.96 (3H, t), 1.60 (2H, m), 1.84 (6H, m), 2.68 (4H, m), 3.10 (4H, m), 4.38 (2H, m), 4.57 (2H, s ancho).
MS (m/z) 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de 7
Se agregaron 0.50 mmol de NaOAc a 0,50 mmol de NH_{2}OH\cdotHCl en 3 ml de etanol absoluto seguidos por la adición de 0,26 mmol del compuesto 5a en 7 ml de THF. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución salina y agua y se secó con Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración se evaporó el disolvente dando el compuesto 7 con un rendimiento de 95%. La recristalización en etanol dio un polvo de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
7 Octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-oxima-metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta 1.81 (6H, m), 2.96 (4H, m), 3.30 (2H, m), 4.34 (2H, m), 7.18 (5H, m), 7.61 (1H, s ancho), 8.76 (1H, s). M/z 423.
\newpage
Ejemplo 3
Esquema 3
Síntesis de compuesto 8
54
8 4-Cloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroximetilo
^{1}H NMR \delta 1.84 (6H, m), 2.71 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.36 (2H, m), 4.45 (2H, s). M/z 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Esquema 4
Síntesis de compuesto 9
55
Síntesis de 9
5 ml de DMF seco, 1,56 mmol de DMF acetal y 0,36 mmol del compuesto 3b fueron calentados a reflujo durante 2 horas bajo un tubo de CaCl_{2}, después de lo cual el DMF fue separado por destilación y el producto en bruto fue secado al vacío. La purificación en columna flash usando acetona como eluyente dio el compuesto 9 con un rendimiento del 55%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.86 (6H, m), 3.08 (2H, m), 3.17 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.40 (2H, m), 7.41 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Esquema 5
Síntesis de compuesto 10 (10a R^{7}= -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, 10bR^{7}= -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}H)
56
Procedimiento general para la síntesis de 10a-10b
0,58 mmol de KOH y 0,59 mmol de EtSH en 5 ml de EtOH fueron agitados durante 30 minutos, seguidos por la adición del compuesto 4a en 40 ml de acetona. Después de 30 minutos se agregaron 250 ml de agua y se agitó la mezcla hasta precipitación del producto. Por filtración se obtuvo el compuesto 10a como polvo amarillo, con un rendimiento del 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
10a 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)but-1-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.00 (3H, t), 1.60 (2H, m), 1.85 (6H, m), 2.39 (3H, s), 2.75 (4H, m), 3.05 (2H, m), 3.27 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.35 (1H, d), 8.28 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
10b 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)but-1-eno 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.88 (3H, t), 1.46 (4H, m), 1.85 (6H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (4H, m), 3.05 (2H, m), 3.27 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.35 (1H, d), 8.27 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos 12 7,8,9,10,11,13-Hexahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carbaldehido 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
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100 mg (245 mmol) del compuesto 5a y 67 mg (295 mmol) de DDQ fueron calentados a reflujo durante la noche en 15 ml de benceno seco. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. Se evaporó el disolvente. El producto 12 fué recristalizado en EtOH/éter de petróleo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.86 (6H, m), 3.12 (2H, m), 4.47 (2H, m), 7.16 (5H, m), 8.16 (1H, d), 8.72 (1H, d), 10.78 (1H, s).
13 1,2,3,4,7,8,9,10,11,12-Decahidro-4-hidroxi-14H-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azocin-14-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
A 200 mg (0,66 mmol) del compuesto 3d en 5 ml de THF y 15 ml de EtOH se agregaron 33 mg (0,86 mmol) de NaBH_{4} y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el disolvente y el producto fue purificado por cromatografía flash usando CH_{2}Cl_{2}/ EtOAc 1:1 como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.42 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.95 (7H, m), 2.14 (2H, m), 3.05 (4H, m), 4.29 (2H, m), 4.87 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
14 9-Metil-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-13(1H)-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue sintetizado por el método descrito para 2a-i usando 4-methyl-caprolactama como material de partida.
^{1}H NMR \delta 0.98 (3H, d), 1.26 (2H, m), 1.84 (5H, m), 2.04 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.01 (4H, m), 3.51 (1H, m), 5.17 (1H, m).
MS (m/z) 288.
\vskip1.000000\baselineskip
15 Ester etílico de ácido 1,2,3,4,7,9,10,12-Octahidro-12-oxo-8H-[1]-benzotieno[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue sintetizado por el método descrito para 2a-i usando 3-etoxi-carbonil-2-piperidona como material de partida.
^{1}H NMR \delta 1.24 (3H, t), 1.99 (7H, m), 2.27 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.99 (2H, m), 4.01 (3H, m), 4.20 (2H, q).
MS (m/z) 332.
\vskip1.000000\baselineskip
16 Ester etílico de ácido 1,2,3,4,7,8,9,10,11,13-Decahidro-13-oxo-[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-9-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue sintetizado por el método descrito para 2a-i usando 7-oxo-4-azepano-carboxilato de etilo como material de partida.
