ES2352552T3 - BENZO[4,5]TIENO[2,3-d]PIRIMIDÍN-4-ONAS Y SU USO EN TERAPIA. - Google Patents

BENZO[4,5]TIENO[2,3-d]PIRIMIDÍN-4-ONAS Y SU USO EN TERAPIA. Download PDF

Info

Publication number
ES2352552T3
ES2352552T3 ES04803089T ES04803089T ES2352552T3 ES 2352552 T3 ES2352552 T3 ES 2352552T3 ES 04803089 T ES04803089 T ES 04803089T ES 04803089 T ES04803089 T ES 04803089T ES 2352552 T3 ES2352552 T3 ES 2352552T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
aryl
benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04803089T
Other languages
English (en)
Inventor
Nina Johansson
Mark Stuart Johnson
Tiina Annamaria Salminen
Tommi Nyronen
Pekka Lehtovuori
Pasi Koskimies
Leena Hirvela
Olli Taneli Pentikainen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Healthcare Products BV
Original Assignee
Abbott Healthcare Products BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Healthcare Products BV filed Critical Abbott Healthcare Products BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2352552T3 publication Critical patent/ES2352552T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Joining Of Glass To Other Materials (AREA)

Abstract

Uso de un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** X es S, SO o SO25 , R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, en que "alquilo sustituido" se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo; en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro- 1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo; en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, arilo o aril-alquilo (C1-C4), ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado, carboxil-alquilo (C1-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi, ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, alquiltio (C1-C6), ariltio o arilalquiltio, ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, amino, amido, acilo y acilamino; o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido, en el que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio; R5 representa hidrógeno, y R6 es hidrógeno o halógeno, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea que requiere la inhibición de una enzima 17β-dihidroxiesteroide-deshidrogenasa (17β-HSD), en donde la enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea se selecciona del grupo que consiste en cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas, y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear la espermatogénesis o como un agente anti-fertilidad para hombres.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiofenpirimidinona que representan compuestos inhibidores de las enzimas 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasas, preferiblemente de la enzima 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa 5 tipo 1 (17β-HSD1), tipo 2 (17β-HSD2) o tipo 3 (17β-HSD3), a sus sales, a las preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procedimientos para la preparación de estos compuestos. Además, la invención se refiere al uso de dichos derivados de tiofenpirimidinona, particularmente su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes de las hormonas esteroideas, tales como enfermedades o trastornos dependientes de las hormonas esteroideas que requieren la inhibición de las 17β-10 hidroxiesteroide-deshidrogenasas, en particular las enzimas 17β-HSD tipo 1, y/o que requieren la modulación de la concentración de 17β-estradiol y/o testosterona endógenos.
imagen1
imagen1
imagen1
imagen2
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen8
imagen10
imagen10
imagen5
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen13
imagen16
imagen17
imagen18
imagen13
imagen12
imagen13
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen24
imagen25
imagen25
imagen26
imagen22
imagen24
imagen23
imagen24
imagen24
imagen27
imagen28
imagen27
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
imagen35
Las 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasas de los mamíferos (17β-HSDs) son enzimas dependientes de NAD(H) o NADP(H) que, además de otras reacciones, catalizan las etapas finales de la biosíntesis de la hormona sexual 15 masculina y femenina. Estas enzimas convierten los 17-ceto-esteroides inactivos en sus formas activas 17β-hidroxi o catalizan la oxidación de las formas 17β-hidroxi hasta los 17-ceto-esteroides. Como tanto los estrógenos como los andrógenos tienen la máxima afinidad para sus receptores en la forma 17β-hidroxi, las enzimas 17β-HSD desempeñan un papel esencial en la regulación tisular selectiva de la actividad de las hormonas esteroideas sexuales.
Actualmente, se han descrito 10 miembros humanos de la familia de las enzimas 17β-HSD (tipos 1-5, 7, 8, 10, 11 y 12). 20 Los miembros de la familia 17β-HSD humana comparten menos de 30 % de similitud en su estructura primaria. Las 17β-HSDs se expresan en patrones distintos, aunque en algunos casos superpuestos. Los diferentes tipos de 17β-HSDs también difieren en sus especificidades de sustrato y cofactor. En las células intactas en cultivo, las 17β-HSDs catalizan la reacción en una forma unidireccional: los tipos 1, 3, 5 y 7 utilizan NADP(H) como un cofactor y catalizan la reacción reductora (activación), mientras los tipos 2, 4, 8 y 10 catalizan la reacción oxidante (inactivación) utilizando NAD(H) 25 como un cofactor [véase por ejemplo Labrie et al. (2000) Trends Endrocrinol Metab., 11:421-7].
imagen1
imagen1
imagen1
imagen2
imagen1
imagen2
Debido a su papel esencial en la regulación tisular selectiva de la actividad de las hormonas esteroideas sexuales, las 17β-HSDs pueden estar involucradas en la aparición y desarrollo de patologías sensibles a los estrógenos (por ejemplo, cánceres de mama, de ovario, de útero y de endometrio, etc.) y patologías sensibles a los andrógenos (por ejemplo, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, hirsutismo, etc.). Además, se ha demostrado que muchos tipos 30 de 17β-HSD están involucrados en la patogénesis de determinados trastornos humanos. Por ejemplo, se sabe que la 17β-HSD3 está involucrada en el desarrollo de pseudohermafroditismo, la 17β-HSD8 desempeña un papel en la enfermedad renal policística y la 17β-HSD4 está relacionada con la aparición de la deficiencia enzimática bifuncional. En consecuencia, se ha sugerido el tratamiento de las enfermedades sensibles a los esteroides sexuales mediante la administración de inhibidores específicos de las enzimas 17β-HSDs, opcionalmente en combinación con antiestrógenos 35 y antiandrógenos potentes y específicos [Labrie F. et al. (1997) Steroids, 62:148-58].
Debido al hecho que cada tipo de 17β-HSD tiene una afinidad selectiva a los sustratos, actividad direccional (reductora u oxidante) en las células intactas, y una distribución tisular particular, pudo lograrse la selectividad de la acción del fármaco apuntando a una isoenzima 17β-HSD determinada. Mediante la modulación individual de la 17β-HSD determinada es posible influir o incluso controlar la concentración local y paracrina de estrógenos y andrógenos en 40 diferentes tejidos que constituyen el objetivo.
El miembro mejor caracterizado de la familia de 17β-HSD es el tipo 1 17β-HSD [EC 1.1.1.62]. Esta enzima pudo ser cristalizada en diferentes estados de funcionalidad (con y sin ligando y/o co-factor). La 17β-HSD1 cataliza in vitro la reducción así como la oxidación entre estrona (E1) y estradiol (E2). Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas in vivo la enzima solamente cataliza la reacción reductora desde estrona (E1) a estradiol (E2). Se verificó que la 17β-HSD1 se 45 expresa en una variedad de tejidos hormona-dependientes, por ejemplo, placenta, tejido de glándula mamaria o útero y tejido endometrial, respectivamente. El estradiol por sí mismo y especialmente en comparación con la estrona significativamente menos activa, es una hormona muy potente que regula la expresión de una variedad de genes mediante la unión con el receptor nuclear del estrógeno y desempeña un papel esencial en la proliferación y diferenciación de la célula objetivo. Las proliferaciones celulares fisiológicas así como las patológicas pueden ser 50 dependientes del estradiol. Especialmente muchas células de cáncer de mama se estimulan mediante una concentración de estradiol incrementada localmente. Además, la aparición o el curso de patologías benignas, tales como endometriosis, leiomiomas uterinos (fibroides o miomas), adenomiosis, menorragia, metrorragia y dismenorrea, depende de la existencia de niveles significativamente elevados de estradiol.
La endometriosis es un trastorno ginecológico bien conocido que afecta de 10 a 15 % de mujeres en edad reproductiva. 55 Se trata de una enfermedad benigna definida como la presencia de células de las glándulas y estroma endometriales viables fuera de la cavidad uterina. Se encuentran con mayor frecuencia en el área pélvica. En mujeres que desarrollan endometriosis, las células endometriales que entran en la cavidad peritoneal por menstruación retrógrada (que es el mecanismo más probable) tienen la capacidad de adherirse al recubrimiento peritoneal e invadirlo y entonces son
capaces de implantarse y proliferar. Los implantes responden a hormonas esteroideas del ciclo menstrual en forma similar al endometrio en el útero. Las lesiones de infiltración y la sangre de estas lesiones que son incapaces de abandonar el cuerpo, producen la inflamación del tejido circundante. Los síntomas más comunes de la endometriosis son dismenorrea, dispareunia y dolores abdominales (crónicos). La aparición de estos síntomas no está relacionada con la extensión de las lesiones. Algunas mujeres con endometriosis severa son asintomáticas, mientras que mujeres con 5 endometriosis ligeras pueden tener dolores agudos. La endometriosis se encuentra hasta en un 50 % de las mujeres con infertilidad. Sin embargo, en la actualidad no se ha probado ninguna relación causal entre la endometriosis leve y la infertilidad. La endometriosis moderada a severa puede producir lesión tubal y adhesiones que llevan a la infertilidad. La finalidad del tratamiento de la endometriosis es el alivio del dolor, la resolución del tejido endometriótico y la restauración de la fertilidad (en caso deseado). Los dos tratamientos comunes son cirugía o terapia antiinflamatoria y/u hormonal o 10 una combinación de ambos.
Los leiomiomas uterinos (fibroides o miomas), tumores clonales benignos, se producen a partir de las células del músculo liso del útero humano. Aparecen clínicamente hasta en un 25 % de las mujeres y son la causa individual más común para la histerectomía. Producen morbilidad significativa, incluyendo sangrado menstrual prolongado e intenso, dolor y presión pélvica, problemas urinarios y, en casos aislados, disfunción reproductiva. La patofisiología de los 15 miomas no está bien entendida. Los miomas se encuentran submucosalmente (debajo del endometrio), intramuralmente (dentro del miometrio) y subserosalmente (proyectándose fuera del compartimiento serosal del útero), pero la mayor parte son formas mixtas de esos 3 tipos diferentes. La presencia de receptores de estrógenos en las células de los leiomiomas ha sido estudiada por Tamaya et al., [Tamaya et al., (1985) Acta Obstet Gynecol Scand., 64:307-9]. Ellos han demostrado que las relaciones de los receptores de estrógenos en comparación con los niveles de receptores de 20 progesterona y andrógeno eran mayores en los leiomiomas que en el miometrio normal correspondiente. La cirugía ha sido desde hace mucho tiempo el tratamiento principal para los miomas. Además se han propuesto diversas terapias médicas para tratar miomas, que incluyen la administración de una variedad de esteroides, tales como los esteroides andrógenos danazol o gestrinona, los agonistas de GnRH y progestógenos, cuya administración está frecuentemente asociada con una variedad de efectos secundarios severos. 25
Todo lo que se ha dicho anteriormente con relación al tratamiento de los leiomiomas uterinos y la endometriosis también se aplica a otros trastornos ginecológicos benignos, particularmente la adenomiosis, la menorragia funcional y la metrorragia. Estos trastornos ginecológicos benignos son todos ellos sensibles a los estrógenos y se tratan en forma comparable a como se ha descrito antes con relación a los leiomiomas uterinos y la endometriosis. Los tratamientos farmacéuticos disponibles, sin embargo, adolecen de los mismos severos inconvenientes, es decir, deben ser 30 interrumpidos una vez que los efectos secundarios se vuelven más serios que los síntomas a tratar y los síntomas reaparecen después de la interrupción de la terapia.
Como las patologías benignas y malignas antes mencionadas son todas ellas dependientes de 17β-estradiol, una reducción de la concentración del 17β-estradiol endógeno en los tejidos respectivos dará como resultado un perjuicio o reducción de la proliferación de las células de 17β-estradiol en dichos tejidos. En consecuencia, puede concluirse que 35 los inhibidores selectivos de la enzima 17β-HSD1 son muy adecuados para su uso para perjudicar la producción endógena de estrógenos, en particular de 17β-estradiol en los miomas, tejido endometriótico, adenomiótico y endometrial. La aplicación de un compuesto que actúa como inhibidor selectivo del 17β-HSD1 que preferiblemente cataliza la reacción reductora, dará como resultado una menor concentración intracelular de estradiol ya que la conversión reductora de la estrona en el estradiol activo se reduce o se suprime. En consecuencia, los inhibidores 40 reversibles o incluso los irreversibles del 17β-HSD1 pueden desempeñar un papel significativo en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de las hormonas esteroideas, particularmente 17β-estradiol. Además, los inhibidores reversibles o incluso los irreversibles de 17β-HSD1 no deberían tener ninguna actividad de unión al receptor de estradiol o solamente una actividad puramente antagonista, en particular al subtipo α del receptor del estrógeno, ya que la unión agonista del receptor de estrógeno produciría la activación y en consecuencia, por 45 regulación de una variedad de genes, la proliferación y diferenciación de la célula objetivo. Por contraste, los antagonistas del receptor de estrógeno, los denominados antiestrógenos, se unen competitivamente con la proteína receptora específica, impidiendo así el acceso de los estrógenos endógenos a su sitio de unión específica. Actualmente se describe en la bibliografía que pueden tratarse diversas enfermedades malignas, tales como el cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial mediante la 50 administración de un inhibidor selectivo de 17β-HSD1. Además, un inhibidor selectivo de 17β-HSD1 puede ser útil para la prevención de los cánceres dependientes de hormonas mencionados antes, especialmente el cáncer de mama.
Se conocen en la bibliografía diversos inhibidores reversibles o irreversibles de la enzima 17β-HSD1 de origen esteroideo o incluso no esteroideo. Las características de estas moléculas inhibidoras, que principalmente tienen una estructura de núcleo similar a sustrato o cofactor, han sido publicadas en la bibliografía [analizadas en: Poirier D. (2003) 55 Curr Med. Chem. 10:453-77].
Otro miembro bien caracterizado de la familia 17β-HSD es la enzima 17β-HSD tipo 3 (17β-HSD3). La enzima 17β-HSD3 tiene una característica distintiva en comparación con otras 17β-HSDs: se la encuentra expresada casi exclusivamente en los testículos, mientras que las otras isoenzimas se expresan más ampliamente en varios tejidos. La 17β-HSD3 tiene un papel fundamental en la biosíntesis de los andrógenos. Ella convierte la 4-androsten-3-17-ona (A) en testosterona 60 (T). El significado biológico de la 17β-HSD3 es de innegable importancia fisiológica. Se ha encontrado que las
mutaciones en el gen para 17β-HSD3 llevan a una disminución de la formación de T en los testículos fetales y en consecuencia a un trastorno intersexual humano denominado pseudohermafroditismo masculino. [Geissier WM et al., (1994) Nat. Genet, 7:34-9].
Con respecto a la indicación de cáncer prostático, las células de cáncer primario retienen la mayor parte de su respuesta a los andrógenos en su regulación de la proliferación, diferenciación y muerte programada de las células 5 durante algún período. Actualmente, la privación de andrógenos es la única terapia hormonal sistémica eficaz disponible para el cáncer de próstata. El desarrollo de inhibidores selectivos contra 17β-HSD3 es una nueva tentativa terapia para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos [Labrie et al., (2000) Trends Endocrinol Metab., 11:421-7]. Además, Oefelein et al., informaron que el análogo de depósito GnRH falla en casi el 20 % de los casos, en lograr niveles T de castrado en hombres [Oefelein MG & Cornum R (2000) J. Urol., 164:726-9]. Para mejorar la tasa de 10 respuesta a la terapia endocrina para hombres con cáncer prostático, puede ser importante inhibir selectivamente la actividad testicular de 17β-HSD3. Además del cáncer prostático, muchas otras enfermedades sensibles a los andrógenos, es decir, enfermedades cuya iniciación o progreso es ayudado por la actividad andrógena, pueden ser tratadas mediante la inhibición selectiva de la actividad de 17β-HSD3. Estas enfermedades incluyen en forma no limitativa hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, 15 hiperplasia suprarrenal congénita, y síndrome ovárico policístico. Además, considerando el hecho que 17β-HSD3 se encuentra principalmente en los testículos, el desarrollo de potentes inhibidores puede ser de interés para bloquear la espermatogénesis y como agente de antifertilidad para los varones.
Se conocen ya en la bibliografía varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 17β-HSD3 de origen esteroideo e incluso no esteroideo. Las características de esas moléculas inhibidoras han sido informadas en la 20 bibliografía [analizadas en: Poirier D. (2003) Curr Med. Chem. 10:453-77]. Por ejemplo, la patente US 6,541,463 describe inhibidores para 17β-HSD3 derivados de la androsterona. Estos derivados han sido sintetizados por química paralela de fase sólida y líquida y algunos de estos compuestos mostraron una actividad inhibidora 2 a 18 veces mayor que la del sustrato natural de la enzima, A-diona, usada por sí misma como inhibidor. Además, la solicitud de patente internacional WO 01/42181 describe bencil-tetralinas, cuya estructura química está relacionada con la del fitoestrógeno 25 biocanina, en calidad de inhibidores de 17β-HSD3. Además, las solicitudes de patentes internacionales WO 98/32724, WO 98/30556 y WO 99/12540 describen derivados de tetralona, benzopirano y benzofuranona, que tienen una actividad inhibidora de 17β-HSD para el tratamiento de enfermedades sensibles a las hormonas.
La 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa microsomal del endometrio y placenta humanos (denominada 17β-HSD tipo 2 o 17β-HSD2) fue clonada por clonaje de expresión y se verificó que es igualmente activa utilizando andrógenos y 30 estrógenos como sustratos para la oxidación [Andersson S. (1995) J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 55:533-534]. La 17β-HSD2 recombinante convierte los 17β-hidroxiesteroides altamente activos tales como estradiol (E2), testosterona (T), y deshidrotestosterona (DHT) en sus forma cetónicas inactivas. Además, la 17β-HSD2 puede ser utilizada en menor medida para convertir también la 20β-hidroxiprogesterona (20βP) a progesterona (P). La amplia distribución tisular conjuntamente con la actividad oxidativa predominante de 17β-HSD2 sugiere que la enzima puede desempeñar un 35 papel especial en la inactivación de 17β-hidroxiesteroides altamente activos, dando como resultado una disminución de la acción hormonal sexual en los tejidos objetivo. Dong y colegas mostraron la actividad de 17β-HSD2 significativa en los osteoblastos humanos cultivados y en las células de osteosarcomas similares a osteoblastos MG63 y TE85, peno no en SaOS-2 [Dong Y et al., (1998) J. Bone Min. Res., 13:1539-1546]. El potencial para la interconversión de E1 a E2, T a A y DHT a A por las células óseas puede por lo tanto representar un mecanismo importante para la regulación local del 40 suministro intracelular de ligandos para los receptores de estrógenos y andrógenos en los osteoblastos y otras células sensibles a los esteroides. Esta modulación de los niveles de esteroides puede ser utilizada para una amplia variedad de indicaciones, incluyendo las siguientes: para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, para el tratamiento del cáncer ovárico, para el tratamiento del cáncer mamario, para el tratamiento del cáncer endometrial, para el tratamiento de endometriosis, para el tratamiento del cáncer prostático y/o para el tratamiento de la pérdida del cabello dependiente 45 de andrógenos.
Se conocen en la bibliografía varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 17β-HSD2 de origen esteroideo e incluso no esteroideo. Las características de estas moléculas inhibidoras han sido publicadas en la bibliografía [analizadas en: Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77]. Además, la solicitud de patente internacional WO 02/26706 describe inhibidores de 17β-HSD2 de origen no esteroideo. 50
Algunos derivados de tienopirimidonas que han sido señalados como útiles en terapia han sido descritos en la bibliografía. La publicación de patente japonesa JP48042271B (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.) describe compuestos útiles como agentes antiinflamatorios y depresores nerviosos centrales. La patente US 5.597.823 (Abbott Laboratories, Inc), describe antagonistas adrenérgicos útiles en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Estos antagonistas adrenérgicos son derivados de 2,3,3a,4,5,5b-hexahidro-benzo(e)isoindol-1-il)-alquilo, opcionalmente 55 sustituidos en 6,9, fijados a un sistema de anillos heterocíclicos tricíclicos, p. ej., un grupo benzotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona opcionalmente sustituido. La solicitud de patente japonesa JP62132884 (Mitsubishi Chem. Ind. Ltd.) describe benciltienopirimidinonas útiles como agentes cardiovasculares. Manhas et al., describen la síntesis y actividad antiinflamatoria de algunas tienopirimidinonas sustituidas [Manhas MS et al.(1972) J. Med Chem. 15(1):106-7]. Gadad et al., describe la síntesis y actividad antihiperlipémica de algunas 2-aminometil-3-aril-5,6,7,8-tetrahidrobenzo(b)/5,6-60 dimetil-tieno-(2,3-d)-pirimidin-4-onas [Gadad AK et al. (1996) Arzneimittelforschung. 46(10):981-5]. Manjunath et al.
describen la síntesis y evaluación de ariltieno(2,3-d)pirimidin-4-onas 2-clorometil-3-N-sustituidas y sus derivados para la actividad depresora del sistema nervioso central [Manjunath KS et al. (1997) Arzneimittelforschung, 47(9):1005-8].
Además, se han descrito otros diversos derivados de tienopirimidinonas pero que no estaban relacionados hasta ahora con ningún uso médico. Por ejemplo, los compuestos éster metílico del ácido (3-bencil-7-terc-butil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-acético (CAS reg. N° 423749-31-9) y 2,3-dibencil-7-terc-butil-5,6,7,8-5 tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (CAS reg. No. 372974-51-1) están comercialmente disponibles.
Sin embargo, de acuerdo al mejor saber y entender de la invención, ninguno de los compuestos ya conocidos descritos antes. ha sido descrito como útil en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas, particularmente una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas que requiere la inhibición de la enzima 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (17HSD) tipo 1, tipo 2 o tipo 3. 10
Existe la necesidad del desarrollo de compuestos que inhiban selectivamente la enzima 17β-HSD1, 17β-HSD3 y/o 17β-HSD2, mientras que deseablemente dejan de inhibir sustancialmente a otros miembros de la familia de las proteínas 17β-HSD u otros catalizadores de la degradación o activación de esteroides sexuales. En particular, es una finalidad de la presente invención desarrollar inhibidores selectivos de la enzima 17β-HSD1, y que además los compuestos no tengan ninguna afinidad de unión antagonista al receptor de estrógeno o solamente tengan una afinidad de unión 15 antagonista pura (ambos subtipos α y β).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En consecuencia, es un objetivo de la presente invención desarrollar nuevos inhibidores de la enzima 17β-HSD1 y 17β-HSD2, que tienen valiosas propiedades farmacológicas y que son adecuados para el tratamiento de enfermedades y trastornos dependientes de estrógenos. Otra objetivo de la presente invención es desarrollar nuevos inhibidores de la 20 enzima 17β-HSD3 que tienen valiosas propiedades farmacológicas y que son adecuados para el tratamiento de enfermedades y trastornos dependientes de andrógenos.
Se ha verificado ahora que los derivados de tiofen-pirimidinona de la presente invención serían valiosos en terapia, especialmente en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas, tales como las enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas que requieren la inhibición de las 25 enzimas 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasas (HSD). En particular, los compuestos de la fórmula (I) representan potentes inhibidores de la enzima 17β-HSD1, 17β-HSD3 y/o 17β-HSD2 y poseen valiosas propiedades farmacológicas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos malignas dependientes de esteroides, tales como el cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, pero también para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos benignos dependientes de esteroides, tales 30 como endometriosis, fibroides uterinos, leiomiomas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome ovárico policístico o disfunción urinaria. Otras enfermedades dependientes de estrógenos que pueden ser tratadas o prevenidas con una cantidad eficaz del compuesto de la invención son la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas 35 y cataratas. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles para la prevención y tratamiento de la osteoporosis y para bloquear la espermatogénesis y como agente antifertilidad masculino.
En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto que tiene la fórmula estructural (I),
40
en la que
X es S, SO o SO2,
R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, 45 heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido,
en que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo; 50
en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo,
oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo;
en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, arilo o aril-alquilo (C1-C4), ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) 5 halogenado, carboxil-alquilo (C1-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi, ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, alquiltio (C1-C6), ariltio o arilalquiltio, ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, amino, amido, acilo y acilamino;
o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,
en el que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, 10
la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono;
R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio;
R5 representa hidrógeno, y 15
R6 es hidrógeno o halógeno,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea, preferiblemente de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea que requiere la inhibición de una enzima 17β-dihidroxiesteroide-deshidrogenasa, lo más preferiblemente que requiere la inhibición de la enzima 17β-HSD tipo 1, 17β-HSD tipo 2 o 17β-HSD tipo 3. 20
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I)
25
en la que
X es S, SO o SO2,
R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, 30 heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido,
en que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo;
en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo 35 que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo;
o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,
en el que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, y 40
en el que R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3, R5 y R6 representan simultáneamente hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo;
R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio;
R5 representa hidrógeno, 45
R6 es hidrógeno o halógeno, y
la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono;
con lo cual el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- debe ser un anillo aromático si todos los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno, 5
para su uso en terapia.
De acuerdo a un tercer aspecto, la invención se refiere a un nuevo compuesto de la fórmula (I)
10
en la que
X es S, SO o SO2,
R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, 15 heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido,
en que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo; 20
en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo;
o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido, 25
con lo cual R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, y
con lo cual R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3, R5 y R6 representan simultáneamente hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo;
R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio; 30
R5 representa hidrógeno,
R6 es hidrógeno o halógeno, y
la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono;
con lo cual el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- debe ser 35 un anillo aromático si todos los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno,
con la condición de que dicho compuesto no es el éster metílico del ácido (3-bencil-7-terc-butil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-acético ni 2,3-dibencil-7-terc-butil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3]pirimidin-4-ona.
De acuerdo a un cuarto aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como agente 40 activo un compuesto de la fórmula (I) como se define en esta memoria, para el cual no se ha descrito anteriormente ningún uso en terapia, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo a un quinto aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en esta memoria, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de las hormonas esteroideas. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno dependiente de la hormona 45
esteroidea es una enfermedad o trastorno que requiere la inhibición de una enzima 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, preferiblemente del tipo 17β-HSD tipo 1, 17β-HSD tipo 2, o 17β-HSD tipo 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones:
Se utilizan los siguientes términos para describir los diversos constituyentes de la composición química útil en esta 5 invención. Estos términos se definen de la siguiente manera:
Como se usan aquí, los términos “comprendiendo” e “incluyendo” se utilizan en su sentido abierto no limitativo.
La palabra “compuesto” se entiende que cubre cualquiera y todos los isómeros, (por ejemplo, enantiómeros, estereoisómeros, diastereoisómeros, rotámeros y tautómeros), racematos o cualquier mezcla de isómeros y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 10
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales y similares, esto se refiere también al compuesto, sal o similar individual.
