ES2327240T3 - Nuevos derivados sustituidos de tiofempirimidinona en calidad de inhibidores de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en (i) -alquilo C1-C12, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, -alcoxi C1-C12, tiol, alquiltio C1-C12, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi y -N(R)2; en donde el resto arilo es fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos; en donde dicho resto heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo; (ii) arilo y aril-(alquilo C1-C12), en que el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y en que el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 halogenado, -SO2-N(R)2, (alquil C1-C12)sulfonilo; o dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5, 6 ó 7 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3, y siendo el número de átomos de O cada uno 0-2, en que el sistema de anillos cíclico puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo oxo; (iii) heteroarilo y heteroaril-(alquilo C1-C12), en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi, en que el grupo arilo se selecciona de fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; (iv) cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-(alquilo C1-C8), en que el resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en pirrrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidrobenzoimidazolilo; en que el resto cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C12, hidroxilo, alcoxi C1-C12 y aril-(alquilo C1- C12); o R2 en sí mismo está seleccionado independientemente de -CO-R, -CO-O-R o -CO-N(R)2; en que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R-, preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R-, -O-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo C1- C12, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol y -N(R)2; R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -O-R, -CO-O-R, -CO-R, -alquilo C1-C12, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, alquiltio C1-C12, y -CO-OR; y arilo y aril-(alquilo C1-C12), en que el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 halogenado, en que R5 y R6 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y en que R6 es diferente de halógeno si R5 representa hidrógeno; en donde R representa hidrógeno, alquilo C1-C12 o fenilo, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4; y la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono, o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Nuevos derivados sustituidos de tiofenpirimidinona en calidad de inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos derivados de tiofenpirimidinona sustituida que representan compuestos inhibidores de las enzimas 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas, preferiblemente de la enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (17\beta-HSD1), de tipo 2 (17\beta-HSD2) o de tipo 3 (17\beta-HSD3), a sus sales, a preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a procesos para la preparación de estos compuestos. Además, la invención se refiere al uso terapéutico de dichos derivados de benzotiofenpirimidinona, en particular a su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides, tales como enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides que requieren la inhibición de las enzimas 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas, en particular las enzimas 17\beta-HSD de tipo 1, y/o que requieren la modulación de la concentración endógena de 17\beta-estradiol y/o testosterona.

Antecedentes de la invención

Las publicaciones y otros materiales utilizados en la presente para iluminar los antecedentes de la invención y, en particular, los casos para proporcionar otros detalles con respecto a la práctica, se incorporan en la presente como referencia.

Las 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas de mamífero (17\beta-HSD) son enzimas dependientes de NAD(H) o NADP(H) que catalizan (además de realizar otras reacciones) las etapas finales de la biosíntesis de las hormonas sexuales masculinas y femeninas. Estas enzimas convierte los 17-ceto-esteroides inactivos en sus formas 17\beta-hidroxi activas, o catalizar la oxidación de las formas 17\beta-hidroxi para producir los 17-ceto-esteroides. Debido a que los estrógenos y andrógenos tienen la mayor afinidad por sus receptores en la forma 1\beta-hidroxi, las enzimas 17\beta-HSD desempeñan un papel esencial en la regulación selectiva de tejido de la actividad de las hormonas esteroides sexuales.

Hasta este momento, se han descrito 10 miembros de la familia de las enzimas 17\beta-HSD (los tipos 1-5, 7, 8, 10, 11 y 12). Los miembros de la familia de 17\beta-HSD humana comparten menos de 30% de similitud en su estructura primaria. Las 17\beta-HSD se expresan en patrones diferenciados, aunque en algunas casos solapantes. Los diferentes tipos de 17\beta-HSD también se diferencian en sus especificidades de sustrato y cofactor. En células intactas en cultivo, las 17\beta-HSD catalizan la reacción de una manera unidireccional: los tipos 1, 3, 5 y 7 utilizan NADP(H) como cofactor y catalizan la reacción reductora (activación), mientras que los tipos 2, 4, 8 y 10 catalizan la reacción oxidante (inactivación) utilizando NAD(H) como cofactor (véase, por ejemplo, Labrie et al. (2000), Trends Endocrinol. Metab., 11:421-427).

Debido a su papel esencial en la regulación selectiva de tejido de la actividad de las hormonas esteroides sexuales, las 17\beta-HSD pueden estar implicadas en la aparición y desarrollo de patologías sensibles al estrógeno (por ejemplo, cánceres de mama, ovario, útero y endometrio, etc.) y patologías sensibles al andrógeno (por ejemplo, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, hirsutismo, etc.). Además, se ha demostrado que muchos tipos de 17\beta-HSD están implicadas en la patogénesis de trastornos humanos concretos. Por ejemplo, se sabe que la 17\beta-HSD3 está implicada en el desarrollo de seudohermafroditismo, la 17\beta-HSD8 desempeña un papel en la enfermedad de riñón poliquístico, y la 17\beta-HSD4 está relacionada con la aparición de la deficiencia enzimática bifuncional. Por tanto, se ha sugerido el tratamiento de enfermedades sensibles a esteroides sexuales mediante la administración de inhibidores específicos de las enzimas 17\beta-HSD, opcionalmente en combinación con antiestrógenos y antiandrógenes potentes y específicos (Labrie F. et al. (1998), Steroids, 62:148-158).

Debido al hecho de que cada tipo de 17\beta-HSD tiene una afinidad selectiva por el sustrato, una actividad direccional (reductora u oxidante) en células intactas, y una particular distribución tisular, puede lograrse la selectividad de la acción del fármaco dirigiéndose a una isoenzima 17\beta-HSD particular. Mediante la modulación individual de las 17\beta-HSD particulares es posible influir, e incluso controlar, la concentración local y paracrina de estrógenos y andrógenos en diferentes tejidos diana.

El miembro mejor caracterizado de la familia de 17\beta-HSD es la 17\beta-HSD de tipo 1 (EC 1.1.1.62). Esta enzima puede cristalizarse en diferentes estados de funcionalidad (por ejemplo, con y sin ligando y/o cofactor). La 17\beta-HSD1 cataliza in vitro la reducción, así como la oxidación, entre la estrona (E1) y el estradiol (E2). Sin embargo, bajo condiones fisiológicas in vivo, la enzima sólo cataliza la reacción reductora desde la estrona (E1) al estradiol (E2). Se ha descubierto que la 17\beta-HSD1 se expresa en una diversidad de tejidos dependientes de hormonas, por ejemplo, placenta, tejido de glándula mamaria, o tejido de útero y endometrio, respectivamente. El estradiol, en sí mismo, especialmente en comparación con la estrona significativamente menos activa, es una hormona muy potente, que regula la expresión de una diversidad de genes mediante su unión al receptor de estrógeno nuclear, y desempeña un papel esencial en la proliferación y diferenciación de la célula diana. Las proliferaciones celulares fisiológicas, así como las patológicas, pueden ser dependientes de estradiol. En especial, muchas células de cáncer mamario son estimuladas por una concentración de estradiol localmente aumentada. Además, la aparición o desarrollo de patologías benignas, tales como la endometriosis, los leiomiomas uterinos (fibroides o miomas), la adenomiosis, la menorragia, la metrorragia y la dismenorrea, son dependientes de la existencia de unos niveles de estradiol significativamente altos.

La endometriosis es un trastorno ginecológico muy conocido que afecta de 10% a 15% de las mujeres en edad reproductora. Es una enfermedad benigna definida como la presencia de glándulas endometriales y células estromáticas viables fuera de la cavidad uterina. Se encuentra con más frecuencia en el área pélvica. En mujeres que desarrollan endometriosis, las células endométricas que entran en la cavidad peritoneal mediante una menstruación retrógrada (el mecanismo más probable) tienen la capacidad de adherirse e invadir el recubrimiento peritoneal, y entonces son capaces de implantarse y crecer. Los implantes responden a hormonas esteroides del ciclo menstrual de una manera similar al endometrio en el útero. Las lesiones infiltrantes y la sangre de estas lesiones que son incapaces de abandonar el cuerpo provocan inflamación del tejido circundante. Los síntomas más habituales de endometriosis son dismenorrea, dispareunia y dolor abdominal (crónico). La aparición de estos síntomas no se relaciona con el grado de las lesiones. Algunas mujeres con endometriosis graves son asintomáticas, mientras que mujeres con endometriosis suave pueden tener un dolor grave. La endometriosis se encuentra en hasta 50% de las mujeres con infertilidad. Sin embargo, en la actualidad no se ha demostrado ninguna relación causal entre la endometriosis suave y la infertilidad. Una endometriosis de moderada a grave puede provocar lesiones tubales y adhesiones que conducen a la infertilidad. Los objetivos del tratamiento de la endometriosis son el alivio del dolor, la resolución del tejido endometriótico y el restablecimiento de la fertilidad (si se desea). Los dos tratamientos habituales son cirugía o terapia antiinflamatoria y/u hormonal, o una combinación de éstas.

Los leiomiomas uterinos (fibroides o miomas), tumores clónicos benignos, surgen de células del músculo liso del útero humano. Son clínicamente aparentes en hasta 25% de mujeres, y son la indicación individual más común para la histerectomía. Provocan una morbilidad significativa, incluyendo un sangrado menstrual prolongado y abundante, un dolor y presión pélvicos, problemas urinarios y, en casos raros, una disfunción reproductora. La patofisiología de los miomas no está bien entendida. Los miomas se encuentran submucósicamente (por debajo del endometrio), intramuralmente (dentro del miometrio) y subséricamente (proyectándose desde el compartimento sérico del útero), pero casi siempre son formas mixtas de estos tres tipos diferentes. La presencia de receptores de estrógeno en células de leiomioma ha sido estudiada por Tamaya et al. (Tamaya et al. (1985), Acta Obstet. Gynecol. Scand., 64:307-309). Han demostrado que las proporciones de receptor de estrógeno, comparadas con los niveles de receptores de progesterona y andrógeno, son mayores en leiomiomas que en el miometrio normal correspondiente. Desde hace tiempo, la cirugía es el tratamiento principal para los miomas. Además, se han propuesto terapias médicas para tratar miomas que incluyen la administración de una diversidad de esteroides, tales como los esteroides androgénicos danazol o gestrinona, agonistas de GnRH y progestógenos, pero la administración a menudo se asocia con una diversidad de efectos secundarios graves.

Todo lo que se ha indicado anteriormente con relación al tratamiento de los leiomiomas uterinos y la endometriosis se aplica igualmente a otros trastornos ginecológicos benignos, de forma notable la adenomiosis, y la menorragia y metrorragia funcional. Estos trastornos ginecológicos benignos son todos sensibles al estrógeno y se tratan de una manera comparable a como se ha descrito anteriormente en la presente con relación a los leiomiomas uterinos y la endometriosis. Sin embargo, los tratamientos farmacéuticos disponibles tienen las mismas desventajas principales, es decir, deben dejar de aplicarse cuando los efectos secundarios se hacen más graves que los síntomas que se están tratando, y los síntomas reaparecen después de dejar de aplicar la terapia.

Puesto que las patologías benignas y malignas mencionadas anteriormente son todas dependientes del 17\beta-estradiol, una reducción de la concentración endógena de 17\beta-estradiol en el tejido respectivo produciría una proliferación debilitada o reducida de las células de 17\beta-estradiol en dichos tejidos. Por tanto, puede concluirse que los inhibidores selectivos de la enzima 17\beta-HSD1 son muy apropiados para su uso para debilitar las producciones endógenas de estrógenos, en particular de 17\beta-estradiol, en miomas, tejido endometriótico, adenomiótico y endometrial. La aplicación de un compuesto que actúa como inhibidor selectivo sobre la 17\beta-HSD1, que cataliza preferentemente la reacción reductora, producirá una disminución de la concentración de estradiol intracelular, puesto que la conversión reductora de la estrona al estradiol activo se reduce o suprime. Por tanto, los inhibidores reversibles, e incluso irreversibles, de la 17\beta-HSD1 pueden desempeñar un papel significativo en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades dependientes de hormonas esteroides, en particular del 17\beta-estradiol. Además, los inhibidores reversibles, e incluso irreversibles, de la 17\beta-HSD1 no deberían tener actividades de unión con el receptor de estradiol, o sólo actividades de unión antagonistas puras, en particular con receptor de estrógeno de subtipo \alpha, puesto que la unión agonista del receptor de estrógeno conduciría a la activación y, por tanto (mediante la regulación de una diversidad de genes), a la proliferación y diferenciación de la célula diana. Por contraste, los antagonistas del receptor de estrógeno, los denominados antiestrógenos, se unen competitivamente con la proteína del receptor específica, evitando, con ello, el acceso de estrógenos endógenos a su sitio de unión específico. En este momento, se ha descrito en la bibliografía que varias enfermedades malignas, tales como el cáncer de mama, el carcinoma de próstata, el cáncer de ovario, el cáncer de útero, el cáncer de endometrio y la hiperplasia endometrial, pueden tratarse mediante la administración de un inhibidor de 17\beta-HSD1 selectivo. Además, un inhibidor de 17\beta-HSD1 selectivo puede ser útil para la prevención de los cánceres dependientes de hormonas mencionados anteriormente, en especial el cáncer de mama.

Varios inhibidores reversibles o irreversibles de la enzima 17\beta-HSD1 de origen esteroide, e incluso no esteroide, ya se conocen en la bibliografía. Las características de estas moléculas inhibidoras, que principalmente tienen una estructura central de tipo sustrato o cofactor, se han indicado en la bibliografía (publicadas en: Poirier D. (2003), Curr. Med. Chem., 10:453-477). La siguiente solicitud de patente internacional recientemente publicada WO 2004/085457 describe una diversidad de derivados de estrona con diferentes sustituyentes en la posición C3, C6, C16 y/o C17 como inhibidores potentes de 17\beta-HSD1.

Otro miembro bien caracterizado de la familia de 17\beta-HSD es la enzima 17\beta-HSD de tipo 3 (17\beta-HSD3). La 17\beta-HSD3 tiene una característica diferenciada comparada con otras 17\beta-HSD: se ha descubierto que se expresa casi exclusivamente en el testículo, mientras que las otras isoenzimas se expresan más ampliamente en varios tejidos. La 17\beta-HSD3 desempeña un papel crucial en la biosíntesis de andrógenos. Convierte la 4-androsten-3,17-ona (A) en testosterona (T). La importancia biológica de la 17\beta-HSD3 es de una importancia fisiológica indiscutible. Se ha descubierto que mutaciones en el gen de 17\beta-HSD3 conducen a la disminución de la formación de T en el testículo fetal y, por consiguiente, a un trastorno intersexual humano denominado seudohermafroditismo masculino (Geissler W.M. et al. (1994), Nat. Genet., 7:34-39).