^{1}H NMR \delta 1.23 (3H, t), 1.88 (6H, m), 2.15 (2H, m), 2.72 (3H, m), 3.03 (4H, m), 3.91 (1H, m), 4.13 (2H, q), 4.84 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
17 2,3,8,9,10,11-Hexahidro-9-metil-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,7H)-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
A 4,0 g (13,9 mmol) de compuesto 14, 11,3 g (41,6 mmol) de peroxo-disulfato de potasio y CuSO_{4}\cdot5H_{2}O se agregaron 250 ml de acetonitrilo/agua 1:1. Se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con tiosulfato de sodio al 10% y solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el disolvente y el producto fue purificado por cromatografía flash usando CH_{2}Cl_{2}/ EtOAc 9:1 como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.00 (3H, d), 1.28 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.08 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.66 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.16 (1H, m).
MS (m/z) 302.
\vskip1.000000\baselineskip
18 Ester etílico de ácido 4,12-Dioxo-1,2,3,4,7,9,10,12-octahidro-8H-[1]-benzotieno[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 18 fue sintetizado por el método descrito para el compuesto 17 usando el compuesto 15 como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.26 (3H, t), 1.80 (1H, m), 2.18 (4H, m), 2.62 (3H, m), 3.24 (3H, m), 3.81 (1H, m), 4.28 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
19 Ester etílico de ácido 4,13-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10,11,13-decahidro-[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-9-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 19 fue sintetizado por el método descrito para el compuesto 17 usando compuesto 16 como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.28 (3H, t), 1.97 (2H, m), 2.21 (4H, m), 2.66 (2H, m), 2.79 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.24 (3H, m), 4.01 (1H, m), 4.18 (2H, q), 4.84 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
20 4-Cloro-9-metil-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido [1,2-a]azepin-3-carbaldehido 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron gota a gota 2,91 mmol de POCl_{3} a 3,02 mmol de DMF en 2 ml de CHCl_{3} a 0ºC. Despuès de 30 minutos se agregaron lentamente gota a gota 0,36 mmol de compuesto 17 en 6 ml de CHCl_{3}. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche, después de lo cual se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 12 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se interrumpió la reacción con NaOAc saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución salina y agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.Después de filtrar se evaporó el disolvente y el producto fue purificado por cromatografía flash usando CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 9:1 como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.00 (3H, d), 1.29 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.15 (1H, m), 10.20 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
21 Ester etílico de ácido 4-cloro-3-formil-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-9-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 21 fue sintetizado por el método descrito para 4a usando el compuesto 19 como material de partida, con la excepción que se agitó la mezcla de reacción durante 8 días.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.28 (3H, t) 1.98 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.79 (3H, m), 3.03 (1H, m), 3.24 (3H, m), 4.01 (1H, m), 4.18 (2H, q), 4.85 (1H, m), 10.20 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
22 Ester etílico de ácido 3-formil-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)-[1]-benzotieno [2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-9-carboxílico
69
El compuesto 22 fue sintetizado por el método descrito para 5c usando compuesto 21 como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.99 (3H, t), 1.27 (3H, t), 1.62 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.77 (3H, m), 2.86 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 4.00 (1H, m), 4.17 (2H, q), 4.86 (1H, m), 10.49 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
23 Ester metílico de ácido 3-formil-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)-[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-9-carboxílico
70
Se disolvieron 80,37 mmol de compuesto 22 en 10 ml de MeOH y se agregaron 0,98 mmol de KOH en 5 ml de MeOH. Se agitó la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, se acidificó con HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con solución salina y secada sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el disolvente. La purificación por cromatografía flash usando CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 9:1 como eluyente dio el compuesto 23 como producto principal y el compuesto 24 como producto secundario.
23 ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.99 (3H, t), 1.63 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.77 (3H, m), 2.86 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.01 (1H, m), 4.84 (1H, m), 10.49 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
24 Ester metílico de ácido 3-formil-4-metoxi-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-9-carboxílico
71
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1.98 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.80 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.84 (1H, m), 10.19 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
25 1,2,3,4-Tetrahidro-12H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-12-ona
72
Se calentaron 2-bromopiridina y 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene-3-carboxylato de etilo 1b a 165ºC durante 3 horas y media bajo argon. Después de enfriar se cristalizaron los sólidos a partir de EtOH. El producto cristalizado fue purificado por cromatorafia flash usando CH_{2}Cl_{2}-EtOAc 9:1 como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.92 (4H, m), 2.81 (2H, m), 3.14 (2H, m), 7.00 (1H, m), 7.57 (2H, m), 9.04 (1H, m).
MS (m/z) 256.
\vskip1.000000\baselineskip
26 2,3-Dihidro-12H-[1]-benzotieno[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-4,12(1H)-diona
73
El compuesto 26 fue sintetizado por el método descrito para el compuesto 17 usando el compuesto 25 como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.30 (2H, m) 2.71 (2H, m), 3.40 (2H, t), 7.12 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.76 (1H, m), 9.05 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
27 3-Metil-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-13(1H)-ona
74
El compuesto 27 fue sintetizado por el método descrito para 2a-i usando ester etílico de ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-benzo[b]-tiofeno-3-carboxílico como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.09 (3H, d), 1.44 (1H, m), 1.89 (8H, m), 2.37 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.21 (1H, m), 4.35 (2H, m).
MS (m/z) 288.
