EA014419B1 - 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения - Google Patents

5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA014419B1
EA014419B1 EA200602191A EA200602191A EA014419B1 EA 014419 B1 EA014419 B1 EA 014419B1 EA 200602191 A EA200602191 A EA 200602191A EA 200602191 A EA200602191 A EA 200602191A EA 014419 B1 EA014419 B1 EA 014419B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
thiazole
amino
heterocyclyl
aryl
Prior art date
Application number
EA200602191A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602191A1 (ru
Inventor
Майкл Д. Бартбергер
Эрик Беркот
Йерк Валлгарда
Мередит Вильямс
Ларс Йохансон
Голин Кэй
Эйвен Ли
Цинянь Лю
Джордж А. Мониз
Джин Дэвид Ст.
Кристофер Тегли
Кристофер Х. Фотч
Мэтью Дж. Фризл
Рэнделл В. Хангейт
Мартин Хенриксон
Эверт Хоман
Ци Хуан
Ньанхе Хэн
Честер Ченьгуан Юань
Original Assignee
Эмджен Инк.
Биовитрум Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0401324A external-priority patent/SE0401324D0/xx
Priority claimed from SE0402509A external-priority patent/SE0402509D0/xx
Application filed by Эмджен Инк., Биовитрум Аб filed Critical Эмджен Инк.
Publication of EA200602191A1 publication Critical patent/EA200602191A1/ru
Publication of EA014419B1 publication Critical patent/EA014419B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III), где R, R, Rраскрыты в описании, а также к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и методам использования соединений для лечения расстройств, связанных с человеческим ферментом 11-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I и для приготовления медикаментов, действующих на человеческий фермент 11-β-гидрокси стероид дегидрогеназу типа I.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области биоорганической химии, фармакологии и медицины, конкретно к новым соединениям, к содержащим соединения фармацевтическим композициям, а также к использованию соединений в медицине и для приготовления медикаментов, действующих на человеческий фермент 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназу первого типа (11βΗ8Ό1).
Уровень техники
Гидроксистероид дегидрогеназы (Нубгоху®1его1б бейубгодеиакек, Η8Ό) регулирует занятость и степень активации рецепторов стероидных гормонов, преобразуя последние в неактивные метаболиты. Последний обзор на эту тему содержится в работе №Ье1 е! а1., Еиг. 1. Вюсйет., 2001, 268:4113-4125.
Существуют различные классы Η8Ό. 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы (11β-Η8Ό) катализируют внутреннее превращение активных глюкокортикоидов (таких как кортизол и кортикостерон) в инертные формы (такие как кортизон и 11-дегидрокортикостерон). Изоформа 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (11β-Η8Ό1) экспрессируется в печени, жировой ткани, головном мозге, легких и других глюкокортикоидных тканях. Она представляет собой потенциальную мишень для терапии, направленной на лечение различных заболеваний, тяжесть которых можно ослабить снижением глюкокортикоидной активности, например диабета, ожирения, связанных с возрастом когнитивных дисфункций, 8еск1 е! а1., Еибосгто1о§у, 2001, 142:1371-1376.
Различные изоферменты 17-бета-гидроксистероид дегидрогеназы (17β-Η8Ό) связываются с андрогеновыми или эстрогеновыми рецепторами, катализируя внутренние превращения различных половых гормонов, включая эстрадиол/эстрон и тестостерон/андростенедион. В настоящее время в человеческом организме обнаружено шесть изоферментов, экспрессируемых в различных тканях, включая эндометрий, молочную железу, тонкий кишечник и яички. 17-Бета-гидроксистероид дегидрогеназа типа 2 (17β-Η8Ό2) экспрессируется в человеческом эндометрии, и в соответствии с литературными данными ее активность связана с раком шейки матки, Кйа^ак1 е1 а1., 1. С11и. Еибосгш. Ме!аЬ., 2000, 85:1371-3292-3296. 17-Бетагидроксистероид дегидрогеназа типа 3 (17β-Η8Ό3) экспрессируется в яичках, и модулирование ее активности может быть полезно при лечении расстройств, связанных с нарушениями функционирования гормона андрогена.
Андрогены и эстрогены активны в Πβ-гидрокси конфигурациях; их 17-кето производные не связываются с андрогеновыми и эстрогеновыми рецепторами и потому неактивны. Превращения между активными и неактивными формами (эстрадиол/эстрон и тестостерон/андростенедион) половых гормонов катализируются ферментами семейства 17β-Η8Ό. Так 17β-Η8Ό1 катализирует образование эстрадиола в ткани молочной железы, что важно для роста злокачественных опухолей этого органа, ЬаЬпе е! а1., Мо1. Се11. ЕпбосппоЕ 1991, 78:С113-С118. Предполагается аналогичная роль фермента 17β-Η8Ό4 в развитии рака тонкого кишечника, ЕидШк е! а1., 1. С1ш. Еибосгшок Ме!аЬ., 1999, 84:2080-2085. 17β-Η8Ό3 экспрессируется почти исключительно в яичках, преобразуя там андростенедион в тестостерон. Нехватка этого фермента во время развития плода ведет к мужскому псевдогермафродитизму, Се1®к1ег е! а1., №11. Сеие!., 1994, 7:34-39. 17β-Η8Ό3 совместно с различными изоферментами 3α-Η8Ό принимают участие в сложных метаболических путях, сдвигающих равновесие между активной и неактивной формами андрогена. Реишид е! а1., Вюсйеш. 1., 2000, 351:67-77. Таким образом, модуляция некоторых форм Η8Ό может теоретически оказывать благоприятный эффект на лечение болезней, связанных с работой гормонов андрогена и эстрогена.
20а-Гидроксистероид дегидрогеназы (20α-Η8Ό) катализируют внутренние превращения прогестинов (например, между прогестероном и 20а-гидроксипрогестероном). К числу других субстратов 20αΗ8Ό относятся 17а-гидроксипрегненолон или 17а-гидроксипрогестерон, из них получаются 20а-ОН стероиды. Идентифицировано несколько изоформ 20α-Η8Ό, они экспрессируются в различных тканях, включая плаценту, яичники, яички и надпочечники, Ре1!оке!о е! а1., 1. Мо1. Еибосгток, 1999, 23:1-11.
3-Альфа-гидроксистероид дегидрогеназы (3α-Η8Ό) катализирует взаимопревращения между андрогенами дегидротестостероном (б1йубго!ек!ок!егоие, ΌΗΤ) и 5α-андростан-3α,17β-диолом, а также между андрогенами ΌΗΒΆ и андростенедионом, играя, таким образом, важную роль в метаболизме андрогена, Се е! а1., Вю1оду оГ Кергобисйои, 1999, 60:855-860.
Глюкокортикоиды, диабет и выработка глюкозы в печени
Уже больше чем полстолетия назад было показано, что глюкокортикоиды играют центральную роль в развитии диабета. Например, удаление гипофиза или надпочечников у больных диабетом животных приводит к ослаблению наиболее тяжелых симптомов диабета и снижению концентрации глюкозы в крови (Бойд СГО. апб Ьеикш® Ε.Ό.ν. (1936) 1. Ехр. Меб., 63:465-490; Гиккау В.А. (1942) Епбосгто1оду, 30:884-892). Хорошо известно также, что глюкокортикоиды позволяют проявиться влиянию глюкагона на печень.
Хорошо обоснована роль 11βΗ8Ό1 как важного регулятора локального эффекта глюкокортикоидов и, таким образом, производства глюкозы в печени (см., например, Гцшекоп е! а1. (2000) 1. Еибосгшок, 165:685-692). У здоровых добровольцев, принимавших неспецифический ингибитор 11βΗ8Ό1 карбенок
- 1 014419 солон, повысилась чувствительность печени к инсулину (Ха1кег В.К. е! а1. (1995) 1. С11и. Епбосппо1. Ме1аЬ.. 80:3155-3159). Более того, в различных экспериментах на мышах и крысах удалось установить предполагаемый механизм этого явления. В этих исследованиях обнаружили снижение уровня мРНК и активности двух ферментов, играющих ключевую роль в производстве глюкозы в печени, а именно фосфоенолпируват карбоксикиназы (рйокрйоеио1ругиуа!е сатЬохукшаке, РЕРСК), которая лимитирует скорость всего глюконеогенеза, и глюкозо-6-фосфатазы (д1исоке-6-рйокрйакке, С6Раза), катализирующей последний общий этап процессов глюконеогенеза и гликогенолиза. Наконец, содержание глюкозы в крови и ее производство в печени оказались снижены у мышей, нокаутированных по гену 11βΗ8Ό1. Полученные в этой модели данные подтверждают сделанное ранее предположение, что ингибирование 11βΗ8Ό1 не приводит к гипогликемии. (Это предположение было сделано на основании того, что базальные уровни РЕРСК и СбРазы регулируются независимо от глюкокортикоидов (Ко1е1еу1кеу Υ. е! а1., (1997) Ргос. ЫаЙ. Асаб. 8с1., И8А, 94:14924-14929)).
В заявке ЕК 2384498 описаны соединения с высоким гипогликемическим эффектом. Таким образом, лечение гипергликемии этими соединениями может привести к гипогликемии.
Возможное снижение избыточного веса и связанного с ожирением риска сердечно-сосудистых заболеваний
Ожирение является важным фактором в развитии синдрома X и большинства (более 80%) случаев диабета второго типа, причем особое значение имеет жир брюшины. Ожирение брюшной полости тесно связано с непереносимостью глюкозы, гиперинсулинемией, гипертриглицеридемией и другими факторами так называемого синдрома X (то есть повышенного давления крови, сниженного содержания НЭЬ и повышенного УБОЕ) (Моикдие & О'КаЫ11у, ПкЬе!ек, 49:883-888, 2000). Ингибирование 11βΗ8Ό1 в преадипоцитах (клетках стромы) понижает скорость их дифференциации в адипоциты. Предполагается, что это должно приводить к замедлению отложения жира (возможно, к снижению содержания жира) в сальниках (брюшной полости), то есть к ослаблению центрального ожирения (Вща1кка 1.1., Китаг 8. апб 81ех\;1П Р.М. (1997) Баисе!, 349:1210-1213).
Предполагается, что ингибирование 11βΗ8Ό1 во взрослых адипоцитах должно уменьшать секрецию ингибитора активатора плазминогена 1 (р1актшодеи ас!1уа!от шЫЬйот 1, РА1-1), который представляет собой независимый фактор риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (Η;·ι1Ειιχ С.М. е! а1. (1999) 1. СБи. ЕибосттоБ Ме!аЬ., 84:4097-4105). Более того, имеется четко выраженная корреляция между глюкокортикоидной активностью и вероятностью сердечно-сосудистых заболеваний, что дает основания делать выводы о благоприятных последствиях снижения глюкокортикоидных эффектов (Ха1кег В.К. е! а1. (1998) ^репеикки, 31:891-895; Егакег К. е! а1. (1999) ^репеикки, 33:1364-1368).
Адреналэктомия уменьшает влияние голодания на повышение потребности в приеме пищи и на усиление экспрессии нейропептида Υ в гипоталамусе. Это поддерживает представление о роли глюкокортикоидов в стимулировании приема пищи и позволяет предположить, что ингибирование 11βΗ8Ό1 в мозге может повысить ощущение сытости и уменьшить потребление пищи (Хообк 8.С. е! а1. (1998) 8с1еисе, 280:1378-1383).
Возможные благоприятные эффекты на поджелудочную железу
Ингибирование 11βΗ8Ό1 в выделенных мышиных β-клетках поджелудочной железы усиливает секрецию инсулина под действием глюкозы (Эауаш В. е! а1. (2000) 1. Вю1. СЬет., 2000, Ыоу. 10; 275(45):34841-4). Ранее уже было показано, что глюкокортикоиды снижают высвобождение инсулина в поджелудочной железе ш у1уо (ВШаибе1 В. аиб 8и!!ег В.С.1. (1979) ^тт. Ме!аЬ. Кек., 11:555-560). Это позволяет предположить, что помимо благоприятных эффектов на печень и на процесс отложения жира, ингибирование 11βΗ8Ό1 может вызывать и другие эффекты, полезные при лечении диабета.
Возможные благоприятные эффекты на когнитивную способность, применение при лечении слабоумия
Стресс и глюкокортикоиды влияют на когнитивную функцию (бе Оиегтат Ό.1.-Ρ., Коо/ег1баа1 В., аиб МсСаидЬ IX. (1998) ИаШте, 394:787-790). Фермент 11βΗ8Ό1 контролирует уровень глюкокортикоидной активности в мозге и, таким образом, участвует в формировании нейротоксичности (Ка_)аи V., Ебтеатбк С.К.Х. аиб 8еск1 БК. (1996) 1. №игокс1еисе, 16:65-70; 8еск1 1.К., Егои!. (2000) №игоеибосттоЕ, 18:49-99). Неопубликованные результаты демонстрируют значительное улучшение памяти у крыс, принимавших неспецифический ингибитор 11βΗ8Ό1 (1. 8еск1, по результатам личного общения). На основании этой информации, а также известных сведений о роли глюкокортикоидов в мозге, можно предположить, что ингибирование 11βΗ8Ό1 в мозге приведет к снижению тревожности (ТгаисЬе Е. е! а1. (1999) №1иге Сеиебск, 23:99-103). В целом, гипотеза заключается в том, что ингибирование 11βΗ8Ό1 в человеческом мозге может предотвратить реактивацию кортизона в кортизол и защитить от вредных опосредованных глюкокортикоидами эффектов, влияющих на жизнеспособность нейронов и на другие аспекты их функционирования, включая когнитивные расстройства, депрессию и повышенный аппетит.
Возможное использование ингибиторов 11βΗ8ϋ1 для иммуномодуляции
Может показаться, что глюкокортикоиды подавляют иммунную систему. Фактически, однако, имеет место динамическое взаимодействие между иммунной системой и осью НРА (Ьуро!йа1ато-рйшкгу
- 2 014419 абгепа1. гипоталамус-гипофиз-надпочечники) (Коок С.А.XV. (1999) ВаПНег'к С11П. Епбосппо1. Мс1аЬ.. 13:576-581). Баланс между ответом. опосредованным клетками. и гуморальным ответом регулируется глюкокортикоидами. Высокая глюкокортикоидная активность. как. например. при стрессе. связана с гуморальным ответом. Таким образом. ингибирование фермента 11βΗ8Ό1 предлагается как средство сместить ответ в сторону опосредованной клетками реакции.
При некоторых заболеваниях. в том числе при туберкулезе. проказе и псориазе. иммунный ответ слишком сильно смещен в гуморальную сторону. хотя должен бы быть клеточным. Временное. локальное или системное ингибирование 11βΗ8Ό1 могло бы подтолкнуть иммунную систему в сторону правильного реагирования (Макоп Ό. (1991) 1ттнпо1оду Тобау. 12:57-60; Коок е! а1.. ранее).
Аналогичное применение ингибиторов 11βΗ8Ό1. в данном случае временное. совместно с иммунизацией могло бы гарантировать. что при желании будет получен именно клеточный ответ.
Уменьшение внутриглазного давления
Согласно последним данным содержание определенных глюкокортикоидных рецепторов и ферментов 11βΗ8Ό определяет восприимчивость к глаукоме (81оке§ 1. е! а1. (2000) 1пуе51. Орй1йа1то1.. 41:16291638). Более того. недавно предложенный новый подход к снижению внутриглазного давления связан как раз с ингибированием 11βΗ8Ό1 ^а1кег Е.А. е! а1.. постер Р3-698 на съезде эндокринологов 12-15 июня 1999 года. Сан Диего). Введение карбеноксолона. неспецифического ингибитора 11βΗ8Ό1. снижало внутриглазное давление у нормальных людей на 20%. Экспрессия 11βΗ8Ό1 в глазу ограничена базальными клетками корнеального эпителия и непигментированным эпителием роговицы (область генерации воды). ресничным мускулом и сфинктером и расширяющими мышцами радужной оболочки. Напротив. дистантный изофермент 11βΗ8Ό2 сильно экспрессируется в непигментированном ресничном эпителии и корнеальном эндотелии. Ни один из этих ферментов не был обнаружен в трабекулярной сети. являющейся центром дренажа. Таким образом. предполагается. что 11βΗ8Ό1 играет роль в производстве воды. но не в дренаже. В настоящее время неизвестно. происходит ли это в результате воздействия на глюкокортикоидные. на минералокортикоидные рецепторы. или на те и другие.
Уменьшение остеопороза
Глюкокортикоиды играют важную роль в развитии и функционировании скелета. но их избыток нежелателен. Вызванная ими потеря костной массы связана. по крайней мере. частично с ингибированием образования костной ткани. то есть помимо прочего с подавлением пролиферации остеобластов и синтеза коллагена (К1т ΟΗ.. Сйепд 8.Ь. апб К1т С.8. (1999) 1. Епбосгто1.. 162:371-379). Негативное влияние на образование костных узелков можно блокировать. хотя бы частично. неспецифическим ингибитором карбеноксолоном. что говорит о важной роли 11βΗ8Ό1 в действии глюкокортикоидов (Ве11о\\ъ С.С.. С1асс1а А. апб Иеегесйе Ι.Ν.Μ. (1998) Вопе. 23:119-125). Другие данные позволяют предположить. что 11βΗ8Ό1 участвует в создании достаточно высокой концентрации активных глюкокортикоидов в остеокластах и усиливает. тем самым. ресорбцию костной ткани (Соорег М.8. е! а1. (2000) Вопе. 27:375381). Все эти различные данные совместно дают возможность сделать вывод. что ингибирование 11βΗ8Ό1 может быть полезно при лечении остеопороза. причем эта польза реализуется по нескольким параллельным механизмам.
Уменьшение гипертонии
Πβ-Гидроксистероид дегидрогеназа второго типа ингибируется желчными кислотами. Это приводит к сдвигу общего баланса организма в сторону образования кортизола. а не кортизона. что было показано в исследовании отношения концентраций различных метаболитов мочевой кислоты (ОнаИгораш С.. Уод! В.. Обегтай А.. Эюк В.. Егеу В.М.. Егеу ЕЭ. (2001) 1. С1т. 1пуе§1.. Νθν.. 108(9):1299-305. Уменьшенная активность 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы у пациентов с холестазом). Предполагается. что снижение активности 11βΗ8Ό1 в печени путем введения селективного ингибитора обращает этот дисбаланс и в краткосрочном аспекте уравновешивает такие симптомы. как гипертония. пока пациент ожидает хирургической операции по устранению причин закупорки желчи.
В патенте νθ 99/65884 рассматриваются ингибиторы циклинзависимых киназ. основанные на замещенном по углероду аминотиазоле. Эти соединения могут. например. применяться для лечения рака. воспалений и артрита. В патенте И8 5856347 описаны антибактериальные или бактерицидные составы. содержащие производные 2-аминотиазола и/или их соли. Более того. в патенте И8 5403857 рассматриваются производные бензолсульфонамида с активностью ингибиторов 5-липоксигеназы. Кроме того. тетрагидротиазоло[5.4-с]пиридины рассматриваются в работе Болеутоляющие тетрагидротиазоло[5.4с]пиридины. Ег. Аббп. (1969). 18 р.. Аббп. !о Ег. 1498465. (ΌΙ)ΗΝ: ЕАХХА3; ЕК 94123 19690704 САN 72:100685. АN 1970:100685 САРЬи8 и 4.5.6.7-тетрагидротиазоло[5.4-с]пиридины. №1й. Арр1. (1967). 39 р. СОЭЕК NАXXАN ΝΕ 6610324 19670124 САN 68:49593. АN 1968: 49593 САРЕИ8. Однако ни один из перечисленных патентов не рассматривает соединения настоящего изобретения или их использование для лечения диабета. ожирения. глаукомы. остеопороза. когнитивных или иммунных расстройств. депрессии и гипертонии.
Патент νθ 98/16520 рассматривает соединения. ингибирующие матриксные металлопротеиназы (ММР) и ΤΝΕ-α преобразующий фермент (Т№-а соптегбпд епхуте. ТАСЕ). В патентах ЕР 0749964 А1 и
- 3 014419
И8 5962490 описаны соединения с активностью антагонистов эндотелиновых рецепторов. Соединения из патента \УО 00/02851 упоминаются в связи с нарушенным балансом сСМР. Ни одно из этих веществ не соответствует формуле (I) настоящего изобретения. Более того, ничего не сказано об активности этих веществ по отношению к 11βΗ8Ό1.
В патенте и8 5783697 рассматриваются производные тиофена как ингибиторы РСЕ2 и ЬТВ4. Об их активности по отношению к 11βΗ8Ό1 не сказано ничего.
Патенты ЕР 0558258, ЕР 0569193 и ЕР 1069114 описывают производные изоксазола как агонисты и антагонисты эндотелина. Про активность соединений по отношению к 11βΗ8Ό1 также не сказано ничего.
Заживление ран
Кортизол осуществляет большое количество метаболических и других функций. Множественность его эффектов можно продемонстрировать на примере пациентов с пролонгированным повышением уровня глюкокортикоидов в плазме, так называемым синдромом Кушинга. Пациенты с таким диагнозом характеризуются пролонгированным повышением содержания глюкокортикоидов в плазме и демонстрируют нарушенную переносимость глюкозы, диабет второго типа, центральное ожирение и остеопороз. У них также отмечаются проблемы с заживлением ран и ломкая кожа (Сапопд ^.Е. Ре\зе\\· оГ Меб1са1 Рйу§ю1оду, 18-е изд. по ред. 8!атГогб, Соппесйси!: Арр1еЮп & Банде: 1997).
Показано, что кортикостероиды повышают риск инфицирования и замедляют заживление открытых ран (АпЧеаб С.М. Стероиды, ретиноиды и заживление ран. Α6ν ХУонпб Саге, 1998; 11(6):277-85). Пациенты, которых лечат глюкокортикоидами, характеризуются 2-5-кратно повышенным риском осложнений после операций (О1е!йе1т А.С. Хирургическая работа с осложнениями после терапии стероидами. Апп 8игд., 1977; 185(3):251-63).
В европейской патентной заявке № ЕР 0902288 описан метод диагностирования заживляемости ран у пациента, включающий измерение содержания кортизола в этих ранах. Авторы предполагают, что повышенный уровень кортизола в раневой жидкости, по сравнению с нормальным уровнем в плазме здорового человека, характерен для больших незаживающих ран (НикЫпкоп Т.С., 8\\'ашкег Н.Р. Диагностика ран по измерению уровня кортизола в раневой жидкости. Европейская заявка на патент № ЕР 0902288, опубликована 17.03.1999).
Фермент 11β-Η8Ό у человека катализирует превращение кортизола в кортизон и наоборот. У грызунов фермент параллельно осуществляет взаимопревращения кортикостерона и 11-дегидрокортикостерона (Егеу Е.Е, Ексйет С., Егеу В.М. Фармакология 11 бета-гидроксистероид дегидрогеназы. 8!ето1б5 1994; 59(2):74-9). Были охарактеризованы два изофермента 11βΗ8Ό, 11β-Η8Ό1 и 11β-Η8Ό2. Они отличаются друг от друга по своим функциям и распределению в тканях (А1Ь1§!оп А.Ь., ОЬеуекекете У.В., 8тй11 В.Е., 1<гохо\\'5к1 Ζ.8. Клонирование и распределение в тканях фермента 11 бета-гидроксистероид дегидрогеназы второго типа. Мо1 Се11 Епбостшо1, 1994; 105(2):В11-7). Как и СВ, фермент 11β-Η8Ό1 экспрессируется в многочисленных тканях, таких как печень, жировая ткань, надпочечники, гонады, легкие, мозг, глаз и т.д. (Мопбег С., \У1и1е Р.С. 11 бета-гидроксистероид дегидрогеназа. Уйат ^тт, 1993; 47:187-271; 81е\\'аг1 Р.М., Кго/о\\'5к1 Ζ.8. 11 бета-гидроксистероид дегидрогеназа. Уйат ^тт, 1999:57:249-324; 8!оке§ 1., ЫоЬ1е 1., Втей Ь, РЫШрк С, 8еск1 1.В., О'Впеп С. е! а1. Распределение глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов и 11 бета-гидроксистероид дегидрогеназы в человеческих и крысиных тканях глаза. БкеЧ Орй!йа1то1 Уб 8а, 2000; 41 (7):1629-38). Функция фермента 11βΗ8Ό1 заключается в тонкой настройке местного действия глюкокортикоидов. Активность 11β-Η8Ό обнаружена в коже людей и грызунов, в фибробластах человека и в сумчатой ткани кожи крыс (Ηαιηιηαιηί М.М., 8н1еп Р.К. Регулирование 11 бета-гидроксистероид дегидрогеназной активности в фибробластах человеческой кожи: ферментативная модуляция действия глюкокортикоидов. 1. С1ш. Епбостшо1. Ме!аЬ., 1991; 73(2):326-34; Соорег М.8., Мооге 1., Ебет А., Виск1еу СГО., ^ινί^ιι М., 81е\уаг1 Р.М. 11 бетагидроксистероид дегидрогеназа в фибробластах человека: экспрессия и регуляция зависит от тканиисточника. ЕХЭО 2003, АЬйтасй 2003; Тее1иск8тдй 8., Маск1е А.Э., Виг! Ό., Мс1п1уге М.А., Втей Ь., Ебтеатбз С.В. Усиление активности гидрокортизона в коже под действием глицирхетиновой кислоты. Ьапсе!, 1990; 335(8697):1060-3; 81ί§1ιΙ 8.Η., СЫ1акатат У.К., №15г 8., Э11а11а А.К., Ватйек Е.1., 8ип Υ. е! а1. Ингибирование спиронолактоном процесса восстановления тканей: роль минералокортикоидов в образовании фиброзной ткани. Мо1. Се11. Вюсйет. 1998; 189(1-2):47-54).
Процесс заживления раны состоит из последовательности событий, включающих воспаление, пролиферацию фибробластов, секрецию земляных субстанций, производство коллагена, ангиогенез, сокращение раны и эпителиализацию. Процесс можно разделить на три фазы: воспаление, пролиферацию и ремоделирование (обзор см. в работе Апйеаб е! а1., ранее).
У перенесших операцию пациентов лечение глюкокортикоидами повышает риск инфицирования и замедляет заживление открытых ран. На животных моделях показано, что стресс неподвижности замедляет заживление ран на коже и повышает их восприимчивость к бактериальному инфицированию во время заживления. Эти эффекты удается обратить добавлением антагониста глюкокортикоидных рецепторов Ви486 (Мегсабо А.М., Оиап Ν., Рабдей Э.А., 811епбап ЕЕ., Матисйа Р.Т. Стресс ограничения под
- 4 014419 вижности влияет на экспрессию интерлейкина-1 и фактора роста кератиноцитов в ране: гибридизационное исследование ίη кйи. 1. ИеигситтипоГ 2002; 129(1-2):74-83; Во_)ак Ι.6., Рабде!! Ό.Ά., §йепбаи 1.Р., Магисйа Р.Т. Индуцированная стрессом восприимчивость к бактериальным инфекциям в процессе заживления ран на коже. Вташ Вейау. 1ттип., 2002; 16(1):74-84). Глюкокортикоиды производят эти эффекты, подавляя воспалительный процесс, уменьшая сопротивляемость раны инфекциям, ингибируя ее сокращение и задерживая эпителиализацию (Лийеаб е! а1., ранее). Это влияние обусловлено вмешательством глюкокортикоидов в действие цитокинов и факторов роста, таких как ЮР, ТСР-β, ЕСЕ. КСР и РИСЕ (Веег Η.Ό., Ракк1ег В., Мегпег 8. Регулируемая глюкокортикоидами экспрессия генов при заживлении ран на коже. Уйат Ногт. 2000; 59:217-39; Натоп С.А., Нии! Т.К., Зрепсег Е.М. Эффекты ίη νίνο системного введения инсулиноподобного фактора роста Ι одного и в комплексе со связывающим инсулиноподобный фактор роста протеином-3 на подавленные кортикостероидами раны. Сго\\1й Веди1, 1993; 3(1):53-6; Ьаа1о М., Нето 1., Кайап У.М., Ыйшкоккт 1., Сетбш В. Эпидермальный фактор роста предотвращает метилпреднизолон-индуцированное ингибирование заживления ран. ί. 8игд. Век., 1989; 47(4):354-9; Р1егсе С.Р., Мик!ое Т.А., Ьшде1Ьасй 1., Макако^кк1 У.В., Сгата!ек Р., Эеие1 Т.Р. Трансформирование фактора роста бета обращает индуцированное глюкокортикоидом замедление процесса заживления ран у крыс: возможное регулирование производимым тромбоцитами фактором роста. Ргос №111. Асаб. 8с1., И8А, 1989; 86(7):2229-33). Показано также, что глюкокортикоиды снижают синтез коллагена в коже крыс и мышей ίη νίνΌ, а также в крысиных и человеческих фибробластах (01кй1 Υ., Ри Ζ.Μ., Ойиик1 Υ., Ка!о Н., ЫодисЫ Т. Молекулярные основы изменения в метаболизме кожного коллагена в ответ на обработку дексаметазоном ίη νί\Ό: эффекты на синтез коллагенов первого, третьего типа, коллагеназы и содержащихся в тканях ингибиторов металлопротеиназ, Вг. 1. Эетта!о1., 2002; 147(5):859-68).
В патенте МО 01/90090 описаны соединения тиазола, которые ингибируют человеческий фермент 11 (3-Н8О1 и могут быть полезны при лечении таких заболеваний, как диабет, ожирение, глаукома, остеопороз, когнитивные и иммунные расстройства. Другие ингибиторы 11 (3-Н8О1 описаны в таких патентах, как, например, МО 01/90091; 01/90092; 01/90093; 01/90094; 03/043999; 03/044000; 03/044009; и.8. Ра1еШ РиМка!^ № 2005/009821; МО 04/103980; 04/112784; 04/112781; 04/112785; 04/112783; 04/112782; 04/113310; 04/112779 и шведская патентная заявка № 8Е 0400227-5, зарегистрированная 4 февраля 2004 года. Однако не было описано использование предлагаемых в настоящем изобретении ингибиторов 11в-Н8Э1 для лечения диабета, ожирения, глаукомы, остеопороза, когнитивных и иммунных расстройств, а также для заживления ран.
Окагата е! а1. описывает синтез тиазол-5-спиропропан-4(5Н)-онов, хотя и не описывает их использование как ингибиторов 11в-Н8Э1, см. 1. Сйет. 8ос. Реткт Тгаик. I, 1733-1735 (1986).
Раскрытие изобретения
Соединения настоящего изобретения решают описанные выше проблемы. Они охватывают новый класс соединений, ингибирующих человеческий фермент Πβ-гидроксистероид дегидрогеназу типа I (11-в-Н8Э1), и могут, таким образом, применяться для лечения заболеваний, связанных с активностью 11-в-Н8Э1, включая, но не ограничиваясь, диабет, ожирение, глаукому, остеопороз, когнитивные расстройства, иммунные расстройства, гипертонию, а также могут использоваться для заживления ран.
Соединения настоящего изобретения решают описанные выше проблемы. Они охватывают новый класс соединений, ингибирующих человеческий фермент Πβ-гидроксистероид дегидрогеназу типа I (11-в-Н8Э1), и могут, таким образом, применяться для лечения заболеваний, связанных с активностью 11-в-Н8Э1, включая, но не ограничиваясь, диабет, ожирение, глаукому, остеопороз, когнитивные расстройства, иммунные расстройства, гипертонию, а также могут использоваться для заживления ран.
Одним из объектов настоящего изобретения является соединение общей формулы (III)
где В5 выбран из группы, содержащей водород, С1-С8-алкилы, С3-10циклоалкилы, С3-10циклоалкилС1-8алкилы, арилы, арил-С1-8алкилы, гетероциклилы, гетероциклил-С1-8алкилы и галоалкилы;
где любой арильный, циклоалкильный или гетероциклильный остатки могут содержать один или несколько заместителей, независимо выбранных из числа С1-8алкилов, арилов, галогенов, гало-С1-С8алкилов, НО-С1-С8-алкилов, В8В9Ы-С1-С 8-алкилов, С1-С8-алкил-ОВ10, -ОВ10, (С3-С10)циклоалкилов или С1 -С8-алкилсульфонилов;
В6 выбран из группы, содержащей С1-8алкилы, С1-8алкоксигруппы, С3-10циклоалкилы, гетероциклилы, С3-10циклоалкил-С1-8алкилы, СЫ-С1-8алкилы, арилы, арил-С1-8алкилы, гетероциклил-С1-8алкилы и галоалкилы;
- 5 014419
Ф О о Г) о
В выбран из числа -ΝΒ В , гало, С1_8алкилов, -(СВ В )П-ОВ , -8-С1-С8-алкилов, Сз.юциклоалкилов, гетероциклилов, С3-10циклоалкил-С1-8алкилов, циано-С1-8алкилов, арилов, арил-С1-8алкилов, гетероциклил-С1-8алкилов, гетероциклил-С(О)-С1-8алкилов, гетероциклил-8О2-С1-8алкилов, С1-8галоалкилов, В8В'ХС1-8алкилов, НО-С1-8алкилов, -С(О)-С3-С10-циклоалкилов, -С(О)-С1-С8-галоалкилов, -(СВ8В9)П-У(СВ8В9)п-гетероциклилов и -(СВ8В9)П-У-(СВ8В9)П-С(О)-В8 (где η находится в интервале от 0 до 5, Υ=NΒ10, О или 8);
где любой арильный, алкильный, гетероциклильный или циклоалкильный остаток может содержать один или несколько заместителей из числа
-С1-С8-алкилов,
-гало,
-ОН,
-ОВ10,
С1 -С8-алкил-8О2-,
-8О2-арилов,
-С(О)-(СВ8В9)п-карбаматов,
-С(О)-О-С1 -С8-алкилов,
-С(О)-С1 -С8-алкилов,
-С(О)-(СВ8В9)п-С(О)-кВ8В9,
-С(О)-(СВ8В9)п^8-С(О)-С1-С8-алкилов,
-С(О)-(СВ8В9)п-МВ8В9,
-С(О)-С3-С10-циклоалкилов,
-С(О)-арилов,
-С(О)-(СВ8В9)п-гетероциклилов,
-С1-С8-алкил-ОВ8,
-С(О)-гало-С1-С8-алкилов или
-С(О)-(СВ8В9)п-арилов, где любой арильный, алкильный, циклоалкильный или гетероциклильный остатки могут содержать один или несколько заместителей, независимо выбранных из числа С1-8алкилов, арилов, галогенов, ^В10В10, С1-С8-галоалкилов, НО-С1-С8-алкилов, В8В9№С|-С8-алкилов. С1-С8-алкил-ОВ10, -ОВ10, (С3С10)циклоалкилов или С1-С8-алкилсульфонилов, -О-(СВ8В9)п-гетероциклилов, -О-(СΒ8Β9)η-С(О)-NΒ8Β9, -О-(СВ8В9)п-к1В8В9, -У-(СВ8В9)п^8-С(О)-С1-С8-алкилов, -У-(СВ8В9)п-гетероциклилов, -О-(СВ8В9)пNΒ8Β9, С1-С8-алкил-8О2 или -О-(СВ8В9)п-№С(О)-гетероциклилов;
где В8 и В9 независимо выбраны из группы, содержащей водород, С1-С8-алкилы, С1-С8алкоксигруппы, -NΒ10Β10, -8-(С1-С8)алкил^1, арилы и гетероциклилы;
любой алкильный, алкокси, гетероциклильный или арильный остаток может содержать от одного до трех заместителей из числа галогенов, незамещенных С1-С8-алкилов, незамещенных С1-С8алкоксигрупп, незамещенных С1-С8-тиоалкоксигрупп и незамещенных арил(С1-С4)алкилов;
где В10 выбран из группы, содержащей водород, С1-С8-алкилы, арил-С1-С8-алкилы, С1-С8алкоксигруппы, -8-(С1-С8)алкилы, гетероциклилы и арилы.
Любой алкильный, гетероциклильный или арильный остатки могут содержать от одного до трех заместителей из числа галогенов, незамещенных С1-С8-алкилов, незамещенных С1-С8-алкоксигрупп, незамещенных С1-С8-тиоалкоксигрупп и незамещенных арил(С1-С4)алкилов;
или В6 и В7 совместно со связанным с ними атомом углерода формируют насыщенный или частично или полностью ненасыщенный С3-10циклоалкил или насыщенный, частично или полностью ненасыщенный С4-С14-гетероциклил;
где циклоалкил или гетероциклил могут содержать один или несколько заместителей, независимо выбранных из числа С1-С8-алкилов, арилов, С1-С8-галоалкилов, арил-С1-С8-алкилов, С3-С10циклоалкилов, -ОВ8, =О, =NΒ8, Ν-ОВ8, -№8В9, -8В8, -галогенов, -ОС(О)В8, -С(О)В8, -СО2В8,
-СО1\1В8В9, -ОС(О)МВ8В9, -1\1В9С(О)В8, -МВ8С(О)МВ8В9, -ХВ88О2ХВ8В9, -1\1В8СО2В9, -ΝΗ^ΝΗ2)=ΝΗ, -\В8С(М 12) N11, -ХНС(ЫН2)=ХВ8, -8(О)В8, -8О2В8, -8О21\1В8В9, -1\1В88О2В9, <Νи -\О< и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры и Ν-оксиды описанных выше соединений с условием, что если В6 и В7 совместно образуют циклопропильное кольцо, то В5 не бензил.
Один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В5 выбран из группы, содержащей циклогексил, циклогептил, циклооктил, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, 1-(4-хлорофенил)циклобутил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-ил, циклогексилметил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-изопропилфенил, 2-фторофенил, 2-хлорофенил, 2-фенилпропил, 2-хлоробензил,
4-хлоробензил, 4-(2,2,6,6-тетраметил)пиперидил, 2-морфолинил-4-илэтил и тетрагидропиран-4-илметил; и
В6 и В7 независимо выбраны из группы, содержащей метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклогексилметил, цианометил, фенил, 2-гидроксифенил, бензил, 2-гидроксибензил, 4-гидроксибензил, 3,4-дигидроксибензил, 1Н-имидазол-4-илметил, индол-3-илметил, 3-пиридилметил;
- 6 014419 или К6 и К7 совместно со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 представляет собой метил, а К7 - изопропил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К5 выбран из группы, содержащей, возможно, замещенный С1-С8-алкил, возможно, замещенный Сз-Сю-циклоалкил и, возможно, замещенный арил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К5 представляет собой С3-С8-алкил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К5 представляет собой, возможно, замещенный фенил-(СК10аК10а)1-3- и где К10а независимо выбран из группы, содержащей Н, метил, фторо, или две группы К10а могут совместно образовывать С3-С6-циклоалкильное кольцо.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К5 представляет собой (возможно, замещенный фенил)-(С(СН3)2)-(возможно, замещенный фенил)-(СНСН3) или бензил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К5 представляет собой С3-С10-циклоалкил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К5 выбран из группы, содержащей циклогексил, норборнил и адамантил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К5 представляет собой норборнил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К5 представляет собой арил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К5 выбран из группы, возможно, замещенных фенилов.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 выбран из группы С1-С8-алкилов, С3-С10-циклоалкилов, а также насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклилов, гетероарилов и арилов.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 представляет собой С1-С8-алкил. Желательно, чтобы алкил был выбран из группы, содержащей метил, этил, н-пропил и изопропил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 представляет собой С3-С10-циклоалкил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 выбран из группы, содержащей циклогексил, норборнил и адамантил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный пяти- или шестичленный гетероциклил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 - тетрагидрофурил, пиперидинил и тетрагидропиранил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 представляет собой пяти- или шестичленный гетероарильный цикл.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 - пиридил, фурил или пирролил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 - С6-С10-арил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К6 представляет собой, возможно, замещенный фенил или, возможно, замещенный бензил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К7 выбран из группы, содержащей -ИК8К9, С1-С8-алкоксигруппы, гетероциклилы и гетероциклил-С|-С8-алкилы.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К7 представляет собой -ИК8К9.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К8 представляет собой метил, этил, изопропил или бутил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К8 представляет собой изопропил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К9 представляет собой метил или водород.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К7 представляет собой С1-С8-алкоксигруппу.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К7 - метокси-, этокси-, пропокси- или бутоксигруппа.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К7 представляет собой н-бутоксигруппу.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где К7 представляет собой
- 7 014419 насыщенный или частично ненасыщенный пяти- или шестичленный гетероциклил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В7 - пирролидинил, морфолинил или пиперидинил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В7 - пиперидинил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В7 - гетероциклил-С1-С8алкил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В7 - гетероциклил-С1-С3алкил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В7 - возможно, замещенный пиперидин-4-ил-СН2-.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В7 представляет собой В8 -пиперидин-4 -ил-СН2-.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В6 и В7 вместе со связанным с ними атомом углерода формируют, возможно, ненасыщенный С3-10циклоалкил или, возможно, ненасыщенный С4-С14-гетероциклил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В6 и В7 формируют, возможно, ненасыщенный С3-10циклоалкил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В6 и В7 формируют шестичленный спироцикл.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В6 и В7 формируют пятичленный спироцикл.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где В6 и В7 формируют, возможно, ненасыщенный С4-С14-гетероциклил.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где, возможно, ненасыщенный С4-С14-гетероциклил представляет собой шестичленную гетероциклическую спиросистему.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы (III), где С4-С14-гетероциклил представляет собой спиросистему на основе циклического амида.
Одним из аспектов изобретения являются соединения, выбранные из числа следующих: 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-фенил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклогексиламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5,5-диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он,
5- изопропил-2-(трицикло [3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он,
6- (трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он, 2-(трицикло [3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 6-(циклооктиламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он, 6-(циклогептиламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он, 6-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он, 6-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)амино]-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он, 6-[(2-метилфенил)амино]-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он, 2-[(циклогексилметил)амино]-5,5-диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-[(2-фторофенил)амино]-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-[(циклогексилметил)амино]-5-(2-гидроксифенил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (58)-2-(циклогептиламино)-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (5В)-2-(циклогептиламино)-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклогептиламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклогептиламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 5-трет-бутил-2-(циклогептиламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклооктиламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 5-изопропил-2-[(2-изопропилфенил)амино]- 1,3-тиазол-4(5Н)-он, 5-этил-2-[(2-изопропилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-[(2-хлорофенил)амино]-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 5-этил-2-[(2-метилфенил)амино] - 1,3-тиазол-4(5Н)-он, 5-изопропил-2-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)амино] - 1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-(4-гидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 5- [(циклогексилметил)амино]-4-тиа-6-азаспиро [2.4] гепт-5 -ен-7-он, 2-(циклогептиламино)-5-(3,4-дигидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклогептиламино)-5-(1Н-имидазол-4-илметил)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклогептиламино)-5-изобутил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклогептиламино)-5-(1Н-индол-3 -илметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклогептиламино)-5-(4-гидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он,
- 8 014419 (5К)-2-(циклогептиламино)-5-(циклогексилметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклооктиламино)-5-(4-гидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (58)-2-(циклогептиламино)-5-(циклогексилметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он, [2-(циклогептиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетонитрил, 2-(циклогептиламино)-5-(пиридин-3-илметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он,
5- изопропил-2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклооктиламино)-5,5-диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(циклооктиламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он, 2-(трицикло [3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-1 -тиа-3 -азаспиро [4.5] дец-2-ен-4-он, 2-(циклогептиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он, 2-(циклооктиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он, 2-{[1-(4-хлорофенил)циклобутил]амино}-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он,
6- {[1-(4-хлорофенил)циклобутил]амино}-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он, 2-(циклогептиламино)-5,5-диэтил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (58)-5-изопропил-2-{[(28)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (5К)-5-этил-2-{[(28)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (58)-5-этил-2-{[(28)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (5К)-5-изопропил-2-{[(2К)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (58)-5-изопропил-2-{ [(2К)-2-фенилпропил]амино }-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (5К)-5-этил-2-{[(2К)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он, (58)-5-этил-2-{[(2К)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-анилино-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 5-изопропил-2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он, 2-(циклогептиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он, 2-(циклооктиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он, 2-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)амино]-1 -тиа-3 -азаспиро [4.4]нон-2-ен-4-он, 2-[(2-хлоробензил)амино]-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-[(4-хлоробензил)амино]-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 5-изопропил-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 5-изопропил-2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 5-бензил-2-[(циклогексилметил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-(циклогептиламино)-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изобутил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-(циклогептиламино)-5-изобутил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 5-изобутил-2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, 5-этил-2-[(3 -метилфенил)амино] - 1,3-тиазол-4(5Н)-он, 5-изопропил-2-морфолин-4-ил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-азокан-1-ил-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-[(циклогексилметил)амино]-5-фенил-1,3-оксазол-4(5Н)-он и 2-(циклогептиламино)-5-фенил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы описанных соединений.
Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы (III) в качестве активного ингредиента, совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В соответствии с еще одним аспектом фармацевтическая композиция составляется для орального применения.
В одном своем аспекте форма для орального применения представляет собой таблетку.
Еще один аспект изобретения представляет собой метод профилактики или лечения заболеваний, опосредуемых Π-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I, или метод иммуномодуляции, заключающийся во введении человеку соединения формулы (III).
По одному аспекту заболевание выбрано из группы, содержащей диабет, синдром X, ожирение, глаукому, гиперлипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию, гипертонию, остеопороз, деменцию, депрессию, вирусные заболевания и воспаления.
Еще один аспект связан с лечением или профилактикой заболеваний, при которых наблюдается замедленное или нарушенное заживление ран.
Еще один аспект связан с методом лечения заболеваний, при которых наблюдается замедленное
- 9 014419 или нарушенное заживление ран, если таким заболеванием является диабет.
Еще один аспект связан с методом лечения медицинских состояний, при которых наблюдается замедленное или нарушенное заживление ран, если такое состояние вызвано приемом глюкокортикоидов.
Еще один аспект связан с методом лечения, усиливающим способность к заживлению хронических ран, таких как диабетические, венные или пролежневые язвы.
Еще один аспект связан с иммуномодуляцией при таких заболеваниях, как туберкулез, проказа и псориаз.
Еще одним аспектом изобретения является метод ингибирования фермента ΙΙ-β-гидроксистероид дегидрогеназы первого типа, включающий в себя назначение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (III) нуждающимся в таком лечении пациентам.
Один аспект изобретения связан с соединениями, выбранными из группы
2-[1-(4-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-(тетрагидропиран-4-илметил)тиазол-4-он;
(58)-5-((1-ацетил-4-пиперидинил)метил)-2-((18,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-метил-1,3тиазол-4(5Н)-он;
(5В)-2-((18,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1,3тиазол-4(5Н)-он;
(58)-2-((1§,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-метил-5-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1,3-тиазол4(5Н)-он;
2-((1В,2В,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он;
(58)-2-((18,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-((1-(3-фуранилкарбонил)-4-пиперидинил)метил)-5метил-1,3 -тиазол-4(5Н)-он;
2-(1-циклогексилэтиламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4-он;
2-(5,5-дифторобицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4-он;
2-[1-(2-трифторометилфенил)этиламино]-8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он; (5В)-2-((18,28,4К.)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-метил-5-(трифторометил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-(1-фторо-1-метилэтил)-5-метилтиазол-4-он;
2-[1-(4-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-пиридин-4-илтиазол-4-он; 5-метил-5-пиридин-4-ил-2-[1-(2-трифторометилфенил)этиламино]тиазол-4-он;
2-[1-(2-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-пиридин-4-илтиазол-4-он;
5-(1-фторо-1 -метилэтил)-2-[1 -(2-фторофенил)этиламино]-5-метилтиазол-4-он;
2-[1-(2-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-трифторометилтиазол-4-он;
5-(1,1 -дифтороэтил)-2-[ 1-(4-фторофенил)этиламино]-5 -метилтиазол-4-он;
2-[1-(2-хлорофенил)этиламино]-5-метил-5-трифторометилтиазол-4-он; 2-[1-(4-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-трифторометилтиазол-4-он;
2-[1-(2-хлорофенил)этиламино]-5-метил-5-трифторометилтиазол-4-он; 2-[1-(4-фторофенил)этиламино]-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-метилтиазол-4-он;
5-(1,1 -дифтороэтил)-2-[ 1-(4-фторофенил)этиламино]-5 -метилтиазол-4-он и
5-(1-фторо-1 -метилэтил)-2-[1 -(4-фторофенил)этиламино]-5-метилтиазол-4-он, и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры и Ν-оксиды названных соединений.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая рецептура, включающая соединение формулы (III), используемое для лечения в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Эта рецептура, в особенности, может применяться при лечении или профилактике болезней, связанных с функционированием фермента Π-β-гидроксистероид дегидрогеназы первого типа, или для иммуномодуляции. Фармацевтическая рецептура может включать и второй активный ингредиент. Последний может также быть ингибитором Π-β-гидроксистероид дегидрогеназы первого типа, а может проявлять какую-либо другую активность.
Еще один объект настоящего изобретения представляет собой метод профилактики или лечения заболеваний, опосредуемых Π-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I, а также для иммуномодуляции, заключающийся во введении нуждающемуся в таком лечении человеку эффективного количества соединения формулы (III).
Еще один объект настоящего изобретения представляет собой метод ингибирования фермента 11-βгидроксистероид дегидрогеназы типа I, заключающийся во введении нуждающемуся в таком лечении человеку эффективного количества соединения формулы (III).
Еще один объект настоящего изобретения связан с использованием соединений, соответствующих формуле (III), для изготовления медикаментов, применяемых при профилактике или лечении заболеваний, опосредуемых Π-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I, или для иммуномодуляции.
Примерами заболеваний, опосредуемых Π-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I, являются диабет, синдром X, ожирение, глаукома, остеопороз, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперинсулинемия, гипертония, когнитивные расстройства, деменция, депрессия, нарушения иммунитета, вирусные заболевания, нарушения процесса заживления ран, а также воспалительные заболевания.
- 10 014419
Предпочтительным состоянием, связанным с замедленным или нарушенным заживлением ран, является диабет.
Еще одно предпочтительное состояние, связанное с замедленным или нарушенным заживлением ран, бывает вызвано лечением глюкокортикоидами.
Соединения, соответствующие формулам (III), могут применяться для ускорения процесса заживления хронических ран, таких как диабетические, венозные или пролежневые язвы.
Предпочтительное заболевание для иммуномодуляции - туберкулез, проказа или псориаз.
Кроме того, к области, охваченной настоящим изобретением, относится метод приготовления соединений формулы (III). Данный метод включает в себя использование описанных здесь промежуточных соединений и их взаимодействие с одним или более реагентами с образованием соединений формулы (III), включая любые специфически описанные здесь процессы.
Использование соединений формулы (III) для изготовления медикаментов, применяемых при лечении или профилактике заболеваний, опосредуемых ΙΙ-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I, или для иммуномодуляции. В соответствии с одним аспектом заболевание выбирают из группы, включающей в себя диабет, синдром X, ожирение, глаукому, гиперлипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию, гипертонию, остеопороз, деменцию, депрессию, вирусные и воспалительные заболевания. В соответствии с другим аспектом медицинское состояние может включать замедленное или нарушенное заживление ран. В соответствии с другим аспектом состоянием, связанным с замедленным или нарушенным заживлением ран, является диабет. В соответствии с еще одним аспектом состояние, связанное с замедленным или нарушенным заживлением ран, может быть вызвано лечением глюкокортикоидами. Согласно еще одному аспекту изобретения соединения могут применяться для ускорения процесса заживления хронических ран, таких как диабетические, венозные или пролежневые язвы. В еще одном аспекте иммуномодуляцию можно применять при лечении таких заболеваний, как туберкулез, проказа и псориаз.
Остальные особенности и преимущества изобретения станут очевидны из подробного описания и из патентной формулы.
Осуществление изобретения
Соединения настоящего изобретения могут назначаться по нескольким показаниям, которые подразумевают участие фермента ΙΙ-β-гидроксистероид дегидрогеназы первого типа. Так соединения настоящего изобретения могут применяться при лечении деменции (см. патент \УО 97/07789), остеопороза (см. Саиайк Е., 1996, Механизм действия глюкокортикоидов в костной ткани: роль в индуцированном глюкокортикоидами остеопорозе, 1оигпа1 о£ С/Пп1са1 Епбосппо1оду и Ме1аЬо1щт, 81, 3441-3447), а также расстройств иммунной системы (см. ЕгапсЫтоп! е1 а1., Ингибирование глюкокортикоидами иммунного ответа ΤΜ: дексаметазон селективно ингибирует П-12 индуцированное фосфорилирование 81а1 4 в Т-лимфоцитах, Тйе 1оигпа1 о£ !ттипо1оду. 2000, ЕеЬ. 15, νοί. 164 (4), с. 1768-74) и описанных выше патологических состояний.
Далее разъясняются различные термины, использованные совместно и по отдельности в приводившемся выше описании соединений формулы (III), и их модификаций формулы (I), (II) и (IV), которые описаны далее.
Термин арил в настоящем описании используется для обозначения ароматических циклов (моноциклических или бициклических), содержащих от 6 до 10 атомов углерода, например фенил (Рй), нафтил и инданил (то есть 2,3-дигидроинденил), которые могут содержать С]-6алкилы как заместители. Примерами замещенным арильных групп являются бензил и 2-метилфенил.
Термин гетероарил в настоящем описании означает моноциклическую, би- и трициклическую ароматическую систему (один цикл обязательно должен быть ароматическим), содержащую от 5 до 14, предпочтительно от 5 до 10 атомов в цикле (то есть 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов в моно- или бициклической системе), из которых один или более атомов в цикле не являются атомами углерода. Например, в циклическую систему могут входить такие атомы, как азот, сера, кислород или селен. Примерами гетероарильных циклов являются пиррол, имидазол, тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиразол, триазол, тетразол, хроман, изохроман, хинолин, хиноксалин, изохинолин, фталазин, цинналин, хинозолин, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, изобензофуран, бензоксазол, 2,1,3-бензоксадиазол, бензопиразол, бензотиазол, 2,1,3-бензотиазол, 2,1,3-бензоселенодиазол, бензимидазол, индазол, бензодиоксан, индан, 1,5-нафтиридин,
1,8-нафтиридин, акридин, феназин и ксантен.
Термины гетероциклический или гетероциклил в настоящем описании обозначают ненасыщенные, а также частично или полностью насыщенные моно-, би- и трициклы, содержащих в циклах от 4 до 14 атомов (желательно от 4 до 10 атомов), причем один или несколько входящих в циклическую систему атомов являются гетероатомами (например, кислород, сера или азот), а остальные являются атомами углерода. Например, к этой категории относятся упомянутые выше гетероарилы, а также соответствующие им частично или полностью насыщенные гетероциклы. Примерами насыщенных гетероциклов являются азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1,4-оксазепан, азепан, фталимидин, индолин, изоиндолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3,4-дигидро-2Н
- 11 014419
1,4-бензоксазин, гексагидроазепин, 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолин, 2,3-дигидро-1Н-индол, 1,3-дигидро2Н-изоиндол, азокан, 1-окса-4-азаспиро[4.5]дец-4-ен, декагидроизохинолин и 1,4-диазепан. Помимо этого, у одного или нескольких атомов гетероциклильной или гетероциклической группы могут быть заместители в виде оксогрупп.