El término “sustituido” significa que el grupo o resto especificado lleva uno o más sustituyentes. Cuando un grupo puede llevar múltiples sustituyentes y se proporciona una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se eligen independientemente y no necesitan ser los mismos. El término “no sustituido” significa que el grupo especificado no 15 lleva ningún sustituyente. El término “opcionalmente sustituido” significa que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes.
Cualesquiera de los átomos de carbono asimétricos pueden existir en una configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, preferiblemente en la configuración (R) o (S), la que fuere más activa. Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis- (=Z-) o trans (=E-). 20
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos en la molécula, dependiendo de la naturaleza de los diferentes sustituyentes. En algunos casos también puede estar presente la asimetría debido a la rotación restringida alrededor del enlace central que une los dos anillos aromáticos de los compuestos especificados. Es la intención que todos los isómeros (incluyendo los enantiómeros y diastereoisómeros), sea por la naturaleza de los centros asimétricos o por la rotación restringida como se ha descrito antes, en forma de isómeros separados, puros o 25 parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
El término “halógeno” se refiere a flúor (F, fluoro-), (Br, bromo), cloro (Cl, cloro), y yodo (I, yodo). En el contexto de la presente invención se prefieren Br, Cl, y F.
Los términos “dihalógeno”, “trihalógeno” y “perhalógeno” se refieren a dos, tres y cuatro sustituyentes, respectivamente, 30 cada uno de ellos individualmente seleccionado del grupo que consiste en átomos de flúor, bromo, cloro y yodo.
El término “hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
El término “oxo” se refiere al grupo =O.
El término “tio” se refiere al grupo =S.
El término “tiol” se refiere al grupo -SH. 35
El término “sulfonilo” se refiere al grupo -S(O)1-2-
El termino “sulfamoilo” se refiere al grupo - SO2-NH2.
El término “nitro” se refiere al grupo -NO2.
El término “nitrilo” o “ciano” se refiere a al grupo -CN.
Para los propósitos de la presente invención, el contenido de carbono de los diferentes restos que contienen 40 hidrocarburo está indicado por un prefijo que designa la cantidad mínima y máxima de átomos de carbono en el resto, es decir el prefijo Ci-Cj define el número de átomos de carbono presente desde el número entero “i” al número entero “j” inclusive. En consecuencia alquilo C1-C4 se refiere a radicales alquilo de 1-4 átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo, butilo y sus formas isómeras.
El término “alquilo” se refiere a un radical hidrocarburo que puede ser lineal, cíclico o ramificado, con ramificación única 45 o múltiple, y donde el grupo “alquilo” comprende 1 a 12 átomos de carbono. En una realización el término “alquilo” se refiere a una cadena alquílica lineal o ramificada (con ramificación única o múltiple) de 1 a 8 átomos de carbono teniendo como ejemplo el término alquilo (C1-C8), preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono teniendo como ejemplo
el término alquilo (C1-C4). Otros ejemplos del término alquilo (C1-C8) son grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 2- o 3- metilpentilo, n-hexilo, isohexilo. El grupo alquilo puede ser parcialmente insaturado, formando grupos tales como, por ejemplo, propenilo (alilo), metil-propenilo, butenilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, octadienilo. El término “alquilo” comprende también grupos cicloalquilo, preferiblemente cicloalquilo (C3-C8) que se refieren a ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 5 ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y las formas isómeras de los mismos, tales como metilciclopropilo, 2- ó 3-metilciclobutilo, 2-, ó 3-metilciclopentilo. El grupo cicloalquilo también puede ser parcialmente insaturado formando grupos tales como, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo. Además el término “alquilo” comprende un grupo cicloalquil-alquilo de 4 a 12 átomos de carbono, preferiblemente “cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4)”, que se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se ha descrito antes sustituido con un grupo cicloalquilo 10 (C3-C8) como se ha descrito antes, formando grupos tales como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexeniletilo.
El término “alquilo sustituido” se refiere a alquilo como se acaba de describir y sustituido con hasta cinco, más preferiblemente con hasta tres, y con la máxima preferencia con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, 15 acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoilo, sulfonamida, y alquilsulfonilo, como se define en esta memoria. Estos grupos pueden estar ligados a cualquier átomo de carbono del resto alquilo. Un grupo alquilo está preferiblemente sustituido con hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-C4, arilacilo, preferiblemente fenilacilo, fenoxi, benciloxi, alquiltio C1-C4, un grupo alquilamino -NR”2, un grupo carboxilo -(C=O)-OR”, un grupo alquilaciloxi -O-CO-R, o un grupo heteroaril-aciloxi -O-CO-HetAr, donde R” representa hidrógeno o alquilo C1-C4. Preferiblemente alquilo sustituido se refiere a alquilo C1-C4 20 sustituido.
Alquilo halogenado, alcoxi halogenado y alquiltio halogenado son sustituyentes en los cuales los alquilo, (preferiblemente alquilo (C1-C6), más preferiblemente alquilo (C1-C4), y con la máxima preferencia metilo) están sustituidos ya sea parcial o totalmente con halógenos, generalmente con cloro y/o flúor. Los ejemplos preferidos de estos sustituyentes son trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, diclorometilo, pentafluoroetilo, dicloropropilo, 25 fluorometilo y difluorometilo.
El término “alcoxi” se refiere a un grupo -OR, donde R puede ser alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se define en esta memoria, donde la cadena alquilo puede estar opcionalmente sustituida adicionalmente como se define en esta memoria. Preferiblemente el término “alcoxi” se refiere a O-alquilo (C1-C4) (o alcoxi (C1-C4)), con el grupo alquilo (C1-C4) definido como se ha definido antes, o a –O-alquil (C1-C4)-fenilo, 30 preferiblemente benzoxi o fenetiloxi, opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado o alcoxi (C1-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para halógeno, y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes.
El término “ariloxi” se refiere a un grupo -OAr, donde Ar puede ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo 35 sustituido, como se define en esta memoria. Preferiblemente Ar representa arilo como se define en esta memoria, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado o alcoxi (C1-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. Preferiblemente ariloxi se refiere a fenoxi, opcionalmente sustituido como se ha definido antes. 40
El término “aciloxi” se refiere al grupo -O-CO-R, donde R puede ser alquilo, alquilarilo, alquilarilo sustituido, alquilheteroarilo, alquilheteroarilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido como se define en esta memoria, y donde la cadena de alquilo puede ser opcionalmente adicionalmente sustituida.
El término “alquilaciloxi” representa una selección preferida del término “aciloxi” y se refiere a un grupo -O-CO-alquilo C1-C12, preferiblemente -O-CO-alquilo C1-C8 y con mayor preferencia -O-CO-alquilo C1-C4. 45
El termino “arilaciloxi” representa una selección preferida del término “aciloxi” y se refiere al grupo -O-CO-Ar, donde Ar representa arilo, como se define en esta memoria, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado, o alcoxi (C1-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. 50
El término “heteroaril-aciloxi” representa una selección preferida del término “aciloxi” y se refiere al grupo -O-CO-HetAr, donde HetAr representa heteroarilo como se define en esta memoria, preferiblemente tienilo, furilo o piridinilo.
El término “acilo” se refiere a un grupo -(C=O)-R, donde R puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o aril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo, con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo 55 heteroarilo, con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en esta memoria). Preferiblemente el término “acilo” se refiere a un grupo -(C=O)-R', donde R' representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenilo, o fenil-alquilo (C1-C4), preferiblemente bencilo.
El término “carbonilo” representa una selección preferida del término “acilo” y se refiere al grupo -CHO.
El término “alquilacilo” representa una selección preferida del término “acilo” y se refiere a un grupo -(C=O)-alquilo, preferiblemente -(C=O)-alquilo (C1-C4).
El término “arilacilo” representa una selección preferida del término “acilo” y se refiere al grupo -CO-Ar, donde Ar representa arilo como se define en esta memoria, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido en el grupo arilo 5 como se define en esta memoria.
El término “heteroarilacilo” representa una selección preferida del término “acilo” y se refiere al grupo -CO-HetAr, donde HetAr representa heteroarilo como se define en esta memoria, preferiblemente tienilo, furilo o piridinilo.
El término “carboxilo” se refiere a un grupo -(C=O)-OR, donde R puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o aril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes independientemente 10 seleccionados como se definen en esta memoria), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C4), ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo, con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria). Preferiblemente el término “carboxilo” se refiere a un grupo -(C=O)-OR‟, donde R‟ representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenilo, o alquil (C1-C4)-fenilo, preferiblemente bencilo; donde el resto fenilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi 15 (C1-C4), alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado y alcoxi (C1-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes.
El término “alquilcarboxilo” representa una selección preferida del término “carboxilo” y se refiere a un grupo -(C=O)-OR, donde R es hidrógeno o alquilo C1-C4.
Los términos “alquiltio” (“alquilsulfanilo”) y “alquilsulfonilo” se refieren a un grupo -SR y S(O)n=1-2-R, respectivamente, 20 donde R puede ser alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se definen en esta memoria. Preferiblemlente, el término “alquiltio” (“alquilsulfanilo”) se refiere a un grupo -SR‟ y el término “alquilsulfonilo” se refiere a un grupo -S(O)n=1.2- R‟, respectivamente, donde R‟ representa alquilo (C1-C4), o alquil (C1-C4)-fenilo, preferiblemente bencilo, opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta tres sustituyentes como se define en esta memoria, preferiblemente hidroxilo, alcoxi (C1-C4) o halógeno. 25
El término “ariltio” (arilsulfanilo”) y “arilsulfonilo” se refiere a un grupo -S-Ar y -S(O)n=1-2-Ar, respectivamente, donde Ar representa arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido como se define en esta memoria. Preferiblemente Ar representa arilo, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo, con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado, o alcoxi (C1-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el 30 halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. Preferiblemente ariltio se refiere a fenilsulfanilo, opcionalmente sustituido como se ha definido antes.
El término “amino” se refiere al grupo -NRR‟, donde R y R‟ pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, como se define en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno, o alcoxi (C1-C4), arilo o aril-alquilo (C1-C4) (ambos 35 opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno alquilo, (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado o alcoxi (C1-C4) halogenado, (siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados como se define en 40 esta memoria), como se define en esta memoria.
El término “alquilamino” representa una selección preferida del término “amino” y se refiere al término -NRR‟, donde R y R‟ pueden ser independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4).
El término “amido” se refiere al grupo -(C=O)-NRR‟, donde R y R‟ pueden ser independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente 45 seleccionados como se define en esta memoria, particularmente hidroxilo, halógeno o (C1-C4)-alcoxi), arilo o aril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria, particularmente hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado, alcoxi (C1-C4) halogenado, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente 50 sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria), como se define en esta memoria.
El término “alquilamido” representa una selección preferida del término “amido” y se refiere al grupo -(C=O)-NRR‟ donde R y R‟ pueden estar independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo (C1-C4).
El término “acilamino” se refiere al grupo -nr-co-r‟, donde R y R‟ pueden ser independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria, en particular hidroxilo, halógeno o alcoxi (C1-C4), arilo o aril-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria, particularmente hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4) alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado o alcoxi (C1-5 C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes), heteroarilo o heteroaril-alquilo-(C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria) como se define en esta memoria.
El término “carbonilamino” representa una selección preferida del término “acilamino” y se refiere al grupo -NR-CO-CH2-10 R‟, donde R y R‟ pueden estar independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo (C1-C4).
El término “sulfonamida” se refiere al grupo -SO2-NRR‟, donde R y R‟ pueden estar independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo (C1-C4).
El término “arilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14, preferiblemente 6 a 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. 15 Preferiblemente, arilo es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo o bifenilo.
El término “heteroarilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un único anillo de 4 a 8 miembros o múltiples anillos condensados de 6 a 14, más preferiblemente 6 a 10, átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, en al menos uno de los anillos, siendo el número de átomos de N, 0-3 y el número de átomos de O y S 0-1; en cuyo grupo al menos un anillo heterocíclico es aromático. Los ejemplos de estos grupos 20 incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzo-imidazolilo, benzofurano y benzo[b]tiofeno. Preferiblemente, el heteroarilo es quinolinilo, furilo, benzoimidazolilo, piridinilo, tienilo, indolilo, benzo[b]tiofeno, piridinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo.
Los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes independientemente 25 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado, oxo, tiol, nitro, nitrilo, sulfamoilo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi (ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en esta memoria), alquil (C1-C6)-tio, ariltio o arilalquiltio (ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en esta memoria), amino, amido, acilo, y acilamino, como se define 30 en esta memoria, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo arilo o un grupo ariloxi, cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo con sustituyentes, especialmente hidroxilo, halógeno, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquilo(C1-C6) halogenado o alcoxi (C1-C6) halogenado siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los 35 otros sustituyentes. El grupo arilo puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo.
El arilo sustituido está preferiblemente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi (C1-C6), preferiblemente metoxi, hidroxilo, alquilo (C1-C4), halógeno, alquilo (C1-C4) halogenado, preferiblemente metilo halogenado y con mayor preferencia trifluorometilo, alcoxi (C1-C6) halogenado y sulfonamida, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta cuatro, preferiblemente hasta tres, para cualquier 40 combinación de los otros sustituyentes. Preferiblemente el arilo sustituido es fenilo sustituido.
El arilo puede estar también sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7, u 8 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos tales como N, O o S, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O y S, 0-2, respectivamente. Preferiblemente, los dos grupos que están unidos a átomos de 45 carbono adyacentes se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2. Este sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo. Los ejemplos preferidos de estos grupos arilos sustituidos son benzo[1,3]dioxol, 2,3-dihidrobenzofurano, 3H-isobenzofuran-1-ona y 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. 50
El heteroarilo sustituido está preferiblemente sustituido con hasta tres, preferiblemente hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4), preferiblemente metilo, alquil (C1-C4)-carboxilo, preferiblemente éster metílico de carboxilo, alquilo (C1-C4) halogenado, preferiblemente metilo halogenado, alcoxi (C1-C4) halogenado, fenoxi (opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno, preferiblemente un átomo de halógeno), benciloxi, bencilo o fenilo. 55
El término “cicloheteroalquilo” se refiere a un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O y S, 0-1, respectivamente, cuyo sistema puede ser saturado, parcialmente insaturado o hidroaromático y cuyo anillo puede ser
parte de un sistema de anillos múltiples condensados, en el que algunos anillos pueden ser aromáticos. Los ejemplos de estos grupos cicloheteroalquilo incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo. Los ejemplos preferidos de estos grupos cicloheteroalquílo son pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o dioxolilo. 5
El grupo cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, arilo o aril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria), hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado, carboxi-alquilo (C1-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi (ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo con sustituyentes 10 independientemente seleccionados como se define en esta memoria), alquil (C1-C6)-tio, ariltio o arilalquiltio (ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en esta memoria), amino, amido, acilo y acilamino, como se define en esta memoria. Estos grupos pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del resto cicloheteroalquilo. El grupo cicloheteroalquilo sustituido preferiblemente está sustituido con oxo, alquilo (C1-C4), preferiblemente metilo, fenilo y/o alquil (C1-C4)-fenilo, particularmente bencilo. 15
El término “arilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos arilo independientemente seleccionados; preferiblemente el término “arilalquilo” se refiere a “aril-alquilo (C1-C4)” o diaril-alquilo -(C1-C4), donde arilo es un grupo arilo como se ha definido antes. El arilalquilo es preferiblemente bencilo (-CH2-fenilo) o fenetilo (-CH2-CH2-fenilo).
El término “arilalquilo sustituido” se refiere a un grupo arilalquilo como se ha definido antes, donde el grupo arilo está 20 sustituido como se ha definido antes.
El término “heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos heteroarilo independientemente seleccionados; preferiblemente el término “heteroarilalquilo” se refiere a “heteroaril-alquilo (C1-C4)", donde el heteroarilo es un grupo heteroarilo como se ha definido antes.
El término “heteroarilalquilo sustituido” se refiere a un grupo heteroarilalquilo como se ha definido antes, donde el grupo 25 heteroarilo está sustituido como se ha definido antes.
El término “cicloheteroalquil-alquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos cicloheteroalquilo independientemente seleccionados; preferiblemente el término “cicloheteroalquil-alquilo” se refiere a “cicloheteroalquil-alquilo (C1-C4)", donde el cicloheteroalquilo es un grupo cicloheteroalquilo como se ha definido antes. Preferiblemente “cicloheteroalquil-alquilo” es morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo, tetrahidrofurilmetilo o pirrolidinilpropilo. 30
El término “cicloheteroalquil-alquilo sustituido” se refiere a un grupo cicloheteroalquil-alquilo como se define más arriba, donde el grupo cicloheteroalquil-alquilo está sustituido como se ha definido antes. Preferiblemente, “cicloheteroalquil-alquilo sustituido” es dimetil-[1,3]-dioxolilmetilo o 2-oxo-pirrolidinil-propilo.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a formas salinas que son farmacológicamente aceptables y sustancialmente no tóxicas para el sujeto al que se administran los compuestos de la invención. Las sales 35 farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos convencionales y estequiométricas o sales de adición de bases convencionales y estequiométricas formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas no tóxicos. Las sales de adición de ácido, por ejemplo, de los compuestos de la fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico se forman preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos halogenados, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido 40 fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos o sulfònicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, ácido málico, ácido malénico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido 2- ó 3-glicerofosfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para 45 producir una sal en la forma convencional. Los compuestos que contienen sustituyentes ácidos también pueden formar sales con bases orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de bases adecuadas para la formación de sales incluyen en forma no limitativa bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio, o magnesio), y las que se derivan de hidróxidos de amonio (por ejemplo, un hidróxido de amonio cuaternario, tal como hidróxido de tetrametilamonio). También se tienen en cuenta las sales formadas con aminas 50 farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, bencilaminas, piperidinas y pirrolidinas. Algunos compuestos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo fenólico. Las sales de los fenoles pueden prepararse calentando los compuestos ácidos con cualquiera de las bases mencionadas antes siguiendo procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. 55
Tal como se usa en esta memoria, el término “composición” está destinado a englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La frase “cantidad eficaz” como se usa en esta memoria, significa una cantidad de un compuesto o una composición suficiente para modificar significativa y positivamente las condiciones y/o síntomas a ser tratados (por ejemplo, proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad eficaz de un ingrediente activo para ser utilizada en una composición farmacéutica variará con la enfermedad particular a ser tratada, la gravedad de la enfermedad, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el ingrediente activo particular utilizado, los 5 excipientes/vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados y factores similares dentro del conocimiento y la pericia del médico que presta la atención al paciente.
Realizaciones Preferidas
De acuerdo a una realización preferida de la presente invención, los sustituyentes R1 y R4 se definen de la siguiente manera: 10
R1 y R2 se pueden seleccionar individualmente del grupo que consiste en:
- alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, alquil C1-C12-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi, y -N(R)2;
donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; 15
y donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo,
arilo y aril-alquilo C1-C12, cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo,
donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y
donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados 20 del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 halogenado, -SO2-N(R)2, y alquil C1-C12-sulfonilo,
o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y combinados para formar un sistema de anillos cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2, 25
donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo;
heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C12, cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo[b]tiofeno,
donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente 30 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi,
y donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, 35 tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,
donde el resto heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C12, hidroxilo, alcoxi C1-C12 y aril-alquilo C1-C12;
o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-O-R, o -CO-N(R)2; 40
R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, y -N(R)2;
donde R representa hidrógeno, alquilo C1-C12, fenil-alquilo C1-C4 o fenilo, opcionalmente sustituido con hasta tres 45 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi.
Según una realización preferida, al menos uno de los sustituyentes R3 a R6 debe ser diferente de hidrógeno, particularmente en el caso en que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- no es un anillo aromático.
Los compuestos especialmente preferidos son aquellos en los que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es un anillo aromático.
Los compuestos particularmente preferidos de la formula (I) son aquellos en los que R2 se selecciona del grupo que consiste en
-alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, 5
y que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidoxilo, alcoxi C1-C8, tiol, alquil C1-C8-tio, ariloxi, -CO-O-alquilo C1-C8, y -O-CO-R‟;
donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
arilo y aril-alquilo -C1-C8 cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo, y fluorenilo, 10
donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C8, nitro, nitrilo, alquilo C1-C8 halogenado, -SO2-N(R‟)2,
heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C8, seleccionados del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo[b]-tiofeno, 15
donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 halogenado, arilo, o ariloxi,
donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
-CO-R‟; 20
-CO-N(R‟)2, y
-CO-O-R‟;
donde R‟ representa hidrógeno o alquilo C1-C8.
Los compuestos de mayor preferencia de la fórmula (I) son aquellos en los que R2 es
i) un residuo de la fórmula (II) 25
en la que
R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi,
R8 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, 30
R9 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o N,N-di-alquil C1-C4-sulfonamida,
R10 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo,
R11 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi,
o ii) 35
- alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado;
- alquilo C1-C4, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
-CO-O-R”;
-O-R”;
-O-Ar, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno;
-O-CO-R”; 5
fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en el resto fenilo con hasta tres grupos alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi;
-CO-O-R”;
-CO-R”, preferiblemente -CHO,
-naftilo,
-heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste en tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo, 10
donde un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, fenilo y fenoxi,
donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
y donde R” representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo. 15
Los sustituyentes R2 preferidos son aquellos en los que R2 se selecciona del grupo que consiste en un residuo de la fórmula (II)
donde 20
R7 es hidrógeno, bromo, cloro, o flúor,
R8 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,
R9 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,
R10 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,
R11 es hidrógeno, 25
-alquilo C3-C6, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado; opcionalmente sustituido con un grupo -O-CO-alquilo (C1-C4), o -CO-O-alquilo (C1-C4); y
-heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste en tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo.
Los sustituyentes R2 más preferidos son aquellos en los que R2 es metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxi-fenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, tienilo, o propilo. 30
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en:
-alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado,
y que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C8, tiol, -NH2, alquil C1-C8-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-O-alquilo C1-C8, alquil C1-C8-aciloxi, heteroaril-aciloxi, y alquil C1-C8-amino;
donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, 5
arilo y aril-alquilo C1-C8, cuyo resto arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo,
donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y
donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C8, alquil C1-C8-sulfonilo, -SO2-N(alquil C1-C8)2, alquilo C1-C8, 10 alquilo C1-C8 halogenado; o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 o 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2,
donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; 15
heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C8, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, indolilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo[]tiofeno,
donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8, y -CO-O-alquilo C1-C8; 20
cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,
donde el resto cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente 25 seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C8, hidroxilo, alcoxi C1-C8 y aril-alquilo C1-C8.
Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en
-alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado
-alquilo C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en -O-R"; -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R", y -N(R")2, 30
arilo y aril-alquilo C1-C4, cuyo resto arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, indanilo y fluorenilo,
donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y
donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-R"; -SO2-R", -SO2-N(R")2,
o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y 35 que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta dos átomos de O,
donde el sistema de anillos cíclico puede estar además opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C4, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, y tienilo, 40
donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, y -CO-O-R";
cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C4, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, y dioxolilo,
donde el resto cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente 45 seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, preferiblemente metilo, y -alquil C1-C4-Ar, preferiblemente bencilo o fenetilo,
donde
Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o metoxi,
HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, y
R" representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo.
Los sustituyentes R1 preferidos son aquellos en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en 5
-alquilo C3-C8, cuyo alquilo ser puede ser lineal, cíclico o ramificado,
-alquilo C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C4, hidroxilo, y -O-CO-HetAr,
fenil-alquilo C1-C4,
donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del 10 grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, e hidroxilo,
heteroaril-alquilo C1-C4, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirimidinilo, furilo, piridinilo, y tienilo,
donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, e hidroxilo, y 15
cicloheteroalquil-alquilo C1-C4, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo,
Los sustituyentes R1 más preferidos son aquellos en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, fenetilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, tiofen-2-carboxilato de etilo, y metoxietilo. 20
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, -O-R‟, -O-Ar, -O-CO-R‟, halógeno, tio, -S-R‟, y -S-Ar,
donde
R‟ representa hidrógeno o alquilo C1-C8,
Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 25 halógeno, hidroxi o metoxi.
Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, -O-R", -O-Ar, -O-CO-R", halógeno, tio, -S-R", y -S-Ar;
donde
R" representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo, y 30
Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi o metoxi.
Los sustituyentes R3 preferidos son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, oxo, cloro, bromo, fenoxi, feniltio, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-tio, y -O-CO-alquilo C1-C4.
Los sustituyentes R3 más preferidos son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, 35 hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3, y -S-etilo.
Los compuestos particularmente preferidos de formula (I) son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, opcionalmente substituido con hidroxilo; -CO-R‟, -CO-O-R‟, halógeno y dihalógeno,
donde R‟ representa hidrógeno o alquilo C1-C8.
Los compuestos más preferidos de la formula (I) son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste en 40 hidrógeno, alquilo C1-C4, opcionalmente substituido con hidroxilo; -CO-R", -CO-O-R", halógeno y dihalógeno
donde R" representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo.
Preferiblemente, R4 es diferente de alquilo C1-C4, en el caso en que R1 es bencilo.
Los sustituyentes R4 preferidos son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carbonilo, y -CO-alquilo C1-C4.
Los sustituyentes R4 más preferidos son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y carbonilo.
También son compuestos preferidos de la fórmula (I) aquellos en los que R6 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente 5 bromo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que X representa S.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I), son los compuestos de la fórmula (I)
(I)
10
en la que
X es S, SO o SO2;
R1 se selecciona del grupo que consiste en
-alquilo C3-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado,
-alquilo C1-C4 sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en 15 alcoxi C1-C4, hidroxilo, y -O-CO-HetAr,
fenil-alquilo C1-C4,
donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -alcoxi C1-C4 e hidroxilo,
heteroaril-alquilo C1-C4 cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirimidinilo, furilo, piridinilo, y 20 tienilo,
donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, e hidroxilo, y
cicloheteroalquil-alquilo C1-C4 cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, 25
R2 se selecciona del grupo que consiste en
i)un residuo de la fórmula (II)
(II)
en la que 30
R7 es hidrógeno, bromo, cloro o flúor,
R8 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,
R9 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,
R10 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,
R11 es hidrógeno, 5
y ii)
-alquilo C3-C6, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado y opcionalmente sustituido con un grupo -O-CO-alquilo (C1-C4), o -CO-O-alquilo (C1-C4),
-heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste en tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -O-CO-alquilo C1-C4 y alquil C1-C4-10 tio;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carbonilo, -O-alquilo C1-C4, y
R6 es hidrógeno o bromo.
Un subgrupo particularmente preferido del grupo mencionado antes son los compuestos en los cuales:
R1 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-15 furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, tiofen-2-carboxilato de etilo, y metoxietilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4-5-trimetoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, tienilo, y propilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3- y S-etilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y carbonilo; y 20
R6 es hidrógeno o bromo.