\vskip1.000000\baselineskip
28 2,3,8,9,10,11-Hexahidro-3-metil-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,7H)-diona
75
El compuesto 28 fue sintetizado por el método descrito para el compuesto 17 usando el compuesto 27 como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.28 (3H, d), 1.85 (6H, m), 1.98 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.67 (1H, m), 3.06 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.50 (1H, m), 4.36 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
29 3-t-Butil-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-13(1H)-one 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
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El compuesto 29 fue sintetizado por el método descrito para 2a-i usando ester etílico de ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-t-butilbenzo[b]-tiofeno-3-carboxílico como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.95 (9H, s), 1.35 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.79 (6H, m), 2.06 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.76 (2H, m), 3.01 (2H, s ancho), 3.32 (1H, m), 4.35 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
30 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahidro-13-oxo-4-(fenilsulfinil)-[1]-benzotieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carbaldehido 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg (0,25 mmol) de compuesto 5a y 89 mg (0,52 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} seco fueron agitados durante 3 dias a temperatura ambiente. Se interrumpió la reacción con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con tiosulfato de sodio al 10% y solución salina y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el disolvente y el producto fue purificado por cromatografia flash usando CH_{2}Cl_{2}/ EtOAc 8:2.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.80 (6H, m), 2.71 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.06 (1H, m), 3.57 (1H, m), 4.31 (2H, m), 7.47 (3H, m), 7.69 (2H, m), 10.65 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
31 Ácido 4-cloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
335 mg (1,00 mmol) de compuesto 4a y 1,06 ml (10,01 mmol) de 2-metil-2-buteno fueron disueltos en 50 ml de THF. Se agregó una solución recientemente preparada de 339 mg (3,00 mmol) de NaClO_{2} 80% y 414 mg (3,00 mmol) de NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O en 55 ml de t-BuOH/H_{2}O 5:1. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se interrumpió la reacción con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica fue extraída con NaHSO_{4} saturado. La fase acuosa fue acidificada con HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue lavada con solución salina y secada sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el disolvente y se recristalizó el producto en etanol.
^{1}H NMR (D_{6}-DMSO) 1.71 (6H, m), 2.79 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.14 (2H, m), 4.31 (2H, m), 13.07 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
32 4-Hidroxi-3-metil-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-13(1H)-ona
79
El compuesto 32 fue sintetizado como mezcla de diastereómeros por el metodo descrito para el compuesto 13 usando en compuesto 28 como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.14 (2H, d) 1.16 (2H, d), 1.58-2.04 (20H, m), 2.82 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.04 (4H, m), 3.13 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.75 (2H, m), 4.35 (4H, m), 4.42 (1H, m), 4.67 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
33 Ácido 3-formil-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)-[1]-benzotieno[2',3':4,5] pirimido[1,2-a]azepin-9-carboxílico
80
130 mg de compuesto 22 en 2 ml de THF y 0,7 ml de 10% KOH H_{2}O/MeOH (2:1) fueron agitados durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se lavó con éter. La fase acuosa fue acidificada con HCl y extraida con EtOAc. La fase orgánica fue lavada con solucion salina y secada sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el disolvente y se recristalizó el producto desde etanol.
^{1}H NMR (D_{6}-DMSO) \delta 0.93 (2H, t), 1.55 (2H, m), 1.71 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.67 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.74 (1H, m), 10.36 (1H, s), 12.37 (1H, s ancho).
MS (m/z) 418.
\vskip1.000000\baselineskip
34 9-Metil-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)-[1]benzotieno[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-carbaldehido
81
El compuesto 34 fue sintetizado por el metodo descrito para el compuesto 5c usando el compuesto 21 como material de partida.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.99 (3H, t), 1.00 (3H, d), 1.28 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.89 (1H, m), 2.08 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.86 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.16 (1H, m), 10.49 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
35 9-(Hidroximetil)-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-[1]-benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-13(1H)-ona 
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82 
\vskip1.000000\baselineskip
0,72 mmol de compuesto 16 en 6 ml de THF seco fueron agregados gota a gota a 1,95 mmol de LiAlH_{4} en 2 ml de THF bajo argón a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos. Se interrumpió la reacción con agua y se agregó NaOH 10% y se extrajo con éter. La capa orgánica fue lavada con solucion salina y secada sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar se evaporó el disolvente y el producto fue purificado por cromatografía flash usando EtOAc como eluyente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.31 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.18 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.01 (3H, m), 3.11 (1H, m), 3.51 (3H, m), 5.25 (1H, m).
Es evidente que los compuestos definidos por la fórmula (I) de las reivindicaciones y que estén sustituidos o modificados en el anillo de otra manera pueden ser preparados en forma análoga, es decir, utilizando análogos modificados o sustituidos en el anillo de los compuestos iniciales (2) del Esquema 2.
Otros compuestos de la fórmula general (IV) que caen dentro del alcance de la fórmula general (I) pueden ser preparados por química paralela utilizando una reacción como se indica bajo el siguientes Esquema 6:
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Esquema 6
Procedimiento general para la síntesis de pirimidinona con amino ésteres de tiofeno con lactamas 
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83 
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En un recipiente de reacción a temperatura ambiente se disponen secuencialmente 0,25 M lactama, 0,25 M de amino éster y 0,25 M de POCl_{3}. De todos los reactivos se utiliza un equivalente como solución o suspensión en clorobenceno. Después de agitar durante 80 horas a 100ºC la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se lava con NaOAc al 5% y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas son reunidas y concentradas para dar el compuesto deseado. El material obtenido de la fórmula IV fue luego analizado por LC-MS.