Con respecto a la indicación del cáncer de próstata, las células del cáncer primario mantienen en su mayor parte su respuesta frente a los andrógenos en su regulación de la proliferación, diferenciación y muerte celular programada durante cierto tiempo. En este momento, la deprivación de andrógeno es la única terapia hormonal sistémica eficaz disponible para el cáncer de próstata. El desarrollo de inhibidores selectivos contra la 17\beta-HSD3 es un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la enfermedad dependiente de andrógenos (Labrie et al. (2000), Trends Endocrinol. Metab., 11:421-427). Además, Oefelein et al. indica que el análogo de GnRh en depot no logra, en casi 20% de los casos, unos niveles de castración de T en hombres (Oefelein M.G. y Cornum R. (2000), J. Urol., 164:726-729). Para mejorar la velocidad de respuesta a la terapia endocrina para hombres con cáncer de próstata, puede ser importante inhibir de forma selectiva la actividad 17\beta-HSD3 testicular. Además del cáncer de próstata, muchas otras enfermedades sensibles a andrógenos, es decir, enfermedades cuya aparición o desarrollo se ve ayudada por la actividad androgénica, pueden tratarse mediante la inhibición selectiva de la actividad 17\beta-HSD3. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, y síndrome de ovario poliquístico. Además, considerando el hecho de que la 17\beta-HSD3 se encuentra principalmente en los testículos, el desarrollo de inhibidores potentes podría resultar interesante para bloquear la espermatogénesis y como un agente antifertilidad para hombres.

Varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 17\beta-HSD3 de origen esteroide, e incluso no esteroide, ya se conocen en la bibliografía. Las características de estas moléculas inhibidoras se han indicado en la bibliografía (publicadas en: Poirier D. (2003), Curr. Med. Chem., 10:453-477). Por ejemplo, la patente de EEUU nº 6.541.463 describe inhibidores derivados de androsterona para la 17\beta-HSD3. Estos derivados se han sintetizado mediante química de fase sólida y líquida en paralelo, y algunos de estos compuestos muestran una actividad de inhibición de 2 a 18 veces mayor que la del sustrato natural de la enzima, la A-diona, que se utiliza, en sí misma, como inhibidor. Además, la solicitud de patente internacional WO 01/42181 describe benciltetralinas, cuya estructura química está relacionada con la del fitoestrógeno biocanina, como inhibidores de la 17\beta-HSD3. Además, las solicitudes de patente internacional WO 98/32724, WO 98/30556 y WO 99/12540 describen derivados de tetralona, benzopirano y benzofuranona, que tienen actividad inhibidora de 17\beta-HSD, para el tratamiento de enfermedades sensibles a hormonas.

La 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa microsómica de endometrio y placenta humana (denominada 17\beta-HSD de tipo 2 o 17\beta-HSD2) se clonó mediante clonación de expresión y se descubrió que era igualmente activa utilizando andrógenos y estrógenos como sustratos para la oxidación (Andersson S. (1995), J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 55:533-534). La 17\beta-HSD2 recombinante convierte los 17\beta-hidroxiesteroles muy activos, tales como el estradiol (E2), la testosterona (T) y la deshidrotestosterona (DHT), en sus formas ceto inactivas. Además, la 17\beta-HSD2 puede, en un grado menor, convertir también la 20\beta-hidroxiprogesterona (20\betaP) en progesterona (P). La amplia distribución tisular, junto con la actividad oxidante predominante de 17\beta-HSD2, sugiere que la enzima puede desempeñar un papel esencial en la inactivación de los 17\beta-hidroxiesteroides muy activos, dando como resultado una disminución en la acción de la hormona sexual en los tejidos diana. Dong et al. han demostrado una significativa actividad 17\beta-HSD2 en osteoblastos humanos cultivados y células de osteosarcoma de tipo osteoblasto MG63 y TE85, pero no en SaOS-2 (Dong Y. et al. (1998), J. Bone Min. Res., 13:1539-1546). El potencial para la interconversión de E1 a E2, de T a A, y de DHT a A por células óseas, por tanto, puede representar un mecanismo importante para la regulación local de suministro de ligando intracelular para los receptores de estrógeno y andrógeno en los osteoblastos y otras células sensibles a esteroides. Esta modulación de los niveles de esteroides puede emplearse para una diversidad de indicaciones, incluyendo las siguientes: para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, para el tratamiento del cáncer de ovario, para el tratamiento del cáncer de mama, para el tratamiento del cáncer de endometrio, para el tratamiento de la endometriosis, para el tratamiento del cáncer de próstata y/o para el tratamiento de la pérdida de cabello dependiente de andrógenos.

Varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 17\beta-HSD2 de origen esteroide, e incluso no esteroide, ya se conocen en la bibliografía. Las características de estas moléculas inhibidoras se han indicado en la bibliografía (publicadas en: Poirier D. (2003), Curr. Med. Chem., 10:453-477). Además, la solicitud de patente internacional WO 02/26706 describe inhibidores de 17\beta-HSD2 de origen no esteroideo.

Algunos derivados de tienopirimidinonas que se describen como útiles en terapia ya se han descrito en la bibliografía. La publicación de patente japonesa JP48042271B (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.) describe compuestos útiles como depresores del sistema nervioso central y agentes antiinflamatorios. La patente de EEUU nº 5.597.823 (Abbott Laboratories, Inc.) describe antagonistas adrenérgicos útiles en el tratamiento de la hiperplasia de próstata benigna. La solicitud de patente japonesa JP62132884 (Mitsubishi Chem. Ind. Ltd.) describe benciltienopirimidinonas útiles como agentes cardiovasculares. Manhas et al. describen la síntesis y actividad antiinflamatoria de algunas tienopirimidinonas sustituidas (Manhas M.S. et al. (1972), J. Med. Chem., 15(1):106-107). Gadad et al. describe la síntesis y actividad antihiperlipémica de algunas 2-aminometil-3-aril-5,6,7,8-tetrahidrobenzo(b)/5,6-dimetiltieno(2,3-d)pirimidin-4-onas (Gadad A.K. et al. (1996), Arzneimittelforschung, 46(10):981-985). Manjunath et al. describen la síntesis y evaluación de ariltieno(2,3-d)piridimin-4-onas 2-clorometil-3-N-sustituidas y sus derivados para una actividad depresora del sistema nervioso central (Manjunath K.S. (1997), Arzneimittelforschung, 47(9):1005-1008).

Además, se han descrito varios otros derivados de tienopirimidinonas, pero hasta la fecha no se han relacionado con ningún uso médico. Por ejemplo, los compuestos éster metílico del ácido (3-bencil-7-terc-butil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético (CAS nº de registro 423749-31-9) y 2,3-dibencil-7-terc-butil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]piridimin-4-on (CAS nº de registro 372974-51-1) están disponibles en el mercado.

Además, se describen derivados de tienopirimidinona estrechamente relacionados en las solicitudes de patente internacional no publicadas PCT/EP 2004/006230 y PCT/EP 2004/006231 que son útiles en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides, en particular una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides que requiere la inhibición de la enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17HSD) de tipo 1, de tipo 2 o de tipo 3. Sin embargo, al menos algunos de estos compuestos son bastante insolubles y tienen dificultades en la permeabilidad de membranas.

Como consecuencia, continúa siendo necesario desarrollar compuestos mejorados que inhiben selectivamente la enzima 17\beta-HSD1, 17\beta-HSD3 y/o 17\beta-HSD2, mientras que, de forma deseable, no inhiban sustancialmente a otros miembros de la familia de proteínas 17\beta-HSD, u otros catalizadores de la degradación o activación de los esteroides sexuales. En particular, un objetivo de la presente invención es desarrollar inhibidores selectivos de la enzima 17\beta-HSD1, en lo cual además, los compuestos no tengan afinidades de unión, o sólo tengan afinidades de unión antagonistas puras, con el receptor de estrógeno (ambos subtipos \alpha y \beta).

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Sumario de la invención

Por tanto, es un objeto de la presente invención desarrollar nuevos inhibidores de la enzima 17\beta-HSD1 y 17\beta-HSD2, que tienen valiosas propiedades farmacológicas, y que son adecuados para el tratamiento de enfermedades y trastornos dependientes de estrógeno. Otro objeto de la presente invención es desarrollar nuevos inhibidores de la enzima 17\beta-HSD3, que tienen valiosas propiedades farmacológicas, y que son adecuados para el tratamiento de enfermedades y trastornos dependientes de andrógeno.

Ahora se ha descubierto que los derivados de benzotiofenpirimidinona sustituida de la presente invención serían valiosos en terapia, en especial en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides, tales como las enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides que requieren la inhibición de las enzimas 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD). En particular, los compuestos de fórmula (I) representan potentes inhibidores de la enzima 17\beta-HSD1, 17\beta-HSD3 y/o 17\beta-HSD2, y poseen valiosas propiedades farmacológicas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos malignos dependientes de esteroides, tales como cáncer de mama, carcinoma de próstata, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de endometrio e hiperplasia endometrial, y también para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos benignos dependientes de esteroides, tales como endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome de ovario poliquístico, o disfunción urinaria. Otras enfermedades dependientes de estrógeno que pueden tratarse y/o prevenirse con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención son la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, heridas de tejidos, arrugas de la piel y cataratas. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, y para bloquear la espermatogénesis y como agente antifertilidad para hombres.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula estructural (I)

1

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en la que

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{12}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, -alcoxi C_{1}-C_{12}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{12}, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi y -N(R)_{2};

\quad

en donde el resto arilo es fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos;

\quad

en donde dicho resto heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo;

(ii)

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{12}),

\quad

en que el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y

\quad

en que el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, nitro, nitrilo, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} halogenado, -SO_{2}-N(R)_{2}, (alquil C_{1}-C_{12})sulfonilo;

\quad

o dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5, 6 ó 7 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3, y siendo el número de átomos de O cada uno 0-2,

\quad

en que el sistema de anillos cíclico puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo oxo;

(iii)

heteroarilo y heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{12}),

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi,

\quad

en que el grupo arilo se selecciona de fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno;

(iv)

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en pirrrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidrobenzoimidazolilo;

\quad

en que el resto cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, alquilo C_{1}-C_{12}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12} y aril-(alquilo C_{1}-C_{12});

\quad

o R2 en sí mismo está seleccionado independientemente de -CO-R, -CO-O-R o -CO-N(R)_{2};

\quad

en que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido;

R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R-, preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)_{2}, -O-CO-R-, -O-R, -S-R, -N(R)_{2}, -alquilo C_{1}-C_{12}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, tiol y -N(R)_{2};

R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -O-R, -CO-O-R, -CO-R, -alquilo C_{1}-C_{12}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{12}, y -CO-OR; y

\quad

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{12}), en que el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, nitro, nitrilo, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} halogenado,

en que R5 y R6 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y

en que R6 es diferente de halógeno si R5 representa hidrógeno;

en donde R representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} o fenilo, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C_{1}-C_{4}; y

la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono,

o su sal farmacéuticamente aceptable.

Según un segundo aspecto, la invención se refiere al menos a un compuesto de fórmula (I) tal como se define en esta memoria, para su uso como un medicamento o para su uso en terapia.

Según un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como agente activo, un compuesto de fórmula (I) tal como se define en esta memoria, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según un cuarto aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en esta memoria, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno que requiere la inhibición de la enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, preferiblemente de la 17\beta-HSD de tipo 1, la 17\beta-HSD de tipo 2 o la 17\beta-HSD de tipo 3.

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Descripción detallada de la invención

Se utilizan los siguientes términos y expresiones para describir los diversos constituyentes de la composición química útil en esta invención. Los términos se definen como sigue:

Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "comprende" e "incluye" se emplean en esta memoria en su sentido abierto, no limitante.

La palabra "compuesto" se entenderá en esta memoria que cubre cualesquiera y todos los isómeros (por ejemplo, enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros, rotómeros y tautómeros), racematos o cualquier mezcla de isómeros, profármacos y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales y similares, se entiende que significa también un único compuesto, sal o similar.

El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes. Cuando cualquier grupo puede portar múltiples sustituyentes y se proporciona una diversidad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no es necesario que sean los mismos. La expresión "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido, o está sustituido con uno o más sustituyentes.

Cualquier átomo de carbono asimétrico también puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S), el que sea más activo. Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis (=Z-) o trans (=E-).

Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos sobre la molécula, dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes. En ciertos casos, también puede estar presente una asimetría debida a una rotación restringida alrededor del enlace central que junta los dos anillos aromáticos de los compuestos especificados. Se pretende que todos los isómeros (incluyendo los enantiómeros y diastereómeros), tanto por la naturaleza de los centros asimétricos como por la rotación restringida como se describió arriba, como isómeros separados, puros o parcialmente purificados o sus mezclas racémicas, se incluyan dentro del alcance de la presente invención.

El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor (F, fluoro-), bromo (Br, bromo-), cloro (Cl, cloro-) y yodo (I, yodo-). En el contexto de la presente invención se prefieren Br, Cl y F. Los términos "dihalógeno", "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren a dos, tres y cuatro sustituyentes, respectivamente, cada uno seleccionado individualmente del grupo que consiste en átomos de flúor, bromo, cloro y yodo.

El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.

El término "oxo" se refiere al grupo =O.

El término "tio" se refiere al grupo =S.

El término "tiol" se refiere al grupo -SH.

El término "sulfoxilo" se refiere al grupo -S(O)_{1-2}-.

El término "sulfamoílo" se refiere al grupo -SO_{2}-NH_{2}.

El término "nitro " se refiere al grupo -NO_{2}.

El término "nitrilo" o "ciano" se refiere al grupo -CN.

Para los fines de la presente invención, el contenido de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C_{i}-C_{j} define el número de átomos de carbono presentes desde el número entero "i" hasta el número entero "j", ambos inclusive. Por tanto, alquilo C_{1}-C_{4} se refiere a un alquilo de 1-4 átomos de carbono, ambos inclusive, o metilo, etilo, propilo, butilo y sus formas isoméricas.

El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo que puede ser lineal, cíclico o ramificado, con una ramificación sencilla o múltiple, en lo cual el grupo alquilo comprende de 1 a 12 átomos de carbono. En una realización, el término "alquilo" significa una cadena alquílica lineal o ramificada (con una ramificación sencilla o múltiple) de 1 a 8 átomos de carbono, ejemplificada por el término alquilo(C_{1}-C_{8}), más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, ejemplificada por el término alquilo(C_{1}-C_{4}). El término alquilo(C_{1}-C_{8}) también se ejemplifica por grupos tales como metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; isobutilo; terc-butilo; n-pentilo; isopentilo; neopentilo; terc-pentilo, 2- o 3-metilpentilo; n-hexilo; isohexilo; y similares. El grupo alquilo puede estar parcialmente insaturado, formando grupos tales como, por ejemplo, propenilo (alilo), metilpropenilo, butenilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, octadienilo y similares. El término "alquilo" también incluye grupos cicloalquilo, preferiblemente cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), que se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y sus formas isoméricas, tales como metilciclopropilo; 2- o 3-metilciclobutilo; 2- o 3-metilciclopentilo; y similares. El grupo cicloalquilo también puede estar parcialmente insaturado, formando grupos tales como, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctadienilo y similares. Además, el término "alquilo" comprende un grupo cicloalquilalquilo que comprende de 4 a 12 átomos de carbono, preferiblemente "(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4})", que se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se describió arriba, sustituido con un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) como se describió arriba, formando dichos grupos, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo o ciclohexeniletilo.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a alquilo, descrito arriba, y sustituido con hasta cinco, más preferiblemente con hasta tres, lo más preferible con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo, como se definió en la presente. Estos grupos pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del resto alquilo. El alquilo sustituido está sustituido preferiblemente con hidroxilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilacilo, preferiblemente fenilacilo, fenoxi, benciloxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, un grupo alquilamino -NR''_{2}, un grupo carboxilo -(C=O)-OR'', un grupo alquilaciloxi -O-CO-R, o un grupo heteroarilaciloxi -O-CO-HetAr, en el que R'' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, alquilo sustituido se refiere a alquilo C_{1}-C_{4} sustituido.