Otro subgrupo también preferible de la presente invención comprende compuestos en los cuales:
R1 es alquilo C3-C8 lineal, cíclico o ramificado,
R2 es trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, o 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo,
R3 es hidrógeno o hidroxilo, 25
R4 es hidrógeno,
R6 es hidrógeno o bromo, y
donde el anillo de seis miembros comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4),C(R5),C(R6)- es un anillo aromático.
Los siguientes compuestos y su uso, respectivamente, son especialmente preferidos en el contexto de la presente 30 invención:
No. 13-bencil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 23-bencil-6,7-dihidro-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 33-bencil-8-cloro-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 43-bencil-4-oxo-8-fenoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído 35
No. 53-bencil-4-oxo-8-fenoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 63-bencil-8-etilsulfanil-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 73-bencil-8-etoxi-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 83-bencil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 93-bencil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 103-fenil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 113-fenil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 5
No. 123-bencil-2-(p-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 133-bencil-2-(p-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 148-cloro-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 15éster etílico del ácido 3-bencil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico 10
No. 163-bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 173-bencil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 183-bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 193-bencil-8-etilsulfanil-7-hidroximetil-2-(p-metoxifenil)-3,4-dihidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 203-bencil-7-hidroximetil-2-(p-metoxifenil)-8-fenoxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 15
No. 213-bencil-7-metil-2-(p-metoxifenil)-8-fenoxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 223-fenil-2-(p-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 233-fenil-2-(p-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 242-metil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 252-metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 20
No. 262-(éster metílico de ácido acético)-3-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 273-bencil-2-metoximetil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 283-bencil-2-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 29éster de ácido acético y 3-bencil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilo
No. 30éster de ácido acético y 3-bencil-4,8-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilo 25
No. 313-bencil-2-metoximetil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 32éster metílico del ácido 3-bencil-4,8-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxílico
No. 333-bencil-4,9,9-trioxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-9-lambda*6*-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-carbaldehído
No. 343-bencil-8-cloro-2-metoximetil-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 36 2-metoximetil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 30
No. 372-metoximetil-3-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 382-hidroximetil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 39éster de ácido acético y 4-oxo-3-fenil-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilo
No. 40éster etílico del ácido 4-oxo-3-fenil-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxílico
No. 413-bencil-2-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 35
No. 423-fenil-2-(3,5-dihidroxi-4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 433-fenil-2-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 447-bromo-2-metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 457,7-dibromo-2-metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 463-bencil-7-bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 473-bencil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 483-bencil-7,7-dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxi-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 5
No. 493-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 50éster de ácido acético y 3-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
No. 513-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 523-bencil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 10
No. 533-bencil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 54éster de ácido acético y 3-bencil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
No. 553-bencil-7-bromo-9-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,9-tetrahidro-3H-9-lambda*4*-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 563-bencil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]-tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona 15
No. 573-bencil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 583-bencil-7-bromo-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 593-bencil-7,7-dibromo-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 603-bencil-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 613-bencil-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 20
No. 623-bencil-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 633-bencil-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 643-bencil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 653-bencil-7-bromo-2-(5-bromotiofen-2-il)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 663-bencil-7,7-dibromo-2-(5-bromotiofen-2-il)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 25
No. 673-bencil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 683-bencil-2-(5-bromotiofen-2-il)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 69éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(4-oxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilo
No. 70éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(4,8-dioxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-30 3-il)-etilo
No. 71éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(7-bromo-4,8-dioxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilo
No. 72éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(7,7-dibromo-4,8-dioxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilo 35
No. 73 éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilo
No. 743-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 753-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 767-bromo-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 773-bencil-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 783-bencil-2-(m-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 793-bencil-2-(m-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 803-bencil-7-bromo-2-(m-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 813-bencil-7,7-dibromo-2-(m-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 5
No. 823-bencil-7,7-dibromo-2-(5-bromo-3-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 833-bencil-8-hidroxi-2-(m-metoxifenil)- 3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 84éster de ácido acético y 3-bencil-8-oxo-2-(m-metoxifenil)-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
No. 853-butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 863-butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 10
No. 877-bromo-3-butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 883-butil-7,7-dibromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 893-butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 907-bromo-3-butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 913-bencil-8-metoxi-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 15
No. 923-bencil-7-bromo-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo[4,5]-tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 93éster de ácido acético y 3-bencil-7-bromo-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
No. 943-(2-metoxibencil)-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 953-(2-metoxibencil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 967-bromo-3-(2-metoxibencil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 20
No. 977,7-dibromo-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 983-bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 99 éster de ácido acético y 3-bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
No.100 3-(5-bromo-2-hidroxibencil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 25
No. 1013-furan-2-ilmetil-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.1023-furan-2-ilmetil-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno-[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1037-bromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1047,7-dibromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1053-(5-bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 30
No.106éster de ácido acético y 3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
No.1077-bromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.1083-(2-metoxietil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.1093-(2-metoxietil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1107,7-dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metoxietil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-35 4,8-diona
No.1117-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metoxi-etil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1122-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.1133-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.1143-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1157-bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1167-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-isobutil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 5
No.1178-hidroxi-3-isobutil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.118éster de ácido acético y 2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-isobutil-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
No.1193-furan-2-ilmetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1203-furan-2-ilmetil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 10
No.1217-bromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1223-(5-bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.1233-bencil-7-cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1243-bencil-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 15
No.1253-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.1263-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1277-bromo-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1287,7-dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metilbutil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 20
No.1298-hidroxi-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.1303-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No.1313-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No.1327-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 25
No.1332-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1343-butil-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 1355-bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 1363-isobutil-8-metoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1373-bencil-5-bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 30
No. 1383-bencil-8-metoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1397-cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 1402-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1417-cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metilbutil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 35
No. 1427,7-dicloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metilbutil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 1432-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metilbutil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1443-piridin-3-ilmetil-2-(3,4,5-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1453-bencil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 146 3-bencil-7-bromo-2-p-metoxifenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 1473-bencil-7,7-dibromo-2-p-metoxifenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 1487-bromo-8-hidroxi-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1497-bromo-8-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona 5
No. 1503-bencil-8-cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5] tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 1518-hidroxi-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 6183-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 6333-butil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-3H-benzo-[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 6373-butil-2-(2,4-difluoro-fenil)-8-hidroxi-3H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 10
No. 6742-(3,4-dimetoxi-bencil)-8-hidroxi-3-(2-piridin-2-il-etil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes ejemplos de compuestos:
No. 163-bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 173-bencil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído 15
No. 183-bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
No. 673-bencil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 73éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilo
No. 893-butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 983-bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 20
No. 99éster de ácido acético y 3-bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
No. 1053-(5-bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 106éster de ácido acético y 3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
No. 1178-hidroxi-3-isobutil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxi-fenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 25
No. 1243-bencil-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1277-bromo-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 1298-hidroxi-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1355-bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
No. 1402-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 30
No. 1432-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metilbutil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 1487-bromo-8-hidroxi-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 6333-butil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
No. 6373-butil-2-(2,4-difluoro-fenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
o una de sus sales fisiológicamente aceptables. 35
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención también se consideran dentro del alcance de la invención.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención para los cuales no se ha publicado anteriormente ningún uso terapéutico o a sus sales o profármacos, como agente activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un nuevo compuesto como se define en esta memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de 5 una hormona esteroidea en un mamífero, y particularmente en un ser humano. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno dependiente de la hormona esteroidea es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol o testosterona.
En una realización preferida, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto novedoso como se define en esta memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea en un mamífero, donde la enfermedad o trastorno dependiente de la 10 hormona esteroidea requiere la inhibición de una enzima 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD), preferiblemente la enzima humana 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD) tipo 1, tipo 2 o tipo 3.
En otra realización preferida de la invención la enfermedad o trastorno dependiente de la hormona esteroidea a tratar y/o a prevenir requiere la disminución de la concentración de 17-estradiol o testosterona endógenos en forma específica generalizada y/o tisular. 15
Se contempla la administración de compuestos de la presente invención en combinación con otros fármacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades indicadas.
Las enfermedades a tratar y/o prevenir en el contexto de la presente invención incluyen en forma no limitativa cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, 20 hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome ovárico policístico y disfunción urinaria. Otra enfermedad que puede ser tratada y/o evitada en el contexto de la presente invención incluye la osteoporosis.
Otras enfermedades dependientes de estrógeno que pueden ser tratadas o prevenidas con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención son esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, 25 lesiones tisulares, arrugas dérmicas y cataratas.
En una realización preferida la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz del compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una de las enfermedades o trastornos mencionadas en un mamífero donde dicho mamífero es un ser humano, preferiblemente una mujer y con mayor preferencia una mujer pre- o peri-menopaúsica en el caso de trastornos ginecológicos. 30
Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles para la fabricación de un medicamento para bloquear la espermatogénesis y como agente anti-fertilidad para los varones.
Los compuestos descritos son útiles también como agentes de diagnóstico (por ejemplo en kits de diagnóstico o para uso en laboratorios clínicos) para determinar la presencia o ausencia de actividad de 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD) de tipo 1, tipo 2 y/o tipo 3. 35
Se apreciará que los métodos de la presente invención pueden ser incorporados en forma de una variedad de realizaciones, de las cuales solamente se indican unas pocas. Por lo tanto, las realizaciones descritas son ilustrativas y no se deben considerar como restrictivas.
Formas de administración
Los compuestos de la invención están destinados principalmente para el tratamiento en un mamífero, preferiblemente 40 los seres humanos y otros primates, de enfermedades o trastornos dependientes de la hormona esteroidea, particularmente enfermedades o trastornos dependientes de estradiol, donde la enfermedad o trastorno dependiente de la hormona esteroide requiere la inhibición de la enzima 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD), preferiblemente la enzima 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (HSD) tipo 1 [EC 1.1.1.62].
Los compuestos pueden ser administrados oralmente, dérmicamente, parenteralmente, por inyección, por 45 administración pulmonar o nasal, o sublingualmente, rectalmente o vaginalmente en formulaciones de dosis unitarias. El término "administración por inyección" incluye la inyección intravenosa, intraarticular, intra-muscular (por ejemplo inyección por depósito donde los compuestos activos son liberados lentamente a la corriente sanguínea desde el depósito y conducidos desde allí a los órganos objetivos), intraperitoneal, intradérmica, subcutánea e intratecal, así como técnicas de perfusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o la administración 50 transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más auxiliares no tóxicos farmacéuticamente aceptables tales como excipientes, coadyuvantes (por ejemplo tampones), vehículos, diluyentes sólidos inertes, agentes de suspensión, conservantes, cargas, estabilizantes, anti-oxidantes, aditivos para alimentos,
mejoradores de la biodisponibilidad, materiales de recubrimiento, agentes de granulación y de desintegración, agentes aglutinantes, etc, y si se desea otros agentes activos.
La composición farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, como de liberación inmediata, liberación sostenida, liberación pulsátil, liberación en dos o más etapas, depósito u otros tipos de formulaciones de liberación del principio activo. 5
La fabricación de las composiciones farmacéuticas según la invención puede llevarse a cabo por métodos conocidos en la técnica y se detallarán más adelante. Pueden utilizarse auxiliares farmacéuticamente aceptables comúnmente conocidos y usados, así como otros agentes diluyentes, aromatizantes, edulcorantes, colorantes adecuados, etc., dependiendo del modo de administración deseado así como de las características particulares del compuesto activo a utilizar tal como solubilidad, biodisponibilidad, etc. Los auxiliares adecuados y otros ingredientes pueden ser tales como 10 los recomendados en los campos farmacéutico, cosmético y relacionados y que preferiblemente están indicados en la Farmacopea Europea, que están aprobados por la FDA o que están citados en la lista "GRAS" (Lista de aditivos alimentarios de la FDA que son 'reconocidos generalmente como seguros' (GRAS)).
Un modo de aplicación de los compuestos de la fórmula general (I) o de las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos es la aplicación oral, por ejemplo por comprimidos, píldoras, grageas, 15 cápsulas de gelatina duras y blandas, gránulos, pelets, soluciones acuosas, lipídicas, oleosas u otras, emulsiones tales como emulsiones de aceite en agua, liposomas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables. Para la preparación de composiciones farmacéuticas para administración oral, los compuestos adecuados para los propósitos de la presente invención como se han definido antes pueden ser mezclados con coadyuvantes y excipientes comúnmente conocidos y utilizados como por ejemplo goma arábiga, talco, 20 almidón, azúcares, (tales como por ejemplo manitosa, metilcelulosa, lactosa), gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, disolventes acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes reticulantes, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, conservantes, aromatizantes (por ejemplo aceites etéreos), mejoradores de la solubilidad (por ejemplo benzoato de bencilo o alcohol bencílico) o mejoradores de la biodisponibilidad (por ejemplo Gelucire™). En la composición farmacéutica, los ingredientes activos también pueden estar dispersados en una composición de 25 micropartículas, por ejemplo, de nanopartículas.
Para la administración parenteral, los agentes activos pueden ser disueltos o suspendidos en un diluyente fisiológicamente aceptable, tal como agua, tampones, aceites con o sin solubilizantes, agentes tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Como aceites por ejemplo y sin limitación, pueden utilizarse aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. En general, para la administración 30 parenteral el agente activo puede estar en forma de una solución o suspensión acuosa, lipídica, oleosa o de otro tipo, o incluso puede ser administrado en forma de liposomas o nano-suspensiones.
La aplicación transdérmica puede llevarse a cabo mediante parches adecuados, como es generalmente conocido en la técnica, específicamente diseñados para la administración transdérmica de los agentes activos, opcionalmente en presencia de mejoradores específicos de permeabilidad. También pueden utilizarse emulsiones, pomadas, pastas, 35 cremas o geles para la administración transdérmica.
Otro modo de administración adecuado es a través de dispositivos intravaginales (por ejemplo anillos vaginales) o sistemas intrauterinos (IUS) que contienen reservorios para la liberación controlada de los agentes activos durante periodos de tiempo prolongado. Para la administración rectal o vaginal del fármaco los compuestos pueden ser administrados también en forma de supositorios. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un 40 excipiente adecuado no irritante, que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal, y que por lo tanto se fundirá en el recto o en la vagina para liberar el fármaco.
Otro modo de aplicación es por implantación de un implante depósito que comprende un material portador inerte, tal como polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas como por ejemplo goma de silicona. Estos implantes están diseñados para liberar el agente activo en forma controlada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (por 45 ejemplo 3 a 5 años).
Apreciarán los expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se toman en consideración rutinariamente al administrar los compuestos terapéuticos.
Las dosis efectivamente requeridas de los agentes de esta invención para cualquier paciente dado dependerán de una variedad de factores, incluyendo, en forma no limitativa, la actividad del compuesto específico utilizado, la enfermedad 50 particular bajo tratamiento relacionada con HSD tipo 1, tipo 2 o tipo 3, la composición particular formulada, el modo de administración, tiempo y duración de la administración, vía de administración y el sitio particular que se está tratando, y además la edad del paciente, el peso del paciente, la salud general del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, la tasa de excreción, combinaciones de fármacos, y la gravedad de la enfermedad sometida a terapia.
También apreciarán los expertos en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir el modo de tratamiento y el 55 número de dosis diarias de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables dado durante un número determinado de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica mediante ensayos de
tratamiento convencionales. Las dosis óptimas para un conjunto dado de condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica utilizando los ensayos de determinación de dosificación en vista de los datos experimentales para un compuesto dado. Para la administración oral, un ejemplo de una dosis diaria generalmente utilizada será desde aproximadamente 0,01 g/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal total, y donde los ciclos de tratamiento pueden ser repetidos a intervalos de tiempo adecuados. La administración de profármacos puede ser 5 dosificada a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de los compuestos totalmente activos. La dosis diaria para administración parenteral generalmente variará desde aproximadamente 0,01 g/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal total. Un régimen diario de dosis rectal generalmente variará desde aproximadamente 0,01 g/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg del peso corporal total. Un régimen diario de dosificación vaginal variará generalmente desde aproximadamente 0,01 g/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del 10 peso corporal total. El régimen diario de dosificación tópica variará generalmente desde aproximadamente 0,01g/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg administrados entre una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica generalmente será la que se necesita para mantener una dosis diaria desde 0,01g/kg hasta 100 mg/kg del peso corporal total.
Abreviaturas y acrónimos 15
Como se utilizan en esta memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados:
20P20-hidroxiprogesterona
A4-androsten-3,17-ona
Acacetilo
AcOH ácido acético 20
HSDhidroxiesteroide-deshidrogenasa
DHTdeshidrotestosterona
DMFN,N-dimetillformamida
E1estrona
E2estradiol 25
ERreceptor de estrógeno
EtOAcacetato de etilo
GnRHHormona liberadora de gonadotropina
GRASreconocido generalmente como seguro
MSespectrometría de masas 30
NAD(P)[H]nicotinamida-adenina-dinucleótido (fosfato)
[NAD(P) reducido]
NMRresonancia nuclear magnética
Pprogesterona
PCCclorocromato de piridinio 35
Ttestosterona
TBABbromuro de tetrabutilamonio
THFtetrahidrofurano
TOF„Tiempo de vuelo‟
Métodos generales de preparación 40
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados utilizando reacciones y procedimientos químicos conocidos. Sin embargo, los métodos generales de preparación siguientes se presentan para facilitar al lector la síntesis de los inhibidores de la 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa proporcionando detalles específicos más adelante en la sección experimental para ilustrar los ejemplos de trabajo.
Todos los grupos variables de estos métodos se describen en la descripción genérica si no están específicamente 45 definidos más adelante.
Se reconoce que los compuestos de la invención con cada uno de los grupos funcionales reivindicados pueden no ser preparados por cada uno de los métodos indicados más adelante. Dentro del alcance de cada método, pueden aparecer sustituyentes opcionales en los reactivos o intermedios que pueden actuar como grupos protectores o que no participan de otra manera. Utilizando métodos bien conocidos por expertos en la técnica, estos grupos son introducidos y/o 50 eliminados durante el curso de los esquemas de síntesis que proporcionan los compuestos de la presente invención.
Diagramas de flujo
Los compuestos según esta invención pueden ser preparados como se indica en los esquemas 1 a 4.
Esquema 1. Ruta general para obtener las tienopirimidinonas
N R2 N S O Cl O R1 N N S O R2 R1 N H 2 S O O R2 N O R1 N N S O R2 O R1 R2 N N S O R3 O R1 R2 N N S O H R3 O R1 + a b c d e f g POCl 3 oxidación POCl 3 , DMF Reducción n
La síntesis de tienopirimidinonas se presenta en el Esquema 1. Las tienopirimidinonas de la fórmula c pueden ser sintetizadas a partir de un 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxilato de etilo a comercialmente disponible en una reacción con amidas b adecuadas en presencia de oxicloruro de fósforo para dar el compuesto de la fórmula c. (Ref. Kapustina, M.V., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Ingl.) 1991, 425.). Las 5 amidas b N-sustituidas adecuadas pueden ser preparadas por un variedad de métodos de síntesis. El tratamiento de haluros de acilo con aminas primarias es un procedimiento general para la preparación de amidas. La oxidación del compuesto c se llevó a cabo utilizando oxidantes tales como PCC (clorocromato de piridinio) obteniendo la 4,8-diona de la fórmula d. El compuesto de carbonilo d fue formilado en la reacción de Vilsmeier utilizando oxicloruro de fósforo en DMF obteniendo cloroaldehídos de la fórmula e. (Ref. Koeller, S., Lellouche, J.-P., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7043. and 10 Kapustina, M.V, Nikolaeva, I.S., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Pushkina, T.V., Fomina, A. N., Pharm. Chem. J. 1992, 789.). El cloroaldehído e fue tratado con alcoholes o tioles alquílicos o arílicos en presencia de una base para formar el compuesto de la fórmula f.
Los aldehídos pueden ser reducidos a alcoholes primarios, es decir el compuesto de la fórmula g, por muchos agentes reductores (por ejemplo LiAlH4 and NaBH4). 15
Esquema 2. Aromatización
N R2 N S O R1 O Br N N S O R2 O R1 N R2 N S O R1 O Br Br N R2 N S O R1 O H N R2 N S O R1 O O c h i j k + + bromación deshidrobromación
Según la ruta de reacción del Esquema 2 los compuestos aromáticos de la fórmula j y k pueden ser preparados por deshidrobromación de los derivados de bromuro de las fórmulas h e i. La bromación del compuesto carbonilo de la fórmula c utilizando bromo y un catalizador, por ejemplo peróxido de benzoilo dio varios bromuros diferentes que fueron 20
aislados e identificados. En general el grupo 3,4,5-trimetoxifenilo en la posición R2 fue monobromado produciéndose también derivados -bromo- y ,-dibromo-carbonilo.
La aromatización se logró por el uso de microondas. En el calentamiento dieléctrico por microondas el aumento de temperatura es uniforme a través de la muestra (ver Lidstroem, P. et al. Tetrahedron 2001, 57, 9225). Además, se llegó rápidamente a un aumento de temperatura considerablemente por encima del punto de ebullición convencional del 5 disolvente. La química por microondas es generalmente adecuada para diversas reacciones químicas teniendo varias ventajas como la disminución del tiempo de reacción, aumento de rendimiento y pureza. Un bromuro de la formula h o i en presencia de acetato de sodio en ácido acético fue calentado con uso de microondas a 180 oC. Se pudieron obtener tanto el fenol de la fórmula j como también el compuesto acetilado de la fórmula k.
Esquema 3. Desmetilación y acetilación 10
N N S O R1 R3 R4 R5 R6 O N N S O R1 R3 R4 R5 R6 O H N N S O R1 R3 R4 R5 R6 O O l m n desmetilación acetilación
El desdoblamiento de los éteres puede lograrse mediante numerosos reactivos, por ejemplo diferentes reactivos ácidos o ácido de Lewis. El derivado metoximetílico l fue fácilmente desmetilado usando tribromuro de boro según el Esquema 3. El alcohol m fue acetilado para dar el compuesto n utilizando un procedimiento general (AcOH, piridina).
Esquema 4 15
imagen40
20
Se dispone de una serie de métodos para preparar -hidroxicarbonilos y -dicetonas. Los compuestos carbonilo de la fórmula c pueden ser -hidroxilados o -carbonilados según la ruta de reacción del esquema 4. Una ruta alternativa es, por ejemplo, la hidrólisis alcalina del compuesto de -bromo-carbonilo que da lugar a las -hidroxi-cetonas de la fórmula o y -dicetonas de la fórmula p.
La invención será ilustrada por la siguiente Sección Experimental. 25
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Procedimiento general de preparación de amidas (rendimiento 60-99 % dependiendo de la amida).
Ejemplo de referencia: Preparación de N-bencil-3,4,5-trimetoxibenzamida
Se disolvió cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo (5,0 g, 21,7 mmol) en diclorometano (50 ml). Se enfrió la mezcla de reacción en baño de hielo y se añadió lentamente bencilamina (4,74 ml, 43,4 mmol). Se eliminó el material sólido por 30 filtración. Se vertió el filtrado sobre 30 ml de agua. Se lavó la fase orgánica varias veces con agua. El producto crudo fue recristalizado en i-propanol.
Ejemplos
A efectos de ilustrar más detalladamente la naturaleza de la invención y la forma de ponerla en práctica, se presentan los siguientes ejemplos. 35
Compuesto No. 1
Preparación de 3-bencil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se disolvieron en 1,2-dicloroetano seco, 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)-tiofen-3-carboxilato de etilo (6,0 g, 26,6 mmol, 100 mol- %) comercialmente disponible y N-bencil-3,4,5-trimetoxibenzamida (10,4 g, 34,6 mmol, 130 mol- %). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y sal y se añadió POCl3 (1,7 ml, 24,6 mmol, 130 mol- %). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Durante el reflujo se añadió dos veces POCl3 (340 l). Se vertió la 5 mezcla de reacción sobre agua helada y después de neutralización con acetato de sodio se extrajo el producto con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (3 x 50 ml) y se secaron sobre MgSO4. El rendimiento después de la recristalización en i-propanol fue de 8,3 g, 68 %).
NMR: 1,89 (br s, 4H), 2,82 (br s, 2H), 3,09 (br s, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,48 (s, 2H) 7,02 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 3H). 10
MS: TOF, ES+) m/z 463 (M + 1)
Compuesto No. 2
3-Bencil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
A una mezcla de PCC (19,2 g, 89,0 mmol, 500 mol- %) en diclorometano (200 ml), se añadió rápidamente 3-bencil-2-15 (3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (Compuesto No. 1) (8,2 g, 17,7 mmol) disuelto en diclorometano seco (30 ml). Durante el reflujo se añadió varias veces PCC hasta completar la reacción. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celita con diclorometano. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida. El rendimiento del compuesto No. 2 fue de 4,1 g, 48 %).
NMR: 2,28 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,25-20 7,32 (m, 3H).
MS (TOF, ES+) m/z 499 (M + Na)
Compuesto No. 3
3-Bencil-8-cloro-4-oxo-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
25
Se añadió lentamente POCl3 (3,5 ml) a DMF seca fría (2,3 ml). Se añadió lentamente 3-bencil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo-[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona (compuesto No. 2) (0,5 g, 1,1 mmol) en 1,2-dicloroetano al reactivo de Vismeier y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después de lo cual se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo durante 15 minutos. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se neutralizó con solución de NaOAc (12 g, 100 ml). Se extrajo el producto con 30
diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con agua y se secó. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida. El rendimiento fue de 0,45 g, 82 %).
NMR: 2,85 (dd, 2H), 3,36 (dd, 2H), 3,60 (S, 6H), 3,86 (S, 3H), 5,25 (S, 2H), 6,52 (S, 2H), 7,28 (M, 5H), 10,24 (S, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 523/525 (M+)
Compuesto No. 4 5
3-Bencil-4-oxo-8-fenoxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
Se calentaron a 85 °C durante cinco horas y a 60 °C durante 4,5 horas, 3-bencil-8-cloro-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído (Compuesto No. 3) (50 mg, 96 mol), fenol (13,5 mg, 143,4 mol), KOH en polvo (8,0 mg, 143,4 mol) y TBAB (1,0 mg). Se filtró la mezcla de reacción a través de algodón en 10 rama y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida. El compuesto No. 5 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 2,88 (dd, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,31 (dd, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 7,04-7,34 (m, 10H), 10,14 (s, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 581 (M + 1). 15
Compuesto No. 5
3-Bencil-4-oxo-8-fenoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
NMR: (CDCl3): 3,59 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 6,98-7,34 (m, 10H), 8,62 (d, 1H), 8,66 (1H), 10,44 (s, 1H). 20
MS (TOF, ES+) m/z 579 (M + 1).
Compuesto No. 6
3-Bencil-8-etilsulfanil-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidrobenzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
Según el método descrito para el compuesto No. 4 utilizando etanotiol en lugar de fenol. 25
NMR: 1,30 (t, 3H), 2,76-2,99 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,51 (s, 2H), 7,02-7,34 (m, 5H), 10,52 (s, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 549 (M + 1).