El sistema LC-MS consistió en 2 microbombas Perkin Elmer serie 200. Las bombas se conectan una a la otra mediante un mezclador en T de 50 \mul. El mezclador está conectado al automuestreador Gilson 215. El método LC consiste en las siguientes etapas:
84
Disolución A= 100% Agua con 0,025% HCOOH y 10 mmol NH_{4}HCOO pH=+/- 3
Disolución B= 100% MeOH con 0,025% HCOOH.
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El automuestreador tiene un bucle de inyección de 2 \mul. El automuestreador está conectado a una columna Varian Polaris C18A de 30*4,6 mm con partículas de 3 \mum. La columna está termostatizada en una horno para columnas Perkin Elmer serie 200 a 40ºC. La columna está conectada a un detector de UV de Applied Biosystems ABI 785 con una célula de flujo de 2,7 \mul. La longitud de onda se fija a 254 nm. El detector de UV está conectado a un espectrómetro de masas Sciex API 105EX que tiene los siguientes parámetros: Rango de barrido: 150-900 uma, Polaridad: positiva, modo de barrido: perfil, resolución Q1: Unidad, tamaño del paso: 0,10 uma, tiempo por barrido: 0,500 s, NEB: 10, CUR: 10, IS: 5200, TEM: 325, DF: 30, FP: 225, EP: 10. El detector de dispersión de luz es un Sedere Sedes 55 funcionando a 50ºC y 3 bares de presión de N_{2}. El sistema completo está controlado por un ordenador Dell optiplex GX400 funcionando bajo Windows NT.
La siguiente tabla 4 enumera los compuestos No. 41 a 53 de la fórmula general IV, que fueron preparados de acuerdo con el Esquema 6, partiendo de las lactamas y los ésteres de aminoácido mencionados en la 2ª y 3ª fila. Además se muestran el Peso Molecular y el Tiempo de Retención de los compuestos sintetizados determinados por el análisis de LC-MS.
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TABLA 4 Compuestos No. 41 a 53 de la formula general IV
85
86
87 
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Materiales y métodos de ensayo biológico 1. Inhibición de la enzima 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 1, tipo 2 y tipo 3
Los compuestos fueron ensayados en lo que respecta a la actividad enzimática de 17\beta-HSD in vitro sobre líneas celulares MCF-7 establecidas, cada una expresando establemente una de las respectivas isoenzimas 17\beta-HSD. La interconversión de sustrato por cada isoenzima y la actividad inhibidora 17\beta-HSD de los compuestos químicos en estas líneas celulares fueron detectados por el sistema HPLC.
Se incubaron cantidades variables de los compuestos de ensayo en el medio de cultivo de las células de expresión de 17\beta-HSD conjuntamente con sustrato marcado con tritio (2nM estrona para 17\beta-HSD tipo 1; 2 nM estradiol para 17\beta-HSD tipo 2; y 2 nM androstendiona para 17\beta-HSD tipo 3). Las muestras del medio fueron retiradas después de un tiempo de incubación exacto y la reacción se detuvo mediante ácido tricloroacético (TCA). Las muestras fueron analizadas por análisis de centelleo de flujo acoplado con HPLC.
Para cada tipo de enzima, se calculó la actividad inhibidora de HSD de un compuesto de ensayo individual comparando la conversión de una muestra de control sin compuesto de ensayo alguno (denominado "Control Negativo") con la conversión (reducida) de la muestra de ensayo que contiene el compuesto particular a ensayar (denominado "Muestra de Ensayo").
% de inhibición = 100 x \frac{\text{Conversión en Control Negativo - Conversión en Muestra de Ensayo}}{\text{Conversión en Control Negativo}}
Los resultados obtenidos están resumidos en la Tabla 3 siguiente. Se usaron dos concentraciones de cada compuesto. El número de compuesto se refiere a los números indicados en la Sección Experimental.
TABLA 3 % inhibición de las enzimas 17\beta-HSD tipo 1, tipo 2 y tipo 3 por los compuestos de la invención
88
x): se hicieron dos ensayos
n.d.: no determinado
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2. Ensayo de Unión de Receptor de Estrógeno
La afinidad de unión de los compuestos de la invención al receptor de estrógeno \alpha y al receptor de estrógeno \beta puede ser determinada de acuerdo a los ensayos de unión ER in vitro descriptos por Koffmann y otros [Koffmann B y otros (1991) J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 38: 135]. Como alternativa, puede llevarse a cabo un ensayo de unión de receptor a estrógeno de acuerdo con la solicitud de patente internacional PCT/US/17799 (publicada como
WO 00/07996).