В настоящей заявке С1-8алкил в соединениях формулы (I) может представлять собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, сек-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, н-гептил и н-октил. В диапазон соединений, охваченных термином С1-8алкил, входят меньшие группы, такие как С1-7алкил, С1-6алкил, С1-5алкил, С1-4алкил, С2-8алкил, С2-7алкил, С2-6алкил, С2-5алкил, С3-7алкил, С4-6алкил и т.д.
В настоящей заявке С1-8алкокси в соединениях формулы (I) может представлять собой прямую или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-8 атомов углерода. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, сек-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, изогексилокси, н-гептилокси и н-октилокси. В диапазон соединений, охваченных термином С1-8алкокси, входят меньшие группы, такие как С1-7алкокси, С1-6алкокси, С1-5алкокси, С1-4алкокси, С2-8алкокси, С2-7алкокси, С2-6алкокси, С2-5алкокси, С3-7алкокси, С4-6алкокси и т.д.
В настоящей заявке С1-8ацил в соединениях формулы (I) может представлять собой прямую или разветвленную ацильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода. Примерами ацильных групп являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, н-гексаноил, н-гептаноил и н-октаноил. В диапазон соединений, охваченных термином С1-8ацил, входят меньшие группы, такие как С1-7ацил, С1-6ацил, С1-5ацил, С1-4ацил, С2-8ацил, С2-7ацил, С2-6ацил, С2-5ацил, С3-7ацил, С4-6ацил и т.д.
В настоящей заявке С2-8алкенил в соединениях формулы (I) может представлять собой прямую или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 1-гептенил и 1-октенил. В диапазон соединений, охваченных термином С2-8алкенил, входят меньшие группы, такие как С2-7алкенил, С2-6алкенил, С2-5алкенил, С2-4алкенил, С3-8алкенил, С3-7алкенил, С3-6алкенил, С3-5алкенил, С4-7алкенил, С5-6алкенил и т.д.
В настоящей заявке С3-1оциклоалкил в соединениях формулы (I) может представлять собой, возможно, содержащую заместители моноциклическую, бициклическую или трициклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 1о атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, трицикло[3.3.1.0-3,7~]нон-3-ил, (1 К,2Р,3Р,58)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (18,28,38,5Р)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, 1-адамантил, норадаминтил и 2,2,3,3-тетраметилциклопропил. В диапазон соединений, охваченных термином С3-10циклоалкил, входят меньшие группы, такие как С3-9циклоалкил, С3-7циклоалкил, С3-6циклоалкил, С3-5циклоалкил, С4-10циклоалкил, С5-10циклоалкил, С6-10циклоалкил, С7-10циклоалкил, С8-9циклоалкил и т.д. Помимо этого, у одного или нескольких атомов циклоалкильной группы могут быть заместители в виде оксогрупп.
В настоящей заявке С3-10циклоалкенил в соединениях формулы (I) может представлять собой, возможно, содержащую алкильные заместители моноциклическую, бициклическую или трициклическую алкенильную группу, содержащую в целом от 3 до 10 атомов углерода. Примерами циклоалкенильных групп являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил, циклодеценил и бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил. В интервал соединений, охваченных термином С3-10циклоалкенил, входят меньшие группы, такие как С3-9циклоалкенил, С3-8циклоалкенил, С3-7циклоалкенил, С3-6циклоалкенил, С3-5циклоалкенил, С4-10циклоалкенил, С5-10циклоалкенил, С6-10циклоалкенил, С7-10циклоалкенил, С8-9циклоалкенил и т.д. Помимо этого, у одного или нескольких атомов циклоалкенильной группы могут быть заместители в виде оксогрупп.
Термины галоген или гало в настоящем описании соответствуют фтору, хлору, брому и йоду.
Термин сульфанил в настоящем описании означает тиогруппу.
Термин -гетеро(С1-С8)алкил означает структуру, в которой атом из числа азота, серы или кислорода, возможно, содержащих заместители, является точкой прикрепления к центральной молекуле и связан с С1-С8-алкильной цепочкой.
Термин спиросистема с циклическим амидом означает соединения, в которых заместители в пятом положении тиазолинонового или оксазолонового цикла соединены вместе, образуя еще один цикл, содержащий структуру -ЫР10С(О)-. Пример такого вещества показан ниже
Термин моно- или дизамещенный в настоящем описании означает, что соответствующая функциональная группа может содержать заместители, независимо выбранные из числа С1-8ацилов, С2-8алкенилов, С1-8-(цикло)алкилов, арилов, пиридилметилов или гетероциклических систем, таких как азетидин,
- 12 014419 пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, причем эти системы могут содержать С1-8алкилы в качестве заместителей. Выражение возможно, моно- или дизамещенный означает в настоящем описании, что соответствующая функциональная группа может содержать заместитель - водород.
Если два или несколько описанных выше терминов используются совместно, это означает, что последующая группа содержит предыдущую в качестве заместителя. Например, выражение С3-10циклоалкил-С1-8алкил означает, что у С1-8алкильной группы имеется заместитель -С3-10циклоалкил. Аналогично, выражение С1-8галоалкил означает С1-8алкильную группу с заместителем - атомом галогена.
Метаболиты соединений формул (I), (II), (III) и (IV) могут принимать различные формы, настоящее изобретение включает в себя метаболиты вместе с порождающими их соединениями.
В настоящей заявке термин пролекарство означает производную соединения, которая может гидролизоваться, окисляться или вступать в другие реакции в биологических условиях (ίη νίνο и ίη νίίΓο), образуя активное соединение. В особенности это касается производных бензамида. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются, производными и метаболитами производных бензамида, такими как биогидролизуемые группы (например, биогидролизуемые амиды, сложные эфиры, карбаматы, карбонаты, уреиды и фосфаты, такие как монофосфаты, дифосфаты и трифосфаты). Желательно, чтобы пролекарства на основе соединений с карбоксильными функциональными группами представляли собой низшие алкильные эфиры карбоновых кислот. Карбоксилаты обычно делают этерификацией любой из карбоксильных групп в молекуле. Пролекарства, как правило, готовят хорошо известными методами, например, описанными в книге Вигдег'з Мебюша1 СйетМгу апб Эгид ΌίδοονβΓγ, 64Ь еб. (Όοηη16 ί. АЬга11аш еб., 2001, ^11еу) и работе Приготовление и использование пролекарств (Н. Випбдаагб еб., 1985, Η;·ιγ\\όο6 Асабешю РиЬНзйегз СшП1).
Таутомером называют один из двух или более структурных изомеров, существующих в равновесии и легко превращающихся из одной изомерной формы в другую. В данном случае таутомеры приведенных далее структур защищены настоящим изобретением
Термин гидрат в данной заявке означает такую форму соединений, соответствующих формулам (I), (II), (III) и (IV), когда молекулы воды входят в определенном соотношении в состав кристаллической структуры соединения как ее составная часть.
Термин сольват в данной заявке означает такую форму соединений, соответствующих формулам (I), (II), (III) и (IV), когда молекулы растворителя входят в определенном соотношении в состав кристаллической структуры соединения как ее составная часть.
В зависимости от структуры фраза фармацевтически приемлемая соль означает здесь фармацевтически приемлемую соль неорганической кислоты или основания и производного бензамида. В качестве примеров таких солей можно назвать, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов или аммония, водорастворимые и водонерастворимые соли, такие как ацетаты, амсонаты (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонаты), бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, бораты, бромиды, бутираты, соли кальция, едетаты кальция, камсилаты, карбонаты, хлориды, цитраты, клавулариаты, дигидрохлориды, едетаты, едисилаты, естолаты, фиунараты, глюцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексафторофосфаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтаноаты, иодины, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, месилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, нафсилаты, нитраты, соль Ν-метилглюкамин аммония, 3-гидрокси-2-нафтоаты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты (1,1-метенбис-2-гидрокси-3-нафтоаты, эйнбонаты), пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, пикраты, полигалактуронаты, пропионаты, п-толуолсульфонаты, салицилаты, стеараты, субацетаты, сукцинаты, сульфаты, сульфосаликулаты, сураматы, таннаты, тартраты, теоклаты, тосилаты, триэтилиодиды и валераты. Более того, в структуре фармацевтически приемлемой соли может быть более одного заряженного атома. В таком случае для фармацевтически приемлемой соли может потребоваться несколько противоионов. Следовательно, в состав фармацевтически приемлемой соли может входить один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
Термин геометрические изомеры означает здесь соединения с одинаковой молекулярной формулой, но атомы, в которых находятся в различных неэквивалентных положениях один по отношению к другому.
Термин оптические изомеры означает здесь соединения с хиральными атомами, которые обладают способностью вращать плоскость поляризованного света, Р/8 конфигурации. В категорию оптических изомеров входят энантиомеры и диастереомеры, а также соединения, отличающиеся друг от друга
- 13 014419 указанием символа (Ό) или (Ъ).
В данной заявке используются следующие сокращения:
ЭСМ означает дихлорметан,
ΌΕΆΌ - диэтил азокарбоксилат,
ΌΜΕ - диметилформамид,
ЕЭС'.! - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, эфир - диэтиловый эфир,
ЕЮАс - этилацетат,
НОВ! - 1-гидроксибензотриазол,
НРЬС - высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ),
ЬС - жидкостную хроматографию,
МеСЫ - ацетонитрил,
ΌΡΡΑ - дифенилфосфорил азид,
ВТ - комнатную температуру,
8М - исходный материал,
ТЕА - триэтиламин,
ТНЕ - тетрагидрофуран.
В настоящем изобретении используются только такие комбинации заместителей и условий, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин стабильный в данном описании означает соединения, достаточно стабильные, чтобы обеспечить их изготовление, и которые сохраняют свою целостность достаточно продолжительное время, чтобы могли использоваться для описанных здесь целей (например, терапевтическое назначение пациенту для лечения заболевания, ингибирование 11-β-Η8Ό1, лечение болезни, опосредованной 11-β-Η8Ό1).
Термин пролекарственная форма в настоящем описании означает фармакологически приемлемое производное, такое как сложный эфир или амид, которое биотрансформируется в организме с образованием активного вещества (см. Сообщал и Обтаи'з, ТНе РНагтасо1ощса1 Ьа818 о! ТНегареибсз, 8'1' еб., МсСга\\-НШ. Ш!. Еб. 1992, Биотрансформация лекарств, р. 13-15).
Термин фармацевтически приемлемый означает в данном описании полезность в приготовлении фармацевтических композиций, которые, в общем случае, безопасны, нетоксичны, не являются нежелательными в биологическом или каком-либо другом отношении, а также полезны при использовании в ветеринарии или для использования в фармацевтике при лечении людей.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает в настоящем описании соли, фармацевтически приемлемые в смысле, разъясненном выше, и обладающие желательной фармакологической активностью. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с органическими и неорганическими кислотами, такими как хлорид водорода, бромид водорода, иодид водорода, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и т. п. Соли присоединения оснований образуются с органическими и неорганическими основаниями, такими как образованные натрием, аммонием, кальцием, калием, этаноламином, диэтаноламином, Ν-метилглюкамином, холином и подобными им. В это изобретение включены фармацевтически приемлемые соли или соединения любого описанного здесь состава.
Соответствующие настоящему изобретению фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемый носитель и не менее одного соединения, соответствующего описанной выше формуле (I), растворенного или диспергированного в нем в качестве активного или антимикробного ингредиента. Желательно, чтобы при введении человеку для терапевтических целей терапевтическая композиция не была иммуногенна, если она не предназначена для индуцирования иммунного ответа.
Процесс приготовления фармацевтической композиции, содержащей диспергированные или растворенные активные ингредиенты, хорошо известен в фармацевтике. Обычно такие композиции готовят в виде стерильных пригодных для инъекции растворов или суспензий, водных или неводных. Однако могут быть также приготовлены твердые формы, пригодные для растворения или суспендирования непосредственно перед применением. Состав может также быть эмульсифицирован.
Активный ингредиент может быть смешан с наполнителями, фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом, в количествах, пригодных для использования описанными здесь терапевтическими методами. Подходящими наполнителями являются, например, вода, физиологический раствор, декстроза, глицерин, этанол и подобные им, а также их комбинации. Кроме того, при необходимости композиции могут содержать небольшие количества вспомогательных соединений, таких как увлажняющие или эмульсифицирующие агенты, средства для создания рН-буфера и подобные им, повышающие эффективность активного ингредиента. В композиции могут присутствовать и адьюванты (вспомогательные средства).
Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в фармацевтике. Примерами жидких но
- 14 014419 сителей являются стерильные водные растворы без веществ (кроме активного ингредиента и воды), растворы, содержащие буфер, например фосфат натрия при физиологическом рН, физиологический раствор или их комбинации, такие как физиологический раствор, забуференный фосфатом. Более того, водные растворы могут содержать несколько буферообразующих солей, а также такие соли, как хлориды натрия или калия, декстроза, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и другие вещества.
Жидкие композиции могут содержать и другие жидкие фазы в дополнение к воде или для ее исключения. Примерами дополнительных жидких фаз являются глицерин, растительные масла (например, хлопковое масло), органические сложные эфиры (например, этилолеат) и водно-масляные эмульсии.
Фармацевтические композиции, соответствующие одному из предпочтительных аспектов настоящего изобретения и содержащие соответствующие формуле (I) соединения, могут включать фармацевтически приемлемые соли этих соединений, как описано выше. Фармацевтически приемлемые соли - это соли присоединения кислот (формируемые со свободными аминогруппами полипептида), которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислоты, или с такими органическими кислотами, как уксусная, винная, манделевая кислоты и подобные им. Соли со свободными карбоксильными группами могут быть получены при использовании таких неорганических оснований, как гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или двухвалентного железа. Могут применяться также и органические основания, например изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и подобные им.
Соответствующие предпочтительным аспектам изобретения составы могут вводиться орально, местно, внутрибрюшинно, внутрисуставно, интракраниально (внутрь черепа), интрадермально, внутримышечно, внутрь глаза, интратекально, внутривенно и подкожно. Профессионалам в области медицины известны и другие маршруты введения.
Орально вводимые композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, жидкостей или гелей, например это могут быть оральные, топические или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для орального применения могут быть в порционной форме и содержать такие распространенные наполнители, как связывающие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; собственно наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат или гидрофосфат кальция, крахмальный гликолят натрия, сорбит или глицин; лубриканты таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния (возможно, в коллоидной форме); размельчители, например картофельный крахмал, или приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой, методы для этого хорошо известны в повседневной фармацевтической практике. Жидкие составы для орального применения могут принимать форму, например, водных и масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, а могут представлять собой сухой продукт, предназначенный для разведения в воде или другом носителе непосредственно перед использованием. Такие жидкие составы могут содержать распространенные добавки, например агенты для суспендирования, такие как сорбит, сироп, метилцеллюлозу (возможно, в микрокристаллической форме), сироп из глюкозы, гидрогенированные съедобные желатиновые жиры; эмульсификаторы, например лецитин, моноолеат сорбита или гуммиарабик; неводные носители (включающие, возможно, съедобные масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло; эфиры масел, например глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил или пропил парагидроксибензоат или сорбиновая кислота, а также при необходимости красители и вкусовые добавки.
Эффективное количество означает количество вещества, которое вызывает терапевтический эффект у субъекта. Терапевтический эффект может быть объективным (то есть измеренным некоторым тестом или маркером) или субъективным (субъект говорит о нем или ощущает его). Соответствующая настоящему изобретению терапевтическая композиция может содержать, как правило, не менее 0,1 вес.% соединения формулы (I) по отношению к весу целой композиции. Весовой процент представляет собой отношение веса вещества к весу целой композиции. Так, например, 0,1 вес.% - это 0,1 г соединения формулы (I) на 100 г общего веса композиции. Подходящая ежедневная доза для орального введения млекопитающим, желательно людям, может очень сильно колебаться в зависимости от состояния пациента. Однако подходящая доза соединения формулы (I) может быть в диапазоне от 0,1 до 300 мг/кг веса тела.
Соответствующие настоящему изобретению композиции могут применяться в ветеринарии и поэтому могут содержать приемлемый в ветеринарии наполнитель или носитель. Таким образом, соединения и композиции могут назначаться для лечения животных, например кошек, собак или лошадей.
Соединения настоящего изобретения могут применяться в диагностических целях, если они находятся в меченой форме, например меченные изотопами.
Настоящее изобретение включает методы приготовления соединений любой описанной здесь формы, заключающиеся во взаимодействии одного или более соединений описанного здесь строения, включая любые описанные здесь процессы. Соединения описанной здесь формулы (I) могут быть приготовлены с помощью традиционных методов (или по аналогии с ними) и в особенности в соответствии с изложенными далее методами или по аналогии с ними. Более того, фармакология ίη νίΙΐΌ была изучена с ис
- 15 014419 пользованием следующих методов и реагентов.
Химикаты. используемые в описанных здесь синтетических маршрутах. могут включать. например. растворители. реагенты. катализаторы. защитные группы и реагенты для снятия защитных групп. Описанные здесь методы могут содержать дополнительные этапы. следующие либо до. либо после специфически описанных здесь этапов. и заключающиеся во введении или удалении подходящих защитных групп. чтобы обеспечить синтез соединений. Кроме того. с целью получения желаемых соединений различные этапы синтеза могут выполняться в альтернативной последовательности или порядке. Превращения. относящиеся к области синтетической химии. и методология работы с защитными группами (введение и снятие защиты). полезные для синтеза подходящих соединений. хорошо известны. Некоторые методы описаны. например. в следующих книгах: К. Ьагоск. СотргейепкАе Огдатс ТгапкГогтайопк. УСЫ РиЪйкйегк (1989); Τ.ν. Сгеепе и Р.С.М. \νιιΐ5. РгсИесЧте Сгоирк ш Огдатс 8уп1йек1к. 3гб Еб.. 1ойп \νίΕ\· и 8опк (1999); Ь. Е1екег и М. Е1екег. Е1екег и Е1екег'к ВеадеШк Гог Огдатс 8упФек1к. 1ойп νίΕ.ν и 8опк (1994) и Ь. Расщепе. еб.. Епсус1ореб1а о£ КеадеШк Гог Огдатс 8уп1йек1к. 1ойп νίΕν и 8опк (1995) и последующих изданиях.
Все упомянутые здесь публикации цитируются по ссылкам. Выражение содержащие означает включающие. но не ограничивающиеся. Таким образом. могут использоваться и другие вещества. добавки и носители. не упомянутые здесь.
Далее изобретение будет описано на примерах. Не следует считать. что эти примеры ограничивают область действия настоящего изобретения. они служат только для иллюстрации.
Примеры Биологические примеры
Сцинцилляционный анализ 8сйШ11а1юп Ргохйпйу Аккау (8РА).
[1.2(п)-3Н]-кортизон был куплен у компании Атегкйат Рйагтааа Вю1есй. Моноклональные антитела мыши против кортизола (антикортизольные антитела). клон 6И6.7 получили от компании 1ттипо!есй. а шарики (Ъеабк) для 8РА. покрытые слоем моноклональных мышиных антител. куплены в компании Атегкйат Рйагтааа Вю1есй. Тетранатриевая соль NА^РΗ приобретена на фирме Са1Ъюсйет. а глюкоза-6-фосфат (С-6-Р) получена в компании 81дта. Человеческий фермент Π-β-гидроксистероид дегидрогеназа первого типа (11-β-Η8Ό1) был экспрессирован в культуре РюЫа рак1опк. 18^-глицерретиновая кислота (СА) была куплена в компании 81дта. Последовательные разбавления раствора выполнялись с помощью раскапывателя Тесап Сепек1к К8Р 150. Исследуемые соединения растворяли в ИМ8О (1 мМ) и разбавляли затем в 50 мМ Тг1к-ИС1. рΗ 7.2. содержащем 1 мМ ЕИТА.
Мультипликация планшет осуществлялась на приборе Vа11ас^иаб^а. Количество продукта [3Н]кортизол. обнаруженного на шариках. определялось микропланшетным жидкостным сцинцилляционным счетчиком Тор Соип! компании Раскагб.
Фермантативный анализ на 11-β-Η8Ό1 был выполнен в 96-луночных планшетах (Раскагб. Ор11р1а1е) в растворе общим объемом 220 мкл. содержащем 30 мМ Тг1к-ИС1. рΗ 7.2. и 1 мМ ЕИТА. субстрат. содержащий меченный тритием кортизон^АИРИ (175 нМ/181 мкМ). С-6-Р (1 мМ) и ингибиторы в стандартных разведениях от 9 до 0.14 мкМ. Реакция была инициирована добавлением человеческой 11-β-Η8Ό1 либо в виде клеточного гомогената РкЫа ракЮпк. либо в виде приготовленных из Р1сй1а рак1опк микросом (концентрация фермента в реакционной смеси колебалась от 0.057 до 0.11 мг/мл). После введения всех реагентов планшеты перемешивали с помощью шейкера от 30 до 45 мин при комнатной температуре. Реакцию остановили введением 10 мкл 1 мМ стоп-раствора СА. В систему затем ввели моноклональные мышиные антитела (10 мкл 4 мкМ раствора) и затем 100 мкл шариков 8РА (суспендированных в соответствии с инструкциями производителя). Чтобы узнать величину неспецифического связывания (поп-кресШс Ыпбшд. №В). некоторые лунки были сделаны контрольными (в них отсутствовал 11-β-Η8Ό1).
Планшеты были закрыты пластиковой пленкой и инкубированы на шейкере в течение 30 мин при комнатной температуре. после чего осуществили считывание радиоактивности. На микропланшетном жидкостном сцинцилляционном счетчике определили количество ^Э-кортизола. связавшегося с шариками. Значения К1 для ингибиторов определили с помощью программы Ас11т11у Ваке. К1 вычислялось. исходя из значений 1С50 и Кт. по уравнению Сйепд и РгикйоГГ (уравнение Михаэлиса-Ментен в случае обратимого ингибирования) следующим образом: К1=1С50(1+[8]/Кт) [Сйепд У.С.. РгикйоГГ ν.Η. Вюсйет. Рйагтасо1.. 1973. 22. 3099-3108]. 1С50 измерялись экспериментально. поскольку уменьшение количества кортизона. превращенного в кортизол. зависит от потенциала ингибирования каждого вещества. Значения К1 для ингибирования соединениями настоящего изобретения фермента 11-β-Η8Ό1. в среднем. колеблятся в интервале от 10 нМ до 10 мкМ. Несколько значений К1 приводятся в следующей табл. 1:
- 16 014419
Таблица 1
Клонирование, экспрессия и очистка 11-β-Η8Ό1.
Экспрессия и очистка мышиного фермента описана в работе 1. Ζΐιηπβ е! а1. Вюсйеткбу, 44, 2005, р. 6948-57. Экспрессия и очистка человеческого фермента осуществлялась аналогично мышиному. Ферментативный анализ 1С50 и К1 соединений определялись следующим методом.
1. Каждую неделю заново готовился реакционный буфер для анализа состава рН 7.2, 50 мМ Тпк11С1„ 1 мМ ЕЭТА.
2. Далее готовились следующие растворы:
ΝΑΌΓΗ (81дта, 200 мкМ), ^-кортизон (Атегкйат В1окс1еисек, 45 С1/ммоль, 200 нМ), раствор фермента (20 нМ для людей, 10 нМ для мышей), антитела к кортизолу (Еак! Соак! Вю1од1са1к, разведение 1:50), антимышиные шарики для 8РА (Атегкйат Вюкаеисек, 15 мг/мл), 18-глицерретиновая кислота (СА) (А1бпсй, 1 мкМ).
Маточные растворы соединений (10 мМ в ОМ8О), последовательно разбавленные реакционным буфером. Каждое соединение изучалось в шести различных концентрациях (обычно от 10 мкМ до 0,1 нМ). Все растворы и разбавления делались в реакционном буфере.
3. Анализ проводился в белых/белых 96-луночных реакционных планшетах (Согшид), объем раствора в каждой лунке был 100 мкл.
4. В каждую лунку 96-луночной планшеты вводили реакционный буфер (30 мкл), раствор соединения (10 мкл), ΝΛΌΓΗ (10 мкл) и 3Н-кортизон (10 мкл).
5. Реакция инициировалась добавлением в лунки 40-мкл раствора фермента Η8Ό-1.
6. Платы запечатывались лентой и инкубировались в течение одного часа при КТ на орбитальном шейкере.
7. Через час ленту снимали, вводили антитело к кортизолу (антикортизол, 10 мкл), раствор СА (10 мкл) и приготовленные шарики 8РА (100 мкл).
8. Платы инкубировали 30 мин на орбитальном шейкере при КТ.
9. Измерение осуществлялось на ридере ТорСоии! ΝΧΓ.
10. Для построения кривой доза-эффект использовалось программное обеспечение Сгарйраб Рпкт, с помощью этой кривой вычислялись значения 1С50.
Исходя из полученных значений 1С50 и известных значений Кт для субстрата и фермента Η8Ό1, можно вычислить значение К1. Это делается по уравнению СЬеи и РгикоГГ {К1=1С50/[1+(киЬк!га!е/Кт)]}.
В дополнение к приведенным выше примерам все соединения настоящего изобретения продемонстрировали активность по отношению к ферменту 11-β-Η8Ό1 (1С50) в интервале от 10 нМ до 10 мкМ.
Значение 1С50 в ферментативном анализе для следующих соединений было ниже 20 нМ: 2-((3-хлоро-2-метилфенил)амино)-5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; 5-метил-5-(пиридин-4-ил)-2-(2-(трифторометил)фениламино)тиазол-4(5Н)-он; 2-((2-хлорофенил)амино)-5-метил-5-фенил-1,3-тиазол-4(5Н)-он; (58)-2-((2-хлорофенил)амино)-5-метил-5-фенил-1,3-тиазол-4(5Н)-он; (5К)-2-((2-хлорофенил)амино)-5-метил-5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; 2-((2-хлорофенил)амино)-5-метил-5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; 2-((8)-1-циклогексилэтиламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он; (58,7К)-2-(циклооктиламино)-7-(метилокси)-1-тиа-3 -азаспиро [4.5] дец-2-ен-4-он;
2-((18,28,4К)бицикло[2.2.1]гептап-2-иламино)-5-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)тиазол-4(5Н)-он;
2-((5-фторо-2-метилфенил)амино)-5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; 2-(2-хлорофениламино)-5-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4(5Н)-он; 2-((К)-1-(4-фторофенил)этиламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он; 2-((2,5-дифторофенил)амино)-5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
2-(циклогексилметиламино)-5-метил-5-((8)-тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4(5Н)-он; 5-метил-5-(1-метилэтил)-2-((2-(трифторометил)фенил)амино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; 2-((1К,2К,48)бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-пропилтиазол-4(5Н)-он;
- 17 014419
2-(о-толуидино)-5-циклопентилтиазол-4(5Н)-он;
2-((2-фторофенил)амино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он;
2-((3-фторотрицикло[3.3.1.1~3,7~]дец-1-ил)амино)-5-метил-5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; (В)-5-изопропил-5-метил-2-((8)-1-фенилэтиламино)тиазол-4(5Н)-он;
2-((2,6-дихлорофенил)амино)-5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; 2-(циклогексилметиламино)-5-((8)-тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4(5Н)-он; 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он; 2-(2-хлорофениламино)-5-циклопентилтиазол-4(5Н)-он;
2-(2-хлорофениламино)-5-циклогексилтиазол-4(5Н)-он; 2-((2-хлорофенил)амино)-5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
2-((8)-1-(4-фторофенил)этиламино)-5-метил-5-(пиридин-4-ил)тиазол-4(5Н)-он;
2-((8)-1-(2-фторофенил)этиламино)-5-метил-5-(пиридин-4-ил)тиазол-4(5Н)-он; 2-(2-фторофениламино)-5-((8)-тетрагидрофуран-3-ил)тиазол-4(5Н)-он; 2-((1К,2К,48)бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-(2,2,2-трифтороэтил)тиазол-4(5Н)-он; 5-этил-5-метил-2-(трицикло[3.3.1.1 ~3,7~]дец-1-иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
2-(2-хлорофениламино)-5-метил-5-(пиридин-4-ил)тиазол-4(5Н)-он; 5-циклопентил-2-(2-фторофениламино)тиазол-4(5Н)-он;
5-циклогексил-2-(2-фторофениламино)тиазол-4(5Н)-он; 2-((В)-1-(2-фторофенил)этиламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он;
(В)-2-((8)-1-(2-фторофенил)этиламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он и 2-((2,4-дихлорофенил)амино)-5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Примеры синтеза
Общие схемы реакций
Все коммерческие исходные материалы использовались без очистки.
Если соответствующая α-бромокарбоновая кислота или сложный эфир не доступны коммерчески, то указанные вещества готовили в соответствии со следующим методом.
2-Аминокарбоновую кислоту (1,0 экв.) суспендировали в 2,0 М Н28О4 (4 экв.), к системе добавили КВг (8 экв.), после чего смесь охладили на ледяной бане. Затем в смесь медленно добавили растворенный в воде ΝπΝΟ2 (1,3 экв.). Смесь перемешивали на ледяной бане 4 ч, а затем позволили нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь далее экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу высушили над Мд8О4, а затем сконцентрировали в вакууме. В результате удалось получить сырой продукт, использовавшийся на следующем этапе без дополнительной очистки (I Огд. С1ет., 2002, 67 (11), 35953600; Хшйиа Этап; Вт Ζ1κη§; Впап Вигке; Мапойаг Т. 8ашбапе и Όανίά В. Кгопеп111а1).
Материалы и методы
Спектры 'Н ядерного магнитного резонанса (пис1еаг тадпейс гекопапсе, ΝΜΒ) и 13С ΝΜΒ снимали на спектрометре Вгикег РМВ 500 при частотах 500.1 ΜΗζ и 125.1 ΜΗζ, соответственно, или на спектрометре 1ЕОЕ есйрке 270 при частотах 270.0 ΜΗζ и 67.5 ΜΗζ соответственно. При записи всех спектров в качестве внутреннего стандарта использовался остаточный растворитель или тетраметилсилан (1е1гатеЩу1811апе, ТМ8). Для снятия ИК-спектров использовался спектрометр Регкт-Е1тег 8рес1гит 1000 ЕТ-Ж. Для получения масс-спектров (М8) по методу электрораспыления применяли масс-спектрометр АдПеп1 М8Э. Точные измерения масс выполнялись с помощью двойного зонда МЬсготакк ЬСТ. Элементный анализ осуществлялся с помощью инструмента νηπο Е1, или образцы для анализа направлялись в компанию М1кго Кет1 в Уппсале.
Аналитическая хроматография НРЬС осуществлялась на установке Адйеп! 1100, оборудованной системой А: АСЕ3 (С8, 50x3,0 мм) или системой В: УМС ΟΌδ-Ар, (33x3,0 мм). При этом использовалась элюентная система состава вода/0,1% ТЕА и СН3СЫ, 1 мл/мин, время градиента 3 мин.
Препаративная хроматография НРЬС осуществлялась на установке С1коп, оборудованной системой А: АСЕ 5 С8 колонка (50x20 мм) с временем градиента 5 мин, системой В: УМС ОЭ8-АО (150x30 мм) с временем градиента 8.5 мин или системой С: УМС ОЭ8-АО (50x20 мм) с временем градиента 5 мин. При этом использовалась элюентная система состава вода/0.1%ТЕА и СН3СЫ. Препаративная флешхроматография выполнялась в силикагеле-60 (ячейка 230-400) производства компании Мегск.
- 18 014419
Методология синтеза
Методы А или В применялись в зависимости от того, использовался ли в синтезе изотиоцианат или соответствующий амин. Эти амин или изотиоцианат были куплены либо в компании МауЬпбде Р1с, либо 81дта-А1бпсй Со.
Метод А.
1,0 экв. соответствующего изотиоцианата перемешивали в течение 18 ч при ВТ в 2 М растворе аммиака в этаноле (5 экв.). После упаривания в вакууме удалось получить неочищенный продукт, который кристаллизовали, добавив ЭСМ. Кристаллы были собраны на фильтровальную бумагу и высушены на воздухе с получением тиомочевины.
Метод В.
1,0 экв. амина и этоксикарбонилизотиоцианат (1,0 экв.) смешали в пробирке. В результате протекания чрезвычайно экзотермической реакции образовалась белая субстанция, напоминающая тесто. Эту субстанцию перенесли в 5 М раствор КОН и перемешивали 2 ч при температуре 70°С. Выполненный после этого хроматографический (ЬС) анализ показал, что гидролиз интермедиата завершился полно стью. Смесь охладили, разбавили водой и трижды экстрагировали хлороформом. Требуемая тиомочевина была получена препаративной хроматографией этой смеси.
Метод С.
Тиомочевину (1,0 экв.) и 'а-бромоэфир/а-бромокислоту (1,0 экв.) растворили в ацетоне и в течение 15-72 ч выдерживали в закупоренной пробирке при температуре 60°С. Растворитель упарили, а продукт очистили кристаллизацией из МеОН с последующей препративной НРЬС в обращенной фазе.
Метод С1.
Тиомочевину (1,0 экв.) и а-бромоэфир/а-бромокислоту (1,0 экв.) размешали в воде и выдерживали в микроволновой печи один час при температуре 140°С. Водную фазу дважды экстригировали ЭСМ. Объединенные органические фазы упарили и полученный неочищенный продукт очистили препаративной НРЬС в обращенной фазе.
Метод Ό.
Тиомочевину (1,0 экв.) и а-бромоэфир (1,0 экв.) растворили в 1,4-диоксане и в течение 1-11 дней выдерживали в закупоренной пробирке при температуре 100°С. Растворитель упарили, а остаток очистили препаративной НРЬС в обращенной фазе.
Метод Ό1.
Тиомочевину (1,0 экв.) и а-бромоэфир (1,0 экв.) растворили в ТНР и один день выдерживали в закупоренной пробирке при температуре 70°С. Растворитель упарили, а остаток очистили препаративной НРЬС в обращенной фазе.
Метод Ό2.
Тиомочевину (1,0 экв.) и а-бромоэфир (1,0 экв.) растворили в 2-пропаноле и три дня выдерживали в закупоренной пробирке при температуре 95°С. Растворитель упарили, а остаток очистили препаративной НРЬС в обращенной фазе.
Метод Ό3.
Тиомочевину (1,0 экв.) и а-бромоэфир/а-бромокислоту (1,0 экв.) растворили в МеСИ и три дня выдерживали в закупоренной пробирке при температуре 60°С. Растворитель упарили, а остаток очистили препаративной НРЬС в обращенной фазе.
Метод Е.
Аминокислоту (1 экв.) суспендировали в 2,0 М Н28О4. В систему добавили КВг (8 экв.) и смесь охладили на ледяной базе. Затем в реакционную смесь медленно ввели растворенный в воде ИаИО2 (1,3 экв.). Продолжая охлаждение, смесь перемешивали еще 4 ч. После этого ее экстрагировали Е!ОАс, промыли соляным раствором и соляным раствором с Иа282О3. Органическую фазу сконцентрировали в вакууме. Продукт реакции использовался на следующем этапе без дополнительной очистки.
Метод Р.
Тиомочевину (1,0 экв.) и 3-бромо-2-кумарон (1,0 экв.) растворили в ацетоне и три часа выдерживали при температуре 60°С. В реакционную смесь добавили воду. Полученный осадок перекристаллизовали из системы вода/МеСИ. Раствор, из которого получили осадок, сконцентрировали и осадок высушили под вакуумом.
Метод С.
Карбонатную соль гуанидина (1 экв.) и а-гидроксиэфир (1 экв.) растворили в Е!ОН и кипятили 2-10 ч. Смесь затем вылили в воду и оставили на 16 ч при температуре 8°С. Продукт выделили фильтрованием.
Метод Н.
Аминооксазолон (1 экв.) и амин (3 экв.) добавили к 4 мл Е!ОН и поместили в микроволновую печь на 30 мин при температуре 130°С. Растворитель удалили под вакуумом и продукт очистили препаративной НРЬС в обращенной фазе.
- 19 014419
Метод I.
К ледяному раствору 1 экв. тиомочевины в ΌΟΜ добавили 3 экв. 5% водного раствора ΝαΟΗ и 2 экв. дибромобутирил хлорида, после чего добавили немного бензилтриэтиламмоний хлорида. Смеси позволили нагреться до ВТ и затем добавили еще 5 экв. 5% водного раствора ΝαΟΗ. Фазу в ΌΟΜ отделили, дважды промыли водой, высушили над Мд§04, отфильтровали и сконцентрировали. Продукт был выделен препаративной НРЬС в обращенной фазе.
Метод I.
Кислоту (1 экв.) растворили в §0С12 и в течение двух часов выдерживали при температуре 60°С. Затем при ВТ в реакционную смесь ввели ΝΒδ (2 экв.), §0С12 и 1 каплю водного раствора НВг. Смесь кипятили 75 мин. Растворитель упарили под вакуумом, в систему добавили СС14 и профильтровали. СС14 удалили под вакуумом. Полученное масло растворили в ΕΐΟΗ и оставили на 16 ч при комнатной температуре. После этого растворитель удалили под вакуумом с получением продукта α-бромоэфира.
Примеры
Методы Л-Ι были использованы для приготовления соединений, соответствующих примерам 1-79, как описано далее.
Пример 1. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №бицикло[2.2.1]гепт-2-илтиомочевины и этил 2-бромоизовалерата в соответствии с методом С.
'Н ΝΜΒ (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-66) δ ррт 0.79 (т, 3Н), 0.97 (т, 3Н), 1.10 (т, 3Н), 1.45 (т, 4Н), 1,69 (т, 1Н), 2.22 (т, 2Н), 2.36 (т, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 4.37 (т, 1Н), 9.56 (§, 1Н). Μδ (Ε8Σ+) для ^^Οδ т/ζ: 253 (Μ+Н)'.
Пример 2. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №бицикло[2.2.1]гепт-2-илтиомочевины и этил 2-бромобутирата в соответствии с методом С.
'|| ΝΜΒ (400 Μ^ζ, ΌΜδΟ-66) δ ррт 0.90 (т, 3Н), 1.03-1.23 (т, 3Н), 1.35-1.56 (т, 4Н), 1,65-1,84 (т, 2Н), 1.98 (т, 1Н), 2.24 (т, 2Н), 3.75 (т, 1Н), 4.22-4.40 (т, 1Н), 9.84 (8, 1Н). Μδ (ΕδΣ+) для ^^ΝΟδ т/ζ: 239 (Μ +1)'.
Пример 3. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-фенил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №бицикло[2.2.1]гепт-2-илтиомочевины и метил альфа-бромофенилацетата в соответствии с методом С.
'|| ΝΜΒ (400 Μ^ζ, ΌΜδΟ-66) δ ррт 1.05-1.24 (т, 3Н), 1.36-1.56 (т, 4Н), 1.66-1.80 (т, 1Н), 2.22-2.33 (т, 2Н), 3.78-3.90 (т, 1Н), 5.41 (8, 0.5Н), 5.43 (8, 0.5Н), 7.21-7.41 (т, 5 Н), 9.39 (б, Σ=6.35 Нд 1Н). Μδ (ΕδΣ+) для СцзН^ЮЗ т/ζ: 287 (Μ+Н)'.
Пример 4. 2-(Циклогексиламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из н-циклогексилтиомочевины и этил 2-бромобутирата в соответствии с методом С. Получено 201 мг вещества (75%).
'|| ΝΜΒ (400 Μ^ζ, ΌΜδΟ-66) δ ррт 0.91 (т, 3Н), 1.05-2.06 (т, 12Н), 3.76 (т, 1Н), 4.36 (т, 1Н), 10.11 (8, 1Н). Μδ (ΕδΗ) для ^^ΝΟδ т/ζ: 227 (Μ+Н)'.
Пример 5. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5,5-диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №бицикло[2.2.1]гепт-2-илтиомочевины и этил 2-бромоизобутирата в соответствии с методом С.
'|| ΝΜΒ (400 Μ^ζ, ΌΜδΟ-66) δ ррт 1.05-1.21 (т, 3Н), 1.34-1.54 (т, 4Н), 1.48 (8, 2Н), 1.49 (8, 2Н),
- 20 014419
1.50 (5, 1Н), 1.51 (5, 1Н), 1.67-1.74 (т, 1Н), 2.18-2.28 (т, 2Н), 3.20 (άά, 1=7.69, 2.93 Ηζ, 0,25Н), 3.73-3.82 (т, 0,75Н), 9.12 (ά, 1=6.59 Нд 1Н). Μδ (ΕδΙ+) для С12Н18Ы2О§ т/ζ: 239 (М+Н)+.
Пример 6. 5-Изопропил-2-(трицикло[3.3.1.0-3,7~]нон-3-иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ы-трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-илтиомочевины и этил 2-бромо-3-метилбутаноата в соответствии с методом С.
Ή ΝΜΚ (400 МНд, ΌΜδΟ-ά6) δ 0.75 (ά, 1=6.6 Нд, 3Н), 0.95 (ά, 1=6.8 Нд, 3Н), 1.46-1.57 (т, 4Н), 1.882.10 (т, 6Н), 2.22-2.37 (т, 3Н), 2.43 (1, 1=6.7 Нд, 1Н), 4.23 (ά, 1=3.5 Нд, 1Н), 9.29 (5, 1Н). Μδ (ΕδΙ+) для С15Н22^О8 т/ζ: 279 (М+Н)+.
Пример 7. 6-(Трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он.
Синтез осуществили из №трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-илтиомочевины и этил 1-бромоциклобутанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
Ή ΝΜΚ (400 МНд, ΌΜδΟ-ά6) δ 1.45-1.57 (т, 4Н), 1.90-2.16 (т, 8Н), 2.22-2.27 (т, 2Н), 2.44-2.55 (т, 5Н, смазан сигналом растворителя), 9.24 (5, 1Н). Μδ (ΕδΙ+) для С|5Н20№О8 т/ζ: 277 (М+Н)+.
Пример 8. 2-(Трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №трицикло[3.3.1.0-3,7~]нон-3-илтиомочевины и этил бромоацетата в соответствии с методом Ό1.
Ή ΝΜΚ (400 ЛНх. ΌΜδΟ-ά6) δ 1.45-1.61 (т, 4Н), 1.92-2.07 (т, 6Н), 2.23 (т, 1.7Н, главный ротамер), 2.82 (т, 0.3Н, второстепенный ротамер), 2.45 (1, 1=6.7 Ш, 0.85Н, главный ротамер), 2.66 (1, 1=6.8 Ш, 0.15Н, второстепенный ротамер), 3.83 (5, 1.7Н, главный ротамер), 4.09 (5, 0.3Н, второстепенный ротамер), 9.38 (5, 1Н). Μδ (ΕδΙ+) для С12Н1(^^ т/ζ: 237 (М+Н)+.
Пример 9. 6-(Циклооктиламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он.
Синтез осуществили из Ν-циклооктилтиомочевины и этил 1-бромоциклобутанкарбоксилата в соответствии с методом Ό2.
Ή ΝΜΚ (400 ЛНх. ΌΜδΟ-ά6) δ 1.45-1.79 (т, 14Н), 1.86-2.00 (т, 1Н), 2.05-2.17 (т, 1Н), 2.41-2.53 (т, 4Н, смазан сигналом растворителя), 4.01 (т, 1Н), 9.09 (ά, 1=7.5 Ш, 1Н).
13С ΝΜΚ (100 ЛНх. ΌΜδΟ-ά6) δ 16.31, 23.07, 24.97, 26.69, 30.88, 33.52, 54.69, 60.30, 175.09, 191.25. Μδ (ΕδΙ+) для т/ζ: 267 (Μ+Н)^
Пример 10. 6-(Циклогептиламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он.
Синтез осуществили из Ν-циклогептилтиомочевины и этил 1-бромоциклобутанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
Ή ΝΜΚ (400 ЛНх. ΌΜδΟ-ά6) δ 1.35-1.65 (т, 10Н), 1.83-1.97 (т, 3Н), 2.05-2.17 (т, 1Н), 2.41-2.53 (т, 4Н, смазан сигналом растворителя), 3.96 (т, 1Н), 9.09 (ά, 1=7.5 Ш, 1Н). Μδ (ΕδΙ+) для ^^^Οδ т/ζ: 253 (М+Н)+.
Пример 11. 6-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он.
Синтез осуществили из №бицикло[2.2.1]гепт-2-илтиомочевины и этил 1-бромоциклобутанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
Ή ΝΜΚ (400 ЛНх. ΌΜδΟ-ά6) δ 1.05-1.22 (т, 3Н), 1.33-1.49 (т, 4Н), 1.63-1.70 (т, 1Н), 1.86-2.00 (т, 1Н), 2.05-2.22 (т, 3Н), 2.42-2.53 (т, 4Н, смазан сигналом растворителя), 3.74 (т, 1Н), 8.98 (ά, 1=7.5 Ш, 1Н). Μδ (ΕδΙ+) для Μ^ΝΟδ т/ζ: 251 (Μ +1)'.
- 21 014419
Пример 12. 6-[(2,2,3,3-Тетраметилциклопропил)амино]-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он.
Синтез осуществили из №(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)тиомочевины и этил 1-бромоциклобутанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-66) δ 0.92 (8, 3Η), 0.94 (δ, 3Η), 1.06 (8, 3Η), 1.08 (δ, 3Η), 1.88-2.00 (т, 1Η), 2.01 (δ, 1Η), 2.06-2.17 (т, 1Η), 2.40-2.54 (т, 4Η, смазан сигналом растворителя), 8.78 (δ Ьг, 1Η). Μ8 (Е8Н) для С-;1Е \ О8 т/ζ: 253 (М+Н)+.
Пример 13. 6-[(2-Метилфенил)амино]-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он.
Синтез осуществили из №(2-метилфенил)тиомочевины и этил 1-бромоциклобутанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-66) δ 1.89 (т, 1Η), 2.04-2.13 (т, 1Η), 2.08 (δ, 3Η), 2.39-2.48 (т, 2Η), 2.562.66 (т, 2Η), 6.81 (б, 1=7.6 Ηζ, 1Η), 7.03 (т, 1Η), 7.14 (т, 1Η), 7.20 (б, 1=7.4 Ηζ, 1Η), 11.67 (δ Ьг, 1Η). Μ8 (Ε8Σ+) для С-;1 Ι Ν Ο8 т/ζ: 247 (Μ+Η)+.
Пример 14. 2-[(Циклогексилметил)амино]-5,5-диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №(циклогексилметил)тиомочевины и этил 2-бромоизобутирата в соответствии с методом С.
Ή ΝΜΚ (270 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-66) δ ррт 0.81-1.04 (т, 2Η), 1.03-1.32 (т, 3Η), 1.43-1.54 (т, 6Η), 1.55-1.78 (т, 6Η), 3.18-3.32 (т, 2Η), 9.28 (δ, 1Η). Μ8 (Ε8Σ+) для С-;1Е \ О8 т/ζ: 242 (Μ+Η)+.
Пример 15. 2-[(2-Фторофенил)амино]-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №(2-фторофенил)тиомочевины и этил 2-бромо-2-метилбутирата в соответствии с методом С.
Ή ΝΜΚ (270 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-66) δ ррт 0.79-0.98 (т, 6Η), 2.29-2.44 (т, 1Η), 4.48 (б, 1=3.59 Ηζ, 1Η), 6.91-7.40 (т, 4Η). Μ8 (Ε8Σ+) для €ι2Η13ΕΝ2Θ8 т/ζ: 253 (Μ+Η)+.
Пример 16. 2-[(Циклогексилметил)амино]-5-(2-гидроксифенил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
НО
Синтез осуществили из №(циклогексилметил)тиомочевины и 3-бромо-2-кумарона в соответствии с методом Е.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, хлоформ-Ό) δ ррт 0.80-1.00 (т, 2Η), 1.05-1.27 (т, 3Η), 1.55-1.81 (т, 6Η), 3.243.34 (т, 2Η), 5.42 (δ, 1Η), 6.73-6.81 (т, 2Η), 7.02-7.14 (т, 2Η), 9.19 (Ьг δ, 1Η, Ν-Η), 9.81 (Ьг δ, 1Η, Ν-Η). Μ8 (Ε8Σ+) для С-.Η· \ О;8 т/ζ: 305 (Μ+Η)+.
Пример 17. (58)-2-(Циклогептиламино)-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ν-циклогептилтиомочевины и (28)-2-бромопропановой кислоты в соответствии с методом С.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, хлоформ-Ό) δ ррт 1.35-1.70 (т, 12Η), 1.45 (б, Σ=7.3 Ηζ, 3Η), 1.72-2.00 (т, 1Η), 3.90-4.03 (т, 1Η). Μ8 (Е8!+) для ΟιιΗ18Ν2Θ8 т/ζ: 227 (М+Н)+.
- 22 014419
Пример 18. (5К)-2-(Циклогептиламино)-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ν-циклогептилтиомочевины и (2К)-2-бромопропановой кислоты в соответствии с методом С.
1Н ΝΜ^ (400 ΜΗζ, хлороформ-Ό) δ ррт 1.36-1.70 (т, 12Н), 1.45 (б, 1=7.5 Ηζ, 3Н), 1.82-1.96 (т, 1Н), 3.93-4.02 (т, 1Н). М8 (Ε8Γ+) для СцН^ОЗ т/ζ: 111 (М+Н)+.
Пример 19. 2-(Циклогептиламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ν-циклогептилтиомочевины и 2-бромомасляной кислоты в соответствии с методом С.
1Н ΝΜ^ (270 МН/. метанол-б4) δ ррт 0.90-1.06 (т, 3Н), 1.40-2.17 (т, 14Н), 4.26 (бб, 1=7.86, 4.02 Нг, 1Н), 4.52-4.68 (т, 1Н). М8 (Ε8Σ+) для С ! Е \ О8 т/ζ: 241 (М+Н)+.
Пример 20. 2-(Циклогептиламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ν-циклогептилтиомочевины и этил 2-бромо-2-метилбутирата в соответствии с методом С.
1Н ЯМК (270 МШ, метанол-б4) смесь трех различных ротамеров ~40%/30%/30% только главный; δ ррт 0.92-1.08 (т, 6Н), 1.43-2.16 (т, 12Н), 2.39-2.56 (т, 1Н), 3.98-4.20 (т, 1Н), 4.24-4.34 (т, 1Н). М8 (Ε8Σ+) для СПЕЛ ОЕ т/ζ: 255 (М+Н)+.
Пример 21. 5-трет-Бутил-2-(циклогептиламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-3,3-диметилбутановой кислоты и Ν-циклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
Ή ХМК (270 МШ, метанол-б4) δ ррт 0.83-0.94 (т, 4.5Н), 0.98-1.12 (т, 4.5Н), 1.47-1.97 (т, 11Н), 2.36-2.58 (т, 1Н), 4.03-4.18 (т, 1Н), 4.34-4.42 (т, 1Н). М8 (Ε8Η) для ¢^2^08 т/ζ: 269 (М+Н)+.
Пример 22. 2-(Циклооктиламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ν-циклооктилтиомочевины и 2-бромомасляной кислоты в соответствии с методом С1.
Ή ХМК (270 МН/, метанол-б4) δ ррт 0.89-1.03 (т, 3Н), 1.43-1.99 (т, 15 Н), 1.98-2.16 (т, 1Н), 4.214.32 (т, 1Н), 4.55-4.66 (т, 1Н). М8 (Ε8Γ+) для ^^22^08 т/ζ: 255 (М+Н)+.
Пример 23. 5-Изопропил-2-[(2-изопропилфенил)амино]- 1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из N-(2-изопропилфенил)тиомочевины и 2-бромо-3-метилмасляной кислоты в соответствии с методом С1.
Ή ХМК (270 МШ, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.87 (бб, 1=8.78, 6.80 Ш, 6Н), 1.12-1.17 (т, 6Н), 2.28-2.44 (т, 1Н), 2.93-3.09 (т, 1Н), 4.40 (б, 1=3.46 Н, 1Н), 6.83 (бб, 1=7.24, 1.79 Нд 1Н), 7.07-7.21 (т, 2Н), 7.26-7.36
- 23 014419 (т, 1Η). М8 (Ε8Ι+) для т/ζ: 277 (М+Н)+.
Пример 24. 5-Этил-2-[(2-изопропилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №(2-изопропилфенил)тиомочевины и 2-бромомасляной кислоты в соответствии с методом С1.
1Н ИМВ (270 ΧίΗζ, ОМ8О-бб) δ ррт 0.88 (1, 1=7.30 Ηζ, 3Η), 1.14 (б, 1=6.93 Ηζ, 6Η), 1.63-2.06 (т, 2Η), 2.93-3.11 (т, 1Η), 4.32 (бб, 1=7.36, 4.27 Ηζ, 1Η), 6.75-6.92 (т, 1Η), 7.06-7.21 (т, 2Η), 7.24-7.42 (т, 1Η). М8 (Ε8Η) для С14Η18N2О8 т/ζ: 263 (М-11)'.
Пример 25. 2-[(2-Хлорофенил)амино]-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №(2-хлорофенил)тиомочевины и 2-бромомасляной кислоты в соответствии с методом С1.
'11 ХМВ (270 ΧίΗζ, метанол-б4) δ ррт 1.01-1.23 (т, 3Η), 1.98-2.34 (т, 2Н), 4.58-4.72 (т, 1Н), 7.287.54 (т, 3Н), 7.54-7.68 (т, 1Н). М8 (Ε8Η) для Сц^СШ^ т/ζ: 255 (М+Н)+.
Пример 26. 5-Этил-2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №(2-метилфенил)тиомочевины и 2-бромомасляной кислоты в соответствии с методом С1.
1Н ИМВ (270 Χ'ίΗζ, метанол-б4) δ ррт 1.07-1.18 (т, 1=7.36, 7.36 Ηζ, 3Η), 1.98-2.36 (т, 2Η), 2.11-2.13 (т, 3Η), 4.52-4.75 (т, 1Η), 7.12 (бб, 1=20.54, 7.67 Ηζ, 1Η), 7.22-7.46 (т, 3Η). М8 (Ε8Η) для т/ζ: 235 (М+Н)+.
Пример 27. 5-Изопропил-2-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)тиомочевины и этил-2-бромоизовалерата в соответствии с методом С.
1Н ХМВ (400 ΧίΗζ, δ ррт 0.99 (б, 1=6.6 Ηζ, 3Η), 1.08-1.16 (т, 9 Η), 1.20 (б, 1=3.4 Ηζ, 6Η),
2.17 (δ, 1Η), 2.59-2.72 (т, 1Η), 4.25 (б, 1=3.9 Ηζ, 1Η). М8 (Ε8+) т/ζ: 255 (М +1)'.
Пример 28. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-(4-гидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из (28)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты и Ν-бицикло[2.2.1]гепт-2-илтиомочевины в соответствии с методами Ε и С.
1Н ИМВ (270 ΧίΗζ, ЭМ8О-б6) δ 1.11 (б, 1=9.65 Ηζ, 3Η), 1.24-1.54 (т, 4Η), 1.56-1.76 (т, 1Η), 2.042.27 (т, 2Η), 2.61-2.84 (т, 1Η), 3.26 (бб, 1=14.10, 3.96 Ηζ, 1Η), 3.70 (δ, 1Η), 4.42-4.52 (смазан пиком 111)()1 (т, 1Η), 6.57-6.72 (т, 2Η), 6.92-7.08 (т, 2Η), 9.07 (б, 1=6.19 Ηζ, 1Η).