Compuesto No. 7
3-Bencil-8-etoxi-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído 5
Según el método descrito para el compuesto 4 utilizando etanol en lugar de fenol.
NMR: 1,57 (t, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,51 (s, 2H), 7,02-7,55 (m, 5H), 10,19 (s, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 533 (M + 1). 10
Compuesto No. 8
3-Bencil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
Según el método descrito para el compuesto No. 4 utilizando bencenotiol en lugar de fenol. El compuesto No. 9 fue aislado como un subproducto. 15
NMR (CDCl3): 2,90 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,56 (s, 6H), 4,30 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 7,04-7,26 (m, 10H), 10,54 (s, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 597 (M + 1)
Compuesto No. 9
3-Bencil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído 20
NMR (CDCl3): 3,60 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 7,04-7,52 (m, 10H), 8,20 ( d, 1H), 8,84 (d, 1H), 10,81 (s, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 595 (M + 1).
Compuesto No. 10
3-Fenil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-fenil-3,4,5-trimetoxibenzamida como amida. 5
NMR: 1,88 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 6,54 (s, 2H), 7,15-7,40 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 449 (M +1).
Compuesto No. 11
3-Fenil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
10
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 10 como material de partida.
NMR: 2,28 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,53 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 3H).
MS (TOF, ES+) m/z 463 (M + 1)
Compuesto No. 12
3-Bencil-2-(p-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 15
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-bencil-p-metoxibenzamida como amida.
NMR: 1,88 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,84-6,99 (m, 4H), 7,17-7,30 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 403 (M + 1).
Compuesto No. 13 20
3-Bencil-2-(p-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5[tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 12 como material de partida.
NMR: 2,25 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 7,25-7,36 (m, 5H).
MS (TOF, ES+) m/z 417 (M + 1)
Compuesto No. 14
8-Cloro-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
5
Según el método descrito para el compuesto No. 3 utilizando el compuesto No. 13 como material de partida. El compuesto No. 15 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 2,82 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,90-7,01 (m, 4H), 7,19-7,36 (m, 5H) 10,22 (s, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 463/465 (M+)
Compuesto No. 15 10
Éster etílico del ácido 3-bencil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico
NMR (CDCl3): 1,41 (t, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,89-6,98 (m, 5H), 7,04-7,55 (m, 5H).
MS (TOF, ES+) m/z 473 (M+1) 15
Compuesto No. 16
3-Bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
Según el método descrito para el compuesto No. 4 utilizando el compuesto No. 14 como material de partida y etanotiol en lugar de fenol. Los compuestos No. 17 y 18 se aislaron como subproductos. 20
NMR (CDCl3): 1,29 (t, 3H), 2,75-2,98 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,89-7,02 (m, 4H), 7,24-7,35 (m, 5H), 10,51 (s, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 489 (M + 1).
Compuesto No. 17
3-Bencil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído 25
NMR (CDCl3): 3,87 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,92-7,06 (m, 4H), 7,26-7,41 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 10,13 (s, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 426 (M + 1).
Compuesto No. 18 5
3-Bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
NMR (CDCl3): 1,25 (t, 3H), 3,00 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 6,92-7,05 (m, 5H), 7,25-7,43 (m, 4H), 8,11 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,86 (s, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 487 (M + 1). 10
Compuesto No. 19
3-Bencil-8-etilsulfanil-7-hidroximetil-2-(p-metoxifenil)-3,4-dihidro-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se disolvió NaBH4 (26,2 mg, 0,05 mol) en acetato de etilo (2 ml). El compuesto No. 16 se disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a la mezcla de reacción. La reacción fue completada en 2,5 horas y se añadieron 20 ml de EtOAc. Se 15 vertió la mezcla de reacción sobre agua (10 ml) y se añadió solución saturada de NH4Cl (10 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina y se evaporó.
NMR (CDCl3): 1,23 (t, 3H), 2,00 (br s, 1H), 2,64-2,79 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,86-7,01 (m, 4H), 7,15-7,35 (m, 5H).
MS (TOF, ES+) m/z 491 (M + 1). 20
Compuesto No. 20
3-Bencil-7-hidroximetil-2-(p-metoxifenil)-8-fenoxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se mantuvieron a reflujo durante 2,5 horas el compuesto No. 14 (49,9 mg, 108 mol), fenol (21,1 mg, 216 mol), KOH en polvo (13,0 mg, 216 mol) y TBAB (2,3 mg) en THF (2 ml). Se evaporó el disolvente y se disolvió el precipitado en diclorometano. La mezcla de reacción se filtró a través de algodón en rama y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida y se aisló el compuesto No. 21 como un subproducto. 5
NMR (CDCl3): 3,84-3,89 (m, 4H), 4,80 (d, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,88-7,42 (14 H), 7,69 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 521 (M+1)
Compuesto No. 21
3-Bencil-7-metil-2-(p-metoxifenil)-8-fenoxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
10
NMR (CDCl3): 2,56 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,85-7,40 (m, 15H), 8,5 (d, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 505 (M+1)
Compuesto No. 22
3-Fenil-2-(p-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
15
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-fenil-p-metoxibenzamida como amida.
NMR: 1,88 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,69 (m, 2H), 7,12-7,40 (m, 7H), MS (TOF ES+) m/z 389 (M + 1).
Compuesto No. 23
3-Fenil-2-(p-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 20
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 22 como material de partida.
NMR: 2,25 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 7,14-7,36 (m, 7H).
MS (TOF, ES+) m/z 403 (M + 1)
Compuesto No. 24
2-Metil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
5
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-fenil-acetamida como amida.
NMR: 1,84 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,45-7,6 (m, 3H), MS (TOF ES+) m/z 297 (M + 1).
Compuesto No. 25
2-Metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 10
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 24 como material de partida.
NMR: 2,19 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,53-7,56 (m, 3H), MS (TOF ES+) m/z 311 (M + 1).
Compuesto No. 26 15
2-(éster metílico del ácido acético)-3-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando el éster metílico del ácido N-bencil-malonámico como amida.
NMR: 1,87 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,13-7,32 (m, 5H), MS (TOF 20 ES+) m/z 369 (M + 1).
Compuesto No. 27
3-Bencil-2-metoximetil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-Bencil-2-metoxi-acetamida como amida.
NMR (CDCl3): 1,86 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,15-7,36 (m, 5H).
MS (TOF ES+) m/z 341 (M + 1).
Compuesto No. 28
3-Bencil-2-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 5
Se disolvió el compuesto No. 27 (1,0 g, 2,94 mmol) en diclorometano (30 ml), se enfrió en baño de hielo y se añadió BBr3 (2,9 ml, 2,94 mmol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante cinco horas. Se añadió agua (1 ml) y se evaporó el disolvente. Se añadió solución NaOH al 10 % (10 ml) y se agitó bien durante 10 minutos. La solución se acidificó por adición de HCl. El producto se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera. El producto 10 crudo fue recristalizado en etanol.
NMR (CDCl3): 1,25 (s, 1H), 1,88 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,15-7,40 (m, 5H),
MS (TOF ES+) m/z 327 (M + 1).
Compuesto No. 29
Éster de ácido acético y 3-bencil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilo 15
Se disolvió el compuesto No. 28 (200 mg, 0,61 mmol) en una solución de anhídrido acético (2 ml) y piridina (1 ml) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y se aisló el precipitado sólido. El rendimiento del producto acetilado fue 213 mg, 95 %).
NMR (CDCl3): 1,88 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,12-7,36 (m, 5H). 20
MS (TOF ES+) m/z 391 (M + Na).
Compuesto No. 30
Éster de ácido acético y 3-bencil-4,8-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilo
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 29 como material de partida. 25
NMR (CDCl3): 2,07 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,15-7,37 (m, 5H).
MS (TOF ES+) m/z 383 (M + 1).
Compuesto No. 31
3-Bencil-2-metoximetil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 27 como material de partida. El 5 compuesto No. 32 fue aislado como un subproducto de la oxidación.
NMR: 2,25 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,17-7,54 (m, 5H).
MS (TOF ES+) m/z 355 (M + 1)
Compuesto No. 32
Éster metílico del ácido 3-bencil-4,8-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxílico 10
NMR (CDCl3): 2,27 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 7,18-7,33 (m, 5H).
MS (TOF ES+) m/z 368 (M + Na)
Compuesto No. 33
3-Bencil-4,9,9-trioxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-9lambda*6*benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-carbaldehído 15
Se calentó a 50-55° C SeO2 en una solución de dioxano y agua hasta disolución de todo el material sólido. Se añadió el compuesto No. 27 y se calentó la mezcla de reacción en un reactor de microondas durante 15 minutos a 160 °C. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado. El producto crudo se purificó por cromatografía.
NMR (CDCl3): 1,89 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,26 (m, 5H), 9,60 (s, 1H). 20
MS (TOF ES+) m/z 357 (M + 1)
Compuesto No. 34
3-Bencil-8-cloro-2-metoximetil-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído
Según el método descrito para el compuesto No. 3 utilizando el compuesto No. 31 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,82 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,17-7,78 (m, 5H), 10,23 (s, 1H),.
MS (TOF ES+) m/z 401 (M + 1)
Compuesto No. 36 5
2-Metoximetil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-fenil-2-metoxi-acetamida como amida.
NMR: 1,87 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,46-7,60 (m, 3H).
MS (TOF ES+) m/z 327 (M + 1) 10
Compuesto No. 37
2-Metoximetil-3-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 36 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,33 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 3H). 15
MS (TOF ES+) m/z 341 (M + 1)
Compuesto No. 38
2-Hidroximetil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Según el método descrito para el compuesto No. 28 utilizando el compuesto No. 36 como material de partida. 20
NMR (CDCl3): 1,85 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (br s, 1H), 4,13 (s, 2H), 7,20-7,57 (m, 5H).
MS (TOF ES+) m/z 313 (M + 1)
Compuesto No. 39
Éster de ácido acético y 4-oxo-3-fenil-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilo
Según el método descrito para el compuesto No. 29 utilizando el compuesto No. 38 como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,80-1,90 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,15-7,60 (m, 5H). 5
MS (TOF ES+) m/z 377 (M + Na)
Compuesto No. 40
Éster etílico del ácido 4-oxo-3-fenil-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxílico
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando oxanilato de etilo como amida. 10
NMR: 1,00 (t, 3H), 1,87 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 7,26-7,51 (m, 5H), MS (TOF ES+) m/z 355 (M + 1)
Compuesto No. 41
3-Bencil-2-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
15
Se disolvió el compuesto No. 1 (100 mg, 0,22 mmol) en diclorometano. Se añadió BBr3 (solución 1 M, 220 l, 0,22 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió tribromuro de boro varias veces (en porciones de 100 l) hasta completar la reacción. Se lavó la mezcla de reacción con agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera. El producto crudo se purificó por cristalización en CH2Cl2.
NMR (DMSO-d6): 1,79 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,87 (m, 2H) 5,22 (s, 2H), 6,37 (s, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,13-7,31 (m, 20 3H),
MS (TOF, ES+) m/z 421 (M + 1).
Compuesto No. 42
3-Fenil-2-(3,5-dihidroxi-4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Según el método descrito para el compuesto No. 41 utilizando un baño de hielo durante la adición del reactivo. El compuesto No. 43 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 1,85-1,88 (m, 4H), 2,78-2,81 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,61 (br s, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,12-7,35 (m, 5H). 5
MS (TOF, ES+) m/z 421 (M + 1).
Compuesto No. 43
3-Fenil-2-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NMR (DMSO-d6): 1,78 (m, 4H), 2,77-2,85 (m, 4H), 3,39 (br m, 3H), 6,25 (s, 2H), 7,19-7,34 (m, 5H). 10
MS (TOF, ES+) m/z 407 (M + 1).
Compuesto No. 44
7-Bromo-2-metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
Se disolvió el compuesto No. 25 (250 mg, 0,81 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió peróxido de benzoilo (1-2 15 mg). Se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo y se añadió bromo (85 l, 1,61 mmol, 200 mol- %). Se continuó la ebullición a reflujo hasta completar la reacción. Se lavó la mezcla de reacción con agua (10 ml). Se evaporó la fase orgánica y el precipitado se purificó por cromatografía rápida. El compuesto No. 45 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 2,28 (s, 3H), 2,57-2,78 (m, 2H), 3,08-3,17 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 7,20-7,30 (5H).
MS (TOF, ES+) m/z 411/413 (M + Na). 20
Compuesto No. 45
7,7-Dibromo-2-metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NMR (CDCl3): 2,28 (s, 3H), 2,50-2,70 (m, 1H), 3,12-3,36 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 5H).
MS (TOF, ES+) m/z 487/489/591 (M + Na).
Compuesto No. 46
3-Bencil-7-bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
Se disolvieron el compuesto No. 2 (2,0 g, 4 mmol, 100 mol- %) y peróxido de benzoilo (99 mg, 0,4 mmol, 10 mmol %) en 5 diclorometano (40 ml). Mientras hervía la mezcla a reflujo se añadió bromo (440 l, 8,4 mmol, 200 mol- %) en diclorometano (16 ml). Se completó la reacción en 3,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con agua (40 ml). Se evaporó la fase orgánica. El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando diclorometano-EtOAc como eluyente. Los compuestos No. 47, 48 y 49 fueron aislados como subproductos.
NMR (CDCl3): 2,62-2,66 (m, 2H), 3,23-3,69 (m, 8H), 3,96 (s, 3H), 4,74 (m,1H), 5,26 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 7,03-7,35 (m, 10 5H).
MS (TOF, ES+) m/z 555/557 (M+).
Compuesto No. 47
3-Bencil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
15
NMR (CDCl3): 2,59-2,67 (m, 2H), 3,29-3,46 (m, 4H), 3,56-3,73 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,46 (dd,1H), 4,75 (m, 1H), 5,91 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 3H)
MS (TOF, ES+) m/z 633/635/637 (M+).
Compuesto No. 48
3-Bencil-7,7-dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 20
NMR (CDCl3): 3,21 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,46 (d,1H), 5,90 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 3H).
MS (TOF, ES+) m/z 711/713/715/717 (M+).
Compuesto No. 49 25
3-Bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se disolvieron el compuesto No. 47 (0,6 g, 1,0 mmol), NaOAc (1,66 g, 20,2 mmol) en ácido acético (4 ml) en un vial para microondas. La mezcla de reacción fue calentada con microondas a 180 °C durante una hora. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo el producto con EtOAc (5 x 30 ml). El producto crudo se purificó por cromatografía rápida. Los compuestos No. 50, 51 y 52 fueron aislados como subproductos. 5
NMR (CDCl3): 3,44 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,53 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,31 (br s, 1H), 6,88-6,92 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 553/555 (M+).
Compuesto No. 50
Éster de ácido acético y 3-bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo 10
NMR (CDCl3): 2,44 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,84 (d,1H), 6,06 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 7,18-7,32 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 595/597 (M+).
Compuesto No. 51 15
3-Bencil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NMR (CDCl3): 3,45 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,52 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 7,20-7,60 (m, 5H), 7,79 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 537/539 (M+). 20
Compuesto No. 52
3-Bencil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NMR (CDCl3): 3,46 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,55 (d, 1H), 6,05 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 631/633/635 (M + 1).
Compuesto No. 53 5
3-Bencil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 46 como material de partida. El compuesto No. 54 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 3,60 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 5,53 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,22-7,43 (m, 4H), 8,19 (d, 10 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 475 (M + 1).
Compuesto No. 54
Éster de ácido acético y 3-bencil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
15
NMR (CDCl3): 2,44 (s, 3H), 3,61 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 5,53 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 8,58 (d, 1H)
MS (TOF, ES+) m/z 517 (M + 1).
Compuesto No. 55
3-Bencil-7-bromo-9-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,9-tetrahidro-3H-9lambda*4*-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-20 diona
Se disolvió el compuesto No. 46 (157 mg, 0,28 mmol) en piridina (4 ml). Se añadió a la mezcla de reacción NaOH en polvo (23 mg, 0,56 mmol) disuelto en agua (1 ml). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas y la mezcla de reacción se vertió sobre HCl al 1 % (10 ml) y se extrajo el producto con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con solución de NaHCO3 al 5 % (3 x 10 ml), agua (3 x 10 ml) y salmuera (3 x 10 ml). El producto crudo se 5 purificó por cromatografía rápida.
NMR (CDCl3): 2,18-2,28 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,64 (d, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,05-7,36 (m, 7H).
MS (TOF, ES+) m/z 595/597 (M + 1).
Compuesto No. 56 10
3-Bencil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSO
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-bencilbenzamida como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,87 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,14-7,30 (8H).
MS (TOF, ES+) m/z 373 (M + 1). 15
Compuesto No. 57
3-Bencil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOO
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 56 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,23 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,21-7,38 (m, 8H). 20
MS (TOF, ES+) m/z 439 (M + Na).
Compuesto No. 58
3-Bencil-7-bromo-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno-[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOBrO
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 57 como material de partida. El compuesto No. 59 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 2,60 (m, 2H), 3,15-3,74 (m, 2H), 4,73 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,12-7,60 (m, 8H).
MS (TOF, ES+) m/z 487/489 (M + Na). 5
Compuesto No. 59
3-Bencil-7,7-dibromo-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOBrOBr
NMR (CDCl3): 3,16 (dd, 2H), 3,47 (dd, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,12-7,60 (m, 8H).
MS (TOF, ES+) m/z 565/567/569 (M + Na). 10
Compuesto No. 60
3-Bencil-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOH
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 58 como material de partida.
NMR (CDCl3): 5,38 (s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 7,33-7,58 (m, 6H), 8,18 (dd, 1H). 15
MS (TOF, ES+) m/z 407 (M + 1).
Compuesto No. 61
3-Bencil-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOS
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando la bencilamida del ácido tiofen-2-carboxílico como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,86-1,91 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 4H), 7,45 (d, 1H). 5
MS (TOF, ES+) m/z 379.
Compuesto No. 62
3-Bencil-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOS
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 61 como material de partida. 10
NMR (CDCl3): 2,24 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,54 (d, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 415 (M + Na).
Compuesto No. 63
3-Bencil-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 15
NNSOOSBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 62 como material de partida. Los compuestos No. 64, No.65 y No. 66 fueron aislados como subproductos.
NMR (CDCl3): 2,57-2,63 (m, 2H), 3,22-3,61 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 5,54 (s, 2H), 6,95-7,17 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,60 (d, 1H). 20
MS (TOF, ES+) m/z 493/495 (M + Na).
Compuesto No. 64
3-Bencil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOSBr
NMR (CDCl3): 2,23 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,94-7,01 (s, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,30-7,44 (m, 3H).
MS (TOF, ES+) m/z 472 (M + 1).
Compuesto No. 65 5
3-Bencil-7-bromo-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOSBrBr
NMR (CDCl3): 2,56 (m, 2H), 3,30-3,52 (m, 2H), 4,71 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,95-7,03 (s, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 3H).
MS (TOF, ES+) m/z 571/573/575 (M+ Na). 10
Compuesto No. 66
3-Bencil-7,7-dibromo-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOSBrBrBr
NMR (CDCl3): 3,16 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,96-7,05 (s, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 3H).
MS (TOF, ES+) m/z 623/625/627/629. 15
Compuesto No. 67
3-Bencil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOS
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 63 como material de partida.
NMR (CDCl3): 5,62 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,24-7,42 (m, 6H), 7,55 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H). 20
MS (TOF, ES+) m/z 391 (M + 1)
Compuesto No. 68
3-Bencil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOSBr
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 65 como material de partida. 5
NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 5,62 (s, 2H), 6,90-7,01 (m, 3H), 7,15-7,42 (m, 7H), 8,13 (dd, 1H).
MS (TOF, ES-) m/z 467/469.
Compuesto No. 69
Éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(4-oxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilo
10 NNSOSOSO
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando como amida éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-etilo como material de partida. La amida éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-[(tiofen-2-carbonil)-amino]-etilo fue preparada en la forma usual utilizando cloruro de tiofen-carbonilo y etanolamina como materiales de partida.
NMR (CDCl3): 1,85-1,96 (m, 4H), 2,76-2,80 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 2H), 4,50-4,71 (m, 4H), 7,01 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 15 3H), 7,65 (d, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 465 (M + Na).
Compuesto No. 70
Éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(4,8-dioxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilo 20
NNSOSOSOO
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 69 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,20-2,32 (m, 2H), 2,69 (dd, 2H), 3,27 (dd, 2H), 4,63-4,80 (m, 4H), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,64-7,71 (dq, 2H).
MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1). 25
Compuesto No. 71
Éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(7-bromo-4,8-dioxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilo
NNSOSOSOOBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 70 como material de partida. El 5 compuesto No. 72 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 3,17 (dd, 2H), 3,39-3,44 (m, 2H), 4,63-4,86 (m, 5H), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 2H).
Compuesto No. 72
Éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(7,7-dibromo-4,8-dioxo-2-tiofen-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-10 d]pirimidin-3-il)-etilo
NNSOSOSOOBrBr
NMR (CDCl3): 2,55-2,64 (m, 2H), 3,22-3,50 (m, 2H), 4,62-4,85 (m, 4H), 7,04-7,19 (m, 2H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,66-7,70 (m, 2H).
Compuesto No. 73 15
Éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2-(8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il)-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etilo
NNSOSOSOOH
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 71 como material de partida.
NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 4,56-4,88 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,10 (2 x dd, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,54-7,80 (m, 4H), 8,15 (dd, 1H). 20
MS (TOF, ES-) m/z 477 (M + Na).
Compuesto No. 74
3-(2-Metoxi-etil)-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOSO
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando la amida 2-(2-metoxi-etil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico como un material de partida. La amida 2-(2-metoxi-etil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico fue preparada en la forma usual utilizando cloruro de tiofen-carbonilo y 2-metoxietilamina como materiales de partida.
NMR (CDCl3): 1,87 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 4,44 (dd, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,52 (dd, 5 1H), 7,66 (dd, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 369 (M + Na).
Compuesto No. 75
3-(2-Metoxi-etil)-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
10 NNSOOSO
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 74 como material de partida. El producto fue utilizado directamente para la bromación.
Compuesto No. 76
7-Bromo-3-(2-metoxi-etil)-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
15 NNSOOSOBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 75 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,57-2,59 (m, 2H), 3,26-3,61 (m, 5H), 3,81 (dd, 2H), 2,52 (dd, 2H), 4,72 (t, 1H), 7,11-7,30 (m, 2H), 7,71 (d, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 439/441.
Compuesto No. 77 20
3-Bencil-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOS
Según el método descrito para el compuesto No. 1 usando la amida butilamida del ácido tiofen-2-carboxílico como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,90 (t, 3H), 1,20-1,54 (m, 2H), 1,71-1,89 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H).
MS (TOF, ES+) m/z 345 (M + 1).
Compuesto No. 78
3-Bencil-2-(m-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 5
NNSOOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-bencil-3-metoxibenzamida como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,89 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,90-6,99 (m, 3H), 7,19-7,34 (m, 5H).
MS (TOF, ES+) m/z 403 (M + 1). 10
Compuesto No. 79
3-Bencil-2-(m-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOMeO
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 78 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,23 (m, 2H), 2,69 (dd, 2H), 3,34 (dd, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,94-6,98 (m, 3H), 7,03-15 7,36 (m, 5H).
MS (TOF, ES+) m/z 439 (M + Na).
Compuesto No. 80
3-Bencil-7-bromo-2-(m-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo-[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
20 NNSOOMeOBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 79 como material de partida. Los bromuros No. 81 y 82 fueron aislados como subproductos.
MS (TOF, ES+) m/z 495/497(M + 1).
Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,38
Compuesto No. 81
3-Bencil-7,7-dibromo-2-(m-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOMeOBrBr
MS (TOF, ES+) m/z 573/575/577 (M + 1), 5
Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,52
Compuesto No. 82
3-Bencil-7,7-dibromo-2-(5-bromo-3-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOMeOBrBrBr
MS (TOF, ES+) m/z 651/653/655/657 (M + 1), 10
Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,62
Compuesto No. 83
3-Bencil-8-hidroxi-2-(m-metoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOMeOH
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 80 como material de partida. El 15 compuesto No. 84 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 3,61 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,80-7,05 (m, 4H), 7,24-7,40 (m,6H), 8,10 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,32
MS (TOF, ES+) m/z 415 (M + 1)
Compuesto No. 84 20
Éster del ácido acético y 3-bencil-4-oxo-2-(m-metoxifenil)-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
NNSOOMeOO
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,61
MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1)
Compuesto No. 85
3-Butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 5
NNSOOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-butil-3,4,5-trimetoxibenzamida como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,82 (t, 3H), 1,18-1,39 (m, 2H), 1,43-1,89 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,07 (m, 2H),3,89 (s, 9H),3,90-3,99 (m, 2H), 6,69 (s, 2H).
Rf (tolueno-MeOH, 9,5:0,5) = 0,57 10
MS (TOF, ES+) m/z 429 (M + 1)
Compuesto No. 86
3-Butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOMeOMeOMeO
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 85 como material de partida. 15
Rf (tolueno-MeOH, 9,5:0,5) = 0,46
MS (TOF, ES+) m/z 443 (M + Na)
Compuesto No. 87
7-Bromo-3-butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOMeOMeOMeOBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 86 como material de partida. El bromuro No. 88 fue aislado como un subproducto.
MS (TOF, ES+) m/z 521/523.
Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,29 5
Compuesto No. 88
3-Butil-7,7-dibromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOMeOMeOMeOBrBr
MS (TOF, ES+) m/z 597/599/601,
Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,67 10
Compuesto No. 89
3-Butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOMeOMeOMeOH
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 87 como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,84 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,10 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 15 8,28 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,26
MS (TOF, ES+) m/z 441 (M + 1)
Compuesto No. 90
7-Bromo-3-butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 20
NNSOOMeOMeOMeOHBr
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 88 como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,81 (t, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,10 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,15 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,44
MS (TOF, ES-) m/z 517/519 5
Compuesto No. 91
3-Bencil-8-metoxi-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOMeOMeOMeMeOBr
Se disolvieron en acetona (1,5 ml), el compuesto No. 49 (50 mg, 0,09 mmol), sulfato de dimetilo (11 mg, 0,09 mmol) y K2CO3 anhidro (25 mg, 0,18 mmol) y se calentaron a reflujo durante dos horas. Se filtró el material sólido y se lavó con 10 acetona fría. El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno-EtOAc (99:1) como eluyente.
NMR (CDCl3): 3,45 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,51 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,89-7,00 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,54 (t, 1H), 8,35 (d, 1H).