Alquilo halogenado, alcoxi halogenado y alquiltio halogenado son sustituyentes en los que los restos alquilo (preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{6}), más preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{4}), y lo más preferible metilo) están sustituidos parcial o totalmente con halógenos, en general con cloro y/o flúor. Los ejemplos preferidos de estos sustituyentes son trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, diclorometilo, pentafluoroetilo, dicloropropilo, fluorometilo y difluorometilo.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo -OR, en el que R puede ser alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se definió en esta memoria, en los que la cadena alquílica puede estar además opcionalmente sustituida como se definió en la presente. Preferiblemente, el término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo(C_{1}-C_{4}) (o alcoxi(C_{1}-C_{4})), siendo el grupo alquilo(C_{1}-C_{4}) como se definió anteriormente, o a -O-(alquil(C_{1}-C_{4}))-fenilo, preferiblemente benzoxi o fenetiloxi, opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) halogenado, o alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.

El término "ariloxi" se refiere a un grupo -OAr, en el que Ar puede ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilalo sustituido como se definió en la presente. Preferiblemente, Ar representa arilo como se definió en esta memoria, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) halogenado, o alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. Preferiblemente, ariloxi se refiere a fenoxi, opcionalmente sustituido como se definió arriba.

El término "alciloxi" se refiere a un grupo -O-CO-R, en el que R puede ser alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido como se definió en esta memoria, en los que la cadena alquílica puede estar además opcionalmente sustituida como se definió en esta memoria.

El término "alquilaciloxi" representa una selección preferida del término "aciloxi" y se refiere al grupo -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{12}), preferiblemente a -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{8}), y lo más preferible a -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}).

El término "arilaciloxi" representa una selección preferida del término "aciloxi" y se refiere al grupo -O-CO-Ar, en el que Ar representa arilo como se definió en esta memoria, preferiblemente fenilo, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{6}) halogenado, o alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.

El término "heteroarilaciloxi" representa una selección preferida del término "aciloxi" y se refiere al grupo -O-CO-HetAr, en el que HetAr representa heteroarilo como se definió en esta memoria, preferiblemente tienilo, furilo o piridinilo.

El término "acilo" se refiere a un grupo -(C=O)-R, en el que R puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), heteroarilo o heteroaril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), como se definió en esta memoria. Preferiblemente, el término "acilo" se refiere a un grupo -(C=O)-R', en el que R' representa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo, o fenil-(alquilo(C_{1}-C_{4})), preferiblemente bencilo.

El término "carbonilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -CHO.

El término "alquilacilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -(C=O)-alquilo, preferiblemente -(C=O)-(alquilo(C_{1}-C_{4})).

El término "arilacilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -CO-Ar, en el que Ar representa arilo como se definió en esta memoria, preferiblemente fenilo, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo como se definió en esta memoria.

El término "heteroarilacilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -CO-HetAr, en el que HetAr representa heteroarilo como se definió en esta memoria, preferiblemente tienilo, furilo o piridinilo.

El término "carboxilo" se refiere a un grupo -(C=O)-OR, en el que R puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), heteroarilo o heteroaril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), como se definió en esta memoria. Preferiblemente, el término "carboxilo" se refiere a un grupo -(C=O)-OR', en el que R' representa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo, o fenil-(alquilo(C_{1}-C_{4})), preferiblemente bencilo; en lo cual el resto fenilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.

El término "alquilcarboxilo" representa una selección preferida del término "carboxilo" y se refiere a un grupo -(C=O)-OR, en el que R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

Los términos "alquiltio" (o "alquilsulfanilo") y "alquilsulfonilo" ("alquilsulfoxilo") se refieren a un grupo -SR y -S(O)_{n=1-2}-R, respectivamente, en los que R puede ser alquilo, alquilo sustituido, o arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido, como se definió en esta memoria. Preferiblemente, el término "alquiltio" ("alquilsulfanilo") se refiere a un grupo -SR', y el término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo -S(O)_{n=1-2}-R', respectivamente, en los que R' representa alquilo(C_{1}-C_{4}) o (alquil(C_{1}-C_{4}))-fenilo, preferiblemente bencilo; opcionalmente sustituidos en la cadena alquílica con hasta tres sustituyentes como se definió en esta memoria, preferiblemente hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o halógeno.

El término "ariltio" ("arilsulfanilo") y "arilsulfonilo" se refiere a un grupo -S-Ar y -S(O)_{n=1-2}-Ar, respectivamente, en los que Ar representa arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido como se definió en esta memoria. Preferiblemente, Ar representa arilo, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. Preferiblemente, ariltio se refiere a fenilsulfanilo, opcionalmente sustituido como se definió arriba.

El término "amino" se refiere al grupo -NRR', en el que R y R' pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno o alcoxi(C_{1}-C_{4})), arilo o aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes), heteroarilo o heteroaril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), como se definió en esta memoria.

El término "alquilamino" representa una selección preferida del término "amino" y se refiere al grupo -NRR', en el que R y R' pueden ser independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).

El término "amido" se refiere al grupo -(C=O)-NRR', en el que R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno o alcoxi(C_{1}-C_{4})), arilo o aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes), heteroarilo o heteroaril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), como se definió en esta memoria.

El término "alquilamido" representa una selección preferida del término "amido" y se refiere al grupo -(C=O)-NRR', en el que R y R' pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).

El término "acilamino" se refiere al grupo -NR-CO-R', en el que R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno o alcoxi(C_{1}-C_{4})), arilo o aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes), heteroarilo o heteroaril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), como se definió en esta memoria.

El término "carbonilamino" representa una selección preferida del término "acilamino" y se refiere al grupo -NR-CO-CH_{2}-R', en el que R y R' pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).

El término "sulfonamida" se refiere al grupo -SO_{2}-NRR', en el que R y R' pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).

El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que comprende de 6 a 14, más preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, y que tiene al menos un anillo aromático o múltiples anillos condensados, en los que al menos un anillo es aromático. Preferiblemente, arilo es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo o incluso bifenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un único anillo de 4 a 8 miembros, o múltiples anillos condensados que comprenden de 6 a 14, más preferiblemente de 6 a 10 átomos del anillo y que contiene al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, dentro de al menos un anillo, siendo el número de átomos de N 0-3, y siendo el número de átomos de O y S cada uno 0-1; en el que en dicho grupo, al menos un anillo heterocíclico es aromático. Ejemplos de dichos grupos incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurilo, benzo[b]tiofeno y similares. Preferiblemente, heteroarilo es quinolinilo, furilo, benzoimidazolilo, piridinilo, tienilo, indolilo, benzo[b]tiofeno, piridinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo.

El grupo arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) halogenado, oxo, tiol, nitro, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi (ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), (alquil(C_{1}-C_{6}))tio, ariltio o arilalquiltio (ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), amino, amido, acilo y acilamino, como se definió en esta memoria, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. El grupo heteroarilo puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo arilo o ariloxi, en el que dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo con sustituyentes, en especial hidroxilo, halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) halogenado o alcoxi(C_{1}-C_{6}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta tres para cualquier combinación
de dichos otros sustituyentes. El grupo arilo puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo.

El arilo sustituido está sustituido preferiblemente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi(C_{1}-C_{6}), preferiblemente metoxi, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{4}), halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) halogenado, preferiblemente metilo halogenado, lo más preferible trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) halogenado, y sulfonamida, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para los halógenos, y hasta cuatro, preferiblemente hasta tres, para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. Preferiblemente, el arilo sustituido es fenilo.

El arilo también puede estar sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes, y se combinan en un sistema de anillos de 5, 6, 7 u 8 miembros cíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, tales como N, O o S, siendo el número de átomos de N 0-3, y siendo el número de átomos de O y S cada uno 0-2. Preferiblemente, los dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3, y siendo el número de átomos de O cada uno 0-2. Este sistema de anillos cíclico puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo oxo. Ejemplos preferidos de estos grupos arilo sustituidos son benzo[1,3]dioxol, 2,3-dihidrobenzofurano, 3H-isobenzofuran-1-ona y 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.

El heteroarilo sustituido está sustituido preferiblemente con hasta tres, preferiblemente con hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}), preferiblemente metilo, (alquil(C_{1}-C_{4}))-carboxilo, preferiblemente carboxil metil éster, alquilo(C_{1}-C_{4}) halogenado, preferiblemente metilo halogenado, alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado, fenoxi (opcionalmente sustituido con hasta tres, preferiblemente un halógeno), benciloxi, bencilo o fenilo.

El término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N 0-3, y siendo el número de átomos de O y S cada uno 0-1, en el que dicho sistema puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser hidroaromático, y en el que dicho anillo puede ser una parte de un sistema de anillos múltiples condensados, en el que algunos de los anillos puede ser aromático. Ejemplos de estos cicloheteroalquilos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo y similares. Ejemplos preferidos de estos grupos cicloheteroalquilo son pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o dioxolilo.

El grupo cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, arilo o aril-(alquilo(C_{1}-C_{4})) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) halogenado, carboxil-(alquilo(C_{1}-C_{6})), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi (ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), alquiltio(C_{1}-C_{6}), ariltio o arilalquiltio (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes seleccionados independientemente como se definió en esta memoria), amino, amido, acilo y acilamino, como se definió en esta memoria. Estos grupos pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del resto cicloheteroalquilo. El cicloheteroalquilo sustituido está preferiblemente sustituido con oxo, alquilo(C_{1}-C_{4}), preferiblemente metilo, fenilo y/o (alquil(C_{1}-C_{4}))fenilo, en particular bencilo.

El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos arilo seleccionados independientemente; preferiblemente, el término "arilalquilo" se refiere a "aril-(alquilo(C_{1}-C_{4}))" o "diaril-(alquilo(C_{1}-C_{4}))", en lo cual el arilo es un grupo arilo como se definió anteriormente. Arilalquilo es preferiblemente bencilo (-CH_{2}-fenilo) o fenetilo (-CH_{2}-CH_{2}-fenilo).

El término "arilalquilo sustituido" se refiere a un grupo arilalquilo como se definió anteriormente, en el que el grupo arilo está sustituido como se definió anteriormente.

El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos heteroarilo seleccionados independientemente; preferiblemente, el término "heteroarilalquilo" se refiere a "heteroaril-(alquilo(C_{1}-C_{4}))", en lo cual el heteroarilo es un grupo heteroarilo como se definió anteriormente.

El término "heteroarilalquilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilalquilo como se definió anteriormente, en el que el grupo heteroarilo está sustituido como se definió anteriormente.

El término "cicloheteroalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos cicloheteroalquilo seleccionados independientemente; preferiblemente, el término "cicloheteroalquilalquilo" se refiere a "ciclohete- roalquil-(alquilo(C_{1}-C_{4}))", en lo cual el cicloheteroalquilo es un grupo cicloheteroalquilo como se definió anteriormente. Preferiblemente, "cicloheteroalquilalquilo" es morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo, tetrahidrofurilmetilo o pirrolidinilpropilo.

La expresión "cicloheteroalquilalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloheteroalquilalquilo como se definió anteriormente, en el que el grupo cicloheteroalquilalquilo está sustituido como se definió anteriormente. Preferiblemente, "cicloheteroalquilalquilo sustituido" es dimetil-[1,3]-dioxolilmetilo o 2-oxopirrolidinilpropilo.

El término "profármaco" tal como se utiliza en esta memoria, representa derivados de los compuestos de la invención que son precursores de fármacos que, después de su administración a un paciente, liberan el fármaco in vivo mediante un proceso químico o fisiológico. En particular, los profármacos son derivados de los compuestos de la invención en los que los grupos funcionales portan sustituyentes adicionales que pueden escindirse bajo condiciones fisiológicas in vivo y, con ello, liberan el principio activo del compuesto (por ejemplo, un profármaco, tras ser llevado a un pH fisiológico o mediante una acción enzimática, se convierte en la forma del fármaco deseada).

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas salinas que son farmacológicamente aceptables y sustancialmente no tóxicas al sujeto al que se le están administrando los compuestos de la invención. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales de adición de ácidos o sales de adición de bases convencionales y estequiométricas formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas no tóxicas adecuadas. Las sales de adición de ácidos, por ejemplo, de los compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico se forman, preferiblemente, con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogénicos, tales como ácidos clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido carboxílico, fosfónico o sulfónico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, ácido málico, ácido malénico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido 2- o 3-glicerofosfórico y otros ácidos minerales y carboxílicos muy conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de una manera convencional. Compuestos que contienen sustituyentes ácidos también pueden formar sales con bases inorgánicas u orgánicas. Ejemplos de bases adecuadas para la formación de sales incluyen, pero no se limitan a bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio o magnesio), y aquellas derivadas de hidróxidos de amonio (por ejemplo, un hidróxido de amonio cuaternario, tal como hidróxido de tetrametilamonio). También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, bencilaminas, piperidinas, pirrolidinas y similares. Ciertos compuestos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Pueden prepararse las sales de fenoles calentando los compuestos ácidos con cualquiera de las bases mencionadas anteriormente según procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La frase "cantidad eficaz", tal como se utiliza en esta memoria, significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar de forma significativa y positiva los síntomas y/o trastornos que se están tratando (por ejemplo, proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un ingrediente activo para utilizar en una composición farmacéutica variará con el trastorno particular que se está tratando, la gravedad del trastorno, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el(los) ingrediente(s) activo(s) particular(es) que se está(n) empleando, el(los) excipiente(s)/vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) particular(es) utilizado(s), y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico encargado.

Realizaciones preferidas

Compuestos especialmente preferidos son aquellos en los que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es un anillo aromático.

Otra realización preferible se refiere a compuestos en los que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es distinto de un anillo aromático.

Compuestos particularmente preferibles de fórmula (I) son aquellos en los que R2 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{8}, ariloxi, -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{8}) y -O-CO-R';

\quad

en que dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno;

(ii)

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, nitro, nitrilo, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado, -SO_{2}-N(R')_{2};

(iii)

heteroarilo y heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado, arilo o ariloxi,

\quad

en que el grupo arilo se selecciona de fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno;

(iv)

-CO-R';

(v)

-CO-N(R')_{2}; y

(vi)

-CO-O-R';

en donde R' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}.