1Η NΜΒ (270 Χ'ίΗζ, метанол-б4) δ 1.07-1.62 (т, 7Η), 1.67-1.88 (т, 1Η), 2.07-2.36 (т, 2Η), 2.92-3.11 (т, 1Η), 3.32-3.44 (частично смазан пиком МеОЭ) (т, 1Η), 3.64-3.76 (т, 1Η), 4.51-4.68 (т, 1Η), 6.62-6.76 (т, 2Η), 6.99-7.12 (т, 2Η). М8 (Ε8Η) для СпВДВД т/ζ: 317 (М+Н)+.
Пример 29. 5-[(Циклогексилметил)амино]-4-тиа-6-азаспиро [2.4] гепт-5 -ен-7-он.
Синтез осуществили из №(циклогексилметил)тиомочевины в соответствии с методом I.
1Н ΝΜ^ (400 ΜΗζ, хлороформ-Ό) δ ррт 0.94-1.07 (т, 2Н), 1.10-1.36 (т, 3Н), 1.49-1.54 (т, 2Н), 1.661.86 (т, 8Н), 3.19 (б, 1=6.59 Ηζ, 2Н). М8 т/ζ: 239 (М+Н)+.
Пример 30. 2-(Циклогептиламино)-5-(3,4-дигидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
- 24 014419
Синтез осуществили из (2З)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты и Ν-циклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
Ή ИМК (500 МШ, растворитель) δ 1.43-1.57 (т, 6Н), 1.56-1.73 (т, 5Н), 1.84-2.01 (т, 2Н), 2.87 (бб, 1=14.13, 9.42Ηζ, 1Н) (1Н незаметен на фоне пика МеОО), 3.97-4.06 (т, 1Η), 4.44-4.51 (т, 1Η), 6.52-6.57 (т, 1Η), 6.64-6.68 (т, 2Η). МЗ (ЕЗК) для ^7Η22Ν2Ο38 т/ζ: 335 (М+И)+.
Пример 31. 2-(Циклогептиламино)-5-(1Н-имидазол-4-илметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из (28)-2-амино-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты и Ν-циклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
Ή ИМК (270 \'ίΗζ, метанол-б4) δ 1.43-2.06 (т, 12Η), 3.33-3.56 (т, 2Η), 3.93-4.08 (т, 1Н), 4.57-4.69 (т, 1Н), 7.27-7.42 (т, 1Н), 8.76-8.87 (т, 1Н). М8 (ЕЗК) для С^^ОЗ т/ζ: 293 (М+Н)+.
Пример 32. 2-(Циклогептиламино)-5-изобутил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из (2З)-2-амино-4-метилпентановой кислоты и Ν-циклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
Ή ММК (270 \'ίΗζ, метанол-б4) δ 0.91-1.04 (т, 6Η), 1.43-1.86 (т, 12Η), 1.92-2.12 (т, 3Н), 3.95-4.11 (т, 1Н), 4.29-4.48 (т, 1Н). МЗ (ЕЗК) для ЦЛ^ОЗ т/ζ: 269 (М+Н)+.
Пример 33. 2-(Циклогептиламино)-5-(1Н-индол-3 -илметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из (2З)-2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропановой кислоты и Ν-циклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
'Н ИМК (270 \'ίΗζ, хлороформ-Ό) δ 1.27-1.80 (т, 11Η), 1.84-1.99 (т, 1Η), 3.23-3.40 (т, 2Η), 3.76 (бб, 1=15.09, 3.46 Ηζ, 1Η), 4.65 (б, 1=9.15, 3.96 Ηζ, 1Η), 7.10-7.28 (т, 3Η), 7.40 (б, 1=7.92 Ηζ, 1Η), 7.59 (б, 1=7.92 Ηζ, 1Η), 8.26 (к, 1Η). МЗ (ЕЗ^·) для ^9Η23Ν3Οδ т/ζ: 342 (М+И)+.
Пример 34. 2-(Циклогептиламино)-5-(4-гидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из (2З)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты и Νциклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
Ή ИМК (270 \;ίΗζ, метанол-б4) δ ррт 1.37-2.07 (т, 12Η), 2.91-3.11 (т, 1Η), 3.32-3.43 (т, 1Η), 3.864.02 (т, 1Η), 4.48-4.66 (т, 1Η), 6.60-6.76 (т, 2Η), 6.99-7.11 (т, 2Η). МЗ (ЕЗМ) для СпЩ^О^ т/ζ: 319 (М+Н)+.
Пример 35. (5К)-2-(Циклогептиламино)-5-(циклогексилметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из (2З)-2-амино-3-циклогексилпропановой кислоты и Ν-циклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
Ή ИМК (270 \'ίΗζ, хлороформ-Ό) δ ррт 0.85-1.90 (т, 22Η), 1.93-2.10 (т, 2Н), 2.14-2.30 (т, 1Н), 3.35-3.57 (т, 1Н), 4.23 (бб, 1=11.32, 3.77 Ηζ, 1Η). МЗ (ЕЗ^·) для ^7Η28Ν2Ο8 т/ζ: 309 (М+И)+.
Пример 36. 2-(Циклооктиламино)-5-(4-гидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из (2З)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты и Ν-циклооктилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
'Н ИМК (270 \'ίΗζ, хлороформ-Ό) δ ррт 1.41-1.95 (т, 14Η), 3.07 (бб, 1=14.47, 9.65 Ηζ, 1Η), 3.43-3.59 (т, 2Η), 4.46 (бб, 1=9.65, 3.96 Ηζ, 1Η), 6.81 (б, 1=8.41 Ηζ, 2Η), 7.08 (б, 1=8.41 Ηζ, 2Η). МЗ (ЕЗМ) для
- 25 014419
СЧ11;А О;8 т/ζ: 333 (М+Н)+.
Пример 37. (58)-2-(Циклогептиламино)-5-(циклогексилметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из (2Р)-2-амино-3-циклогексилпропановой кислоты и Ν-циклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
1Н ΝΜΡ (270 МШ, хлороформ-Ό) δ ррт 0.87-1.86 (т, 22Н), 1.89-2.11 (т, 2Н), 2.11-2.30 (т, 1Н), 3.34-3.60 (т, 1Н), 4.23 (бб, 1=11.32, 3.77 Ηζ, 1Н), 8.81 (Ьг 8, 1Н). М8 (Ε8Σ+) для С 11;8\О8 т/ζ: 309 (М+Н)+.
Пример 38. [2-(Циклогептиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетонитрил.
Синтез осуществили из (28)-2-амино-3-цианопропановой кислоты и Ν-циклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
Ή ΝΜΡ (270 ΜΗζ, хлороформ-Ό) δ ррт 1.36-2.14 (т, 12Н), 2.85-3.11 (т, 1Н), 3.12-3.32 (т, 1Н), 3.43-3.58 (т, 1Н), 4.31-4.46 (т, 1Н). М8 (Ε8Σ+) для С12Н17№,О8 т/ζ: 252 (М+Н)+.
Пример 39. 5-Этил-2-[(3-метилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Коммерчески доступное соединение, 8РЕС8.
М8 (Ε8Σ+) для С12Н14Ы2О8 т/ζ: 235 (М+Н)+.
НРЬС 99%, Рт=2,10 мин (система А, 10-97% ΜеСN более 3 мин).
НРЬС 99%, Рт=1,58 мин (система В, 10-97% ΜеСN более 3 мин).
Пример 40. 2-(Циклогептиламино)-5-(пиридин-3-илметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из (28)-2-амино-3-пиридин-3-илпропановой кислоты и Ν-циклогептилтиомочевины в соответствии с методами Е и С.
Ή ММР (270 МШ, хлороформ-Ό) δ ррт 1.39-1.84 (т, 9Н), 1.88-2.06 (т, 2Н), 3.39-3.54 (т, 1Н), 3.64 (8, 2Н), 3.97 (8, 1Н), 4.75 (8, 1Н), 7.84-7.95 (т, 1Н), 8.34 (б, 1=7.67 Ш, 1Н), 8.75 (б, 1=5.07 Ш, 1Н), 9.10 (8, 1Н). М8 (Е8Н) для С16Н^эО8 т/ζ: 304 (М+Н)+.
Пример 41. 5-Изопропил-2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ш(2-метилфенил)тиомочевины и этил 2-бромо-3-метилбутаноатом в соответствии с методом С.
Ή ММР (400 МШ, 1)\18О-с1.6) δ 0.84 (б, 1=6.6 Ш, 3Н), 0.88 (б, 1=7.0 Ш, 3Н), 2.10 (8, 3Н), 2.34 (т, 1Н), 4.32 (б, 1=3.4 Ш, 1Н), 6.83 (б, 1=7.8 Н2, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.21 (б, 1=7.6 Ш, 1Н). М8 (Е8Н) для С13Н16^О8 т/ζ: 249 (М+Н)+.
Пример 42. 2-(Циклооктиламино)-5,5-диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из этил-2-бромо-2-метилпропаноата и Ν-циклооктилтиомочевины в соответствии с методом С1.
Ή ИМР (270 МШ, 1)\18О-с16) δ ррт 1.46 (8, 3Н), 1.47 (8, 3Н), 1.81-1.43 (т, 15Н). М8 (ЕН) для С13Н22Ы2О8 т/ζ: 255 (М+Н)+.
Пример 43. 2-(Циклооктиламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-бромо-3-метилмасляной кислоты и Ν-циклооктилтиомочевины в соответствии с методом С1.
!Н ЯМР (270 МШ, метанол-б4). Главный изомер: δ ррт 0.85 (б, 1=6.68 Ш, 3Н), 1.01 (б, 1=6.93 Ш, 3Н), 1.44-1.91 (т, 14Н), 2.36-2.52 (т, 1Н), 3.98-4.12 (т, 1Н), 4.36 (б, 1=3.71 Ш, 1Н). М8 (ЕН) для СцН^ОЗ т/ζ: 269 (М+Н)+.
- 26 014419
Пример 44. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он.
Синтез осуществили из Ы-бицикло[2.2.1]гепт-2-илтиомочевины и метил 1-бромоциклогексанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
Ί1 ЫМВ (400 МН/, СЭС13) δ 1.12-2.44 (т, 21Н), 3.34 (т, 1Н).
М8 (Ε8Σ+) для С.11-\О8 т/ζ: 279 (М+Н)+.
Пример 45. 2-(Трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он.
Синтез осуществили из Ы-трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-илтиомочевины и метил 1-бромоциклогексанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
'Н ЫМВ (400 МШ, СЭС13) δ 1.24-2.19 (т, 20Н), 2.30 (т, 0.5Н, второстепенный ротамер), 2.41 (т,
1.5Н, главный ротамер), 2.53 (т, 0.25Н, второстепенный ротамер), 2.75 (т, 0.75Н, главный ротамер).
М8 (Ε8Σ+) для С1ВЛО8 т/ζ: 305 (М+Н)+.
Пример 46. 2-(Циклогептиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он.
Синтез осуществили из Ν-циклогептилтиомочевины и метил 1-бромоциклогексанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
'11 ЫМВ (400 МН/. СССВ) δ 1.24-2.14 (т, 23Н), 3.48 (т, 1Н). М8 (Ε8Σ+) для С-,11;ЛО8 т/ζ: 281 (М+Н)+.
Пример 47. 2-(Циклооктиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он.
Синтез осуществили из Ν-циклооктилтиомочевины и метил 1-бромоциклогексанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
'11 ЫМВ (400 МН/. СССВ) δ 1.24-2.13 (т, 25Н), 3.55 (т, 1Н). М8 (Е8Н) для СН;6\О8 т/ζ: 295 (М+Н)+.
Пример 48. 2-{[1-(4-Хлорофенил)циклобутил]амино}-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ы-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]тиомочевины и этил 2-бромо-3-метилбутаноата в соответствии с методом Ό.
1Н ЫМВ (400 МШ, ЭМ8О-б6) δ 0.60 (б, Σ=6.5 Ш, 0.75Н, второстепенный ротамер), 0.68 (б, Σ=6.6 Ш, 2.25Н, главный ротамер), 0.82 (б, Σ=6.8 Ш, 0.75Н, второстепенный ротамер), 0.92 (б, Σ=6.8 Ш, 2.25Н, главный ротамер), 1.77-1.87 (т, 1Н), 1.93-2.03 (т, 1Н), 2.21-2.33 (т, 1Н), 2.42-2.65 (т, 4Н, смазан сигналом растворителя), 4.14 (б, Σ=3.5 Ш, 0.25Н, второстепенный ротамер), 0.68 (б, Σ=3.7 Ш, 0.75Н, главный ротамер), 7.38 (т, 3Н, главный ротамер), 7.45 (т, 1Н, второстепенный ротамер), 9.87 (8, 1Н).
М8 (Е8Н) для С16Н19С1Ы2О8 т/ζ: 323 (М+Н)+.
Пример 49. 6-{[1-(4-Хлорофенил)циклобутил]амино}-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он.
Синтез осуществили из Ы-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]тиомочевины и этил 1-бромоциклобутанкарбоксилата в соответствии с методом Ό.
'Н ЫМВ (400 МШ, ЭМ8О-б6) δ 1.73-2.12 (т, 4Н), 2.32-2.60 (т, 8Н, смазан сигналом растворителя), 7.39 (т, 3.3Н, главный ротамер), 7.44 (гл, 0.7Н, второстепенный ротамер), 9.83 (8, 1Н). М8 (Е8Н) для С16Н17СМО8 т/ζ: 321 (М+Н)+.
- 27 014419
Пример 50. 2-(Циклогептиламино)-5,5-диэтил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ν-циклогептилтиомочевины и 2-этилмасляной кислоты в соответствии с методами I и Ό.
Ή \\1Н (400 МШ, хлороформ-Ό) δ ррт 0.89-1.01 (т, 6Н), 1.40-2.09 (т, 16Н), 3.44-3.55 (т, 1Н).
М8 (Е81+) для ^^^N^8 т/ζ: 269 (М+Η)'.
Пример 51. (58)-5-Изопропил-2-{[(28)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №[(28)-2-фенилпропил]тиомочевины и 2-бромо-3-метилмасляной кислоты в соответствии с методом Ό3.
Ή \\1Н (270 ΚΗζ, ЭМ8О-б6) главный ротамер δ ррт 0.54-0.85 (т, 3Н), 0.84-1.08 (т, 3Н), 1.08-1.37 (т, 3Н), 2.18-2.43 (т, 1Н), 2.91-3.22 (т, 1Н), 3.27-3.47 (т, 1=7.30 Ηζ, 1Η), 3.44-3.62 (т, 1Η), 4.18-4.37 (т, 1Η), 6.95-7.43 (т, 5Η), 9.26 (δ, 1Η, Ν-Η).
М8 (Е81+) для С .1 Е \ О8 т/ζ: 277 (М +1)'.
Пример 52. (5В)-5-Этил-2-{ [(28)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он
Синтез осуществили из №[(28)-2-фенилпропил]тиомочевины и 2-бромомасляной кислоты в соответствии с методом Ό3.
Ή \\1Н (270 \;1Ηζ, ЭМ8О-б6) главный ротамер δ ррт 0.51-0.70 (т, 3Н), 1.10-1.36 (т, 3Н), 1.45-1.80 (т, 1Н), 3.11-3.34 (т, 1Н), 3.65-3.84 (т, 2Н), 3.80-4.07 (т, 1Н), 4.30-4.48 (т, 1Н), 7.10-7.41 (т, 5Н).
М8 (Е81+) для С^^гОЗ т/ζ: 263 (М+Н)+.
Пример 53. (58)-5-Этил-2-{[(28)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №[(28)-2-фенилпропил]тиомочевины и 2-бромомасляной кислоты в соответствии с методом Ό3.
Ή \\1Н (270 \;1Ηζ, ЭМ8О-б6) главный ротамер δ ррт 0.73-0.97 (т, 3Н), 1.10-1.35 (т, 3Н), 1.53-1.82 (т, 1Н), 1.83-2.11 (т, 1Н), 2.92-3.13 (т, 1Н), 3.48-3.67 (т, 2Н), 4.10-4.32 (т, 1Н), 7.09-7.45 (т, 5Н), 9.27 (δ, 1Н, Ν-Η).
М8 (Е81+) для С14Η18N2О8 т/ζ: 263 (М+Н)+.
Пример 54. (5В)-5-Изопропил-2-{ [(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из №[(2В)-2-фенилпропил]тиомочевины и 2-бромо-3-метилмасляной кислоты в соответствии с методом Ό3.
Ή \\1Н (270 \;1Ηζ, ЭМ8О-б6) главный ротамер δ ррт 0.50-0.80 (т, 3Н), 0.84-1.06 (т, 3Н), 1.09-1.32 (т, 3Н), 2.22-2.43 (т, 1Н), 2.91-3.19 (т, 1Н), 3.27-3.45 (т, 2Н), 4.14-4.38 (т, 1Н), 7.07-7.44 (т, 5Н), 9.25 (8, 1Н, Ν-Η).
М8 (Е81+) для С .1 Е \ О8 т/ζ: 277 (М+Н)+.
- 28 014419
Пример 55. (58)-5-Изопропил-2-{[(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
иральная структура
Синтез осуществили из И-[(2В)-2-фенилпропил]тиомочевины и 2-бромо-3-метилмасляной кислоты в соответствии с методом Ό3.
1Н ИМВ (270 МН/, ЭМ8О-б6) главный ротамер δ ррт 0.40-0.58 (т, 1=6.68 Нг, 3Н), 0.71-0.87 (т, 3Н), 1.03-1.29 (т, 3Н), 2.11-2.24 (т, 1Н), 3.62-3.81 (т, 2Н), 3.83-4.03 (т, 1Н), 4.36-4.51 (т, 1Н), 7.10-7.41 (т, 5Н).
М8 (Е8Н) для С .Н; И О8 т/ζ: 277 (М+Н)+.
Пример 56. (5В)-5-Этил-2-{ [(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Хиральная структура
Синтез осуществили из И-[(2В)-2-фенилпропил]тиомочевины и 2-бромомасляной кислоты в соответствии с методом Ό3.
Ή ИМВ (270 МНг, ЭМ8О-б6) главный ротамер δ ррт 0.75-0.97 (т, 3Н), 1.05-1.35 (т, 3Н), 1.58-1.82 (т, 1Н), 1.82-2.05 (т, 1Н), 2.92-3.17 (т, 1Н), 3.44-3.65 (т, 2Н), 4.12-4.36 (т, 1Н), 7.09-7.49 (т, 5Н), 9.26 (к, 1Н).
М8 (Е8Н) для С14Н18И2О8 т/ζ: 263 (М+Н)+.
Пример 57. (58)-5-Этил-2-{[(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Хиральная структура
Синтез осуществили из И-[(2В)-2-фенилпропил]тиомочевины и 2-бромомасляной кислоты в соответствии с методом Ό3.
Ή ИМВ (270 МНг, ЭМ8О-б6) главный ротамер δ ррт 0.53-0.74 (т, 1=7.30, 7.30 Нг, 3Н), 1.08-1.33 (т, 3Н), 1.43-1.63 (т, 1Н), 1.62-1.89 (т, 1Н), 3.13-3.36 (т, 1Н), 3.66-3.86 (т, 1=13.61, 7.17 Нг, 1Н), 3.834.04 (т, 1Н), 4.26-4.51 (т, 1=4.95 Нг, 1Н), 7.09-7.44 (т, 5Н).
М8 (Е8Н) для С14Н18И2О8 т/ζ: 263 (М+Н)+.
Пример 58. 2-Анилино-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из Ν-фенилтиомочевины и этил 2-бромо-3-метилбутаноата в соответствии с методом С.
Ή ИМВ (400 МНг, хлороформ-Ό) δ ррт 1.00 (к, 6Н), 2.40-2.73 (т, 1Н), 4.04-4.34 (т, 1Н), 7.01-7.56 (т, 6Н); М8 [М+Н]+ т/г=235.
Пример 59. 5-Изопропил-2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из И-(2-морфолин-4-илэтил)тиомочевины и этил 2-бромо-3-метилбутаноата в соответствии с методом С.
Ή ИМВ (400 МНг, хлороформ-Ό) δ ррт 0.70-1.25 (т, 8Н), 2.58 (к, 1Н), 2.78-4.09 (т, 10Н), 4.18-4.54 (т, 1Н); М8 [М+Н]+ т/г=272.
Пример 60. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он.
Пример 61. 2-(Циклогептиламино)-1 -тиа-3 -азаспиро [4.4]нон-2-ен-4-он.
Пример 62. 2-(Циклооктиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он.
Пример 63. 2-[(2,2,3,3-Тетраметилциклопропил)амино]-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он.
Соединения из примеров 60-63 были приготовлены одним из описанных выше способов.
- 29 014419
Пример 64. 2-[(2-Хлоробензил)амино]-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
О
С(
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и 2-хлоробензиламина в соответствии с методами С и Н.
Ή ХМК (400 МШ, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.62 (б, 1=6.84 Ηζ, 0.75Η), 0.82 (б, 1=6.84 Ηζ, 2.25Η), 0.90 (б, 1=6.96 Ηζ, 0.75Η), 0.99 (б, 1=6.84 Ηζ, 2.25Η), 1.97-2.13 (т, 1Η), 4.41-4.50 (т, 0.5Η), 4.51-4.56 (т, 1.5Η), 4.59 (б, 1=3.66 Ηζ, 0.25Η), 4.63 (б, 1=3.66 Ηζ, 0.75Η), 7.30-7.41 (т, 3Η), 7.45-7.49 (т, 1Η), 9.30 (к, 1Η). М8 (Е81+) для ^3Η15αΝ2Ο2 т/ζ: 267 (М +1)'.
Пример 65. 2-[(4-Хлоробензил)амино]-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и 4-хлоробензиламина в соответствии с методами С и Н.
Ή ХМК (400 \'ίΗζ, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.63 (б, 1=6.84 Ηζ, 0.75Η), 0.80 (б, 1=6.84 Ηζ, 2.25Η), 0.90 (б, 1=6.96 Ηζ, 0.75Η), 0.98 (б, 1=6.84 Ηζ, 2.25Η), 1.96-2.13 (т, 1Η), 4.37-4.41 (т, 0.5Η), 4.44 (б, 1=6.10 Ηζ, 1.5Η), 4.58 (б, 1=3.54 Ηζ, 0.25Η), 4.61 (б, 1=3.78 Ηζ, 0.75Η), 7.27-7.34 (т, 2Η), 7.37-7.45 (т, 2Η), 9.28 (!, 1=5.98 Ηζ, 0.75Η), 9.49 (к, 0.25Η).
М8 (Е81+) для Св^СШ^ т/ζ: 267 (М +1)'.
Пример 66. 5-Изопропил-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина в соответствии с методами С и Н.
Ή ХМК (400 \;ίΗζ, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.78-0.84 (т, 3Η), 0.95-1.04 (т, 3Η), 1.33-1.43 (т, 12Η), 1.441.58 (т, 2Η), 1.91-2.16 (т, 3Η), 3.96-4.09 (т, 1Η), 4.60 (б, 1=3.78 Ηζ, 0.9Η), 4.84 (б, 1=4.03 Ηζ, 0.1Η), 7.83 (б, 1=11.60 Ηζ, 0.75Н), 8.16 (к, 0.25Н), 8.76 (б, 1=11.48 Ηζ, 1Η), 9.00 (б, 1=7.45 Ηζ, 1Η). М8 (Е81+) для С15Η27NзΟ2 т/ζ: 282 (М+Η)'.
Пример 67. 5-Изопропил-2-морфолин-4-ил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и морфолина в соответствии с методами С и Н.
Ή ХМК (400 МШ, ОМ8О-б6) δ ррт 0.81 (б, 1=6.84 Ηζ, 2Η), 0.87 (б, 1=6.84 Ηζ, 1Η), 0.97-1.01 (т, 3Η), 2.02-2.17 (т, 1Η), 3.06-3.13 (т, 2Η), 3.53-3.77 (т, 6Η), 4.66 (б, 1=3.91 Ηζ, 0.67Η), 4.84 (б, 1=4.15 Ηζ, 0.33Η). М8 (Е81+) для СцДк^Оз т/ζ: 213 (М+Η)'.
Пример 68. 5-Изопропил-2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и №(2-аминоэтил)морфолина в соответствии с методами С и Н.
Ή ХМК (400 \;ίΗζ, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.87 (б, 1=6.84 Ηζ, 1Η), 0.92 (б, 1=6.84 Ηζ, 2Η), 1.02 (б, 1=6.96 Ηζ, 3Η), 2.01-2.24 (т, 1Η), 2.63-2.72 (т, 2Η), 2.72-2.81 (т, 1Η), 3.03 (!, 1=6.41 Ηζ, 1Η), 3.08-3.36 (т, 3Η), 3.54-3.67 (т, 1Η), 3.65-3.71 (т, 2Η), 3.75-3.86 (т, 2Η), 4.57 (б, 1=4.15 Ηζ, 0.5Η), 4.82 (б, 1=4.39 Ηζ, 0.5Η), 7.32-8.39 (т, 1Η). М8 (Е81+) для ϋηΗηΝΑ т/ζ: 256 (М+Η)'.
Пример 69. 2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и 4-бензилпиперидина в соответствии с методами С и Н.
Ή ХМК (400 \;ίΗζ, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.76-0.82 (т, 2.25Η), 0.87 (б, 1=6.84 Ηζ, 0.75Η), 0.95-1.01 (т,
- 30 014419
3Н), 1.07-1.35 (т, 2Н), 1.60-1.88 (т, 3Н), 2.00-2.18 (т, 1Н), 2.53 (б, 1=7.08 Нд, 2Н), 2.74-2.86 (т, 0.5Н), 2.95-3.10 (т, 1.5Н), 3.23 (б, 1=12.57 Нд, 0.5Н), 4.03 (б, 1=13.55 Нд, 0.75Н), 4.10 (б, 1=13.18 Нд, 0.75Н), 4.62 (б, 1=3.78 Нд, 0.75Н), 4.84 (б, 1=4.15 Нд, 0.25Н), 7.15-7.22 (т, 3Н), 7.24-7.32 (т, 2Н). М8 (Ε8Ι+) для С18Н24Ы2О2 т/ζ: 301 (М+Н)+.
Пример 70. 2-Азокан-1-ил-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и гептаметиленимина в соответствии с методами С и Н.
Ή ΝΜΚ (400 МНд, ΌΜδΟ-бб) δ ррт 0.80 (б, 1=6.84 Нд, 3Н), 1.00 (б, 1=6.96 Нд, 3Н), 1.32-1.43 (т, 1Н), 1.47-1.56 (т, 5Н), 1.67-1.76 (т, 4Н), 2.04-2.13 (т, 1Н), 3.37-3.47 (т, 2Н), 3.58-3.71 (т, 2Н), 4.64 (б, 1=3.54 Нд, 1Н). М8 (Ε8Ι+) для С13Н22^О2 т/ζ: 239 (М+Н)+.
Пример 71. 2-[(Циклогексилметил)амино]-5-фенил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-фенил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и аминометилциклогексана в соответствии с методами С и Н.
Ή ММЯ (400 МНд, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.92 (т, 2Н), 1.14 (т, 3Н), 1.57 (т, 6Н), 3.14 (т, 2Н), 5.72 (8, 0.7Н), 5.74 (8, 0.3Н), 7.28 (т, 2Н), 7.39 (т, 3Н), 9.00 (1, 1=5.74 Нд, 0.7Н), 9.25 (8, 0.3Н). М8 (Ε8Ι+) для С16Н20^О2 т/д: 273 (М+Н)+.
Пример 72. 2-(Циклогептиламино)-5-фенил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-фенил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и циклогептиламина в соответствии с методами С и Н.
'Н ММК (400 МНд, ЭМ8О-б6) δ ррт 1.35-1.70 (т, 10Н), 1.92 (т, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 5.69 (8, 0.75Н),
5.73 (8, 0.25Н), 7.28 (т, 2Н), 7.39 (т, 3Н), 8.92 (8, 1Н). М8 (Ε8Ι+) для С112 ΝΌ; т/д: 273 (М+Н)+.
Пример 73. 5-Бензил-2-[(циклогексилметил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-бензил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и аминометилциклогексана в соответствии с методами С и Н.
'Н ММК (400 МНд, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.7-1.7 (т, 11Н), 2.93 (т, 3Н), 3.16 (т, 1Н), 4.95 (т, 1Н), 7.23 (т, 5Н), 8.56 (8, 1Н). М8 (Ε8Ι+) для СПН22№О2 т/д: 287 (М+Н)+.
Пример 74. 2-(Циклогептиламино)-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и циклогептиламина в соответствии с методами С и Н.
Ή ММК (400 МНд, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.77-082 (т, 3Н), 0.94-1.01 (т, 3Н), 1.32-1.67 (т, 10 Н), 1.801.90 (т, 2Н), 2.00-2.11 (т, 1Н), 3.62-3.74 (т, 1Н), 4.53 (б, 1=3.66 Нд, 0.73Н), 4.57 (б, 1=3.66 Нд, 0.27 Н), 8.80 (б, 1=8.06 Нд, 0.73Н), 9.06 (8, 0.23Н). М8 (Ε8Ι+) для СВН22№О2 т/д: 239 (М+Н)+.
Пример 75. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и бицикло [2.2.1] гепт-2-амина в соответствии с методами С и Н.
Ή ММК (400 МНд, ЭМ8О-б6) δ ррт 0.75-0.84 (т, 3Н), 0.93-1.02 (т, 3Н), 1.03-1.17 (т, 3Н), 1.34-1.52 (т, 4Н), 1.60-1.71 (т, 1Н), 1.98-2.25 (т, 3Н), 3.46-3.53 (т, 1Н), 4.50-4.58 (т, 1Н), 8.67 (8, 1Н). М8 (Ε8Ι+) для С13Н20№О2 т/д: 237 (М+Н)+.
- 31 014419
Пример 76. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изобутил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изобутил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и бицикло [2.2.1] гепт-2-амина в соответствии с методами С и Н.
Ή ХМК (400 МН/, хлороформ-Ό) δ ррт 0.93-1.02 (т, 6Н), 1.08-1.37 (т, 3Н), 1.42-1.97 (т, 8Н), 2.282.41 (т, 2Н), 3.55-3.62 (т, 0,8Н), 3.75-3.83 (т, 0.2Н), 4.57-4.63 (т, 0.2Н), 4.68-4.75 (т, 0.8 Н), 10.21 (8, 1Н).
М8 (Ε8Η) для С14Н17№О3 т/ζ: 251 (М+Н)+.
Пример 77. 2-(Циклогептиламино)-5-изобутил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изобутил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и циклогептиламина в соответствии с методами С и Н.
Ή ХМК (400 МШ, хлороформ-Ό) δ ррт 0.93-1.01 (т, 6Н), 1.37-2.10 (т, 15Н), 3.71-3.82 (т, 0.65 Н), 3.92-4.02 (т, 0.35 Н), 4.60 (бб, 1=10.07, 2.99 Н2, 0.35Н), 4.66 (бб, 1=9.89, 3.05 Н, 0.65Н), 9.38 (8, 1Н).
М8 (Ε8Η) для ^^17^03 т/ζ: 253 (М+Н)+.
Пример 78. 5-Изобутил-2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Синтез осуществили из 2-амино-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-она и 2-метилфениламина в соответствии с методами С и Н.
Ή ХМК (400 МШ, хлороформ-Ό) δ ррт 0.93-1.03 (т, 6Н), 1.64-1.76 (т, 1Н), 1.81-1.95 (т, 2Н), 2.35 (8, 3Н), 4.82-4.89 (т, 1Н), 7.22-7.31 (т, 4Н).
М8 (Ε8Η) для С14Н17К3О3 т/ζ: 247 (М+Н)+.
Пример 79. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Раствору 2-амино-2,3-диметилбутановой кислоты (400 мг, 3,05 ммоль), бромида калия (1,190 г, 10,00 ммоль) в Н2О (4 мл) и концентрированной Н28О4 (345 мкл) при 0°С при перемешивании через шприц в течение 50 мин добавляли раствор NаNО2 (295 мг, 4,27 ммоль) в Н2О (900 мкл). Температуре реакционной смеси позволили медленно подняться до температуры окружающей среды, после чего ее оставили на ночь при перемешивании. Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2 раза по 15 мл) и объединенные органические фазы промыли соляным раствором и высушили над Мд8О4. Растворитель удалили, получив прозрачное масло (290 мг), использовавшееся далее без дополнительной очистки. Смесь неочищенного масла (250 мг) и N-бицикло[2.2.1]гепт-2-илтиомочевины (Р18616001) (100 мг, 0,587 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мкл) перемешивали три дня в закупоренной пробирке при температуре 100°С. Растворитель удалили, а остаток очистили препаративной хроматографией НРЬС в обращенной фазе, получив белый твердый продукт.
Ή ХМК (400 МШ, СОС13) δ 0.85-0.88 (т, 3Н), 0.99-1.04 (т, 3Н), 1.10-1.27 (т, 4Н), 1.46-1.58 (т, 2Н), 1.61-1.65 (т, 3Н), 1.71-1.88 (т, 2Н), 2.12-2.23 (т, 1Н), 2.27-2.42 (т, 2Н), 3.35 (т, 0.8Н, главный изомер), 4.03 (т, 0.2Н, второстепенный изомер). М8 (Ε8!+) для С14Н22Ы2О8 т/ζ: 267 (М+Н)+.
Общие методики К-РР Методы синтеза исходных материалов: карбоновых кислот, эфиров, хлоридов кислот, ацил изотиоцианатов
Метод К.
Тиоизоцианатные интермедиаты могут быть получены по методу К. С этой целью получают хлорид кислоты (например, в результате взаимодействия между оксалилхлоридом и ОМР) или тионилхлорид, а затем к нему добавляют КNС8. Кроме того, тиоизоцианаты можно получить взаимодействием карбоновой кислоты с тионилхлоридом с последующим бромированием (например, с помощью Вг2 и РВг3) и обработкой ΚΝί’8.
- 32 014419
Метод Ь.
В методе Ь описывается приготовление бромозамещенных сложных эфиров и карбоновых кислот. Требуемые соединения можно получить бромированием карбоновой кислоты, например, с помощью Вг2, РС13 (са!.), с последующим получением хлорида кислоты, например, в результате обработки оксалил- или тионилхлоридом и, наконец, действием спиртов, ТΜδСΗN2 или СН2К2 на полученное соединение. Кроме того, можно сначала получить хлориды кислот, а затем осуществить бромирование. Требуемые эфиры можно получить, обработав эфиры сильным основанием, таким как ЬОЛ, введя группу с помощью ΤΜδί,Ί и затем осуществив бромирование. Если в качестве исходного материала взять аминокислоту (Л='ЫН2). а затем осуществить бромирование, например, проведя реакцию с НВг в присутствии ΝαΝΟ2, то можно получить требуемые бромокислоты.
Метод М.
η,ιν-αι« н
Чтобы получить соединения α-бромо-а-метила, достаточно провести метилирование различных замещенных кислот и сложных эфиров (например, обработав их основанием и метилгалогенидом) с после-
Превращения кетонов в сложные эфиры осуществляется по методу Ν. С этой целью необходимо подействовать на исходное вещество соответствующим дитианом, таким как 2-триметилсилил-1,3-дитиан, в присутствии основания, например п-ВиЫ, а затем осуществить хлорирование, например, Ν-хлоро сукцинимидом.
Методы синтеза исходных материалов - тиомочевины и амины
Метод О.
Ρρ-ΝΗ2 <а>’<4 А
МНг
Метод О позволяет синтезировать необходимые тиомочевины. Для этого на амины необходимо подействовать ΒζΝΟδ, а затем снять защиту, например, основанием. Кроме того, тиомочевину можно получить, воздействуя 1,1-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии основания, например ΝΕΐ3, с последующей обработкой результата аммиаком.
Метод Р.
К<э-№С=Э —
Тиомочевину можно получить также по методу Р. Для этого достаточно подействовать аммиаком на замещенный тиоизоцианат.
Метод О.
Процесс приготовления замещенных бицикло [2.2.1] гептан аминов описан в синтетической схеме примера 97.
Метод Β.
В методе Β описано получение 1-амино-1-метилэтилбензолов. 1-Циано-1-метилэтилбензол можно получить, проведя метилирование цианометилбензола, например, действуя метилгалогенидами в присут
- 33 014419 ствии не нуклеофильного основания, такого как ΚΗΜΌ8. Окисление цианосоединений, например, перекисью водорода в присутствии основания, например К2СО3, позволяет получить амиды. Требуемые амины получают перегруппировкой Гофмана для этих амидов, например, обработав последние (О^СЕДДРй.
Метод 8.
Этим методом получают бицикло [2.2.1] гептанил тиомочевины. Сначала бромированием карбоновых кислот, например, с помощью Вг2 и РС13 и последующей перегруппировкой получают 2-бромо-1карбоновые кислоты. Дегалогенирование, например, с помощью Ζη в АсОН дает 1-карбоновые кислоты. Перегруппировка Куртиуса, осуществляемая, например, ЭРРЛ совместно с основанием, таким как ΝΕΐ3, и действие спирта приводит к образованию защищенного амина. Требуемые тиомочевины получают, снимая защиту, например, с помощью кислоты.
Метод Т.
Опосредуемое основанием использование алкилгалогенида для введения заместителя в нитрофенол позволяет получить эфир нитрофенола. Например, можно использовать С82СО3 в присутствии №Е Восстановление нитрогруппы, например, молекулярным водородом в присутствии катализатора (такого как Рб/С), приводит к требуемым аминам.
Метод и.
Метод и описывает образование циклопропанаминов из бензонитрилов. Для этого на последние действуют ΕϊΜ§Βγ в присутствии Т1(О1-Рг)4, а затем - ВЕ3-ОЕ12.
Метод V.
Этот метод описывает получение бицикло[2.2.2]октаниламинов. С этой целью сложные эфиры подвергают деэтерификации, например, основанием, таким как ^^ОΗ, а затем проводят описанную ранее перегруппировку Куртиуса, после чего снимают защиту, например, кислотой.
Метод ^.
Этот метод описывает получение (бицикло[2.2.1]гептанилметил)тиомочевин из карбоновых кислот. Сначала из кислоты получают хлорид, например, взаимодействуя с оксалилхлоридом и ΌΜΕ (са!.), а затем с помощью аммиака или гидроксида аммония получают амид. Требуемые тиомочевины получают, восстанавливая амид, например, с помощью Ь1АШ4 в амин, а затем выполняя ранее описанную последовательность действий.
Метод X.
Методы синтеза готовых продуктов
Тиазолоны можно готовить различными способами, один из них описан в методе X. 2-Аминотиазолоны получают, проводя реакцию конденсации с образованием цикла между бромозамещенной карбоновой кислотой или сложным эфиром и тиомочевиной в присутствии основания, такого как ЭГЕА.
- 34 014419
Метод Υ.
Кроме того. требуемые 2-аминотиазолоны можно получить. проводя реакцию конденсации с образованием цикла (как описано в методе Υ) между бромозамещенной карбоновой кислотой и тиомочевиной в присутствии основания. такого как №ЮАс.
Метод Ζ.
Тиазолоны можно также получить из аминов следующим способом. Реакция присоединения амина к изотиоцианату. например. в присутствии основания. такого как ΝΒΐ3. также приводит к конденсации с образованием цикла и получением требуемых 2-аминотиазолонов.
Метод АА.
Этот метод позволяет получить 5.5-дизамещенные тиазолоны из тиазолонов. Сначала последние обрабатывают сильным основанием. например ЬИА или NаΗΜ^8. а затем соединением. содержащим соответствующую уходящую группу. например КВ-ЬС.
Метод ВВ.
Данный метод описывает получение 5-фторотиазолонов. Сначала тиазолоны обрабатывают сильным основанием. например ЬИА или NаΗΜ^8. и ТМ8С1. Затем фторирование. например. с помощью реактива 8е1есЙ1иог приводит к требуемым соединениям.
Метод СС.
Аналогично. данный метод описывает получение 5-трифторотиазолонов. Сначала тиазолоны обрабатывают сильным основанием. например ЬИА или NаΗΜ^8. и ТМ8С1. а затем трифторометилирование. например. с помощью соли 8-(трифторометил)дибензотиофения приводит к требуемым соединениям.
Метод ΌΌ.
Данный метод описывает получение 5-карбоксиметилтиазолонов. Требуемые соединения получают присоединением замещенных алкенов к карбоновым кислотам. например. в присутствии ИВИ с последующей обработкой основанием. таким как НОЧ
Метод ЕЕ.
I. = С1, Вт, I, ОЗОгН
Данный метод описывает получение 5-спиротиазолонов. Требуемые соединения получают реакцией присоединения тиазолонов в присутствии сильного основания. например ЬИА или NаΗΜ^8. Кроме того. циклизацию можно провести в два этапа: сначала осуществляют алкилирование основанием. таким как ΗΜ^8. в присутствии ТМ8С1; а затем еще раз действуют основанием. таким как ЬИА. но в присутствии бис-электрофила.
- 35 014419
Метод ЕЕ.
Данный метод описывает процесс получения 5-гидроксиметилтиазолонов. Требуемые соединения получают взаимодействием тиазолонов с кетонами в присутствии сильного основания, например Ь-ЭА или NаΗΜ^8.
Метод ОС.
Данный метод описывает процесс получения 5-фторометилтиазолонов. Требуемые соединения получают фторированием 5-гидроксиметилтиазолонов, например, с помощью реагентов ΌΆ8Τ или ЭеохоЕ1иог.
Метод НН.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены по методу, описанному на данной схеме. Алкилирование рацемического тиазолона хиральным основанием, таким как
к где Вт и Вп независимо выбраны из числа алкилов, арилов и гетероциклилов, Во и Вр независимо выбраны из числа арилов, где 1 представляет собой алкил, О, ΝΗ или 8 и где М1 и М2 независимо выбраны из числа атомов Ы, Να, К, С§, Си, Ζπ и Мд, например, хиральным основанием лития следующей структуры:
и соответствующим алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид (например, алкилиодид) или сульфонат (например, месилат, трифлат), [ЬС представляет собой галогенид, тосилат, месилат, трифлат и подобные им], позволяет получить требуемый хиральный дизамещенный тиазолон. Желательно, чтобы алкилирование выполнялось в присутствии аминооснования, например ТМБЭА. Обработка В,В-формой основания приводит к стереохимии, показанной на рисунке, если В3 представляет собой метил. Обработка 8,8-формой приводит к стереохимии, противоположной той, что показана, если В3 представляет собой метил. Реакция протекает при температуре ниже комнатной, желательно ниже 0°С, а еще желательнее, если температура ниже -15°С. Подходит апротонный растворитель, такой как толуол.
Метод II.
Данный метод описывает процесс получения аминов и эфиров тиазолона. Требуемые соединения получают бромированием тиазолонов, например ΝΒ8 или другими способами, известными химикамсинтетикам с последующей обработкой результата этой реакции амином или спиртом.
Метод Л.
Данный метод описывает процесс синтеза тиазолон аминов из спиртов. Требуемые соединения получают реакцией с реагентом Десс-Мартина или реакцией Сверна с последующим восстановительным амидированием продукта, например, путем добавления амина совместно с ЫаВЩОАс^ или Ν;·ιΒΗ3ί.'Ν.
- 36 014419
5-Спиротиазолоны могут быть также получены из фуранонов в соответствии со следующим методом. В результате взаимодействия фуранона с мочевиной получают тиазолоновый спирт. Требуемые соединения получают введением защиты гидроксильной группы спирта, например, дигидропираном в присутствии кислоты с последующей обработкой сильным основанием, например ΌΌΑ, и 3-бромо-2метилпроп-1-еном, а затем снятием защиты, например, с помощью ΡΤδΑ и циклизацией, например, кислотой.
Метод ЬЬ.
Более того, в методе ЬЬ описано, как можно приготовить 5-спиротиазолоны из тиазолонов. Обработав последний сильным основанием, таким как ЬЭА или NаΗΜ^δ, и проалкилировав его, например, (2бромоэтокси)(трет-бутил)диметилсиланом можно получить защищенный тиазолоновый спирт. Повторив операцию с основанием и силаном, удается получить дизамещенный тиазолон. Требуемую спиропиперидиновую производную получают, сняв защиту, например, кислотой, добавив затем соединение с подходящей уходящей группой, например Μ5ί.Τ в присутствии основания, такого как ΌΙΕΑ, и осуществив циклизацию, например, с помощью замещенного амина.
Метод ММ.
Данный метод позволяет приготовить 1-замещенные пиперидинметилтиазолоны. Сняв защиту, например, кислотой и добавив сульфонил хлорид (Κ12δΟ2Ο) в присутствии основания, такого как ΝΕ13, удается получить соединение, где Κ°=δΟ2Κδ. Можно также сняв защиту и добавив карбоновую кислоту (Κ^Ο^) со стандартными возможностями вступать в реакцию присоединения, например ΕΌί,Ί и ΗΟΒ1, получить соединение, в котором Κ':'=ί.ΌΚΚ. Можно также, сняв защиту, добавить одно из активных карбонильных соединений, например ангидрид кислоты (Κ^Ο-Ο^ΟΚκ), в присутствии основания, такого как ΌΙΕΑ, и получить тем самым соединения, в которых Κ·:'=ί.ΌΚΚ.
Метод ΝΝ.
В методе ΝΝ описано, как можно приготовить 5-спиротиазолоны из тиазолонов. Обработав последний сильным основанием, таким как ЬЭА или NаΗΜ^δ, и проалкилировав его, например, добавив ВгСН2СН2Вг, можно получить соединение тиазолона и бромэтила. Чтобы получить требуемые спиросоединения тетрагидрофурила, необходимо обработать этот продукт сильным основанием, таким как ΌΌΑ, и диметилкетоном.
Метод ОО.
Замещенные амидометилтиазолоны можно приготовить по методу ОО. Взаимодействие замещенной тиомочевины с активным карбонильным соединением, таким как малеиновый ангидрид, в присутствии кислоты, например АсОН, приводит к образованию тиазолоновой карбоновой кислоты. Введение в систему амина, что происходит в присутствии реагента для присоединения, например НАТИ, и основания, такого как ΌΙΕΑ, приводит к получению требуемого амина.
- 37 014419
Метод РР.
Данный метод позволяет приготовить замещенные тиазолоновые сложные эфиры из спиртов. Требуемые соединения получают обработкой алкогользамещенной тиомочевины активными карбонильными соединениями, такими как хлориды кислот, в присутствии основания, например ОГЕЛ.
Методы разделения смесей
Для разделения готовых соединений в этой работе часто использовали два основных хроматографических метода. Такими методами являются жидкостная хроматография в нормальной фазе (погта1 рНа8С 1к.|шб сНготаЮдгарНу. ΝΡΕ-С) и хроматография со сверхкритической подвижной фазой (8ирегсг1бса1 Пшб сйготакодгарйу, 8ЕС). ΝΡΕ-С выполнялась на колонках СЫга1рак ΆΌ/ΆΌ-Н и С1пга1се1 О1-Н. Мобильная фаза содержала гексан (с добавлением 0,2% диэтиламина (ПЕЛ)) и/или метанол, этанол (0,2% ЭЕЛ) или изопропанол (0,2% ЭЕЛ). Все разделения проводились при температуре окружающей среды. Для 8ЕС использовались колонки СЫга1рак АЭ-Н и А8-Н, СЫга1се1 ОЭ-Н и Л81ес (Р,Р) Р-САР. Мобильная фаза содержала жидкую двуокись углерода и органический модификатор, такой как метанол (с или без 0,2% ОБА), этанол (с или без 0,2% ЭЕЛ), изопропанол (с или без 0,2% ЭЕЛ) или ацетонитрил (с или без 0,2% ЭЕЛ). Органические модификаторы использовались совместно с жидкой двуокисью углерода по отдельности или в комбинации друг с другом. Температура колонки/печи была в интервале от 35 до 40°С, давление на выходе было либо 100, либо 120 бар.
Метод, иллюстрирующий разделение энантиомеров тиомочевин
Стационарная фаза: СЫга1Р АК-АЭ, 20и, производства СЫга1 ТесНпо1оду.
Колонка с пружинной набивкой МООСОЬ, 4х30 см, содержащая 2,0 кг стационарной фазы. Мобильная фаза: 100% МеОН.
Скорость движения жидкости: 500 мл/мин.
Температура: 30°С.
Длина волны детектирования: 230 нм.
Использовавшиеся сокращения
АШ^ 2,2'-АζоЬ^8^8оЬиΐу^ошΐ^^1е - 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил ад., ас.|иеои8 - водный
Ьбие - соляной раствор, насыщенный раствор №1С1 в воде сопс, сопсеп1га1еб - концентрированный
ОА8Т, О|е111у1атто8и1Гиг (пПиопбе - трифторид диэтиламиносеры
ΌΒυ, Е8-О|ахаЫсус1о|5.4.0|ипбес-7-епе - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ЭСМ, бюЫоготекйапе - дихлорометан
ОЕАЭ, б1е11у1 ахобюагЬохуЕИе - диэтил азодикарбоксилат
Пеохо-Е1иог, В18(2-текйохуе1йу1)атто8и1Гиг бгбиоббе - трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры
Пе88-Магби Ребобтапе, 1,1,1-Τ^^8(асеΐу1оxу)-1,1-б^йуб^о-1,2-Ьепζ^обоxо1-3(1Η)-опе - реагент ДессМартина, 1,1,1-трис(ацетилокси)- 1,1-диокси-1,2-бензиодоксол-3 (1Н)-он
ОША, ЫХ-бщоргорукШуЕшипе - Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ОМЕ, N.N-б^теι11у1Го^тат^бе - Ν,Ν-диметилформамид ОРРА, О|р11епу1р1ю8р1югу1 а/|бе - дифенилфосфорил азид
ЕОСР 1-Е111у1-3-(3-б1те111у1атбюргору1)сагЬобпт1бе бубгосЫоббе - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид
ЕЮАс, е(Ну1 асе1а1е - этилацетат
ЕЮН, е111апо1 - этанол
НОВТ, 1-Нубгоху-1Н-Ьеп/о1па/о1е - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол
Нишд'8 Ьа8е, N.N-^^^8ор^ору1еιΗу1ат^пе - основание Хунига, Ν,Ν-диизопропилэтиламин
КНМО8, Ро1а88шт Ы8(1пте111у1811у1)атте - калия бис-(триметилсилил)амин
БОА, ЬйЫит бЙ8оргору1ат!бе - диизопропиламид лития
ЫНМП8, ЬйЫит Ь18(1г1те(Ну1811у1)ат1пе - бис-(триметилсилил)амин лития
МеОН, Ме111апо1 - метанол (Р)-МОР, (Р)-(+)-2-(б1рйепу1рЬо8рЫпо)-2'-те1боху-1,1'-Ь1парЫЬу1 - (Р)-(+)-2-(дифенилфосфино)-2'метокси-1,1'-бинафтил
М8; Ма88 8ресбит - масс-спектр
М8С1, Ме111апе8и1Гопу1 сЫоббе - метансульфонил хлорид
МТВЕ, те111у11ег1-ЬШу1 екйег - метил трет-бутиловый эфир
М^, иисготуаге - микроволновая печь, микроволновое излучение
NаΗΜ^8. 8обшт Ы8(1пте111у1811у1)атте - бис-(триметилсилил)амин натрия
- 38 014419
ИВ8, И-Вготокиссш1Ш1бе - Ν-бромосукцинимид η-ВиЫ, п-ВиКПцЫнш - н-бутиллитий
РСС, Рупбишпп сй1огосйгота!е - хлорохромат пиридина ί-РгОН, 1ко-ргорагю1 - изопропанол
РТ8А, р-!ο1иеηеки1Пοη^с ас1б - паратолуолсульфоновая кислота
г.!., гоот !етрега!иге - комнатная температура ка!'б, ка!ига!еб ко1и!юп ίη \уа1ег - насыщенный раствор в воде 8е1есП1иог(!т), N-Р1иο^ο-N-сй1ο^οте!йу1!^^еίйу1еηеб^аш^ηе Ык(!ейаПиогоЬога!е) - Ν-фторо-И-хлорометилтриэтилендиамина бис-(тетрафтороборат)
ТВОМ8, 1ег1-Ьи1у1 б1те!йу1к11у1 - трет-бутил диметилсилил
ТНР, Те!^айуб^οПи^аη - тетрагидрофуран
ТЬС, ίΗίη 1ауег сйгота!одгарйу - тонкослойная хроматография
ТМ8СЕ сй1ο^οίπте!йу1к^1аηе - хлоротриметилсилан
Синтез исходных материалов: карбоновых кислот, эфиров, хлоридов кислот и ацил изотиоцианатов (процедуры, соответствующие методам Ь, М, Ν, К)
Если не указано по-другому, все вещества были приобретены у коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Части определяются по весу (весовые части, весовые проценты), а температуры выражены в градусах по Цельсию, если не указано по-другому. Если реакция требовала микроволнового излучения, то она проводилась в установке 8т1!й 8уηίйек^ζе^ компании Регкопа1 Сйеш1кйу, Упсала, Швеция или О|ксо\гег Iηкί^итеη! производства СЕМ, Мэтью, Северная Каролина. Спектры ИМВ всех соединений соответствуют назначенным им структурам. Температуры плавления определены на аппарате Буши (ВисЫ) и не были скорректированы. Масс-спектры определялись с помощью используемой для ионизации технологии электрораспыления. Все образцы были очищены до чистоты более 95% в соответствии с данными НРЬС. Если не указано иначе, реакции проводились при комнатной температуре.
Пример 80. (8)-2-Бромо-3-метилбутановая кислота.
Метод Ь.
В 2-л покрытый кожухом реактор поместили толуол (150 мл), воду (150 мл) и 48% бромоводородную кислоту (260 мл, 2,30 моль). К этому двухфазному раствору при температуре 0°С и при перемешивании добавили Ь-валин (96,2 г, 0,82 моль). Началась мягкая экзотермическая реакция, температура смеси поднялась до 3,5°С. Смесь охладили до -5°С и затем по каплям в течение 6 ч вводили водный раствор нитрита натрия (73,7 г, 1,07 моль). Раствор окрасился в темно-коричневый цвет. По завершении добавления нитрита реакционную смесь перемешивали еще 3 ч при температуре -5°С. Затем смесь разбавили толуолом (250 мл), нагрели до 12°С и перемешивали еще 12 ч. Органическую фазу отделили, а водную проэкстрагировали толуолом (300 мл). Толуоловые слои объединили и промыли 20% раствором тиосульфата натрия (200 мл) (раствор практически обесцветился), а затем 20% раствором ИаС1 (200 мл). Органическую фазу отделили, сконцентрировали растворитель под вакуумом, и поместили раствор в насос глубокого вакуума на 4 ч, получив в конце заявленное соединение (107 г) в виде бледно-желтого кристаллического вещества. М8 (Е8Е рок. юп) ш/ζ: 179.1/180.9.
Пример 81. 1-Бромоциклопентанкарбоновая кислота.
Метод Ь.