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,50
MS (TOF, ES+) m/z 567/569 15
Compuesto No. 92
3-Bencil-7-bromo-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOHBr
Se disolvieron en DMF (2,5 ml), el compuesto No. 59 (100 mg, 0,18 mmol) y Li2CO3 (10 mg, 0,14 mmol) y se calentaron a 100 °C durante tres horas. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se añadieron agua (0,3 ml) y 20 ácido acético (0,4 ml). El producto precipitó y fue lavado con agua-etanol (1:1 en volumen).
NMR (DMSO-d6): 5,26 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,72 (m, 1H), 7,96 (d, 1H).
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,50
MS (TOF, ES+) m/z 485/487
Compuesto No. 93 25
Éster del ácido acético y 3-bencil-7-bromo-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
NNSOOBrO
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 59 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,48 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,35-7,60 (m, 5H), 7,74 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,74 5
MS (TOF, ES+) m/z 527/529 (M + Na)
Compuesto No. 94
3-(2-Metoxibencil)-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando 2-metoxi-N-Bencil-butiramida como material de partida. 10
NMR (CDCl3): 0,95 (t, 3H), 1,68-1,89 (m, 6H), 2,62 (dd, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,73-6,87 (m, 3H), 7,22 (m, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,74
MS (TOF, ES+) m/z 391 (M + Na)
Compuesto No. 95 15
3-(2-Metoxibencil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 94 como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,96 (t, 3H), 1,68-1,87 (m, 2H), 2,17-2,29 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 3,29 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,75-6,94 (m, 3H), 7,27 (m, 1H). 20
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,57
MS (TOF, ES+) m/z 383 (M + 1)
Compuesto No. 96
7-Bromo-3-(2-metoxibencil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOBrOMeBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 95 como material de partida. El bromuro No. 97 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 0,97 (t, 3H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,54-2,72 (m, 4H), 3,23-3,49 (m, 1H), 3,51-3,90 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,72 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,83 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H). 5
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,41
MS (TOF, ES+) m/z 561/563/565 (M + Na)
Compuesto No. 97
7,7-Dibromo-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
10 NNSOOBrOMeBrBr
NMR (CDCl3): 0,96 (t, 3H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,17 (dd, 2H), 3,43 (dd, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,83 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H).
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,59
MS (TOF, ES+) m/z 639/641/643/645 (M + Na)
Compuesto No. 98 15
3-Bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOMeBr
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 96 como material de partida. El compuesto No. 99 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 1,00 (t, 3H), 1,77-1,93 (dd, 2H), 2,68-2,76 (dd, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 6,78-6,90 (m, 3H), 7,33-20 7,40 (m, 3H), 8,14 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,24
MS (TOF, ES+) m/z 459/461
Compuesto No. 99
Éster del ácido acético y 3-bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-25 ilo
NNSOOOMeBrO
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,59
MS (TOF, ES+) m/z 523/525
Compuesto No. 100
3-(5-Bromo-2-hidroxi-bencil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 5
NNSOOHOHBr
Se disolvió el compuesto No. 98 (50 mg, 0,11 mmol) en diclorometano seco (2 ml). A la solución enfriada, se añadió tribromuro de boro (100l, 1 M en CH2Cl2). Después de 30 minutos de agitación se continuó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se añadió solución de NaOH (5 ml, solución al 10 %) y se agitó intensamente durante 10 minutos. Se acidificó la solución con solución diluida de HCl. Se extrajo el producto con EtOAc y se lavó con salmuera. El 10 producto crudo se purificó por cromatografía usando tolueno:EtOAc 4:1 como eluyente.
NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1,03 (t, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,84 (dd, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 8,12 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9:1) = 0,31
MS (TOF, ES+) m/z 467/469 (M + Na) 15
Compuesto No. 101
3-Furan-2-ilmetil-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo-[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOO
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-furan-2-ilmetil-butiramida como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,06 (t, 3H), 1,78-1,92 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,90-3,03 (m, 4H), 5,29 (s, 2H), 6,31-6,37 (m, 2H), 7,34 (d, 20 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,71
MS (TOF, ES+) m/z 351 (M + Na)
Compuesto No. 102
3-Furan-2-ilmetil-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 25
NNSOOO
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 101 como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,08 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,33-6,42 (m, 2H), 7,36 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,53 5
MS (TOF, ES+) m/z 365 (M + Na)
Compuesto No. 103
7-Bromo-3-(5-bromo-furan-2-ilmetil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOOBrBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 102 como material de partida. El 10 bromuro No. 104 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 1,08 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,19-3,51 (m, 1H), 3,54-3,58 (m, 1H), 4,69 (t, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 7,41 (d, 1H).
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,44
MS (TOF, ES+) m/z 521/523/525 (M + Na) 15
Compuesto No. 104
7,7-Dibromo-3-(5-bromo-furan-2-ilmetil)-2-propil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOOBrBrBr
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,59
MS (TOF, ES+) m/z 601/603/605/607 (M + Na) 20
Compuesto No. 105
3-(5-Bromo-furan-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOHBr
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 103 como material de partida. El compuesto No. 106 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1,08 (t, 3H), 1,92 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,31-7,44 (m, 1H), 8,10 (d, 1H). 5
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,24
MS (TOF, ES+) m/z 441/443 (M+ Na)
Compuesto No. 106
Éster del ácido acético y 3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
10
NNSOOOBrO
NMR (CDCl3): 1,11 (t, 3H), 1,91 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,44
MS (TOF, ES+) m/z 483/485 (M + Na) 15
Compuesto No. 107
7-Bromo-3-(5-bromo-furan-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOHBrBr
Según el método descrito para el compuesto No. 92 utilizando el compuesto No. 104 como material de partida.
NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1,10 (t, 3H), 1,91 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 20 7,98 (dd, 1H).
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,53
MS (TOF, ES-) m/z 497/499
Compuesto No. 108
3-(2-Metoxietil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-(2-metoxi-etil)-3,4,5-trimetoxibenzamida como material de partida. 5
NMR (CDCl3): 1,88 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,24 (s, 3H),3,52-3,75 (m, 2H), 3,89 (s, 9H), 4,23 (m, 2H), 6,83 (s, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,53
MS (TOF, ES+) m/z 431 (M + 1)
Compuesto No. 109 10
3-(2-Metoxi-etil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOOOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 108 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,27 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,90 (s, 9H), 4,28 (m, 2H), 6,87 (s, 2H). 15
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,47
MS (TOF, ES+) m/z 467 (M + Na)
Compuesto No. 110
7,7-Dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metoxi-etil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
20 NNSOOOBrOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 109 como material de partida. El bromuro No. 111 fue aislado como un subproducto.
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,41
MS (TOF, ES+) m/z 523/525
Compuesto No. 111 25
7-Bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metoxi-etil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOOBrOMeOMeOMeBr
NMR (CDCl3): 2,61 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,38-3,76 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 6,88 (s, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,56 5
MS (TOF, ES+) m/z 623/625/627 (M + Na)
Compuesto No. 112
2-(2-Bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOHOOMeOMeOMeBr
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 111 como material de partida. 10
NMR (CDCl3): 3,21 (s, 3H), 3,50-3,77 (m, 1H), 3,81-3,94 (m, 11H), 4,52-4,63 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,29
MS (TOF, ES+) m/z 543/545 (M + Na)
Compuesto No. 113 15
3-Isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-isobutil-3,4,5-trimetoxi-benzamida como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,74 (s, 3H), 0,77 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,86-3,98 (m, 11H), 6,67 20 (s, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,44
MS (TOF, ES+) m/z 429 (M + 1)
Compuesto No. 114
3-Isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 25
NNSOOOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 113 como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,76 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,00 (m, 2H), 6,71 (s, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,38 5
MS (TOF, ES+) m/z 443 (M + 1)
Compuesto No. 115
7-Bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOBrOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 114 como material de partida. El 10 compuesto No. 116 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 0,77 (s, 3H), 0,80 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,29-3,63 (m, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,03 (m, 2H), 4,73 (t, 1H), 6,70 (s, 2H).
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,12
MS (TOF, ES+) m/z 543/545 (M + Na) 15
Compuesto No. 116
7-Bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-isobutil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOBrOMeOMeOMeBr
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,23
MS (TOF, ES+) m/z 599/601/603 20
Compuesto No. 117
8-Hidroxi-3-isobutil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOMeOMeOMeBr
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 116 como material de partida. El compuesto No. 118 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 0,73 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,38 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H). 5
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,23
MS (TOF, ES+) m/z 519/521
Compuesto No. 118
Éster del ácido acético y 2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-isobutil-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilo
10 NNSOOOMeOMeOMeBrO
NMR (CDCl3): 0,75 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,34 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,43
MS (TOF, ES+) m/z 441/443 (M+ Na)
Compuesto No. 119 15
3-(Furan-2-ilmetil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOMeOMeOMeO
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-furan-2-ilmetil-3,4,5-trimetoxi-benzamida como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,87 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,20 (dd, 1H), 6,32 (dd, 20 1H), 6,73 (s, 2H), 7,30 (m, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,56
MS (TOF, ES+) m/z 475 (M + Na)
Compuesto No. 120
3-(Furan-2-ilmetil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 25
NNSOOOMeOMeOMeO
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 119 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,24 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,33 (m, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,38 5
MS (TOF, ES+) m/z 467 (M + 1)
Compuesto No. 121
7-Bromo-3-(5-bromo-furan-2-ilmetil)-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
10 NNSOOBrOMeOMeOMeOBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 120 como material de partida.
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,59
MS (TOF, ES+) m/z 623/625/627
Compuesto No. 122
3-(5-Bromo-furan-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 15
NNSOOMeOMeOMeOOBr
Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 121 como material de partida.
NMR (CDCl3): 3,91 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,81-6,93 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,17 20
MS (TOF, ES-) m/z 541/543
Compuesto No. 123
3-Bencil-7-cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOMeOMeOMeOClCl
Se disolvió el compuesto No. 2 (500 mg, 1,05 mmol) en CCl4 (5 ml). Se añadió bajo nitrógeno cloruro de sulfurilo (94 l, 116 mmol) recientemente destilado. La mezcla de reacción se calentó a 45-55 °C. Después de dos horas se añadió una porción adicional de cloruro de sulfurilo (94 l). El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno-EtOAc (9,8:0,2) como eluyente. 5
NMR (CDCl3): 2,65 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,49 (dd, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,89 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H), 7,22 (m, 5H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,65
MS (TOF, ES+) m/z 545/547/549
Compuesto No. 124 10
3-Bencil-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOHOMeOMeOMeCl
Según el método descrito para el compuesto No. 92 utilizando el compuesto No. 123 como material de partida.
NMR (CDCl3): 3,47 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,56 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,92 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H). 15
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,16
MS (TOF, ES+) m/z 509/511
Compuesto No. 125
3-(2-Metil-butil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
20 NNSOOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando 3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-butil)-benzamida como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,70 (s, 3H), 0,74 (t, 3H), 1,06-1,37 (m, 2H), 1,16-1,36 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,86 (s, 9H), 3,89-4,08 (m, 2H), 6,67 (s, 2H).
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) =0,25 25
MS (TOF, ES+) m/z 443 (M + 1)
Compuesto No. 126
3-(2-Metil-butil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 125 como material de partida. 5
NMR (CDCl3): 0,74 (m, 6H), 0,94-1,30 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,90 (s, 9H), 4,01 (m, 2H), 6,70 (s, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,51
MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1)
Compuesto No. 127 10
7-Bromo-3-(2-metil-butil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOBrOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 126 como material de partida. El compuesto No. 128 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 0,72 (m, 6H), 0,88-1,31 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,34-3,63 (m, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,06 (m, 2H), 15 4,73 (t, 1H), 6,71 (s, 2H).
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) =0,15
MS (TOF, ES+) m/z 535/537
Compuesto No. 128
7,7-Dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metil-butil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 20
NNSOOBrOMeOMeOMeBrBr
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) =0,56
MS (TOF, ES+) m/z 691/693/695
Compuesto No. 129
8-Hidroxi-3-(2-metil-butil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 92 utilizando el compuesto No. 127 como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,76 (m, 6H), 0,9-1,26 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 3,92 (s, 9H), 4,14 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H). 5
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,13
MS (TOF, ES+) m/z 455 (M + 1)
Compuesto No. 130
3-(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
10 NNSOOMeOMeOMeO
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando 3,4,5-trimetoxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-benzamida como material de partida.
Rf (tolueno-MeOH, 9:1) =0,40
MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1)
Compuesto No. 131 15
3-(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-2-(3,4,5,-trimetoxifenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOOMeOMeOMeO
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 130 como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,44 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,44-3,70 (m, 2H), 3,89 (s, 9H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,10-4,34 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 20
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,44
MS (TOF, ES+) m/z 471 (M + 1)
Compuesto No. 132
7-Bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona 25
NNSOOBrOMeOMeOMeOBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 131 como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,29-1,87 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 3,26-3,67 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,44 (m, 2H), 4,73 (t, 1H), 7,00 (s, 1H).
Rf (tolueno-MeOH, 9,5:0,5) =0,59 5
MS (TOF, ES+) m/z 649/651/653 (M + Na)
Compuesto No. 133
2-(2-Bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOMeOMeOMeOBr
Se disolvió el compuesto No. 132 (50 mg, 0,08 mmol) en metanol (1,5 ml), y se añadió NaOH (13 mg, 0,32 mmol). La 10 mezcla de reacción se calentó usando microondas (120 °C, 2 min). Se evaporó el disolvente y se disolvió el precipitado en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N y agua. Se purificó usando cromatografía (eluyente Ch2Cl2-éter dietílico 9:1).
NMR (CDCl3): 1,45-1,93 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 3,34-3,79 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,32 15
MS (TOF, ES+) m/z 547/549
Compuesto No. 134
3-Butil-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOS
Según el método descrito para el compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 77 como material de partida. 20
NMR (CDCl3): 0,95 (t, 3H), 1,26-1,46 (m, 2H), 1,73-1,88 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,58 (dd, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,49
MS (TOF, ES+) m/z 359 (M + 1)
Compuesto No. 135 25
5-Bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOOMeOMeOMeBr
Se disolvieron el compuesto No. 114 (200 mg, 0,45 mmol), NBS (40 mg, 0,23 mmol) y peróxido de benzoilo (27 mg, 0,11 mmol) en tetracloruro de carbono (4 ml) y se mantuvieron a reflujo durante 1,5 horas. Después de 30 minutos se añadió una nueva porción de NBS (40 mg). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó cuidadosamente el sólido con diclorometano. Se lavó el filtrado con agua y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando 5 tolueno-EtOAc (4:1) como eluyente.
NMR (CDCl3): 0,79 (dd, 6H), 2,04 (m, 1H), 2,66-2,79 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,95 (1H), 4,17 (m, 1H), 6,20 (t, 1H), 6,71 (s, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,53
MS (TOF, ES+) m/z 521/523 10
Compuesto No. 136
3-Isobutil-8-metoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOMeOMeOMe
Se disolvió el compuesto No. 135 (50 mg) en una mezcla de diclorometano y metanol (1:1 v/v, 2 ml) y se calentó a 40 °C durante dos días. Se evaporó el disolvente. El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno-EtOAc 15 (9:1) como eluyente.
NMR (CDCl3): 0,78 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,92 (s, 9H), 4,03 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,35
MS (TOF, ES+) m/z 455 (M + 1) 20
Compuesto No. 137
3-Bencil-5-bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOOMeOMeOMeBr
Según el método descrito para el compuesto No. 135 utilizando el compuesto No. 2 como material de partida.
NMR (CDCl3): 2,66-2,81 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,61 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 5,29 (dd, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,53 (s, 2H), 7,06 25 (m, 2H), 7,30 (m, 3H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,59
MS (TOF, ES+) m/z 555/557
Compuesto No. 138
3-Bencil-8-metoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOMeOMeOMe
Según el método descrito para el compuesto No. 136 utilizando el compuesto No. 137 como material de partida.
NMR (CDCl3): 3,61 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 5 7,51 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,56
MS (TOF, ES+) m/z 489 (M + 1)
Compuesto No. 139
7-Cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-10 diona
NNSOOClOMeOMeOMeOCl
Según el método descrito para el compuesto No. 123 utilizando el compuesto No. 131 como material de partida.
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,53
Compuesto No. 140 15
2-(2-Cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOOMeOMeOMeOCl
Según el método descrito para el compuesto No. 92 utilizando el compuesto No. 139 como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,46-1,94 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,33-3,81 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,96 (s, 9H), 4,64 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,86 (d, 1H). 20
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,29
MS (TOF, ES+) m/z 503/505
Compuesto No. 141
7-Cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metil-butil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOMeOMeOMeOClCl
Según el método descrito para el compuesto No. 123 utilizando el compuesto No. 126 como material de partida. El compuesto No. 142 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 0,65 (m, 3H), 0,75 (m, 4H), 0,82-1,30 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,41-3,55 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,27 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,79 (s, 1H). 5
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,37
MS (TOF, ES+) m/z 525/527
Compuesto No. 142
7,7-Dicloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metil-butil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
10 NNSOOMeOMeOMeOClClCl
NMR (CDCl3): 0,68 (t, 3H), 0,86 (m, 4H), 1,00-1,30 (m, 2H), 2,62 (dd, 2H), 3,34-3,61 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,26 (m, 1H), 6,78 (s, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,53
MS (TOF, ES+) m/z 559/561/563
Compuesto No. 143 15
2-(2-Cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metil-butil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOHOMeOMeOMeCl
Según el método descrito para el compuesto No. 133 utilizando el compuesto No. 141 como material de partida.
NMR (CDCl3): 0,61-0,88 (m, 6H), 1,20 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,41 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H). 20
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,12
MS (TOF, ES+) m/z 489/491
Compuesto No. 144
3-Piridin-3-ilmetil-2-(3,4,5-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOMeOMeOMeN
Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando 3,4,5-trimetoxi-N-piridin-3-ilmetil-benzamida como material de partida.
NMR (CDCl3): 1,90 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,55 (m, 2H). 5
MS (TOF, ES+) m/z 464 (M + 1)
Compuesto No. 145
3-Bencil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOMeOMeOMeOH
Se disolvió el compuesto No. 2 (200 mg, 0,42 mmol) en EtOAc (10 ml) y se añadió a una mezcla de NaBH4 (32 mg, 0,84 10 mmol) en EtOAc (5 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con cloruro de amonio saturado y salmuera. Después de evaporación del disolvente, se purificó el producto crudo mediante cromatografía.
NMR (CDCl3): 1,91 (m, 1H), 1,97-2,23 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 3,58 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,89 (br s, 1H), 5,22 (d, 2H), 6,51 (s, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,20 (m, 3H). 15
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,38
MS (TOF, ES+) m/z 501 (M + Na)
Compuesto No. 146
3-Bencil-7-bromo-2-p-metoxifenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
20 NNSOOMeOBr
Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 13 como material de partida. El compuesto No. 147 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3): 2,58 (m, 2H), 3,25-3,64 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,72 (t, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,30 (m, 5H).
MS (TOF, ES+) m/z 495/497
Compuesto No. 147 25
3-Bencil-7,7-dibromo-2-p-metoxifenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona
NNSOOMeOBrBr
NMR (CDCl3): 3,17 (dd, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,98 (m, 4H), 7,30 (m, 5H).
MS (TOF, ES+) m/z 595/597/599 (M + Na)
Compuesto No. 148
7-Bromo-8-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 5
NNSOOSOBr
Según el método descrito para el compuesto No. 133 utilizando el compuesto No. 76 como material de partida.
NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 3,56 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,12 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,47 10
MS (TOF, ES-) m/z 435/437
Compuesto No. 149
7-Bromo-8-hidroxi-3-(2-hidroxi-etil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
NNSOOHSOHBr
Según el método descrito para el compuesto No. 100 utilizando el compuesto No. 76 como material de partida. 15
NMR (DMSO-d6): 3,80 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 5,16 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 10,69 (s, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,31
MS (TOF, ES-) m/z 421/423
Compuesto No. 150
3-Bencil-8-cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído 20
NNSOClOMeOMeOMeOCl
El compuesto No. 3 (200 mg, 0,38 mmol), y cloruro de sulfurilo (46 l, 0,57 mmol) en cloroformo (2 ml) se mantuvieron a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Después de evaporación, el producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno-EtOAc (9,9:0,1) como eluyente.
NMR (CDCl3): 3,50 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 5 8,13 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,61 (s, 1H).
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) =0,44
MS (TOF, ES+) m/z 555/557/559
Compuesto No. 151
8-Hidroxi-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 10
NNSOOHOMeOMeOMe
El compuesto No. 135 (50 mg, 0,1 mmol) y K2CO3 (25 mg) se agitaron en etanol durante dos horas. Se evaporó el disolvente. Se disolvió el precipitado en diclorometano y se lavó con agua.
NMR (CDCl3): 0,77 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,91 (s, 9H), 4,11 (d, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,28 (d, 1H). 15
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,31
MS (TOF, ES+) m/z 441 (M + 1)
Otros compuestos de la fórmula general q que están dentro del alcance la fórmula general I pueden ser preparados por química paralela utilizando una reacción como se indica en el siguiente esquema 5 (según el esquema de flujo general 1): 20
Esquema 5: Ruta general para obtener benzotienopirimidinonas.
SOONH2R2OClNH2R1NHR1R2OSONNR2R1NHR1R2O+bb+a'q
En un recipiente de reacción a temperatura ambiente se ponen en contacto secuencialmente una amina primaria R1-NH2 0,25 M, diisopropiletilamina 1 M y cloruro de ácido R2-CO-Cl 0,25 M. Se añade a esta mezcla éster etílico del ácido 2-amino-benzo[b]tiofen-3-carboxílico seguido por POCl3 0,25 M. De todos los reactantes, un equivalente es utilizado 25 como solución o suspensión en clorobenceno. Después de agitar durante 80 horas a 100 °C, se enfrían las mezclas a temperatura ambiente, se lavan con NaOAc al 5 % y se extraen con EtOAc. Se recogen las capas orgánicas y se concentran para dar el compuesto deseado. El material obtenido de la fórmula q fue analizado después por LC-MS.
El sistema LC-MS consiste en dos micro-bombas Perkin Elmer serie 200. Las bombas están conectadas entre sí mediante un mezclador T de 50 . El mezclador está conectado a un automuestreador Gilson 215. El método LC consiste en las siguientes etapas:
Etapa
tiempo total caudal (ul/min) A ( %) B ( %)
0
0
2300 95 5
1
1,8 2300 0 100
2
2,5 2300 0 100
3
2,7 2300 95 5
4
3,0 2300 95 5
Solución A = agua al 100 % con 0,025 % de HCOOH y 10 mmol de NH4HCOO pH = +/- 3
Solución B = MeOH al 100 % con 0,25 % de HCOOH 5
El automuestreador tiene un bucle (loop) de inyección de 2 l. El automuestreador está conectado a una columna Varian Polaris C18 A de 30 x 4,6 mm con partículas de 3 m. La columna se estabiliza térmicamente en un horno de columna Perkin Elmer serie 200 a 40 °C. La columna está conectada a un medidor UV Applied Biosystems ABI 785 con un flujo celular de 2,7 l. La longitud de onda está ajustada a 254 nm. El medidor de ultravioleta está conectado a un espectrómetro de masas Sciex API 150EX con los siguientes parámetros (intervalo de barrido: 150-900 Amu, Polaridad: 10 positiva, modo de barrido: perfil, Resolución Q1: UNIT, Tamaño de etapa: 0,10 amu, tiempo de barrido: 0,500 segundos, NEB: 10, CUR: 10, IS: 5200, TEM: 325, DF: 30, F: 225, EP: 10). El detector de dispersión luminosa está conectado al Sciex API 150. El detector de dispersión luminosa es un Sedere Sedex 55 que opera a 50 °C y 3 bar de presión de N2. Todo el sistema está controlado por una computadora Dell optiplex GX400 que opera bajo Windows NT.
La siguiente tabla 1 describe los compuestos No. 152 a 616 de la fórmula general q, que fueron preparados según el 15 Esquema 5 partiendo de las aminas primarias R1-NH2 y de los cloruros de ácido R2-CO-Cl. Además, se muestran el peso molecular y el tiempo de retención de los compuestos sintetizados determinados por el análisis LC-MS.