Compuestos más preferibles de fórmula (I) son aquellos en los que R2 es

(a) un resto de fórmula (II)

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

en donde

R7

es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1}-C_{4},

R8

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4} halogenado,

R9

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxilo, nitrilo, halógeno o N,N-di-(alquil C_{1}-C_{4})sulfonamida,

R10

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, y

R11

es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o alcoxi C_{1}-C_{4};

\vskip1.000000\baselineskip

o (b)

(i)

-alquilo C_{1}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en

\quad

-CO-O-R'';

\quad

-O-R'';

\quad

-O-Ar, en que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno;

\quad

-O-CO-R'';

\quad

fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en el resto fenilo con uno, dos o tres grupos alcoxi C_{1}-C_{4};

(iii)

-CO-O-R'';

(iv)

-CO-R'';

(v)

naftilo;

(vi)

heteroarilo,

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, fenilo y fenoxi,

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos;

en donde R'' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

\newpage

Sustituyentes R2 preferidos son aquellos en los que R2 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{3}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxilo;

(iii)

fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1}-C_{4};

(iv)

heteroarilo,

\quad

seleccionándose dicho resto heteroarilo del grupo que consiste en furilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y pirimidinilo;

(v)

un resto de fórmula (II)

3

en donde

R7

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o halógeno,

R8

es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxilo,

R9

es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1}-C_{4},

R10

es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxilo, y

R11

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o halógeno.

Compuestos particularmente preferibles de fórmula (I) son aquellos en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, tiol, -NH_{2}, alquiltio C_{1}-C_{8}, ariloxi, arilacilo, -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{8}), (alquil C_{1}-C_{8})-aciloxi, heteroaril-aciloxi y (alquil C_{1}-C_{8})-amino;

\quad

en que dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos;

\quad

en que dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo;

(ii)

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y

\quad

en donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{8})-sulfonilo, -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado;

\quad

o dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3, y siendo el número de átomos de O cada uno 0-2,

\quad

en que el sistema de anillos cíclico puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo oxo;

(iii)

heteroarilo y heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, y -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{8});

(iv)

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el resto cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8} y aril-(alquilo C_{1}-C_{8}).

Compuestos más preferibles de fórmula (I) son aquellos en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-R'', -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R'', y -N(R'')_{2};

(iii)

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, y

\quad

en donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, -O-R'', -SO_{2}-R'', -SO_{2}-N(R'')_{2},

\quad

o dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente hasta dos átomos de O,

\quad

en que el sistema de anillos cíclico puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo oxo;

(iv)

heteroarilo y heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C_{1}-C_{4} y -CO-O-R'';

(v)

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en que el resto cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente metilo y -(alquil C_{1}-C_{4})-Ar,

en donde

Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4},

HetAr representa tienilo, furilo o piridinilo, y

R'' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

Sustituyentes R1 preferidos son aquellos en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi;

(ii)

fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1}-C_{4},

\quad

o en donde el grupo fenilo está sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de O;

(iii)

heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

seleccionándose dicho resto heteroarilo del grupo que consiste en furilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y pirimidinilo,

\quad

en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, y

(iv)

cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

seleccionándose dicho resto cicloheteroalquilo del grupo que consiste en tetrahidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.

Lo más preferido son compuestos en los que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(i)

alquilo C_{3}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{4}, e hidroxilo;

(iii)

fenilo o fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, e hidroxilo,

\quad

o en donde el grupo fenilo está sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, tales como N u O;

(iv)

heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, y;

(v)

cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4}).

\vskip1.000000\baselineskip

Compuestos particularmente preferibles de fórmula (I) son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, -O-R', -O-Ar, -O-CO-R', halógeno, tio, -S-R', y -S-Ar,

en donde

\quad

R' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y

\quad

Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1}-C_{4}.

Sustituyentes R3 más preferidos son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo e hidroxilo.

Compuestos más preferibles de fórmula (I) son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con hidroxilo; -CO-R', -CO-O-R', halógeno y dihalógeno,

en donde R' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

Sustituyentes R4 preferidos son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.

Compuestos particularmente preferibles de fórmula (I) son aquellos en los que R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -COOR', fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}), alquilo C_{1}-C_{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -COOR', en donde R' representa H o alquilo C_{1}-C_{4}.

Compuestos preferidos de fórmula (I) también son aquellos en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo y alquilo C_{1}-C_{4}.

Sustituyentes R6 preferidos son aquellos en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -O-R', fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}), alquilo C_{1}-C_{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -COOR', en donde R' representa H o alquilo C_{1}-C_{4}.

Sustituyentes R6 más preferidos son aquellos en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, bencilo y alquilo C_{1}-C_{4}.

\newpage

Compuestos especialmente preferibles de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I)

4

en donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

(i)

alquilo C_{3}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{4}, e hidroxilo;

(iii)

fenilo o fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxilo,

\quad

o en donde el grupo fenilo está sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, tales como N u O;

(iv)

heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, y;

(v)

cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4});

R3

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo e hidroxilo;

R4

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;

R5

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenil-(alquilo C_{1}-C_{2}), alquilo C_{1}-C_{4} y -(alquil C_{1}-C_{4})-CO-O-(alquilo C_{1}-C_{4}); y

R6

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, fenil-(alquilo C_{1}-C_{2}), alquilo C_{1}-C_{4} y -(alquil C_{1}-C_{4})-CO-O-(alquilo C_{1}-C_{4}).

\vskip1.000000\baselineskip

Aún más preferidos son compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi;

(ii)

fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1}-C_{4},

\quad

o en donde el grupo fenilo está sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de O;

(iii)

heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

seleccionándose dicho resto heteroarilo del grupo que consiste en furilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y pirimidinilo,

\quad

en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} y;

(iv)

cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

seleccionándose dicho resto cicloheteroalquilo del grupo que consiste en tetrahidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo;

y en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

alquilo C_{3}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxilo;

(iii)

fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1}-C_{4};

(iv)

heteroarilo,

\quad

seleccionándose dicho resto heteroarilo del grupo que consiste en furilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y pirimidinilo;

(v)

un resto de fórmula (II)

5

en donde

R7

es hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4},

R8

es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, o hidroxilo,

R9

es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1}-C_{4},

R10

es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxilo, y

R11

es hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4}.

\vskip1.000000\baselineskip

Los siguientes compuestos y su uso, respectivamente, son especialmente preferidos en el contexto de la presente invención:

nº 1: 3-bencil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

nº 2: 3-bencil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

nº 3: 3-bencil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-5-metil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

nº 4: 3-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-5-metil-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

nº 5: 3-bencil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

nº 6: 3-bencil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

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nº 7: 3-bencil-7-bromo-6-metil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

nº 8: 3-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

nº 9: 3-butil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

nº 10: 3-butil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

nº 11: 3-butil-7-bromo-6-metil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

nº 12: 3-butil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

nº 13: 2-(2-bromo-3-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-3-butil-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

nº 14: 2-(2-bromo-3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-3-butil-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

nº 16: 7-bromo-3-butil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, y

nº 17: 7-bromo-2-(2-bromo-3-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-3-butil-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

o su sal fisiológicamente aceptable.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención para los cuales no se ha descrito anteriormente un uso en terapia, o sus sales, como agente activo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un nuevo compuesto como se define en esta memoria, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides en un mamífero, en particular un ser humano. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol o testosterona.

En una realización preferida, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto nuevo tal como se define en la presente invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides en un mamífero, en lo cual la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides requiere la inhibición de una enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD), preferiblemente la enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) de tipo 1, de tipo 2 o de tipo 3 humana.

La enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides que se va a tratar y/o prevenir requiere la disminución de la concentración de 17\beta-estradiol o testosterona endógena de una manera generalizada y/o específica de tejido.

La invención también se refiere a la fabricación de un medicamento para tratar un mamífero, tal como un ser humano, que tiene un trastorno relacionado con un actividad 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) de tipo 1, de tipo 2 o de tipo 3, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de esta invención, o su sal, siendo dicha cantidad eficaz para tratar el trastorno. Se contempla la administración de compuestos de esta invención en combinación con otros productos farmacéuticos utilizados en el tratamiento de los trastornos enumerados.

Los trastornos que se van a tratar y/o prevenir en el contexto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a cáncer de mama, carcinoma de próstata, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de endometrio, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome de ovario poliquístico, y disfunción urinaria. Otro trastorno que puede tratarse y/o prevenirse en el contexto de la presente invención incluye la osteoporosis.

Otras enfermedades dependientes de estrógeno que pueden tratarse y/o prevenirse con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención son la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, heridas de tejidos, arrugas de la piel y cataratas.

En una realización preferida, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para en esta memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente en un mamífero, en lo cual el mamífero es un ser humano, preferiblemente una mujer, y más preferiblemente una mujer pre- o perimenopáusica en el caso de trastornos ginecológicos.

Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para bloquear la espermatogénesis y como agente antifertilidad para hombres.

Los compuestos descritos también son útiles como agentes de diagnóstico (por ejemplo, en kits de diagnóstico o para uso en laboratorios clínicos) para seleccionar la presencia o ausencia de actividad 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) de tipo 1, de tipo 2 o de tipo 3.

Se apreciará que los métodos de la presente invención pueden incorporarse en forma de una diversidad de realizaciones, describiéndose en la presente sólo unas pocas. Para los expertos en la técnica será evidente que existen otras realizaciones y que no se apartan del espíritu de la invención. Por tanto, las realizaciones descritas son ilustrativas y no deben considerarse como restrictivas.

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Formas de administración

El método de la invención está previsto, principalmente, para el tratamiento en un mamífero, preferiblemente en seres humanos y otros primates, de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides, en particular enfermedades o trastornos dependientes de estradiol, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides requiere la inhibición de una enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD), preferiblemente la enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) de tipo 1 [EC 1.1.1.62].

Los compuestos pueden administrarse por vía oral, dérmica, parenteral, mediante inyección, mediante administración pulmonar o nasal, o por vía sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de dosificación unitaria. La expresión "administración mediante inyección" incluye inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares (por ejemplo, mediante inyección depot, en la que los compuestos activos se liberan lentamente hacia la sangre desde el depot y son transportados desde allí hacia los órganos diana), intraperitoneales, intradérmicas, subcutáneas e intratecales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o la administración transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes junto con uno o más sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables no tóxicas, tales como excipientes, adyuvantes (por ejemplo, tampones), vehículos, diluyentes de sólidos inertes, agentes suspensores, conservantes, cargas, estabilizantes, antioxidantes, aditivos alimentarios, potenciadores de la biodisponibilidad, materiales de revestimiento, agentes granulantes y disgregantes, agentes ligantes, etc., y, si se desea, otros ingredientes activos.

La composición farmacéutica puede formularse, por ejemplo, como una formulación de liberación inmediata, de liberación sostenida, de liberación pulsátil, de liberación en dos o más etapas, de liberación depot u otro tipo de formulación de liberación.

La fabricación de las composiciones farmacéuticas según la invención puede realizarse según métodos conocidos en la técnica, y se explicará con más detalle a continuación. Pueden utilizarse productos auxiliares farmacéuticamente aceptables conocidos y empleados habitualmente, así como otros diluyentes, aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, etc., adecuados, dependiendo de la vía de administración prevista, así como de las características concretas del compuesto activo que se va a utilizar, tales como la solubilidad, biodisponibilidad, etc. Los productos auxiliares y otros ingredientes adecuados pueden ser los recomendados por los ámbitos farmacéutico, cosmético y ámbitos relacionados, y que se encuentran enumerados, preferiblemente, en European Pharmacopoeia, aprobados por la FDA o citados en la lista "GRAS" (lista de la FDA de aditivos alimentarios que "son reconocidos en general como seguros" (GRAS, siglas inglesas)).

Un modo de aplicación de los compuestos de fórmula general (I) o de las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos es la aplicación oral, por ejemplo, mediante comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, gránulos, granza, disoluciones acuosas, lipídicas, oleosas u otras, emulsiones tales como emulsiones de aceite en agua, liposomas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables. Para la preparación de composiciones farmacéuticas para la administración oral, los compuestos adecuados para los objetivos de la presente invención, como se definió anteriormente, pueden mezclarse con adyuvantes y excipientes conocidos y empleados habitualmente, tales como, por ejemplo, goma arábiga, talco, almidones, azúcares (tales como, por ejemplo, manitosa, metilcelulosa, lactosa), gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, disolventes acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes reticulantes, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, agentes conservantes, agentes aromatizantes (por ejemplo, aceites etéreos), potenciadores de la solubilidad (por ejemplo, benzoato de bencilo o alcohol bencílico) o potenciadores de la biodisponibilidad (por ejemplo, Gelucire^{TM}). En la composición farmacéutica, los ingredientes activos también pueden dispersarse en una composición de micropartículas, por ejemplo, nanopartículas.

Para la administración parenteral, los agentes activos pueden disolverse o suspenderse en un diluyente fisiológicamente aceptable, tal como, por ejemplo, agua, tampón, aceites con o sin solubilizantes, agentes tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Pueden emplearse como aceites, por ejemplo, y sin limitación, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de algodonero, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. En términos más generales, para la administración parenteral el agente activo puede estar en forma de una disolución o suspensión acuosa, lipídica, oleosa o de otro tipo, e incluso puede administrarse en forma de liposomas o nanosuspensiones.

La aplicación transdérmica puede lograrse mediante parches adecuados, conocidos en general en la técnica, diseñados específicamente para la administración transdérmica de los agentes activos, opcionalmente en presencia de potenciadores de la permeabilidad específicos. Además, pueden emplearse también emulsiones, ungüentos, pastas, cremas o geles para la administración transdérmica.

Otra vía de administración adecuada es mediante dispositivos intravaginales (por ejemplo, anillos vaginales) o sistemas intrauterinos (SIU) que contienen depósitos para la liberación controlada de agentes activos a lo largo de periodos de tiempo extensos. Para la administración rectal o vaginal del fármaco, los compuestos también pueden administrarse en forma de supositorios. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y, por tanto, se fundirá en el recto o vagina para liberar el fármaco.

Otra vía de aplicación es mediante la implantación de un implante depot que comprende un material vehículo inerte, tal como polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas, tales como, por ejemplo, goma de silicona. Estos implantes están diseñados para liberar el agente activo de una manera controlada a lo largo de un periodo de tiempo extenso (por ejemplo, de 3 a 5 años).

Los expertos en la técnica apreciarán que la vía de administración particular dependerá de una diversidad de factores, todos los cuales se consideran habitualmente cuando se administran productos terapéuticos.

Las dosificaciones reales requeridas de los agentes de la invención para cualquier paciente concreto dependerán de una diversidad de factores, incluyendo, pero sin limitarse a la actividad del compuesto específico empleado, el trastorno relacionado con HSD de tipo 1, de tipo 2 o de tipo 3 concreto que se está tratando, la composición formulada particular, la vía de administración, el tiempo y duración de la administración, la vía de administración y el sitio particular que se está tratando y, además, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, la velocidad de excreción, las combinaciones de fármacos, y la gravedad del trastorno que está sometiéndose a terapia.