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3. Ensayo de Transactivación de Receptor de Estrógeno
Los compuestos de la invención que muestran afinidad de unión al receptor de estrógeno pueden ser ulteriormente ensayados en lo que respecta a su potencial estrogénico o anti-estrogénico individual (unión agonista o antagonista a ER\alpha o ER\beta). La determinación de la actividad agonista de receptor de estrógeno se lleva a cabo de acuerdo a un sistema de ensayo in vitro utilizando el sistema informador MMTV-ERE-LUC que está descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente US No. 10/289079 (publicada como US 2003/0170292);
Para ensayar la actividad agonista de receptor de estrógeno, se cultivan células Hela en placas de microtitulación de 24 pocillos y luego se co-transfectan en forma transitoria con dos plásmidos utilizando lipofectamina. El primer plásmido comprende ADN que codifica el receptor de estrógeno humano (ya sea ER-alfa o ER-beta), y el segundo plásmido comprende un sistema informador impulsado por estrógeno que comprende un gen informador de luciferasa (LUC) cuya transcripción se encuentra bajo el control de elementos reguladores corriente arriba que comprenden 4 copias del elemento de respuesta de estrógeno vitelogenina (ERE) clonado en el promotor de virus de tumor mamario de ratón (MMTV) (siendo el nombre completo para el sistema informador "MMTV-ERE-LUC"). Las células son expuestas a los compuestos de la invención en medio RPMI 1640, suplementado con 10% de suero de ternero fetal tratado con carbón vegetal, 2 mM de L-glutamina, 0,1 mM de aminoácidos no esenciales y 1 mM de piruvato de sodio durante 42 a 48 horas a 37ºC en un incubador con de dióxido de carbono al 5%. Concurrentemente, células expuestas a estradiol (1 nM) sirven como controles positivos. Los pocillos replicados expuestos al disolvente en donde se disuelven los compuestos de la invención (es decir, etanol o metanol) se usan como controles negativos. Después del periodo de incubación de 42 a 48 horas, se lavan las células con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se agrega tampón de lisis (Promega Corp), y se recogen los lisados de células para la medición de la actividad de luciferasa con un luminómetro. La actividad estrogénica de los compuestos de la invención se expresa como múltiplo del aumento de la actividad de luciferasa en compración con la que se observa en células de control negativo.
Como alternativa, la determinación de la actividad de transactivación de receptor de estrógeno (ensayo de estrogenicidad o ensayo agonista) y de la potencia inhibidora de la actividad de transactivación (ensayo de anti-estrogenicidad o ensayo antagonista) puede llevarse a cabo de acuerdo a la solicitud de patente internacional PCT/US/17799 (publicada como WO 00/07996).
Se apreciará que los métodos de la presente invención pueden ser incorporados en una variedad de realizaciones, de las cuales solamente algunas han sido aquí descritas. Es obvio para los expertos en estas técnicas que existen otras realizaciones que no se apartan del espíritu de la invención. Por lo tanto las realizaciones descritas son ilustrativas y no deben ser consideradas como restrictivas.
Bibliografía citada
\bulletLabrie et al. (2000) "Role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid formation in peripheral intracrine tissues"Trends Endocrinol Metab., 11:421-7.
\bulletLabrie F et al. (1997) "The key role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid biology". Steroids, 62:148-58.
\bulletTamaya et al. (1985) "Comparison of cellular levels of steroid receptors in uterine leiomyoma and myometrium". Acta Obstet Gynecol Scand., 64:307-9.
\bulletPoirier D. (2003) "Inhibitors of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases" Curr Med Chem. 10:453-77.
\bulletGeissler WM et al. (1994) "Male pseudohermaphroditism caused by mutations of testicular 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3". Nat Genet., 7:34-9.
\bulletOefelein MG & Cornum R (2000) "Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm". J Urol.; 164:726-9.
\bullet US 6,541,463
\bullet WO 01/42181
\bullet WO 98/32724
\bullet WO 98/30556
\bullet WO 99/12540
\bulletAndersson S. (1995) ``Molecular genetics of androgenic 17\beta-Hydroxysteroid Dehydrogenases. J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 55:533-534].
\bulletDong Y et al. (1998) "17\beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human bone cells" J. Bone Min. Res., 13:1539-1546.
\bullet WO 02/26706
\bullet DE2411273
\newpage
\bulletManhas MS, Sharma SD, Amin SG. (1972) "Heterocyclic compounds. 4. Synthesis and antiinflammatory activity of some substituted thienopyrimidinones". J Med Chem. 15(1):106-7.
\bulletKapustina MV; Kharizomenova IA; Shvedov VI; Radkevich TP; Shipilova LD (1992) "Synthesis and biological activity of 4,8-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidine derivatives" Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 26(1):56-7.
\bulletKapustina MV; Amelkin OYu; Kharizomenova IA; Shvedov VI; Filitis LN (1991) "Synthesis and tuberculostatic activity of benzothieno[2,3-d]pyrimidines" Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 25(7): 38-9.
\bulletKoffman B, Modarress KJ, Beckerman T, Bashirelahi N. (1991) "Evidence for involvement of tyrosine in estradiol binding by rat uterus estrogen receptor". J Steroid Biochem Mol Biol. 38(2):135-9.
\bullet WO 00/07996
\bullet US 2003/0170292

Claims (14)

1. Uso de un compuesto de la fórmula (I)
89
en la cual
\vocalinvisible
\textoinvisible
R_{1} y R_{2} representan radicales alquilo iguales o distintos entre sí o uno es alquilo y otro es H, o
R_{1} y R_{2} forman, junto con sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros,
que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo,
conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos heteroátomos además del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1}, siendo 0-2 el número de átomos de N y siendo 0-1 el número de átomos de O o S cada uno,
y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo, en el que el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
R_{3} y R_{4} forman, junto con sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico hidrocarbonado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno más dobles enlaces entre los átomos de carbono y
en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
a condición de que dicho compuesto no sea el 1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)-[1]-benzotieno[2',3':
4,5]pirimido[1,2,-a]azepin-3-carboxialdehído;
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides, en donde la enfermedad o afección dependiente de hormonas esteroides se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear espermatogénesis y como agente antifertilidad masculino.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\newpage
en la cual
R_{1} y R_{2} representan radicales C_{1}-C_{8}-alquilo, iguales o distintos entre sí, o uno de ellos es C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es H, o
R_{1} y R_{2} forman, junto con sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros,
que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo,
conteniendo dicho anillo opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno además del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1},
en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y amido;
la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)C(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de carbono;
n
es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilquilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la fórmula (II)
91
en la cual
R_{1} y R_{2} representan radicales C_{1}-C_{8}-alquilo, iguales o distintos entre sí, o uno de ellos es C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es H, o
R_{1} y R_{2} forman, junto con sus sitios de unión, un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente un átomo de N además del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1},
en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y amido;
la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)C(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de carbono;
n
es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilquilo, cuyo grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
con la condición que
en el caso en que n represente los números 1, 2 ó 3, y R1 y R2 estén independientemente seleccionados de hidrógeno, o C_{1}-C_{4}-alquilo, o que en conjunto formen un grupo alquileno no sustituido de 3-5 grupos metileno o un grupo imino-alquileno de 2-4 grupos metileno en el grupo alquileno, opcionalmente sustituido en el átomo de N, entonces al menos
(iii)
R5 o R6 debe ser distinto de hidrógeno, C_{1}-C_{4}-alquilo o alquilcarboxilo, o
(iv)
la cadena hidrocarbonada -C(R5)C(R6)-(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno debe ser insaturada o aromática;
en el caso en que n represente 2 y R1-R2 formen un grupo alquileno no sustituido de 3-5 grupos metileno, y R5 represente un grupo hidroxilo u oxo, entonces R6 debe ser distinto de bromo, dibromo o feniltio; o
en el caso en que n represente 2 y R1-R2 formen un grupo pentametileno no sustituido, y
R6 represente carbonilo, entonces R5 debe ser distinto de feniltio,
para uso en terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la fórmula (II)
92
en la cual
\vocalinvisible
\textoinvisible
R_{1} y R_{2} representan radicales C_{1}-C_{8}-alquilo, iguales o distintos entre sí, o uno de ellos es C_{1}-C_{8}-alquilo y el otro es H, o
R_{1} y R_{2} forman, junto con sus sitios de unión, un sistema cíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros, que está
saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho
anillo opcionalmente un átomo de N además del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1},
estando dicho anillo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilalquilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo y amido;
la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)C(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno está saturada o contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos de carbono;
n
es un número entero de 1 a 4, y
R5 y R6 están individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilquilo, en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aciloxi, ariltio, alquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, oxo, halógeno, amino, oxima, acilo, carboxilo, tiocarboxilo, y amido;
con la condición que
\quad
en el caso en que n represente los números 1, 2 ó 3, y R1 y R2 estén independientemente
seleccionados de hidrógeno, o C_{1}-C_{4}-alquilo, o que en conjunto forman un grupo alquileno no sustituido de 3-5 grupos metileno o un grupo imino-alquileno de 2-4 grupos metileno en el grupo alquileno, opcionalmente sustituido en el átomo de N, entonces
(iii)
al menos R5 o R6 deben ser distintos de hidrógeno, C_{1}-C_{4}-alquilo, alquilcarboxilo o =N-OH, o
(iv)
la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno debe ser insaturada o aromática;
\quad
en el caso en que n represente 2, R1-R2 formen un grupo alquileno no sustituido de 3 ó 5
\vocalinvisible
\textoinvisible
grupos metileno, y R5 represente un grupo hidroxilo u oxo, entonces R6 debe ser distinto de hidrógeno, bromo, dibromo o feniltio;
\quad
en el caso en que n represente 2, R1-R2 formen un grupo pentametileno no sustituido, y
R6 represente carbonilo, entonces R5 debe ser distinto de feniltio o cloro;
\quad
en el caso en que n represente 2, la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del
sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno esté saturada y R1-R2, junto con sus sitios de unión, formen un anillo de piridina no sustituído, entonces al menos uno de R5 o R6 debe ser distinto de hidrógeno;
\quad
en el caso en que -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- represente un grupo tetrametileno no sustituido,
R1-R2 deben ser distintos de un grupo tetrametileno sustituido con un grupo carboxietiléster; o
\quad
en el caso en que n represente 4, la cadena hidrocarbonada -C(R5)-C(R6)-(CH)_{n}- del
sistema cíclico adyacente al anillo de tiofeno esté saturada y R2 representa un grupo metilo o etilo, entonces al menos uno de R1, R5 o R6 debe ser distinto de hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un nuevo compuesto de la fórmula (II) según la reivindicación 4, en el cual
el sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros que R_{1} y R_{2} forman conjuntamente está
\quad
opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, -CO-R, -CO-O-R, -O-R, -C_{1}-C_{4}-alquilo, opcionalmente sustituido con -O-R, -S-R o -N(R)_{2};
R5 y R6 están individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno, -O-R', -S-R',
-SO-R', -CO-R, -CO-O-R o C_{1}-C_{4}-alquilo, C_{1}-C_{4}-alquenilo o =C_{1}-C_{4}-alquileno, opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con -O-R, -S-R, -N(R)_{2} , -CO-R o =N-O-R,
en donde R representa hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo; y
en donde R' representa hidrógeno, C_{1}-C_{8}-alquilo, que puede ser lineal, cíclico o ramificado, aril-C_{1}-C_{4}-alquilo, preferiblemente bencilo; o arilo, preferiblemente fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un nuevo compuesto de la fórmula (II) según las reivindicaciones 4 ó 5, en donde R_{1} y R_{2}, junto con sus sitios de unión, forman un sistema de anillo cíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros, opcionalmente sustituido, que está saturado o que contiene uno o más dobles enlaces entre los átomos del anillo, conteniendo dicho anillo opcionalmente un átomo de N además del átomo de nitrógeno al que está unido R_{1}.