Tabla 1: Compuestos No. 152 a 616 de la fórmula general q:
SONNR2R1q
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
152
CLORURO DE HIDROCINAMOILO ANILINA 382,11 2,060
153
CLORURO DE 2-NAFTOILO ANILINA 404,10 2,028
154
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 6-AMINOFTALIDA 438,10 1,919
155
CLORURO DE DIFENILACETILO CICLOHEXILAMINA 450,18 2,229
156
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 419,17 1,771
157
CLORURO DE 2-NAFTOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 441,15 1,721
158
CLORURO DE FENILACETILO ANILINA 368,10 1,990
159
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO ANILINA 384,09 1,838
160
CLORURO DE FENILACETILO 6-AMINOFTALIDA 424,09 1,845
161
CLORURO DE 4-CIANOBENZOILO CICLOHEXILAMINA 385,12 1,448
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
162
CLORURO DE FENILACETILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 405,15 1,661
163
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 421,15 1,521
164
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO ANILINA 318,08 2,007
165
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO ANILINA 374,15 2,183
166
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO ANILINA 372,07 1,964
167
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 6-AMINOFTALIDA 430,14 2,070
168
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO CICLOHEXILAMINA 324,13 1,491
169
CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL) BENZOILO CICLOHEXILAMINA 496,10 2,242
170
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO CICLOHEXILAMINA 378,12 2,140
171
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 355,14 1,599
172
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 411,20 1,997
173
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 409,13 1,675
174
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO ANILINA 390,06 1,953
175
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO ANILINA 376,16 2,167
176
CLORURO DE METOXIACETILO ANILINA 322,08 1,757
177
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO ANILINA 422,00 2,053
178
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 6-AMINOFTALIDA 432,15 2,096
179
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 413,21 2,086
180
CLORURO DE METOXIACETILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 359,13 1,403
181
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 459,06 1,895
182
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO ANILINA 428,12 1,909
183
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO ANILINA 390,06 1,951
184
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO ANILINA 332,10 2,005
185
CLORURO DE ETILSUCCINILO ANILINA 378,10 1,897
186
CLORURO DE METILMALONILO ANILINA 350,07 1,743
187
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 6-AMINOFTALIDA 388,09 1,853
188
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO CICLOHEXILAMINA 396,11 2,129
189
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO CICLOHEXILAMINA 338,15 2,110
190
CLORURO DE ETILSUCCINILO CICLOHEXILAMINA 384,15 2,077
191
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 465,17 1,619
192
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 427,12 1,687
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
193
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 369,15 1,548
194
CLORURO DE ETILSUCCINILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 415,16 1,491
195
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO ANILINA 488,09 2,024
196
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO 6-AMINOFTALIDA 537,06 1,979
197
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO CICLOHEXILAMINA 487,11 2,206
198
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOILO CICLOHEXILAMINA 452,13 2,407
199
CLORURO DE METILOXALILO CICLOHEXILAMINA 342,10 2,104
200
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 518,12 1,946
201
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUORO-METIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 525,14 1,859
202
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)-SULFONIL] BENCENO-1-CARBONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 554,20 1,845
203
CLORURO DE HIDROCINAMOILO PIPERONILAMINA 440,12 2,148
204
CLORURO DE 2-NAFTOILO PIPERONILAMINA 462,10 2,120
205
CLORURO DE DIFENILACETILO PIPERONILAMINA 502,14 2,173
206
CLORURO DE 2-FUROILO PIPERONILAMINA 402,07 2,020
207
CLOHIDRATO DE CLORURO DE ISONICOTINILO PIPERONILAMINA 413,08 2,308
208
CLORURO DE HIDROCINAMOILO CICLOPROPILAMINA 346,11 2,038
209
CLORURO DE 2-NAFTOILO CICLOPROPILAMINA 368,10 2,065
210
CLORURO DE 2-FUROILO CICLOPROPILAMINA 308,06 1,849
211
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 397,12 1,973
212
CLORURO DE 2-NAFTOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 419,11 1,904
213
CLORURO DE 2-FUROILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 359,07 1,793
214
CLORURO DE HIDROCINAMOILO FENETILAMINA 410,15 2,170
215
CLORURO DE 2-NAFTOILO FENETILAMINA 432,13 2,149
216
CLORURO DE DIFENILACETILO FENETILAMINA 472,16 2,195
217
CLORURO DE 2-FUROILO FENETILAMINA 372,09 2,120
218
CLORURO DE FENILACETILO PIPERONILAMINA 426,10 2,110
219
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO PIPERONILAMINA 442,10 1,994
220
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO PIPERONILAMINA 480,01 2,158
221
CLORURO DE FENILACETILO CICLOPROPILAMINA 332,10 1,959
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
222
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO CICLOPROPILAMINA 348,09 1,884
223
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO CICLOPROPILAMINA 374,05 2,132
224
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO CICLOPROPILAMINA 386,00 2,101
225
CLORURO DE FENILACETILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 383,11 1,862
226
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 399,10 1,772
227
CLORURO DE FENILACETILO FENETILAMINA 396,13 2,127
228
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO FENETILAMINA 412,12 2,028
229
CLORURO DE 4-CIANOBENZOILO FENETILAMINA 407,11 1,977
230
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO FENETILAMINA 438,09 2,258
231
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO FENETILAMINA 450,04 2,188
232
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO PIPERONILAMINA 432,15 2,259
233
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO PIPERONILAMINA 430,08 2,054
234
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO CICLOPROPILAMINA 338,15 2,173
235
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO CICLOPROPILAMINA 336,07 1,962
236
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 333,09 1,863
237
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 389,16 2,105
238
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO FENETILAMINA 346,11 2,130
239
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO FENETILAMINA 402,18 2,311
240
CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)-BENZOILO FENETILAMINA 518,09 2,199
241
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO FENETILAMINA 400,10 2,096
242
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO PIPERONILAMINA 448,07 2,071
243
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO PIPERONILAMINA 434,17 2,242
244
CLORURO DE METOXIACETILO PIPERONILAMINA 380,08 2,001
245
CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO PIPERONILAMINA 437,08 1,975
246
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO PIPERONILAMINA 480,01 2,162
247
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO CICLOPROPILAMINA 340,16 2,192
248
CLORURO DE METOXIACETILO CICLOPROPILAMINA 286,08 1,717
249
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO CICLOPROPILAMINA 386,00 2,095
250
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 391,17 2,091
251
CLORURO DE METOXIACETILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 337,09 1,680
252
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 437,02 1,995
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
253
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO FENETILAMINA 418,10 2,138
254
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO FENETILAMINA 404,19 2,332
255
CLORURO DE METOXIACETILO FENETILAMINA 350,11 2,029
256
CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO FENETILAMINA 407,11 2,002
257
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO FENETILAMINA 450,04 2,203
258
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO PIPERONILAMINA 486,12 2,024
259
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO PIPERONILAMINA 448,07 2,070
260
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO PIPERONILAMINA 390,10 2,067
261
CLORURO DE ETILSUCCINILO PIPERONILAMINA 436,11 1,989
262
CLORURO DE METILMALONILO PIPERONILAMINA 408,08 1,904
263
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO CICLOPROPILAMINA 392,12 1,888
264
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO CICLOPROPILAMINA 296,10 1,960
265
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 443,13 1,787
266
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 405,07 1,857
267
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 347,11 1,835
268
CLORURO DE ETILSUCCINILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 393,11 1,742
269
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO FENETILAMINA 456,15 2,054
270
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO FENETILAMINA 418,10 2,112
271
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO FENETILAMINA 360,13 2,109
272
CLORURO DE ETILSUCCINILO FENETILAMINA 406,14 2,058
273
CLORURO DE METILMALONILO FENETILAMINA 378,10 1,943
274
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO PIPERONILAMINA 539,07 2,133
275
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO PIPERONILAMINA 546,10 2,086
276
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)-SULFONIL] BENCENO-1-CARBONILO PIPERONILAMINA 575,15 2,103
277
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO CICLOPROPILAMINA 445,07 2,038
278
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)-SULFONIL] BENCENO-1-CARBONILO CICLOPROPILAMINA 481,15 2,021
279
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 496,08 2,004
280
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 503,10 1,938
281
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO FENETILAMINA 509,10 2,173
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
282
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO FENETILAMINA 516,12 2,122
283
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFO-NIL] BENCENO-1-CARBONILO FENETILAMINA 545,18 2,105
284
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOILO FENETILAMINA 474,12 2,359
285
CLORURO DE METILOXALILO FENETILAMINA 364,09 2,079
286
CLORURO DE HIDROCINAMOILO N-BUTILAMINA 362,15 2,141
287
CLORURO DE 2-NAFTOILO N-BUTILAMINA 384,13 2,226
288
CLORURO DE DIFENILACETILO N-BUTILAMINA 424,16 2,187
289
CLORURO DE 2-FUROILO N-BUTILAMINA 324,09 2,083
290
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-TIOFENETILAMINA 416,10 2,160
291
CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-TIOFENETILAMINA 438,09 2,135
292
CLORURO DE DIFENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 478,12 2,173
293
CLORURO DE 2-FUROILO 2-TIOFENETILAMINA 378,05 2,119
294
CLORURO DE HIDROCINAMOILO FURFURILAMINA 386,11 2,098
295
CLORURO DE 2-NAFTOILO FURFURILAMINA 408,09 2,064
296
CLORURO DE DIFENILACETILO FURFURILAMINA 448,12 2,129
297
CLORURO DE 2-FUROILO FURFURILAMINA 348,06 1,972
298
CLORURO DE HIDROCINAMOILO BENCILAMINA 396,13 2,147
299
CLORURO DE 2-NAFTOILO BENCILAMINA 418,11 2,131
300
CLORURO DE DIFENILACETILO BENCILAMINA 458,15 2,213
301
CLORURO DE 2-FUROILO BENCILAMINA 358,08 2,036
302
CLORURO DE FENILACETILO N-BUTILAMINA 348,13 2,118
303
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO N-BUTILAMINA 364,12 1,999
304
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO N-BUTILAMINA 390,09 2,248
305
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO N-BUTILAMINA 402,04 2,181
306
CLORURO DE FENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 402,09 2,113
307
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 418,08 2,030
308
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO 2-TIOFENETILAMINA 444,04 2,254
309
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 455,99 2,156
310
CLORURO DE FENILACETILO FURFURILAMINA 372,09 2,079
311
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO FURFURILAMINA 388,09 1,917
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
312
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO FURFURILAMINA 414,05 2,150
313
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO FURFURILAMINA 426,00 2,130
314
CLORURO DE FENILACETILO BENCILAMINA 382,11 2,131
315
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO BENCILAMINA 398,11 1,998
316
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO BENCILAMINA 424,07 2,231
317
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO BENCILAMINA 436,02 2,191
318
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO N-BUTILAMINA 354,18 2,280
319
CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL) BENZOILO N-BUTILAMINA 470,09 2,165
320
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO N-BUTILAMINA 352,10 2,074
321
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 2-TIOFENETILAMINA 352,07 2,103
322
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-TIOFENETILAMINA 408,13 2,257
323
CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL) BENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 524,05 2,179
324
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 406,06 2,040
325
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO FURFURILAMINA 378,14 2,206
326
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO FURFURILAMINA 376,07 2,000
327
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO BENCILAMINA 332,10 1,413
328
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO BENCILAMINA 388,16 2,274
329
CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL) BENZOILO BENCILAMINA 504,07 2,187
330
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO BENCILAMINA 386,09 2,092
331
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO N-BUTILAMINA 370,10 2,078
332
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO N-BUTILAMINA 356,19 2,267
333
CLORURO DE METOXIACETILO N-BUTILAMINA 302,11 1,976
334
CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO N-BUTILAMINA 359,11 1,978
335
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO N-BUTILAMINA 402,04 2,161
336
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 424,05 2,113
337
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 2-TIOFENETILAMINA 410,15 2,296
338
CLORURO DE METOXIACETILO 2-TIOFENETILAMINA 356,07 1,974
339
CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 413,07 1,976
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
340
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 455,99 2,170
341
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO FURFURILAMINA 380,16 2,215
342
CLORURO DE METOXIACETILO FURFURILAMINA 326,07 1,901
343
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO FURFURILAMINA 426,00 2,110
344
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO BENCILAMINA 404,08 2,079
345
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO BENCILAMINA 390,18 2,259
346
CLORURO DE METOXIACETILO BENCILAMINA 336,09 1,981
347
CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO BENCILAMINA 393,09 1,988
348
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO BENCILAMINA 436,02 2,163
349
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO N-BUTILAMINA 408,15 2,030
350
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO N-BUTILAMINA 370,10 2,072
351
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO N-BUTILAMINA 312,13 2,092
352
CLORURO DE ETILSUCCINILO N-BUTILAMINA 358,14 2,004
353
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 462,11 2,045
354
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 424,05 2,078
355
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-TIOFENETILAMINA 366,09 2,069
356
CLORURO DE ETILSUCCINILO 2-TIOFENETILAMINA 412,09 2,014
357
CLORURO DE METILMALONILO 2-TIOFENETILAMINA 384,06 1,928
358
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO FURFURILAMINA 432,11 1,970
359
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO FURFURILAMINA 336,09 1,996
360
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO BENCILAMINA 442,14 2,052
361
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO BENCILAMINA 404,08 2,071
362
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO BENCILAMINA 346,11 2,077
363
CLORURO DE ETILSUCCINILO BENCILAMINA 392,12 2,005
364
CLORURO DE METILMALONILO BENCILAMINA 364,09 1,915
365
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO N-BUTILAMINA 461,10 2,156
366
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO N-BUTILAMINA 468,12 2,108
367
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFO-NIL] BENCENO-1-CARBONILO N-BUTILAMINA 497,18 2,089
368
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO 2-TIOFENETILAMINA 515,05 2,160
369
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 2-TIOFENETILAMINA 522,08 2,129
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
370
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFO-NIL] BENCENO-1-CARBONILO 2-TIOFENETILAMINA 551,14 2,096
371
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO FURFURILAMINA 485,06 2,103
372
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO FURFURILAMINA 492,09 2,030
373
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFO-NIL] BENCENO-1-CARBONILO FURFURILAMINA 521,14 2,066
374
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOILO FURFURILAMINA 450,08 2,215
375
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO BENCILAMINA 495,08 2,155
376
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO BENCILAMINA 502,11 2,100
377
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFO-NIL] BENCENO-1-CARBONILO BENCILAMINA 531,17 2,106
378
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOILO BENCILAMINA 460,10 2,264
379
CLORURO DE HIDROCINAMOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 390,14 2,065
380
CLORURO DE 2-NAFTOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 412,12 2,014
381
CLORURO DE 2-FUROILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 352,09 1,901
382
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 411,14 2,031
383
CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 433,12 1,958
384
CLORURO DE 2-FUROILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 373,09 1,841
385
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 397,12 1,961
386
CLORURO DE FENILACETILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 376,12 2,035
387
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 392,12 1,862
388
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 418,08 2,093
389
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 430,03 2,090
390
CLORURO DE FENILACETILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 397,12 1,960
391
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 413,12 1,783
392
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 439,08 2,112
393
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 451,03 2,015
394
CLORURO DE FENILACETILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 383,11 1,825
395
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 399,10 1,713
396
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 326,11 1,970
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
397
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 380,10 1,952
398
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 403,17 2,145
399
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 4-AMINO-1-BENCILPIPERIDINA 415,17 1,718
400
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 4-AMINO-1-BENCILPIPERIDINA 469,16 1,710
401
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 389,16 2,091
402
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 398,09 1,943
403
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 384,19 2,196
404
CLORURO DE METOXIACETILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 330,10 1,855
405
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 405,19 2,188
406
CLORURO DE METOXIACETILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 351,10 1,752
407
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 451,03 2,018
408
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO 4-AMINO-1-BENCILPIPERIDINA 487,15 1,787
409
CLORURO DE METOXIACETILO 4-AMINO-1-BENCILPIPERIDINA 419,17 1,633
410
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 4-AMINO-1-BENCILPIPERIDINA 519,09 1,873
411
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 391,17 2,126
412
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 436,15 1,962
413
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 398,09 1,961
414
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 340,12 1,955
415
CLORURO DE ETILSUCCINILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 386,13 1,925
416
CLORURO DE METILMALONILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 358,10 1,818
417
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 457,15 1,877
418
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 419,09 1,909
419
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 361,12 1,895
420
CLORURO DE ETILSUCCINILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 407,13 1,735
421
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 4-AMINO-1-BENCILPIPERIDINA 487,15 1,752
422
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 4-AMINO-1-BENCILPIPERIDINA 429,19 1,693
423
CLORURO DE ETILSUCCINILO 4-AMINO-1-BENCILPIPERIDINA 475,19 1,648
424
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 443,13 1,748
425
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 347,11 1,801
426
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 489,09 2,096
427
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 496,12 2,052
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
428
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 454,11 2,231
429
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 510,09 2,057
430
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 517,12 2,027
431
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROME-TIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 4-AMINO-1-BENCILPIPERIDINA 585,18 1,867
432
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-FENOXIETILAMINA 426,14 2,211
433
CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-FENOXIETILAMINA 448,12 2,155
434
CLORURO DE DIFENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 488,16 2,257
435
CLORURO DE 2-FUROILO 2-FENOXIETILAMINA 388,09 2,109
436
CLORURO DE FENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 412,12 2,181
437
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 428,12 2,053
438
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO 2-FENOXIETILAMINA 454,08 2,264
439
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 466,03 2,222
440
CLORURO DE 4-CIANOBENZOILO HIDROCLORURO DE 4-AMINOBUTI-RATO DE METILO 403,10 1,599
441
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-FENOXIETILAMINA 418,17 2,358
442
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 416,10 2,113
443
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO HIDROCLORURO DE 4-AMINOBUTIRATO DE METILO 398,17 2,148
444
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO HIDROCLORURO DE 4-AMINOBUTIRATO DE METILO 396,09 1,927
445
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO ETANOLAMINA 390,00 2,332
446
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 434,09 2,118
447
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 2-FENOXIETILAMINA 420,19 2,307
448
CLORURO DE METOXIACETILO 2-FENOXIETILAMINA 366,10 2,045
449
CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 423,10 2,056
450
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 466,03 2,201
451
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 472,15 2,103
452
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 434,09 2,118
453
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-FENOXIETILAMINA 376,12 2,098
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
454
CLORURO DE ETILSUCCINILO 2-FENOXIETILAMINA 422,13 2,078
455
CLORURO DE METILMALONILO 2-FENOXIETILAMINA 394,10 1,990
456
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO HIDROCLORURO DE 4-AMINOBUTIRATO DE METILO 452,14 1,947
457
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO HIDROCLORURO DE 4-AMINOBUTIRATO DE METILO 356,12 1,969
458
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO 2-FENOXIETILAMINA 525,09 2,189
459
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 2-FENOXIETILAMINA 532,12 2,139
460
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFONIL] BENCENO-1-CARBONILO 2-FENOXIETILAMINA 561,18 2,133
461
CLORURO DE METILOXALILO 2-FENOXIETILAMINA 380,08 2,054
462
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO HIDROCLORURO DE 4-AMINOBUTIRATO DE METILO 505,09 2,085
463
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 426,14 2,071
464
CLORURO DE DIFENILACETILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 488,16 2,079
465
CLORURO DE HIDROCINAMOILO TIOFEN-2-METILAMINA 402,09 2,145
466
CLORURO DE 2-NAFTOILO TIOFEN-2-METILAMINA 424,07 2,143
467
CLORURO DE DIFENILACETILO TIOFEN-2-METILAMINA 464,10 2,183
468
CLORURO DE 2-FUROILO TIOFEN-2-METILAMINA 364,03 2,046
469
CLORURO DE HIDROCINAMOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 377,16 1,682
470
CLORURO DE 2-NAFTOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 399,14 1,612
471
CLORURO DE 2-FUROILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 339,10 1,454
472
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 403,08 2,271
473
CLORURO DE 2-FUROILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 365,03 2,144
474
CLORURO DE FENILACETILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 412,12 2,041
475
CLORURO DE 4-CIANOBENZOILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 423,10 2,008
476
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 466,03 2,156
477
CLORURO DE FENILACETILO TIOFEN-2-METILAMINA 388,07 2,110
478
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO TIOFEN-2-METILAMINA 404,07 1,998
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
479
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO TIOFEN-2-METILAMINA 430,03 2,180
480
CLORURO DE FENILACETILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 363,14 1,566
481
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 379,14 1,476
482
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 417,05 1,670
483
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 405,06 2,079
484
CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 431,02 2,246
485
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 418,17 2,140
486
CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)-BENZOILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 534,08 2,198
487
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 416,10 2,088
488
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO TIOFEN-2-METILAMINA 394,12 2,248
489
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO TIOFEN-2-METILAMINA 392,05 2,078
490
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 369,19 1,855
491
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 339,05 2,080
492
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 393,04 2,177
493
CLORURO DE METOXIACETILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 366,10 1,997
494
CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 423,10 2,051
495
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO TIOFEN-2-METILAMINA 396,13 2,240
496
CLORURO DE METOXIACETILO TIOFEN-2-METILAMINA 342,05 1,983
497
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO TIOFEN-2-METILAMINA 441,98 2,167
498
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 371,20 1,908
499
CLORURO DE METOXIACETILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 317,12 1,391
500
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 411,03 2,147
501
CLORURO DE METOXIACETILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 343,04 2,234
502
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 472,15 1,997
503
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO TIOFEN-2-METILAMINA 448,09 2,026
504
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO TIOFEN-2-METILAMINA 352,07 2,055
505
CLORURO DE ETILSUCCINILO TIOFEN-2-METILAMINA 398,08 1,980
506
CLORURO DE METILMALONILO TIOFEN-2-METILAMINA 370,04 1,883
507
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 423,16 1,558
508
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 327,14 1,500
509
CLORURO DE METILMALONILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 345,11 1,568
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
510
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENIL ACETILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 449,09 2,130
511
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4-CARBONILO TIOFEN-2-METILAMINA 508,06 2,080
512
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFONIL] BENCENO-1-CARBONILO TIOFEN-2-METILAMINA 537,12 2,107
513
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOILO TIOFEN-2-METILAMINA 466,06 2,267
514
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 3-AMINOQUINOLINA 433,12 2,006
515
CLORURO DE HIDROCINAMOILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 470,15 2,405
516
CLORURO DE 2-FUROILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 432,09 2,111
517
CLORURO DE FENILACETILO 3-AMINOQUINOLINA 419,11 1,962
518
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2-AMINOETIL) BENCENOSULFONAMIDA 491,10 1,787
519
CLORURO DE FENILACETILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 456,13 2,113
520
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 3-AMINOQUINOLINA 369,09 1,976
521
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 3-AMINOQUINOLINA 425,16 2,131
522
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2-AMINOETIL) BENCENOSULFONAMIDA 481,15 2,081
523
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2-AMINOETIL) BENCENOSULFONAMIDA 479,08 1,858
524
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 406,11 2,130
525
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 462,18 2,333
526
CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL) BENZOILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 578,09 2,373
527
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 3-AMINOQUINOLINA 427,17 2,164
528
CLORURO DE METOXIACETILO 3-AMINOQUINOLINA 373,09 1,795
529
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2-AMINOETIL) BENCENOSULFONAMIDA 497,07 1,927
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
530
CLORURO DE METOXIACETILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2-AMINOETIL) BENCENOSULFONAMIDA 429,08 1,781
531
CLORURO DE METOXIACETILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 410,11 2,064
532
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 510,04 2,283
533
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO HIDROCLORURO DE 2-AMINOACETOFENONA 374,11 1,953
534
CLORURO DE ETILSUCCINILO 3-AMINOQUINOLINA 429,11 1,889
535
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2-AMINOETIL) BENCENOSULFONAMIDA 497,07 1,886
536
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 516,15 2,046
537
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO HIDROCLORURO DE 2-AMINOACETOFENONA 523,08 2,271
538
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO 3-AMINOQUINOLINA 532,08 2,068
539
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2-AMINOETIL) BENCENOSULFONAMIDA 588,07 2,029
540
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4-CARBONILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 576,12 2,252
541
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFONIL] BENCENO-1-CARBONILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 605,18 2,254
542
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 1-AMINOINDANO 422,15 2,207
543
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 431,17 1,975
544
CLORURO DE 2-NAFTOILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 453,15 1,902
545
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 464,05 2,338
546
CLORURO DE 2-NAFTOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 486,04 2,291
547
CLORURO DE 2-FUROILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 426,00 2,190
548
CLORURO DE FENILACETILO 1-AMINOINDANO 408,13 2,113
549
CLORURO DE FENILACETILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 417,15 1,927
550
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 433,15 1,769
551
CLORURO DE FENILACETILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 450,04 2,220
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
552
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 466,03 2,144
553
CLORURO DE 4-CIANOBENZOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 461,02 2,086
554
CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 503,94 2,307
555
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 1-AMINOINDANO 414,18 2,358
556
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 1-AMINOINDANO 412,10 2,341
557
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 367,14 1,904
558
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 423,20 2,110
559
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 400,02 1,694
560
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 456,08 2,478
561
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 454,01 2,177
562
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO 1-AMINOINDANO 430,10 2,155
563
CLORURO DE METOXIACETILO 1-AMINOINDANO 362,11 2,024
564
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 425,21 2,123
565
CLORURO DE METOXIACETILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 371,13 1,734
566
CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 472,00 2,200
567
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 458,10 2,416
568
CLORURO DE METOXIACETILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 404,02 2,169
569
CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 461,02 2,121
570
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 503,94 2,314
571
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 477,17 1,862
572
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 439,12 1,863
573
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 381,15 1,879
574
CLORURO DE ETILSUCCINILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 427,16 1,649
575
CLORURO DE METILMALONILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 399,13 1,718
576
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 510,06 2,164
577
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 472,00 2,206
578
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 414,04 2,263
579
CLORURO DE ETILSUCCINILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 460,04 2,179
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
580
CLORURO DE METILMALONILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 432,01 2,120
581
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 1-AMINOINDANO 528,12 2,166
582
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 537,14 1,979
583
CLORURO DE METILOXALILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 385,11 1,732
584
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO ESTER METÍLICO DE ÁCIDO 3-AMINOPIRAZIN-2-CARBOXÍLICO 541,06 2,129
585
CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3-CARBONILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 563,00 2,238
586
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 570,03 2,180
587
CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFONIL] BENCENO-1-CARBONILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 599,09 2,203
588
CLORURO DE METILOXALILO 3,4-DICLOROBENCILAMINA 417,99 2,172
589
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 438,14 2,165
590
CLORURO DE 2-NAFTOILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 460,12 2,155
591
CLORURO DE DIFENILACETILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 500,16 2,199
592
CLORURO DE 2-FUROILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 400,09 2,053
593
CLORURO DE HIDROCINAMOILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)-METILAMINA 420,15 2,104
594
CLORURO DE FENILACETILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 424,12 2,122
595
CLORURO DE FENILACETILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)-METILAMINA 406,14 2,071
596
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)-METILAMINA 422,13 1,933
597
CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 374,11 2,117
598
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 430,17 2,321
599
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 428,10 2,120
600
CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 3,4-DIHIDROXYBENCILAMINA 418,08 2,345
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
601
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)-METILAMINA 412,18 2,261
602
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO HIDROCLORURO DE 4-METILSULFONILBENCILAMINA 466,14 2,078
603
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 432,19 2,282
604
CLORURO DE METOXIACETILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 378,10 1,994
605
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 478,03 2,170
606
CLORURO DE METOXIACETILO 3,4-DIHIDROXIBENCILAMINA 368,08 1,750
607
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)-METILAMINA 414,20 2,262
608
CLORURO DE METOXIACETILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)-METILAMINAMIN 360,11 1,926
609
CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)-METILAMINA 460,04 2,145
610
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENIL ACETILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 484,15 2,059
611
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 388,12 2,090
612
CLORURO DE METILMALONILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 406,10 1,938
613
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)-METILAMINA 370,14 2,028
614
CLORURO DE ETILSUCCINILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)-METILAMINAMINA 416,14 2,003
615
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO HIDROCLORURO DE 4-METILSULFONILBENCILAMINA 424,09 1,868
616
CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DIHIDROBENZO[B]FURANO 544,12 2,119
Otros compuestos de la fórmula general q que están dentro del alcance la fórmula general I pueden ser preparados por química paralela utilizando una reacción como se indica en el siguiente esquema 6 (según el esquema de flujo general 1):
Esquema 6: Ruta general para obtener 8-hidroxi-benzotienopirimidinonas 5
SOONH2OHR2OClNH2R1NHR1R2OSONNR2R1OHNHR1R2O+bb+a''r
En un recipiente de reacción a temperatura ambiente se ponen en contacto secuencialmente una amina primaria R1-NH2 0,25 M, diisopropiletilamina 1 M y cloruro de ácido R2-CO-Cl 0,25 M. Se añade a esta mezcla éster etílico del ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico a" seguido por POCl3 0,25 M. De todos los reactantes, un equivalente se utiliza como solución o suspensión en clorobenceno. Después de agitar durante 80 horas a 100 °C, se enfrían las 5 mezclas a temperatura ambiente, se lavan con NaOAc al 5 % y se extraen con EtOAc. Se recogen las capas orgánicas y se concentran para dar el compuesto deseado. El material obtenido de la fórmula r fue analizado después por LC-MS por el procedimiento descrito en el esquema 5.