Un experto en la técnica también apreciará que el desarrollo óptimo del tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable administrado durante un número definido de días, puede ser determinado por un experto en la técnica utilizando ensayos de tratamiento convencionales. Las dosificaciones óptimas para un conjunto de condiciones concreto pueden ser determinadas por los expertos en la técnica utilizando ensayos de determinación de dosificación convencionales a la vista de los datos experimentales para un compuesto dado. Para la administración oral, un ejemplo de dosis diarias generalmente empleado será de aproximadamente 0,01 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal total, en lo cual los desarrollos del tratamiento pueden repetirse en intervalos de tiempo apropiados. La administración de profármacos puede dosificarse a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de los compuestos totalmente activos. La dosificación diaria para la administración parenteral será, en general, de aproximadamente 0,01 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal total. Un régimen de dosificación rectal diario será, en general, de aproximadamente 0,01 \mug/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal total. Un régimen de dosificación vaginal diario será, en general, de aproximadamente 0,01 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será, en general, de aproximadamente 0,1 \mug a aproximadamente 100 mg administrados de una a cuatro veces diarias. La concentración transdérmica será, en general, aquella requerida para mantener una dosis diaria de aproximadamente 0,01 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal total.

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Abreviaturas y acrónimos

Tal como se emplean en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados.

20\betaP: 20\beta-hidroxiprogesterona

A: 4-androsten-3,17-ona

Ac: acetilo

AcOH: ácido acético

HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa

DHT: deshidrotestosterona

DMF: N,N-dimetilformamida

E1: estrona

E2: estradiol

ER: receptor de estrógeno

EtOAc: acetato de etilo

GnRH: hormona liberadora de gonadotropina

GRAS: reconocido en general como seguro

EM: espectrometría de masas

NAD(P)[H]: nicotinamida adenina dinucleótido (fosfato) [NAD(P) reducido]

RMN: resonancia magnética nuclear

P: progesterona

PCC: clorocromiato de piridinio

T: testosterona

TBAB: bromuro de tetrabutilamonio

THF: tetrahidrofurano

TDV: "tiempo de vuelo"

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Métodos preparativos generales

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando procedimientos y reacciones químicas conocidos. No obstante, se presentan los siguientes métodos preparativos generales para ayudar al lector a sintetizar los inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, con detalles específicos proporcionados a continuación en la sección experimental para ilustrar los ejemplo de trabajo.

Todos los grupos variables de estos métodos son como se describe en la descripción genérica si no se definen específicamente a continuación.

Se reconoce que los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado pueden no prepararse mediante cada uno de los métodos enumerados a continuación. Dentro del alcance de cada método, pueden aparecer sustituyentes opcionales en reactivos o intermedios que pueden actuar como grupos protectores o grupos que no participan de otro modo. Utilizando métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, estos grupos se introducen y/o retiran durante el desarrollo de los esquemas sintéticos que proporcionan los compuestos de la presente invención.

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Diagramas de flujo generales

Los compuestos según esta invención pueden prepararse como se muestra en los esquemas 1 a 4.

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Esquema 1

Ruta general hasta las tienopirimidinonas

6

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En el esquema 1 se presenta la síntesis de tienopirimidinonas. Las tienopirimidinonas de fórmula c pueden sintetizarse a partir del 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxilato de etilo derivado a en una reacción con amidas b adecuadas en presencia de oxicloruro de fósforo para producir el compuesto de fórmula c (referencia Kapustina, M.V., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Chem. Heterocycl. Compd. (traducción inglesa), 1991, 425). Las amidas N-sustituidas b apropiadas pueden prepararse mediante una diversidad de métodos sintéticos. El tratamiento de haluros de acilo con aminas primarias es un procedimiento general para la preparación de amidas. La oxidación del compuesto c se realizó utilizando un oxidante tal como PCC (clorocromato de piridinio) produciendo la 4,8-diona de fórmula d. El compuesto de carbonilo d se formiló en la reacción de Vilsmeier utilizando oxicloruro de fósforo en DMF produciendo los cloroaldehídos de fórmula e (referencia Koeller, S., Lellouche, J.-P., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7043; y Kapustina, M.V., Nikolaeva, I.S., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Pushkina, T.V., Fomina, A.N., Pharm. Chem. J., 1992, 789). Se trató el cloroaldehído e con alcoholes o tioles alquílicos y arílicos en presencia de una base para formar el compuesto de fórmula f.

Los aldehídos pueden reducirse a alcoholes primarios, es decir, un compuesto de fórmula g, mediante una serie de agentes reductores (por ejemplo, LiAlH_{4} y NaBH_{4}).

Esquema 2

Aromatización

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Según la ruta de reacción del esquema 2, los compuestos aromáticos de fórmula j y k pueden prepararse mediante deshidrobromación de los derivados de bromuro de fórmula h e i. La bromación del compuesto de carbonilo de fórmula d utilizando bromo y un catalizador, por ejemplo, peróxido de benzoílo, produce varios bromuros diferentes que se aislaron e identificaron. En general, el grupo 3,4,5-trimetoxifenilo en la posición R2 se monobromó, y también se produjeron los derivados de \alpha-bromo- y \alpha,\alpha-dibromocarbonilo.

La aromatización se logró mediante el uso de microondas. En el calentamiento dieléctrico de microondas, el aumento de temperatura es uniforme a través de la muestra (referencia Lidstroem, P. et al., Tetrahedron, 2001, 57, 9225). Además, el aumento de temperatura considerablemente por encima del punto de ebullición convencional del disolvente utilizado se alcanza rápidamente. La química de microondas es, en general, adecuada para diversas reacciones químicas y tiene varios beneficios, tal como la disminución del tiempo de reacción, el aumento del rendimiento y la pureza. Un bromuro de fórmula h o i en presencia de acetato de sodio en ácido acético se calentó mediante el uso de microondas a 180ºC. Pueden obtenerse tanto el fenol de fórmula j como el compuesto acetilado de fórmula k.

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Esquema 3

Desmetilación y acetilación

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Puede lograrse la escisión de los éteres mediante numerosos reactivos, por ejemplo, diferentes reactivos ácidos o ácidos de Lewis. El derivado de metoximetilo l se desmetiló con facilidad utilizando tribromuro de boro según el esquema 3. El alcohol m se acetiló para producir el compuesto n utilizando un procedimiento general (AcOH, piridina).

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Esquema 4

9

Están disponibles una serie de métodos para preparar \alpha-hidroxicarbonilos y \alpha-dicetonas. Los compuestos de carbonilo de fórmula d pueden \alpha-hidroxilarse o \alpha-carbonilarse según la ruta de reacción del esquema 4. Una ruta alternativa es, por ejemplo, la hidrólisis alcalina de un compuesto de \alpha-bromocarbonilo que produce \alpha-hidroxicetonas de fórmula o y \alpha-dicetonas de fórmula p.

Otros compuestos de fórmula general q que se incluyen en el alcance de la fórmula general l pueden prepararse mediante una química paralela utilizando una reacción como se muestra en el siguiente esquema 5 (según la primera etapa del esquema de flujo general 1), empleando, con ellos, diferentes materiales de partida sintetizados por separado de fórmula l:

Esquema 5

Ruta general hasta las benzotienopirimidinonas sustituidas

10

En el esquema 5 se presenta la síntesis de benzotienopirimidinonas sustituidas. Las benzotienopirimidinonas sustituidas de fórmula general q pueden sintetizarse a partir de un éster etílico del ácido 2-aminobenzo[b]tiofen-3-carboxílico sustituido a* en una reacción con amidas b adecuadas en presencia de oxicloruro de fósforo para producir el compuesto de fórmula q (referencia Kapustina, M.V., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Chem. Heterocycl. Compd. (traducción inglesa), 1991, 425). Las amidas N-sustituidas b apropiadas pueden prepararse mediante una diversidad de métodos sintéticos. El tratamiento de haluros de acilo con aminas primarias es un procedimiento general para la preparación de amidas.

La invención se iluminará mediante la siguiente sección experimental no restrictiva.

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Sección experimental

Ejemplo de referencia

Preparación de N-bencil-3,4,5-trimetoxibenzamida

Se disolvió cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo (5,0 g, 21,7 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente bencilamina (4,74 ml, 43,4 mmol). El material sólido se retiró mediante filtración. El filtrado se vertió en 30 ml de agua. La fase orgánica se lavó varias veces con agua. El producto bruto se recristalizó en i-propanol.

Ejemplos

Para ilustrar más a fondo la naturaleza de la invención y la manera de practicar la misma, se presentan los siguientes ejemplos.

Se prepararon los siguientes compuestos nº 1 a nº 17 que se encuentran dentro del alcance de la fórmula general (I):

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Compuesto nº 1 3-bencil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

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11

Se disolvieron el éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (26,6 mmol, 100% mol) y N-bencil-3,4,5-trimetoxibenzamida (34,6 mmol, 130% mol) en 1,2-dicloroetano seco. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y sales, y se añadió POCl_{3} (1,7 ml, 24,6 mmol, 130% mol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas. Durante el reflujo se añadio POCl_{3} (340 \mul) dos veces. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y después de una neutralización con acetato de sodio, el producto se extrajo en diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (3 x 50 ml) y se secaron con MgSO_{4}.

El compuesto éster etílico del ácido 2-amino-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico se preparó a partir de 2-metilciclohexanona, éster etílico del ácido cianoacético y azufre utilizando morfolino como base (Gütschow M., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 5437).

Compuesto nº 1:

RMN (CDCl_{3}): 1,35 (d, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 5,24 (d, 2H), 6,48 (s, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,30 (m, 3H).

EM (TDV, ES+) m/z 477 (M + 1)

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Compuesto nº 2 3-bencil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona

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12

Se añadió rápidamente 3-bencil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (compuesto nº 1) (17,7 mmol) disuelto en diclorometano seco (30 ml) a una mezcla de PCC (19,2 g, 89,0 mmol, 500% mol) en diclorometano (200 ml). Durante el reflujo se añadió PCC varias veces hasta se completó la reacción. La mezcla de reacción se filtro a través de Celite con diclorometano. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida.

RMN (CDCl_{3}): 1,46 (d, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,59 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 5,27 (d, 2H), 6,53 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,28 (m, 3H).

EM (TDV, ES+) m/z 491 (M + 1)

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Compuesto nº 3 3-bencil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-5-metil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona

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13

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Se diluyó 3-bencil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona (compuesto nº 2) (0,3 g, 100% mol) en metanol (20 ml). Se añadió gota a gota bromo (31 \mul, 100% mol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante la noche. La reacción se enfrió, y el material sólido se filtró. El producto se purificó mediante cromatografía utilizando diclorometano como eluyente.

RMN (CDCl_{3}): 1,60 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,46 (d, 1H), 4,78 (t, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,21 (m, 3H).

EM (TDV, ES+) m/z 647/649/651

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Compuesto nº 4 3-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-5-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

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14

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Se calentaron 3-bencil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-5-metil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona (compuesto nº 3) (100 mg, 100% mol) y NaOH (20 mg, 400% mol) en 1,5 ml de etanol utilizando microondas (100ºC, 100 seg). El disolvente se evaporó. Se añadió EtOAc y la mezcla de reacción se lavó con una disolución de HCl al 5%. El producto se purificó mediante cromatografía utilizando diclorometano-EtOAc 9,5:0,5 como eluyente.

RMN (CDCl_{3}): 3,04 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,49 (d, 1H), 6,00 (dd, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,13 (m, 3H).

EM (TDV, ES+) m/z 567/569

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 5 3-bencil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

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15

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El compuesto nº 5 se preparó según el método descrito para el compuesto nº 1, utilizando N-bencil-3,4,5-trimetoxibenzamida y éster etílico del ácido 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico como materiales de partida. El material de partida éster etílico del ácido 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico se preparó comenzando a partir de 3-metilciclohexanona (Gütschow M., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 5437).

RMN (CDCl_{3}): 1,12 (d, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,22 (d, 2H), 6,47 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,30 (m, 3H).

EM (TDV, ES+) m/z 477 (M + 1)

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 6 3-bencil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona

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16

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El compuesto nº 6 se preparó según el método descrito para el compuesto nº 2, utilizando el compuesto nº 5 como material de partida.

RMN (CDCl_{3}): 1,21 (d, 3H), 1,57 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,25 (d, 2H), 6,52 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,30 (m, 3H).

EM (TDV, ES+) m/z 491 (M + 1)

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 7 3-bencil-7-bromo-6-metil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona

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17

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto nº 6 (4,0 mmol, 100% mol) y peróxido de benzoílo (99 mg, 0,4 mmol, 10% mmol) se disolvieron en diclorometano (40 ml). Mientras la mezcla de reacción se sometía a reflujo se añadió bromo (440 \mul, 8,4 mmol, 200% mol) en diclorometano (16 ml). La reacción se completó en 3,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con agua (40 ml). La fase orgánica se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía utilizand diclorometano-EtOAc como eluyente.

RMN (CDCl_{3}): 1,31 (d, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,43 (dd, 1H), 4,51 (t, 1H), 5,90 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,27 (m, 3H).

EM (TDV, ES+) m/z 647/649/651

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 8 3-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

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18

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El compuesto nº 7 (0,08 mmol) se disolvió en metanol (1,5 ml). Se añadió NaOH (13 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó utilizando microondas (120ºC, 2 min). El disolvente se evaporó y el precipitado se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N y agua. Se purificó utilizando cromatografía (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-éter dietílico 9:1).

RMN (CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,53 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 8,16 (s, 1H).

EM (TDV, ES+) m/z 567/569

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 9 3-butil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

19

El compuesto nº 9 se preparó según el método descrito para el compuesto nº 1, utilizando N-butil-3,4,5-trimetoxibenzamida y éster etílico del ácido 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico como materiales de partida.

RMN (CDCl_{3}): 0,82 (t, 3H), 1,25 (m, 5H), 1,71 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,89 (s, 9H), 2,95 (m, 2H), 6,69 (s, 2H).

EM (TDV, ES+) m/z 443 (M + 1)

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 10 3-butil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona

20

El compuesto nº 10 se preparó según el método descrito para el compuesto nº 2, utilizando el compuesto nº 9 como material de partida.

RMN (CDCl_{3}): 0,84 (t, 3H), 1,25 (m, 5H), 1,76 (m, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,90 (s, 9H), 3,94 (m, 2H), 6,72 (s, 2H).

EM (TDV, ES+) m/z 457 (M + 1)

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 11 3-butil-7-bromo-6-metil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona

21

El compuesto nº 11 se preparó según el método descrito para el compuesto nº 7, utilizando el compuesto nº 10 como material de partida. El compuesto 15 se aisló como subproducto.