Трихлорид фосфора (0,54 мл, 6,20 ммоль) по каплям добавили к смеси циклопентанкарбоновой кислоты (14,2 г, 124 ммоль) и брома (7,35 мл, 143 ммоль). Смесь постепенно нагрели до температуры 85°С и 12 ч перемешивали в закупоренной пробирке при этой температуре. Охладив затем до температуры окружающей среды, смесь разделили между Е!ОАс и водой. Органическую фракцию отделили, промыли водой и соляным раствором, а затем сконцентрировали в вакууме, получив заявленное соединение в виде белого твердого вещества.
Пример 82. Этил 1-бромоциклопентанкарбоксилат.
Несколько капель ЭМР добавили к смеси 1-бромоциклопентан карбоновой кислоты (23,9 г, 124 ммоль) и оксалилхлорида (11,6 мл, 130 ммоль) в 250 мл СН2С12. Смесь перемешивали 2 ч при темпе
- 39 014419 ратуре окружающей среды. Удалив под вакуумом растворители с низкой температурой кипения в систему ввели этанол (50 мл), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (22,7 мл, 130 ммоль). Смесь перемешивали еще 20 мин при температуре окружающей среды. Растворители с низкой температурой кипения снова удалили под вакуумом, а остаток разделили между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фракцию промыли водой и соляным раствором и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт профильтровали через силикагелевый фильтр (в качестве элюанта использовали от 0 до 10% Е!ОАс в гексане), получив заявленное соединение в виде бледного масла.
Пример 83. Метил 2-бромо-2-циклогексилацетат.
Метод Ь.
В 100-мл круглодонную колбу поместили циклогексилуксусную кислоту (5,0 г, 0,035 моль) и тионилхлорид (4,92 г, 3,0 мл, 0,041 моль). Раствор нагрели до кипения, в течение этого времени наблюдалось выделение газа. Через час инкубации при температуре 80°С в смесь добавили бром (7,03 г, 2,25 мл, 0,044 моль) и трибромид фосфора (0,350 мл). Температуру реакции поддерживали на уровне 80°С до тех пор, пока цвет смеси не изменился с темно-красного до бледно-розового (~2 ч), после чего туда добавили МеОН (5,0 мл) и смесь кипятили еще 30 мин. Охладив результат до комнатной температуры, добавили тиосульфат натрия, суспензию отфильтровали, а затем сконцентрировали под вакуумом, получив заявленное соединение. Этот бромоэфир использовался далее без дополнительной очистки.
Пример 84. Метил 2-бромо-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетат.
мл МеОН и поместили 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4Метод Ь.
В 250-мл круглодонную колбу налили 100 ил)уксусную кислоту (5,0 г, 0,035 моль). К этому раствору добавили 5 капель концентрированной Ш8О4. Смесь нагрели до кипения и кипятили 12 ч, после чего удалили МеОН под вакуумом. Остаток растворили в Е!ОАс, промыли насыщенным водным раствором NаΗСОз, высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив требуемый метиловый эфир. Соединение использовалось непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
В сухую 250-мл круглодонную колбу поместили 2,20 г метил 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетата (0,014 моль) и налили 100 мл сухого ΤΗΕ. Этот раствор охладили до -78°С, и к нему добавили БЭА (2,0 М в ΤΗΕ/гептан/этилбензоле, 10,4 мл, 0,021 моль). Полученный коричневый раствор перемешивали при -78°С 45 мин. После этого в систему ввели ТМ8С1 (3,22 г, 3,5 мл, 0,028 моль) при -78°С и нагрели смесь до комнатной температуры. Заново охладив ее до -78°С, добавили Ν-бромосукцинимид (4,94 г, 0,028 моль), полученную смесь медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре 1,5 ч. Суспензию отфильтровали через 81О2, используя диэтиловый эфир в качестве элюанта. После очистки фильтрата хроматографией на колонке (81О2 гель, 10:1-4:1 гексан/этилацетат) получили требуемый α-бромоэфир, который использовался далее без дополнительной очистки.
Пример 85. Этил 2-(пиридин-4-ил)пропаноат.
Метод М.
К раствору ЫМТМ8)2 (А1бпсй, 1,0 М раствор в ΤΗΕ, 30 мл, 30 ммоль) в ΤΗΕ (30 мл) при температуре 0°С добавили этил 4-пиридилацетат (А1бпсй, 4,7 мл, 30 ммоль). 30 мин спустя добавили метилиодид (А1бпсй, 2,4 мл, 38 ммоль). Через час смесь сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили хроматографией в силикагеле. Масс-спектр, т/ζ + юп 180 (М+1).
Пример 86. Этил 2-бромо-2-(пиридин-4-ил)пропаноат.
Упомянутые выше соединения были получены в соответствии с процедурой, описанной в литературе: Ό. Υαΐβ, I. Огд. С1ет., 2002, 67, 7429. М8: 258, 260 (М+1). К раствору этил 2-(пиридин-4
- 40 014419 ил)пропаноата (5,3 г, 30 ммоль) и Мд(С1О4)2 (А1бпск, 2,0 г, 9,0 ммоль) в №^Ν (60 мл) при комнатной температуре добавили Ν-бромосукцинимид (А1бпсй, 5,9 г, 33 ммоль). Через 2 ч смесь разбавили эфиром (200 мл) и 10% МьСО3. Органическую фазу отделили, высушили над ^^О^ профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили хроматографией в силикагеле.
Масс-спектр, т/ζ + юи 258, 260 (М+1).
Пример 87. Этил 2-бромо-2-(пиридин-3-ил)пропаноат.
К смеси этил 2-(пиридин-3-ил)пропаноата (4.2 г, 23 ммоль), СС14 (100 мл) и Ν-бромосукцинимид (А1бг1сй, 4,6 г, 26 ммоль) при перемешивании и комнатной температуре в атмосфере азота добавили 2,2'азо-бис-изобутиронитрил (А1блсй, 0,8 г, 5 ммоль). Смесь медленно нагрели до кипения. Через 7 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили хроматографией в силикагеле. Масс-спектр, т/ζ + юи 258, 260 (М+1).
Пример 88. 4-(1,3-Дитиан-2-илиден)-6-фторо-3,4-дигидро-2Н-хромен.
Метод Ν.
К раствору 2-триметилсилил-1,3-дитиана (5,10 г, 26,5 ммоль) в 50 мл безводного ΤΗΕ в атмосфере Ν2 при -60°С по каплям добавили и-ВиЫ (1,6 М раствор в гексане, 16,6 мл, 26,5 ммоль). Смеси позволили медленно нагреться до 0°С (процесс занял 3 ч), а затем снова охладили до -60°С. В систему затем по каплям ввели раствор 6-фторо-2,3-дигидрохромен-4-она (4,40 г, 26,5 ммоль) в 25 мл ΤΗΕ. В течение ночи реакционную смесь медленно нагрели до температуры окружающей среды, а затем вылили в воду и экстрагировали Е!ОАс. Комбинированные органические фракции промыли соляным раствором и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-10% Е!ОАс в гексане). Заявленное соединение было выделено в виде бледного масла.
Пример 89. Этил-4-хлоро-6-фторо-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-карбоксилат.
Раствор 4-(1,3-дитиан-2-илиден)-6-фторо-3,4-дигидро-2Н-хромена (4,60 г, 17,1 ммоль) в 45 мл безводного ΤΗΕ через капельную воронку по каплям добавили к перемешиваемому раствору Ν-хлоросукцинимида (11,7 г, 85,7 ммоль) в 100 мл ΟΗ^Ν и 50 мл Β!ΟΗ при комнатной температуре. Через 3 ч в систему ввели еще 50 мл воды. Смесь разделили между Е!ОАс и водой. Объединенные органические фракции промыли соляным раствором и сконцентрировали под вакуумом. Остаток был очищен хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-10% Е!ОАс в гексане). Заявленное соединение было получено в виде бесцветного масла.
Пример 90. (К)-2-Бромо-3-метилбутаноил хлорид.
Вг
Метод К.
В 500-мл круглодонную колбу поместили 5,0 г (27,6 ммоль) (К)-2-бромо-3-метилбутановой кислоты и 200 мл 0Η2Ο2. Полученный раствор охладили на ледяной бане до 0°С, после чего разом добавили 3 мл оксалилхлорида (34,4 ммоль). Через 5 мин после этого по каплям ввели 0,2 мл ОМЕ (2,59 ммоль). Когда введение реагента было завершено, смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали 4 ч. После этого ее сконцентрировали, смешали с гексаном (50 мл) и профильтровали. Полученный твердый осадок промыли гексаном (2x10 мл). Супернатанты объединили и сконцентрировали, получив заявленное соединение в виде бледно-желтого масла.
- 41 014419
Пример 91. (В)-2-Бромо-3-метилбутаноил изотиоцианат.
В 100-мл круглодонную колбу поместили КЫС8 (0,786 г, 8,08 ммоль). Добавили ацетон (24 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения осадка. Затем к раствору по каплям добавили раствор (В)-2-бромо-3-метилбутаноил хлорида (1,51 г, 7,55 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (2 мл), что привело к выпадению белого осадка и изменению цвета раствора от бесцветного до розового и красновато-оранжевого. Завершив введение реагента, смесь полчаса перемешивали при комнатной температуре. Затем ее отфильтровали через целит в металлизированной стеклянной воронке (средней пористости) и дважды промыли ацетоном (по 10 мл каждый раз). Полученный раствор глубокого красного цвета был сконцентрирован, перенесен в гексан (40 мл) и отфильтрован еще раз. Концентрирование по зволило получить заявленное соединение в виде оранжевого масла.
Синтез исходных материалов: тиомочевины и амины (процедуры, соответствующие методам О, р, О, к, 8, т, и, ν, ν
Пример 92. (±)-Эндо-1-(бицикло[2.2.1]гептап-2-ил)тиомочевина.
Метод О.
К раствору 1,1-тиокарбонилдиимидазола (1,94 г, 10,9 ммоль) и триэтиламина (3,0 мл, 21,8 ммоль) в дихлорметане (22,0 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавили (+)-эндо-2-аминонорборан НС1 (1,21 г, 10,9 ммоль). Процесс занял 10 мин, а затем систему 3 ч выдерживали при температуре окружающей среды. Растворитель упарили под вакуумом, а осадок растворили в 0,5 М растворе аммиака в диоксане. Смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, затем отфильтровали образовавшийся твердый осадок, а фильтрат упарили под вакуумом. Из него осадили твердый продукт, сделав в качестве затравки царапину на стекле. Осадок выдерживали под глубоким вакуумом целую ночь, получив в итоге заявленное соединение (1,16 г) в виде коричневых кристаллов. М8 (Е8ф рок. юп) т/ζ: 171,2 (М+Н).
Пример 93. 1-Бензоил-3-циклооктилтиомочевина.
Метод О.
К раствору циклооктанамина (6,25 г, 49,1 ммоль) в 200 мл хлороформа добавили бензоилизотиоцианат (7,40 мл, 54,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды одну ночь. Рас творитель удалили под вакуумом, получив заявленное соединение в виде вязкого слегка желтоватого масла. М8 т/ζ: 291,0 (М+Н)+.
Пример 94. 1-Циклооктилтиомочевина.
Смесь 1-бензоил-3-циклооктилтиомочевина (14,3 г, 49,1 ммоль) и карбоната калия (34,6 г, 250 ммоль) в метаноле (200 мл), воде (100 мл) и ТНР (100 мл) в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Низкокипящие растворители удалили под вакуумом, а остаток разделили между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промыли соляным раствором и сконцентрировали под вакуумом. Заявленное соединение получили в виде белого твердого осадка после очистки хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-100% ЕЮАс в гексане). М8 т/ζ: 187,1 (М+Н)+.
Пример 95. (±)-Экзо-1-(бицикло[2.2.1]гептап-2-ил)тиомочевина.
Метод Р.
Экзо-2-норборнилизотиоцианат (32,2 мл, 326 ммоль) смешали с 0,5 М раствором аммиака в диоксане (1,3 л, 652 ммоль) в 2-л круглодонной колбе и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упарили под вакуумом, а осадок еще сильнее высушили под глубоким вакуумом, получив заявленное соединение (39,0 г) в виде белого аморфного твердого осадка. М8 (Е8!. рок. юп) т/ζ:
- 42 014419
171,2 (М+Н).
Пример 96. 1-Адамантилтиомочевина.
Метод Р.
Смесь 1-адамантил изотиоцианата (4,83 г, 25,0 ммоль, А1Дпс11) и аммиака (0,5 М раствор в 1,4-диоксане, 100 мл, 50 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворители удалили под вакуумом, получив заявленное соединение в виде белого твердого осадка. М8 т/ζ: 211,1 (М+Н)+.
Пример 97.
5!(ОМе)з
(ΜβΟ)35ί
(ί) Н81С13, аллилпалладий(П) хлорид, (В)-МОР, -3°С, 3 дня; (и) МеОН, Εΐ3Ν, Е12О, от 0°С до г.1., инкубация одну ночь; (ш) КНЕ2, мочевина-Н2О2, МпО2, МеОН, 60°С, инкубация одну ночь; (ίν) РЬСН2Вг, ΝαΟΗ, 15-Сго^п-5, ТНЕ, 10°С, 3 ч; (ν) РСС, СН2С12, 0°С - г.1., инкубация одну ночь; (νί) Пеохо-Е1иог, ВЕ3-Е12О (0,1 экв.), 55°С, 33 ч; (νίί) Н2, РД/С, МеОН, г.1., 3 ч; (νίίί) Ь-селектрид, ТНЕ, -78°С, 3 ч; Н2О2, №ОН, 65°С, 10 ч; (ίχ) фталимид, Рй3Р, ΌΕΑΟ, ТНЕ, г.1., 70 ч; (х) Н2NNН2, Е1ОН, кипячение, 5 ч; НС1 (ац.), 60°С, 1,5 ч; (χί) РйС(ОЖ8, Εί3Ν, СНС13, г.1.; (χίί) К2СО3, МеОН/ТНЕ/Н2О, г.1.
(1К,28,4К,58)-2,5-бис-(Трихлоросилил)бицикло[2.2.1]гептан.
Метод О.
Раствор аллилпалладий(П) хлорида (0,0180 г, 0,0492 ммоль) и (В)-(+)-2-(дифенилфосфино)-2'метокси-1,1'-бинафтила (0,105 г, 0,223 ммоль) в бензоле (2,5 мл) поместили в трехгорлую 250-мл колбу с двумя оболочками и механической мешалкой в атмосфере азота. В систему добавили трихлоросилан (20,0 мл, 198 ммоль), после чего смесь охладили до -3°С. Медленно при механическом перемешивании добавили бицикло [2.2.1] гепта-2,5-диен (8,3 мл, 76,9 ммоль). Перемешивание продолжали при температуре -3°С в течение 69 ч, после чего цвет смеси стал бледно-желтоватым. Реакционную смесь растворили затем в толуоле (безводный, 60 мл) и сконцентрировали под вакуумом, получив бледный осадок, использовавшийся в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.
Пример 98. (1К.,28,4В,58)-2,5-бис-(Триметоксисилил)бицикло[2.2.1]гептан.
Смесь метанола (безводный, 60 мл), триэтиламина (безводный, 80 мл), и диэтилового эфира (безводный, 50 мл) медленно добавили к (1К.,28,4В,58)-2,5-бис-(трихлоросилил)бицикло[2.2.1]гептану (не
- 43 014419 очищенный продукт предыдущей реакции, 76,9 ммоль) в диэтиловом эфире (безводный, 50 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь одну ночь перемешивали при температуре окружающей среды, после чего выпавшие в осадок соли удалили фильтрованием. Твердый осадок промыли диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные фильтраты сконцентрировали под вакуумом, получив светло-желтую смесь, использовавшуюся в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 99. (1К.,28,4В,58)-Бицикло[2.2.1]гептан-2,5-диол.
К (1В,28,4В,58)-2,5-бис-(триметоксисилил)бицикло[2.2.1]гептану (76,9 ммоль) добавили фторид калия (33,0 г, 423 ммоль), тетрагидрофуран (80,0 мл), метанол (80,0 мл) и продукт присоединения мочевины к перекиси водорода (65,0 г, 691 ммоль, А1бпс11). Полученную белую суспензию перемешивали всю ночь при температуре 60°. Охладив смесь до температуры окружающей среды, добавили МпО2 (0,56 г, 6,4 ммоль) и при этой температуре смесь перемешивали еще 4 ч. Осадок удалили фильтрованием и промыли осадок на фильтре метанолом. Фильтраты объединили и сконцентрировали под вакуумом. Осадок растворили в воде (100 мл) и экстрагировали смесью СНС13/1-РгОН (3/1, ν/ν, 5x100 мл). Органические фазы объединили, высушили над Мд§О4 и сконцентрировали под вакуумом. Полученный остаток перемешали с СН2С12 и ЕЮАс, после чего отделили белый твердый остаток фильтрованием. Это вещество и представляло собой заявленное соединение. Дополнительную порцию вещества получили из концентрированного фильтрата очисткой хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-5% ЕЮАс в гексане).
Пример 100. (1В,28,4В,58)-5-(Бензилокси)бицикло[2.2.1]гептан-2-ол.
К раствору (1В,2§,4В,58)бицикло[2.2.1]гептан-2,5-диола (1,15 г, 8,97 ммоль) и 15-сго\уп-5 (0,054 мл, 0,269 ммоль) в тетрагидрофуране (30,0 мл, 8,97 ммоль) при перемешивании и температуре 10°С (вода/ледяная баня) добавили мелко измельченный гидроксид натрия (2,15 г, 53,8 ммоль) и
1-(бромометил)бензол (1,07 мл, 8,97 ммоль). Перемешивание продолжалось 3 ч при температуре 10°С и затем всю ночь при температуре окружающей среды. Смесь разделили между ЕЮАс и водой, органические фракции промыли соляным раствором и сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт был очищен хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-80% этилацетата в гексане). Заявленное соединение представляло собой бесцветное масло.
Пример 101. (1В,4К.,58)-5-(Бензилокси)бицикло[2.2.1]гептан-2-он.
К раствору (1В,28,4К.,58)-5-(бензилокси)бицикло[2.2.1]гептан-2-ола (2,79 г, 12,8 ммоль) в безводном дихлорометане (60,0 мл) добавили силикагель-60 (размер частиц 0,040-0,063 мм, СА8 # 63231-67-4, производство ЕМО Сйетюа1 Итс. 9,0 г). Смесь охладили до 0°С и к ней добавили хлорохромат пиридина (4,40 г, 20,4 ммоль). После этого реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды и перемешивали при этой температуре 5 ч. По окончании этого времени смесь разбавили дихлорометаном (60 мл) и профильтровали через целит. Растворитель удалили под вакуумом и осадок очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-25% этилацетата в гексане) с получением заявленного соединения в виде бесцветного масла.
Пример 102. (1В,4К.,58)-5-(Бензилокси)-2,2-дифторобицикло[2.2.1]гептан.
Реагент Оеохо-Ейюг (50% в ТНЕ, 17,7 г, 40,0 ммоль) смешали в 250-мл круглодонной колбе с (1В,4В,58)-5-(бензилокси)бицикло[2.2.1]гептан-2-оном (2,45 г, 11,3 ммоль). Смесь нагрели до 85°С (температура масляной бани) и 16,5 ч перемешивали при этой температуре в атмосфере азота. Охладив затем до температуры окружающей среды, смесь разбавили этилацетатом, а потом вылили в насыщенный раствор ЫаНСОз на льду. Органическую фракцию отделили, промыли соляным раствором, высушили над Мд§О4, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт был очищен хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-5% этилацетата в гексане) с получением заявленного соединения в виде бесцветного масла.
- 44 014419
Пример 103. (1К.28.4К)-5.5-Дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-ол.
К раствору (1К.4К.58)-5-(бензилокси)-2.2-дифторобицикло[2.2.1]гептана (1.43 г. 6.0 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили палладий (10 \\1. % на активированном угле. 0.28 г). смесь поместили в атмосферу водорода. 4 ч ее перемешивали при комнатной температуре. а затем профильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток адсорбировали на небольшом фильтре из силикагеля и промыли 20% раствором этилацетата в гексане. Растворители удалили под вакуумом. получив заявленное соединение в виде белого твердого вещества.
Пример 104. (1К.4К)-5.5-Дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-он.
К раствору (1К.28.4К)-5.5-дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-ола (0.800 г. 5.40 ммоль) в безводном дихлорометане (20.0 мл) добавили силикагель-60 (размер частиц 0.040-0.063 мм. СА8 # 63231-67-4. производство ЕМИ Сйет1са1 1пс. 4.0 г). Смесь охладили до 0°С и к ней добавили хлорохромат пиридина (1.86 г. 8.64 ммоль). После этого реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды и перемешивали при этой температуре одну ночь. По окончании этого времени смесь разбавили дихлорометаном (30 мл) и профильтровали через силикагель. Растворитель удалили. получив заявленное соединение в виде белого твердого осадка.
Пример 105. (1К.2К.4К)-5.5-Дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-ол.
В раствор (1К.4К)-5.5-дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-она (0.540 г. 3.7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8.00 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота по каплям ввели Ь-селектрид (1.0 М раствор в тетрагидрофуране. 7.40 мл). Смесь перемешивали три часа при температуре -78°С. после чего туда добавили 30% Н2О2 (6.0 мл) и 10% NаОΗ (ац.. 10.0 мл). Смесь нагрели сначала до комнатной температуры. а затем до температуры 65°С и перемешивали при этой температуре 10 ч. Охладив до температуры окружающей среды. смесь эктрагировали ЕЮЛс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промыли соляным раствором и сконцентрировали в вакууме. Заявленное соединение было очищено хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-30% этилацетата в гексане). оно представляло собой бе лое твердое вещество.
Пример 106. 2-((1К.28.4К)-5.5-Дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)изоиндолин-1.3-дион.
Раствор диэтилазодикарбоксилата (0.56 мл. 3.6 ммоль) в безводном ТЯЕ (3.0 мл) по каплям ввели в смесь (1К.2К.4К)-5.5-дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-ола (0.44 г. 3.0 ммоль). фталимида (0.50 г. 3.4 ммоль) и трифенилфосфина (0.78 мл. 3.4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После 66-часового перемешивания при температуре окружающей среды растворители упарили под вакуумом. Осадок разделили между этилацетатом и водой. органический осадок отделили. промыли соляным раствором и сконцентрировали под вакуумом. Заявленное соединение было очищено хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-35% этилацетата в гексане). оно представляло собой грязно-белое твердое вещество.
Пример 107. (1К.28.4К)-5.5-Дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-амингидрохлорид.
К суспензии 2-((1К.28.4К)-5.5-дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)изоиндолин-1.3-диона (0.58 г. 2.09 ммоль) в этаноле (безводный. 30 мл) добавили гидразин (0.10 мл. 3.14 ммоль). Прокипятив смесь в атмосфере азота в течение 5 ч. ее охладили на водяной бане и добавили хлороводородную кислоту (37%. 0.50 мл). Полтора часа смесь перемешивали при температуре 60°С. а затем охладили до температуры окружающей среды. Белый осадок удалили фильтрованием. фильтр промыли метанолом и сконцентрировали фильтрат под вакуумом. Полученный осадок разбавили ~50 мл воды. профильтровали и промыли фильтрат диэтиловым эфиром (3x30 мл). В фильтрат добавили моногидрат карбоната натрия до насыщения и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Эти органические фазы объединили.
- 45 014419 высушили над твердым карбонатом калия и профильтровали. В раствор добавили хлороводородную кислоту (1 М водный раствор, 4 мл), перемешали в течение 5 мин и сконцентрировали под вакуумом, получив заявленное соединение в виде белого твердого осадка.
Бензоилизотиоцианат (0,32 мл, 2,34 ммоль) добавили к смеси (1К,28,4К)-5,5-дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-амин гидрохлорида (0,33 г, 1,80 ммоль) и триэтиламина (0,38 мл, 2,70 ммоль) в безводном хлороформе (25,0 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Одну ночь смесь перемешивали, а затем сконцентрировали в вакууме. К остатку добавили воду (50 мл) и экстрагировали его диэтиловым эфиром (2x50 мл). Органические фракции объединили, промыли соляным раствором и сконцентрировали под вакуумом, получив заявленное соединение в виде светло-желтоватого масла. Оно было использовано в следующей реакции без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ: 311,1 (М+Н)+.
Пример 109. 1-((1К,28,4К)-5,5-Дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)тиомочевина.
рН 3*
Смесь 1-бензоил-3-((1К,28,4К)-5,5-дифторобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)тиомочевины (~1,80 ммоль) и карбоната калия (1,49 г, 10,8 ммоль) в метаноле (5,0 мл), воде (2,5 мл) и тетрагидрофуране (2,5 мл) перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток разделили между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промыли соляным раствором и сконцентрировали под вакуумом. Заявленное соединение было очищено хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-65% этилацетата в гексане), оно представляло собой грязно-белое твердое вещество. Μ8 т/ζ: 207,0 (М+Н)+.
Пример 110. 2-(2-Хлорофенил)-2-метилпропаннитрил.
Метод Κ.
В 500-мл круглодонную колбу поместили 2-(2-хлорофенил)ацетонитрил (6,82 г, 0,045 моль) и 30 мл ΤΗΕ. Раствор охладили до -40°С, а затем добавили ΚΗΜΌ8 (0,5 М в толуоле, 200 мл, 0,100 моль), причем делали это с такой скоростью, чтобы внутренняя температура смеси не поднималась выше -40°С. Смесь перемешивали еще один час при температуре от 40 до 50°С ниже нуля. По окончании этого времени в систему добавили ΜеI (14,2 г, 6,25 мл, 0,100 моль) и нагрели раствор до комнатной температуры (выпал обильный белый осадок). Смесь перемешивали еще один час при комнатной температуре, после чего остановили реакцию добавлением насыщенного водного раствора ΝαΗίΌ3. Фазы разделили, водную фазу экстрагировали 0Η2Ο2. Объединенные органические фазы высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив масло, которое затем очистили хроматографией на колонке (81О2, 100% гексан-90% гексан/этилацетат). Полученный 2-(2-хлорофенил)-2-метилпропаннитрил представлял собой бесцветное масло.
Пример 111. 2-(2-Хлорофенил)пропан-2-амин.
В 250-мл круглодонную колбу поместили 2-(2-хлорофенил)-2-метилпропаннитрил (5,0 г, 0,028 моль) и 50 мл ΕίΌΗ. Туда же добавили 50 мл насыщенного водного раствора К2СО3. Смесь охладили до 0°С, после чего туда медленно добавили 85 мл 30% водной Н2О2. Системе затем позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре 12 ч. Смесь экстрагировали 0Η2Ο2 (3x150 мл), комбинированные органические экстракты высушили над Μд8О4, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом, получив вязкое масло. К этому маслу добавили 40 мл ΟΗ^Ν, 40 мл Н2О и 13,2 г (0,031 моль) РЫ(О2ССЕ3)2. Смесь 12 ч перемешивали при комнатной температуре, после чего разбавили 300 мл Н2О и еще перемешивали при той же температуре 4 ч. Водную фазу экстрагировали МТВЕ (1x200 мл), а затем диэтиловым эфиром (2x100 мл). После этого водную фазу защелочили 1 Ν NаОΗ (до рН 13) и экстрагировали (3x100 мл). Органические фазы высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив требуемый продукт в виде бесцветного масла, использовавшегося далее без дополнительной очистки.
- 46 014419
Пример 112. 2-Бромобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота.
Вг О
Метод 8.
В 50-мл круглодонную колбу налили бром (4,10 мл, 80 ммоль) и (18,4В)-бицикло[2.2.1]гептан-2карбоновую кислоту (9,84 г, 70 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре до растворения. Медленно, по каплям (реакция протекает с большим выделением тепла) ввели трихлорофосфин (0,30 мл, 3,4 ммоль). Перед этим колбу оборудовали обратным холодильником с отверстиями для входа и выхода азота (компания Тудоп !иЫпд), с другой стороны для промывки газа к холодильнику была присоединена емкость с раствором сульфита натрия (1 М, 200 мл). По завершении реакции присоединения смесь 4 ч нагревали на силиконовой масляной базе при температуре 80°С. Затем смесь охладили до 10°С и по каплям ввели туда трихлорид фосфора (4,23 мл, 48,3 ммоль). Смесь снова нагрели до 80°С. В это время интенсивность окраски реакционной смеси уменьшались, и через 8 ч смесь стала темнооранжевой. После этого систему охладили до комнатной температуры и разбавили эфиром (1 л). Эту смесь перенесли на разделительную воронку и промыли 1 М раствором сульфита натрия (2x500 мл), водой (1x500 мл) и соляным раствором (1x500 мл). Органическую фазу высушили над Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом, получив продукт в виде масла. К неочищенному продукту добавили ледяной пентан (50 мл) и смесь интенсивно перемешали. Через 20 мин выпал мелкий белый осадок, его профильтровали и промыли пентаном (20 мл), после чего высушили в потоке воздуха под неглубоким вакуумом, получив (48)-2-бромобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту (100,2 г, 457 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Пример 113. Бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота.
О
ОН
2-л реактор с навесной механической мешалкой, обратным холодильником, отверстием для ввода газа, термометром и отверстием для ввода реагентов заполнили азотом. В реактор поместили цинковый порошок (<10 мкм) (298 г, 4560 ммоль) и уксусную кислоту (500 мл). Интенсивно перемешивая гетерогенную смесь, ввели (48)-2-бромобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту (100 г, 456 ммоль). Чтобы прополоскать стенки реактора, ввели еще одну порцию уксусной кислоты (500 мл). Охладив реакционную смесь до комнатной температуры, ее пропустили через фильтр из целита, который затем промыли уксусной кислотой (1x300 мл) и этилацетатом (1x500 мл). Фильтрат сконцентрировали, добавили воду (300 мл), после чего смесь интенсивно перемешали, чтобы вызвать выпадения осадка. Осадок собрали фильтрованием, промыли водой и высушили под вакуумом в течение ночи при температуре 35°. Затем ввели пентан (50 мл) и смесь интенсивно перемешивали 20 мин, в это время образовался тонкий белый порошок. Полученный осадок профильтровали, промыли пентаном (20 мл) и высушили в потоке воздуха, получив бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту (52 г) в виде белого твердого вещества.
Пример 114. трет-Бутилбицикло[2.2.1]гептан-1-илкарбамат.
В 100-мл круглодонную колбу с обратным холодильником и отверстием для входа азота поместили бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту (2,00 г, 14,3 ммоль), толуол (35 мл), триэтиламин (2,18 мл, 15,7 ммоль) и дифенилфосфорил азид (3,38 мл, 15,7 ммоль). Это сделали при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь 1 ч перемешивали при комнатной температуре, а затем 3 ч выдерживали при температуре 50°С. Газ выделялся из нее приблизительно 2-3 ч. Через 3 ч инкубации при 50°С температуру смеси повысили до 70°С и систему перемешивали еще 2 ч, пока выделение газа полностью не прекратилось. Реакционную смесь охладили и сконцентрировали под вакуумом. Полученное масло растворили в безводном ΐ-ΒиОΗ (10 мл, 99,9% безводный, упакован в атмосфере аргона; А1£а Аекаг), поместили в атмосферу азота и кипятили 3 ч на бане при температуре 90°С. По окончании этого времени реакционную смесь охладили и сконцентрировали в условиях пониженного давления, получив грязно-белую твердую субстанцию, которую растворили в эфире (50 мл), промыли водой (20 мл), 1 М NаОΗ (20 мл), еще раз водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл). Высушив смесь над Мд8О4, ее профильтровали и сконцентрировали под вакуумом, получив 2,2 г грязновато-белого осадка. К этому осадку добавили пентан (20 мл) и интенсивно перемешивали, пока большая часть осадка не растворилась. Оставшийся нерастворимый светло-оранжевый осадок удалили через высокометаллизированную стеклянную фильтровальную воронку. Маточный раствор сконцентрировали, получив заявленное соединение в виде грязнобелого осадка (2,2 г).
- 47 014419
Пример 115. 1-(Бицикло[2.2.1] гептан-1-ил)тиомочевина.
100 мл КВЕ продули азотом, а затем добавили трет-бутилбицикло[2.2.1]гептан-1-илкарбамат (6,60 г, 31,0 ммоль) и дихлорометан (66 мл). Раствор охладили на бане со льдом до 0°С, а затем ввели трифтороуксусную кислоту (12 мл, 18 г, 156 мл). Охлаждение убрали, и раствор постепенно нагрелся до комнатной температуры, в это время наблюдалось выделение газа. Через 3 ч при комнатной температуре смесь сконцентрировали, получив вязкое масло. Это вещество растворили в дихлорометане (82 мл) и добавили триэтиламин (13,0 мл, 94 ммоль) и бензоил изотиоцианат (4,6 мл, 34 ммоль). 14 ч систему перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре, после чего сконцентрировали в вакууме и растворили осадок в МеΟΗ/ТΗЕ/Η2Ο (2:1:1, са. 0,3 М). Добавили карбонат калия (22 г, 156 ммоль) и двухфазный раствор интенсивно перемешивали 3 ч. Органические растворители удалили в условиях пониженного давления, в это время выпал желтый осадок. Его отфильтровали, промыли водой (30 мл) и холодным (-20°С) диэтиловым эфиром, получив белый осадок. Это вещество высушили на воздухе в течение 10 мин и затем в глубоком вакууме при комнатной температуре в течение приблизительно 18 ч, получив заявленное соединение (3,8 г) в виде тонкого белого порошка.
Пример 116. 4-(2-(4-Метил-3-нитрофенокси)этил)морфолин.
Метод Т.
Смесь 4-метил-3-нитрофенола (1,53 г, 10 ммоль), 4-(2-хлороэтил)морфолина (2,79 г, 15 ммоль), Ск2СО3 (9,78 г, 30 ммоль) и №11 (145 мг, 1 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемешивали 3 ч при температуре 80°С. Затем ее охладили до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу высушили над Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырой остаток очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1:0.05 СΗ2С12/Е!ΟАс/МеΟΗ), получив заявленное соединение в виде масла.
Пример 117. 2-Метил-5-(2-морфолиноэтокси)бензоламин.
К смеси 4-(2-(4-метил-3-нитрофенокси)этил)морфолина (532 мг, 2 ммоль) и МеОН (50 мл) добавили 10% Рб/С (250 мг). Смесь всю ночь перемешивали в атмосфере водорода из баллона. Затем содержимое реакционной смеси отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом, получив заявленный продукт, использовавшийся без дополнительной очистки.
Пример 118. 1-(2-Хлорофенил)циклопропанамин.
Метод и.
Это соединение было приготовлено по методу, описанному в работе Вебик и 8ζутои^ак; 1. Огд. СЬет., 2003, 68, 7133.
Пример 119. трет-Бутил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-илкарбамат.
Метод V.
В высушенную пламенем 100-мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и входом/выходом для аргона, поместили 4-(4-(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (200 мг, 649 мкмоль), приготовленную по методу, описанному в американской патентной заявке и8 Ра!еи! Аррбсабои: 2004/0133011, а также 5 мл толуола. В систему ввели триэтиламин (0,10 мл, 713 мкмоль), а затем дифенилфосфорил азид (0,2 мл, 713 мкмоль), после чего реакционную смесь нагрели на масляной бане до температуры 50°С и выдерживали так полчаса. Температуру повысили до 70°С и эту температуру поддерживали 5 ч. В смесь ввели трет-бутанол (5 мл, 53 ммоль) и продолжали перемешивать ее на масляной бане при той же температуре. 20 ч спустя добавили хлорид меди(1) (10 мг, 101 мкмоль) и продолжали перемешивать ее приблизительно полтора дня при той же температуре. По окончании этого времени смесь сняли с бани и пропустили через слой целита толщиной 1 см. Этот слой промыли 0Η2Ο2, и сконцентрировали фильтрат под вакуумом. К нему добавили еще СЩС12 (50 мл), по
- 48 014419 сле чего промыли органическую фазу 1 М №1ОН (2х), насыщенным ХН4С1, насыщенным NаΗСО3 и соляным раствором. Органическую фазу высушили над Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом, получив трет-бутил 4-(4-(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-илкарбамат (170 мг). Неочищенный продукт был использован на следующем этапе реакции без дополнительной очистки.
Пример 120. 4-(4-(Метилсульфонил)фенил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амин.
В 100-мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой поместили трет-бутил 4-(4-(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-илкарбамат (170 мг, 448 мкмоль), 2 мл СН2С12, приблизительно 5 капель воды и трифтороуксусную кислоту (2 мл, 27 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды 3,5 ч, а затем сконцентрировали в вакууме. В систему ввели №1ОН (приблизительно 50 мл 1 М водного раствора) и водный слой экстрагировали СН2С12 (3x15 мл). Органические фазы объединили, высушили над К2СО3, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом, получив 4-(4-(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-амин (120 мг, масс-спектр, т/ζ + ίοη=280.2). Неочищенный продукт использовался на следующем этапе реакции без дополнительной очистки.
Пример 121. 1-Бензоил-3-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)тиомочевина.
В 100-мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой поместили 4-(4-(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-амин (120 мг, 429 мкмоль) в 2 мл СН2С12 и бензоил изотиоцианат (63,6 мкл, 472 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды приблизительно 26 ч, а затем сконцентрировали в вакууме, получив 1-бензоил-3-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)тиомочевину (185 мг, масс-спектр, т/ζ + ίοη=443.2). Неочищенный продукт использовался на следующем этапе реакции без дополнительной очистки.
Пример 122. 1-(4-(4-(Метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)тиомочевина.
В 100-мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой поместили суспензию 1-бензоил-3-(4-(4(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)тиомочевины (185 мг, 418 мкмоль) в ТНР (1,5 мл) и метаноле (3 мл). К смеси добавили раствор карбоната калия (289 мг, 2090 мкмоль) в 1,5 мл воды, после чего ее 3,5 ч перемешивали при комнатной температуре. После этого добавили еще 3 мл ТНР. 22,5 ч спустя под вакуумом удалили низкокипящие растворители из реакционной смеси. Вместо них добавили воду и экстрагировали водную фазу ЕЮАс (1x10 мл), СН2С12 (3x10 мл) и ЕЮАс (1 х20 мл). Водный слой насытили твердым №01, а потом экстрагировали ТНР (3x10 мл). Органические фазы объединили, добавили еще 30 мл ТНР, высушили над К2СО3, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток абсорбировали силикагелем и очистили на 40 г силикагелевой колонке; в качестве элюата использовали 1:2 гексан-ЕЮАс + 2% МеОН, а потом 1:2 гексан-ЕЮАс + 4,5% МеОН. С колонки сняли очищенную 1-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)тиомочевину (43 мг, белое твердое вещество, масс-спектр, т/ζ + ίοη=339,2).
Пример 123. Бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид.
Метод ^.
В круглодонную колбу поместили раствор 450 г экзо-2-норборнил карбоновой кислоты (3200 ммоль) в 100 мл СН2С12. К раствору добавили 0,23 мл ЭМЕ (3,21 ммоль), а затем по каплям 325 мл оксалилхлорида (3700 ммоль). Реакционную смесь один час перемешивали при температуре окружающей среды, после чего нагрели до 45° и перемешивали еще 30 мин. Затем смеси позволили остыть до температуры окружающей среды и медленно добавили 2,5 л 28% №Н4ОН. Систему перемешивали при комнатной температуре еще один час. Требуемый продукт выделили фильтрованием.
- 49 014419
Пример 124. 1-Бензоил-3-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)тиомочевина.
В сухую 500-мл круглодонную колбу с магнитой мешалкой в атмосфере азота поместили 3,96 г (28,5 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида, растворенного в 30 мл безводного ТНР. Смесь охладили до 0°С, после чего через шприц добавили 57 мл (57 ммоль) алюмогидрида лития (1,0 М раствор в ТНР). Реакционную смесь 10 мин перемешивали при этой температуре, а затем позволили нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще 15 ч. Раствор снова охладили до 0°С и по каплям ввели туда 2,2 мл Н2О, а затем 2,2 мл 15% водного раствора №ЮН. Добавили еще воды (6,6 мл), после чего систему перемешивали полчаса при температуре окружающей среды. Осадки удалили фильтрованием через целит. К фильтрату добавили трифтороуксусную кислоту (2,6 мл) и перемешивали смесь еще один час при температуре окружающей среды. Растворитель удалили под вакуумом, получив соль амина в виде твердого белого осадка.
В сухую 150-мл круглодонную колбу с магнитой мешалкой в атмосфере азота поместили 5,46 г (22,8 ммоль) соли амина в 50 мл СН2С12. К раствору добавили 6,5 мл (46,6 ммоль) триэтиламина, а затем по каплям ввели 3,05 мл (22,7 ммоль) бензоил изотиоцианата. Перемешав реакционную смесь 1,3 ч при температуре окружающей среды, отделили органическую фазу и промыли ее Н2О (2x25 мл), 1 М КСН (2x25 мл), 1 М НС1 (2x25 мл) и соляным раствором. Затем ее высушили над ΜдδΟ4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом, получив требуемую Ν-ацилтиомочевину. Μδ (ΕδΕ ро8. ίοη) т/ζ: 289,2 (Μ+Н).
Пример 125. 1-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)тиомочевина.
В сухую 250-мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой поместили 6,17 г (22,4 ммоль) 1-бензоил-3-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)тиомочевины, растворенной в 30 мл МеОН. Добавили также КСН (2,55 г, 45,4 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. К смеси добавили воду (150 мл) и удалили осадок фильтрованием. Колбу и осадок на фильтре промыли 40 мл Н2О. Собранный твердый осадок суспендировали в 15 мл МТВЕ, после чего выделили его фильтрованием, получив требуемую тиомочевину. Μδ (ΕδΕ ро8. ίοη) т/ζ: 185,2 (Μ+Н).
Синтез продуктов реакции (процедуры, соответствующие методам Х, Υ, Ζ, АА, ВВ, СС, ϋϋ, ЕЕ, ЕЕ, СС, II, .1.1, КК, ЬЬ, ММ, ΝΝ, ОО, РР)
Пример 126. 6-(Циклогептиламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он.
Метод X.
Смесь 1-циклогептилтиомочевины (0,255 г, 1,48 ммоль) и этил 1-бромоциклобутанкарбоксилата (0,25 мл, 1,48 ммоль, Л1бпс11) в Ν,Ν-диизопропилэтиламине (0,5 мл) и этаноле (1,0 мл) два часа нагревали в закупоренной пробирке в микроволновой печи (Етгу8 Οрΐ^т^ζе^ £гот Рег8опа1 СЬет18йу) при температуре 155°С, а затем 1,5 ч при 170°С. Удалив под вакуумом низкокипящие растворители, осадок разделили между ЕЮАс и водой. Органическую фазу отделили, промыли соляным раствором и сконцентрировали под вакуумом. Осадок очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (0-35% этилацетата в гексане), получив заявленное соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. Μδ т/ζ. 253,2 (М+Н)+.
Пример 127. Этил-4-оксо-2-(2-(трифторометил)фениламино)-4,5-дигидротиазол-5-карбоксилат.
Метод X.
К растворам 2-(трифторометил)фенилтиомочевины (Μеηа^ Ο^ηκ8, 2,36 г, 10,7 ммоль), основания Ханига (А1бпсЬ, 1,9 мл, 10,7 ммоль) в ЕЮН (10 мл) при перемешивании добавили диэтил бромомалонат (2,0 мл, 10,7 ммоль). Через полтора часа перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавили ЕЮАс, промыли насыщенным NаΗСΟз и соляным раствором, высушили над Να2δΟ4, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили хроматографией в силикагеле Μδ: 333 (М+1).
- 50 014419
Пример 128. (5К)-(±)-Эндо-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-изопропилтиазол-4(5Н)-он.
Метод Υ.
К раствору (±)-эндо-1-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)тиомочевины (314 мг, 1,84 ммоль) и (8)-2-бромо-
3-метилбутановой кислоты (334 мг, 1,84 ммоль) в безводном этаноле (10 мл) в атмосфере азота при перемешивании и при комнатной температуре добавили ацетат натрия (182 мг, 2,21 ммоль, 1,2 экв.). Прокипятив реакционную смесь 3 ч, растворитель упарили под вакуумом, а остаток перенесли в этилацетат (20 мл). Органический слой промыли водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), после чего высушили над сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом.
Осадок очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (81О2 4:1 гексан/ацетон), получив заявленное соединение (90 мг). М8 (Ε8Ι, ро8. ίοη) т/д: 253,1 (М+Н).
Пример 129. (8)-2-((ге1-1Я,2Я,48)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-изопропилтиазол-4(5Н)-он.
К раствору (К)-2-бромо-3-метилбутаноил изотиоцианата (734 мг, 3,30 ммоль) в СН2С12 при 0°С по каплям добавили экзо-2-аминонорборнан (0,4 мл, 3,37 ммоль). Смесь 30 мин перемешивали при этой температуре. Затем в систему ввели триэтиламин (0,47 мл, 3,38 ммоль, 1,02 экв.), позволили ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали одну ночь. Смесь сконцентрировали и полученное масло перемешали с ТНЕ (26 мл), профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Заявленное соединение удалось получить очисткой этого продукта хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (градиент гексанов: градиент ацетона - автоматический, гексан: ацетон 4:1 - вручную). Оно представляло собой липкий белый осадок. При растворении в СН2С12 вещество вспенилось, затем его сконцентрировали заново.
Пример 130. 5-Изопропил-5-метил-2-(пиридин-2-илметиламино)тиазол-4(5Н)-он.
Метод Ζ.
Пиридин-2-илметанамин (0.22 мл, 2,1 ммоль) смешали с 2-бромо-2,3-диметилбутаноил изотиоцианатом (240 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакция сопровождалась выделением тепла, смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре. После этого в систему добавили СН2С12 (2 мл) и отделили фильтрованием образовавшийся осадок. Раствор в СН2С12 сконцентрировали и очистили хроматографией на колонке с силикагелем (градиент от 1% (10% МН3 в МеОН) до 30% (10% NΗ3 в МеОН) в СН2С12), получив заявленное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (123 мг). Массспектр=т/д + ίοη 264,1 (М+Н).
Пример 131. 5-Циклопентил-5-фторо-2-(2-фторофениламино)тиазол-4(5Н)-он.
Метод ВВ.
В сухую 100-мл круглодонную колбу загрузили 5-циклопентил-2-(2-фторофениламино)тиазол4(5Н)-он (0,200 г, 0,717 ммоль) и 6,0 мл ТНЕ. Раствор охладили до -78°С, после чего туда добавили ЬОЛ (2,0 М в ТНЕ/гептан/этилбензоле, 1,43 мл, 2,86 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивали при этой температуре 1 ч и затем туда ввели ТМ8С1 (0,623 г, 0,725 мл, 5,74 ммоль). Затем его нагрели до комнатной температуры и перемешивали еще 1 ч. Чтобы удалить летучие компоненты, раствор сконцентрировали под вакуумом, а затем растворили в 10 мл ί.Ή3ί.'Ν. При комнатной температуре в систему добавили реагент 8е1есШиог(г) (0,508 г, 1,43 ммоль) и раствор перемешивали еще 2 ч. Реакцию остановили насыщенным водным раствором ЫаНСО3, полученную смесь тщательно проэкстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты высушили и сконцентрировали в вакууме, полученное масло очистили хроматографией на колонке (100-70% гексан/30% этилацетат) с образованием заявленного соединения в виде бесцветного масла. Масс-спектр (М+Н)+; 297,1.
- 51 014419
Пример 132. 2-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-(трифторометил)тиазол-4(5Н)-он.
Метод СС.
В сухую 100-мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой в атмосфере азота поместили раствор 528 мг (2,35 ммоль) 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метилтиазол-4(5Н)-она в 5 мл безводного ТНЕ. Реакционную смесь охладили до -20°С и по каплям через шприц ввели 5,0 мл (5,0 ммоль) NаΗΜ^δ (1,0 Μ раствор в ТНЕ). Полученную смесь полчаса перемешивали при этой температуре, а затем по каплям через шприц ввели 0,86 мл (6,78 ммоль) ΤΜδί,Ί. Смесь выдержали при этой температуре еще 15 мин, после чего позволили нагреться до температуры окружающей среды. В этих условиях ее перемешивали еще один час, а затем сконцентрировали в вакууме. Колбу снова оснастили магнитной мешалкой и поместили в атмосферу азота. В систему добавили безводный СН3СЫ, а затем разом ввели 978 мг (2,58 ммоль) δ-(трифторометил)дибензотиофен-3-сульфоната в С2Н5ОН. Суспензию 19 ч перемешивали при температуре окружающей среды. Твердые осадки удалили фильтрованием через целит, реакционную колбу и фильтры промыли СН2С12. Органическую фазу промыли 20 мл 1:1 Н2О/насыщенный №Н4С1, а водную фазу проэкстрагировали еще одной порцией СН2С12. Объединенные органические фазы промыли соляным раствором, высушили над Μ§δΟ4, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Требуемое соединение получили после очистки полученного вещества хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (δίΟ2, СН2С12 - 5% ΜοΟ^^^^). Μδ (ΕδΙ, ро5. ίοη) т/ζ: 293,1 (Μ+Н).
Пример 133. Этил 5-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)-4-оксо-2-(2-(трифторометил)фениламино)-4,5дигидротиазол-5 -карбоксилат.
Метод ΌΌ.
Метод получения данного соединения описан в литературе (Μι.ι11ιιΐ5αιην δ. δνηΐΐι. Соттип., 2002, 32, 3247). При перемешивании к раствору этил 4-оксо-2-(2-(трифторометил)фениламино)-4,5-дигидротиазол-5-карбоксилата (1,1 г, 3,3 моль) и трет-бутил акрилата (Α1άΓίοΗ, 2,5 мл, 16,5 ммоль) в Ε1ΟΗ (10 мл) добавили ЭВИ (Α1άΓΐοΗ, 0,25 мл, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре одну ночь и сконцентрировали под вакуумом. Полученный продукт был очищен хроматографией в силикагеле. Μδ: 461 (Μ+1).
Пример 134. трет-Бутил-3-(4-оксо-2-(2-(трифторометил)фениламино)-4,5-дигидротиазол-5-ил)пропаноат.
К смеси этил 5-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)-4-оксо-2-(2-(трифторометил)фениламино)-4,5-дигидротиазол-5-карбоксилата (88,7 мг, 0,19 ммоль), ТНЕ (1 мл), МеОН (0,3 мл) и воды (0,3 мл) при комнатной температуре добавили ЬЮН-Н^ (Α1άΓίοΗ, 20 мг, 0,47 ммоль). Три часа спустя к реакционной смеси добавили еще 1 Ν НС1 (0,7 мл) при температуре 0°С. Смесь проэкстрагировали ΕίΟΛο, а органическую фазу высушили над Να2δΟ4, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Сырое вещество очистили хроматографией в силикагеле. Μδ: 389 (М+1).
Пример 135. 2-((Щ^,4К)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4он.
Метод ЕЕ.
К смеси 2-((^^,4К)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)тиазол-4(5Н)-она (840 мг, 4,0 ммоль) в ТНЕ (5,0 мл) при температуре -78°С добавили ΕΌΑ (2,0 М, 20 мл). Полученную смесь 10 мин перемешивали при той же температуре, после чего добавили 1-бромо-2-(2-бромоэтокси)этан (3,71 г, 16 ммоль). Смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали одну ночь. В систему добавили насыщенный раствор NаΗ2ΡΟ4 и проэкстрагировали ΕΐΟΑο. Органический слой промыли насыщенным раствором МН4С1, высушили над Μ§δΟ4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Сырое вещество
- 52 014419 очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1:0.05; СН2С12/Е!ОАс/МеОН) с получением заявленного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. М8 (Е8+); 281 (М+Н)+.
Пример 136. 2-((18,28,4В)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиазол-4(5Н)-он.
Метод ЕЕ.
К раствору 2-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метилтиазол-4(5Н)-она (1,10 г, 5,0 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при -78°С добавили ЬОА (2,0 М, 10 мл). 5 мин спустя в систему ввели ацетон и реакционную смесь перемешивали 1 ч при температуре -78°С. Полученную смесь вылили в насыщенный раствор ЫаН2РО4 и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу высушили над Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1; гексан:Е!ОАс) с получением заявленного соединения в виде белого твердого вещества. М8 (Е8+): 283 (М+Н). Диастереомеры разделили стандартными методами НРЬС, описанными в этом тексте.
Пример 137. 2-((18,28,4В)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-фторопропан-2-ил)-5-метилтиазол-4(5Н)-он.
Метод СС.
К раствору ЭА8Т (527 мг, 3,3 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при -78°С в течение 10 мин добавили раствор 2-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиазол-4(5Н)-она в СН2С12 (8 мл). После этого охлаждение убрали, температуре позволили подняться до 0°С и остановили реакцию насыщенным раствором ЫаНСО3. Смесь экстрагировали СН2С12, высушили над Ыа28О4, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1; гексан:Е!ОАс) с получением заявленного соединения в виде белого твердого вещества. М8 (Е8+): 285 (М+Н)+. Диастереомеры разделили стандартными методами НРЬС, описанными в этом тексте.
Пример 138. 5-Изопропил-5-метокси-2-(трицикло [3.3.1.13,?] декан-1 -иламино)тиазол-4-он.
Метод II.
Смесь 5-(1-метилэтил)-2-(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-она (146 мг, 0,5 ммоль) и ΝΒ8 (107 мг, 0,6 ммоль) в СС14 (60 мл) полчаса перемешивали при температуре кипения. Полученную смесь охладили до 0°С и отфильтровали, чтобы удалить осадок. Фильтрат сконцентрировали в вакууме и разбавили СН2С12 (20 мл). К этой смеси добавили МеОН (200 иЬ) и ЭША (200 иЬ). Смесь перемешивали еще полчаса, затем сконцентрировали под вакуумом и очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1; гексан:Е!ОАс) с получением заявленного соединения в виде белого твердого вещества. М8 (Е8+): 323 (М+Н)+.
Пример 139. 2-(2-(1-Адамантиламино)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5-ил)ацетальдегид.
Метод Л.
Суспензию 2-(1-адамантиламино)-5-(2-гидроксиэтил)тиазол-4(5Н)-она (0,25 г, 0,85 ммоль) в СН2С12 (10 мл) смешали с реагентом Десс-Мартина (0,56 г, 1,28 ммоль, А1бпс11) в СН2С12 (10 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение часа растворитель удалили под вакуумом. Остаток разделили между этилацетатом и насыщенными водными растворами тиосульфата натрия и бикар
- 53 014419 боната натрия. Органическую фазу отделили, промыли соляным раствором и сконцентрировали в вакууме, получив заявленное соединение в виде светло-желтоватого твердого вещества. М8 т/ζ: 293,6 (М+Н)+.
Пример 140. 2-((18,28,4В)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-гидроксиэтил)тиазол-4(5Н)-он.
ОН
Метод КК.
В микроволновую реакционную печь поместили 1-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)тиомочевину (887 мг, 5,25 ммоль), 3-бромодигидрофуран-2(3Н)-он (1,65 г, 5ммоль), Е!ОΗ (10 мл) и Э1ЕА (5,0 мл). В микроволновом синтезаторе смесь подвергалась облучению 30 мин при температуре 150°С. Полученную смесь вылили в воду, экстрагировали Е!ОАс и высушили над Мд8О4. После фильтрования и концентрирования под вакуумом получили заявленное соединение, представляющее собой коричневое твердое вещество. М8 (Е8+): 255 (М+Н)+.