Preparación del éster etílico de ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico
Esquema 7: Ruta de síntesis para obtener éster etílico del ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico 10 (compuesto de la fórmula a")
NOSNH2COOEtSNHAcCOOEtSNHAcCOOEtOSNHAcCOOEtOBrSNHAcCOOEtOHSNHAcCOOEtOHsCH2(CN)CO2Et,S8, EtOH89%tAc2OAcOH94%uK2Cr2O7AcOH33%vBr2CHCl311%wLi2CO3, LiBr DMF74%xH2SO4 MeOH78%a''
Se preparó el tiofeno t a partir de 1-N-morfolino-ciclohexeno s y cantidades equimolares de cianoacetato de etilo y S8 en etanol. Después de la acilación se obtuvo el compuesto u [Perrissin M et al. (1980) Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 15:413-418]. La oxidación de u con K2Cr2O7 dio lugar a la cetona v con un rendimiento moderado pero también pudo 15 recuperarse material de partida [Kharizomenova A et al. (1984) Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Ingl.) 20:1339-1342] 1984, 20, 1339-1343]. La -bromación de la cetona v con Br2 in CHCl3 dio una mezcla de material de partida, producto monobromado w y producto dibromado [Kharizomenova A et al. (1984) Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Ingl.) 20:1339-1342] 1984, 20, 1339-1342 y Kapustina MV et al. (1990) Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Ingl.) 24:1269-271]. Después de cromatografía sobre columna se obtuvo w con un rendimiento del 11 %. Se logró la eliminación con LiBr/Li2CO3 20 dando x con un rendimiento del 74 % [Samanta et al. (1997) J. Chem. Soc.; Perkin Trans. I, 3673-3677]. Se preparó el compuesto a" con un rendimiento de 78 % a partir de x con H2SO4 en MeOH.
Protocolo experimental detallado
Éster etílico del ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico t
Una solución de 4-ciclohex-1-enil-morfolina (s) (1003 g, 6,0 mol) en EtOH absoluto (1,5 litros) se añadió gota a gota a una mezcla de azufre (192,4 g, 6,0 mol) y cianoacetato de etilo (678,7 g, 6,0 mmol) en EtOH absoluto (1,5 litros) a 95 °C a tal velocidad que se mantuvo reflujo. Después de completar la adición, se agitó la mezcla durante 2 horas y luego, sin 5 enfriar, se vertió sobre una mezcla de hielo y H2O (10 litros). Se filtró el precipitado resultante y se lavó con H2O (2 litros) y EtOH (3 litros). Se secó el compuesto al aire para dar el compuesto 2 (1201 g, 5,33 mol, 89 %) como un sólido de color amarillo claro.
Ester etílico del ácido 2-acetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico u
Se añadió gota a gota Ac2O (450 ml) a una solución del compuesto t (600 g, 2,66 mol) en ácido acético (3 l). La reacción 10 fue ligeramente exotérmica. Después de la adición completa se calentó la mezcla a 85 °C durante 3 horas. Se vertió la mezcla caliente sobre hielo (10 l). Se filtró el precipitado resultante, se lavó con H2O (2 l) y se secó al aire para dar el compuesto u (672 g, 2,51 mol, 94 %) como un sólido de color pardo.
Éster etílico del ácido 2-acetilamino-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico v
Se calentó a 60 °C con agitación mecánica, una solución del compuesto u (660 g, 2,47 mol) en AcOH (3,5 l). Después. 15 se añadió gota a gota una solución de K2Cr2O7 (1000 g, 5,15 mol) en H2O (1 l), manteniendo la temperatura interna por debajo de 80 °C. Después de adición completa, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente en el término de 3 horas. Se vertió la mezcla sobre H2O (10 l) y se dejó en reposo para la cristalización durante 2 horas. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con H2O (2 x 2 l ). Se disolvió el sólido en CH2Cl2 (3 l) y se separó una parte del agua. Se concentró la solución al vacío hasta un volumen de 1 litro y se añadió heptano (3 l). Se eliminó una parte de CH2Cl2 (400 ml) para 20 inducir la precipitación. Se filtró el sólido resultante (350 g) dando una mezcla 5:1 de producto y material de partida. El sólido fue recristalizado en una mezcla 1:1 de CHCl3 y heptano (700 ml) para dar el compuesto v (230 g, 0,82 mol, 33 %) como un sólido de color pardo.
Éster etílico del ácido 2-acetilamino-6-bromo-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxílico w
Se calentó a reflujo una solución del compuesto v (230 g, 0,82 mol) en CHCl3 (2 l) y se añadió gota a gota una solución 25 de Br2 (138 g, 0,86 mol) en CHCl3 (2 l). Después de la adición completa, se agitó la mezcla durante 2 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con H2O (5 x 250 ml) hasta quedar libre de ácido. Se eliminó el disolvente al vacío y se agitó el residuo con EtOH (1 l). Se filtró el precipitado resultante y se secó al aire. El sólido consistente en material de partida, producto y cetona dibromada se sometió a cromatografía sobre columna de SiO2 utilizando CH2Cl2 como eluyente para dar el compuesto w (34 g, 94 mmol, 11 %). Se aisló el 30 compuesto dibromado (80,1 g, 182 mmol, 22 %) así como el compuesto de partida v (29 g, 103 mmol, 12 %).
Éster etílico del ácido 2-acetilamino-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico x
Un matraz de tres bocas secado a la llama se purgó con N2 y se cargó con la bromo-cetona w (32,0 g, 91,4 mmol), LiBr (15,9 g, 183 mmol, 2,0 equivalentes), Li2CO3 (13,7 g, 183 mmol, 2,0 equivalentes) y DMF (1 l). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 100 ml y se 35 neutralizó por la adición de HCl 1 N hasta que cesó la evolución de gas y se añadió H2O (300 ml). Se aisló el producto crudo por extracción con EtOAc (3 x 400 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H2O (400 ml), salmuera (400 ml) y se secaron sobre Na2SO4. La evaporación de los disolventes dio el producto crudo que se purificó por cromatografía sobre columna (CH2Cl2/EtOAc = 3/2) y cristalización en MeOH/H2O para dar el compuesto x como un sólido de color rosado (19,0 g, 68,0 mmol, 74 %). 40
Éster etílico del ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-carboxílico a"
Se disolvió el compuesto x (27,8 g, 100 mmol) en MeOH, se añadió H2SO4 y se agitó la mezcla durante 7 días. Se concentró la mezcla a la mitad de su volumen original. Se añadió agua y se ajustó cuidadosamente el pH a 6 con NH3 concentrado. Se separó el precipitado resultante por filtración, se lavó con MeOH/H2O y se secó para dar el compuesto a" (18,4 g, 78 mmol, 78 %) como un sólido de color gris. 45
La siguiente tabla 2 es un listado de los compuestos No. 617 a 682 de la fórmula general r, que fueron preparados según el Esquema 6 partiendo de las aminas primarias R1-NH2 y los cloruros de ácido R2-CO-Cl. Además se muestran los pesos moleculares determinados y el tiempo de retención del análisis LC-MS de los compuestos sintetizados.
Tabla 2: Compuestos No. 617 a 682 de la fórmula general r:
SONNR2R1OHr
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
617
CLORURO DE FENILACETILO PIPERONILAMINA 442,10 2,011
618
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO PIPERONILAMINA 458,09 1,887
619
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO PIPERONILAMINA 448,15 2,096
620
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO PIPERONILAMINA 450,16 2,096
621
CLORURO DE METOXIACETILO PIPERONILAMINA 396,08 1,827
622
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO PIPERONILAMINA 406,10 1,940
623
CLORURO DE HIDROCINAMOILO PHENETHYLAMINE 426,14 2,079
624
CLORURO DE 2-NAFTOILO PHENETHYLAMINE 448,12 2,190
625
CLORURO DE FENILACETILO PHENETHYLAMINE 412,12 2,037
626
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO PHENETHYLAMINE 428,12 1,953
627
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO PHENETHYLAMINE 418,17 2,148
628
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO PHENETHYLAMINE 420,19 2,166
629
CLORURO DE METOXIACETILO PHENETHYLAMINE 366,10 1,888
630
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO PHENETHYLAMINE 434,09 2,011
631
CLORURO DE 2-NAFTOILO N-BUTILAMINA 400,12 2,087
632
CLORURO DE FENILACETILO N-BUTILAMINA 364,12 1,976
633
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO N-BUTILAMINA 380,12 1,924
634
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO N-BUTILAMINA 370,17 2,148
635
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO N-BUTILAMINA 372,19 2,140
636
CLORURO DE METOXIACETILO N-BUTILAMINA 318,10 1,813
637
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO N-BUTILAMINA 386,09 1,969
638
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO N-BUTILAMINA 328,12 1,931
639
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-TIOFENETILAMINA 432,10 2,019
640
CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-TIOFENETILAMINA 454,08 2,031
641
CLORURO DE FENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 418,08 1,996
642
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 434,08 1,919
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
643
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-TIOFENETILAMINA 424,13 2,141
644
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 2-TIOFENETILAMINA 426,14 2,165
645
CLORURO DE METOXIACETILO 2-TIOFENETILAMINA 372,06 1,841
646
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 478,10 1,918
647
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 440,05 2,005
648
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-TIOFENETILAMINA 382,08 1,935
649
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-FENOXIETILAMINA 442,14 2,096
650
CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-FENOXIETILAMINA 464,12 2,070
651
CLORURO DE FENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 428,12 2,039
652
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 444,11 1,942
653
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-FENOXIETILAMINA 434,17 2,149
654
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 2-FENOXIETILAMINA 436,18 2,171
655
CLORURO DE METOXIACETILO 2-FENOXIETILAMINA 382,10 1,877
656
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 488,14 1,954
657
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 450,08 2,013
658
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-FENOXIETILAMINA 392,12 1,966
659
CLORURO DE HIDROCINAMOILO BENCILAMINA 412,12 2,056
660
CLORURO DE FENILACETILO BENCILAMINA 398,11 1,995
661
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO BENCILAMINA 414,10 1,894
662
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO BENCILAMINA 404,16 2,114
663
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO BENCILAMINA 406,17 2,115
664
CLORURO DE METOXIACETILO BENCILAMINA 352,09 1,820
665
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO BENCILAMINA 458,13 1,905
666
CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO BENCILAMINA 420,07 1,945
667
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO BENCILAMINA 362,11 1,902
668
CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 427,14 1,895
669
CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 449,12 2,100
670
CLORURO DE FENILACETILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 413,12 1,940
671
CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 429,11 1,649
No.
R2-CO-Cl (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR
672
CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 419,17 1,979
673
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 421,18 2,037
674
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 473,14 1,724
675
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 377,12 1,696
676
CLORURO DE HIDROCINAMOILO FURFURILAMINA 402,10 2,018
677
CLORURO DE 2-NAFTOILO FURFURILAMINA 424,09 2,120
678
CLORURO DE FENILACETILO FURFURILAMINA 388,09 1,928
679
CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO FURFURILAMINA 396,15 2,078
680
CLORURO DE METOXIACETILO FURFURILAMINA 342,07 1,727
681
CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO FURFURILAMINA 448,11 1,848
682
CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO FURFURILAMINA 352,09 1,838
MATERIALES Y MÉTODOS DE ENSAYO BIOLÓGICO
1. Inhibición de la enzima 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 1, tipo 2 y tipo 3
Los compuestos fueron cribados en lo que respecta a la actividad enzimática 17-HSD in vitro sobre las líneas celulares MCF-7 establecidas, expresando cada una de forma estable una de las respectivas isoenzimas 17-HSD. La 5 interconversión de sustrato por cada isoenzima y la actividad inhibidora de 17-HSD de los compuestos químicos en estas líneas celulares fueron detectados por el sistema HPLC.
Se incubaron cantidades variables de los compuestos de ensayo en el medio de cultivo de las células que expresan 17-HSD conjuntamente con sustrato marcado con tritio (estrona 2nM para 17-HSD tipo 1; estradiol 2 nM para 17-HSD tipo 2; y androstendiona 2 nM para 17-HSD tipo 3). Las muestras del medio fueron tomadas después de un 10 tiempo de incubación exacto y la reacción se detiene mediante ácido tricloroacético (TCA). Las muestras fueron analizadas por análisis de centelleo de flujo acoplado a HPLC.
Para cada tipo de enzima, se calculó la actividad inhibidora de HSD de un compuesto de ensayo individual comparando la conversión de una muestra control sin compuesto de ensayo alguno (denominada "Control Negativo") a la conversión (reducida) de la muestra de ensayo que contiene el compuesto particular a ensayar (denominada "Muestra de Ensayo"). 15
% de inhibición = 100 x
Conversión en Control Negativo - Conversión en Muestra de Ensayo
Conversión en Control Negativo
Los resultados obtenidos están resumidos en la Tabla 3 que sigue. Se usaron dos concentraciones de cada compuesto. El número de compuesto se refiere a los números indicados en la Sección Experimental.
Tabla 3: % de inhibición de las enzimas 17-HSD tipo 1, tipo 2 y tipo 3 por los compuestos de la invención
Compuesto
HSD1 HSD2 HSD3
1 µM
10 µM 1 µM 10 µM 1 µM 10 µM
No. 1
0,8 21,1 7,3 17,4 -8,8 6,3
No. 2
17,3 58,7 1,5 33,2 11,7 40,5
No. 3
3,2 38,4 -3,2 7,8 -19,4 29,1
No. 4
20,1 30,7 -4,3 20,1 -7,2 6,5
No. 5
-1,0 26,1 -0,9 17,0 9,4 9,1
No. 6
31,8 44,2 3,8 29,7 2,1 47,1
No. 7
12,5 38,4 8,2 27,0 -17,6 5,7
No. 8
30,8 27,4 4,9 17,1 2,5 4,8
No. 9
31,9 29,9 -2,6 -8,9 2,7 1,4
No. 10
12,7 35,1 18,1 23,7 -4,4 10,9
No. 11
14,2 27,7 -5,3 12,3 -5,6 12,8
No. 12
6,3 34,5 4,2 12,3 3,1 55,5
No. 13
28,0 43,6 19,5 19,9 3,0 59,1
No. 14
8,6 29,7 0,5 18,8 22,7 80,8
No. 15
-9,9 -6,5 -5,5 7,3 18,5 61,2
No. 16
1,7 33,5 5,0 20,1 75,7 100,0
No. 17
18,1 48,3 -5,4 20,9 43,5 100,0
No. 18
12,1 25,9 0,0 15,1 66,1 100,0
No. 19
10,2 32,0 4,9 21,1 32,7 100,0
No. 20
26,0 37,5 -1,7 16,6 9,9 61,1
No. 21
-1,8 -4,4 -0,8 12,7 -4,8 6,4
No. 22
26,0 38,1 13,0 14,9 -1,8 28,6
No. 23
18,6 45,3 6,8 9,4 6,8 15,4
No. 24
-7,5 15,4 4,1 9,7 17,1 30,9
No. 25
5,9 13,8 5,5 7,9 25,7 29,0
No. 26
23,5 37,4 -1,8 32,3 -6,1 7,1
No. 27
11,2 32,3 8,5 7,2 -14,4 12,2
No. 28
2,6 18,0 12,9 16,3 1,9 16,7
No. 29
9,0 15,5 8,5 21,1 16,9 28,4
No. 30
25,4 39,7 20,2 19,1 -1,2 16,3
No. 31
12,0 39,7 -0,5 5,1 -1,3 10,8
No. 32
37,2 86,6 9,8 19,5 9,6 70,0
No. 33
17,6 67,3 16,3 18,7 1,9 0,1
No. 34
12,5 64,2 -1,5 25,3 15,8 100,0
No. 36
20,7 22,4 -6,8 28,7 -0,9 7,6
No. 37
9,7 21,4 -0,2 9,0 9,2 22,2
No. 38
0,3 23,6 11,4 33,4 14,2 17,6
No. 39
21,1 13,2 25,0 9,5 18,5 12,8
No. 40
15,6 25,0 13,8 5,3 3,8 16,2
No. 41
5,7 10,0 17,9 17,7 22,5 34,5
No. 42
26,8 56,0 -1,9 -0,5 3,2 4,0
No. 43
12,0 23,8 18,0 15,0 -2,5 -0,9
No. 44
10,5 55,6 2,2 16,3 -22,5 26,3
No. 45
-7,7 -18,3 3,5 6,5 -2,2 4,1
No. 46
32,1 72,2 44,0 20,9 31,4 37,1
No. 47
16,1 63,2 31,9 59,0 39,7 52,2
No. 48
27,4 36,5 0,8 25,6 33,7 23,4
No. 49
24,7 86,2 20,1 36,9 12,4 52,6
No. 50
34,4 65,8 32,4 39,0 32,9 75,8
No. 52
4,7 11,6 0,1 19,1 -2,4 4,3
No. 53
52,2 71,0 22,4 60,0 32,2 52,7
No. 54
35,4 76,7 17,0 59,8 24,6 55,2
No. 56
21,3 33,2 18,8 24,5 14,7 41,9
No. 57
23,0 47,3 17,5 28,5 19,7 57,3
No. 58
25,5 54,9 22,5 33,9 16,0 39,4
No. 59
24,0 20,8 36,7 40,0 17,6 31,7
No. 60
16,3 36,0 44,2 76,9 10,0 45,7
No. 61
17,7 26,2 25,7 23,8 20,0 26,4
No. 62
25,8 32,0 18,9 26,4 18,0 28,0
No. 63
28,5 23,2 32,8 48,4 21,8 25,6
No. 64
15,0 20,7 15,4 16,6 12,1 49,0
No. 65
1,2 7,8 19,2 34,6 5,0 38,0
No. 66
7,8 8,9 27,0 37,6 0,3 7,4
No. 67
14,7 29,6 55,2 80,3 19,1 33,4
No. 68
9,0 21,5 15,5 49,0 7,3 40,7
No. 69
4,7 10,5 10,8 11,9 -1,1 3,9
No. 70
15,3 39,4 13,1 17,9 -4,1 44,2
No. 71
20,7 20,8 28,9 24,5 21,9 36,0
No. 72
15,3 15,2 18,0 53,9 16,1 64,4
No. 73
26,8 32,8 58,3 90,5 37,9 82,6
No. 74
11,7 12,2 33,2 26,1 8,3 8,3
No. 75
14,5 11,9 20,2 23,1 5,0 17,0
No. 76
35,8 44,1 44,6 43,4 47,1 81,4
No. 77
14,9 28,6 18,5 20,5 3,1 14,7
No. 78
7,1 28,5 9,1 7,8 -4,3 27,6
No. 79
26,6 39,1 34,4 31,6 21,9 59,7
No. 80
37,0 39,3 47,3 51,0 22,7 35,4
No. 81
33,1 16,8 32,1 35,6 7,8 26,2
No. 82
17,8 17,9 22,2 32,2 3,0 11,3
No. 83
25,4 26,3 26,1 60,1 13,5 21,0
No. 84
10,2 22,6 26,4 63,6 4,0 33,5
No. 85
24,1 40,1 21,5 25,4 -2,2 24,4
No. 86
23,6 46,6 18,9 19,5 11,3 45,7
No. 87
26,8 67,4 24,6 23,4 13,0 31,9
No. 88
25,0 40,5 25,9 29,9 20,4 23,3
No. 89
37,7 84,7 31,2 40,1 30,9 80,1
No. 90
15,5 24,7 16,1 22,0 4,0 11,3
No. 91
21,5 26,1 28,2 33,7 3,7 18,1
No. 92
22,0 23,3 42,7 60,9 4,7 24,3
No. 93
13,3 11,7 43,2 57,7 19,4 26,1
No. 94
16,5 27,2 25,7 31,5 2,2 21,1
No. 95
17,0 59,6 6,9 31,2 9,9 62,4
No. 96
19,5 65,1 17,2 21,9 13,0 37,5
No. 97
18,1 29,4 25,2 44,6 -5,9 11,5
No. 98
28,2 69,1 46,6 82,8 16,6 63,3
No. 99
21,8 64,5 46,1 85,4 15,9 68,9
No. 100
23,5 66,7 28,8 81,3 -0,8 7,7
No. 101
14,1 26,0 18,0 30,0 5,7 7,8
No. 102
14,8 57,5 13,6 18,6 6,7 51,2
No. 103
16,2 70,6 30,7 49,7 -7,7 51,8
No. 104
20,2 42,6 26,6 47,9 -5,0 51,4
No. 105
29,8 61,2 50,7 85,9 17,7 67,3
No. 106
28,8 72,5 50,0 86,2 8,1 71,1
No. 107
-14,2 24,7 25,4 45,7 3,2 44,3
No. 108
5,2 11,0 9,6 7,4 0,8 9,8
No. 109
-0,2 20,7 6,0 9,7 0,6 11,6
No. 110
18,1 49,0 24,1 30,3 11,8 35,5
No. 111
23,8 56,9 24,7 48,7 7,3 41,5
No. 112
28,3 54,4 14,6 46,3 7,0 49,4
No. 113
22,2 57,6 8,2 7,7 2,7 48,9
No. 114
15,5 55,9 15,5 25,3 2,4 32,0
No. 115
22,9 70,3 18,7 19,5 7,6 20,7
No. 116
12,5 41,4 28,0 26,1 8,1 21,2
No. 117
39,3 62,2 19,7 20,7 19,7 44,1
No. 118
31,0 51,5 23,6 24,4 10,8 24,4
No. 119
9,6 27,9 25,1 30,1 2,3 19,1
No. 120
17,6 52,1 19,9 35,4 12,4 38,4
No. 121
37,8 23,3 44,0 25,0 17,5 18,4
No. 122
13,9 49,0 15,4 26,2 9,4 56,2
No. 123
19,4 62,9 24,6 40,2 1,3 29,1
No. 124
40,2 73,3 0,2 17,6 8,3 42,4
No. 125
34,7 49,9 11,7 19,8 10,9 21,0
No. 126
27,4 59,3 6,6 -9,0 8,0 36,3
No. 127
40,3 91,3 -0,4 5,7 4,8 29,3
No. 128
17,9 25,9 -4,9 0,0 4,7 6,3
No. 129
46,8 85,3 23,9 53,1 34,7 78,6
No. 131
37,7 84,7 31,2 40,1 30,9 80,1
No. 132
23,8 53,9 22,8 16,9 16,9 24,9
No. 133
18,2 58,4 6,8 24,3 18,7 37,7
No. 134
16,0 7,9 9,9 11,6 17,2 21,6
No. 135
54,0 96,6 19,1 34,6 21,8 93,1
No. 136
3,6 8,5 23,2 8,8 3,5 11,0
No. 137
35,0 76,0 28,1 32,9 19,3 49,8
No. 138
20,6 21,5 25,7 24,8 6,8 23,0
No. 140
39,5 81,0 10,3 36,8 8,8 63,5
No. 141
25,0 58,9 3,0 1,1 2,7 22,7
No. 142
32,8 52,7 6,2 10,5 8,0 24,1
No. 143
40,1 74,2 4,5 17,7 12,5 52,1
No. 144
23,5 33,7 13,6 31,1 12,7 19,3
No. 145
23,6 21,2 25,9 25,7 19,2 21,6
No. 146
7,3 50,9 14,3 5,1 14,7 37,9
No. 147
11,4 12,5 0,1 17,2 10,3 9,1
No. 148
27,0 53,2 29,1 42,0 53,7 97,9
No. 149
17,8 18,3 34,6 29,9 31,0 59,8
No. 150
0,4 3,4 6,4 11,4 -1,1 22,0
2. Ensayo de unión al receptor de estrógeno
La afinidad de unión de los compuestos de la invención al receptor de estrógeno  y al receptor de estrógeno  puede ser determinada de acuerdo a los ensayos de unión a ER in vitro descritos por Koffmann et al. [Koffmann B et al. (1991) J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.. 38: 135]. Alternativamente, un ensayo de unión al receptor de estrógeno puede llevarse 5 a cabo de acuerdo a la solicitud de patente internacional PCT/US/17799 (publicada como WO 00/07996).
3. Ensayo de transactivación del receptor de estrógeno
Los compuestos de la invención que presentan afinidad de unión al receptor de estrógeno pueden ser adicionalmente ensayados en lo que respecta a su potencial estrogénico o anti-estrogénico individual (unión agonista o antagonista a ER o ER). La determinación de la actividad agonista del receptor de estrógeno se lleva a cabo de acuerdo a un 10 sistema de ensayo in vitro utilizando el sistema indicador MMTV-ERE-LUC que está descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente US No. 10/289079 (publicada como US 2003/0170292);
Para ensayar la actividad agonista del receptor de estrógeno, se cultivan células Hela en placas de microtitulación de 24 pocillos y después se co-transfectan en forma transitoria con dos plásmidos utilizando lipofectamina. El primer plásmido comprende ADN que codifica el receptor de estrógeno humano (ya sea ER-alfa o ER-beta), y el segundo plásmido 15 comprende un sistema indicador impulsado por estrógeno que comprende: un gen indicador de luciferasa (LUC) cuya transcripción se encuentra bajo el control de elementos reguladores hacia arriba que comprenden 4 copias del elemento de respuesta al estrógeno vitelogenina (ERE) clonado en el virus promotor del tumor mamario de ratón (MMTV) (siendo el nombre completo para el sistema indicador "MMTV-ERE-LUC"). Las células son expuestas a los compuestos de la invención en medio RPMI 1640, suplementado con 10 % de suero de ternera fetal tratado con carbón vegetal, L-20 glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales 0,1 mM y piruvato de sodio 1 mM durante 42 a 48 horas a 37°C en un incubador con 5 % de dióxido de carbono. Concurrentemente, las células expuestas a estradiol (1 nM) sirven como controles positivos. Los pocillos replicados expuestos al disolvente en el que se disuelven los compuestos de la invención (es decir etanol o metanol) se usan como controles negativos. Después del periodo de incubación de 42 a 48 horas, se lavan las células con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se agrega tampón de lisis (Promega Corp), 25 y se recogen los lisados de células para la medición de la actividad de luciferasa con un luminómetro. La actividad estrogénica de los compuestos de la invención se expresa como múltiplo del aumento de la actividad de luciferasa en comparación con la que se observa en las células control negativo.
Alternativamente, la determinación de la actividad de transactivación del receptor de estrógeno (ensayo de estrogenicidad o ensayo agonista) y de la potencia inhibidora de la actividad de transactivación (ensayo de anti-30 estrogenicidad o ensayo antagonista) puede llevarse a cabo de acuerdo a la solicitud de patente internacional PCT/US/17799 (publicada como WO 00/07996).
BIBLIOGRAFÍA CITADA
 Labrie et al. (2000) “Role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid formation in peripheral intracrine tissues” Trends Endocrinol Metab., 11:421-7 35
 Labrie F et al. (1997) “The key role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid biology.” Steroids, 62:148-58
 Tamaya et al. (1985) “Comparison of cellular levels of steroid receptors in uterine leiomyoma and myometrium.” Acta Obstet Gynecol Scand., 64:307-9
 Poirier D. (2003) “Inhibitors of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases” Curr Med Chem. 10:453-77 40
 Geissler WM et al. (1994) “Male pseudohermaphroditism caused by mutations of testicular 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3.” Nat Genet., 7:34-9.