R_{f} (tolueno-metanol 9:1) 0,55

RMN (CDCl_{3}): 0,77 (t, 3H), 1,40 (m, 7H), 2,90 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,90 (s, 9H), 3,94 (m, 2H), 4,48 (t, 1H), 6,76 (s, 1H).

EM (TDV, ES+) m/z 613/615/617

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 12 3-butil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

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22

El compuesto nº 12 se preparó según el método descrito para el compuesto nº 8, utilizando el compuesto nº 11 como material de partida.

R_{f} (tolueno-metanol 9:1) 0,26

RMN (CDCl_{3}): 0,76 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,34 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 8,14 (s, 1H).

EM (TDV, ES+) m/z 533/535

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 13 2-(2-bromo-3-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-3-butil-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

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23

Se agitó 3-butil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
(compuesto nº 12) (40 mg) con HBr en ácido acético (1 ml) durante cinco días. Se añadió una disolución saturada de sulfato de sodio y el producto se extrajo en acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, el disolvente se evaporó y el precipitado se purificó mediante cromatografía utilizando diclorometano-metanol 99:1 como eluyente. El compuesto nº 14 se aisló como subproducto.

Compuesto nº 13:

RMN (CDCl_{3}): 0,85 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 6,01 (s a, 1H) 6,12 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).

EM (TDV, ES+) m/z 519/521

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 14 2-(2-bromo-3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-3-butil-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

24

El compuesto nº 14 se aisló como subproducto en la desmetilación de 3-butil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (compuesto nº 12).

RMN (MeOH-d_{4}): 0,62 (t, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,90-4,35 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).

EM (TDV, ES+) m/z 505/507

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto nº 15 7,7-dibromo-3-butil-6-metil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8- diona

25

El compuesto 15 se aisló como subproducto en la bromación del compuesto 10.

R_{f} (tolueno-metanol 9:1) 0,68

EM (TDV, ES+) m/z 691/693/695/697

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Compuesto nº 16 7-bromo-3-butil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

26

El compuesto nº 16 se preparó según el método descrito para el compuesto nº 8, utilizando el compuesto nº 15 como material de partida. El compuesto 16 se usó directamente en la desmetilación para la preparación del compuesto 17.

R_{f} (tolueno-metanol 9:1) 0,39

EM (TDV, ES+) m/z 611/613/615

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Compuesto nº 17 7-bromo-2-(2-bromo-3-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-3-butil-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4- ona

27

El compuesto nº 17 se preparó mediante la desmetilación de 7-bromo-3-butil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (compuesto nº 16) según el procedimiento descrito para el compuesto nº 13.

RMN (CDCl_{3}): 0,81 (t, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,94 (d, 6H), 4,28 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).

EM (TDV, ES+) m/z 597/599/601

Los siguientes compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse mediante una química paralela utilizando una reacción como se muestra en el siguiente esquema 6:

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Esquema 6

Ruta general hasta la benzotienopirimidinonas sustituidas

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28

En un recipiente de reacción a temperatura ambiente se juntaron secuencialmente amina primaria R1-NH_{2} 0,25 M, diisopropiletilamina 1 M y cloruro de ácido R2-CO-Cl 0,25 M. A esta mezcla se le añadió éster etílico del ácido 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxílico sustituido y opcionalmente protegido a-3-OH 0,25 M, seguido de POCl_{3} 0,25 M. Se utilizó un equivalente de todos los reactivos como disolución o suspensión en clorobenceno. Después de agitar durante 80 horas a 100ºC, las mezclas se enfriaron hasta la temperatura ambiente, se lavaron con NaOAc al 5% y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se recogen y se concentran para producir el compuesto deseado. El material obtenido de fórmula q-3-OH se analizó después mediante LC-EM.

El sistema LC-EM consiste en dos microbombas Perkin Elmer serie 200. Las bombas se conectan entre sí mediante un mezclador de soporte de 50 \mu. El mezclador se conectó al automuestreador Gilson 215. El método LC consiste en las siguientes etapas.

29

El automuestreador tiene un bucle de inyección de 2 \mul. El automuestreador está conectado con una columna Varian Polaris C18 A de 30*4,6 mm con partículas de 3 \mum. La columna está termostatizada en una estufa de columna Perkin Elmer serie 200 a 40ºC. La columna está conectada a un medidor de UV de Applied Biosystems ABI 785 con una célula de flujo de 2,7 \mul. La longitud de onda se ajusta a 254 nm. El medidor de UV se conecta un espectrómetro de masas Sciex API 150EX que tiene los siguientes parámetros (intervalo de barrido: 150-900 Amu; polaridad: positiva; modo de barrido: perfil; resolución Q1: UNIT; tamaño de etapa: 0,10 amu; tiempo por barrido: 0,500 sg; NEB: 10; CUR: 10; IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225; EP: 10). El detector de dispersión de luz está conectado al Sciex API 150. El detector de dispersión de luz es un Sedere Sedes 55 que funciona a 50'C y una presión de N_{2} de 3 bar. El sistema completo está controlado por un ordenador Dell optiplex GX400 que funciona con Windows NT.

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Ésteres etílicos del ácido 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxílico sustituido a-3-OH

30

Varios ésteres etílicos del ácido 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxílico sustituido de fórmula general a-3-OH que pueden utilizarse en el esquema de síntesis 6 se muestran en el siguiente esquema 7.

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Esquema 7

Ejemplos de compuestos de fórmula general a-3OH, en la que R representa, por ejemplo, hidrógeno o un resto alquilo C_{1}-C_{4}

31

Síntesis del éster etílico del ácido 2-amino-5-bencil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico a-1

32

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Esquema 8

Síntesis del compuesto a-1

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33

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La síntesis de a-1 (esquema 1) comenzó a partir de 3-bencilciclohexanona (01-1), que se preparó según la bibliografía [Mitra y Joshi (1988), Synth. Comm., 18:2259]. El compuesto 01-1 se convirtió en el tiofeno 01-3 en dos etapas utilizando el procedimiento de la bibliografía [Perrisin et al. (1980), Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 15:413-418]. Se descubrió que se formó una mezcla de dos posibles regioisómeros 01-3a y 01-3b en una proporción 1:10 (según RMN). Debido a que no es posible separar los isómeros mediante cromatografía en columna, la mezcla bruta se trató con Na_{2}Cr_{2}O_{7}. Resultó que sólo el isómero minoritario, 01-3a, se convirtió en la cetona 01-4 con un rendimiento de 12% a partir de 01-1. La monobromación de 01-4 con CuBr_{2} en EtOAc a reflujo produjo 01-5 con rendimiento de 46% después de una cristalización [Tani et al. (1996), Chem. Pharm. Bull. 44:55-61]. El compuesto se aisló como una mezcla de isómeros cis y trans en una proporción de 1:23. Se identificó un subproducto principal (aproximadamente 10%) como el producto de eliminación O-etilado. Se logró la eliminación final según Tani et al. con LiBr/Li_{2}CO_{3} y se produjo 01-6 con un rendimiento de 77% [Tani et al. (1996), Chem. Pharm. Bull., 44:55-61]. La conversion de 01-6 con H_{2}SO_{4} en MeOH produjo el compuesto a-1 con un rendimiento de 91%.

Síntesis del éster etílico del ácido 2-amino-5-butil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico a-3

34

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Esquema 9

Síntesis del compuesto a-3

35

Para la síntesis de a-3 se utilizó la misma estrategia que para a-1 (esquema 8). Se preparó la 3-butilciclohexanona 03-1 con un rendimiento de 78% [Lipshutz et al. (1984), J. Org. Chem., 49:3938-3942]. La siguiente formación y acilación de tiofeno produjo una mezcla de isómeros 03-3a y 03-3b en una proporción de 1:3. Después de una oxidación con Na_{2}Cr_{2}O_{7} se obtuvo la cetona 03-4 con un rendimiento de 18% a partir de 03-1. La bromación con CuBr_{2} en EtOAc a reflujo produjo el bromuro 5 con un rendimiento de 61%. La eliminación con LiBr/Li_{2}CO_{3} produjo 03-6 con un rendimiento de 68%. La conversión de 03-6 con H_{2}SO_{4} en MeOH/MeCN produjo el compuesto a-3 con un rendimiento de 82%.

Síntesis detallada

3-bencilciclohexanona (01-1)

A una disolución de cloruro de bencilmagnesio en THF (1,31 M, 393 mmol, 300 ml) se añadió CuCl (1,9 g) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. La mezcla se agitó durante 6 min, y se añadió gota a gota una disolución de ciclohex-2-enona (193 mmol, 18,9 g) en THF (75 ml) a 0ºC a lo largo de un perido de 1 h. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente durante la noche. Después de volver a enfriar hasta 0ºC, se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (450 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado (500 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de una evaporación, el producto bruto se sometió a una cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hept = 1/19 \rightarrow 1/9) para producir dos fracciones del producto 01-1. La fracción 1 (23,5 g, 125 mmol, 65%, aceite amarillo) se utilizó en la siguiente etapa.

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3-butilciclohexanona (03-1)

Una mezcla de CuCN (49,3 mmol, 550 mmol, 1,1 equiv.) y Et_{2}O (1 l) se enfrió hasta -78ºC. Una disolución 2,6 M de n-BuLi en hexano (440 ml, 1,1 mmol, 2,2 equiv.) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de -75ºC. Después de completar la adición, la mezcla se calentó lentamente. Después de alcanzar 0ºC se enfrió de nuevo hasta -85ºC. Se añadió ciclohex-2-enona (48,1 g, 500 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura interna alrededor de -80ºC. Después de completar la adición la mezcla se agitó durante 2 h a -85ºC. Después la reacción se extinguió añadiendo una mezcla de NH_{4}Cl acuoso saturado (750 ml) y NH_{4}OH concentrado (750 ml). Se formó un precipitado gris. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con TBME (2 x 250 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado (3 x 500 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación de los disolventes al vacío, el producto bruto se filtró sobre SiO_{2} utilizando heptano como eluyente. Después de la evaporación del disolvente se obtuvo el producto 03-1 (60,2 g, 391 mmol, 78%) como un aceite amarillo.

Éster etílico del ácido 2-amino-5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (01-2a)

El compuesto 01-1 (26 g, 138 mmol) se mezcló con EtOH (70 ml), H_{2}O (1 ml), cianoacetato de etilo (14,7 ml, 15,6 g, 138 mmol) y azufre (4,42 g, 138 mmol). A la mezcla resultante se le añadió morfolina (14 ml, 13,9 g, 159 mmol) y la mezcla se calentó durante 4 a 45ºC. Se concentró hasta la mitad del volumen original y se vertió en H_{2}O (500 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó al vacío para producir el producto bruto como un aceite marrón rojizo, que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Éster etílico del ácido 2-amino-5-butil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (03-2a)

Se preparó una mezcla bruta de 03-2 a partir de 03-1 (26 g, 168 mmol), cianoacetato de etilo (18 ml, 19,1 g, 168 mmol) y azufre (5,4 g, 158 mmol) y morfolina (17 ml) utilizando el procedimiento para 01-2, y se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (01-3a)

El producto bruto de mezcla de isómeros 01-2a y 01-2b se disolvió en AcOH (40 ml). Se añadió anhídrido acético (40 ml) y la mezcla se calentó a 35ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O (250 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (3 x 200 ml), salmuera (200 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente al vacío se obtuvo en producto bruto como un aceite marrón rojizo, que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-5-butil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (03-3a)

La conversión de la mezcla bruta 03-2 según el procedimiento para 01-3a con Ac_{2}O (55 ml) en AcOH (55 ml) produjo la mezcla bruta 03-3, que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-5-bencil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (01-4)

El producto bruto de mezcla de isómeros 01-3a y 01-3b se disolvió en AcOH (450 ml). La mezcla se calentó hasta 50ºC y se añadió gota a gota una disolución de Na_{2}Cr_{2}O_{7}\cdot2H_{2}O (61,7 g, 207 mmol) en H_{2}O caliente (250 ml). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a 65ºC y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente en 5 h. La mezcla de reacción se extinguió con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado (200 ml) y se diluyó con H_{2}O (1,5 l). El precipitado resultante se retiró mediante filtración y se lavó con H_{2}O. Después de secar, el sólido se agitó en EtOAc (50 ml) y se filtró para producir el producto 01-4 (3,25 g, 8,7 mmol, 6% a partir de 1). El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (3 x 300 ml), salmuera (200 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente al vacío, el producto bruto se sometió a una cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hept = 1/4) para producir el producto como un sólido amarillo. El sólido se lavó con EtOAc (20 ml), se retiró mediante filtración y se lavó con Et_{2}O (2 x 25 ml) y se secó para producir 01-4 (3,25 g, 8,7 mmol) como un sólido blancuzco (rendimiento total de 01-4 a partir de 01-1: 6,5 g, 17,4 mmol, 12%).

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-5-butil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (03-4)

Una mezcla bruta de 03-3 se convirtió con Na_{2}Cr_{2}O_{7}\cdot2H_{2}O (75,1 g, 252 mmol) según el procedimiento para 01-4. El producto bruto se sometió a una cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hept = 1/4), produciendo el producto 03-4 como un sólido amarillo. El sólido se lavó con Et_{2}O (25 ml), se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de Et_{2}O para producir el compuesto 03-4 (7,75 g, 23 mmol, 14% a partir de 03-1) como un sólido blanco. A partir del licor madre se obtuvo una segunda cosecha de compuesto 03-4 (2,2 g, 6,5 mmol, 4% a partir de 03-1) como un sólido blanco. Rendimiento total de 03-4: 9,95 g, 29,5 mmol, 18% a partir de 03-1.

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Éster etílico del ácido 2-acetilamino-5-bencil-6-bromo-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (01-5)

Una suspensión del compuesto 01-4 (6,04 g, 16,3 mmol) en EtOAc (400 ml) se trató con CuBr_{2} (7,3 g, 32,6 mmol, 2 equiv.). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 18 h bajo una atmósfera de N_{2}. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre Celite. El disolvente se retiró al vacío para producir un sólido rosa. Después de un tratamiento con EtOAc, el sólido bruto se filtró y se lavó con Et_{2}O (3 x 20 ml) para producir 01-5 como un sólido rosa (3,35 g, 7,4 mmol, 46%). El licor madre se evaporó al vacío y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hept = 1/4) para producir el producto (950 mg) como un sólido blancuzco con una pureza de 66% (HPLC-EM).

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Éster etílico del ácido 2-acetilamino-5-butil-6-bromo-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (03-5)

El compuesto 03-4 (3,24 g, 9,6 mmol) se convirtió con CuBr_{2} (4,3 g, 19,2 mmol) utilizando el procedimiento para 01-5. Se prepararon dos lotes más (a partir de un total de 4,44 g, 13,6 mmol de 03-4), y los productos brutos se reunieron y purificaron mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hept = 1/4) para producir dos fracciones de producto. La primera fracción (3,84 g, 9,2 mmol, 40%) se obtuvo como un aceite naranja, y la segunda fracción (2,02 g, 4,8 mmol, 21%) se obtuvo como un sólido oleoso marrón y contenía algo de cetona dibromada.