Пример 141. 2-((18,28,4В)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)тиазол-4(5Н)-он.
Смесь 2-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-гидроксиэтил)тиазол-4(5Н)-она (3,2 г, 12,6 ммоль) и паратолуолсульфоновой кислоты (500 мг) в 3,4-дигидро-2Н-пиране (10 мл) два часа перемешивали при комнатной температуре. Полученную смесь разбавили СЩС12 (100 мл), промыли насыщенным раствором NаΗ2РО4 и высушили над Мд8О4. После фильтрования и концентрирования под вакуумом заявленное соединение очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (3:2; гексан:Е!ОАс), оно представляло собой масло. М8 (Е8+): 339 (М+Н)+.
Пример 142. 2-((18,28,4В)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-метилаллил)-5-(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этил)тиазол-4(5Н)-он.
К охлажденной до -78°С смеси 2-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этил)тиазол-4(5Н)-она (1160 мг, 3,43 ммоль) в ΤΗΕ (8,0 мл) добавили БЭА (2,0 М, 17,15 мл). Полученную смесь перемешивали 10 мин при температуре -78°С, после чего туда ввели 3-бромо-2метилпроп-1-ен (1,6 мл, 17,15 ммоль). Системе позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали приблизительно 18 ч. После этого туда ввели насыщенный раствор NаΗ2РО4 и экстрагировали водную фазу Е!ОАс. Органический слой промыли насыщенным раствором ΝΗ4Π, высушили над Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Сырой остаток очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1; гексан:Е!ОАс), получив заявленное соединение в виде желтого масла. М8 (Е8+): 393 (М+Н)+.
Пример 143. 2-((18,28,4В)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-гидроксиэтил)-5-(2-метилаллил)тиазол-4(5Н)-он.
Смесь 2-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-метилаллил)-5-(2-(тетрагидро-2Н-пиран2-илокси)этил)тиазол-4(5Н)-она (420 мг, 1,07 ммоль) и паратолуолсульфоновой кислоты (100 мг) в МеОН (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре 16 ч. После этого ее сконцентрировали в вакууме и добавили насыщенный раствор NаΗ2РО4. Смесь экстрагировали Е!ОАс, а органическую фазу промыли насыщенным ΝΗ4Π, высушили над Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме.
- 54 014419
Сырой продукт очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1; гексан:Е!ОАс), получив заявленное соединение в виде твердого вещества. МЗ (ЕЗ+): 309 (М+Н)+.
Пример 144. 2-((1З,2З,4К)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-7,7-диметил-8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он.
К раствору
2-((1 З,2З,4К)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-гидроксиэтил)-5-(2-метилаллил)тиазол-4(5Н)-она (120 мг) в 6¾¾ (3 мл) добавили концентрированную Η2ЗΟ4 (200 иЬ). Полученную смесь перемешивали 16 ч, а затем сконцентрировали в вакууме. Остаток обработали насыщенным раствором NаΗ2РΟ4 и проэкстрагировали Органическую фазу промыли насыщенным раствором
ΝΗ^, высушили над МдЗО4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1; гексан:Е!ОАс), получив заявленное соединение в виде твердого вещества. МЗ (ЕЗ+): 309 (М+Н)+. Диастереомеры разделили стандартными методами ЭТЬС, описанными в этом тексте.
Пример 145. 2-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиазол4(5Н)-он.
Метод ЬЬ.
Заявленное соединение было получено по методу, описанному при получении трет-бутил
4-((2-((2З)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5-ил)метил)пиперидин-1карбоксилата, при этом использовали 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)тиазол-4(5Н)-он (1,00 г, 4,76 ммоль), диизопропиламидлития (А1бпсй, 2,0 М раствор в гептан/таЕ/этилбензоле, 8,5 мл, 19,0 ммоль) и (2-бромоэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (А1бпсй, 6,83 г, 28,5 ммоль). Соединение выделено в виде грязно-белого твердого вещества (950 мг). МЗ (ЕЗЕ рок. юи) т/ζ: 369 (М+Η).
Пример 146. 2-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5,5-бис-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиазол-4(5Н)-он.
Заявленное соединение было получено по методу, описанному при получении трет-бутил 4-((2((2З)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата, при этом использовали 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиазол-4(5Н)-он (630 мг, 1,71 ммоль), диизопропиламид лития (А1блсй, 2,0 М раствор в гептан/ΤΗΕ/этилбензол, 4,27 мл, 8,55 ммоль) и (2-бромоэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (А1бпсй, 2,46 г, 10,25 ммоль). Соединение выделено в виде липкого оранжевого твердого вещества. МЗ (ЕЗЕ рок. юи) т/ζ: 413 (М-ΤВ^МЗ+2Η).
Пример 147. 2-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5,5-бис-(2-гидроксиэтил)тиазол-4(5Н)-он.
Смесь 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5,5-бис-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиазол4(5Н)-она (771 мг, 1,46 ммоль) и 15 мл 1% раствора Ηί,Ί в этаноле 3 ч перемешивали при комнатной температуре, после чего сконцентрировали в вакууме. Заявленное соединение (390 мг) в виде бесцветной тонкой пленки было выделено после очистки хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (силикагель, 0-8% МеΟΗ-СΗ2С12). МЗ (ЕЗЕ рок. юи) т/ζ: 299 (М+Η).
- 55 014419
Пример 148. 2-[2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-(2-метансульфонилоксиэтил)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5-ил] этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К смеси 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5,5-бис-(2-гидроксиэтил)тиазол-4(5Н)-она (280 мг, 0,94 ммоль) и диизопропилэтиламина (А1бпсй, 412 мг, 3,19 ммоль) в СЩС12 (5 мл) добавили метансульфонил хлорид (344 мг, 3,00 ммоль, 3,2 экв.), после чего реакционную смесь 18 ч перемешивали при комнатной температуре. После этого ее сконцентрировали в вакууме, получив заявленное соединение, которое использовалось без дополнительной очистки. М8 (Е81, рок. юи) т/ζ: 455 (М+Η).
Пример 149. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-8-циклопентил-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-4он.
Смесь 2-[2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-(2-метансульфонилоксиэтил)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5-ил]этилового эфира метансульфоновой кислоты (половина неочищенного продукта, полученного на предыдущем этапе) и циклопентиламина (799 мг, 9,38 ммоль) в 0Η2Ο2 (1,5 мл) четыре дня перемешивали при комнатной температуре. Заявленное соединение (52 мг) в виде грязно-белого твердого вещества было выделено после очистки хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (силикагель, 0-10% МеΟΗ-СΗ2С12). М8 (Е81, рок. юи) т/ζ: 348 (М+Η).
Пример 150. трет-Бутил-4-((2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-4-оксо-4,5дигидротиазол-5 -ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метод АА.
К раствору 2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метилтиазол-4(5Н)-она в безводном Т№ (30 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота добавили диизопропиламид лития (А1бпсй, 2,0 М в гептан/ТΗЕ/этилбензоле, 9,2 мл, 18,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре 1 ч, после чего также в атмосфере азота добавили раствор трет-бутилового эфира 4-бромометилпиперидин-1карбоновой кислоты (РЬагта Соге, 5,12 г, 18,4 ммоль, 4,0 экв.) в безводном Т№ (10 мл). Полученную смесь перемешивали 4 ч при температуре -78°С. После этого охлаждение отключили и смесь перемешивали уже при температуре окружающей среды приблизительно 18 ч. В систему ввели насыщенный раствор ΝΗ4Ο, а Т№ удалили под вакуумом. Осадок экстрагировали Е!ОАс (3x180 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором №С1, высушили над №28О4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Заявленное соединение (1,42 г) в виде грязно-белого твердого вещества было выделено после очистки хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (силикагель, 0-60% Е!ОАс в гексане). М8 (Е81, иед. юи) т/ζ: 420 (М-Η).
Пример 151. 2-((28)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-(пиперидин-4-илметил)тиазол4(5Н)-он.
Метод ММ.
Смесь трет-бутил 4-((2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,42 г, 3,37 ммоль, 1,0 экв.) и 50 мл 4,7 М раствора ΗΟΊ в Е!ОАс 4 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сконцентрировали в вакууме. В систему добавили водный раствор №2СО3 (2,0 М, 20 мл), после чего воду также удалили под вакуумом.
- 56 014419
Осадок перемешали с 10% ΜеОΗ-СΗ2С12 (6x100 мл). полученные комбинированные растворы сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт растворили в СЩС12. профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. получив заявленное соединение в виде светло-оранжевого твердого вещества (1.08 г). М8 (Е81. рок. юп) т/ζ: 322 (М+Η).
Пример 152. трет-Бутил-(3-(4-((2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-4-оксо-4.5дигидротиазол-5-ил)метил)пиперидин-1-карбонил)фенокси)этилкарбамат.
Смесь 2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-(пиперидин-4-илметил)тиазол-4(5Н)-она (534 мг. 1.66 ммоль). 4-[2-(Вос-амино)этилокси]бензойной кислоты (№оМР8. 701 мг. 2.49 ммоль). ЕИС.Ч (А1бпсй. 637 мг. 3.32 ммоль. 2.0 экв.). ΗОВΐ (А1бпсй. 45 мг. 0.332 ммоль. 0.2 экв.) и триэтиламина (А1бпсй. 336 мг. 3.32 ммоль. 2.0 экв.) в 0Η2Ο2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре приблизительно 18 ч. Реакцию остановили насыщенным раствором NаΗСОз (100 мл) и неочищенный продукт проэкстрагировали СЩС12 (3x100 мл). Объединенные органические фазы промыли соляным раствором. высушили над №28О4. профильтровали и сконцентрировали. Заявленное соединение (800 мг) в виде белого твердого вещества было выделено после очистки хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (силикагель. 0-5% МеОН в СЩС12). М8 (Е81. рок. юп) т/ζ: 585 (М+Η).
Пример 153. 5-((1-Ацетилпиперидин-4-ил)метил)-2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метилтиазол-4(5Н)-он.
Смесь 2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-(пиперидин-4-илметил)тиазол-4(5Н)-она (130 мг. 0.41 ммоль). уксусного ангидрида (А1бг1сй. 83 мг. 0.81 ммоль) и диизопропилэтиламина (157 мг. 1.22 ммоль) в СЩСЕ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре приблизительно 18 ч. После этого добавили соляной раствор и проэкстрагировали смесь 0Η2Ο2 (4x60 мл). Объединенные органические экстракты промыли соляным раствором. высушили над №28О4. профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Заявленное соединение (116 мг) в виде бесцветной тонкой пленки было выделено после очистки хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (силикагель. 0-3.5 % МеОН в СЩС1Д. М8 (Е81. рок. юп) т/ζ: 364 (М+Η).
Пример 154. 2-((28)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин4-ил)метил)тиазол-4(5Н)-он.
К раствору 2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-(пиперидин-4-илметил)тиазол4(5Н)-она (64 мг. 0.20 ммоль) в СЩС12 (1.5 мл) добавили метансульфонил хлорид (А1бпсй. 34 мг. 0.30 ммоль) и триэтиламин (60 мг. 0.60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре приблизительно 18 ч. После этого добавили воду (30 мл) и экстрагировали неочищенный продукт 0Η2Ο2 (3x60 мл). Объединенные органические экстракты промыли соляным раствором. высушили над №28О4. профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Заявленное соединение (34 мг) в виде белого твердого вещества было выделено после очистки хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (силикагель. 0-3% МеОН в СЩС12). М8 (Е81. рок. юп) т/ζ: 400 (М+Η).
- 57 014419
Пример 155. 2-((18,28,4В)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-бромоэтил)тиазол-4(5Н)-он.
Метод ΝΝ.
К раствору 2-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)тиазол-4(5Н)-она (2,98 г, 14,2 ммоль) в ΤΗΕ (15 мл) при температуре -78°С добавили ЬОА (2,0 Ν, 28,4 мл). 5 мин спустя в систему ввели еще 1,2-дибромоэтан (4,87 мл, 56,8 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре еще 3 ч. Полученную реакционную смесь вылили в насыщенный раствор NаΗ2ΡО4 и проэкстрагировали ΕΚΑα Органическую фазу высушили над Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Сырой остаток очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1; гексанПЮАс), получив заявленное соединение в виде белого твердого вещества. М8 (Ε8+): 317 (М+Н)+.
Пример 156. 2-((18,28,4В)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-6,6-диметил-7-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2ен-4-он и 5-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-4-тиа-6-азаспиро[2.4]гепт-5-ен-7-он.
К раствору 2-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-бромоэтил)тиазол-4(5Н)-она (134 мг, 0,5 ммоль) в ΤΗΕ (1 мл) при температуре -78°С добавили Ь-ЭА (2,0 Ν, 1,25 мл). 5 мин спустя в систему ввели еще ацетон (500 мл) и смесь перемешивали при этой температуре еще 3 ч. Полученную реакционную смесь вылили в насыщенный раствор NаΗ2ΡО4 и экстрагировали ΕΐОΑс. Органическую фазу высушили над Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Сырой остаток очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (4:1; гексанШЮАс), получив 2-((18,28,4В)бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-6,6-диметил-7-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он в виде белого твердого вещества, (М8 (Ε8+): 295 (М+Н)+), и 5-((18,28,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-4-тиа-6азаспиро[2.4]гепт-5-ен-7-он также в виде белого твердого вещества, М8 (Ε8+): 237 (М+Н)+.
Пример 157. 2-(2-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5-ил)уксусная кислота.
Метод ОО.
Смесь (+)-экзо-1-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)тиомочевины (1,00 г, 5,87 ммоль) и малеинового ангидрида (576 мг, 5,87 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) при перемешивании нагрели до кипения. Через 1 ч растворитель упарили под вакуумом, а осадок был азеотропно высушен из толуола (3x15 мл). Полученный осадок суспендировали в воде, профильтровали, промыли водой (3x15 мл) и за тем гексаном (2x10 мл). Высушивание синтезированного вещества на воздухе позволило получить заявленное соединение (1,57 г) в виде аморфного осадка кремового цвета.
Пример 158. 5-(2-(Азепан-1-ил)-2-оксоэтил)-(+)-экзо-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)тиазол4(5Н)-он.
К раствору 2-(2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5-ил)уксусной кислоты (518 мг, 1,93 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании (комнатная температура) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,404 мл, 2,32 ммоль) и гексафторофосфат О-(7-азабензотриазол-1ил)-Ы,М,М',М'-тетраметилурония (807 мг, 2,12 ммоль). Через 20 мин добавили еще гексаметиленимин (0,218 мл, 1,93 ммоль). Еще через 3 ч реакционную смесь разбавили этилацетатом (40 мл), промыли водой (25 мл) и затем соляным раствором (30 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия,
- 58 014419 профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Осадок очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (81О2, дихлорометан/метанол, 98:2-97:3), получив заявленное соединение (472 мг) в виде аморфного твердого осадка кремового цвета. М8 (Е8Е рок. кт) ш/ζ: 350,2 (М+Н).
Пример 159. 2-(2-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5-ил)этил изоникотинат.
Метод РР.
Смесь 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-(2-гидроксиэтил)-5-метилтиазол-4(5Н)-она (0,080 г, 0,30 ммоль), изоникотиноил хлорид гидрохлорида (0,056, 0,30 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,75 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) нагревали в закупоренной пробирке в микроволновой печи (8ш^!й8уηίйек^ζе^ производства компании Ре^кοηа1 Сйеш1кйу) в течение 10 мин при температуре 120°С. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и разделили осадок между Е!ОАс и водой. Органическую фазу промыли соляным раствором, сконцентрировали в вакууме и очистили КР-НРЬС, получив заявленное соединение в виде белого осадка. М8 ш/ζ: 374,1 (М+Н)+.
Пример 160. 2-((28)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-((1-(3-(2-морфолиноэтокси)бензоил)пиперидин-4-ил)метил)тиазол-4(5Н)-он.
(а) 4,0-4,7 М НС1/Е!ОАс, комнатная температура; (Ь) ВСООН, ЕЭСЕ НОВ! или (ВСО)2О, (Ε!)3Ν; (с) (С1СН2СН2)2О, Ю, К2СО3.
5-((1-(3-(2-Аминоэтокси)бензоил)пиперидин-4-ил)метил)-2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)5-метилтиазол-4(5Н)-он.
Заявленное соединение было приготовлено в соответствии с процедурой, описанной при рассмотрении процесса получения 2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-(пиперидин-4-илметил)тиазол-4(5Н)-она, используя трет-бутил 2-(3-(4-((2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-4оксо-4,5-дигидротиазол-5-ил)метил)пиперидин-1-карбонил)фенокси)этилкарбамат (689 мг, 1,18 ммоль) в качестве исходного вещества. Заявленное соединение представляет собой грязно-белое твердое вещество (531 мг). М8 (Е8С рок. юп) ш/ζ: 485 (М+Н).
- 59 014419
N-(2-(3-(4-((2-((28)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидротиазол-5ил)метил)пиперидин-1 -карбонил)фенокси)этил)фуран-3 -карбоксамид.
Заявленное соединение было приготовлено в соответствии с процедурой, описанной при рассмотрении процесса получения трет-бутил 2-(3-(4-((2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-4-оксо4,5-дигидротиазол-5 -ил)метил)пиперидин-1 -карбонил)фенокси)этилкарбамата, используя 5 -((1-(3-(2аминоэтокси)бензоил)пиперидин-4-ил)метил)-2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он (93 мг, 0,19 ммоль), 3-фуроевую кислоту (А1бг1сН, 39 мг, 0,35 ммоль), ЕЭС! (А1бпсй, 74 мг, 0,38 ммоль), НОВ! (А1бг1сН, 5,2 мг, 0,038 ммоль) и триэтиламин (А1бг1сН, 39 мг, 0,38 ммоль, 2,0 экв.). Заявленное соединение представляет собой грязно-белое твердое вещество (89 мг). М8 (Е8Е рο8. ίοη) т/ζ: 579 (М+Н).
2-((28)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-((1-(3-(2-морфолиноэтокси)бензоил)пиперидин4-ил)метил)тиазол-4(5Н)-он.
Смесь 5-((1-(3-(2-аминоэтокси)бензоил)пиперидин-4-ил)метил)-2-((28)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метилтиазол-4(5Н)-она (100 мг, 0,207 ммоль), К2СО3 (114 мг, 0,83 ммоль), К (А1бг1сН, 6,9 мг, 0,041 ммоль), 1-хлоро-2-(2-хлороэтокси)этана (А1бг1сП. 38 мг, 0,27 ммоль) в СН2С12 (3 мл) нагрели до кипения и выдерживали при этой температуре 10 дней. В систему добавили насыщенный раствор NаΗСО3 (50 мл) и экстрагировали неочищенный продукт СН2С12 (4x60 мл). Объединенные органические слои промыли соляным раствором, высушили над №28О4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Заявленное соединение выделили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (силикагель, СН2С12 с 0-4% МеОН). Оно представляет собой бесцветную тонкую пленку (10 мг). М8 (Е8Е рο8. ίοη) т/ζ: 555 (М+Н).
Соединения, представленные в следующей таблице, были получены описанными выше методами.
Таблица 2
Структура Молекулярный вес Массспектр Название Метод получения
2803 281 2-((15,25,4В)бицикпо[2 2 1]гепт-2-иламино)7-окса-1-тиа-3азаспиро[4.4]нон-2-ен-4,6дион X
266.4 267 2-((1 К,2В,45)бицикпо[2 2 1]гептан-2иламино)-5-изопропил-5метилтиазоп-4(5Н)-он Υ АА
252.4 253. 2-((18,28,4В)бицикло[2 2,1]гептан-2иламино)-5- изопропилтиазол4(5Н)-он Υ
278.4 279 2-((18,28,4К)бицикло[2.2.1]гегттан-2иламино)-5- цикло пентилтиазол4(5Н)-он X
- 60 014419
292.4 293 2-((18,28,4В)бицикло[2 2 1]гепгтан-2ипамино)-5-цикпогексилтиазол4(5Н)-он X
292.4 293 2-((18,28,4В)бицикпо[2.2 1]гептан-2ипами но)-5-циклопентил-5метилтиазол-4(5Н)-он АА
306.5 307 2-(18,28,4В)бицикпо[2 2 !]гептан-2иламино)-5-циклогексил-5металтиазол-4(5Н)-он АА
266.4 267 2-((15,25,4В)5ицикло[2 21]гептан-2иламино)-5-трет-бутилгп1азал4(5Н)-он X
σκτ> · 266.4 267 2-(циклогексиламино)-5циклопентиг™азол-4(5Н)-он Р X
278.3 279 5-циклоп ентил-2-(2фторометиламино)тиазол4(5Н)-он X
294.5 295 2-(циклоокгиламино)-5цикпопентилтиазол-4(5Н)-он Р X
318.5 319 2-(адамантиламино)-5циклопентилтиазол-4(5Н)-он Р X
- 61 014419
ср 280.4 281 2-(циклогексилметиламино)-5циклопентиггтиазол-4(5Н)-он Р X
296.3 297 5-цикл опентил-2-(2,4дифторофениламино)тиазол4(5Н)-он X
ОНо 3085 309 5-циклогексил-2(циклооктиламино)тиазол4(5Н)-он Р X
332.5 333 2-(адамантиламино)-5цикпогексилтиазол«4(5Н)-он X
280.4 281 5-ЦИКЛОГ0КСИЛ-2(циклогексиламино)тиазол4(5Н)-он Р X
οφ£ο 292.4 293 5-циклогексил-2- (2фторофениламино)тиазол4(5Н)-он X
270.4 271 2-((18,25,4К)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-фторо-5изопропилтиазол-4(5Н)-он Υ вв
274.4 275 2-(о-толуидино)-5- циклопентмлтиазол-4(5Н)-он X
- 62 014419
ΟΟ^ό Η 296.3 297 5-циклопе нтмл-5-фторо-2-(2фторофениламино)тиазол4(5Н)~он X вв
аДо 292.4 - 293 2-(о-толуцдино)-5циклопентмл-5-фторотиазол4(5Н)-он X вв
αχΑ 274.4 275 2-(о-толуидино)-5- ци клопентилтиазол-4(5Н)-он X
Η 288.4 289 2-(о-толуцдино)-5- циклогексилтиазол-4(5Н)-он X
2683 269 метил 2-(2- фторофениламино)-4-оксо-4,5дигидротиазол-5-карбоксилат X
αρί-ο 292.4 293 5-циклопентил-2-(2фторофениламино)-5метмлтиазол-4(5Н )-он АА
οοί-ο Η 2943 295 2-(2-фторофен иламино)-5(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)тиазол-4(5Н)-он Ь X
Η 310.8 311 2-(2-хлорофениламино)-5(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)тиазоЛ-4(5Н)-Он ь X
ΟνΧο Η ;2904 291 2-(о-толуидино)-5-(тетрагцдро- 2Н-пиран-4-ил)тиазол-4(5Н)-он ь X
- 63 014419
Η 294.8 295 2-(2-хлорофениламино)-5циклопентилтиазол-4(5Н)-он X
308.8 309 2-(2-хлорофе нилам ино)-5циклогексилтиазол-4(5Н)-он X
СГ« 8 296.4 297 2-(циклогексил метиламино)-5(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)тиазол-4(5Н}-он Р ъ X
α;4ο 308.4 309 2-(2-фторофен илами но )-5метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)тиазол-4(5Н)-он ь X АА
сс;4о 324.8 325 : 2-(2-хлорофениламино)-5метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)тиаэол-4(5Н)-он Е X АА
ай4о 304.4 305 2-(о-толуидино)-5-метил-5(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)тиазол-4(5Н)-он Ъ X АА
а;4ъ 280.3 281 2-(2-фторофен илами но )-5((3)-тетрагидрофуран-3ил)тиазол-4(5Н)-он Ь X
со^ъ н 296.8 297 2-(2-хлорофениламино)-5({5)-тетрагидрофуран-3ил)тиазол-4(5Н)-он ь X
а;.4ъ 2943 295 2-(2- фторофениламино)-5метил-5-((3)-тетрагидрофуран3-ил)тиазол-4(5Н)-он ъ X АА
- 64 014419
310<8 311 2-(2-хлорофениламино)-5метил-5-((3)-тетрагццрофуран3-ил)тиазол-4(5Н)-он Ь X АА
кН н 280.4 281 2-((13,23,414)бицикпо[2.2.1]гептан-2иламино)-5-((3)тетрагидрофуран-3ил)тиазол-4(5Н)-он Ь X
и н 282.4 283 2-(циклогексилметиламино)-5((З)-тетрагидрофуран-Зил)тиазол-4(5Н)-он Р ь X
к,Н Н н 294.4 295 2-(13,23,414)бицикпо[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5-метил-5-((3)тетрагидрофуран-3ил)тиазол-4(5Н)-он ь X АА
296.4 · 297 24. циклогексил метиламино)-5метил-5-((3)тетрагидрофуран3-ил)тиазол-4(5Н)-он .Р Ь X АА
д> 294.4 295 2-((13,23,414)- бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5-(тетрагидро-2Нпиран-4-ип)тиазол-4(5Н}-он Ь X
- 65 014419
к Ή Η 3084 309 2-((18,28,4В)бицикло[2.2.1 ]геггган-2иламино)-5-метил-5(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)тиазол-4(5Н)-он Ь X АА
НХ? ΟΤΊΓ^ 310.5 311 2-(циклогексилметипамино)-5метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)таазол-4(5Н)-он Р ь X АА
а;4ъ 280.3 281 2-(2-фторофаниламино)-5((К)-тетрагидрофуран-3ил)тиазол4(5Н)-он Ь X
296.8 297 2-(2-хлорофениламино)-5((К)-тетра гидрофуран-3ил)тиазол-4(5Н)-он ь X
280.4 281 2-((13,25,4К)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-((К)тетрагидрофуран-Зил)тиазол-4(5Н)-он ь X
сг-А 282.4 283 2-(циклогексилметиламино)-5((Р)-тетрагидрофуран-3ил)тиазол-4(5Н)-он Р ь X
294.4 295 2-((18,25,4Р)биЦиклО[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метип-5-((К)тетрагидрофуран-3-ил)тиазол4(5Н)-он ь X АА
- 66 014419
сг-А3 296.4 297 2-( циклогексилметиламино)-5метил-5-((К)-тетрагидрофуран3-ил)тиазол-4(5Н)-он Р В X АА
310.8 311 2-(2-хлорофениламино)-5метил-5-((Р)-тетрагидрофуран3-ил)тиазол-4(5Н)-он В X АА
а;4ъ° 294.3 295 2-(2-фторофениламино}-5метил-5-((К)-тетрагцдрофуран3-ил)тиазол-4(5Н)-он Ь X АА
Кб н 393.5 338; 04+ Вч)+ трет-бутил 3-(2-((13,23,4К)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-4-оксо-4,5дигидротиазол-5ил)пирролидин-1 -карбоксилат В X АА
Кб Н &ΎΡ \Ан 293.4 294 2-((13,23,4(7)бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5-метил-5(пирролидин-3-ил)тиазол4(5Н)-он В X АА ММ
А> Ч-ΝγΟ 335.5 336 5-( 1 -ацетиппирропидин-3-ил)2-((1 δ,25,4В)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он в X АА ММ
ОуАА 409.9 354; (Μ-ίВи)+ трет-бутил 3-(2-(2хлорофениламино)-5-метил4-оксо-4,5-ди гидротиазол-бил )пирролидине-1-карбоксилат в X. АА
- 67 014419
308,4 309 2-((18,25,4К)бицикло[2.2.1]гептан-2. иламино)-5-метил-5((тетрагидрофуран-3ил)метип)тиазолИ(5Н)-он X ДА
276.4 277 5-изопропил-2-(2-фенил пропан2-иламино)гиазол-4(5Н)-он О X
0 290.4 291 5-изопропил-5-метил-2-(2фенилпропан-2иламино)тиазол-4(5Н)-он О X АА
со 282.8 283 2-(2-хлоробензиламино)-5изопропилтиаэол-4(5Н)-он О X
о со1^4 296.8 297 2-(2-хлоробензипамино)-5нзопропил-5-метил™азол4(5Н)-он О X АА
310.8 31Г 2-(2-(2-хлорофенил)пропан-2иламино)-5-изопролилтиаэол4(5Н)-он К. 0 X
324.9 325 2-(2-(2-хлорофенип)пропан-2иламино)-5-изопропил-5метилтиазол-4(5Н)-он к 0 X АА
- 68 014419
359.9 360 2-(2-(2-хлорофенил)пропан-2иламино)-5-метал-5-(пиридин4-ил)тиазол-4(5Н)-он К ъ о X
24Β.3 249 2-(бензиламино)-5изопропилтиазол-4(5Н)-он О X
268.8 269 2-(2-(2-хлорофенил)пропан-2иламино)тиазол-4(5Н)-он о X
262,4 263 2-(бензиламино)-5-изопропил- 5-метилтиазол-4(5Н)-он о X АА
Η 296.8' 297 2-(2-хлорофенэтиламино)-5изопропилтиазол-4(5Н)-он О X
Η 310,8 311 2-(2-хлорофенэтипамино)-5изопропип-5-метилтиазол4(5Н)-он о X АА
4 χζ>2 ---------,---ί-______- -- 262.4 263 5-изопропил-2-((К)-1 фенилэтипамино)тиазол4(5Н)-он О X
φητ^ 262.4 263 5-изопропил-2-((5)-1 фен илэтпамино)тиазол4(5Н)-он 0 X
- 69 014419
276.4 277 5-изопропил-5-метил-2-((й)-1 фенилэтиламино)тиаэол4(5Н)-он 0 X АД
К-Η Η 0=3=0 'ό 496.1 496 2-((18,28,4Κ)- бицикло[2.2.1]геггтан-2ипамино)-5-((1-(2хлорофенилсульфонил) пиперцдин-4-ил)метип )-5метилтиазол-4(5Н)-он О X АД ММ
0=8=0 497.6 498 2-((13,23,414)- бицикло{2.2.1]гептан-2иламино)-5-((1-(2,6дифторофенилсульфонил) пиперидин-4-ил)метил)-5матил тиазол -4(5Н)-он О X ДА ММ
482.1 482 2-((13,23,4В)- бицикло(2.2,1]гептан-2иламино)-5-(1-(2хлорофанилсульфонип) пиперидин-4-ил)-5метилтмазол-4(5Н)-он о X ь мм
θνίγ 280.4 281 2((3)-1-(2- фторофенил)этиламино)-5изопролилтиазол-4(5Н)-он Ζ
- 70 014419
СЕа 398.4 399 2-((3)-1-(3,5бис(трифторомвтил)фенил) этиламино)-5изопропилтиазол-4(5Н)-он Ζ
330.4 331 5-изопропил-2-((8)-1 -(4(трифторометил)фенил) этилам ино)тиазол-4(5Н)-он Ζ
330.1 331 5-изопропил-2-((8)-1 -(2трифторометил)фенил) этипамино)тиазол-4(5Н)-он Ζ
сг> 412.4 413 2((3)-1-(3,5бис(три фторометил )фенил) этиламино)-5-изопропил-5метилтиазол-4(5Н)-он Ζ
1 χν< χγγΜΛ РзС''^ 344.4 345 5-изопропил-5-метил-2-((3)-1 (4-(трифторометил)фенил) этиламино )тиазол-4(5Н)-он Ζ
ду/^< , 280.4*’ 281 2-((3)-1-(4фторофен ил )эталамино)-5изопропилтиазол-4(5Н)-он Ζ
276.4; 277 (К)-5-изопропил-5-метил-2((3)-1фенилэтиламино)тиазол4(5Н)-он Ζ АА
- 71 014419
СОЛ 276.4 277 (8)-5-изопропил-5-метил-2((3)-1фенилэтиламино)таазол4(5Н)-он Ζ АА
252.4 253 2-(бицикло[2.2.1]гептан-1иламино)-5-изопропилгиазол4(5Н)-он 8 X
330.4 331 5-изопропил-2-((К)-1 -(2(трифторометил )фенил) этилам ино)тиаэол-4(5Н)-он Ζ
О απ' 280.4 281 2-((^)-1-(2фторофенил )зтиламино)-5изопропилтиазол-4(5Н)-он Ζ
χΛ^ί 280.4 281 2-((Н)-1-(4фторофенил)этиламино)-5мзопропилтиазол-4(5Н )-он Ζ
0ЛуС° ЕзС 292.3 293 2-(бицикло[2.2.1 ]гептан-1 иламино)-5-метил-5(трифторометил)тиазол4(5Н)-он 8 X сс
оуЪ СГз 358.4 359 2-((8)-1-(2(трифторометил)фенип) этиламино))-8-окса4-тиа-3азаспиро[4.5]нон-2-ен-4-он о X ЕЕ
- 72 014419
344.4 345 (8)-5-изопропил-5-метил-2((3)-1-(2(трифторометил)фенил) этиламино)тиазол-4(5Н)-он Ζ АА
ί Η—/ 344.4 345 (К)-5-изопропил-5-метил-2((3)-1-(2(трифторометил)фенил) этиламино)тиазол-4(5Н )-он X АА
6¼ Λ~ 266.4 267 (3)-2-(бицикпО[2.2.1]гептан-1 иламино)-5-изопропил-5матилтиазол-4(5Н)-он 3 X АА
266.4 267 (К)-2-(бицикпо[2.2.1]гепган-1 иламино)-5-изопропил-5метилтиазол-4(5Н)-он 3 X АА
294.4 295 (3)-2((3)-1-(2фторофенил)этиламино)-5изопропил-5-метилтиазол4(5Н>он Ζ . АА
294.4 295 (К)-2((3)-1-(2фторофенил)этиламино)-5изопропил-5-метилтиазол4(5Н)-он Ζ АА
с/Д> 308.4 309 2((3)-1-(2- фторофенил)этиламино))-&окса-1-тиа-3-азаспиро(4.5]нон2-ен-4-он О X ЕЕ
- 73 014419
д/Д- 252.3 253 2((3)-1-(4- фторофенил)этиламино)-5метилтиазол-4(5Н )-он О X
292.3 293 (В)-2-((15,25,4Н)бицикло[2.2 1]гептан-2иламино)-5-метил-5(трифторометил)тиазол4(5Н)-он О Υ ОС
к н н Н ί СР3 2923 293 (3)-2-((13,23,4В)бицикло[2 2.1]гептан-2иламино)-5-метип-5(трифторометил)тиазол4(5Н)-он о Υ сс
с^Д< 344/4 345 ‘ 5-изол рол ил-5-метил-2-((В)-1 (2-(трифторометил)фенип) этиламино)тиазол-4(5Н)-он Ζ АА
о θΑΜ< 294.4 295 2Ч(К>-1-(2- фторофенил)этиламино)-5изопропил-5-метилтиазол4(5Н)-он Ζ АА
д/Д< 294.4 295 2-«К)-1-(4- фторофенил)этиламино)-5изопропил-5-метилтиазол4(5Н)-он Ζ АА
Я..... ΧΖ \Ао 252.3 253 2-((3)-1-(2- фторофенил)этиламино)-5мегилтиазол-4(5Н )-он Ζ
- 74 014419
соз 292.4 293 2-((3)-1-(2- фторофенил)этиламино))-1 тиа-3-азаспиро[4,4]нон2-θη-4-οη О X
5 -Ис 320.3 321 2-((3)-1-(4- фторофенил)этиламино)-5метил-5- (три фторометил )тиазол4(5Н)-он О X сс
0 Д^пД< 294.4 295 (3)-2-((5)-1-(4фторофенил)этиламино)-5изопропил-5-метилтиазол4(5Н)-он X АА
дуА . 294.4 295 (К)-2-((3)-1-(4фторофенил)этиламино)-5иэопропил-5-метилтиазол4(5Н}-он X АА
ί ϊ>- ΟΊΤ8 234.3 235 5-метил-2-((8)-1фенилэтиламино)тиазол4(5Н)-он 0 X
. гС- СГГ3· 302.3 303 5-метил-2-((3)-1фенилэтипамино)-5(трифторометил)таазол4(5Н)-он О X сс
320.4 321 2-((13,23,4К> бицикпо[2.2.1]гептан-2иламино)-5-изопропип-5(трифторометил)тиаэол4(5Н)-он о X сс
- 75 014419
280.4 281 2-((15,23,4К)бицикло[2.2.1 ]гелтан-2иламино)-5-этил-5мзоггропилтиазол-4(5Н)-он О X АА
= α?Λ 4 320.3 321 (К)-2-((3)-Ч2фторофенил)этиламино)-5метил-5(трифторометил)тиазол4(5Н)-он О у СС
= д ссА. 320.3 321 (3)-24(5)-142фторофенил)этиламино)-5метил-5(трифторометип)таазол4(5Н)-он О Υ СС
н 266.4 267 24(13,23,4К)- бицикло[2.2.1]гептан-2- илметиламино)-5изопропилтиазол-4(5Н )-он V О X
н 238.3 239 24(13,28,4Ρψ бицикпо[2.2.1]гептан-2илметиламино)-5метилтиаэол-4(5Н)-он V»' О Υ
сЛ·^ 316.3 317 5-изопропил-2-((5)-2,2,2трифторо-1фенилэтиламино)тиазол4(5Н)-он Ζ
- 76 014419
Η 278.4 279 2-((18,28,4В)бицикло[2.2,1 ]гепт-2илметиламино)-1 -тиа-3азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он XV О X
Η 306.3 307 2-((18,23,4К)бицикло[2.2.1]гептан-2ил метиламино )-5-метил-5(трифторометил)гтиазол4(5Н)-он XV О Υ СС
260.3 261 2-(5,5- дифторобицикло[2.2.1]гептан- 2-нпамино)-5-метилтиазол- 4(5Н)-он Ω О Υ
Ρ Лср3 328.3 329 2-(5,5- дифторобицикло[2.2.1]гептан2-иламино)-5-метил-5(трифторометил)тиазол4(5Н)-он <г о Υ СС
ΧΛχ ° 2 282.4 283 этил 2-((18,4В)бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламино)-4-оксо-4,5дигидротиазоло-5-карбоксилат X
ο 298.4 299 этиловый эфир 2-((18,4В)бмцикло[2.2.1 ]гепт-2-иламино)- 1,4-диоксо-4,5-дигидро1Н-1Х'|-тиазол о-бкарбоновой кислоты X
- 77 014419
д/к7 СР, 332.3 333 этил 4-оксо-2-(2(трифторометип)фениламино)4,5-дипздротиазол-5карбоксилат X
СТ, 0 432.4 433 этил 5-(3-этокси-3-оксопропил}4-оксо-2-(2- (трифторометил)фениламино)4,5-дигидротиазол-5карбоксилат X υϋ
сн3 266.4 267 2-((1 К, 23,43 у бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5-метил-5пролилтиазоп-4(5Н)-он X
ЕР 306.4 307 2-((1 В,2К,43у бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(2,2,2трифтороэтил)тиаэол-4(5Н)-он X
3433 . 344 2-(2-трифторометилфениламино)-1-тиа-3,7-диазаспиро[4.51дец-2-ен-4,6-дион м X
4'ίί- ΗΝ—/ 293.4 294 2-((1 К, 23,43). бицикло[2.2.1 ]гепт-2-иламино)1-тиа-3,7-диаза-спиро[4.5]дец2-ен-4,б-дион м X
388.4 389 трет-бутил 3-(4-оксо-2-(2(трифторометил)фениламино)4,5-дипадротиазол-5-ил)пропаноат X ϋϋ
- 78 014419
бицикло[2.2.11гепт-2-иламино)1 -тиа-3,7-диаэа-спирся4.51дец2-(2-фторофениламино)-5метил-5-(пиридин-4-ил)тиазол·
2-(2-хлорофенипамино)-5метил-5-(пириди н-4-ил}тиаэол2-(2-хлорофениламино)-5метилтиазол-4(5Н)-он (трифторометил)фениламино)4,5-дигидротиазол-5-ил)-Мфенилпропанамид бицикпо[2,2.11гептэн-2иламино>5-метил-5-(пиридин4-ил)тиазол-4(5Н)-он
ЫЧ1ЭОбутил-3-(4-оксо-2-(2(трифторометил)фениламино}4,5-дигидротиаэол-5илшропанамид (трифторометил)фениламино)4,5-дигидротиазол-5ил)пропановая кислота
5-(3-оксо-3-(пиперидин-1 ил )проп ил )-2-(2(трифторометил)фениламино) тиазол-4(5Н)-он
5ЧЗ-(йзоиндолин-2-ил)-3оксопропил )-2-(2(трифторометнп)фениламино) тиазол-4(5Н)-он
5-метил-5-(пиридин-4-ил)-2-(2(трифторометил крениламино) тиазол-4(5Ньон бицикпо[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5-(( 1 -(фуран-4карбонил)пиперидин-4ил)метил)-5-метмлтиазол4(5Ньон
- 79 014419
к „Η Η % /4ο4Η 506.7 507 трет-бутил 1 -(4-((2-((13,28,4Ρ}бицикло[2.2.1]гептан-2илам ино)-5-метил-4-о ксо*4,5дигидротиазол-5ип)метил)пипаридин-1-ил)-2метил-1 -оксопролан-2илкарбамат X АА ММ
ιΗ Η с/4N«2 . 406 407 5-((1-(2-амино-2метилпропаноил)пиперидин-4ил)метил}-2-((15,23,4К)бицикло[2.2,1]гептан-2иламино)-5-мвтилтиазол4(5Н)-он X АА ММ
о.Д° 289.4 290 2-(циклогексиламино)-5-метип- 5-(пирадин-4-ил)тиазол4(5Н)-он М X
АД0 341.5 342 2-(адамантан-1 -иламино)-5метил-5-пирцдин-4-млтиазол-4-он М X
жг 0'-;Γ'·' 30314. 304 2-(цмкпогексилметиламино)-5метип-5-(пиридин-4-ил)тиазол4(5Н)-он ; м X
к Ή Η ^Ν·χ> 301,4 302 2-((18,23,4Р)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(пирмдин3-ил)тиазол-4(5Н)-ои м X
317.3 318 2-(2-хлорофениламино)-5метил-5-(пиридин-3-ил)тиазол4(5Н)-он м X
- 80 014419
<?> ά Η 317.8 318 2-(2-хлорофениламино)-5метил-5-(пирмдин-2-ил)тиазол4(5Н)-он М X
Я σχ 301.4 302 2-((13,23,4В)бицикло[2.2.1 ]гелтан-2иламино)-5-метал-5-(пиридин2-ил)тиазол-4(5Н)-он м X
Ш· % Ν=Ν 433.6 434 5-((1-(1,2,3-тиадиазол-4карбонил)пиперидин-4ил)метал-2-((13,25.4В)бицикпо[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он X АА мм
430.6 431 2-((13,23,4^)бицикпо[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-((1 -(5метмлизоксазол-3карбонил)пиперидин-4ил)метил)тиазал-4(5Н)-он X АА ММ
444.6 445 2-((18,28,4В)бицикло[2.2 1]гаптан-2иламино)-5-((1 -(3,5диметилизоксаэол-4карбонил )пиперидин-4ил)метил)-5-металтиазол4(5Н)-он X АА ММ
- 81 014419
№ 416.5 417 2-((13,28,4Н)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламиио)-5-((1-(изооксазол-5карбонил)пиперидин-4ил)метил)-5-метилтиазол4(5Н)-он X АА ММ
% 429.6 430 2-((13,28,4К)бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5-метил-5-((1 -(1 метил-1 Н-имидазол-4карбонил)пиперидин-4ил)метил)тиазоп-4(5Н)-он X АА ММ
464.6 465 5-((1-(1 Н-индол-3карбонил)пилеридин-4ил)матил-2-((13,28,4К)бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он X АА ММ
Лйэ 464.6 465 5-((1-(1 Н-индол-2карбонил)пилеридин-4ил)метил-2-((18,28,4Н)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он X АА ММ
407.6 408 трет-бутил-4-{2-((13,28,4К)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метмл-4-оксо-4,5дигцдротиазол-5ил)пиперидин-1 -карбоксилат ь X АА
- 82 014419
о О 307.2 308 24(13,23,414)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5(пиперидин-4-ил)тиазол4(5Н)-он Ь X АА ММ(а)
349.5 350 5-(1-ацетилпиперцдин-4-ил)-2((13,23,414)бицикло[2.2.1]гептан-2ипамино)-5-метилтиазоп4(5Н)-он Ь X АА ММ
401.5 402 2-((13,23,414)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-(1-(фуран-4карбонил)пилеридин-4-ил)-5~ метилтиазол-4(5Н)-он ь X АА ММ
412.6 413 24(18,28,414}· бицикло[2.2.1]гептан-2- иламино)-5-(1изоникотиноилпиперидин-4ил)-5-метилтиазол-4(5Н )-он ь X АА ММ
412.6 413 2-((13,23,414)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(1никотиноилпиперидин-4ил)тиазол-4(5Н)-он ь X АА ММ
412.6 413 2-((13,23,4К)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламинофб-метил -5-(1пиколиноилпиперидин-4ил)тиазол-4(5Н)-он ь X АА ММ
- 83 014419
426.6 427 24(13,23,4«)бицикло[2.2.1]гептан-2иламиио)-5-мети л-5-( 1 -(2 (пиридин-4-ил (ацетил) пиперидин-4-ил (тиазол4(5Н)-он Е X АА ММ
426.6 427 24(13,23,4«)бицикло[2.2.1)гептан-2иламино)-5-метил-5-(1 -(2(пирцдин-З-ил)ацетил) пиперидин-4-ил)тиазол4(5Н)он Е X АА ММ
440.6 ί 44ΐ 24(18,28,4«)бицикло(2.2 1]гептан-2ипамино)-5-метил-541-(2(пиридин-3-ил)ацетил) пиперидин-4-мл(тиазол4(5Н)-он Е X АА ММ
403.6 404 24(13,23,4«)- бицикло{2.2.1]гептан-2иламино)-541(циклопентанкарбонил) пиперидин-4-ил)-5метилтиазол-4(5Н)-он Ь X АА ММ
^ъ^‘· 435.6 440 24(13,23,4«)бицикпо[2.2 1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(1-(3фенилпропаноил)пиперидин-4ил)тиазол-4(5Н)-он ъ X АА ММ
- 84 014419
375.6 376 2-((13,28,4(4)- бицикло[2.2.1]гептан-2- иламино)-5-(1циклопентилпиперидин-4-ил)5-метилтиазол-4(5Н )-он Ь X АА Л
409.9 408 трет-бутил 4-(2-(2хлорофенилам иноН-оксо-4,5дигидроти азол-5-ил) пипер иди не-1 -карбоксилат Ь X
357.5 358 2-(3-гидрокси-адамантан-1 иламино)-5-метил-5-пиридин-4ил-тиазол-4-он О м X
411.6 412 5-(1 -бензоилпиперидин-4-ил)-2((18,28,4(4)бицикло[2.2.1)гептан-2иламино)-5-метипгиазол4(5Н>он ь X АА ММ
418.6 419 2-((18,28,4(4)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(1(тиазол -4-карбон ил)пиперидин4-ил)тиазол-4(5Н)-он ь X АА ММ
.^ъ^- 4(6.5, 417 2-((18,4(4)- 6ицикло12.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(1-(5метилизоксазол-3карбонил)пиперидин-4ил)тиазол-4(5Н)-он ь X АА ММ
- 85 014419
457.6 458 2-(15,4К> бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-(1 -(3-(4фторофенил)пропаноип) пиперидин-4-ил)-5метилтмазол-4(5Н)-он Б X АА ММ
468.6 469 Ν-(3-(4-(2-((1δ,4Εί)бицикло[2.2.1]гаптан-2иламино)-5-метил-4-оксо-4,5цигидротиазол-5-ил)пиперидин1-карбонил)фенил)ацетамид Б X АА ММ
н Н /> 317.4 318 2-((15,4К)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-(2-метсксипиридин· 4-ил)тиазол-4(5Н)-он ь X АА
468.6 469 Ν-(4-(4-(2-((15,4Κ)бицикло[2.2.1]гептан-2иламиио)-5-метил-4-оксо-4,5дигидротиазол-5-ил)пиперидин-1-карбонил) фенил)ацетамид Б X АА· ММ
425.6 426 2-((15,25,4Н)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-матил-5-(1-(2фенилацетил)пиперидин4-ил)тиазол-4(5Н)-он Б X АА ММ
- 86 014419
429.6 430 2-((13,23,4К)бицикло[2,2.1 ]гептан-2ипамино )-5-(1 -(4фторобензоил)пиперидин-4ил)-5-метиптиазол-4(5Н)-он Ь X АА ММ
ч 507.6 508 2-((13,23,4К)- бицикло12.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(1-(3-(4(трифторометил)фенил) пропаноип)пиперидин-4ил)тиазол-4(5Н)-он Ь X АА ММ
417.6 418 2-((13,23,4Р>бицикло[2.2.1]гептан-2ипамино)-5-метил-5-(1 (тиофен-4карбон ил (пиперидин-4ил)тиааол-4(5Н)-он ь X АА ММ
453,6 454 2-((13,23,4К> бицикло[2,2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(1-(4фенилбуганоил)пиперидин-4ил)тиазол-4(5Н)-он ь X АА ММ
ч 517,7 518 2-((13,23,4К)бицикло[2.2.1 ]пептан-2иламино)-5-метил-5-(1-(3-(4(ме™лсульфонил)фенил) пропан оил)пиперидин-4ил)тиаэол-4(5Н)-он Е X АА ММ
- 87 014419
437.6 438 2-((18,25,414)- бицикло[2.2.1]гелтан-2иламино)-5-(1циннамоилпиперцдин-4-ил)-5метилтиазол-4(5Н)-он Ь X АА ММ
301.4 302 2-(б4цикло[2.2.1]гептан-1иламино)-5-метил-5-(пиридин4-ил)тиазол-4(5Н)-он М X
329.4 330 2-((5)-1-(4- фторофенил)этиламино)-5метил-5-(пиридин-4-ил)тиазол4(5Н)-он о м X
329.4 330 2-((5)-1-(2- фторофенил)этиламино)-5метил-5-(пиридин-4-ил)тиазол4(51-1 )-он О м X
379.4 380 5-метил-5-(пиридин-4-ил)-2((3)-1 -2-(трифторометил) фенил)этиламино)тиазол4(5Н)-он О м X
308.4 309 5-этил-2-(3-гидроксиадамантан-1-иламмно)-5метмл-тиазол-4-он о X
377.6 378 2-((18,28,4К)- бицикло[2,2.1]гептан-2иламино)-5-(1изобутирилпиперидин-4-ил)-5метилтиаэол-4(5Н)-он ь X АА ММ
- 88 014419
4^ А 4173 418 2-((15,25,4Κ)- бициκлο[2.2.1]геπτан-2иламино)-5-метил-5-( 1-(3,3.3грифторопропаноип)пиперидии4-ил)таазал-4(5Н}-он Ь X АА ММ
4^4¾^ 3753 376 2-« 15,23,4В)бицикло[2.2 1]гептан-2иламино)-5-(1(циклопропанкарбонил) пиперидин-4-ил)-5метилтиазол-4(5Н)-он £ X АА ММ
4¾^ =0 389.6 390 2-((13,28,4В)бицикло[2.2.1 ]гептан-2(циклобутанкарбонил) пиперидин-4-ил)-5метилтиазол-4(5Н)-он Ь X АА ММ
4¾ 3953 396 2-(( 18,23,4В)- бицикло12.2.1]гвптан-2метилпроланоил) пипаридин-4-ил)-5мвтилтиазол-4(5Н)-он Ь X АА ММ
4¾ 3633 364 2-(( 18,25,4В)бицикпо[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(1лропионилпиперидин-4ил)тиазол-4(5Н)-он Ь X АА ММ
- 89 014419
-—- 399.5 400 2-((13,23,46)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-(1-(2,2дифторопропаноил)пиперидин4-ил)-5-метилтмазол-4(5Н}-он Ь X АА ММ
3314 332 2-((13,23,46)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-(2метоксипиридин-4-ил)5-метилтиазол4(5Н)-он ь X АА
3294 330 2-((8)-1-(4- фторофенил (этилами но}-5- метил-5-(пиридин-2-ил)тиазол- 4(5Н>он О м х ;
ДА 3294 330 2-((8)-1-(4- фторофенил)этиламино)-5метил-5-(пиридин-3-ил)таазол4(5Н)-он о м X
3374 338 2-((1Р,23,4К)-5,5дифторобицикло£2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(пиридин4-ил)тиаэол-4(5Н)-он <3 о м X
ОРй АК 2804 281 2-((циклогексил метил (амино)1 -тиа-3-азаслиро[4.5]дец2-ен-4-он Р X
о-гЬ 270.1 271 2-(циклогексилметиламино)- 5-(2-гидроксиэтил)-5метил™азол-4(5Н)-он . Р X
- 90 014419
238.4 239 2-(бицикло[2 2 1]гептан-2илами но)-5,5-д иметалтиазол4(5Н)-он X
294.4 295 5-(2-гид рокси этил)-2(трицикло[3.3 1 1~3,7~]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он Р X
304.5 305 2-(трицикло[3 3 1.1~3,7~]дец-1иламино)-1-тиа-3азаспиро[4.41нон-2-ен-4-он р ъ X
огиАз 266.4 267 2-((Циклогексипметил)амино)1 -тиа-3-азаспиро[4 4]нон2-ен-4-он Р £ X
он 254.4 255 2-(6ицикло[2 2.1]гептан-2иламино)-5-(2гид рокси этил)тиазол-4(5Н)-он X
/ЕгЧ^ он 268.4 279 2-(бицикло[2 2.1]гептан-2ипамино)-5-(2-гидроксиэтил)-5метилтиазол-4(5Н)-он X
321.4 322 8-ацетил-2-бицикло[2 2 1]гепт2-иламино-1 -тиа-3.8диазаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он £ X
240.4 241 2-(циклогептипамино)-5,5д иметилтиазол-4(5Н)-он Р X
оА“ 256.4 257 2-(циклогептиламино)-5-(2гид рокси этил)тиазол-4(5Н)-он Р X
- 91 014419
охА Η 270.4 271 2-(циклогетгиламино)- 5-(2-гидроксиэтил)-5метилтиазол-4(5Н)-он Р X