 Oefelein MG & Cornum R (2000) “Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm.” J Urol.; 164:726-9. 45
 WO 01/42181
 WO 98/32724
 WO 98/30556
 WO 99/12540
 Andersson S. (1995) „Molecular genetics of androgenic 17-Hydroxysteroid Dehydrogenases. J. Steroid 50 Biochem. Molec. Biol., 55:533-534].
 Dong Y et al. (1998) “17-hydroxysteroid dehydrogenases in human bone cells” J. Bone Min. Res., 13:1539-1546
 WO 02/26706
 JP48042271B
 US 5,597,823
 JP62132884
 Manhas MS, Sharma SD, Amin SG. (1972) “Heterocyclic compounds. 4. Synthesis and antiinflammatory activity of some substituted thienopyrimidinones.” J Med Chem. 15(1):106-7. 5
 Gadad AK, Kapsi SG, Anegundi RI, Pattan SR, Mahajanshetti CS, Shishoo CJ. (1996) “Synthesis and antihyperlipaemic activity of some 2-aminomethyl-3-aryl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo(b) / 5,6-dimethylthieno (2,3-d)-pyrimidin-4-ones.” Arzneimittelforschung. 46(10):981-5.
 Manjunath KS, Mohan S, Naragund LV, Shishoo CJ. (1997) “Synthesis and evaluation of 2-chloromethyl-3-N-substituted arylthieno(2,3-d)pyrimidin-4-ones and derivatives for central nervous system depressant activity.” 10 Arzneimittelforschung. 47(9):1005-8.
 Kapustina, M.V., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., (1991) Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.) 425.
 Koeller S & Lellouche JP (1999) “Preparation of Formate Esters from O-TBDMS/O-TES Protected Alcohols. A One-Step Conversion Using the Vilsmeier-Haack Complex POCl3/DMF” Tetrahedron Letters 40(38):7043-7046.
 Kapustina, M.V, Nikolaeva, I.S., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Pushkina, T.V., Fomina, A. N. (1992) 15 Pharm. Chem. J. 789.
 Lidström P, Tierney J, Wathey B, Westman J (2001) “Microwave assisted organic synthesis - a review” Tetrahedron 57(45):9225-9283.
 Perrissin M, Duc CL, Narcisse G, Bakri-Logeais F, Huguet F (1980) “Tétrahydro-4,5,6,7 benzo-[b] et tétrahydro-5,6,7,8 (4H)-cyclohepta[b]thiophene; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 15:413-418. 20

Claims (32)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto de la fórmula (I)
    X es S, SO o SO2, 5
    R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido,
    en que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, 10 acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo;
    en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo; 15
    en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, arilo o aril-alquilo (C1-C4), ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado, carboxil-alquilo (C1-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi, ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, alquiltio (C1-C6), ariltio o arilalquiltio, ambos opcionalmente sustituidos en el 20 resto arilo, amino, amido, acilo y acilamino;
    o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,
    en el que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido,
    la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; 25
    R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio;
    R5 representa hidrógeno, y
    R6 es hidrógeno o halógeno,
    para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente 30 de una hormona esteroidea que requiere la inhibición de una enzima 17β-dihidroxiesteroide-deshidrogenasa (17β-HSD), en donde la enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea se selecciona del grupo que consiste en cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia 35 adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas, y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear la espermatogénesis o como un agente anti-fertilidad para hombres.
  2. 2. Uso de un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, en el que
    R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en 40
    -alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, alquil C1-C12-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi, y -N(R)2;
    donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
    y donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, 5
    arilo y aril-alquilo C1-C12, cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo,
    donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y
    donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 halogenado, 10 -SO2-N(R)2, y alquil C1-C12-sulfonilo,
    o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y combinados para formar un sistema de anillos cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2,
    donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo; 15
    heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C12, cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo[b]tiofeno,
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi, 20
    y donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
    cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, 25 y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,
    donde el resto heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C12, hidroxilo, alcoxi C1-C12 y aril-alquilo C1-C12;
    o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-O-R, o -CO-N(R)2;
    R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, 30 preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, y -N(R)2;
    donde R representa hidrógeno, alquilo C1-C12, fenil-alquilo C1-C4 o fenilo, opcionalmente sustituido en el resto fenilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4, preferiblemente 35 metoxi.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula (I)
    en la que
    X es S, SO o SO2,
    R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, 5
    en que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo;
    en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, 10 oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo;
    o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,
    con lo cual R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, y
    con lo cual R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3, R5 y R6 representan simultáneamente 15 hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo;
    R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio;
    R5 representa hidrógeno,
    R6 es hidrógeno o halógeno, y 20
    la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono;
    con lo cual el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- debe ser un anillo aromático si todos los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno,
    para su uso en terapia. 25
  4. 4. Un compuesto de la fórmula (I) para uso en terapia según la reivindicación 3, en el que
    R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en
    - alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, alquil C1-C12-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi, y -N(R)2; 30
    donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
    y donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo,
    arilo y aril-alquilo C1-C12, cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo,
    donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y 35
    donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 halogenado, -SO2-N(R)2, y alquil C1-C12-sulfonilo,
    o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y combinados para formar un sistema de anillos cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta 40 tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2,
    donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo;
    heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C12, cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo[b]tiofeno, 45
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi,
    y donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
    cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en 5 piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,
    donde el resto heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C12, hidroxilo, alcoxi C1-C12 y aril-alquilo C1-C12; 10
    o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-O-R, o -CO-N(R)2;
    R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, y -N(R)2; 15
    donde R representa hidrógeno, alquilo C1-C12, fenil-alquilo C1-C4 o fenilo, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula (I)
    en la que 20
    X es S, SO o SO2,
    R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo y cicloheteroalquil-alquilo sustituido,
    en que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente 25 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo;
    en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-30 1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo;
    o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,
    R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, 35
    o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,
    con lo cual R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, y
    con lo cual R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3, R5 y R6 representan simultáneamente hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo;
    R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio;
    R5 representa hidrógeno, 5
    R6 es hidrógeno o halógeno, y
    la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono;
    con lo cual el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- debe ser un anillo aromático si todos los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno; 10
    con la condición de que dicho compuesto no es el éster metílico del ácido (3-bencil-7-terc-butil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-acético ni 2,3-dibencil-7-terc-butil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3]pirimidin-4-ona.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 5, en el que
    R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en: 15
    - alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, alquil C1-C12-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi, y -N(R)2;
    donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
    y donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, 20
    arilo y aril-alquilo C1-C12, cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo,
    donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y
    donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 halogenado, 25 -SO2-N(R)2, y alquil C1-C12-sulfonilo,
    o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y combinados para formar un sistema de anillos cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2,
    donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo; 30
    heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C12, cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo[b]tiofeno,
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi, 35
    y donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
    cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, 40 y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,
    donde el resto heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C12, hidroxilo, alcoxi C1-C12 y aril-alquilo C1-C12;
    o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-O-R, o -CO-N(R)2;
    R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, 45 preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser
    lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, y -N(R)2;
    donde R representa hidrógeno, alquilo C1-C12, fenil-alquilo C1-C4 o fenilo, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que el anillo de seis miembros que comprende 5 la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es un anillo aromático.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es distinto de un anillo aromático y en el que al menos uno de los sustituyentes R3 a R6 es diferente de hidrógeno.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 8, en el que R2 se 10 selecciona del grupo que consiste en,
    -alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado,
    y que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidoxilo, alcoxi C1-C8, tiol, alquil C1-C8-tio, ariloxi, -CO-O-alquilo C1-C8, y -O-CO-R‟;
    donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; 15
    arilo y aril-alquilo -C1-C8 cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo, y fluorenilo,
    donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C8, nitro, nitrilo, alquilo C1-C8 halogenado, -SO2-N(R‟)2,
    heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C8, seleccionados del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, 20 isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo[b]-tiofeno,
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 halogenado, arilo, o ariloxi,
    donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de 25 halógeno;
    -CO-R‟;
    -CO-N(R‟)2, y
    -CO-O-R‟;
    donde R‟ representa hidrógeno o alquilo C1-C8. 30
  10. 10. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 8, en el que R2 es
    i) un residuo de la fórmula (II)
    en la que
    R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, 35
    R8 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo,
    R9 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o N,N-di-alquil C1-C4-sulfonamida,
    R10 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo,
    R11 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi,
    o ii) 5
    - alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado;
    - alquilo C1-C4, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
    -CO-O-R”;
    -O-R”;
    -O-Ar, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; 10
    -O-CO-R”;
    fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en el resto fenilo con hasta tres grupos alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi;
    -CO-O-R”;
    -CO-R”, preferiblemente -CHO,
    -naftilo, 15
    -heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste en tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo,
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, fenilo y fenoxi,
    donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; 20
    y donde R” representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 10, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, metoxifenilo, trimetoxifenilo, trihidroxifenilo, 3,5-dihidroxi-4-metoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, 2-bromo-5-metoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, cianofenilo, fluorofenilo, di-trifluorometilfenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, 4-N,N-dipropilsulfonamida, metilo, ciclopropilo, ciclopentiletilo, 1-etilpentilo, 2-metilprop-1-enilo, propilo, bencilo, fenetilo, 25 bifenilmetilo, dimetoxibencilo, naftilo, tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, bromotienilo, 1-fenil-5-trifluorometil-4H-pirazol-4-ilo, 2-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-ilo, hidroximetilo, acetil-oximetilo, metoximetilo, metoxi-acil-metilo, etoxi-acil-metilo, etoxi-acil-etilo, 1-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-etilo, carbonilo y metoxiacilo.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 11, en el que R2 es metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, tienilo, o propilo. 30
  13. 13. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 12, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en,
    -alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado,
    y que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C8, tiol, -NH2, alquil C1-C8-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-O-alquilo C1-C8, alquil C1-C8-aciloxi, 35 heteroaril-aciloxi, y alquil C1-C8-amino;
    donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
    donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo,
    arilo y aril-alquilo C1-C8, cuyo resto arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo, 40
    donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y
    donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C8, alquil C1-C8-sulfonilo, -SO2-N(alquil C1-C8)2, alquilo C1-C8,
    alquilo C1-C8 halogenado; o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 o 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2,
    donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; 5
    heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C8, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, indolilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo[]tiofeno,
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8, y -CO-O-alquilo C1-C8; 10
    cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,
    donde el resto cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente 15 seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C8, hidroxilo, alcoxi C1-C8 y aril-alquilo C1-C8.
  14. 14. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 13, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en
    -alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado,
    -alquilo C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en -O-R"; -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R", y -N(R")2, 20
    arilo y aril-alquilo C1-C4, cuyo resto arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, indanilo y fluorenilo,
    donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y
    donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-R"; -SO2-R", -SO2-N(R")2,
    o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y 25 que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta dos átomos de O,
    donde el sistema de anillos cíclico puede estar además opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
    heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C4, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, y tienilo, 30
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, y -CO-O-R";
    cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C4, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, y dioxolilo,
    donde el resto cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente 35 seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, preferiblemente metilo, y -alquil C1-C4-Ar, preferiblemente bencilo o fenetilo,
    donde
    Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o metoxi,
    HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, y 40
    R" representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo.
  15. 15. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 14, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, butilo, isobutilo, 3-metilbutilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, metoxibencilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, 5-bromo-2-hidroxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 4-aminosulfonilfenetilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, fenilo, fluorenilo, indanilo, 3-oxo-2,3-dihidro-45 benzofuranilo, quinolinilo, metil-tiazolilo, 2-metoxiacil-pirazinilo, furilmetilo, piridinilmetilo, tieniletilo, tienilmetilo, piridiniletilo, bromo-furilmetilo, bencilpiperidinilo, morfoliniletilo, 2-oxo-pirrolidinilpropilo, tetrahidrofurilmetilo, 2,2-dimetil-
    [1,3]dioxolan-4-ilmetilo, hidroxietilo, metoxietilo, 2-oxo-2-fenil-etilo, metoxi-acil-propilo, fenoxietilo, éster etílico de ácido tiofen-2-carboxílico, y dimetilaminoetilo.
  16. 16. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 15, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, éster etílico de ácido tiofen-2-carboxílico, y metoxietilo. 5
  17. 17. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 16, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, -O-R‟, O-Ar, -O-CO-R‟, halógeno, tio, -S-R‟, y -S-Ar,
    donde
    R‟ representa hidrógeno o alquilo C1-C8,
    Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 10 halógeno, hidroxi o metoxi.
  18. 18. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 17, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, oxo, cloro, bromo, fenoxi, feniltio, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-tio, y -O-CO-alquilo C1-C4.
  19. 19. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 18, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3, y S-etilo. 15
  20. 20. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 19, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, opcionalmente substituido con hidroxilo; -CO-R‟, -CO-O-R‟, halógeno y dihalógeno,
    donde R‟ representa hidrógeno o alquilo C1-C8.
  21. 21. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 20, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en 20 hidrógeno, carbonilo, etoxiacilo, bromo, dibromo, cloro, dicloro, hidroximetilo y metilo.
  22. 22. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 21, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y carbonilo.
  23. 23. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 22, en el que R6 es 25 hidrógeno.
  24. 24. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 6,
    en el que
    X es S, SO o SO2, 30
    R1 se selecciona del grupo que consiste en:
    -alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado
    -alquilo C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en -O-R"; -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R", y -N(R")2,
    arilo y aril-alquilo C1-C4, cuyo resto arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, indanilo y fluorenilo, 35
    donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y
    donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-R"; -SO2-R", -SO2-N(R")2,
    o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta dos átomos de O, 5
    donde el sistema de anillos cíclico puede estar además opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
    heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C4, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, y tienilo,
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, y -CO-O-R"; 10
    cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C4, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, y dioxolilo,
    donde el resto cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, preferiblemente metilo, y -alquil C1-C4-Ar, preferiblemente bencilo o fenetilo; 15
    R2 se selecciona del grupo que consiste en:
    i) un residuo de la fórmula (II)
    en la que
    R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, 20
    R8 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo,
    R9 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o N,N-di-alquil C1-C4-sulfonamida,
    R10 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, 25
    R11 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi,
    y ii)
    - alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado;
    - alquilo C1-C4, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO-O-R”; -O-R”; -O-Ar, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; 30
    -O-CO-R”; y fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en el resto fenilo con hasta tres grupos alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi;
    -CO-O-R”;
    -CO-R”, preferiblemente -CHO,
    -naftilo, y 35
    -heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste en tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo,
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, fenilo y fenoxi,
    donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, -O-R", O-Ar, -O-CO-R", halógeno, tio, -S-R", y S-Ar, 5
    R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con hidroxilo; -CO-R"- -CO-O-R", halógeno y dihalógeno,
    donde
    Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi o metoxi. 10
    HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, y
    R" representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo.
  25. 25. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 24, en el que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en
    -alquilo C3-C8, cuyo alquilo ser puede ser lineal, cíclico o ramificado, 15
    -alquilo C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C4, hidroxilo, y -O-CO-HetAr,
    fenil-alquilo C1-C4,
    donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, e hidroxilo, 20
    heteroaril-alquilo C1-C4, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirimidinilo, furilo, piridinilo, y tienilo,
    donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, e hidroxilo, y
    cicloheteroalquil-alquilo C1-C4, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurilo, 25 piperidinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo,
    R2 se selecciona del grupo que consiste en
    i) un residuo de la fórmula (II)
    donde 30
    R7 es hidrógeno, bromo, cloro o flúor,
    R8 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,
    R9 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,
    R10 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,
    R11 es hidrógeno, 35
    y ii)
    -alquilo C3-C6, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado; opcionalmente sustituido con un grupo -O-CO-alquilo C1-C4, o -CO-O-alquilo C1-C4;
    -heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste en tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -O-CO-alquilo C1-C4 y alquil C1-C4-tio; 5
    R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carbonilo, -O-alquilo C1-C4, y
    R6 es hidrógeno o bromo.
  26. 26. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 25, en el que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, éster etílico de ácido tiofen-2-carboxílico y metoxietilo; 10
    R2 se selecciona del grupo que consiste en metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, tienilo, y propilo;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3, y S-etilo;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y carbonilo; y
    R6 es hidrógeno o bromo. 15
  27. 27. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 25, en el que
    R1 es alquilo C3-C8, lineal, cíclico o ramificado,
    R2 es trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, o 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo,
    R3 es hidrógeno o hidroxilo,
    R4 es hidrógeno, 20
    R6 es hidrógeno o bromo, y
    en el que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es un anillo aromático.
  28. 28. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 27, en el que X representa S. 25
  29. 29. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste en:
    3-bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído,
    3-bencil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído,
    3-bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído,
    3-bencil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 30
    éster 2-(8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il)-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico del ácido tiofen-2-carboxílico,
    3-butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    3-bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencilo)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    éster 3-bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5[tieno-[2,3-d]pirimidin-8-ílico del ácido acético, 35
    3-(bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    éster 3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]piri-midin-8-ílico del ácido acético,
    8-hidroxi-3-isobutil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    3-bencil-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    7-bromo-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,
    8-hidroxi-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    5-bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,
    2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metilbutil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 5
    7-bromo-8-hidroxi-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    3-butil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    3-butil-2-(2,4-difluoro-fenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
    o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
  30. 30. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, para uso en terapia. 10
  31. 31. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea, preferiblemente para una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea que requiere la inhibición de una enzima 17β-dihidroxiesteroide-deshidrogenasa (17β-HSD), más preferiblemente de la 17β-HSD tipo 1, 17β-HSD tipo 2 o 17β-HSD tipo 3, en donde la enfermedad o trastorno 15 dependiente de una hormona esteroidea se selecciona del grupo que consiste en cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, 20 cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas, y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear la espermatogénesis o como un agente anti-fertilidad para hombres.
  32. 32. Una composición farmacéutica que comprende como agente activo al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 25
ES04803089T 2003-06-10 2004-06-09 BENZO[4,5]TIENO[2,3-d]PIRIMIDÍN-4-ONAS Y SU USO EN TERAPIA. Expired - Lifetime ES2352552T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47704703P 2003-06-10 2003-06-10
US477047P 2003-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2352552T3 true ES2352552T3 (es) 2011-02-21

Family

ID=34421462

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04803089T Expired - Lifetime ES2352552T3 (es) 2003-06-10 2004-06-09 BENZO[4,5]TIENO[2,3-d]PIRIMIDÍN-4-ONAS Y SU USO EN TERAPIA.
ES04805369T Active ES2352554T3 (es) 2003-06-10 2004-11-03 Vidrio laminado calefactor.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04805369T Active ES2352554T3 (es) 2003-06-10 2004-11-03 Vidrio laminado calefactor.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7465739B2 (es)
EP (1) EP1635839B1 (es)
JP (1) JP4605800B2 (es)
KR (1) KR20060054189A (es)
CN (1) CN1791412A (es)
AR (1) AR044650A1 (es)
AT (1) ATE479437T1 (es)
AU (1) AU2004277311B8 (es)
BR (1) BRPI0411295A (es)
CA (1) CA2527617A1 (es)
DE (1) DE602004028934D1 (es)
DK (1) DK1635839T3 (es)
ES (2) ES2352552T3 (es)
IL (1) IL172316A0 (es)
MX (1) MXPA05012745A (es)
NO (1) NO20060123L (es)
PL (1) PL1635839T3 (es)
PT (1) PT1635839E (es)
RU (1) RU2412190C2 (es)
SA (1) SA04250159B1 (es)
SI (1) SI1635839T1 (es)
TW (1) TWI349551B (es)
WO (1) WO2005032527A2 (es)
ZA (1) ZA200508296B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7524853B2 (en) 2003-06-10 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
WO2005108376A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
JP2008517061A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 コンパス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティ カンパニー 抗腫瘍剤としての化合物及びそれらの使用
ATE431351T1 (de) * 2004-12-13 2009-05-15 Solvay Pharm Gmbh NEUE SUBSTITUIERTE THIOPHENPYRIMIDINONDERIVATE ALS INHIBITOREN VON 17ß- HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE
FR2904000A1 (fr) * 2006-07-19 2008-01-25 Galderma Res & Dev S N C Snc Modulateurs de hsd17b7 dans le traitement de l'acne ou de l'hyperseborrhee
FR2904318B1 (fr) * 2006-07-27 2011-02-25 Scras Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
DE102007015169A1 (de) * 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
WO2009001214A2 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
DE102007040243A1 (de) * 2007-08-25 2009-02-26 Universität des Saarlandes 17Beta-Hydroxysteriod-Dehydrogenase Typ1 Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
CN102316735A (zh) 2008-12-23 2012-01-11 哈佛大学校长及研究员协会 坏死性凋亡的小分子抑制剂
WO2012025638A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Universität des Saarlandes Selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2012119605A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Akar Yahya Ahmed Abdellhafeez Salem New disperse dye with potent anticancer activity
TW201520219A (zh) * 2013-03-12 2015-06-01 Lilly Co Eli 咪唑並吡啶化合物
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
JP6556125B2 (ja) 2013-06-25 2019-08-07 フォレンド ファーマ リミテッド １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての治療的に活性な１７−窒素置換エストラトリエンチアゾール誘導体
WO2014207311A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1
AR096728A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Forendo Pharma Ltd Derivados de estratrieno-tiazol terapéuticamente activos
BR112016015578A2 (pt) 2014-01-03 2017-08-08 Elexopharm Gmbh Inibidores de 17beta-hidroxiesteroide desidrogenases tipo 1 e tipo 2
WO2015114663A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Council Of Scientific & Industrial Research Novel thieno [2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one compounds with antimycobacterial properties
GB201419102D0 (en) * 2014-10-27 2014-12-10 Imp Innovations Ltd Novel compounds
WO2016102776A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Forendo Pharma Ltd Prodrugs of 17.beta.-hsd1 -inhibitors
US10626140B2 (en) 2014-12-23 2020-04-21 Forendo Pharma Ltd Prodrugs of 17β-HSD1-inhibitors
WO2017075694A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Simon Fraser University Antibiotic compounds, pharmaceutical formulations thereof and methods and uses therefor
MX2019014677A (es) 2017-06-08 2022-04-01 Forendo Pharma Ltd Compuestos de estra-1,3,5(10)-trien-17-ona sustituida con 15.beta.-[3-propanamido] y sus 17-oximas para usarse en la inhibicion de 17.beta.-hidroxiesteroides deshidrogenasas.
CN109503572B (zh) * 2017-09-15 2021-10-08 上海交通大学 一种合成吲哚喹啉类化合物的方法
AU2019393005B2 (en) 2018-12-05 2022-12-15 Forendo Pharma Ltd. Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-HSD1
WO2023212019A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinone-containing 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4742271B1 (es) * 1968-06-20 1972-10-25
US3775027A (en) 1971-10-01 1973-11-27 Gray Manuf Co Inc Two-speed pump
JPS62132884A (ja) 1985-12-05 1987-06-16 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
WO1989008113A1 (fr) 1988-03-02 1989-09-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. COMPOSES DE 3,4-DIHYDROTHIENO[2,3-d]PYRIMIDINE ET LEURS APPLICATIONS PHARMACOLOGIQUES
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
JP3783810B2 (ja) 1997-01-14 2006-06-07 第一製薬株式会社 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
JPH10273467A (ja) 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
JP4166433B2 (ja) 1997-09-11 2008-10-15 第一製薬株式会社 ホルモン依存性疾患治療剤
MXPA00008868A (es) * 1998-03-11 2003-04-25 Endorech Inc Inhibidores de dihidrogenasa de 17 -hidroxiesteroide y metodos para su uso.
WO2000007996A2 (en) 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Pyrazoles as estrogen receptor modulators
GB9929302D0 (en) 1999-12-11 2000-02-02 Univ Cardiff Benzyl tetralins compositions and uses thereof
EP1326829A2 (en) 2000-09-29 2003-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
WO2003017974A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating benign gynaecological disorders and a pharmaceutical kit for use in such method
CN1551878B (zh) 2001-09-06 2011-08-10 先灵公司 用于治疗雄激素依赖性疾病的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
US6750248B2 (en) * 2001-11-09 2004-06-15 National University Of Singapore Methods for preparing an estrogenic preparation and isolated estrogenic compounds from a plant and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004277311B8 (en) 2010-05-27
EP1635839B1 (en) 2010-09-01
IL172316A0 (en) 2011-08-01
ZA200508296B (en) 2007-01-31
MXPA05012745A (es) 2006-05-17
RU2006100033A (ru) 2007-07-20
KR20060054189A (ko) 2006-05-22
TW200509937A (en) 2005-03-16
DK1635839T3 (da) 2011-01-03
AR044650A1 (es) 2005-09-21
SI1635839T1 (sl) 2010-12-31
WO2005032527A2 (en) 2005-04-14
NO20060123L (no) 2006-03-09
DE602004028934D1 (de) 2010-10-14
CN1791412A (zh) 2006-06-21
BRPI0411295A (pt) 2006-08-01
WO2005032527B1 (en) 2005-09-22
ES2352554T3 (es) 2011-02-21
EP1635839A2 (en) 2006-03-22
ATE479437T1 (de) 2010-09-15
PL1635839T3 (pl) 2011-02-28
CA2527617A1 (en) 2005-04-14
US7465739B2 (en) 2008-12-16
US20050038053A1 (en) 2005-02-17
AU2004277311A1 (en) 2005-04-14
JP2006527226A (ja) 2006-11-30
PT1635839E (pt) 2010-10-12
AU2004277311B2 (en) 2010-04-29
RU2412190C2 (ru) 2011-02-20
WO2005032527A3 (en) 2005-08-04
TWI349551B (en) 2011-10-01
JP4605800B2 (ja) 2011-01-05
SA04250159B1 (ar) 2008-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2352552T3 (es) BENZO[4,5]TIENO[2,3-d]PIRIMIDÍN-4-ONAS Y SU USO EN TERAPIA.
ES2311156T3 (es) Tiofeno-pirimidinonas en calidad de inhibidores de 17-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
ES2883938T3 (es) Inhibidores de molécula pequeña de lactato deshidrogenasa y métodos de utilización de los mismos
CA2417594A1 (en) Bicyclic pyrrolyl amides as glucogen phosphorylase inhibitors
BRPI0617436A2 (pt) derivado heterocÍclico fundido, composiÇço medicinal contendo o mesmo, e seu uso medicinal
KR20060121171A (ko) 신규의 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소타입Ⅰ억제제들
US7524853B2 (en) Compounds and their use in therapy
ES2327240T3 (es) Nuevos derivados sustituidos de tiofempirimidinona en calidad de inhibidores de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
MXPA05012871A (es) Tiofenopirimidinonas como inhibidores 17-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas
KR20070106994A (ko) 17β­하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서신규한 치환된 티오펜피리미디논 유도체