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Éster etílico del ácido 2-acetilamino-5-bencil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (01-6)

Un matraz de tres bocas secado a la llama se purgó con N_{2} y se cargó con el bromuro 01-5 (3,35 g, 7,4 mmol), LiBr (707 mg, 8,2 mmol, 1,1 equiv.), Li_{2}CO_{3} (601 mg, 8,2 mmol, 1,1 equiv.) y DMF (85 ml). La suspensión resultante se sometió a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre NH_{4}Cl acuoso saturado (500 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (3 x 200 ml), salmuera (200 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó al vacío para producir el producto bruto como un sólido marronáceo. El sólido se lavó con Et_{2}O (25 ml) para producir 01-6 (2,1 g, 5,7 mmol, 77%) como un sólido ligeramente marrón.

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Éster etílico del ácido 2-acetilamino-5-butil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (03-6)

El compuesto 03-5 (4,54 g, 10,9 mmol) se convirtió con LiBr (1,04 g, 12 mmol, 1,1 equiv.), Li_{2}CO_{3} (886 mg, 12 mmol, 1,1 equiv.) en 03-6 utilizando el procedimiento para 01-6. El producto bruto se lavó con EtOAc (15 ml) y se lavó con Et_{2}O (2 x 15 ml) para producir 03-6 (1,8 g, 5,4 mmol, 49%) como un sólido marronáceo. El licor madre se evaporó y se trató con Et_{2}O para producir una segunda cosecha de 03-6 (0,67 g, 2,0 mmol, 18%) como un sólido marronáceo. Rendimiento total de 03-6: 2,47 g, 7,4 mmol, 68%.

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Éster etílico del ácido 2-amino-5-bencil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (a-1)

El compuesto 01-6 (2,1 g, 5,7 mmol) se disolvió en MeOH (250 ml), se añadió H_{2}SO_{4} (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días. Se añadió otro lote de 01-6 (450 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 días más mientras se controlaba la reacción cada tercer día mediante HPLC. Después de que hubiera finalizado, la mezcla se concentró hasta la mitad del volumen original. Se añadió agua y el pH se ajustó cuidadosamente a 8 con NH_{4}OH concentrado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (100 ml), salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío para producir el producto a-1 (2,05 g, 6,3 mmol, 91%) como una espuma marrón verdoso.

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Éster etílico del ácido 2-amino-5-butil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (a-3)

El compuesto 03-6 (3,64 g, 10,9 mmol) se suspendió en una mezcla de MeOH (450 ml) y MeCN (100 ml). Se añadió H_{2}SO_{4} (1,5 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de N_{2}, mientras se controlaba la reacción mediante HPLC. Después 7 días la conversión fue completa y la mezcla se concentró hasta la mitad del volumen original. Se añadió agua y el pH se ajustó cuidadosamente a 8 con NH_{4}OH concentrado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (100 ml), salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío para producir el producto bruto como un aceite verde pegajoso, que se purificó mediante una cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hept = 1/4 + Et_{3}N al 1%). Las fracciones del producto se reunieron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O (50 ml) y la disolución se lavó con NH_{4}Cl acuoso concentrado (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) para eliminar el NEt_{3} residual. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó al vacío para producir a-3 (2,6 g, 8,9 mmol, 82%) como un sólido gris verdoso.

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Síntesis de éster etílico del ácido 2-amino-4-bencil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico a-2 y éster etílico del ácido amino-5-butil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico a-4

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Esquema 10

Síntesis de los compuestos a-2 (R = bencilo) y a-4 (R = butilo)

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Para la síntesis de los compuestos a-2 y a-4 se utilizó una estrategia similar a la de los compuestos a-1 y a-3 (esquema 10). La alquilación de ciclohexanon-N,N-dimetilhidrazona produjo las cetonas 02-1 y 04-1. Las cetonas se convirtieron en los correspondientes 2-aminotiofenos utilizando el procedimiento convencional, seguido de la protección inmediata para producir las acetamidas 02-3 y 04-3 con rendimientos bastante moderados (28%, 30%). Los tiofenos 02-3 y 04-3 se oxidaron para producir las cetonas 02-4 y 04-4 con Na_{2}Cr_{2}O_{7} con unos rendimientos de 51% respecto a 41%. La bromación con CuBr_{2} en EtOAc a reflujo produjo los bromuros 02-5 y 04-5 con un rendimiento de 82% respecto a 38%. La posterior eliminación con LiBr/Li_{2}CO_{3} produjo los fenoles 02-6 y 04-6 con un rendimiento de 67% respecto a 62%. La desprotección de 02-6 y 04-6 para producir los compuestos requeridos a-2 y a-4 con H_{2}SO_{4} en MeOH se realizó con un rendimiento de 55% respecto a 51%.

Síntesis detallada

2-bencilciclohexanona (02-1)

Una mezcla de ciclohexanon-N,N-dimetilhidrazona (30 g, 214 mmol) y THF (400 ml) se enfrió hasta 5ºC. Se añadió una disolución 2,5 M de n-BuLi (90 ml, 225 mmol, 1,05 equiv.) gota a gota, manteniendo la temperatura interna por debajo de 0ºC. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a 5ºC. Después se añadió lentamente bromuro de bencilo. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió una disolución de HCl 3 N (400 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de una dilución con H_{2}O (400 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (2 x 400 ml), salmuera (400 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío para producir 1a bruto (41,5 g, >214 mmol), que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

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3-butilciclohexanona (04-1)

El compuesto 04-1 se preparó de una manera análoga a 02-1, a partir de ciclohexanon-N,N-dimetilhidrazona (30 g, 214 mmol), n-BuLi (90 ml de 2,5 M, 225 mmol, 1,05 equiv.) y bromuro de n-butilo (30,2 g, 220 mmol, 1,03 equiv.) para producir 04-1 bruto (30,0 g, 194 mmol, 91%) como un aceite naranja, que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Éster etílico del ácido 2-amino-6-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (02-2)

El compuesto 02-1 (bruto, máximo 214 mmol) se mezcló con EtOH (110 ml), cianoacetato de etilo (23 ml, 24,4 g, 214 mmol) y azufre (6,85 g, 214 mmol). A la mezcla resultante se le añadió morfolina (21 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Se concentró hasta la mitad del volumen original y se vertió en H_{2}O (600 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó al vacío para producir el producto bruto como un aceite marrón rojizo, que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Éster etílico del ácido 2-amino-6-butil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (04-2)

El compuesto 04-2 se preparó a partir de 04-1 (30 g, 194 mmol), cianoacetato de etilo (20,7 ml, 21,9 g, 194 mmol), azufre (6,2 g, 194 mmol) y morfolina (21 ml), utilizando el procedimiento para 02-2, y se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-6-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (02-3)

El compuesto bruto 02-2 se disolvió en AcOH (65 ml). Se añadió anhídrido acético (65 ml) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O (600 ml), durante lo cual precipitó un sólido. El sólido se retiró mediante filtración y se lavó con H_{2}O y Et_{2}O y se secó al aire para producir 02-3 (4,9 g, 13,7 mmol, 6%) como un sólido blancuzco. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (3 x 200 ml), salmuera (200 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la eliminación del disolvente al vacío se obtuvo el producto bruto como un semisólido. Después de un tratamiento con 100 ml de Et_{2}O, el sólido se retiró mediante filtración y se lavó con porciones pequeñas de Et_{2}O y se secó al aire para producir 02-3 (17,2 g, 48 mmol, 22%) como un sólido ligeramente amarillo (rendimiento total: 22,1 g, 62 mmol, 28%).

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-6-butil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (04-3)

La conversión de 04-2 bruto según el procedimiento para 02-3 con Ac_{2}O (60 ml) en AcOH (60 ml) produjo el producto bruto 04-3. Una cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/hept = 1/9) produjo 04-3 (19,2 g, 59 mmol, 30%) como un sólido amarillo.

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-6-bencil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (02-4)

El compuesto 02-3 (22,1 g, 62 mmol) se disolvió en AcOH (200 ml). La mezcla se calentó hasta 65ºC y se añadió una disolución de Na_{2}Cr_{2}O_{7}\cdot2H_{2}O (27,2 g, 93 mmol) en H_{2}O caliente (200 ml) a lo largo de un periodo de 2 min. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 3 h a 65-67ºC, y durante 2 h a 75ºC. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente y después se extinguió con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado (100 ml) y se diluyó con H_{2}O (1,5 l). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (3 x 400 ml), salmuera (400 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el producto bruto se trató con Et_{2}O (50 ml) y se retiró mediante filtración para producir 02-4 (9,5 g, 25 mmol, 41%) como un polvo amarillo que contiene aproximadamente 8% del material de partida 02-3 (HPLC).

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-6-butil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (04-4)

El compuesto 04-b (19,1 g, 59 mmol) se convirtió con Na_{2}Cr_{2}O_{7}\cdot2H_{2}O (26,4 g, 88,5 mmol) según el procedimiento para 02-4. El producto bruto se sometió a una cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/hept = 1/4) para producir el producto 04-4 (10,1 g, 30 mmol, 51%) como un aceite amarillo, que solidificó tras dejarlo en reposo para producir un sólido amarillo de tipo ceroso.

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-6-bencil-6-bromo-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (02-5)

Una suspensión del compuesto 02-4 (4,5 g, 11 mmol) en EtOAc (80 ml) se trató con CuBr_{2} (5,4 g, 24 mmol, 2,2 equiv.). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 6 h bajo una atmósfera de N_{2}. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre Celite. El disolvente se eliminó al vacío para producir un sólido rosa, que se trató con EtOAc (25 ml). El sólido se retiró mediante filtración y se lavó con Et_{2}O (3 x 20 ml) para producir 02-5 como un sólido ligeramente marrón (4,1 g, 9,0 mmo, 82%).

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-6-butil-6-bromo-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (04-5)

El compuesto 04-4 (10,2 g, 39,1 mmol) se convirtió en CuBr_{2} (13,4 g, 60,2 mmol) utilizando el procedimiento para 02-5 para producir 04-5 (4,7 g, 11,4 mmol, 38%) como un polvo gris.

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Éster etílico del ácido 2-acetilamino-5-bencil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (02-6)

Una suspensión del bromuro 02-5 (8,5 g, 18,9 mmol), LiBr (1,8 g, 20,8 mmol, 1,1 equiv.), Li_{2}CO_{3} (1,5 g, 20,8 mmol, 1,1 equiv.) y DMF (200 ml) se calentó hasta 150ºC durante 4 h bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (750 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (3 x 200 ml), NH_{4}Cl acuoso saturado (200 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó al vacío para producir el producto bruto. El sólido se lavó con Et_{2}O (25 ml) para producir 02-6 (1,52 g, 4,1 mmol, 225). El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/hept = 1/1) para producir otra fracción de 02-6 (2,5 g, 6,8 mmol, 36%) como un sólido amarillo (rendimiento total: 4,3 g, 11,7 mmol, 62%).

Éster etílico del ácido 2-acetilamino-6-butil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (04-6)

El compuesto 04-5 (4,74 g, 10,9 mmol) se convirtió con LiBr (1,1 g, 12,5 mmol, 1,1 equiv.), Li_{2}CO_{3} (0,9 g, 12,5 mmol, 1,1 equiv.) en 04-6 utilizando el procedimiento para 02-6. El producto bruto se retiró mediante filtración después de un tratamiento acuoso, se lavó con H_{2}O y Et_{2}O (20 ml) para producir 04-6 (1,9 g, 5,7 mmol, 50%) como un sólido gris. El licor madre se evaporó y se trató con Et_{2}O para producir una segunda cosecha de 04-6 (0,6 g, 1,9 mmol, 17%) como un sólido marronáceo (rendimiento total de 04-6: 2,6 g, 7,6 mmol, 67%).

Éster etílico del ácido 2-amino-6-bencil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (a-2)

El compuesto 02-6 (4,3 g, 11,7 mmol) se disolvió en MeOH (350 ml), se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (2 ml) y la mezcla se agitó durante 8 días. La mezcla se concentró hasta la mitad del volumen original. Se añadió H_{2}O y el pH se ajustó cuidadosamente a 8 con NH_{4}OH concentrado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (100 ml), salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó al vacío para producir el producto bruto, que fue purificado mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/hept = 1/4 + Et_{3}N al 3% hasta 1/1). El producto se obtuvo con una pureza de sólo 80% según HPLC y, por tanto, se sometió a una cromatografía en columna automática para producir a-2 (2,1 g, 6,4 mmol, 55%) como un sólido marrón amarillento.

Éster etílico del ácido 2-amino-6-butil-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico (a-4)

El compuesto 04-b (2,6 g, 7,6 mmol) se mezcló con MeOH (200 ml) y se trató con H_{2}SO_{4} concentrado (1 ml) durante 9 días utilizando el procedimiento según se describió para a-2. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna automática para producir a-4 (1,1 g, 3,7 mmol, 50%) como un aceite naranja.

Compuestos nº 21 a 123 de fórmula general q-3-OH

Las siguientes tablas 1, 2, 3 y 4 enumeran los compuestos nº 21 a 123 de fórmula general q, que se prepararon según el esquema 6, comenzando a partir de las aminas primarias R1-NH_{2} y los cloruros de ácido R2-CO-Cl que se indican en la tercera y cuarta columna de cada tabla. Los compuestos se sintetizaron utilizando diferentes compuestos de partida a-3OH (a-1, a-2, a-3 y a-4), dando lugar a productos de fórmula general q-3-OH, es decir, q-1 (tabla 1), q-2 (tabla 2), q-3 (tabla 3) y q-4 (tabla 4), respectivamente.

Protocolo de síntesis

En un recipiente de reacción a temperatura ambiente se juntaron de modo secuencial 200 \mul de amina primaria R1-NH_{2} 0,25 M, 200 \mul de diisopropiletilamina 1 M, y 50 \mul del cloruro de ácido R2-CO-Cl 0,25 M. A esta mezcla se le añadieron 200 \mul de éster etílico del ácido 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxílico sustituido y opcionalmente protegido a-3-OH 0,25 M, seguido de POCl_{3} 0,25 M. Se utilizó una disolución o suspensión en clorobenceno de todos los reactivos. Después de agitar durante 80 horas a 100ºC, las mezclas se enfriaron hasta la temperatura ambiente, se lavaron con NaOAc al 5% y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se recogieron y se concentraron para producir el compuesto deseado. El material obtenido de fórmula generl q-3-OH se analizó después mediante LC-EM.

Además, en cada tabla se muestra el peso molecular y el tiempo de retención de los compuestos sintetizados determinados mediante análisis de LC-EM.