308.4 309 5-(2-гидроксиэтил)-5-метил- 2-(трицикло[3.3.1.1-3,7~]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он Р X
290.4 291 1-метил-5- (трицикло[3.3.1.1 ~3.7~]дец-1иламино)-4-тиа-6азаспиро[2.4]гепт-5-ен-7-он Р ь X
369.5 370 2-(1-адамантиламино)-5-(2(фениламино)этил)тиазол4(5Н)-он Р X л
β-У 290;4 291 6-(трицикло[3.3.1.1~3,7~1дец-1ипамино)-5-тиа-7азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он Р X
οΧχ> Η 252.4 253 6-(циклогептилаМ11но)-5-тиа-7- азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он Р х
280.4 281 2-(циклогептиламино)-1-тиа-3азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он Р X
318.5 ' 319 2-(трицикло[3.3.1. 1-3,7~]дец-1иламино)-1 -тиа-7азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он Р X
- 92 014419
252.4 253 5- ((циклогекси лметмл)амино)- 1-метил-4-тиа-6азаспиро[2.4]гегтт-5-ен-7-он Р Ь X
308.4 309 2-(циклогексилметиламино)-5метил-5-(2,2,2’Трифтороэтил)тиазол-4(5Н)-он Р ь X
254.4 255 2-(циклогексилметиламино)-5пропилтиазол-4(5Н)-он Р X
292.4 293 5-пропил-2(трицикло[3.3.1 .1~3,7~]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он Р X
308.4 309 . 2-(циклогептиламино)-5-метил- 5-(2,2,2-трифтороэтил)тиазол- 4(5Н)-он Р ь X
346.4 . 347 . 5-метил-2- (трицикло[3.3.1,1 ~3,7~]дец-1иламино)-5-(2,2,2трифтороэтил)-1,3-тиазол4(5Н)-он Р ъ X
^τ“·Υζ^ 252.4 253 2-бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-пропилтаазол4(5Н)-он X
254.4 255 2-(циклогептиламино)-5пропилтиазол-4(5Н)-он X
- 93 014419
и н 268.4 269 2-(циклогексилметиламино)- 5,5-диэтилтиазол~4(5Н)-он Р Ь X
си^ н 268.4 269 2-(циклогептиламино)-5,5диэтилтиазол-4(5Н)-он Р ь X'
268.4 269 2-(циклогексилметиламино)-5метил-5-пропилтиазол4(5Н)-он Р ь X
306.5 307 5-метил-5-пропил-2- (трицикло[3 3 1,1~3,7~]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он Р ь X
254.4 255 2-(циклогексипамино)-5метил-5-пропилтиазол4(5Н)-он Р ь X
СЦ^ н 254.4 255 2-(циклогексиламино)-5,5диэтиазол-4(5Н)-он Р ь X
о/Н 294:3 ; 295 2-(циклогексипметиламино)-5метил-5-(2,2,2-трифтороэтил) тиазол-4(5Н)-он Р ь X
307 5,5-диэтил-2(трицикло[3 3 1,1~3,7~]дец-1ипамино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он Р ь X
- 94 014419
240,4 241 2-(циклогексиламино}-5этил-5-метилтиазол-4(5Н)-он Р Ь X
252.4 253 2-бицикло[2 2 1}гептан-2иламино)-5-этил-5метиптиазоп-4(5Н)-он ь X
δ>>Ο 292.4 293 5-этил-5-метил-2- (трицикло[3 3 1 1-3,7--]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он Р ь X
254.4 255 2-(циклогексилметиламино)-5этил-5-метилтиазол-4(5Н)-он Р ь X
264.4 265 2-((15,23,4«)бицикло[2 2 Цгепт-2-иламино)1-тиа-3-азаспиро[4 4]нон2-ен-4-он Ь X
Οψ&Γ 268.4 269 2-(цикпогептиламино)-5изопропил-5-метилтиазол4(5Н)-он Р X АА
Ой4о 280.4 281 2-(циклооктиламино)-1 -тиа-3азаспиро[4 4]нон-2-ен-4-он О ь X
264.4 265 2-((1«,2«,43)- бицикло[2 2.1]гепт-2-иламино)1-тиа-3-азаспиро[4 4]нон2-ен-4-он ъ X
- 95 014419
оЧ 322.4 323 2-(циклооктиламино)-5-метил- 5-(2,2,2-трифтороэтил)тиазол4(5Н)-он О Ь X
278.4 279 2-((15,25,43)- бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец2-ΘΗ-4-0Η X
278.4 279 2-((1 К, 2К, 45)- бицикпо[2.2.1]гепт-2-иламино)- 1 -тиа-3-азаспиро[4.5]дец- 2-ен-4-он X
266.4 267 6-(цикпооктиламино)-5-тиа-7азаспиро[3.4]окг-6-ен-5-он О X
н 335-5 336 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(2пиперидин-1-ил)этил)тиазол4(5Н)-он X л
41 и 412 2-(бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5-метил-5-(2-(3(трифторометил)фени ламп но) этил)тиазол-4(5Н)-он X л
! 377.9 ' 17.8 2-(бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5-(2-(3- , хлорофениламино)этил)-5метилтиазол-4(5Н)-он X и
- 96 014419
δ 337.5 338 2-(бицикло[2.2 1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(2морфолиноэтил)тиазол4(5Н)-он X Я
Ж У Р 353.5 354 2-(бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-(2-(4фторопиперцдин-1-ил)этил)5-метилтиазол-4(5Н)-он X л
$ Р Р 371.5 372 2-(бицикло[2.2 1]гептан-2иламино)-5-(2-(4,4дифторопиперидин-1 ил)этил)-5-метилтиазол4(5Н)-он X л
л/чг 0 373.5 374 2-(2-(бицикпо[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-4-оксо-4,5дигидротиазол5-ил)этилизони коти и ат X
Ος 353.5 354 2-(бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-(2-(3фторопиперидин-1-ип)этил)-5метилтиазол-4(5Н)-он X л
'Д 306.4 307 (8)-2-((18,23,4(4)бицикло[2.2.1]гегттан-2иламино)-5-метил- 5-(2,2,2трифторозтил)тиазол-4(5Н)-он ь X
- 97 014419
ЬЛИч'У АМ 5т> Р 306.4 307 (К)-2-(( 18,23,4К)бицикпо[2 2 1]гептан-2иламино)-5-мети л-5-(2,2,2трифтороэтил)тиазол-(5Н)-он Ь X
н л 266.4 267 (3)-2-((15,23,41? )бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(2,2,2трифтороэтил)тиазол-(5Н)-он ь X
266,4 267 (Г?)-2-((18,28,4К)бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-метил-5пропиптиазол-4(5Н)-он ъ X
О- Р 371.5 372 2-бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-(2- (3,3дифторопиперидин-1 -ил)этил)5-метилтиазол-4(5Н)-он X л
“X 3573 358 2-бицикло12 2 1]гептан-2иламино)-5-метил-5-{2(метил(фенил)амино)этил) тиазол-4(5Н)-он X л
349.4 350 2-бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-метил-5-(2-(2,2,2трифтороэтиламино)этил) тиазол-4(5Н)-он X л
«X 28230 283ΖΖ& 5 2-(2-хлорофениламино)-5метил-5-пропилгиазол4(5Н)-он ь X
- 98 014419
λΡ 276.4 277 6-(трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3иламино)-5-тиа-7азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он О X
4Ρ 290.4 291 2-(трицикло[3.3 1.0-3,7-]]нон3-иламино)-1-тиа-3азаспиро(4.4]нон-2-ен-4-он О ь X
Η7 278.4 279 5-этил-5-метил-2- (трицикло[3.3.1.0~3,7~1нон-3иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он о ь X
ЖА 292.4 293 5-метил-5-пропил-2-( трицикло[3 3.1,0-3,7-]нон-3 -иламино)-! ,3-тиазол-4(5Н)-он О ь X
. ν* 292.4 293 5,5-диэтил-2- (трицикло[3.3.1.0-3,7~]нон-3ил амино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он ό 1 X
Βι 436.4 436/43 8 2-(бицикло[2.2,1]гептан-2иламино)-5-(2-((3бромофенил)(метил)аммно) этил)-5-мегиптиазол-4(5Н)-он X л
435.5 436 (ЗК)-этил 3-(2-(2(бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-метил-4-оксо-4,5дигидротиазол-5ил)этиламино)-4,4,4трифторобутаноат X л
- 99 014419
°к- Μ χ^ 278.4 279 5-(1-метилэтил)-2(трицикло[3 3 1 0~3,7~]нон-3иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он О X
лк к® Х хО^ 292.4 293 5-метил-5-(1-метилэтил)-2(трицмкло[3 3 1 0~3,7~1нон-3иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он о X АА
308.4 309 (7В)-2-((15,28,4₽}- бц|дикло[2.2.1]гепт-2-иламино)7-(метилокси)-1 -тиа-3азаспиро[4,5]дец-2-сн-4-он Ь X
308.4. 309 2-((18,28,4Р)- бицикло[2 2 1]гепт-2-иламино)8-(метилокси)-1 -тиа-3азаспиро(4,5]дец-2-он-4-он ъ X
282.4 283 2-((циклогексилметип)амино)- 8-окса-1-тиа-3азаспиро[4 51дец-2-ен-4-он Р X ЕЕ
Х^.3 хСЯ* 348.5 349 8-(метилокси)-2(трицикло[3 3.1 О~3,7~]дец-1иламино)-1-тиа-3азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он Р ъ X
- 100 014419
к Г 334.5 335 8-(метил<жси)-2(трицикло[3 3 1 0*·3,7~]ηοη-3иламино)- 1-тиа-Зазаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он О Ь X
0 ? 310.5 311 2-((циклогексилметил)амино)8-(метилокси)-1 -тиа-3азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он Р ь X
0¾ о ί 296.4 297 2-(циклогаксипамино)-8- (метилокси)-1-тиа-3азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он Р ь X
Ср 1 3105 311 . 2-(циклогептиламино}-8(метилокси)- 1-тиа-Зазаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он Р ь X
=о н 304.4 305 7-(метилокси)-2-((2метилфенил)амино)-1-тиа-3азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он ь X
<тг о 50 1 У 296.4 297 2-(цикпогексиламино)-7(метилокси)-1 -тиа-3азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он Р ь X
3105 311 2-((циклогексилметил)амино)7-(метилокси)-1-тиа-3азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он Р ь X
сЯ 1 У 3105 311 2-(циклогептиламино)-7(метилокси)- 1-тиа-Зазаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он Р ь X
- 101 014419
324.5 325 2-(циклооктиламино)-7(метилокси)-1 -тиа-3азаспиро(4 5]дец-2-ен-4~он 0 Ь X
374.5 375 2-(бицикло-[2 2 1]гегтг-2иламино)-5-метил-5-(2-((6(метил окси)-3пирццинил)амино)этил)1,3-тиазол-4(5Н)-он X л
со 394,5 395 2-(бицикло[2 2 1]гепт-2и ламин 0)-5-(2-(4изохинолинамино)этил)-5метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он X л
О-г 308.4 309 2-бицикло[2 2 1]гепт-2иламино-7-(метилокси)-1 -тиа3-азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он 1 X
346.4 347 2’ -((15,28,45)бицикло[2 2 1]гептан-2-иламино· 6-фторо-2,3-дигид ро-спиро[4Н- 1-бензопиран-4,5 (4 Н)тиазо]-4'-он N X
362.9 363/36 5 2’-<(1δ, 25,45)бицикло[2 2 1]гептан-2-иламин0’ 6-хлоро-2.3-дигидро-спи ро[4Н- 1-бензопиран-4,5' (4' Н)- тиазо]-4 -он N X
- 102 014419
>Ζ>-μ г Г 288.4 289 2-(5,5дифторобицикпо[2.2.1]гептан-2иламино)-5-изопропилтиазол4(5Н)-он/ 2-(6,6дифторобицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-изопропилтиазол- 4(5Н)-он X
>®Д· Му . 302.4 303 2-(5,5дифторобицикло[2.2.1 ]гегтан-2иламино)-5-изоп ропил-5метилтиазол-4(5Н)-он 1 2-(6,6- дифторобицикло[2.2.1 ] гепта н-2илам ино)-5-изоп ропил-5метилтиазоп-4(5Н)-он X АА
300.4 301 2-(5,5- д ифторобицикло[2.2.1 ]гепт-2ил)амион)-1-тиа-3азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он/ 2-(6,6дифторобициклор.2.1]гепт-2ил)амион)-1-тиа-3азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он Б X
288.4 289 2-((1К,23,4К)-5,5дифторобицикло[2.2.1]гептан-2ил амино)-5-изопропил-5метилтиазол-4(5Н)-он <2 X
- 103 014419
254.4 255 2-(циклопентиламино)-5изопропилтмазол-4(5Н)-он Р X
302.4 303 (К)-2-((1К,28,414)-5,5дифторобицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-изопропил-5метилтиазол-4(5Н)-он Ω X АА
/С? 302.4 303 (8)-2-((1 К,28,414)-5,5дифторобициклор 2 1]гептан-2иламино)-5-изопропил-5метилтиазол-4(5Н)-он <г X АА
278.3 279 2-((18,28,414)бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5(трифторометил)тиазол· 4(5Н)-он X
©А; 305.4 '307 2-(бицикпо[2 2 1]гептан-1иламино)-5-метил-5-(2,2,2трифтороэтил)тиазол-4(5Н)-он 8 Ь X
1 Но 292.4 293 2-(8)-2-(1-(4фторофенил)эти ламино )-1тиа-3-азаспиро[4 4]нон2-ен-4-он 0 ь X
3343 335 2((5)-1-(4- фторофенип)этиламино)-5- метил-5-(2,2,2трифтороэтил)тиазол-4(5Н)-он О ь X
- 104 014419
РХХ“8 280.4 281 5-Этил-2((5)-1-(4фторофенил)этиламино)-5метилтиазол-4(5 Н)-он О Ь X
οΆε 268.4 269 5-изопропил-5-метил-2(тиофен-2илметиламино)тиазол4(5Н)-он Ζ
СгА- 263.4 264 5-иэопропил-5-метил-2(пиридин-2илметиламино)тиазол4(5Н)-он Ζ
хСс ьг 263.4 264 5-изопропил-5-метил-2(пиридин-3илметиламино)тиазол4(5Н)-он Ζ
263.4 264 5-изопропил-5-метил-2(пиридин-4и лметилам ино)тиазоп4(5Н)-он Ζ
уС£У- 249.3 - 5-изо1ропил-2Чпиридин-4илметиламино)тиазол4(5Н)-он Ζ
Н_/ ОГст^ 249.3 250 5-изопропил-2-(пиридин-2илметиламино)тиазол4(5Н)-он Ζ
- 105 014419
о н 285.4 286 5-изопропил-2-(изохинолин-5иламино)тиазол-4(5Н)-он Ζ
277.4 278 5-изол ропил-5-метил-2-(1 (пиридин-2ил)эталамино)тиазол4(5Н)-он Ζ
277.4 278 5-изопрол ил-5-метил-2-( 1 (пиридин-4ил)этиламино)тиазол4(5Н)-он Ζ
279.4 280 2-(1-азабицикло[2 2 2]окг-3иламино)-1-тиа-3азаспиро[4 4]нон-2-ен-4-он 0 X
н У , 294.4 295 5-изопропил-2-(( 1К ,2К,4К>1,7,7триметилбицикло[2 2 1]гептан2-иламино)тиазоп-4(5Н)-он о X
Д“тИ=о 308.5 309 5-изопропил-5-метил-2- ((1К,2Р.4Р)-1,7,7триметилбицикло|2,2 1]гептан2-и ламино)тиазол-4(5 Н)-он 0 X АА
350.5 351 5-изопропил-5-метил-2-(4пентилбй1|икло[2 2,2]окган-1иламино)тиазол-4(5Н)-он 0 X АА
- 106 014419
420.6 421 5-изопропил-2-(4-(4(метилсульфонил)фенил) бицикло[2,2.2]октан-1 иламино)тиазол-4(5Н)-он V О X
к н н V 377.6 378 2-((18,28,4В)бицикло[2 21]гептан-2иламино)-5-((1изобутилпиперидин-4-ил) метил )-5-метилтиазол4(5Н)-он Υ ЬЬ П(Ь) ММ(а)
к н н 2 3633 364 5-((1-ацетилпиперидин-4ил)метил )-2-((18,28,4В)бицикло[2 2 1]гептан-2- иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он Υ IX мм
3223 323 2-((18,28,4В)бицикло[2 2.11гептан-2иламино)-5-метил-5((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)тиазол-4(5Н)-он Υ ЬЬ
& 3833 384 2-((18,28,4В)- бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-(2-(изоиндолин-2ил)-2-оксоэтил)-5-метилтиаэол4(5Н)-он Υ IX Ы>(Ь) ОО(Ь)
- 107 014419
сА 417.6 418 2-((13,28,414)бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-((1(циклопентанкарбонил) пиперидин-4-ил)метил)-5метилтиазол-4(5Н)-он Υ IX мм
Λ 406.6 408 2((15,28,4В)бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-((1-(2(диметиламино)ацетил) пиперидин-4-ил)метил)-5метилтиазол-4(5Н)-он Υ IX мм
Μ’ 414.6 415 5-((1-(1Н-пиррол-2карбонил)пиперцдин-4ил)метил)-2-((13,28,4В)бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-метил™азол4(5Н)-0н Υ ЬЬ мм
ί,Η Η ρΛ 426.6 427 2-((13,28,4В)бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)- 5-((1 изоникотиноилпиперидин-4ил)метил)-5-метилтиазол4(5Н)-он Υ IX мм
- 108 014419
ξ 425.6 426 5-((1-бензоилпиперидин-4ил)метил)-2-((13,28.4«)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метилтиазол4(5Н>он Υ 1Ъ ММ
§ σ4 426.6 427 бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-((1никотиноилпиперидин-4ил)метил)тиазол-4(5Н)-он Υ IX мм
αχ 440.6 441 2-((18,23,48)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-((1 -(2(пиридин-4-ил)ацетил) пиперидин-4-ил)метил) тиазол-4(5Н)-он У IX мм
434.6 435 2-((18,28,48)- бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламимо)-5-((1-(4(диметиламино)бутаноил) пилередин-4-ил)метил)-5метилтиазол-4(5Н)-он У IX мм
' X 0 448.6 449 61-(4-(4-((2-((18,28,48)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-4-оксо-4,5дигидротиазол-5и л)метил)пиперидин-1 -ил)-4оксобутилрцетамид Υ IX мм
о^°х 393.5 394' 2-((18,28,4«)бицикло[2 2.1)гептан-2иламино)-5-((1-(2метоксиацетил)пилеридин-4ил)метил)-5-метилтиазол4(5Н)-0н Υ IX мм
о<Чх 44146 442 2-((18,28,48)бицикло[2 2.1]гептан-2иламино)-5-((1-(4пад роксибензоил)пиперидин-4ип)метил)-5-метмлтиазол4(5Н)-он Υ IX мм
''‘ЬГ Хо 419.6 420 2-((13,28,4«)бицикло[2 2.1]гептан-2иламино)-5-метил-5-((1 -((8.)тетрагидрофуран-2карбонил)пипервдин-4ил)метил)таазол-4(5Н)-он Υ IX мм
- 109 014419
ιΗ Η ПЭ 419.6 420 2-((15,28.43)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-мети л-5-((1 -((5)тетрагидрофуран-2- карбонил)пиперидин-4ил)метил)тиазол-4(5 Н)-он ¥ IX ММ
419.6 420 2-((18,25,43)бицикло[2.2.1 ]гептан-2и ламино)-5-метил-5~(( 1(тетрагид рофуран-2карбонил)пиперцдин-4ил)метил)тиаэол-4(5Н)-он Υ IX мм
, 415.6 416 2-((18,28,43)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-((1-(фура н-2карбонил)пиперидин-4ил)метил)-5-метилтиазол4(5Н>он ¥ IX мм
526.7 527 N-(2-(3-(4-((2-((18,25,43)- бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метил-4-оксо-4,5дигидротиазол-5ил)метал) п иперидин-1карбонил)фенокси)этил) ацетамид Υ IX мм
306.5 307 2-((15,25,43)бицикло[2.2.1 ]гептан-2иламино)-5(циклогексилметил) тиазол-4(5Н)-он ¥ ЬЬ
κίΐ Η- 406.6 407 2-((18,28,43)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5,5-бис((тетратидро2Н-пиран-4-ил)метил)тиазол4(5Н)-он ¥ IX
к .Η η #№- Д 377.6 378 2-((15,25,43)бицикло[2,2.1]гептан-2и ламино)-5-метил-5-(( 1 пропионилпиперидин-4ил)метип)тиазол-4(5Н)-он У IX мм
&Ч ну>» μνϊΧ 415.6 416 5-((1-(1Н-пиразол-4карбонил)пиперидин-4ил)метил)-2-((18,28,43)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он Υ ЬЬ мм
- 110 014419
До л Ν-Ν 432.6 432 5-((1 -(2-(1 Н-тетразол-1 ил)ацетип)пиперцдин-4ил)метил)-2-({15,25,4(4)бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он Υ IX мм
У0 415.6 416 5-((1-(1 Н-имидазол-2карбонил)пипаридин-4ил)метал-2-((18,28,4(4)бицикло[2.2 1]гептан-2иламино)-5-метилтиаэол4(5Н)-он Υ IX мм
497.6 498 2-((13,23,414)бицикло[2.2 1]гептан-2иламино)-5-метил-5-((1-(2метил-5(трифторометил)фуран-Х карбонил)пиперцдмн-4ил)метил)тиазол-4(5Н)-он Υ IX мм
к Ц Н ? г° СРз 431.5 432 2-((18,28,4(4)бицикло[2 2 1]гептан-2иламино)-5-метил-5-((1-(3,3,3трифторопропаноил) пиперидин-4-ил)ме™л)тиазол4(5Н)-он Υ IX мм
- 111 014419
2243 225 2-(бицикло[2 2 1]гептан-1иламино)-5-метиптиаэоЛ’ 4(5Н)-он Υ
421.6 422 трет-бутил 4-((2(бициюто[2 2 1]гептан-1иламино)-5-метил-4-оксо-4,5дигидротиазоп-5ил)метил)пиперидин-1карбоксилат Υ IX.
3213 322 2-(бицикло[2 2 1]гептан-1иламино)-5-метил-5(пиперидин-4-илметал)тиазол -4(5Н)-он Υ 11 ММ(а)
415.6 416 2-(бицикпо[2 2 1]гептан-1- иламино)-5-((1-(фуран-3карбоиил)пиперидин-4ил)метил)-5-метилтиазол4(5Н)-он ' Υ ц, мм
363.5 364 5-((1-ацетилпиперидин-4ил)метил)-2(бицикло{2 2 1]гептан-1иламино)-5-металтиазол4(5Н)-он Υ ЬЬ мм
- 112 014419
431.5 432 2-(бицикло{2 2 1]гептан-1иламино)-5-метил-5-((1-(3,3,3-трифтор опропаноил) пиперидин-4-ил)метил)тиазол4(5Н)-он Υ IX мм
414.6 415 5-((1-(1 Н-пиррол-2карбонил)пиперидин-4ил)метил)-2(бицикло[2 2 1]гептан-1иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он Υ IX мм
210.2 211 2-(2- фторофениламино)тиазол- 4(5Н)-он Υ
449.6 450 трет-бутил 4-((2-((3)-1-(4фторофенил)этиламино)-5метил-4-оксо-4,5дигидротиаэол-5ил)метил)пиперидин-1карбоксилат У IX
349.5 350 2-((3)-1-4- фгорофен ил )эти ламин о)-5метил-5-(пиперидин-4илметил)тиазол-4(5Н)-он Υ IX ММ(а)
д/ι^χχ0 443.5 444 2-((3)-1 -(4-фторофен ил) этила мино)-5-((1 -(фуран- 3карбон ил)пиперидин-4-ил) метил)-5-метилтиазол-4(5Н)-он Υ IX ММ
- 113 014419
3913 392 5-((1-ацетилпиперидин-4пл)метил)-2-((3)-1 -<4фтарофенил)этиламино)-5метилтиазол-4(5Н)-он Υ ЬЬ мм
4593 460 2-((3)-1 -(4-фторофенил) этилами но)-5-метил-5-((1(3,3,3-трифторопропаноил) пиперидин-4-ил)метил) тиаэол-4(5Н)-он У ЬЬ мм
442.6 443 5-((1-(1 Н-пиррол-2карбонил)пиперидин-4ил)метил)-2-((3)-1-(4фторофенил)этиламино)-5метилтиазол-4(5Н)-он У ЬЬ мм
3353 336 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2иламино-8-изобутил-1 -тиа-3,8диаза-спиро[4.5]дец- . 2-ен-4-он Υ ЬЬ
41336 414 8-адэмантан-1-ил-2(бицикло[2.2.1]гепт-2иламино)-1-тиа-3,8диаза-спиро[4.5]дец2-ен-4-он Υ ЬЬ
268.4' 269 2-((23)-бицикло[2.2.1]гептан-2иламинο)-5-(1-гидροκсиэτил)-, 5-метилтиазол-4(5Н)-он
- 114 014419
296.4 297 2-((3)-1-(4- фторофенил)этиламино)-5-(1гидроксиэтил)-5-метиптиазол4(5Н)-он Υ • ГР
о 266.4 267 5-ацетил-2-((23)бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-метилтиазол4(5Н)-он Υ ГР Л(а)
χτΑ 294.4 295 5-ацетил-2-((3)-1 -(4фгорофенил)этиламино)-5метилтиазол-4(5Н)-он Υ РР Л(а)
к н 288.4 289 2-((23)-бицикло[2.2.1]гептан-2и ламино)-5-(1,1-дифтороэтил)5-метилтиазол-4(5Н)-он Υ ГР Л(а) ОС
316.4 317 5-(1, 1-дифторозтил )-2-((3)-1 (4-фторофенил)эт илами но)-5метилтиазол-4(5Н)-он Υ РР Л(а) ОО
мА 278.4 279 5,5-диметил-2- (трицикло[3.3.1.1 ~3,7~]дец-1 иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
оЯ . < н 254.4 255 2-(циклоокгиламино)-5,5диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
336.5 337 этил 5-метил-4-оксо-2(трицикло[3.3.1.1 ~3,7~]дец-1 иламино)-4,5-дигид ро-1,3тиаэол-5-карбоксилат X
- 115 014419
292.4 293 5-(1-метилэтил)-2(трицикпо[3.3.1.1 ~3,7~]дец-1 иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
326.5 327 5-фенил-2- (трицикло[3.3.1.1 ~3,7~]дец-1 иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
322.5 323 5-(1-метилзтил)-5(метилокси)-2(трицикло[3,3.1.1~3,7~]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он Е
264.4 265 5-метил-2- (трицикло[3.3.1.1~3,7~]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
235.3 236 5-( 1 -метил эт ил)-2(3-пиридиниламино)1,3-тиазол-4(5Н)-он X
316.5 317 2-((4-циклогексилфенил) амино)-5-(1 -метилэтил )-1,3тиазол-4(5Н)-он X
340.5 341 5-метил-5-фенил-2- (трици кло[3.3.1.1 ~3,7-]дец-1 иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
И 264.3 265 , 5-(1-метилэтил)-2-((2- (метилокси)фенил)амино)-1,3тиазол-4(5Н)-он X
- 116 014419
гту У? 333.5 334 5-метил-5-(1-пирролидинил)-2(трицикло[3 3 1 1~3,7~]д<зц-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он И
321.5 322 5-(метиламино)-5-(1метилэтил)-2(трицикло(3 3 1 1~3,7~]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он п
а“т>° 235.3 236 5-( 1 -метилэтил)-2-(2лиридиниламино)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
252.3 253 2-((4-фторофенил)амино)-5(1-метилэтил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
2353 236 5-(1-метилэтил )-2-(4пиридиниламино)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
2703 271 2-((2,4-дифторофенил)амино)- 5-(1 -метилэтмл)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
авт?° 248.4 249 5-(1 -метилэтил)-2-((2метилфенил)амино)-1,3тиазол-4(5Н)-он X
294.4 295 5-метил-5-(метилокси)-2(трицикло{3,3 1 1~3,7~]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он X п
- 117 014419
Η СгТ>° 302.3 303 5-(1-метилэтил)-2-((2(трифторометил)фенил) амино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
282.8 283 2-((5-хлоро-2метилфенил)амино)-5-( 1метилзтил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
264.3 265 2-((2-фторофенил)амино)-1тиа-3-азаспиро[4.4]нон2-ен-4-он X
274.4 275 2-( 1 Н-индазол-5-ипамино)-5(1-метил этил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
рСГГг 273.4 274 2-(1Н-индол-4-иламино)-5(1-метилэтил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
268,4 269 2-(((13)-1- циклогекси лэтил)амино)-5-(1 метилэтил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
268.4 269 2-(«1К)-1- циклогексилэтил)амино)-5-( 1 метилэтил)-1,3-тиазол- . 4(5Н)-он X
- 118 014419
О>< 268.4 269 2-(циклооктиламино)-5-(1 метилэтил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
266.3 267 2-((5-фторо-2метил фенил)амино)-5-(1 метил этил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
2493 250 5-(1 -метилэтил)-2-((3-метил2-пиридинил)амино)-1,3тиазол-4(5Н)-он X
308.4 309 5-метил-5- ((метилокси)метил)-2(трицикло[3 3.1.1~3,7~]дец-1иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он АА
ί Η 266.3 267 2-((2-фторофенил)амино)-5метил-5-(1 -мети лэтил)-1,3тиазол-4(5Н)-он АА
242.4 243 5-(1-метил этил )-2-(((13)- 1,2,2-триметилпропил)амино)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он X
242.4 243 5-(1 -метилэтил)-2-(((1 Р)- 1,2,2-триметилпропил)амино)- 1,3-тиазол-4(51-1)-он X
262.4 263 5-метил-5-(1-метилэтил)-2((2-метилфенил)амино)1,3-тиазол-4(5Н)-он АА
- 119 014419
252.3 253 5-Этил-2-((2- фторофенил)амино)-5-метил- 1,3-тиазол-4(5Н)-он X
302.3 303 5- Этил-5- метил-2-((2- (трифторометип)фенил)амино)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он X
όΆ° 266.3 267 (58)-2-((2фторофен ил)ами но)-5-метил5-(1-метил этил)-1,3-тиазол4(5Н)-он АА
266,3 267 (5(4)-2-((2фторофен ил)амино)-5-метил5-(1 -метилэтип)-1,3тиазол-4(5Н)-он АА
бу 316.4 317 5-мет ил-5-(1 -метилэтил)-2((2-(трифторометил)фенил) амино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он АА
300.4 301 2-((2-фторофенил)амино)-5метил-5-фен ил-1,3-тиазол4(5Н)-он X
2703 271 2-((2,5-дифторофен ил)амино)- 5-(1 -метилэтил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
- 120 014419
2243 225 2-((13,25,4^)бицикло[2.2.1 ]гепт-2-иламино) -5-метип-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
300.4 301 2-((18,28,4^)бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)5-метил-5-фенил1,3-тиазол-4(5Н)-он X
232.8 283 2-((3-хлоро-2метилфенил)амино)-5-(1метилэтил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
ήκн Ο~° 268.4 269 2-((18,28,4К)бицикпо[2.2.1 ] пепт-2-иламино)5-метил-5((метилокси)метил)-1,3-тиазол- 4(5Н)-он АА
268.3 269 2-((2-фторофенил)амино)-5(2-гид рокси этил)-5-метип-1,3тиазол-4(5Н)-он КК
242.3 243 5-(1-метилэтил)-2-(((2Е?)тетрагидро-2фуранилмети л)амино)-1,3тиазол-4(5Н)-он X
264.4 265 5-(1 -метилэтил )-2-((3(метилокси)фенил)амино)-1,3тиазол-4(5Н)-он X
- 121 014419
268.8 269 2-((2-хлорофенил)амино)-5(1-метилзтил)-1,3-тиазол4(5Н)-0Н X
278.4 279 5-(1 -метил этил)-2-((2-метил5-(метилокси)фенил)амино)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он X
А 262.4 263 2-((2,5-диметипфенил)амино)5-(1-метилзтил)'1,3-тиазол4(5Н)^он X.
9 н 282.8 283 2-((2-хлорофенил)амино)5-метил-5-(1-метилэтил)1,3-тиазол-4(5Н)-он АА
377.5 378 5-(1 -метилэтил)-2-((2-метил5-((2-(4морфолинил)этил)окси)фен ил) амино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он Т Ζ
316.8 317 2-((2-хло рофенил)амино)-5метил-5-фенил1.3-тиаЗОл-4(5Н)-он X
и 280:8 281 2-((2-хлорофенил)амино)-1тиа-3-азаспиро[4.4]нон2-ен-4-он X
- 122 014419
ТТ 278.4 279 5-(1 -метилэтил )-2-((2- метил3-(метилокси)фен ип)аминс)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он X
а н ГТ 3\ 3033 304 2- ((2,5-дихлорофенил)амино)- 5-(1 -метилэтил)-1,3-тиазол- 4(5Н)-он X
сМ ϊ 298.8 299 2-((2-хлорофенил)амино)5-метил-5-(2-(метилокси)этип)1,3-тиазол-4(5Н)-он АА
рДм С1 н 284.8 285 2-((2-хлорофенил)амино)-5метил-5-((метилокси)метил)1,3-триазол-4(5Н)-он АА
296.8 297 2-((3-хлоро-2- метилфенил)амино)-5-метил5-(1-метилэтил)-1,3-тиазоп4(5Н)-он АА
280.4 - 2-((4-фторо-2метилфен ил)амино)-5-метил5-(1-метилзтил)-1, Э-тиазол4(5Н)-он АА
Мь Οχ 326.5 - 2-((13,23,4К)бицикло[2 2 1]гептан-2ипамино)-5-(2-(2метоксиэтокси)этил)-5метилтиазол-4(5Н)-он АА
- 123 014419
6¾° д 316.8 317 (58)-2-((2- хлорофенил)амино)-5-метил- 5-фенил-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
1* н 0 316.8 317 (5В)-2-((2- хлорофенип)амино)-5-метил- 5-фенил-1,3-тиазол-4(5Н)-он X
282.8 283 (56)-2-((2хлорофанил)амино)-5-метил5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол4(5 Н)- он X
?' н 282.8 283 2-((2-хлорофенил)амино)-5метил-5-(1 -метилэтил)-1,3тиазол-4(5Н)-он X
0¾ 296.4 297 2-((2-фторофенил)амино)-5((метилокси)метил)-1,3тиазол-4(5Н)-он АА
303.2 394 2-((2,4-дихпор офенил)амино)5-(1-метилэтил)-1,3-тиазол4(5Н)-он X
280.4 281 2-((1 В,2В,48}- бицикло[2.2 1]гепт-2-иламино)- 8-окса-1-тиа-3азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он ЕЁ
- 124 014419
280.4 281 2-((15,28,45)- бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)- 8-окса-1-тиа-3- азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он ЕЕ
294.4 295 2-((18,28,45)бицикло[2.2.1 ]гепт-2-иламино)7-(метилокси)-1-тиа-3-азаспи ро[4.4]нон-2-ен-4-он ЕЕ
Ух- 310.8 311 2-((2-хлорофенил)амино)-7(метилокси)-1-тиа-3азаспиро[4,4]нон-2-ен-4-он ЕЕ
305.4 306 2-((2-метал-1,3-бензотиазол- 5-ил)амино)-5- (1 -метилэтил)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он X
ό 326.4 327 5-(1-метилэтил )-2-((4- (фенипокси)фенил)амино)-1,3тиазол-4(51-|)-он X
294.8 295 2-((2-хлоро-4- метилфенил)амино)-1-тиа-3азаспиро[4 4]нон-2-ен-4-он X
308.4 309 2-((18,28,45)бицикло[2 2.1]гепт-2-иламино)7,7-диметил-8-окса-1-тиа-3-а заспиро[4 5]дец-2-ен-4-он кк
- 125 014419
2-((2-бромофенил)амино)5-метил-5-(4-пиридинил)-1,3-
5ицикпо[2 2 1]гепт-2-иламино)7,7-диметил-8-окса-1-тиа-3азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он ,48)· бицикло[2 2 1]гепт-2-иламино)7,7-диметил-8-окса-1-тиа-3азаспиро[4 5]дец-2-ен-4-он
2-((2,4-дихлорофенил)ам ино)~ 5-метил-5-(4-пиридинил)1,3-тиазол-4(5Н)-он
2-((2-хлоро-4метилфенил)амино)-5-метил5-(4-пиридинил)-1,3-тиазол-4(5
48)бицикло[2 2 1]гепт-2-иламино)4-тиа-6-азаспиро[2 4]гепт5-((18,28,48)бицикло[2 2 1]гепт-2-иламино)6-метил-1-тиа-3азаслиро[4 4)нон-2-ен-4-он
- 126 014419
294.4 295 2-((13,28,4К)- бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)- 6,6-диметил-7-окса-1-тиа-3-а заспиро[4.4]нон-2-ен-4-он NN
282.5 283 2-((5)-1- циклогексилэтиламино)-5иэопропил-5-метилтиазол- 4(5Н)-он АА
294.8 295 2-(((4- хлорофенил)метил)амино)-1тиа-3-азаспиро[4.4]нон2-ен-4-он X
Сог^о 274.4 275 2-(((13)-1-фенилэтил)амино}- 1 -таа-3-азаспиро(4.4]нон- 2-ен-4-он X
324.8 325 2-((2-хлорофенил)амино)-7,7диметил-8-окса-1 -тиа-3азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он КК
^л< 308.8 309 2-((1 -(2-хлорофенил) циклолропил)амино)- 5-( 1 - метилати л)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он и 0 X
322.9 323 2-((1-(2-хлорофенил) циклопропил)амино)5-метил-5-(1 -метилэтил)1,3-тиазол-4(5Н)-он ДА
- 127 014419
ДА. 284.4 285 2-((18,28,4(4)- 5ицикло[2 2 1]гепт-2-иламино)5-(1 -фторо- 1-метилзтил)5-метил-1,3-тиазоп-4(5Н)-он РЕ СО
ДА- 282.4 283 2-((18,28,4(4)бицикло[2 2 1]гапт-2-иламино)· 5-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он ЯР
ό 355.5 356 2-((18,28,4(4)бицикло[2 2 1]гепт-2-иламино)· 7-фенил-1-тиа-3,7диазаспиро{4 4]нон- 2-ен-4,6-дион X
ДА 310.4 311 2-((3-фторотрицикло [3 3 1 1~3,7~)дец- 1 -ил)амино)-5-( 1-метилэтил)- 1,3-™азол-4(5Н)-он ОС
ДА 324.4 325 2-((3-фторотрицикло [3 3 1 1~3,7~]дец- 1 -ил)амино)-5-метил-5(1 -метилэти л)-1,3-тиазол4(5Н)-он со
®А 308.4 309 2-бицикло[2 2 1]гепт-1иламино)-7,7-ди метил- 8-окса1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец2-ен-4-он кк
ДА 284.4 285 (58)-2-((18,28,4(4)бицикло[2 2 1]гепт-2-иламино)· 5-(1-фторо-1-метилэтил)-5метил-1,3-тиаэол-4(5Н)-он ЕР оо
- 128 014419
кН Η 284.4 285 (54)-2-((18,28,44)бицикло[2 2 1]гепт-2-иламино)5-(1-фторо-1-метилэтил)5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он РР СО
к Н н 324.4 325 2-((18,28,4К)бицикло[2 2 1]гепт-2-ипамино)- 5-(4- гидрокситетра гидро-2Н- ™ран-4-ип)-5-метил- 1,3-тиазол-4(5Н)-он РР
326.4 327 2-((15,25,4^)бицикло[2 2 1]гепт-2-иламино)5-(4-фторотетрагцдро-2Нпиран-4-ил)-5-метил1,3-тиаз0л-4(5Н)-он 60
336.4 337 2-(((18)-1-(4фторофенил)этил)амино)-7,7диметил-8-окса-1-тиа-3азаспиро!4 5]дец-2-ен-4-он кк
310.4 311 2-(((18)-1-(2- фторофенил)этил)амино)-5(1-гидрокси-1-метилэтил}-5метип-1,3-тиа зоп-4(5Н}-он РР
306.4 307 2-((18,28,44)- бицикло[2.2 1]гепт-2-иламино- 5-(3,5-дигидро-2Н’Пиран'4’Ил)’ 5-метлп-1,3-тцазол-4(5Н)-он сс
1ΑΟ 324.5 325 (58,7К)-2-(циклоокгиламино)7-(метилокси)-1 -тиа-3азаспиро(4,5]дец-2-ен-4-он о ь
Следующие далее соединения также входят в область действия настоящего изобретения и могут
- 129 014419
- 130 014419
- 131 014419
- 132 014419
- 133 014419
- 134 014419
- 135 014419
- 136 014419
- 137 014419
- 138 014419
Общие методы ΟΟ-ΥΥ Метод 00.
Ь эквивалент 3-бромопирролидин-2-она (Л. Меб. СНсш.. 1987, 50, 1995-1998. Н. 1ки!а, Н. 8Ыго!а, 8. КоЬауакЫ, Υ. УашадаЧп. К. Уатаба, I. Уата!8и, К. Ка!ауата) и 1,0 экв. соответствующей тиомочевины растворили в ацетоне и кипятили 8 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили насыщенный раствор №1НС03, и экстрагировали водную фазу ЭСМ. Органическую фазу отделили и сконцентрировали под вакуумом, получив неочищенный продукт. Этот продукт растворили в пиридине, добавили несколько капель ΌΜΡ и соответствующий бензоилхлорид (3,0 экв.) и перемешали реакционную смесь при комнатной температуре. В систему добавили 10% НС1 и экстрагировали смесь ЭСМ. Органическую фазу сконцентрировали под вакуумом. Очистка была проведена методами препаративной НРЬС.
Пример 161. М-{2-[2-(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]этил}-6хлороникотинамид.
5-(2-Аминоэтил)-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он (0,050 г, 0,199 ммоль)
- 139 014419 суспендировали в Μ^Ν (1 мл). В смесь добавили растворенный в МеСN (1 мл) 6-хлороникотиноил хлорид (0,140 г, 0,796 ммоль), после чего при комнатной температуре ее перемешивали 18 ч. Растворители удалили под вакуумом. Очистка была проведена методами препаративной НРЬС (система А, 20-40% ΜеСN более 5 мин).
Ή ΝΜΚ (500 ΜΗζ, растворитель) 1.44-1.79 (т, 5Н), 2.12-2.28 (т, 1Н), 2.40-2.49 (т, 1Н), 2.84-3.02 (т, 2Н), 3.56-3.65 (т, 2Н), 3.76 (б, 1=7.54 Ш, 1Н), 4.37-4.47 (т, 1Н), 6.02-6.11 (т, 1Н), 6.19-6.24 (т, 1Н), 7.52-7.56 (т, 1Н), 8.15-8.20 (т, 1Н).
НРЬС-М8: 93%, Κτ=1,74 мин (система А, 10-97% ΜеСN более 3 мин), 92%, Κτ=1,60 мин (система В, 10-97% ΜеСN более 3 мин).
М8 (Ε8Ι+) для С1зН1<№028 т/ζ: 391 (М+Н)+.
Метод ΚΚ.
По одному эквиваленту соответствующей тиомочевины и малеинового ангидрида кипятили 5 ч в ацетоне, получив белую эмульсию. После вакуумной сушки удалось получить белый твердый осадок. Продукт перемешали с ЭСМ. собрали на фильтре и высушили на воздухе, получив карбоновую кислоту в виде белого порошка.
Карбоновая кислота (1 экв.) и 2-хлоро-1-метилпиридиниум иодид (1,2 экв.) или подобный сочетающий агент смешали в ЭСМ на 10 мин, а затем добавили амин (1,0 экв.) и Εΐ3Ν (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре, а затем вылили на колонку Нубгота1пх (предварительно обработанную 1 М НС1) и элюировали (промыли) неочищенный продукт ЭСМ. Полученный продукт очистили в обращенной фазе.
Пример 162. 2-{2-[(Циклогексилметил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}-№(циклопропилметил)-№пропилацетамид.
Циклогексилметил тиомочевину (0,85 г, 4,94 ммоль) и малеиновый ангидрид (4,8г, 4,94 ммоль) одну ночь кипятили в уксусной кислоте при 110°С. Реакционную смесь сконцентрировали и смешали с ЕЮАс, получив продукт в виде грязно-белого твердого осадка. М8 т/ζ: 271 (М+Н)+. К суспензии {2[(циклогексилметил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты в 5 мл ЭСМ добавили тионилхлорид (1,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь 30 мин. В систему ввели вторичный амин (3 экв.) и смесь перемешивали одну ночь. Концентрация и очистка хроматографией в обращенной фазе позволили получить заявленный продукт.
Ή Ν\1Κ (400 МШ, хлороформ-Ό) δ ррт 0.26 (т, 1=3.8, 1.10 Ш, 2Н), 0.54 (т, 1=8.1, 1.22 Ш, 1Н), 0.65 (т, 1=7.3 Ш, 1Н), 0.93 (т, 6Н), 1.25 (т, 3Н), 1.71 (т, 8Н), 2.82 (т, 1=12.2 Н, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.23 (т, 1=6.5 Нг, 2Н), 3.29 (т, 2Н), 3.42 (т, 1Н), 3.54 (т, 1Н), 4.44 (т, 1=10.4, 1.7 Ш, 1Н), М8 т/ζ: 366 (М+Н)+.
НРЬС 100% Κτ=3,15 мин (система А, 10-97% ΜеСN более 3 мин), 100% Κτ=1,60 мин (система В, 295% ΜеСN более 2 мин).
Метод 88.
Для синтеза аналогов оксазолона использовались процедуры, детально описанные на следующей далее схеме.
Оксазолоны (Е) были получены в соответствии с приведенной выше схемой реакции из коммерчески доступных кетонов (А), α-гидроксикислот (С) или α-гидроксиэфиров (Ό).
ί. К смеси кетона (А) (1 экв.) и ΚСN (1,1 экв.) в Н2О при 0°С в течение более 40 мин добавили 40%
- 140 014419
Н28О4. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение еще одного часа добавили диэтилэфир и Н2О. Фазы разделили и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промыли соляным раствором, высушили над Мд§О4 и сконцентрировали под вакуумом с получением цианогидрина (В).
ίί. Цианогидрин (В) растворили в концентрированной НС1 и смесь перемешивали при нагревании 8-48 ч. Растворитель упарили, а остаток высушили под вакуумом, получив неочищенную кислоту (С).
ϊϊΐ. К раствору α-гидроксикислоты (С) в этаноле добавили кислый катализатор, после чего смесь 1-3 дня перемешивали при кипячении. Растворитель упарили, получив α-гидроксиэфир (Ό).
ίν. Смесь α-гидроксиэфира (1 экв.) и гуанидина (1-3 экв.) в этаноле одну ночь кипятили при перемешивании. Растворитель удалили, а остаток очистили перекристаллизацией из воды/этилацетата (может использоваться также хроматография в силикагеле) с получением 2-аминооксазолона (Е).
ν. Смесь 2-аминооксазолона (Е) (1 экв.) и амина (2,5-3 экв.) в 99,5% этаноле нагревали 20-120 мин в микроволновой печи при температуре 160-180°С. Растворитель удалили, а остаток очистили препаративной хроматографией НРЬС в обращенной фазе с получением оксазолона (Е).
Спиропиперидины (Н) получали из Е' (которые синтезированы из соответствующих кетонов А) в соответствии с приведенной выше схемой.
νί. К раствору бензилзамещенного интермедиата Е в 2-метоксиэтаноле добавили каталитические количества 5% Рб/С и смесь выдерживали в атмосфере Н2 (50-60 ρκί) в течение 5-24 ч. После этого в реакционную смесь добавили целит. Неочищенный спиропиперидин О был получен после фильтрования и удаления растворителя.
νίί. К раствору спиропиперидина О (1 экв.) и альдегида (1 экв.) в дихлорэтане добавили триацетоксиборгидрид натрия (1,4 экв.), после чего реакционную смесь одну ночь перемешивали при температуре 25-50°С. После очистки препаративной НРЬС в обращенной фазе было получено требуемое вещество продукт Н.
Пример 163. 2-Гидрокси-2,3-диметилбутаннитрил.
В смесь 3-метилбутан-2-она (4,71 г, 54,7 ммоль) и КСЫ (3,92 г, 60,2 ммоль) в Н2О (10 мл) в течение 40 мин по каплям вводили 40% Н28О4 (10 мл). Температуру повысили до уровня окружающей среды, а затем после часового перемешивания добавили еще диэтиловый эфир (25 мл) и Н2О (15 мл). Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (25 мл), объединенные органические фазы промыли соляным раствором (10 мл) и высушили над Мд§О4. После упаривания растворителя получили продукт реакции в виде бесцветной жидкости.
Пример 164. 2-Гидрокси-2,3-диметилбутановая кислота.
Раствор 2-гидрокси-2,3-диметилбутаннитрила (4,71 г, 54,7 ммоль) в концентрированной НС1 перемешивали 5 ч при температуре 75°С и затем 8 ч при кипении. Растворитель удалили, получив заявленное соединение в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 165. Этил 2-гидрокси-2,3-диметилбутаноат.
К раствору 2-гидрокси-2,3-диметилбутановой кислоты (5,53 г, 41,8 ммоль) в 99,5% этаноле (200 мл) добавили 2 М НС1 в диэтиловом эфире (8 мл), смесь 3 дня перемешивали при температуре кипения. Растворитель осторожно удалили, получив неочищенный α-гидроксиэфир в виде бледно-желтой жидкости.
Пример 166. 2-Амино-5-изопропил-5-метил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Смесь этил 2-гидрокси-2,3-диметилбутаноата (2,92 г, 18,2 ммоль), гуанадин гидрохлорида (1,74 г, 18,2 ммоль) и К2СО3 (2,52 г, 18,2 ммоль) в 99,5% этаноле (40 мл) нагрели до кипения и 20 ч перемешивали при этой температуре. Растворитель удалили, а осадок очистили хроматографией со сверхкритической подвижной фазой в силикагеле (этилацетат/метанол 9:1), получив продукт в виде белого твердого
- 141 014419 вещества.
Пример 167. 2-(Циклооктиламино)-5-изопропил-5-метил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Раствор 2-амино-5-изопропил-5-метил-1,3-оксазол-4(5Н)-она (55,7 мг, 0,357 ммоль) и циклооктиламина (147 мкл, 1,07 ммоль) в 99,5% этаноле (1 мл) 40 мин выдерживали в закупоренной пробирке в микроволновой печи при температуре 180°С. Растворитель удалили, а осадок очистили препаративной хроматографией ЭТЬС в обращенной фазе, получив белое твердое вещество.
ЭТЬС 100%, ВТ=2,56 (система А, 10-97% МеСЫ более 3 мин), 100%, ВТ=1,47 мин (система В, 2-95% МеСЫ более 2 мин).
Ή ЯМВ (400 \;ίΗζ, ЭМ8О-б6) δ 0.77-0.79 (т, 3Η), 0.90-0.93 (т, 3Η), 1.29 (δ, 2.1Η, главный ротамер), 1.31 (δ, 0.9 Н, второстепенный ротамер), 1.40-1.80 (т, 14Η), 1.84-1.94 (т, 1Η), 3.67-3.77 (т, 1Η), 8.67 (б, 1=7.9 Ηζ, 0.7Н, главный изомер), 8.95 (б, 1=7.9 Ηζ, 0.3Η, второстепенный изомер).
М8 (Ε8Ι+) для С15Η26N2О2 т/ζ: 267 (М+Н)+.
Метод ТТ.
В и В' представляют собой бивалентные алкилены, формирующие 3-8-членный цикл с азотом, к которому присоединены.
Тиазолоны К были приготовлены в соответствии с приведенной выше схемой реакции из коммерчески доступных гидразинов. К смеси гидразина I (1 экв.) в ЭСМ (5 мл/ммоль амина) добавили этоксикарбонилизоцианат (1,1 экв.), после чего ее перемешивали один час при температуре окружающей среды, а затем добавили 5 М водного раствора NаОΗ (5 мл/ммоль амина) и один-два часа выдерживали при температуре 65°С. Окрашенный раствор дважды экстрагировали ЭСМ, после чего объединенные органические фазы последовательно промыли сначала насыщенным водным раствором NаΗСО3, затем водой и соляным раствором. Наконец, их сконцентрировали, получив тиомочевину 1. Тиомочевина 1 (1 экв.) вступила в реакцию с соответствующим α-бромоэфиром (1 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (1,1 экв.) в ΕΏΗ (5 мл/ммоль). Реакцию проводили в микроволновой печи при температуре 150-155°С, продолжалась она один-два часа. Либо просто осуществляли термическое нагревание при температуре 95-140°С несколько дней в диоксане в отсутствие основания. После концентрирования и хроматографической очистки выделили тиазолон К.
Пример 168. 2-(Азепан-1-иламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
М-(Гомопиперидин)тиомочевину приготовили, перемешивая аминопиперидин (1,0 г, 8,8 ммоль) и этоксикарбонилизоцианат (1,1 мл, 9,7 ммоль) в ЭСМ (50 мл) в течение часа, а затем добавив 5 М водный раствор NаОΗ (50 мл) и нагревая смесь 2 ч при температуре 65°С, за это время весь ЭСМ испарился. После охлаждения раствор дважды экстрагировали ЭСМ, объединенные органические фазы последовательно промыли насыщенным раствором КаИСО3, водой и соляным раствором, а затем сконцентрировали.
Эту тиомочевину (150 мг, 0,87 ммоль) смешали с этил 2-бромоизовалератом (150 мкл, 0,87 ммоль) в присутствии основания Хунига (диизопропилэтиламин, 160 мкл, 0,96 ммоль) в ΕΏΗ (4 мл). Реакцию проводили один час пятнадцать минут в микроволновой печи при температуре 150°С. Концентрирование с последующей очисткой ΗΡΕΟ в обращенной фазе, сделанной затем основной с помощью водного раствора ΝαΗΟΏ-,, позволило получить продукт в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМВ (400 \;ίΗζ, 1)М8О-1>.) δ ррт 0.74 (б, 1=6.59 Ηζ, 3Η), 0.91 (б, 1=6.84 Ηζ, 3Η), 1.52 (б, 1=2.20 Ηζ, 4Η), 1.60 (δ, 4Η), 2.26 (1б, 1=6.53, 4.03 Ηζ, 1Η), 2.80-2.86 (т, 4Η), 3.95-4.00 (т, 1Η). М8 (Ε8Ι) для т/ζ: 256 (М+Η).
- 142 014419
Метод ии.
Μ N
В'2=алкнл или арил, К=циклоалкил, Х=О или Ν, У=С, О или N.
Тиазолоны приготовили в соответствии с приведенной выше схемой реакции из вещества Ь (а само вещество Ь получили по методу А). ш. К раствору Ь (1 экв.) в СС14 (12 мл/ммоль Ь) добавили Ν-бромосукцинимид (1,5 экв.) и в течение часа выдерживали смесь при температуре 60-70°С. Теплую смесь профильтровали и фильтрат сконцентрировали, получив содержащий бром интермедиат М. ίν. Взаимодействие М с алкоголем (10-40 экв. в ТНЕ или чистый) при температуре от уровня окружающей среды до 70°С в течение 2-4 ч дает после концентрирования и очистки простые эфиры N (Х=О У=С, 0). Взаимодействие М с хлороалкоголем (20 экв. в ТНЕ) при 60°С в течение 3-24 ч после концентрирования и очистки привело к получению интермедиатов с хлороэфиром. Аминирование провели, нагрев раствор хлороэфира (1 экв.) в ТНЕ (0,3 мл/ммоль хлороэфира) с амином (0,3 мл/ммоль хлороэфир) и кристаллом №1. Это делалось либо термически (80°С, 4-24 ч), либо в микроволновой печи (180°С, 1 ч). Концентрирование и очистка позволили получить аминоэфиры N (Х=О Υ=Ν). Взаимодействие М с амином (10-40 экв. ТНЕ или чистый) в течение 10-30 мин при температуре окружающей среды привело к образованию (после концентрирования и очистки) аминов Ν (Χ=Ν У=С, Ν).