7. Un nuevo compuesto de la fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 precedentes, en el que R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno, -OH, -O-C_{1}-C_{4}-alquilo, -S-C_{1}-C_{4}-alquilo, -S-C_{3}-C_{8}-cicloalquilo, -S-fenilo, -SO-fenilo.
8. Un nuevo compuesto de la formula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 precedentes, en el que R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, alquilcarbonilo, preferiblemente -COOH, -C_{1}-C_{4}-alquilo, -C_{1}-C_{4}-alquenilo o = C_{1}-C_{4}-alquileno, opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con -O-R, -N(R)_{2} , -CO-R o =N-O-R, donde R representa hidrógeno o -C_{1}-C_{4}-alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un nuevo compuesto de la fórmula (II) según la reivindicación 4, seleccionado de:
2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,7H)-diona;
1,2,6,7,8,9,10-heptahidrociclopenta[4',5']tieno-[2',3':4,5]-pirimido]-1,2-a]-azepin-3,12-diona;
1,2,3,4,8,9,10,11,12-nonahidrociclohepta[4',5']tieno-[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-5(5aH),14-diona;
1,2,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azocin-4,14(3H)-diona;
1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-12H-[1]benzotieno[2,3-d]pirido-[1,2-a]pirimidin-12-ona;
5,6-dihidro-2,3-dimetil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
5,6-dihidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
5,6-dihidro-3-etil-2-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4,8(3H,7H)-diona;
4-cloro-1,2,3,7,8,9,10,11,12-octahidro[1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azocin-14-ona-4-carboxialdehido;
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-decahidro-14H-ciclohepta[4',5']tieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-14-ona;
8-cloro-5,6-dihidro-3-metil[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona-7-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(etiltio)[1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehí-
do;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]-benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxial-
dehído;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1] benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(isopropiltio)[1] benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(t-butiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-carboxialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclopentiltio)-[1]benzo-tieno[2',3';4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-carbo-
xialdehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]-pirimido-[1,2-a]azepin-3-carboxi-
aldehido;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]benzotieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroximetilo;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(ciclohexiltio)[1]benzo-tieno-[2',3':4,5]-pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroxi-
metilo;
Octahidro-13-oxo-4-(feniltio)[1]benzotieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-oxima-metilo;
4-cloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo]1]benzotieno-[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-3-hidroximetilo;
3-N,N-dimetilamino-metilen-2,3,8,9,10,11-hexahidro[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido[1,2-a]azepin-4,13(1H,
7H)-diona;
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(propiltio)[1]benzo-tieno[2',3':4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)bute-
no-1,
1,2,7,8,9,10,11,13-octahidro-13-oxo-4-(butiltio)[1]benzotieno-[2',3';4,5]pirimido-[1,2-a]azepin-3-(3-oxo)buteno-1,
o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 precedentes, para uso en terapia.
11. Uso de un compuesto de la fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 precedentes, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una afección o enfermedad dependiente de una hormona esteroide, preferiblemente de una una afección o enfermedad dependiente de una hormona esteroide que requiere la inhibición de una enzima 17\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, lo más preferiblemente de las enzimas 17\beta-HSD tipo 1, 17\beta-HSD tipo 2, o 17\beta-HSD tipo 3.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad o afección dependiente de la hormona esteroide se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas cutáneas y cataratas.