TABLA 1 Compuestos nº 21 a 41 de fórmula general q-1

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TABLA 2 Compuestos nº 42 a 55 de fórmula general q-2

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TABLA 3 Compuestos nº 56 a 96 de fórmula general q-3

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TABLA 4 Compuestos nº 97 a 123 de fórmula general q-4

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Pueden prepararse otros compuestos dentro del alcance de la fórmula general (I) mediante una reacción como se muestra en el esquema 6 utilizando una amina primaria R1-NH_{2} seleccionada de la siguiente tabla 5, y un cloruro de ácido R2-CO-Cl seleccionado de la siguiente tabla 6, como materiales de partida. Esta mezcla se hace reaccionar con un éster etílico del ácido 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxílico particular de fórmula general a-3-OH (por ejemplo, seleccionado de los compuestos como se muestra en el esquema 7).

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TABLA 5 Diferentes aminas primarias R1-NH_{2} que pueden utilizarse como materiales de partida

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TABLA 6 Diferentes cloruros de ácido R2-CO-Cl que pueden utilizarse como materiales de partida

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Materiales y métodos de ensayos biológicos 1. Inhibición de la enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1, de tipo 2 y de tipo 3

Los compuestos se seleccionaron con respecto a la actividad de la enzima 17\beta-HSD in vitro en líneas celulares MCF-7 establecidas, que expresa cada una de forma estable las respectivas isoenzimas de 17\beta-HSD. La interconversión del sustrato por cada isoenzima y la actividad inhibidora de 17\beta-HSD de los compuestos químicos en estas líneas celulares se detectó mediante un sistema HPLC.

Se incubaron diversas cantidades de los compuestos de ensayo en el medio de cultivo de células que expresan 17\beta-HSD, junto con sustrato marcado con tritio (estrona 2 nM para la 17\beta-HSD de tipo 1; estradiol 2 nM para la 17\beta-HSD de tipo 2; y androstendiona 2 nM para la 17\beta-HSD de tipo 3). Las muestras del medio se recogieron después del tiempo de incubacón exacto, y la reacción se detuvo mediante ácido tricloroacético (TCA). Las muestras se analizaron mediante un análisis de centelleo de flujo acoplado con HPLC.

Para cada tipo de enzima se calculó la actividad inhibidora de HSD de un compuesto de ensayo individual, comparando la conversión de una muestra control sin compuesto de ensayo (denominado "control negativo") con la conversión (reducida) de la muestra de ensayo que contiene el compuesto concreto que se va a ensayar (denominado "muestra de ensayo").

61

Los resultados obtenidos se muestran en la tabla 7 a continuación. Se utilizaron dos concentraciones de cada compuesto. El número del compuesto se refiere a los números indicados en la sección experimental.

TABLA 7 Porcentaje de inhibición de las enzimas 17\beta-HSD de tipo 1, de tipo 2 y de tipo 3

62

2. Ensayo de unión al receptor de estrógeno

Puede determinarse la afinidad de unión de los compuestos de la invención al receptor \alpha de estrógeno y al receptor \beta de estrógeno según los ensayos de unión a ER in vitro descritos por Koffmann et al. [Koffmann B. et al. (1991), J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 38:135]. Como alternativa, puede realizarse un ensayo de unión al receptor de estrógeno según la solicitud de patente internacional PCT/US/17799 (publicada como documento WO 00/07996).

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3. Ensayos de transactivación del receptor de estrógeno

Los compuestos de la invención que muestran afinidad de unión con el receptor de estrógeno pueden ensayarse también con respecto su potencial estrogénico o antiestrogénico individual (unión agonista o unión antagonista con el ER\alpha o ER\beta). La determinación de la actividad agonista del receptor de estrógeno puede realizarse mediante un sistema de ensayo in vitro utilizando el sistema indicador MMTV-ERE-LUC que se describe, por ejemplo en la solicitud de patente de EEUU nº 10/289079 (publicada como documento US 2003/0170292).

Para ensayar la actividad agonista del receptor de estrógeno se cultivaron células Hela en placas de microvaloración de 24 pocillos y después se cotransfectaron transitoriamente con dos plásmidos utilizando lipofectamina. El primer plásmido comprende ADN que codifica el receptor de estrógeno humano (ER-alfa o ER-beta), y el segundo plásmido comprende un sistema indicador dirigido por estrógeno que comprende: un gen indicador de luciferasa (LUC) cuya transcripción está bajo el control de elementos reguladores cadena arriba que comprenden 4 copias del elemento de respuesta a estrógeno (ERE) vitelogenina clonadas en el promotor del virus de tumor mamario de ratón (MMTV) (el nombre completo para el sistema indicador es "MMTV-ERE-LUC"). Las células se exponen a los compuestos de la invención en medio RPMI 1640, suplementado con suero de ternera fetal tratado con carbón al 10%, L-glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, y piruvato de sodio 1 mM durante 42-48 horas a 37ºC en un incubador de dióxido de carbono al 5%. Al mismo tiempo, las células expuestas a estradiol (1 nM) actúan como controles positivos. Los pocillos replicados expuestos al disolvente en el que se disuelven los compuestos de la invención (es decir, etanol o metanol) se utilizan como controles negativos. Después de un periodo de incubación de 42-48 h, las células se enjuagan con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), se añade tampón de lisis (Promega Corp.) y los lisados celulares se recogen para las medidas de la actividad luciferasa con un luminómetro. La actividad estrogénica de los compuestos de la invención se expresa como el aumento, en número de veces, de la actividad luciferasa comparado con el observado en las células de control negativo.

Como alternativa, la determinación de la actividad de transactivación del receptor de estrógeno (ensayo de estrogenicidad o ensayo de agonistas) y de la potencia inhibidora de la actividad de transactivación (ensayo de antiestrogenicidad o ensayo de antagonistas) puede realizarse según la solicitud de patente internacional PCT/US/17799 (publicada como documento WO 00/07996).

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- documento WO 99/12540.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula (I)

63

en la que

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{12}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, -alcoxi C_{1}-C_{12}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{12}, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi y -N(R)_{2};

\quad

en donde el resto arilo es fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos;

\quad

en donde dicho resto heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo;

(ii)

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{12}),

\quad

en que el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y

\quad

en que el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, nitro, nitrilo, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} halogenado, -SO_{2}-N(R)_{2}, (alquil C_{1}-C_{12})sulfonilo;

\quad

o dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5, 6 ó 7 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3, y siendo el número de átomos de O cada uno 0-2,

\quad

en que el sistema de anillos cíclico puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo oxo;

(iii)

heteroarilo y heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{12}),

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi,

\quad

en que el grupo arilo se selecciona de fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno;

(iv)

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en pirrrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidrobenzoimidazolilo;

\quad

en que el resto cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, alquilo C_{1}-C_{12}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12} y aril-(alquilo C_{1}-C_{12});

\quad

o R2 en sí mismo está seleccionado independientemente de -CO-R, -CO-O-R o -CO-N(R)_{2};

\quad

en que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido;

R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R-, preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)_{2}, -O-CO-R-, -O-R, -S-R, -N(R)_{2}, -alquilo C_{1}-C_{12}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, tiol y -N(R)_{2};

R5 y R6 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -O-R, -CO-O-R, -CO-R, -alquilo C_{1}-C_{12}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, y dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{12}, y -CO-OR; y

\quad

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{12}), en que el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, nitro, nitrilo, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} halogenado,

en que R5 y R6 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y

en que R6 es diferente de halógeno si R5 representa hidrógeno;

en donde R representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} o fenilo, estando el grupo fenilo

opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C_{1}-C_{4}; y

la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono,

o su sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es un anillo aromático.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es distinto de un anillo aromático.

4. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 precedentes, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{8}, ariloxi, -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{8}) y -O-CO-R';

\quad

en que dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno;

(ii)

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, nitro, nitrilo, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado, -SO_{2}-N(R')_{2};

(iii)

heteroarilo y heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado, arilo o ariloxi,

\quad

en que el grupo arilo se selecciona de fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno;

(iv)

-CO-R';

(v)

-CO-N(R')_{2}; y

(vi)

-CO-O-R';

en donde R' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}.

5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4, en donde R2 es

(a) un resto de fórmula (II)

64

en donde

R7

es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1}-C_{4},

R8

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4} halogenado,

R9

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxilo, nitrilo, halógeno o N,N-di-(alquil C_{1}-C_{4})sulfonamida,

R10

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, y

R11

es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o alcoxi C_{1}-C_{4};

\vskip1.000000\baselineskip

o (b)

(i)

-alquilo C_{1}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en

\quad

-CO-O-R'';

\quad

-O-R'';

\quad

-O-Ar, en que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno;

\quad

-O-CO-R'';

\quad

fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en el resto fenilo con uno, dos o tres grupos alcoxi C_{1}-C_{4};

(iii)

-CO-O-R'';

(iv)

-CO-R'';

(v)

naftilo;

(vi)

heteroarilo,

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, fenilo y fenoxi, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos;

en donde R'' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

\vskip1.000000\baselineskip

6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5, en donde R2 es

(i)

-alquilo C_{3}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxilo;

(iii)

fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1}-C_{4};

(iv)

heteroarilo,

\quad

seleccionándose dicho resto heteroarilo del grupo que consiste en furilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y pirimidinilo;

(v)

un resto de fórmula (II)

\vskip1.000000\baselineskip

65

en donde

R7

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o halógeno,

R8

es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxilo,

R9

es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1}-C_{4},

R10

es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxilo, y

R11

es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o halógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

7. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 precedentes, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, tiol, -NH_{2}, alquiltio C_{1}-C_{8}, ariloxi, arilacilo, -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{8}), (alquil C_{1}-C_{8})-aciloxi, heteroaril-aciloxi y (alquil C_{1}-C_{8})-amino;

\quad

en que dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos;

\quad

en que dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo;

(ii)

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y

\quad

en donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{8})-sulfonilo, -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} halogenado;

\quad

o dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3, y siendo el número de átomos de O cada uno 0-2,

\quad

en que el sistema de anillos cíclico puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo oxo;

(iii)

heteroarilo y heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, y -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{8});

(iv)

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{8}),

\quad

en que el resto cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{8} y aril-(alquilo C_{1}-C_{8}).

8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-R'', -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R'', y -N(R'')_{2};

(iii)

arilo y aril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, y

\quad

en donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, -O-R'', -SO_{2}-R'', -SO_{2}-N(R'')_{2},

\quad

o dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente hasta dos átomos de O,

\quad

en que el sistema de anillos cíclico puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo oxo;

(iv)

heteroarilo y heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, -alquilo C_{1}-C_{4} y -CO-O-R'';

(v)

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en que el resto cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en oxo, alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente metilo y -(alquil C_{1}-C_{4})-Ar,

en donde

Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4},

HetAr representa tienilo, furilo o piridinilo, y

R'' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

\vskip1.000000\baselineskip

9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi;

(ii)

fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1}-C_{4},

\quad

o en donde el grupo fenilo está sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de O;

(iii)

heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

seleccionándose dicho resto heteroarilo del grupo que consiste en furilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y pirimidinilo,

\quad

en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, y

(iv)

cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

seleccionándose dicho resto cicloheteroalquilo del grupo que consiste en tetrahidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.

10. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 precedentes, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(i)

alquilo C_{3}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{4}, e hidroxilo;

(iii)

fenilo o fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, e hidroxilo,

\quad

o en donde el grupo fenilo está sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, tales como N u O;

(iv)

heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, y;

(v)

cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4}).

\vskip1.000000\baselineskip

11. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 precedentes, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, oxo, -O-R', -O-Ar, -O-CO-R', halógeno, tio, -S-R', y -S-Ar,

en donde

\quad

R' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y

\quad

Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1}-C_{4}.

\vskip1.000000\baselineskip

12. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 11, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo e hidroxilo.

13. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 precedentes, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con hidroxilo; -CO-R', -CO-O-R', halógeno y dihalógeno,

en donde R' representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

14. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 13, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.

15. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 precedentes, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -COOR', fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}), alquilo C_{1}-C_{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -COOR', en donde R' representa H o alquilo C_{1}-C_{4}.

16. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 15, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bencilo y alquilo C_{1}-C_{4}.

17. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 precedentes, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -O-R', fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}), alquilo C_{1}-C_{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con -COOR', en donde R' representa H o alquilo C_{1}-C_{4}.

18. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 17, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, bencilo y alquilo C_{1}-C_{4}.

\newpage

19. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,

66

en donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

(i)

alquilo C_{3}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{4}, e hidroxilo;

(iii)

fenilo o fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxilo,

\quad

o en donde el grupo fenilo está sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, tales como N u O;

(iv)

heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, y;

(v)

cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4});

R3

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo e hidroxilo;

R4

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;

R5

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fenil-(alquilo C_{1}-C_{2}), alquilo C_{1}-C_{4} y -(alquil C_{1}-C_{4})-CO-O-(alquilo C_{1}-C_{4}); y

R6

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, fenil-(alquilo C_{1}-C_{2}), alquilo C_{1}-C_{4} y -(alquil C_{1}-C_{4})-CO-O-(alquilo C_{1}-C_{4}).

\vskip1.000000\baselineskip

20. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 19, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi;

(ii)

fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1}-C_{4},

\quad

o en donde el grupo fenilo está sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos de 5 ó 6 miembros cíclico saturado, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de O;

(iii)

heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

seleccionándose dicho resto heteroarilo del grupo que consiste en furilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y pirimidinilo,

\quad

en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} y;

(iv)

cicloheteroalquil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

seleccionándose dicho resto cicloheteroalquilo del grupo que consiste en tetrahidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en

(i)

alquilo C_{3}-C_{8}, siendo dicho alquilo lineal, cíclico o ramificado;

(ii)

-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxilo;

(iii)

fenil-(alquilo C_{1}-C_{4}),

\quad

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1}-C_{4};

(iv)

heteroarilo,

\quad

seleccionándose dicho resto heteroarilo del grupo que consiste en furilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y pirimidinilo;

(v)

un resto de fórmula (II)

67

en donde

R7

es hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4},

R8

es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, o hidroxilo,

R9

es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1}-C_{4},

R10

es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o hidroxilo, y

R11

es hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4}.

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21. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

3-bencil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

3-bencil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

3-bencil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-5-metil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-
4,8-diona,

3-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-5-metil-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

3-bencil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

3-bencil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

3-bencil-7-bromo-6-metil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

3-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

3-butil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

3-butil-6-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

3-butil-7-bromo-6-metil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-
diona,

3-butil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona,

2-(2-bromo-3-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-3-butil-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

2-(2-bromo-3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-3-butil-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

7-bromo-3-butil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, y

7-bromo-2-(2-bromo-3-hidroxi-4,5-dimetoxifenil)-3-butil-8-hidroxi-6-metil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

o su sal fisiológicamente aceptable.

22. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 precedentes, para su uso como un medicamento.

23. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 precedentes, para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides.

24. Uso según la reivindicación 23, en donde la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno que requiere la inhibición de una enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, preferiblemente la 17\beta-HSD de tipo 1, 17\beta-HSD de tipo 2 o 17\beta-HSD de tipo 3.

25. Uso según la reivindicación 23, en donde la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, carcinoma de próstata, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de endometrio e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome de ovario poliquístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, heridas en tejidos, arrugas de la piel y cataratas.

26. Una composición farmacéutica que comprende, como agente activo, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 precedentes, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.