Пример 169. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-метил-5-(3-морфолин-4-илпропокси)-1,3-тиазол4(5Н)-он.
К раствору тиазолона (150 мг, 0,67 ммоль) в СС14 (5 мл) добавили Ν-бромосукцинимид (143 мг, 0,80 ммоль) и нагрели смесь до 60°С. Через час теплую смесь профильтровали и сконцентрировали, получив 244 мг продукта реакции в виде желтого твердого вещества. К этому веществу добавили ТНЕ (3 мл) и 3-хлоропропанол (2,2 мл, 26,8 ммоль) и в течение ночи поддерживали температуру раствора на уровне 60°С. Полученный раствор сконцентрировали и продукт очистили НРЬС в обращенной фазе, которую затем сделали основной с помощью водного раствора NаНС0з. В результате получили хлороэфир в виде бесцветного масла. К этому хлороэфиру добавили морфолин (3 мл) и ТНЕ (3 мл) и раствор перемешивали 4 ч при температуре 80°С. Полученный раствор сконцентрировали и продукт очистили НРЬС в обращенной фазе, которую затем сделали основной с помощью водного раствора NаНС0з. В результате получили продукт в виде белого твердого вещества. 'Н ΝΜΚ (400 МН/, ΌΜ80-Ό6) δ ррт 1.06-1.18 (т, 3Н), 1.36-1.48 (т, 4Н), 1.58-1.64 (т, 2Н), 1.66-1.71 (т, 3Н), 2.19-2.30 (т, 8Н), 3.09-3.17 (т, 2Н), 3.37-3.45 (т, 1Н), 3.48-3.57 (т, 4Н), 3.80 (т, 0.5Н), 4.05 (т, 0.5Н). М8 (Ε8Ι) для С^Н^ОзЗ т/ζ: 368 (М+Н).
Пример 170. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-6-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он.
К раствору тиазолона (200 мг, 0,95 ммоль) в сухом ТНЕ (10 мл) при продувке азотом и температуре -78°С добавили диизопропиламид лития (1,9 мл 2 М раствора в ТНЕ/гептан/этилбензоле, 3,8 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивали при этой температуре 1 ч, а затем добавили (3-бромопропокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,6 мл, 2.6 ммоль) и выдерживали смесь 2,5 ч при температуре 5°С. Реакцию остановили добавлением 6 мл 2/1 МеОН/НОАс и затем насыщенного водного раствора NаНСО3. Защищенный силилом продукт (по данным НРЬС конверсия прошла на 50%) экстрагировали ЕЮАс, полученный раствор сконцентрировали и очистили продукт НРЬС в обращенной фазе. В процессе очистки ушла защита со спиртовой группы, так что получился чистый алкоголь.
К раствору чистого спирта (0,17 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавили Вг2 (10 мкл, 0,17 ммоль) и одну каплю НВг (48% водный раствор), после чего один час выдерживали смесь при 60°С. Реакцию остановили водным раствором №82О4 и проэкстрагировали ЭСМ. Продукт очистили НРЬС в обращенной фазе, которую затем сделали основной с помощью водного раствора NаНСО3. В результате получили белое
- 143 014419 твердое вещество. 1Н ЫМК (400 МН/, хлороформ-Ό) δ ррт 1.09-1.19 (т, 2Н), 1.21-1.30 (т, 2Н), 1.49-1.59 (т, 2Н), 1.70-1.77 (т, 1Н), 1.93 (б, 1=2.93 Нг, 1Н), 1.99-2.10 (т, 1Н), 2.22-2.32 (т, 1Н), 2.36-2.48 (т, 3Н), 2.66 (б!, 1=9.22, 4.55 Нг, 1Н), 3.30-3.36 (т, 1Н), 4.04-4.14 (т, 1Н), 4.15-4.23 (т, 1Н). М8 (Е81) для С13Н18Ы2О28 т/ζ: 267 (М+Н).
Метод X.
Следующие примеры иллюстрируют препаративные процедуры, использовавшиеся для синтеза аналогов тиазолона, содержащих гетероциклическую боковую цепь в пятом положении.
Пример 171. Ы-(2-Аминофенил)-2-(2-анилино-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид.
Ы-(2-Аминофенил)-2-(2-анилило-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)уксусную кислоту (30 мг, экв.), приготовленную по описанному ранее методу 2, растворили в смеси ЭСМ/ЭМЕ (2 мл/2 мл). К полученному раствору последовательно добавили О-фенилендиамин (15 мг, 1,1 экв.) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС. 30 мг, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали ч при температуре 40°С. Смесь затем разделили между ЭСМ и Н2О и органическую фазу сконцентрировали, получив неочищенное оранжево-коричневое масло, непосредственно использованное на следующем этапе. НРЬС 43%, Кт=0,93 мин (система В, 2-95% МеСЫ более 2 мин); М8 [М+Н]+ т/х=341.
Пример 172. 2-Анилино-5-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Ы-(2-аминофенил)-2-(2-анилино-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид (40,8 мг, 1 экв.) растворили в НОАс (2 мл), перенесли в микропробирку и 600 с выдерживали при температуре 100°С. Смесь упарили, получив 42 мг неочищенного коричневого масла. Продукт был очищен НР-БСМ8, к совокупным фракциям добавили ЫаОН (1 М) до рН 14, испарили МеСЫ, а водный слой проэкстрагировали ЭСМ/Н2О (9:1), высушили и упарили, получив заявленное соединение в виде грязно-белого порошка. НРЬС 99%, Кт=2,02 мин (система А, 10-97% МеСЫ более 3 мин), 99%, Кт=0,96 мин (система В, 2-95% МеСЫ более 2 мин); !Н ЫМК (400 МН/, метанол-П4) δ ррт 3.23 (т, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 7.02 (т, 1Н), 7.17 (т, 3Н), 7.32 (т, 2Н), 7.50 (т, 2Н), 7.62 (т, 1Н). М8 [М+Н]+ т//=323.
Метод XX.
Υ= Н, а1ку1
Тиомочевину (1,0 экв.) и α-бромоэфир/а-бромокислоту (1,0 экв.) растворили в ацетоне (можно использовать также воду, 1,4-диоксан, ТНЕ, 2-пропанол или МеСЫ) и нагрели до 60-140°С в закупоренной пробирке (или микроволновым излучением) на 15-72 ч. Растворитель удалили, а продукт очистили кристаллизацией из МеОН или препаративной НРЬС в обращенной фазе.
Пример 173. 2-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он.
Раствор Ы-бицикло[2.2.1]гепт-2-илтиомочевины (73,9 мг, 0,434 ммоль) и метил 1-бромоциклопентанкарбоксилата (89,9 мг, 0,434 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мкл) 20 ч перемешивали в закупоренной пробирке при температуре 95°С. Растворитель удалили, а осадок очистили хроматографией в силикагеле со сверхкритической подвижной фазой (пентан/ЕЮЛс, 6:4). Фракции, содержащие продукт реакции, объединили, и растворитель удалили. Последующая очистка хроматографией НРЬС в обращенной фазе привела к получению продукта в виде белого твердого вещества.
НРЬС 100%, Кт=2,98 (система А, 10-97% МеСЫ более 3 мин), 100%, Кт=1,45 мин (система В, 2-95% МеСЫ более 2 мин).
!Н ЫМК (400 МНу, ЭМ8О-б6) δ 1.04-1.19 (т, 3Н), 1.34-1.51 (т, 4Н), 1.59-1.73 (т, 3Н), 1.78-1.99 (т, 4Н), 2.08-2.25 (т, 4Н), 3.18 (т, 0.3Н, второстепенный изомер), 3.77 (т, 0.7Н, главный изомер), 9.01 (б, 1=6.7 4ζ, 0.7Н, главный изомер), 9.68 (к Ьг, 0.3Н, второстепенный изомер).
М8 (Е81+) для С14Н20Ы2О8 т/ζ: 265 (М+Н)+.
- 144 014419
Метод XX.
В соответствии с приведенной выше схемой синтеза X из КХ - галоген 5-монозамещенные тиазолоны можно также еще раз проалкилировать в пятом положении, используя для этого соли лития. Приводимые далее примеры показывают, как с помощью этого метода можно вводить в систему более сложные боковые цепи.
Пример 174. 5-(4-Бромобутил)-2-(циклогептиламино)-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
К продуваемому азотом раствору 2-(циклогептиламино)-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он гидробромида (500 мг, 2,2 ммоль) в сухом ТНЕ (50 мл) добавили диизопропиламид лития (4,4 мл 2 М раствора в ТНЕ/гептан/этилбензоле, 8,8 ммоль) при температуре -78°С. Полученный коричневый раствор перемешивали при этой температуре 1 ч, а затем в раствор добавили 1,4-дибромобутан (2,1 мл, 17,7 ммоль) и позволили его температуре подняться до -30°С. Через час инкубации при этой температуре реакцию остановили 6 мл 2/1 МеОН/НОАс и затем еще одну ночь перемешивали при комнатной температуре. В систему добавили насыщенный водный раствор ЫаНСО3, продукт экстрагировали ЕЮАс и очистили на 8ίΟ2 (градиент 4/1-1/1 гексан/ЕЮАс), получив бромид в виде белого твердого вещества. Выход составлял 227 мг. НРЬС 100% ВТ=2,34 мин (система В, 10-97% МеСЫ более 3 мин), 100% ВТ=2,41 мин (система А, 10-97% МеСЫ более 3 мин). Ή \\1Н (400 МН/, 1)\18О-1>.) δ ррт 1.15 (ϊ6, 1=7.20, 3.66 Нд, 1Н), 1.35-1.65 (т, 14Н), 1.68-1.79 (т, 4Н), 1.82-1.91 (т, 2Н), 3.49 (ΐ, 1=6.59 Нд, 2Н), 3.95 (бб, 1=8.30, 3.91 Нд, 1Н), 9.10 (б, 1=7.57 Нд, 1Н). М8 (Е81) для С15Н25ВгЫ2О8 т/д: 361 (М+Н).
Пример 175. 2-(Циклогептиламино)-5-метил-5-(4-морфолин-4-илбутил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
Описанный выше бромированный интермедиат 5-(4-бромобутил)-2-(циклогептиламино)-5-метил1,3-тиазол-4(5Н)-он (52 мг, 0,14 ммоль) растворили в ТНЕ (3 мл), в систему добавили морфолин (0,84 ммоль) и оставили на выходные при температуре 80°С. Очистка препаративной хроматографией НРЬС, сделанной основной с помощью водного раствора ЫаНСО3, привела к получению продукта в виде бесцветного масла. НРЬС 100% ВТ=1,45 мин (система В, 10-97% МеСЫ более 3 мин), 100% ВТ=1,63 мин (система А, 10-97% МеСЫ более 3 мин). Ή ЫМВ (400 МНд, 1)\18О-1>.) δ ррт 0.96-1.08 (т, 1Н), 1.34-1.60 (т, 18Н), 1.82-1.90 (т, 2Н), 2.18 (ΐ, 1=6.96 Нд, 2Н), 2.24-2.32 (т, 4Н), 3.52 (т, 4Н), 3.95 (8, 1Н), 9.08 (Ьг 8, 1Н). М8 (Е81) для С19Н33Ы3О28 т/ζ: 368 (М+Н).
Метод ΥΥ.
Пример 176. 5-[(Диметиламино)метил]-5-метил-2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он.
К раствору {2-[(3-хлоро-2-метилфенил)амино]-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}уксусной кислоты (1 экв.) в 1,4-диоксане добавили Ν,Ν-диметилметилениминий хлорид (2 экв.) и полученную смесь 5 мин нагревали в закупоренной пробирке в микроволновом реакторе при температуре 150°С. Требуемый продукт получили после вакуумного удаления растворителя и очистки методами препаративной НРЬС.
Ή ЫМВ (400 МНд, ОМ8О-Э6) δ ррт 1.42 (8, 3Н), 2.12 (8, 2Н), 2.2.3 (8, 6Н), 2.57 (б, 1=14.0 Нд, 1Н), 2.70 (б, 1=14.0 Нд, 1Н), 3.30 (8, 3Н), 6.83 (б, 1=7.5 Нд, 1Н), 7.03 (ΐ, 1=7.5 Нд, 1Н), 7.15 (ΐ, 1=7.5 Нд, 1Н), 7.21 (б, 1=7.5 Нд, 1Н). М8 (Е81) для С14Н19Ы3О8 т/ζ: 278 (М+Н).
- 145 014419
Соединения, представленные в следующей табл. 3, были получены описанными выше методами. Таблица 3
СТРУКТУРА Рассчитан, моно молекуляр. масса ' Эксперимент. моно молекуляр. масса НАЗВАНИЕ МЕТОД ПРИГОТОВ- ЛЕНИЯ
391 Ы-{2-[2- (бииикло[2 2.1]гепт5-ен-2-иламино)-4оксо-45-диггиро- 1 ,Э-тиазол-5ил]этип>6хлороникотинамид 09
су 311.1667 311.1654 Ν-{2-[2(циклооктиламино)4-Оксо-4,5-ДИГИДро- 1,3-тиазол-5ил]этл}ацетаммда , трифтороацетат 00
375.0808 375.0809 2-12(бицикпо[2.2.1]гепт5-ен-2-иламино)-4ОКСС-4.5-ДИГЦДРО- 1,3-тиазол-5-ил]-М(2-хлорофенил) ацетамид КК
я 366 N-(2- хлорофешл)- 2-[2(цикло гексиламино)4-оксо-4,5-дигмдро1,3-тиазол-5ил)ацетамцда трифтороацетат КК
- 146 014419
0/¾ 359.1667 359.1662 2-|2- (ци <логексиланинс|4-оксо-4,5-дигцдро- 1,3 тиазол-5-ил]-М(2,6-диметалфеиил) ацетамид ЯК
0/¾ 359.1667 359.1664 2-|2- (цикпогексиламино)4-оксо-4,5-дигидро1,3-таазол-5-ил)-М(2,5-диметилфенил) ацетамид кк
359.1667 359.1664 242- (циклогексиламино)4-о»со-4,5-дигцдро1 3-тиазол-5-ил]+1(2 4-диметилфенил) ацетамид кк
°/> 399.0575 399.582 242- (циклогексиламино)4-0» со-4,5-дигид ро1 3-тиазол-5-ил]-М(2,5-дихлорофеиил) ацетамид як
3*5.1511 345.1552 242- (ци»логексиламино)4-о» со-4 5-дигидро1,3-тиазол-5-ил)-М(2-метип фенил) ацетамид як
- 147 014419
365.2137 365.2141 2-{2- [{циклогекоилметил) амино]'4-оксо-4,5дигицро-1,3-тиазол5-ΗΠΙ-Ν- (циклопропилметил)Ν-пропилацетамид КК
386 2- [(цикпогексилметил) амино]-5-(2-(3,4дигицрохинолин- 1(2Н)-ил-2оксозггип|-1,3тиазол-4(5Н)-он кк
о 353.1773 353.1768 2(циклогепталамино)5-[2-(3гидроксипиперидин- 1-ил )-2-оксоэтил)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он кк
сАс· о 339Л617 339.1611 2- (цикло гептиламино)5-(2-морфолин-4ил-2-оксоэтил)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он кк ·
07ΡΌ М9.1824 349.1818 5-(2-азепан-1-ил-2- окооэтил)-2(бицикло(221[гогтг- 2-ипамино)- 1 3-тиазол-4(5Н)-он кк
- 148 014419
А. 359.0262 359.0263 N42,3- дихлорофенил)-2[4коксо-2- (пропиламино )-4,5дигвдро-1,3-тиазол5-ил]ацетамид КК
425,1176 425.1194 Ν-(4-χπορο-2 5диметоксифенил)2-(2(циклогексиламино)4-оксо-4,5-дигидро1,3-тиазол-5ил]ацетамид кв
345.1511 345,1514 2-(2- (цикпогексиламино)- 4 -оксо-4,5-дигидро- 1,3-тиазол-5-ил]-М(4-метилфенил) ацетамид кк
409.0419 409.0413 2-[2-(бицикло[2 21( гепт-5-ен-2-иламино)4-оксо-4,5-дигидро- 1,3-тиазол-5-ил}-М(4-хпорофенил) ацетамцц кк
409.0419 409.0413 2-(2-( бицикпо(2 2 1] гетт-5-ен-2-иламино)4оксо-4,5-дигидро1,3-тиаэол-5-ил}-м(2 5-дихлорофен ил) ацетамид кк
- 149 014419
о1*’ 283.1718 283.1731 2-(циклоопмламино)5-(диметиламино)5-м<лил-1.3-тиаэол4(5Н)-он ии
309.1875 309.1877 2- (циклогепталамино)5-метил-5пиперидин-1-ил- 1,3™азол-4[5Н)-он ш
297,1875 297.1868 2- (циклооктиламино)5-июпропил-5(металамино)- 1,3-тмазол-4(5Н)-он ии
308.2246 3683252 2(циклогептиламино)5-метал-5-|(3морфолии-4илпропил)амино]1,3-тиазол-4(5Н)-он ии
424.2508 4243503 трег-5утил 4-Д2(циклогептиламино)5-метиЛ-4-Оксо-4,5цигндро-1,З-таазоп-5ил]амино}пипервдине- 1-карбоксилат ии
- 150 014419
277.12488 2 277.126 5-[{диметиламино) мвтия]-5-метил-2[(2-метилфенил) амино ]-1,3-тиазсл4(5Н)-он ΥΥ
345.15109 7 345.15 2-анилино-5-(2азйпан-1-ил-2«Ж0ЭТИП1-5- метил1,3-тиазол-4(5Н)-он НК
365.11979 7 365.119 2-анилино-5-[2-(1,3дигццро-2Низоиндол-2-ил)-2оксоэтил]-5-метил1,3-тиазол-4(5Н)-он НК
<Χο 379.13544 7 379.136 2-амилино-5-[2-(3,4дигидроизохи нолин2(1Н)-ил)-2оксоэтипрб-метил1,3-тиазол-4(5Н)-он кк
365.2129 365213697 5-{2-аэепан-1-ил-2оксээтил;-2(циклогептиламино)5-метил-1.3-тиазол4(5Н)-он НК
'Χ, 385.1835 385.182397 2- (цикпогептипамино)5-(2-(1,3-дигид ро2Н-изоиндол-2-ил)2-ό> соэ ι ил-5-метил1,3-шазол-4(5Н)-он кк
- 151 014419
А» 399.1995 399.198047 2- (циклогептиламино)542-(3,4ДИГИДрОИЗОХИНОЛИН2(1Н)-ил)-2оксоэтил]-5-меп1л1,3-тиазол-4(5Н)-он КК
$ <У 3793275 379329347 5-(2-азепан-1-ил-2оксоэтил)-2(цихгооктмламино)5-метил-1,3-тиазол4(5Н)-ои кк
336.1049 336.10445 2-(циклооктиламино)- 54241.3- дигидро2Н-ЛЗОИНДОЛ-2-ИЛ)2-оксоэтал]-5-метип- 1.3- гиазол-4(5Н}-он кк
4133138 413313697 2-(ииклоокгиламино)542-(3,4дигидрохинолии1(2Н)-ил)-2оксоэтил]-5-метил1,3-гиазол-4(5Н)-он кк
- 152 014419
379.1352 379.135447 2-анилино-5-[2-(3,4дигидрохинолин1(2Н)-ил)-2оксоэтил]-5-метил1,3-тиазол-4(5Н)-он КК
264.1296 264,1307 2-(бицикло[2.21] гепт-2-иламино)1-тиа-З-азаспиро [4 4]нон-2-ен-4-он νπν
266.1453 266.1442 2- (цикпогептиламино)- 1- тиа-Зазаспиро{4.4]нон- 2- ен-4-он ντν
220.1609 280.16И 2-( ци клооктиланино)- 1- тиа-З- азаспиро[4 4]нон- 2- ен-4-он
266.1453 266.1445 2-((2,2,3,3- ' тетраметилциклопрог ил)амино]-1-тиа-3 азаспиро[4.4]нон- 2-е 1--4-он ψντ
266.1453 266.146 2- (бицикло[2.2 11гепт2-иламино)-5-метил5-пропил-1,3-тиазол4(5Н)-он Ψ9Ϋ
- 153 014419
268.1609 268.1618 2- (циклогептиламино)- 5-метил-5-пропил- 1, }-тиазол-4( 5Н )-он νζτν
282.1766 28X1774 2- (циклооктиламино)- 5-1.1втил-5-пропил- 1,3-таазол-4(5Н)-он ν/ν
АДД 268.1609 268.1609 5-метил-5-пропил- 2-((2,23,3- тетраметилциклопро лил)амино(- 1,3-тиазол-4(5Н)и5н νν
25X1296 25X1288 24бицикло[2.2,1] гепт-2-иламнно)5-стил-5-метил1,3-тиаз ол-4 (5Н )-он
ОхА н 254.1453 254.1448 2- (ци кло гегтгил а мимо )- 5-этип-5-метил-1,3тиазол-4(5НИон
254.1453 254.1443 5-э™л-5-метил-2- 1(2,2,3,3)тетраметилцикллпро лил)амино)-1,3тиазол-4(5Нуон УЛ9
- 154 014419
Π 278.1453 278.1459 5-0ГИЛ-5-метил-2(трлцикло[3 3 1 0-3,7 ~]нон-3-иламино)1,3-тиазол-4(5Н)-он τννζ
280.1245 278.0941 2-[( 15,25,4Р)бицикло[2 21]геит2-ипамино]-8-окса-1тиа-3- азаспиро[4 5]дец2-ен-4-он ТИЧ
252.1296 252.1296 2-(бицикло[2 2 1]гепт- 1-иламино)5-этил-5-метил1,3-гмазоп-4(5Н;-он
268.160» 268.1601 2-(бицикло[2 2 1)гепт1-иламино)-5-этил5-метил-1,3-тиазол4(5Н}-он
292.1609 292.1614 5-метил-5-пропил-2(тридиклор 31 0-3,7 ~]нон-3-иламино)1,3-1иазол-4(5Н)-он чт
266.1453 266.1443 2-(бицикло[2 2 1] гепт-2-иламино)5,5-диэтил-1,3тиазол-4(5Н)-он 4/Ψ
- 155 014419
сх Η 232.1766 282.1758 2- (циклооктиламино)5.&дизтал-1,3тиаэал-4(5Н)-он
У'Х 292.1609 292.1622 5,5-диЗгил-2(трицикло[3.3.1.0-3,7 ']нон-3-иламино)1,3-тиазол-4(5Н)-он ν/νζ
Сцл Η £ 254.1453 254.1454 5-эгил-5-метил24(1метилциклогексил) аыино]-!3-тиазол4(5Н)-она трифтороацетат ννί
268.1609 268.1609 5-нетил-2-[(1нетилциклогексил) амино]-5-пропил1,3-таазол-4(5Н)-она трифтороацегаг тг
.. Η 6α 254.1453 254.1442 5-эгил-5-метил-2-((4метил циклогексил) амино)-!3-тиазсл4(5Н)-он чгет
Да 282.1766 282.1766 5-этил-5-метил-2[3,3,5- зри метил циклогексил амино|-1,3-тиаэол4(5Н)-0Н
- 156 014419
ОД 264.1296 264.1291 5,5-диметил-2(трицикпо[3.3.1 0-3,7 ~]нон-3-иламино)1,3-тиазол-4(5Н)-он ινψ
ΑΧ 252.1296 252,1289 2-(&1цикло[2 2.1]гепт- 7-иламино)-5-этил5-метил-1,3тиазсл-4(5Н)-он ту
ΑΧ 266.1453 266.1459 2-(бициклор.2.1]гепт- 7-иламино)-5-метил5-прспил-1,3тиазол-4(5Н)-он
Η 254.1453 254.1444 (53)-2- ’ (циклогептиламино)5-э™л-5-метил-1,3тиазол-4(5Н)-он νν
аДс 254.1453 ' 254.1445 (5К>2- (циклогептиламино)- 5-этал-5-метил- 1,3-таазоп-4(5Н)-он την
266.1453' 266.144 2-(бицикло[2.2.1 ]гепт- 7-ипамино)-5,5диэтил-1,3-тиазол4(5Н)-он т?
- 157 014419
266.1453 266.1443 2-(бицикпо[2.21]гепт- 1-иламино)-5,5диэтил-1,3тиазол-4(5Н)-он νιν
266.1453 266.1445 2-{6ииикло[2.21 [гепт- 1-иламино)-5мегил-5-пропил- 1,3-тиазол-4(5Н)-ои νν
С? 360.0871 360.0867 5-(4-бромобутил}-2(циклогегтгиламино)5-метил-1,3-тиазол4(5Н)-он XX
3812814 381281 2- (циклогептиламино)5-{4-(дизтиламинс) бутил ]-5-пропил1,3-тиазол-4(5Н)-он XX
367.2293 367-2294 2- (циклогептиламино)5-метил-5-(4ыорфолин-4илбугил )-1,3тиазол-4(5Н)-он XX
’ 38&261 3802612 2- (циклогепгиламино)5-μιϊ™>5-(4-(4метиппиперазин-1илбугип]-1,3тиагол-4(5Н)-он XX
- 158 014419
ς> 466.2978 466.2992 трет-бутил-4-{4-[2(цинлогептиламино)5-метал-4-оксо-4,5дигидро-1,3-таазол5-ил]бутал} пиперазин-1карбоксилат XX
к-о 351.198 351.1977 2-(би цикл 0(2 21]гегтт2-иламино)-5-мегил5-(3-морфолин-4илпропилИ.Зтиазол-4(5Н)-он XX
н 266.1453 266.1458 24( 18,28,4В)(бицикло[2 21]гептг-ипаминоуб.бдиотил-1,3таазол-4(5Н)-он νν
οΎ 270.1402 270.1401 2- (циклоокгиламино)- 5-метокси-5-метил- 1,3-тназол-4(5Н)-он ии
сё*· 270,1402 270.139 2- (циклогептиламино)- 5-этокси-5-метил- 1,3-тиазол-4(5Н)-он ии
сё%· 284-1558 284.156 2- (циклогептиламино)5-изопропоксц.5метмл-1,3тиазол-4(5Н)-он ии
- 159 014419
298.1715 298.172 5-бутокси-2(циклогепгиламино)5-метил-1,3-тиазоп4(5Н)-он ии
ад 298.1715 298.1712 2(циклооктилэмино). 5-изопропил-5метокси-1,3-тиазол4(5Н)-он υυ
374.2028 3742034 5-бутокси-2(циклооктиланино)5-фенил-1,3-тиазол4(5Н)-он ии
л—сн 300.1508 300.1517 2- (циклогвптиламино)· 5-(3гидроксипропокси)5-метал-1,3-тиаэол4(5Н)-он ии
296.1558 296.1558 2-('сицикло2.2.1)гепт- 2-иламино)-5бутокси-5-метил1,3-таазол-4(5Н)-он ш
326.2028 326.2036 5-5утокси-2(циклогептапамино)5-пропил-1,3-таазол4(5Н)-он ии
- 160 014419
ЯЯ 284.1558 284.1547 2- (циклогептиламино)- 5-магокси-5-прэгтил- 1,3-тиазол-4(5Н)-он ии
о 367.193 367,1934 2-(бицикпо[2 2 1 ]гепт- 2- иламино)-5-метил5-(3-морфолия-4илпропокси)-! 3- тиазол-4(5Н)-он ии
о 365.2137 36522134 2-(бициклор 2 1]гепт2-иламино)-5-метил5-(3-пиперцдин-1илпропокси >1,3тмазол-4(5Н)-он ии
Т 466.2614 466.2619 трет-бутил 4-(3-((2(бииикло[2 2 1]гепт2-иламино)-5-метил4-ОКСО-4,5-дигид ро1,3-таазол-5-ил)окои} пропил )пиперазин-1карбоксилат ии
я' '32&16Й 326.1666 2- (циклогептипамино)- Ё-метнп- (тетрагидрофуран-2- илметокси)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он ии
- 161 014419
оЧ 358.1926 358.1917 2- (циклогептиламино)5-[2-(2-зтоксизтокси) этскси-5-метил1,3-тиазол-4(5Н)-он ии
сТ о 312.1508 312.1503 2- (циклогептиламино)- 5-метил-5- (теграгидрофуран- 3-илокси}- 1,3-тиазол-4(5Н)-он ии
сЛе ъ 362.1664 362.1675 2- (циклогептиламино)- 5-иетлл-5-(2фен окси этокси )- 1,3-тиазол-4(5Н)-он ии
о*~3г 0 324.1871 324.1869 2- (циклогептиламино)5-( циклогексипокси)5-метил-1,3тиазол-4(5Н)-он ии
266.1089 266.1076 2-( бицикло[2.2.1 ]гепт2-иламинс)-6-окса- 1- тиа-З- азаспиро[4 4]нон- 2- он-4-он ио
323 2-анилино-5-(1 Нбензимидазол-2илметил)-1,3-тиазол4(5Н)-он νν
- 162 014419
343. 5-(1Н-Ьвнзимидазол2-илметил)-2[щиклогексипметил) амино)-1,3-тиазол. 4(5Н)-ои νν
ι 336.1049 336.1045 2-анилино-54(1мегил-1Нбензимидазол-2ил)метил]-1,3тиазол-4(5Н)-он νν
ср 255.14« 255.1397 2-(азепан-1иламино)-5изопропил-1,37иазол-4(5Н)-он ТГ
Ср- 255.1405 255.1401 2-(азелан-1ипаииио)-5-5тил5-метил-1,3-тиазол4(6Н)-он тт
267.1405 267.1399 5-э™л-2-< гексагидро циклопента[с] пиррол-2(1Н)ипамино)-5-метил- 1,3-тиазол-4(5Н)-он ТГ
.269.1562 269.157 2-(азепан-1>памино’-5,5диэтип-1,3-тиазол4ι5Η)-οη ТГ.
- 163 014419
Η 231.1562 281.1569 5 5-ДИЗГИЛ-2(гексапщроцикпопен та[с]пирроп-2(1Н)иламино)-1,3тиазол-4(5Н)-он тт
/А 271.1354 271.1394 5-изопропил-2-{[(25)- 2-(метокси метил) пиррол идин-1-ил) амино}-! 3тиазол-4(5Н}-он тг
271.1354 271.1342 5-изопропил-2-{[2(метоксиметил) пиррол ИДИН-1-ИЛ] аиино}-1,3тиазол-4(5Н)-он тг
Η 243.1041 243.1049 5-ИЗОПРОПИЛ-2(морфолин-4иламино)-1,3тиазоп-4(5Н)-он тг
269.1562 269.1553 2-((2,6диметиллиперидин1-ил)амино]-5изолропип-1,3тиазол-4(5Н)-он тг
253.1249 253.1249 5-ЭТИЛ-2(гексагидроциклопен та[с]пиррсп-2(1Н)иламино)-1,3-тиазоп4(5Н)-он тт
- 164 014419
258.1368 258.136 242,2- диме1 илпирропидин- 1-ил)-5-фенил-1,3оксазол-4(5Н)-он 58
222Л368 222.1373 246ицикло[2 2 1]гепт2-илак|ИНО)-5,5диметилИ ,3-оксазол4(5Н)-он 88
270.1368 270.1356 2-(бицикпо[2 2 1]гелт- 2-иламино}-5-фенил- 1,3-онсазол-4(5Н)-он 88
281.1164 281.1163 5-фен ил-2[(2-ПИРИДИН-2илзтип)амино)-1,3оксазол-4(5Н)-он 83
η 284,1525 284.1513 5-бен)ил-2- (бици кло[2 2 1]гепт-2иламино)-1,3оксазол-4(5Н)-он 58
% 300.1838 г 300.1843 5-бен!ил-2(циклоокгипамино)- 1,3-охсазол-4(5Н)-он 85
- 165 014419
смД 252.1838 252.183 2- (циклооктиламино)- 5-ИЗОЛрОПИЛ-1,3- о«сазоп4(5Н)-он 38
290.1594 290.1986 241адамантиламини)5-ИЗО6/ГИЛ-1,3Окоазол-4(5Н)-ОН 33
ОДа 266.1994 266 2- (циклооталамино)- 5-изобутал-1,3- 13Ксааол-4(5Н)юн 83
Ογζ^0 286.1681 286.1672 2(цикпооктиламино)5-фенил-1,3оксазол-4(5Н)-он 88
АД 310.1681 310.169 241- адамантиламино)- 5-фенил-1,3- оксазол-4(5Н)-он 88
АА0 324.1838 324.1827 241адамантиланино;5-бензил-1,3оксазол-4{5Н)-он 33
- 166 014419
Π 276.1838 276.1844 5-изобутил-2- (три цикл <43.3.1.0-3,7 -]нон-3-иламино)1,3-оксазол-4(5Н)-он 88
Окф 252.1838 252.1828 2(циклогегттиламино)5,5-цибтил-1,3оксаэол-4(5Н)-он 35
см/ф 266.1994 266.1991 2- (циклоокгиламино)5,5у1иэтил-1,3оксаэоп-4(5Н(-он 88
250.1681 250.1677 2-(бицикло[2.2.1]гепт· 2-иламино)-5,5диэтал-13-оксазол4(5Н)-он 88
276.1838 276,133 5.5-ДИЭТИЛ-2(трицикпо[3.3.1.0~3,7 ~|нон-3-иламино}1,3-оксазсл-4(5Н)-он 88
290.1994 290.1987 2-(1- адамантеламино)- 5,5-диэтил-1,3оксазол-4(5Н)-он 85
- 167 014419
&Д 262.1681 262.1675 5-изопропил-2(трицикпо[3.3.1 03,7 ~]нон-3-иламино)1,3-оксазол-4(5Н)-он 83
ДД 278.1994 2^8.1984 2- (циклооктиламино}- 1- окса-Зазаспиро[4.5]дец- 2- ен-4-он трифтороацетат 33
276.1838 276.1839 241адамантиламино)5-юопропил- 1,3-оксазол-4(5Н)-он 85
ДД 276.1838 276.1832 242- адамантиламино)- 5-изопропил- 1,3-оксазол-4(5Н)-он 53
Алб 292.1787 292.1774 2-[(3-гидрокси-1адамантал)амино]5-изопро™л-1,3оксазол-4(5Н)-он 35
дд 290.1994 290.1995 2-(2- адамантиламино)- 5,5-дизгил-1,3- оксазол-4(5Н)-Он 88
- 168 014419
306.1943 306.1953 5,5-диэгнп-2-[(3гцдрркси-1адамантил)амино]1,3-оксазол4(5Н)-он 35
XX 302.1994 302.1994 2/2адамантиламино)|-окса-3азаспироЧ 5]дец2-ен-4-он 88
288.1833 288.1833 242адамантиламино)- 1- окса-Зазаспиро[4 4]нон- 2- ен-4-он 53
341.2103 341-2113 З-бензил-2- (циклогексиламино)- 1- окса-3,8диазаспиро[4 5]дец- 2- ен-4-ои 88
©X 248.1323 243.1319 2-(бицикло[2.21]гелт2-иламино)-1 -окса-3азаспиро[4 4]нон2-ен-4-он 88
ах 264.1833 264.1826 щиклоокгиламино)- 1- окса-3эзаслиро[4.4]нон- 2- ен-4-он 38
- 169 014419
274.)681 274,1679 2-(трицикпо(3.31 0~ 3,7~]нон-3-иланино)1-охса-З-азаслиро [4 4]нон-2-ен-4-он 85
288.9838 288.1825 241- адаманта ламино)· 1- 01СЭ-3- аэаспиро[4 4]нон- 2- ен-4-он 83
304.1787 304.1778 2-|(3-гидрокси-1адамантал)амино]- 1- окса-Зазаспиро[4.4)ндн- 2- ен-4-он 88
3932416 393.2406 242- ада на нтиламино)в-бензил-1-окса-3,8диазаспиро[4 5|дец2-ен-Фюн 88
Г 316.1399 316.139 242- ада мангала мино)- 5-метил-5- (трифторометил)- 1,3-оксазол-4(5Н)-он 88
327.1947 327.1941 а-йензип-2· (циклопентиламино)- 1- окса-3,6диазаспиро[4 5]дец- 2- ен-4-он 58
- 170 014419
315.1947 315.1945 5-5ензил-2-(третбутиламино)-1 -окса3,8диазаспиро[4.5]дец2-ен*4-он 55
ОА Г 292.1399 292.1397 2- (циклооктлламино)5-метил-5(трифторометил)1,3-оксазол-4(5Н)-он 55
Е 302.1242 302.1246 5-метил-2(трицикло[3 3.1.03,7~)нон-3-иламино)5-(трифторомегил)- 1,3-оксазол-4(5Н )-он 55
оАа 335.1634 335.1628 2-анилино-6-бенэил- 1- окса-3,8диазаспиро[4.5]дец- 2- ен-4-о Ей
3993134 ' 399.2144 2-(2- адаиантиламино)8-(3,3,3трифторспропил)- 1- окса-З 8диазаспиро[4 5]дец- 2- ен-4-он 85
В следующей далее таблице переменная η определена в интервале от 0 до 8, а переменные В, В1 и В2 независимо определены как водород, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, -ΝΒ10Β10, -§-(С1-С8)алкил, арил и гетероциклил; где В10 независимо выбран из группы, содержащей водород, С1-С8-алкилы, арил-С1-С8алкилы, С1-С8-алкокси, -§-(С1-С8)алкил, гетероциклилы и арилы; и любой алкил, алкокси, гетероциклил или арил может содержать от одного до трех заместителей, выбранных из следующей группы: галогены, незамещенные С1-С8-алкилы, незамещенные С1-С8-алкокси, незамещенные С1-С8-тиоалкокси и незамещенные арил-(С1-С8)алкилы.
- 171 014419
Таблица 5
Соединение Название
’ А (5)-2-((1 Η,2Κ, 4Κ}-5гидроксибицикпо[2.2.1]гегттан-2-иламино)-5пзопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он - М1
(5)-2-((1В,25,4В)-5гидроксибицикло[2 2 1]гептан-2-иламино)-5мзопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он - М2
А (5)-2-((13,23,4В)-6гидроксибицикло[2 2 1]гептан-2-иламино)-5изопропил-5-мегилтиаэол-4(5Н)-он - М3
Λ он (5)-2-((15,28,4В)- бициклор.21]гептан-2-иламино)-5-((В)-1гидроксилропан-2-ил)-5-метилтиазол4(5Н)-он - М4
|Ю (5)-2-((15,25,4В)бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-((8)-1гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиазол4(5Н)-он-М6
XV (8)-2-((18,28,4В)- бицикло[2.2 1]гептан-2-иламино)-5-(2гидроксипропан-2-ип)-5-метилтиазол4(5Н)-он-МГ
Χυτ Λ (8)-2-((18,25,4В)- бицикпо[2 2 1]гептан-2-иламино)-5метил-5-(лроп-1-ен-2-ил)тиазол4(5Н)-он - М8
А (8)-2-((1 В,28,4К)-5- гидроксибиц1лкло[2 2 1]гептан-2-иламино)-5изопропил-5-метилтиаэол-4(5Н)-он - М10
- 172 014419
Молекула название
оУ^· 2-((2)-1 -(2-хпорофенил)этиламино)- 5-метил-5-(1рифторометил)тиазол- 4(5Н)-он
ϊ гС- Т 2-((3)-1 -(2-бромофенил)этмламино)- 5-мел1л-5-(трифторог.1етил)таазол- 4(5Н)-он
24(5)-1 -(2-метокс|1фенил)этипаиино)- 5-метил-5-(1 рифторометил)тиазол- 4(5Н)-он
I гС соЛ· 2-((3)-1 -(5-метал-4-оксо-5(трифторометил)-4,5-дигидротиазол2-ила мино)этилбензонитрил
«уд* 2-((3)-1 -1,2,6-дифторофенил) этиламино)-5-метил-5(трифторометил)тиазол-4(5Н)-он
24циклооктиламино)-5-метил-5(трифторометил)тиазол-4(5Н)-он
ί уС ΟζΤ 2-((3)-1-(2-трет-бутилфенил) этиламино)-5-метил-5(трифторометил}гиазол-4(5Н)-он
2-(5-гидрокси-5-(трифторометил) циклоок1иламино)-5-метил-5- (трифторометал)тиазол-4(5Н)-он
АЗД 245,5-дифГОрОциклоок1иламино)-5- метил-5-(трифторомет11л)тиазол4(5Н)-он
- 173 014419
о л / 2-(циклоокгиламино)-5-изопропил-
со дА? г 5-метипгиазол-4(5Н)-он
,д Р 2-(5-гцдрО1<си-5-(трифторометил)
ΙΛ к- цикпоокталамино)-5-изопропил-
\ф> ПС г 5-метилтиазол-4(5Н)-он
л 2-(5,5-дифтороцикпооктиламино)-
<3 у 5-изопропил-5-металтиазол-4(5Н)-он
2-((8)-8-фторо-1,2,3,4-
I = тетра гидрона фтапен-1 -иламино)-5-
От метил-5-(трифторометил)тиазол-
4(5Н)-он
2-((3 |-3-хлоро-1,2,3,4-
[ = ΪΓ \ тетрагидронафтален-1 -иламино)-5-
ОС З^Э метил-5-(трифторометил)таазол-
4(5Н)-он .
Ν-γ 2-((3)-7-хпоро-2,3-дигидро-1 Н-
I ? инден-1 -иламино)-5-метил-5-
н &Рз (грифторометил)тиазол-4(5Н)-он
Ν·/ 2-((3)-7-ф горо-2,З-дигццрО-1 Н-
«л> С ицден-1-иламино}-5-метил-5-
ос п (трифторометил)тиазол-4(5Н)-он
2-((3)-1-(2-фторо-6-метилфенил)
1 ? этиламино)-5-метил-5-
(трифторометил)тиазол-4(5Н)-он
V Υ 2-((3)-1-(2-хлоро-6-метилфенип)
>к/\ этила мино)-5-метил-5-
СС (трифторометил)тиазол-4(5Н)-он
= 2-((8)-1-(2-)слорофенил)этмламино)-5-
изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он
- 174 014419
ος^ 24(3)-1 -(2-этинипфенил) эталамино)-5-изопропил-5метитиазол-4(5Н)-он
2-((3)-1 -(2-этинилфенил) этиламино)-5-метил-5(трифторометил)тиазол-4(5Н)-он
оУ^ 2-((3)-1 -(2-хпо эофенил)этиламино)- 8-окса-1-таа-3-азаспиро[4.5]нон- 2-ен-4-он
сУ^3, 24(3)-1-(2-бромофенил)этиламино)- 8-окса-1 -тиа-3-азаспиро[4.5]нон2-ен-4-он
2-((3)-1 -(2-бромофенил)эп1ламино)- 1-таа-3-азас™ро[4.4]нон-2-ен-4-он
2-((3)-1 -<2-хлорофенил)этиламино}- 1 -тиа-3-азаспнро[4.4]нон-2-ен-4-он
2-((18,514)-6,6дифторобицикло[3.1,0]гексан-3иламино)-5-изопропил-5мезипгиазол-4(5Н)-он
2-((13,514)-6,6дифторобицикло[3.1.0]гексан-3иламино)-5-метип-5метилтиазол-4(5Н)-он
246,6-дифз оробицикло[3.1.0] гексан-3-ила мино)-1 -тиа-3азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он
- 175 014419
- 176 014419
- 177 014419
- 178 014419
- 179 014419
- 180 014419
- 181 014419
- 182 014419
- 183 014419
- 184 014419
- 185 014419
- 186 014419
- 187 014419
- 188 014419
- 189 014419
- 190 014419
Приготовление фармацевтических композиций
Пример 177. Приготовление таблеток.
Ингредиенты на таблетку, мг:
1. Активное соединение в соответствии с формулой (I) 10.0
2. Целлюлоза, микрокристаллическая
3. Гидрофосфат кальция
4. Крахмальный гликолят натрия
5. Диоксид кремния, коллоидный раствор
57.0
15.0
5.0
0.25
6. Стеарат магния 0.75
Активный ингредиент 1 смешивают с ингредиентами 2, 3, 4 и 5 приблизительно на 10 мин. После этого добавляют стеарат магния, полученную смесь перемешивают еще приблизительно 5 мин и уплотняют, придавая форму таблетки с пленочным покрытием или без него.
Настоящее изобретение не ограничено аспектами, продемонстрированными на примерах. Последние являются всего лишь иллюстрацией отдельных аспектов изобретения. Действительно, профессионалам в соответствующих областях на основании вышеприведенных описаний и сопровождающих их рисунков станут очевидны возможные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь.
Указанные модификации могут включать в себя, например, соединение общей формулы (I)
где (а) Ζ представляет собой серу, К1 - водород, К2 выбран из группы, содержащей водород; С3-10циклоалкилы, возможно, содержащие один или более заместителей, независимо выбранных из числа С1-8алкилов и арилов; С3-10циклоалкил-С1-8алкилы; арилы; арил-С1-8алкилы; гетероциклилы; гетероциклил-С1-8алкилы; где любой арильный или гетероциклильный остатки могут содержать один или более заместителей, независимо выбранных из числа С1-8алкилов и галогенов; или К1 и К2 совместно со связанным с ними атомом азота формируют моноциклический гетероцикл, который может содержать один или несколько заместителей, независимо выбранных из числа арил-С1-8алкилов, С1-8алкилов или галогенов; К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород; С1-8алкилы; С3-10циклоалкил-С1-8алкилы; циано-С1-8алкилы; арилы; арил-С1-8алкилы; гетероциклил-С1-8алкилы; гетероарил-С1-8алкилы; или К3 и К4 совместно со связанным с ними атомом углерода формируют С3-10циклоалкил, где любой арильный остаток может содержать одну или несколько гидроксигрупп в качестве заместителей; или (Ь) Ζ представляет собой кислород, К1 - водород, К2 выбран из группы, содержащей водород; С510циклоалкилы, возможно, содержащие один или более заместителей, независимо выбранных из числа С1-8алкилов и арилов; С3-10циклоалкил-С1-8алкилы; арилы, но не незамещенная фенильная группа; арил-С1-8алкилы; гетероциклилы; гетероциклил-С3-8алкилы; где любой остаток гетероциклила или арила может содержать один или несколько заместителей, независимо выбранных из числа С1-8алкилов и галогенов; К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород; С1-8алкилы; С3-10циклоалкилС1-8алкилы; циано-С1-8алкилы; арилы, но не незамещенная фенильная группа; арил-С1-8алкилы; гетероциклил-С1-8алкилы; гетероарил-С1-8алкилы; или К3 и К4 совместно со связанным с ними атомом углерода формируют С3-10циклоалкил, где любой арильный остаток может содержать одну или несколько гидроксигрупп в качестве заместителей; и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы описанных выше веществ при условии, что:
если К1 представляет собой водород, а
Ζ - сера и К3=К4=метил, то К2 не фенил;
Ζ - сера и К3=К4=метил, то К2 не 4-иодофенил;
Ζ - сера и К3=К4=фенил, то К2 не фенил;
Ζ - сера, К3=этил и К4=Н, то К2 не 3-метилфенил;
Ζ - кислород и К3=Н, то К4 не метил.
Желательно, чтобы
К1 и К2 были независимо выбраны из группы, содержащей водород, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, 1-(4-хлорофенил)циклобутил, бицикло [2.2.1] гепт-2-ил, трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-ил, циклогексилметил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-изопропилфенил, 2-фторофенил, 2-хлорофенил, 2-фенилпропил, 2-хлоробензил, 4-хлоробензил, 4-(2,2,6,6-тетраметил)пиперидил, 2-морфолинил-4-илэтил, или К1 и К2 совместно со связанным с ними атомом азота фор
- 191 014419 мируют морфолинил, азокан или 4-бензилпиперидил;
В3 и В4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклогексилметил, цианометил, фенил, 2-гидроксифенил, бензил, 2-гидроксибензил, 4-гидроксибензил, 3,4-дигидроксибензил, 1Н-имидазол-4-илметил, индол-3-илметил, 3-пиридилметил, или В3 и В4 совместно со связанным с ними атомом углерода формируют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Если Ζ представляет собой кислород, то ни В2, ни В3, ни В4 не являются фенилом.
Предпочтительными модификациями для данного изобретения являются такие структуры, что, если Ζ представляет собой серу, а обе группы В3 и В4 - метилы или обе группы В3 и В4 - фенилы, то В2 как арильный заместитель выбран из группы, содержащей 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-изопропилфенил, 2-фторофенил и 2-хлорофенил. Если Ζ представляет собой серу, В3 - этил и В4 - водород, то В2 как арильный заместитель выбран из группы, содержащей 2-метилфенил, 2-изопропилфенил, 2-фторофенил, и 2-хлорофенил.
Предпочтительными модификациями для данного изобретения являются такие структуры, что, если Ζ представляет собой кислород, каждый из арильных заместителей В2, В3 и В4 выбраны из группы, содержащей 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-изопропилфенил, 2-фторофенил и 2-хлорофенил. Если Ζ представляет собой кислород и В3 - водород, то группа В4 из С1-8алкил выбрана из группы С2-8алкилов.
Предпочтительные соединения описаны в примерах 1-38, 40-66, 68 и 73-79.
Еще одной модификацией настоящего изобретения может быть процесс приготовления описанных выше соединений, состоящий по крайней мере из одного из следующих этапов:
a) реакция изотиоцианата с аммиаком с получением тиомочевины,
b) реакция амина с этоксикарбонилизотиоцианатом с получением тиомочевины,
c) реакция тиомочевины с α-бромокарбоновой кислотой с получением тиазолона,
б) реакция тиомочевины с эфиром α-бромокарбоновой кислоты с получением тиазолона,
е) реакция аминокислоты с получением α-бромокарбоновой кислоты,
Г) реакция тиомочевины с 3-бромо-2-кумароном,
д) реакция гуанидина с α-гидроксиэфиром с получением первичного аминооксазолона,
11) реакция первичного аминооксазолона и амина с получением вторичного или третичного аминооксазолона,
ί) реакция тиомочевины и хлорида α-бромокарбоновой кислоты с получением тиазолона и
_)) реакция карбоновой кислоты с тионилхлоридом и Ν-бромосукцинимидом с получением эфира α-бромокарбоновой кислоты.
Дополнительные модификации изобретения связаны с соединениями общей формулы (II)
где X представляет собой 8 или О;
В5 выбран из группы, содержащей водород, С1-С8-алкилы, С3-10циклоалкилы, С3-10циклоалкилС1-8алкилы, арилы, арил-С1-8алкилы, гетероциклилы, гетероциклил-С1-8алкилы и галоалкилы;
где любой арильный, циклоалкильный или гетероциклильный остатки могут содержать один или несколько заместителей, независимо выбранных из числа С1-8алкилов, арилов, галогенов, гало-С1-С8алкилов, НО-С1-С8-алкилов, В8В^-Ц-С 8-алкилов, С1-С8-алкил-ОВ10, -ОВ10, (С3-С10)циклоалкилов или С1 -С8-алкилсульфонилов;
В6 выбран из группы, содержащей С1-8алкилы, С1-8алкоксигруппы, С3-10циклоалкилы, гетероциклилы, С3-10циклоалкил-С1-8алкилы, С№С1-8алкилы, арилы, арил-С1-8алкилы, гетероциклил-С1-8алкилы и галоалкилы;
В7 выбран из группы, содержащей -NВ8В9, галогены, С1-8алкилы, -(СВ8В9)П-ОВ8, -8-С1-С8-алкилы, С3-10циклоалкилы, гетероциклилы, С3-10циклоалкил-С1-8алкилы, циано-С1-8алкилы, арилы, арилС1-8алкилы, гетероциклил-С1-8алкилы, гетероциклил-С(О)-С1-8алкилы, гетероциклил-8О2-С1-8алкилы, С1-8галоалкилы, В8В9№С1-8алкилы, НО-С1-8алкилы, -С(О)-С3-С10-циклоалкилы, -С(О)-С1-С8-галоалкилы, -(СВ8В9)п-У-(СВ8В9)п-гетероциклилы и -(СВ8В9)п-У-(СВ8В9)п-С(О)-В8 (где η находится в интервале от 0 до 5, Υ=NВ10, О или 8);
где любой арильный, алкильный, гетероциклильный или циклоалкильный остатки могут содержать один или несколько заместителей, независимо выбранных из числа следующих:
-С1-С8-алкил,
-галогены,
-ОН,
-ОВ10,
- 192 014419
-С1 -С8-алкил-8О2-.
-8О2-арилы.
-С(О)-(СК8К9)п-карбаматы.
-С(О)-О-С1 -С8-алкилы.
-С(О)-С1 -С8-алкилы.
-С(О)-(СК8К9)п-С(О)-ИК8К9, -С(О)-(СК8К9)п-ИК8-С(О)-С1-С8-алкилы.
-С(О)-(СК8К9)п-ХК8К9.
-С(О)-С3-Сю-циклоалкилы.
-С(О)-арилы.
-С(О)-(Ск8К9)п-гетероциклил^1.
-С1 -С8-алкил-ОК8.
-С(О)-гало-С1-С8-алкилы или -С(О)-(СК8К9)п-арилы.
где любой арильный. алкильный. циклоалкильный или гетероциклильный остатки могут содержать один или несколько заместителей. независимо выбранных из числа следующих: С1-8алкилы. арилы. галогены. -ΝΚ10Κ10. С1-С8-галоалкилы. НО-С1-С8-алкилы. К8К9Ы-С1-С8-алкилы. С1-С8-алкил-ОК10. -ОК10. (С3-С10)циклоалкилы или С1-С8-алкилсульфонилы. -О-(СК К )п-гетероциклилы. -О-(СК К )п-С(О)-МК К . -О-(СК8К9)п-МК8К9. -У-(СК8К9)п-МК8-С(О)-С1 -С8-алкилы. -У-(СК8К9)п-гетероциклилы. -О-(СК8К9)п-МК8К9. С1-С8-алкил-8О2 или -О-(СК8К9)п-Ы-С(О)-гетероциклилы;
где К8 и К9 независимо выбраны из группы. содержащей водород. С1-С8-алкилы. С1-С8-алкоксигруппы. -№К10К10. -8-(С1-С8)алкилы. арилы и гетероциклилы.
Любая алкильная. арильная. алкокси или гетероциклильная группы могут содержать от одного до трех заместителей. выбранных из числа гало. незамещенных С1-С8-алкилов. незамещенных С1-С8алкоксигрупп. незамещенных С1-С8-тиоалкоксигрупп и незамещенных арил(С1-С4)алкилов;
где заместитель К10 независимо выбран из группы. содержащей водород. С1-С8-алкилы. арил-С1-С8алкилы. С1-С8-алкоксигруппы. -8-(С1-С8)алкилы. гетероциклилы и арилы.