13. Una composición farmacéutica que comprende como agente activo al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 precedentes, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
a)
un compuesto de la fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
o un análogo del mismo modificado en el anillo o sustituido en el anillo es oxidado, preferiblemente sometiéndolo a PCC y celite, para dar un compuesto oxo-sustituido de la fórmula 3 o un análogo del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
b)
el compuesto oxo sustituido de la etapa a) es opcionalmente sometido a la reacción de Vilsmeier, preferiblemente mediante POCl_{3}-DMF, para dar un compuesto sustituido con carbonilo de la fórmula 4 o un análogo del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
c)
el sustituyente cloro en el compuesto sustituido con carbonilo resultante de la etapa b) es opcionalmente reemplazado por un grupo alquiltio o ariltio sometiéndolo a un tiol adecuado en presencia de una base para dar un compuesto sustituido con ariltio o alquiltio de la fórmula 5 o análogo del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\newpage
d)
el compuesto sustituido con ariltio o alquiltio obtenido en la etapa c) es además opcionalmente
i)
reducido a un compuesto de la fórmula 6, o
97
ii)
se hace reaccionar con NH_{2}OH para dar un compuesto de la fórmula 7,
98
o
e)
el compuesto obtenido en la etapa b) es además opcionalmente
i)
reducido para reemplazar el grupo carbonilo con hidroxialquilo, o
ii)
sometido a un tiol adecuado en presencia de una base y acetona para reemplazar el sustituyente cloro por un grupo tiol y para reemplazar el grupo carbonilo con un alquenilo oxo-sustituido , o
f)
el compuesto obtenido en la etapa a) es sometido opcionalmente a DMF acetal para introducir un sustituyente dimetilaminometileno en el anillo adyacentemente al sustituyente oxo.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7524853B2 (en) 2003-06-10 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
US20090143411A1 (en) * 2004-10-20 2009-06-04 Compass Pharmaceuticals Llc Thiophens and Their Use as Anti-Tumor Agents
JP4686549B2 (ja) * 2004-12-13 2011-05-25 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼの阻害剤としての新規な置換チオフェンピリミジノン誘導体
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
EP2013176A2 (en) * 2006-02-27 2009-01-14 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
EP1990335A4 (en) * 2006-03-02 2009-11-11 Astellas Pharma Inc 17-BETA-HSD-type-5 INHIBITOR
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
DE102007040243A1 (de) 2007-08-25 2009-02-26 Universität des Saarlandes 17Beta-Hydroxysteriod-Dehydrogenase Typ1 Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
NZ589691A (en) * 2008-05-05 2012-11-30 Merck Patent Gmbh Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2012025638A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Universität des Saarlandes Selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2012119605A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Akar Yahya Ahmed Abdellhafeez Salem New disperse dye with potent anticancer activity
AU2014300894A1 (en) 2013-06-25 2016-01-28 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active 17-nitrogen substituted estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2014207309A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17 b-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1
WO2014207311A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1
US9884839B2 (en) 2014-01-03 2018-02-06 Elexopharm Gmbh Inhibitors of 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenases type 1 and type 2
WO2016042775A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
EP3237430B1 (en) 2014-12-23 2019-03-20 Forendo Pharma Ltd PRODRUGS OF 17ß -HSD1 -INHIBITORS
EP3237431B1 (en) 2014-12-23 2019-03-20 Forendo Pharma Ltd Prodrugs of 17.beta.-hsd1 -inhibitors
KR102619197B1 (ko) 2017-01-23 2024-01-03 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Hsd17b13 변종 및 이것의 용도
AU2018250727A1 (en) 2017-04-11 2019-10-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Assays for screening activity of modulators of members of the hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase (HSD17B) family
NZ760155A (en) 2017-06-08 2022-09-30 Forendo Pharma Ltd 15.beta.-[3-propanamido]-substituted estra-1,3,5
EP3695012B1 (en) 2017-10-11 2023-03-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of hsd17b13 in the treatment of liver disease in patients expressing the pnpla3 i148m variation
CN112020556A (zh) 2018-03-21 2020-12-01 瑞泽恩制药公司 第13型17β羟基类固醇脱氢酶(HSD17B13)iRNA组成物及其使用方法
US10285998B1 (en) 2018-04-04 2019-05-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
CN109180702B (zh) * 2018-10-29 2021-11-30 四川大学 一种噻吩并嘧啶酮化合物及其用途
EP3891167A1 (en) 2018-12-05 2021-10-13 Forendo Pharma Ltd Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-hsd1
CA3153115A1 (en) * 2019-10-15 2021-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidones as trpa1 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4742271B1 (es) * 1968-06-20 1972-10-25
DE2411273A1 (de) * 1974-03-06 1975-09-18 Schering Ag Neue thieno eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinone und verfahren zu ihrer herstellung
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
JP3783810B2 (ja) 1997-01-14 2006-06-07 第一製薬株式会社 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
JPH10273467A (ja) 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
JP4166433B2 (ja) 1997-09-11 2008-10-15 第一製薬株式会社 ホルモン依存性疾患治療剤
AU2707999A (en) * 1998-03-11 1999-09-27 Endorecherche Inc. Inhibitors of type 5 and type 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
GB9816729D0 (en) 1998-08-01 1998-09-30 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted cyclohexylaminopyrimidines
GB9929302D0 (en) 1999-12-11 2000-02-02 Univ Cardiff Benzyl tetralins compositions and uses thereof
AU2001296961A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
WO2003017974A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating benign gynaecological disorders and a pharmaceutical kit for use in such method
PL369108A1 (en) 2001-09-06 2005-04-18 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US6750248B2 (en) 2001-11-09 2004-06-15 National University Of Singapore Methods for preparing an estrogenic preparation and isolated estrogenic compounds from a plant and uses thereof
FI20030393A (fi) 2003-03-14 2004-09-15 Molekyyliendokrinologian Tutki Menetelmiä, joilla voidaan ennustaa rintasyövän kehistyskulku ja yhdisteitä, joita voidaan käyttää sen ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi
GB0324792D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Sterix Ltd Compound
US7253196B2 (en) * 2004-05-24 2007-08-07 Amgen, Inc. Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Also Published As

Publication number Publication date
SA04250158B1 (ar) 2007-10-29
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