Любая алкильная. гетероциклильная или арильная группы могут содержать от одного до трех заместителей. выбранных из числа гало. незамещенных С1-С8-алкилов. незамещенных С1-С8-алкоксигрупп. незамещенных С1-С8-тиоалкоксигрупп и незамещенных арил(С1-С4)алкилов;
или К6 и К7 совместно со связанным с ними атомом углерода формируют насыщенный. частично или полностью ненасыщенный С3-10циклоалкил или насыщенный. частично или полностью ненасыщенный С4-С14-гетероциклил;
где циклоалкил или гетероциклил могут содержать один или несколько заместителей. независимо выбранных из числа С1-С8-алкилов. арилов. С1-С8-галоалкилов. арил-С1-С8-алкилов. С3-С10-циклоалкилов. -ОК8. =О. Х1У. =№ОК8. -Й1К8К9. -8К8. -гало. -ОС(О)К8. -С(О)К8. -СО2К8. -СОМСК. -ОС(О)МК8К9. -\К'С(О)К8. -\К8С(О)\К8К. -1МК88О^8К9. -Й1К8СО2К9. -ΝΗ^ΝΗ^ΝΗ. -Ν^^ΝΗ^ΝΗ. -МНС(ЫН2)=МК8. -8(О)К8. -8О2К8. -8О2ЯК8К9. -ЯК88О2К9. -ΌΝи -\О<
и фармацевтически приемлемые соли. сольваты. гидраты. геометрические изомеры. таутомеры. оптические изомеры. Ν-оксиды и пролекарственные формы описанных выше соединений с условием. что:
если X представляет собой 8. К6=К7=метил. то К5 не фенил и не 4-иодофенил.
X представляет собой 8. К6=К7=фенил. то К5 не фенил. и если X представляет собой 8. К6 и К7 совместно образуют циклопропильное кольцо. то К5 не н-бутил. циклогексил. бензил. фенил или нафтил.
Еще одной модификацией изобретения могут являться соединения общей формулы (IV)
где К5 выбран из группы. содержащей водород. С1-С8-алкилы. С3-10циклоалкилы. С3-10циклоалкилС1-8алкилы. арилы. арил-С1-8-алкилы. гетероциклилы. гетероциклил-С1-8алкилы и галоалкилы;
где любой арильный. циклоалкильный или гетероциклильный остаток может содержать один или несколько заместителей. независимо выбранных из числа С1-8алкилов. арилов. галогенов. гало-С1-С8алкилов. НО-С1-С8-алкилов. К8К9Ы-С1-С8-алкилов. С1-С8-алкил-ОК10. -ОК10. (С3-С10)циклоалкилов или С1-С8-алкилсульфонилов;
К6 выбран из группы. содержащей С1-8алкилы. С1-8алкоксигруппы. С3-10циклоалкилы. гетероциклилы. С3-10циклоалкил-С1-8алкилы. С№С1-8алкилы. арилы. арил-С1-8алкилы. гетероциклил-С1-8алкилы и галоалкилы;
- 193 014419
Ф О о Г) о
В выбран из числа -ΝΒ В , галогенов, С1-8алкилов, -(СВ В )п-0В , -8-С1-С8-алкилов, С3-юциклоалкилов, гетероциклилов, С3-юциклоалкил-С1-8алкилов, циано-С!-8алкилов, арилов, арил-С!-8алкилов, гетероциклил-С1-8алкилов, гетероциклил-С(О)-С1-8алкилов, гетероциклил-802-С1-8алкилов, С!-8галоалкилов, В8ВР-С1-8алкилов, НО-С1-8алкилов, -С(О)-С3-Сю-циклоалкилов, -С(О)-С1-С8-галоалкилов, -(СВ8В9)п-У(СВ8В9)п-гетероциклилов и -(СВ8В9)п-У-(СВ8В9)п-С(0)-В8 (где п находится в интервале от 0 до 5, Υ=NΒ10, О или 8);
где любой арильный, алкильный, гетероциклильный или циклоалкильный остатки могут содержать один или несколько заместителей из числа
-С1-С8-алкилов,
-галогенов,
-ОН,
-0В10,
С1 -С8-алкил-802-,
-802-арилов,
-С(0)-(СВ8В9)п-карбаматов,
-С(О)-О-С1 -С8-алкилов,
-С(О)-С1 -С8-алкилов,
-С(0мСВ8В')..-С(0)-\В8В.
-С(0)-(СВ8В9)п^8-С(0)-С1-С8-алкилов,
-С(0)-(СВ8В9)п-ХВ8В9,
-С(О)-С3-С10-циклоалкилов,
-С(О)-арилов,
-С(О)-(СВ8В9)п-гетероциклилов,
-С1-С8-алкил-0В8,
-С(О)-гало-С1-С8-алкилов или
-С(О)-(СВ8В9)п-арилов, где любой арильный, алкильный, циклоалкильный или гетероциклильный остатки могут содержать один или несколько заместителей, независимо выбранных из числа С1-8алкилов, арилов, галогенов, ^В10В10, С1-С8-галоалкилов, НО-С1-С8-алкилов, В8В9№С1-С8-алкилов, С1-С8-алкил-0В10, -0В10, (С3-С10)циклоалкилов или С1-С8-алкилсульфонилов, -О-(СВ8В9)п-гетероциклилов, -0-(СВ8В9)п-С(0)ЯВ8В9, -0-(СВ8В9)п-ХВ8В9, -У-(СВ8В9)1РВ8-С(О)-С1-С8-алкилов, -У-(СВ8В9)п-гетероциклилов, -0(СВ8В9)п-ХВ8В9, С1-С8-алкил-802 или -О-(СВ8В9)п-№С(О)-гетероциклилов;
где В8 и В9 независимо выбраны из группы, содержащей водород, С1-С8-алкилы, С1-С8-алкоксигруппы, -NΒ10Β10, -8-(С1-С8)алкилы, арилы и гетероциклилы.
Любой алкильный, алкокси, гетероциклильный или арильный остатки могут содержать от одного до трех заместителей из числа галогенов, незамещенных С1-С8-алкилов, незамещенных С1-С8алкоксигрупп, незамещенных С1-С8-тиоалкоксигрупп и незамещенных арил(С1-С4)алкилов;
где В10 выбран из группы, содержащей водород, С1-С8-алкилы, арил-С1-С8-алкилы, С1-С8алкоксигруппы, -8-(С1-С8)алкилы, гетероциклилы и арилы.
Любой алкильный, гетероциклильный или арильный остатки могут содержать от одного до трех заместителей из числа галогенов, незамещенных С1-С8-алкилов, незамещенных С1-С8-алкоксигрупп, незамещенных С1-С8-тиоалкоксигрупп и незамещенных арил(С1-С4)алкилов;
или В6 и В7 совместно со связанным с ними атомом углерода формируют насыщенный, частично или полностью ненасыщенный С3-10циклоалкил или насыщенный, частично или полностью ненасыщенный С4-С14-гетероциклил;
где циклоалкил или гетероциклил могут содержать один или несколько заместителей, независимо выбранных из числа С1-С8-алкилов, арилов, С1-С8-галоалкилов, арил-С1-С8-алкилов, С3-С10-циклоалкилов, -0В8, =0, \В\ =№0В8. -\В8В. -8В8, -галогенов, -0С(0)В8, -С(0)В8, -С02В8, -С0)\В8В.
-0С(0)МВ8В9, -\В'С(0)В8. -МВ8С(0)МВ8В9, -\В880;\В8В. А'ВТСВВ. -Ν№(ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΚ8ί'(ΝΙ Ι2) N11. -ХНС(ЫН2)=ХВ8, -8(0)В8, -802В8, -80;\В8В. -1\1В8802В9, <Ν и -Ν02;
и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы описанных выше соединений.
Другие модификации изобретения могут относиться к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где
В5 выбран из группы, содержащей циклогексил, циклогептил, циклооктил, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, 1-(4-хлорофенил)циклобутил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-ил, циклогексилметил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-изопропилфенил, 2-фторофенил, 2-хлорофенил, 2-фенилпропил, 2-хлоробензил, 4-хлоробензил, 4-(2,2,6,6-тетраметил)пиперидил, 2-морфолинил-4-илэтил и тетрагидропиран-4-ил-метил; и
В6 и В7 независимо выбраны из группы, содержащей метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклогексилметил, цианометил, фенил, 2-гидроксифенил, бензил, 2-гидроксибензил, 4-гидроксибензил, 3,4-дигидроксибензил, 1Н-имидазол-4-илметил, индол-3-илметил, 3-пиридилметил;
или В6 и В7 совместно со связанным с ними атомом углерода образуют циклопропил, циклобутил,
- 194 014419 циклопентил, циклогексил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 представляет собой метил, а В7 - изопропил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В5 выбран из группы, содержащей, возможно, замещенный С1-С8-алкил, возможно, замещенный С3-С10циклоалкил и, возможно, замещенный арил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В5 представляет собой С3-С8-алкил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В5 представляет собой, возможно, замещенный фенил-(СВ10аВ10а)1-3- и где В10а независимо выбран из группы, содержащей Н, метил, фторо, или две группы В10а могут совместно образовывать С3-С6-циклоалкильное кольцо.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В5 представляет собой (возможно, замещенный фенил) -(С(СН3)2)-(возможно, замещенный фенил)-(СНСН3) или бензил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В5 представляет собой С3-С10-циклоалкил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В5 выбран из группы, содержащей циклогексил, норборнил и адамантил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В5 представляет собой норборнил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В5 представляет собой арил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В5 выбран из группы, возможно, замещенных фенилов.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 выбран из группы С1-С8-алкилов, С3-С10-циклоалкилов, а также насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклилов, гетероарилов и арилов.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 представляет собой Д-С8-алкил. Желательно, чтобы алкил был выбран из группы, содержащей метил, этил, н-пропил и изопропил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 представляет собой С3-С10-циклоалкил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 выбран из группы, содержащей циклогексил, норборнил и адамантил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный пяти- или шестичленный гетероциклил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 тетрагидрофурил, пиперидинил и тетрагидропиранил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 представляет собой пяти- или шестичленный гетероарильный цикл.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 пиридил, фурил или пирролил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 С6-С10-арил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В6 представляет собой, возможно, замещенный фенил или, возможно, замещенный бензил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В7 выбран из группы, содержащей -ЫВ8В9, С1-С8-алкоксигруппы, гетероциклилы и гетероциклил-С1-С8алкилы.
Еще одна модификация изобретения относится к представляет собой -ПВ8В9.
Еще одна модификация изобретения относится к представляет собой метил, этил, изопропил или бутил.
Еще одна модификация изобретения представляет собой изопропил.
Еще одна модификация изобретения представляет собой метил или водород.
Еще одна модификация изобретения представляет собой С1-С8-алкоксигруппу.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где В7 метокси-, этокси-, пропокси- или бутоксигруппа.
соединениям соединениям относится относится относится соединениям соединениям соединениям формулы (I), (II) формулы (I), (II) формулы (I), (II) формулы (I), (II) формулы (I), (II) или или или или или (IV), где (IV), где (IV), где (IV), где (IV), где В7
В8
В8
В9 В7
- 195 014419
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я7 представляет собой н-бутоксигруппу.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я7 представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный пяти- или шестичленный гетероциклил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я7 пирролидинил, морфолинил или пиперидинил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я7 пиперидинил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я7 - гетероциклил-С1 -С8-алкил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я7 - гетероциклил-С1 -С3-алкил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я7 возможно, замещенный пиперидин-4-ил-СН2-.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я7 представляет собой Я8-пиперидин-4-ил-СН2-.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я6 и Я7 вместе со связанным с ними атомом углерода формируют, возможно, ненасыщенный С3-1оциклоалкил или, возможно, ненасыщенный С4-С14-гетероциклил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я6 и Я7 формируют, возможно, ненасыщенный С3-10циклоалкил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я6 и Я7 формируют шестичленный спироцикл.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я6 и Я7 формируют пятичленный спироцикл.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где Я6 и Я7 формируют, возможно, ненасыщенный С4-С14-гетероциклил.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где, возможно, ненасыщенный С4-С14-гетероциклил представляет собой шестичленную гетероциклическую спиросистему.
Еще одна модификация изобретения относится к соединениям формулы (I), (II) или (IV), где С4-С14гетероциклил представляет собой спиросистему на основе циклического амида.
Еще одной модификацией изобретения может являться фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы (I), (II) или (IV) в качестве активного ингредиента, совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В соответствии с еще одной модификацией фармацевтическая композиция составляется для орального применения.
В одном своем аспекте форма для орального применения представляет собой таблетку.
Еще одна модификация изобретения представляет собой метод профилактики или лечения заболеваний, опосредуемых Π-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I, или метод иммуномодуляции, заключающийся во введении человеку соединения формулы (I), (II) или (IV).
По одному аспекту заболевание выбрано из группы, содержащей диабет, синдром X, ожирение, глаукому, гиперлипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию, гипертонию, остеопороз, деменцию, депрессию, вирусные заболевания и воспаления.
Еще одна модификация связана с лечением или профилактикой заболеваний, при которых наблюдается замедленное или нарушенное заживление ран.
Еще одна модификация связана с методом лечения заболеваний, при которых наблюдается замедленное или нарушенное заживление ран, если таким заболеванием является диабет.
Еще одна модификация связана с методом лечения медицинских состояний, при которых наблюдается замедленное или нарушенное заживление ран, если такое состояние вызвано приемом глюкокортикоидов.
Еще одна модификация связана с методом лечения, усиливающим способность к заживлению хронических ран, таких как диабетические, венные или пролежневые язвы.
Еще одна модификация связана с иммуномодуляцией при таких заболеваниях, как туберкулез, проказа и псориаз.
Еще одной модификацией изобретения может являться метод ингибирования фермента 11-βгидроксистероид дегидрогеназы первого типа, включающий в себя назначение эффективного количества соединения в соответствии с формулами (I), (II) или (IV) нуждающимся в таком лечении пациентам.
- 196 014419
Еще одной модификацией настоящего изобретения являются соединения в соответствии с общей формулой (I) для использования при лечении
где Κ1 и Κ2 независимо выбраны из группы, содержащей водород; С3-10циклоалкилы, возможно, с одним или более заместителями, независимо выбранными из числа С1-8алкилов и арилов; С3-10циклоалкил-С1-8алкилы; арилы; арил-С1-8алкилы; гетероциклилы; гетероциклил-С1-8алкилы; или Κ1 и Κ2 вместе со связанным с ними атомом азота формируют гетероциклил, возможно, с одним или более заместителями из числа арил-С1-8алкилов, где любой арильный или гетероциклильный остатки могут содержать один или более заместителей из числа С1-8алкилов и галогенов;
Κ3 и Κ4 независимо выбраны из группы, содержащей водород; С1-8алкилы; С3-10циклоалкилС1-8алкилы; циано-С1-8алкилы; арилы; арил-С1-8алкилы; гетероциклил-С1-8алкилы; гетероарил-С1-8алкилы; или Κ3 и Κ4 вместе со связанным с ними атомом углерода формируют С3-10циклоалкил, где любой арильный остаток независимо может содержать один или несколько заместителей-гидроксигрупп;
Ζ представляет собой серу или кислород; и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы упомянутых выше соединений.
В описанном выше аспекте изобретения желательно, чтобы
Κ1 и Κ2 независимо были выбраны из группы, содержащей водород, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, 1-(4-хлорофенил)циклобутил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-ил, циклогексилметил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2-изопропилфенил, 2-фторофенил, 2-хлорофенил, 2-фенилпропил, 2-хлоробензил, 4-хлоробензил, 4-(2,2,6,6-тетраметил)пиперидил, 2-морфолинил-4-илэтил, или Κ1 и Κ2 вместе со связанным с ними атомом азота формируют морфолинил, азокан или 4-бензилпиперидил;
Κ3 и Κ4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклогексилметил, цианометил, фенил, 2-гидроксифенил, бензил, 2-гидроксибензил,
4-гидроксибензил, 3,4-дигидроксибензил, 1Н-имидазол-4-илметил, индол-3-илметил, 3-пиридилметил, или Κ3 и Κ4 вместе со связанным с ними атомом углерода формируют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
В случае использования соединений формулы (I) для лечения (например, см. примеры 39, 67 и 69-72) они могут преимущественно применяться при лечении или профилактики болезней, связанных с функционированием фермента Π-β-гидроксистероид дегидрогеназы первого типа, а также для иммуномодуляции. В данном аспекте заболевание может быть выбрано из следующей группы: диабет, синдром X, ожирение, глаукома, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперинсулинемия, гипертония, остеопороз, деменция, вирусные заболевания, а также воспалительные процессы. Возможно лечение или профилактика медицинских состояний, связанных с чересчур продолжительным или нарушенным процессом заживления ран. Состояния, при которых имеет место длительный или нарушенный процесс заживления ран, могут быть связаны с диабетом, а могут быть вызваны лечением глюкокортикоидами. Соединения формулы (I) могут применяться в медицине для ускорения процесса заживления хронических ран, таких как диабетические, венозные и пролежневые язвы. Иммуномодулирование может потребоваться при лечении туберкулеза, проказы и псориаза.
Помимо соединений из примеров в медицинских целях могут эффективно использоваться следующие вещества, соответствующие формуле (I):
5-этил-2-[(3 -метилфенил)амино] - 1,3-тиазол-4(5Н)-он,
5-изопропил-2-морфолин-4-ил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-азокан-1-ил-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-[(циклогексилметил)амино]-5-фенил-1,3-оксазол-4(5Н)-он, 2-(циклогептиламино)-5-фенил-1,3-оксазол-4(5Н)-он.
Еще одной модификацией настоящего изобретения является фармацевтическая рецептура, включающая соединение формулы (I), используемое для лечения в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Эта рецептура в особенности может применяться при лечении или профилактики болезней, связанных с функционированием фермента Π-β-гидроксистероид дегидрогеназы первого типа, или для иммуномодуляции. Фармацевтическая рецептура может включать и второй активный ингредиент. Последний может также быть ингибитором Π-β-гидроксистероид дегидрогеназы первого типа, а может проявлять какую-либо другую активность.
- 197 014419
Еще одна модификация настоящего изобретения представляет собой метод профилактики или лечения заболеваний, опосредуемых Π-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I, а также для иммуномодуляции, заключающийся во введении нуждающемуся в таком лечении человеку эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (IV).
Еще одна модификация настоящего изобретения представляет собой метод ингибирования фермента Π-β-гидроксистероид дегидрогеназы типа I, заключающийся во введении нуждающемуся в таком лечении человеку эффективного количества соединения формул (I), (II) или (IV).
Еще одна модификация настоящего изобретения связана с использованием соединений, соответствующих формуле (I), (II) или (IV), для изготовления медикаментов, применяемых при профилактике или лечении заболеваний, опосредуемых Π-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I, или для иммуномодуляции.
Соединения, соответствующие формулам (I), (II) или (IV), могут применяться для ускорения процесса заживления хронических ран, таких как диабетические, венозные или пролежневые язвы.
Предпочтительное заболевание для иммуномодуляции - туберкулез, проказа или псориаз.
Кроме того, к области, охваченной настоящим изобретением, относится метод приготовления соединений формулы (I). Данный метод включает в себя использование описанных здесь промежуточных соединений и их взаимодействие с одним или более реагентами с образованием соединений формулы (I), (II) или (IV), включая любые специфически описанные здесь процессы.
Использование соединений формулы (I), (II) или (IV) для изготовления медикаментов, применяемых при лечении или профилактике заболеваний, опосредуемых Π-β-гидроксистероид дегидрогеназой типа I, или для иммуномодуляции. В соответствии с одним аспектом заболевание выбирают из группы, включающей в себя диабет, синдром X, ожирение, глаукому, гиперлипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию, гипертонию, остеопороз, деменцию, депрессию, вирусные и воспалительные заболевания. В соответствии с другим аспектом медицинское состояние может включать замедленное или нарушенное заживление ран. В соответствии с другим аспектом состоянием, связанным с замедленным или нарушенным заживлением ран, является диабет. В соответствии с еще одним аспектом состояние, связанное с замедленным или нарушенным заживлением ран, может быть вызвано лечением глюкокортикоидами. Согласно еще одному аспекту изобретения соединения могут применяться для ускорения процесса заживления хронических ран, таких как диабетические, венозные или пролежневые язвы. В еще одном аспекте иммуномодуляцию можно применять при лечении таких заболеваний, как туберкулез, проказа и псориаз.
Эти модификации также попадают в сферу действия прилагаемой патентной формулы.
Все цитировавшиеся литературные источники включены по ссылке во всей своей полноте.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. 5,5-Дизамещенные-2-амино-4-тиазолидиноны общей формулы (III) где Я5 представляет собой необязательно содержащую заместители группу фенил-(СЯ10аЯ10а)1-3- и где Я10а независимо выбран из группы, содержащей водород, метил, фторо, или Я10а и Я10а могут совместно образовывать С3-С6-циклоалкил;
    Я6 выбран из группы, содержащей С1-8алкил, С1-8алкоксигруппу, С3-10циклоалкил, гетероциклил, С310циклоалкил-С1-8алкил, СЫ-С1-8алкил, арил, арил-С1-8алкил, гетероциклил-С1-8алкил и галоалкил;
    Я7 выбран из группы, содержащей -ЫЯ8Я9, галоген, С1-8алкил, -(СЯ8Я9)П-ОЯ8, -8-С1-С8-алкил, С3.10 циклоалкил, гетероциклил, С3-10циклоалкил-С1-8алкил, циано-С1-8алкил, арил, арил-С1-8алкил, гетероциклил-С1-8алкил, гетероциклил-С(О)-С1-8алкил, гетероциклил-8О2-С1-8алкил, С1-8галоалкил, Я8Я9Ы-С1-8алкил, НО-С1-8алкил, -С(О)-С3-С!0-циклоалкил, -С(О)-С1-С8-галоалкил, -(СЯ8Я9)п-У-(СЯ8Я9)п-гетероциклил и -(СЯ8Я9)п-У-(СЯ8Я9)п-С(О)-Я8 (где п находится в интервале от 0 до 5, Υ представляет собой ЫЯ10, О или 8);
    где любой арил, алкил, гетероциклил или циклоалкил могут содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей -С1-С8-алкил, -галоген, -ОН, -ОЯ10, С1-С8-алкил-8О2-, -8О2-арил, -С(О)-(СЯ8Я9)п-карбамат, -С(О)-О-С1-С8-алкил, -С(О)-С1-С8-алкил, -С(О)-(СЯ8Я9)п-С(О)ЫЯ8Я9, -С(О)-(СЯ8Я9)п-ЫЯ8-С(О)-С1-С8-алкил, -С(О)-(СЯ8Я9)п-ЫЯ8Я9, -С(О)-С3-С10-циклоалкил, -С(О)арил, -С(О)-(СЯ8Я9)п-гетероциклил, -С1-С8-алкил-ОЯ8, -С(О)-гало-С1-С8-алкил или -С(О)-(СЯ8Я9)п-арил;
    где любой арильный, алкильный, циклоалкильный или гетероциклильный остатки могут содержать по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, содержащей С1-8алкил, арил, га
    - 198 014419 логен, -ΝΚ10Κ10, С1-С8-галоалкил, НО-С1-С8-алкил, К8К9Ы-С1-С8-алкил, С1-С8-алкил-ОК10, -ОК10, (С3С10)циклоалкил или С1-С8-алкилсульфонил, -О-(СК8К9)п-гетероциклил, -О-(СК8К9)п-С(О)-КК.8К9, -О(ΟΚ8Κ9)η-ΝΚ8Κ9, АДСК^У-МКСЦОУСТС^алкил, А-(СК8К9)п-гетероциклил, -О-(СК8К9)п-МК.8К9, С1С8-алкил-8О2 или -О-(СР8Р9)п-№С(О)-гетероциклил:
    где К8 и К9 независимо выбраны из группы, содержащей водород, С1-С8-алкил, С1-С8алкоксигруппу, -ΝΚ10Κ10, -8-(С1-С8)алкил, арил и гетероциклил;
    любая алкильная, алкокси, гетероциклильная или арильная группы могут содержать от одного до трех заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, незамещенный С1-С8-алкил, незамещенную С1-С8-алкоксигруппу, незамещенную С1-С8-тиоалкоксигруппу и незамещенный арил(С1-С4)алкил;
    где К10 выбран из группы, содержащей водород, С1-С8-алкил, арил-С1-С8-алкил, С1-С8алкоксигруппу, -8-(С1-С8)алкил, гетероциклил и арил;
    любая алкильная, гетероциклильная или арильная группы могут содержать от одного до трех заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, незамещенный С1-С8-алкил, незамещенную С1-С8алкоксигруппу, незамещенную С1-С8-тиоалкоксигруппу и незамещенный арил(С1-С4)алкил; или
    К6 и К7 совместно со связанным с ними атомом углерода образуют насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный С3-10циклоалкил или насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный С4-С14-гетероциклил;
    где циклоалкил или гетероциклил могут содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей С1-С8-алкил, арил, С1-С8-галоалкил, арил-С1-С8-алкил, С3-С10-циклоалкил, -ОК8, =О, ΝΙΥ. =№ОК8, -ΝΡ8Ρ9. -8К8, -галоген, -ОС(О)К8, -С(О)К8, -СО2К8, -(ΌΝΙΥΗ. -ОС(О)\'К8К'. -№'С(О)1Г. -МК8С(О)МК8К9, -41080-411811 -41000-111 -ΝΗΌ(ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝβΑ(ΝΗ2)=ΝΗ, -МНССХНЖХК8, -8(О)К8, -8О2К8, -8О2МК8К9, -41080-111 -ΌΝ и -ЫО2;
    а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры и Ν-оксиды указанных соединений, с условием, что если К6 и К7 совместно образуют циклопропильный цикл, то К5 - не бензил, и где арил представляет собой моно- или бицикличные ароматические кольца, включающие 6-10 кольцевых атомов углерода;
    гетероарил представляет собой моно-, би- или трицикличную ароматическую кольцевую систему (в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим), включающую 5-10 кольцевых атомов (моно- или бицикличных), в которой по меньшей мере один кольцевой атом выбран из группы, включающей азот, серу, кислород или селен; и гетероцикличный или гетероциклил представляют собой ненасыщенное, частично или полностью насыщенное моно-, би- или трицикличное кольцо, включающее 4-6 кольцевых атомов, имеющее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу или азот.
  2. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что К5 представляет собой (необязательно замещенный фенил)-(С(СН3)2)-, (необязательно замещенный фенил)-(СНСН3) или бензил.
  3. 3. 5,5-Дизамещенные-2-амино-4-тиазолидиноны общей формулы (III) где К5 выбран из группы, содержащей С1-С8-алкил, С3-10циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-8алкил, арил, арил-С1-8алкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-8алкил и галоалкил;
    где любая арильная, циклоалкильная или гетероциклильная группы могут содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей С1-8алкил, арил, галоген, гало-С1-С8-алкил, НО-С1-С8-алкил, К^^И-С^С^алкил, С1-С8-алкил-ОК10, -ОК10, (С3-С10)циклоалкил или С1-С8алкилсульфонил;
    К6 выбран из группы, содержащей С1-С8-алкил, С3-С10-циклоалкил, а также насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, гетероарил и арил;
    К выбран из группы, содержащей -ΝΒ К , галоген, С1-8алкил, -(СК К )п-ОК , -8-С1-С8-алкил, С310циклоалкил, гетероциклил, С3-10циклоалкил-С1-8алкил, циано-С1-8алкил, арил, арил-С1-8алкил, гетероциклил-С1-8алкил, гетероциклил-С(О)-С1-8алкил, гетероциклил-8О2-С1-8алкил, С1-8галоалкил, К8К9Л-С18алкил, НО-С1-8алкил, -С(О)-С3-С10-циклоалкил, -С(О)-С1-С8-галоалкил, -(СК8К9)пА-(СК8К9)пгетероциклил и -(СК8К9)пА-(СК8К9)п-С(О)-К8 (где п находится в интервале от 0 до 5, Υ представляет собой ΝΒ10, О или 8);
    где любой арил, алкил, гетероциклил или циклоалкил могут содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей -С1-С8-алкил, -галоген, -ОН, -ОК10, С1-С8-алкил-8О2-, -8О2-арил, -С(О)-(СК8К9)п-карбамат, -С(О)-О-С1-С8-алкил, -С(О)-С1-С8-алкил, -С(О)-(СК8К9)п-С(О)1\1К8К9, -С(О)-(СК8К9)η-NК8-С(О)-С1-С8-алкил, -С(О)-(СК8К9)п-Кк8К9, -С(О)-С3-С10-циклоалкил, -С(О)
    - 199 014419 арил, -С(О)-(СК8К9)п-гетероциклил, -С1-С8-алкил-ОК8, -С(О)-гало-С1-С8-алкил или -С(О)-(СК8К9)п-арил;
    где любой арильный, алкильный, циклоалкильный или гетероциклильный остатки могут содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей С1-8алкил, арил, галоген, -ΝΒ|0Β10. С1-С8-галоалкил, НО-С1-С8-алкил, К8К9№СгС8-алкил, С1-С8-алкил-ОК10, -ОК10, (С3С10)циклоалкил или С1-С8-алкилсульфонил, -О-(СК8К9)п-гетероциклил, -О-(СК8К9)η-С(О)-NК8К9, -О(СК8К9)п-ИК8К9, -У-(СК8К9)п^8-С(О)-С1-С8-алкил, -У-(СК8К9)п-гетероциклил, -О-(СК8К9)п-МК8К9, С1С8-алкил-8О2 или -О-(СК8К9)п-Ы-С(О)-гетероциклил;
    где К8 и К9 независимо выбраны из группы, содержащей водород, С1-С8-алкил, С1-С8алкоксигруппу, -ΝΚ10Β10, -8-(С1-С8)алкил, арил и гетероциклил;
    любая алкильная, алкокси, гетероциклильная или арильная группы могут содержать от одного до трех заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, незамещенный С1-С8-алкил, незамещенную С1-С8-алкоксигруппу, незамещенную С1-С8-тиоалкоксигруппу и незамещенный арил(С1-С4)алкил;
    где К10 независимо выбран из группы, содержащей водород, С1-С8-алкил, арил-С1-С8-алкил, С1-С8алкокси, -8-(С1-С8)алкил, гетероциклил и арил;
    любая алкильная, гетероциклильная или арильная группы могут содержать от одного до трех заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, незамещенный С1-С8-алкил, незамещенную С1-С8алкоксигруппу, незамещенную С1-С8-тиоалкоксигруппу и незамещенный арил(С1-С4)алкил; или
    К6 и К7 совместно со связанным с ними атомом углерода образуют насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный С3-10циклоалкил или насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный С4-С14-гетероциклил;
    где циклоалкил или гетероциклил могут содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей С1-С8-алкил, арил, С1-С8-галоалкил, арил-С1-С8-алкил, С3-С10-циклоалкил, -ОК8, =О, =ΝΒ8, =№ОК8, -ЫК8К9, -8К8, -галоген, -ОС(О)К8, -С(О)К8, -СО2К8, -СОМК8К9, -ОС(О)МК8К9, -ИК9С(О)К8, -НК8С(О)МК8К9, ^К88О2ИК8К9, -ИК8СО2К9, -\НС(\11;) XII, -ЦК8С^2)=ЦН, -ИНССЫНХМК8, -8(О)К8, -8О2К8, -8О2МК8К9, -№88О2К9, -ΌΝи -\О<
    а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы указанных соединений с условием, что:
    если К6=К7=метил, то К5 - не фенил и не 4-йодофенил,
    К6=К7=фенил, то К5 - не фенил, и если К6 и К7 совместно образуют циклопропильный цикл, то К5 - не н-бутил, циклогексил, бензил, фенил или нафтил, и где арил представляет собой моно- или бицикличные ароматические кольца, включающие 6-10 кольцевых атомов углерода;
    гетероарил представляет собой моно-, би- или трицикличную ароматическую кольцевую систему (в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим), включающую 5-10 кольцевых атомов (моно- или бицикличных), в которой по меньшей мере один кольцевой атом выбран из группы, включающей азот, серу, кислород или селен; и гетероцикличный или гетероциклил представляют собой ненасыщенное, частично или полностью насыщенное моно-, би- или трицикличное кольцо, включающее 4-6 кольцевых атомов, имеющее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу или азот.
  4. 4. Соединения по п.3, отличающиеся тем, что К6 представляет собой С1-С8-алкил.
  5. 5. Соединения по п.3, отличающиеся тем, что К6 выбран из группы, содержащей метил, этил, нпропил или изопропил.
  6. 6. 5,5-Дизамещенные-2-амино-4-тиазолидиноны, выбранные из группы, содержащей
    2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-фенил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклогексиламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5,5-диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    5- изопропил-2-(трицикло [3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    6- (трицикло[3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он;
    2-(трицикло [3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    6-(циклооктиламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он;
    6-(циклогептиламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он;
    6-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он;
    6-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)амино]-5-тиа-7 -азаспиро [3.4]окт-6-ен-8-он;
    6-[(2-метилфенил)амино]-5-тиа-7-азаспиро[3.4]окт-6-ен-8-он;
    2-[(циклогексилметил)амино]-5,5-диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-[(2-фторофенил)амино]-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-[(циклогексилметил)амино]-5-(2-гидроксифенил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    (58)-2-(циклогептиламино)-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    (58)-2-(циклогептиламино)-5-метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    - 200 014419
    2-(циклогептиламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклогептиламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    5-трет-бутил-2-(циклогептиламино)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклооктиламино)-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    5-изопропил-2-[(2-изопропилфенил)амино]- 1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    5-этил-2-[(2-изопропилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-[(2-хлорофенил)амино]-5-этил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    5-этил-2-[(2-метилфенил)амино] - 1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    5-изопропил-2-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-(4-гидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    5- [(циклогексилметил)амино]-4-тиа-6-азаспиро [2.4] гепт-5 -ен-7-он;
    2-(циклогептиламино)-5-(3,4-дигидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклогептиламино)-5-(1Н-имидазол-4-илметил)- 1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклогептиламино)-5-изобутил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклогептиламино)-5-(1Н-индол-3 -илметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклогептиламино)-5-(4-гидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; (5В)-2-(циклогептиламино)-5-(циклогексилметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклооктиламино)-5-(4-гидроксибензил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; (58)-2-(циклогептиламино)-5-(циклогексилметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; [2-(циклогептиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил]ацетонитрил;
    2-(циклогептиламино)-5-(пиридин-3-илметил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    5- изопропил-2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклооктиламино)-5,5-диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(циклооктиламино)-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он;
    2-(трицикло [3.3.1.0~3,7~]нон-3-иламино)-1-тиа-3-азаспиро [4.5] дец-2-ен-4-он;
    2-(циклогептиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он;
    2-(циклооктиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он;
    2-{[1-(4-хлорофенил)циклобутил]амино}-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    6- {[1-(4-хлорофенил)циклобутил]амино }-5-тиа-7-азаспиро [3.4]окт-6-ен-8-он;
    2-(циклогептиламино)-5,5-диэтил-1,3-тиазол-4(5Н)-он; (58)-5-изопропил-2-{[(28)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он; (5В)-5-этил-2-{[(28)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он; (58)-5-этил-2-{[(28)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    (5В)-5-изопропил-2-{[(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    (58)-5-изопропил-2-{ [(2В)-2-фенилпропил]амино }-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    (5В)-5-этил-2-{[(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    (58)-5-этил-2-{[(2В)-2-фенилпропил]амино}-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-анилино-5-изопропил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    5-изопропил-2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он;
    2-(циклогептиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он;
    2-(циклооктиламино)-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нон-2-ен-4-он;
    2-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)амино]-1 -тиа-3 -азаспиро [4.4]нон-2-ен-4-он;
    2-[(2-хлоробензил)амино]-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он;
    2-[(4-хлоробензил)амино]-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он;
    5-изопропил-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он;
    5-изопропил-2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он;
    5-бензил-2-[(циклогексилметил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он;
    2-(циклогептиламино)-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он;
    2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-1,3-оксазол-4(5Н)-он;
    2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изобутил-1,3-оксазол-4(5Н)-он;
    2-(циклогептиламино)-5-изобутил-1,3-оксазол-4(5Н)-он;
    5-изобутил-2-[(2-метилфенил)амино]-1,3-оксазол-4(5Н)-он, а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры и Ν-оксиды перечисленных соединений.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении человеческого фермента 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы первого типа (11βΗ8Ό1), отличающаяся тем, что она в качестве активного ингредиента содержит соединение по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она предназначена для орального применения.
    - 201 014419
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблетки.
  10. 10. Применение соединений по любому из пп.1-6 в качестве средства при профилактике или лечении заболеваний или состояний, опосредуемых ферментом Π-β-гидроксистероид дегидрогеназой первого типа, или нуждающихся в иммуномодуляции.
  11. 11. Применение по п.10, отличающееся тем, что заболевание выбрано из группы, содержащей диабет, синдром X, ожирение, глаукому, гиперлипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию, гипертонию, остеопороз, деменцию, депрессию, вирусные и воспалительные заболевания.
  12. 12. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанное состояние связано с затрудненным или нарушенным заживлением ран.
  13. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что состояние, связанное с затрудненным или нарушенным заживлением ран, представляет собой диабет.
  14. 14. Применение по п.12, отличающееся тем, что состояние, связанное с затрудненным или нарушенным заживлением ран, вызвано лечением глюкокортикоидами.
  15. 15. Применение по п.10, отличающееся тем, что оно предназначено для ускорения процесса заживления хронических ран, таких как диабетические, венозные или пролежневые язвы.
  16. 16. Применение по п.10, отличающееся тем, что иммуномодуляцию осуществляют при лечении таких заболеваний, как туберкулез, проказа и псориаз.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве средства при ингибировании фермента Π-β-гидроксистероид дегидрогеназы первого типа.
  18. 18. 5,5-Дизамещенные-2-амино-4-тиазолидиноны, выбранные из группы, содержащей
    2-[1-(4-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-(тетрагидропиран-4-илметил)тиазол-4-он; (58)-5-((1-ацетил-4-пиперидинил)метил)-2-((18,4В)-бицикло [2.2.1]гепт-2-иламино)-5-метил-1,3тиазол-4(5Н)-он;
    (5В)-2-((18,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1,3тиазол-4(5Н)-он;
    (58)-2-((18,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-метил-5-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1,3-тиазол4(5Н)-он;
    2-((1В,2В,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он;
    (58)-2-((18,4В)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-((1-(3-фуранилкарбонил)-4-пиперидинил)метил)-5метил-1,3-тиазол-4(5Н)-он;
    2-(1-циклогексилэтиламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4-он;
    2-(5,5-дифторобицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4-он;
    2-(бицикло [2.2.1] гепт-2-иламино)-5-изопропил-5 -метилтиазол-4-он;
    2-[1-(2-трифторометилфенил)этиламино]-8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он; (5В)-2-((18,28,4К.)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-метил-5-(трифторометил)-1,3-тиазол-4(5Н)-он; 2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-5-(1-фторо-1-метилэтил)-5-метилтиазол-4-он;
    2-[1-(4-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-пиридин-4-илтиазол-4-он;
    5-метил-5-пиридин-4-ил-2-[1-(2-трифторометилфенил)этиламино]тиазол-4-он;
    2-[1-(2-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-пиридин-4-илтиазол-4-он;
    5-(1-фторо-1 -метилэтил)-2-[1 -(2-фторофенил)этиламино]-5-метилтиазол-4-он;
    2-[1-(2-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-трифторометилтиазол-4-он;
    5-(1,1 -дифтороэтил)-2-[ 1-(4-фторофенил)этиламино]-5 -метилтиазол-4-он;
    2-[1-(2-хлорофенил)этиламино]-5-метил-5-трифторометилтиазол-4-он;
    2-[1-(4-фторофенил)этиламино]-5-метил-5-трифторометилтиазол-4-он;
    2-[1-(2-хлорофенил)этиламино]-5-метил-5-трифторометилтиазол-4-он;
    2-[1-(4-фторофенил)этиламино]-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-метилтиазол-4-он;
    5-(1,1 -дифтороэтил)-2-[ 1-(4-фторофенил)этиламино]-5 -метилтиазол-4-он и
    5-(1-фторо-1 -метилэтил)-2-[1 -(4-фторофенил)этиламино]-5-метилтиазол-4-он, а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры и Ν-оксиды перечисленных соединений.
  19. 19. Способ получения 5,5-дизамещенные-2-амино-4-тиазолидинонов, охарактеризованных по п.1 или 3, а также фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, геометрических изомеров, таутомеров, оптических изомеров и Ν-оксидов перечисленных соединений, в котором осуществляют взаимодействие указанного ниже 5-замещенного-2-амино-4-тиазолидинона с В7-ЬС в присутствии хирального основания по следующей схеме:
    - 202 014419 хиральное основание к7-из .О где X представляет собой 8 и
    ЬС - уходящая группа, где способ необязательно включает стадию превращения указанных веществ в указанную фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, геометрический изомер, таутомер, оптический изомер или Ν-оксид.
  20. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что ЬС выбран из группы, содержащей галиды, тосилаты, месилаты и трифлаты.
  21. 21. Способ по п.19, отличающийся тем, что хиральное основание представляет собой хиральное основание на основе соли лития.
  22. 22. 5,5-Дизамещенный-2-амино-4-тиазолидинон, представляющий собой 2-(циклооктиламино)-5,5диметил-1,3-тиазол-4(5Н)-он, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, геометрический изомер, таутомер, оптический изомер или Ν-оксид.
  23. 23. 5,5-Дизамещенный-2-амино-4-тиазолидинон, представляющий собой 5-этил-2-[(2-изопропилфенил)амино]-1,3-тиазол-4(5Н)-он, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, геометрический изомер, таутомер, оптический изомер или Ν-оксид.
  24. 24. 5,5-Дизамещенный-2-амино-4-тиазолидинон, представляющий собой 2-(бицикло[2,2,1]гепт-2иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4-он, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, геометрический изомер, таутомер, оптический изомер или Ν-оксид.
  25. 25. 5,5-Дизамещенный-2-амино-4-тиазолидинон, представляющий собой (8)-2-(( 1Я,2Я,4Я)-5-гидроксибицикло[2,2,1]гептан-2-иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, геометрический изомер, таутомер, оптический изомер или Ν-оксид.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200602191A 2004-05-24 2005-05-24 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения EA014419B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0401324A SE0401324D0 (sv) 2004-05-24 2004-05-24 New compounds
SE0402509A SE0402509D0 (sv) 2004-10-15 2004-10-15 New compounds
US65077705P 2005-01-31 2005-01-31
PCT/US2005/018081 WO2005116002A2 (en) 2004-05-24 2005-05-24 Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602191A1 EA200602191A1 (ru) 2007-06-29
EA014419B1 true EA014419B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=35134299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602191A EA014419B1 (ru) 2004-05-24 2005-05-24 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Country Status (16)

Country Link
US (4) US7253196B2 (ru)
EP (1) EP1753736B1 (ru)
JP (1) JP4789934B2 (ru)
CN (1) CN1964956B (ru)
AR (1) AR049344A1 (ru)
AT (1) ATE417837T1 (ru)
AU (1) AU2005247929B2 (ru)
BR (1) BRPI0510394A (ru)
CA (1) CA2568186C (ru)
DE (1) DE602005011795D1 (ru)
EA (1) EA014419B1 (ru)
ES (1) ES2318503T3 (ru)
GE (1) GEP20094666B (ru)
MY (1) MY148480A (ru)
TW (1) TWI352700B (ru)
WO (1) WO2005116002A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2479577C2 (ru) * 2007-05-25 2013-04-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)
RU2483722C1 (ru) * 2012-05-22 2013-06-10 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754709B2 (en) * 2003-06-10 2010-07-13 Solvay Pharmaceuticals Bv Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
WO2005116002A2 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US8686011B2 (en) 2004-05-24 2014-04-01 Amgen Inc. Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CN101142172A (zh) 2005-01-05 2008-03-12 艾博特公司 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
NZ555966A (en) 2005-01-05 2011-03-31 Abbott Lab Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
EP1866298A2 (en) 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US7563813B2 (en) 2005-05-13 2009-07-21 Wyeth Iminothiazolidinone derivatives as SFRP-1 antagonists
WO2006130986A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP5204662B2 (ja) * 2005-11-22 2013-06-05 アムジエン・インコーポレーテツド １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
AU2006317070B2 (en) 2005-11-22 2011-06-23 Amgen, Inc. Catalyzed process of making C-5-substituted heterocyclic inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
BRPI0710479A2 (pt) 2006-01-18 2012-08-14 Hoffmann La Roche composto, processo para sua preparaÇço, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto e mÉtodo de tratamento de doenÇa ou desosrdem metabàlica.
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US9090604B2 (en) 2006-07-27 2015-07-28 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8927715B2 (en) 2006-08-25 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US8314119B2 (en) * 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US20110150825A1 (en) * 2006-11-14 2011-06-23 Pharmacyclics, Inc. Uses of selective inhibitors of hdac8 for treatment of inflammatory conditions
WO2008090356A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Betagenon Ab Thiazolidinone derivatives useful in the treatment of cancer and disorders caused by excess adiposity
AU2008267017A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-24 Amgen Inc. Tricyclic inhibitors of hydroxysteroid dehydrogenases
US8541593B2 (en) * 2007-06-21 2013-09-24 Amgen Inc. Process for making substituted 2-amino-thiazolones
AR067673A1 (es) 2007-07-26 2009-10-21 Vitae Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,3 oxazinan - 2 - ona como inhibidores ciclicos de la 11 beta -hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. composiciones farmaceuticas.
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
US20100234363A1 (en) * 2007-09-19 2010-09-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Heterocyclic derivative having inhibitory activity on type-i 11 data-hydroxysteroid dehydrogenase
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
CA2715290A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
NZ588954A (en) 2008-05-01 2012-08-31 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2723034A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2303854A2 (en) 2008-06-20 2011-04-06 Amgen, Inc Process for making substituted 2-amino-thiazolones
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
JP5390610B2 (ja) 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
CN102119160B (zh) 2008-07-25 2014-11-05 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
JP2011529896A (ja) * 2008-07-29 2011-12-15 アムジェン インコーポレイテッド 置換２−アミノ−チアゾロンの合成のための不斉プロセス
WO2010086613A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Betagenon Ab Compounds useful as inhibitors as ampk
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
JP5656986B2 (ja) 2009-06-11 2015-01-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １，３−オキサジナン−２−オン構造に基づく１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2011056737A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel chiral phosphorus ligands
EP2576570A1 (en) 2010-05-26 2013-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
EP2619205B1 (en) 2010-09-23 2017-05-17 AbbVie Bahamas Ltd. Monohydrate of an azaadamantane derivative
US20130310431A1 (en) * 2010-10-15 2013-11-21 Amgen Inc Uses for substituted 2-amino-thiazolones in treating alzheimer's disease
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
CN102408392A (zh) * 2011-11-10 2012-04-11 浙江大学 水相中2-(n, n-二取代氨基)-4-噻唑啉酮的绿色制备方法
EP3623371A1 (en) 2014-12-16 2020-03-18 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
RU2017145964A (ru) 2015-06-10 2019-07-10 Аксовант Сайенсиз Гмбх Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
JP7493835B2 (ja) * 2019-11-06 2024-06-03 アルベルト・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン 小分子プロスタグラジン輸送阻害剤
CN115322208B (zh) * 2021-05-10 2023-04-11 中国药科大学 2-氨基噻唑类衍生物及其制备方法和医药用途
CN115010616B (zh) * 2022-07-01 2024-03-26 常州锐博生物科技有限公司 一种1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE936688C (de) * 1951-11-29 1955-12-22 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Pseudothiohydantoinhydrohalogeniden
WO2003043999A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2005075471A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Biovitrum Ab Thiazol-compounds as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786838A (en) * 1957-03-26 Cshy b
US2701248A (en) * 1950-12-30 1955-02-01 Monsanto Chemicals Esters of pseudothiohydantoin-5-acetic acid and method for their preparation
FR6278M (ru) * 1966-12-14 1968-09-02
US4428948A (en) * 1977-02-03 1984-01-31 Rohm And Haas Company Novel heterocyclic compounds
JPS58183603A (ja) * 1982-04-19 1983-10-26 Mitsubishi Chem Ind Ltd 土壌病害用殺菌剤
ZA844557B (en) * 1983-06-23 1985-02-27 Hoffmann La Roche Novel thiazolidine derivatives
DK277484A (da) * 1983-06-23 1984-12-24 Hoffmann La Roche Thiazolidinderivater
JPH08277266A (ja) * 1983-09-14 1996-10-22 Alcon Lab スピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体、並びにヒト及び動物の糖尿病合併症治療剤
JPS6360987A (ja) * 1986-08-29 1988-03-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体の製法
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
US6169102B1 (en) * 1996-06-25 2001-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use as anti-Helicobacter pylori agent
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
WO2003044009A1 (en) 2001-11-22 2003-05-30 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
IL160630A0 (en) 2001-11-22 2004-07-25 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AR037714A1 (es) * 2001-12-06 2004-12-01 Maxia Pharmaceuticals Inc Derivados de tiazolidinona y oxazolidinona 2-sustituidos para la inhibicion de fosfatasas y el tratamiento de cancer
US7173030B2 (en) 2003-05-21 2007-02-06 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EP1631558A1 (en) 2003-05-21 2006-03-08 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i
SE0301882D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
SE0301888D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use VII
SE0301885D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
SE0301886D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use V
SE0301883D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
WO2004113310A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 Biovitrum Ab Use of an inhibitor of 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 compounds for promoting wound healing
SE0301884D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
WO2005116002A2 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE936688C (de) * 1951-11-29 1955-12-22 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Pseudothiohydantoinhydrohalogeniden
WO2003043999A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2005075471A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Biovitrum Ab Thiazol-compounds as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREASCH R.: "Zur kenntniss der thiohydantoine", MONATSHEFTE F?£R CHEMIE, vol. 8, 1887, pages 407-424, XP009055896, structural formula on page 410 *
ASPELUND H.: "Einwirkung von natriumhydroxyd aud einige 2-imino-4-oxazolidinone bzw. 2-amino-4-oxazol i none", ACTA ACADEMIAE ABOENSIS, SER. B, vol. 26, no. 8, 1967, pages 1-13, XP001246495, page 6, final paragraph, page 7, second paragraph *
ASPELUND H.: "Einwirkung von natriumhydroxyd auf einige 2-imino-4-oxazolidinone bzw. 2-amino-4-oxazolinone", ACTA ACADEMIAE ABOENSIS, SER. B, vol. 25, no. 5, 1965, pages 1-21, XP001246496, page 8, second paragraph, page 9, final paragraph, page 10 first paragraph *
DIXON A.E.: "Action between thiourea and some haloid derivatives of fatty acids", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, vol. 63, 1893, pages 815-821, XP009055894, page 817 final structure, page 821 final structure *
DORAN W.J. ET AL.: "Dialkyl thiazolidiones", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 3, 1938, pages 193-197, XP002351725, table page 196 *
ERLENMEYER H. ET AL.: "Zur kenntnis der Eigenschaften isosterer und struktur?ñhnlicher Verbindungen VI. ?£ber einige Derivate des Thiazols und des Oxazols", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 21, 1938, pages 111-113, XP009062356, compound VI *
HEALD P.J. ET AL.: "Synthesis of certain thiazolopyrimidines", JOURNAL OF CHEMICAL SOCIETY, 1950, pages 1127-1129, XP009055895, page 1129, second line: 2-amino-5,5,-dimethyl-4-thiazolone *
HURST D.T. ET AL.: "The synthesis of some pyrimidinyl and thiazolyl ureas and thioureas and some related compounds", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 41, 1988, pages 1221-1229, XP009055887, compound 11B *
KING L.C. ET AL.: "The reaction of diazoketones with thioamide derivatives", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 71, 1949, pages 367-368, XP002351727, tab. 1, entry 4 *
KVICALA J. ET AL.: "Reactions of 3-chloropentafluoropropene-1,2-oxide with bifunctional nucleophiles: a new route to chlorodifluoromethyl-substituted heterocycles", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 108, 2001, pages 1-5, XP002351726, compound 4 *
LEISTNER S. ET AL.: "Darstellung von 3-oxo(bzw. imino)-5-(alpha-hydroxy-alkyl)-1,2,4-triazolinderivaten aus 2-oxo(bzw. Imino)-4-oxo-5-alkyl-oxazolidine n und Hydazinhydrat", ZEITSCHRIFT FUER CHEMIE, vol. 14, no. 7, 1974, pages 267-268, XP009062313, compounds 3, 4 *
MOORE M.L. ET AL.: "Sulfonamidothiazolones", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 63, 1941, pages 2781-2784, XP002351729, page 2782: 2-amino-5-propyl-thiazolone and 2-amino-5-amyl-4-thiazolone *
RAPI G. ET AL.: "Tautomerism of 2-amino-2-oxazolin-4-ones", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 9, no. 2, 1972, pages 285-292, XP002369328, compound 3 *
SCHREINER E.P. ET AL.: "A convenient protocol for selective cleavage of 2-hydroxy acid amides, application to semi synthesis of the cyclic heptapeptide aza HUN-7293", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 67, 2002, pages 8299-8304, XP002351728, compound 14 *
VASA M.L. ET AL.: "Thiazolidones part 1", JOURNAL OF INDIAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 36, no. 9, 1959, pages 648-650, XP009055900, tab. 1 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2479577C2 (ru) * 2007-05-25 2013-04-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)
US9242933B2 (en) 2007-05-25 2016-01-26 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mGlu2 receptor)
RU2483722C1 (ru) * 2012-05-22 2013-06-10 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты

Also Published As

Publication number Publication date
CA2568186C (en) 2011-11-15
TWI352700B (en) 2011-11-21
AR049344A1 (es) 2006-07-19
WO2005116002A2 (en) 2005-12-08
EP1753736B1 (en) 2008-12-17
US20110082107A1 (en) 2011-04-07
US20070281938A1 (en) 2007-12-06
CN1964956B (zh) 2013-03-27
US20080045503A1 (en) 2008-02-21
JP2008500353A (ja) 2008-01-10
BRPI0510394A (pt) 2007-11-13
WO2005116002A3 (en) 2006-07-06
US7807700B2 (en) 2010-10-05
CN1964956A (zh) 2007-05-16
EA200602191A1 (ru) 2007-06-29
GEP20094666B (en) 2009-04-10
MY148480A (en) 2013-04-30
CA2568186A1 (en) 2005-12-08
ES2318503T3 (es) 2009-05-01
ATE417837T1 (de) 2009-01-15
AU2005247929A1 (en) 2005-12-08
AU2005247929B2 (en) 2010-03-11
WO2005116002B1 (en) 2006-08-24
TW200609227A (en) 2006-03-16
US7253196B2 (en) 2007-08-07
US20060142357A1 (en) 2006-06-29
JP4789934B2 (ja) 2011-10-12
DE602005011795D1 (de) 2009-01-29
EP1753736A2 (en) 2007-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014419B1 (ru) 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP5829644B2 (ja) Ｓｙｋ阻害剤としてのアミノピリミジン類
EP3010922B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
KR102049534B1 (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법
EP2970255B1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
EP2900665B1 (en) Triazolyl derivatives as syk inhibitors
US8541592B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP2863914A1 (en) Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
CA2894492A1 (en) Heterocyclic compound
CA3108809C (en) Heteroaromatic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP4067344A1 (en) Cycloalkyl urea derivative
CN116635378A (zh) 二环1,4-二氮杂环庚酮和其治疗用途
TW202208350A (zh) 四級吲唑糖皮質素受體拮抗劑
US8686011B2 (en) Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
KR101296408B1 (ko) 11-베타-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나아제 타입1의 억제제
EP3068390A1 (en) Piperidine or piperazine linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
KR102217206B1 (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법
AU2012204063B2 (en) Aminopyrimidines as Syk inhibitors
AU2012204095A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU