CN115010616B - 一种1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体制备的领域，具体公开了一种1‑氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法。包括，第一反应，使环丙烷甲酸与卤代海因在含有催化剂的溶剂中进行卤化反应，以获得1‑卤代环丙烷‑1‑甲酸，所述卤化反应在加热条件下进行；第二反应，对1‑卤代环丙烷‑1‑甲酸的羧基进行保护；第三反应，使第二反应产物与乙酰胺在碱性条件下与催化剂在溶剂中进行取代反应；第四反应，将第三反应产物和稀盐酸混合，加热至回流状态进行水解反应，并脱除羧基的保护基，以获得1‑氨基环丙烷羧酸盐酸盐。本申请提供的合成方法能够以优异的收率和纯度获得1‑氨基环丙烷羧酸盐酸，而不必定需要所有中间体化合物的分离和纯化，且操作过程安全风险低。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备的技术领域，更具体地说，它涉及一种1-氨基环丙烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐，英文名为1-Aminocyclopropanecarboxylic acidhydrochloride，分子式为C4H8ClNO2，分子结构式为1-氨基环丙烷羧酸盐酸与植物的成熟有关，在植物生长发育的各个生理过程都起着调节作用，同时，它也是一种重要的医药中间体，其下游产物为1-氨基环丙烷-1-羧酸(1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid，ACC)分子结构式为
目前使用的1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐主要由以下3类方法合成，其中PG为保护基(project group)，第一类是由2-氨基丁酸衍生物经分子内的卤原子离去环化，再经水解、成盐制得，合成路径为:
第二类是通过丙烯氨酸衍生物和重氮甲烷加成环化制得，最后脱保护基制得，合成路径为:
第三类是以甘氨酸衍生物与1，2一二溴乙烷环化后经降解成盐得到，合成路径为:
以上3种合成方法，目前在产物收率和工艺操作当中或多或少都存在一些问题，例如第一类方法及第三类方法都是通过发生SN2反应，卤原子离去进行关环，通常此类关环受位阻效应影响较大，容易生成副产物，导致产物收率通常都不高，第二类方法是通过重氮甲烷生成卡宾后与烯烃加成环化生成三元环结构，虽然可以解决第一类方法和第二类方法的收率缺陷，但是反应在关环过程中会快速生成大量氮气，造成反应釜内压力急剧上升，操作不当可能造成爆炸事故，存在重大安全风险。
因此，研究出一种新的、操作安全且收率高的1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法非常必要。
发明内容
针对现有技术存在的1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐合成方法产物收率不高或合成过程存在安全风险的问题，本发明的目的在于提供一种新的1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法，所述方法提供优异的收率和纯度，而不必定需要所有中间体化合物的分离和纯化，且操作过程低安全风险。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案，一种1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法，所述方法包括下列步骤：
一种1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法，所述合成方法包括：
第一反应，使环丙烷甲酸与卤代海因在含有催化剂的溶剂中进行卤化反应，以获得1-卤代环丙烷-1-甲酸，所述卤化反应在加热条件下进行，所述卤代海因具有式(I)结构所述式(I)中X1和X2为卤素，且所述X1和X2为相同元素；
第二反应，对1-卤代环丙烷-1-甲酸的羧基进行保护，获得式(Ⅱ)化合物，所述式(Ⅱ)中X为所述第一反应中由所述卤代海因引入的卤素，PG是不可被乙酰基取代的羧基的保护基；
第三反应，使式(Ⅱ)化合物与乙酰胺在碱性条件下与催化剂在溶剂中进行取代反应，以获得式(Ⅲ)化合物
第四反应，将所述式(Ⅲ)化合物和稀盐酸混合，加热至回流状态进行水解反应，并脱除所述式(Ⅲ)化合物羧基的保护基，以获得1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐。
发现选择从环丙烷甲酸开始的合成路线副反应最少，因为环丙烷甲酸α羧酸的结构特点，使得第一反应的卤化反应优先发生在α-H上，这种起始反应物的选择有效地控制了卤化反应发生的位点，能够起到减小副反应，提高收率的效果。为了减小第三反应中副反应发生，达到乙酰基的取代能够定向发生在α位点的目的，首先采用了第二反应对α羧基进行了保护，这样第三反应进行时，羧基被保护基保护，不会与乙酰胺发生反应，而在C-X键和C-H之间，C-X更容易断裂，由此控制了乙酰基对α位卤素的定向取代，能够获得高收率的中间产物。上述技术方案前三个反应的选择能够以最少的反应步骤定向将酰胺基引入到α位点上，有效减少了中间体化合物的分离和纯化难度及工作量，能够有效提高终产物的收率。
在上述技术方案中，通过在反应物和合成路线上的选择，避开了收率较低或者存在安全风险的关环反应，第一，减小了副反应的发生，提高了目标中间产物和终产物的收率；第二，精简了反应路线中的反应步骤，使终产物的合成更加高效；第三，本技术方案涉及的化合物和反应操作均在安全可控的范围内，显著降低了生产过程中的安全风险。通过上述技术方案能够有效解决目前存在的1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐生产当中收率和生产全不容易同时满足的问题，而且，本技术方案选择的初始反应物环丙烷甲酸易于获得和保存，价格适中，使得本技术方案的合成路线也具有成本低廉的优点。
在另一实施例中，实现方式还可以包括以下任何特征或全部特征。
所述第二反应中，将1-卤代环丙烷-1-甲酸与甲醇或者乙醇及催化剂混合，加热至回流状态进行酯化反应，以获得1-卤代环丙烷1-甲酸酯。
在上述技术方案中，第二反应选择酯基对羧基进行保护，在此基础上，第三反应选择用乙酰基取代卤素，在后续第四反应酸式水解时，通过一步水解就能同时除去第二反应引入的酯基和第三反应引入的乙酰基，获得终产物，进一步对合成路线进行了精简，有效地减少了中间反应，有助于提高终产物的收率，并使得本技术方案的合成方法更加高效。
所述卤代海因选择二氯海因或二溴海因。
二氯海因相对于其他含氯取代的化合物活性氯含量更高，使得本技术方案卤化反应活性更强，又比氯气操作起来更加容易和安全。二溴海因对于其他含溴取代的化合物活性溴含量更高，使得本技术方案卤化反应活性更强，又比溴操作起来更加容易和安全。
所述第一反应的催化剂为三氯化磷和偶氮二异丁腈的混合物。
按照物质的量计，所述环丙烷甲酸:二氯海因:三氯化磷:偶氮二异丁腈＝1:0.5～0.55:0.01～0.05:0.01～0.02进行反应。
按照物质的量计，所述环丙烷甲酸:二溴海因:三氯化磷:偶氮二异丁腈＝1:0.5～0.55:0.01～0.05:0.01～0.02进行反应。
通过三氯化磷能够把羧酸变成酰氯，以此提高α-H的活性，而发现适量添加的偶氮二异丁腈，能够提高三氯化磷对α-H的活化效率，使得α-H更加容易被迅速取代，有助于卤化反应更容易地发生在α位的碳上。同时，为了减小出现α位点优先卤化，三元环上其他碳再卤化而产生副产物的问题，第一反应中反应物的用量控制尤为重要，通过上述技术方案二氯海因或二溴海因与环丙烷甲酸以及催化剂的用量比例来控制卤化反应仅发生在α碳上。
所述第二反应的催化剂为浓硫酸，每1mol的1-卤代环丙烷-1-甲酸使用5～10ml的甲醇或者乙醇及0.05～0.1mol的浓硫酸。
所述第三反应的催化剂为四丁基溴化铵，所述第三反应的碱性环境由溶解于溶剂中的碳酸钠提供，按照物质的量计，所述1-卤代环丙烷-1-甲酸酯:乙酰胺:碳酸钠:四丁基溴化铵＝1:1～1.2:2～4:0.01～0.05进行反应。
所述第四反应中稀盐酸的浓度为6mol/L，按照稀盐酸的物质的量为1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸酯物质的量的3.5～4倍进行反应。
通过对第二反应、第三反应、第四反应中各反应物的用量控制，使反应尽可能地朝着目标反应的方向进行而来减小副反应发生的可能性，最终起到提高终产物1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐收率的效果。
所述式(Ⅰ)的化合物为甲酸或乙酸。
所述第一反应中卤化反应的温度为65～70℃，所述卤化反应在TLC监测环丙烷消失后停止；
所述第二反应在加热回流状态下保持反应5～6小时后停止；
所述第三反应和第四反应在TLC监测原料消失后停止。
通过原料监测结合反应时间的控制实现对反应进程的控制，尽可能减小副反应发生的可能性，以起到提高终产物1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐收率的效果。
综上所述，本发明具有以下有益效果:
首先，本发明通过反应物和合成路线上的选择，实现了以最简短的路线获得1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的技术效果，减小了副反应的发生，提高了目标中间产物和终产物的收率，并且，本技术方案涉及的化合物和反应操作均在安全可控的范围内，显著降低了生产过程中的安全风险。
其次，本发明对初始的卤化反应发生的位点进行了控制，首先，改进了卤化反应的催化剂，使得催化剂的定位和引发效果更强，其次，严格控制了反应物的用量，并通过TCL监测来掌握反应进行的程度，能够使第一反应尽可能地定向发生在α位得碳上，这为后续反应提供了具有优良纯度和收率的中间产物，并有效减少了后续中间产物分离和纯化的难度及工作量。
附图说明
图1是本申请1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成路线；
图2是本申请实施例1第三反应产物的高效液相色谱结果；
图3是本申请实施例1第四反应产物的高效液相色谱结果。
具体实施方式
本部分描述了一种新的1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐合成方法的实例，该方法包括根据以下合成路线的第一反应至第四反应的下列步骤:
合成路线:
具体合成方法为:
第一反应，使环丙烷甲酸与具有式(I)结构的卤代海因在含有催化剂的溶剂中进行卤化反应，以获得第一反应的目标产物1-卤代环丙烷-1-甲酸，式(I)中X1和X2为卤素，且所述X1和X2为相同的元素；
第二反应，对1-卤代环丙烷-1-甲酸的羧基进行保护，获得式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)中的X为第一反应中由卤代海因引入的卤素，式(Ⅱ)中PG是不可被乙酰基取代的羧基的保护基；
第三反应，使式(Ⅱ)化合物与乙酰胺在碱性条件下与催化剂在溶剂中进行取代反应，以获得式(Ⅲ)化合物
第四反应，将所述式(Ⅲ)化合物和稀盐酸混合，加热至回流状态进行水解反应，并脱除所述式(Ⅲ)化合物羧基的保护基，以获得1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐。
在上述第一反应中，式(I)结构的X1和X2为氯，使提供活性卤素的反应物为二氯海因，第一反应的目标产物为1-氯代环丙烷-1-甲酸。在另一实施例中，式(I)结构的X1和X2也可以为溴，使提供活性卤素的反应物为二溴海因，第一反应的目标产物为1-溴代环丙烷-1-甲酸。
在一实施例中，上述公开的第一反应的溶剂不受限制地使用本领域能够使环丙烷甲酸和二氯海因或二溴海因溶解且不与反应物和产物发生化学反应的溶剂，优选地，溶剂为有机溶剂二氯乙烷，反应体系中，以环丙烷甲酸的物质的量为参考标准，每1mol的环丙烷甲酸使用400ml～500ml二氯乙烷，例如，在一些实施例中，1mol的环丙烷甲酸使用二氯乙烷的量可以为400ml，也可以为450ml、500ml。
在一些实施例中，上述公开的第一反应的催化剂可以不受限制地使用本领域常规的三氯化磷、三氯化铝、三溴化铁等Lewis酸，只要能够催化第一反应进行即可，例如三氯化磷。优选地，在另一实施例中，第一反应的催化剂为三氯化磷和偶氮二异丁腈的混合物，按照物质的量计，环丙烷甲酸:二氯海因:三氯化磷:偶氮二异丁腈＝1:0.5～0.55:0.01～0.05:0.01～0.02在反应容器中进行反应，例如1:0.5:0.03:0.02。在另一实施例中，二氯海因还可以用二溴海因替换，环丙烷甲酸:二溴海因:三氯化磷:偶氮二异丁腈＝1:0.55:0.05:0.02在反应容器中进行反应。
在一实施例中，第一反应在65～70℃的保温条件下进行，例如65℃、70℃，反应进行3～4小时后，例如反应进行3小时后，通过本领域常规薄层层析(thin-layerchromatography TLC)技术监测环丙烷甲酸，待环丙烷甲酸消失后，停止反应，反应体系降至室温20～30℃，可以根据反应体系的量选择自然降温或本领域常用的冷却结晶设备进行降温，第一反应目标产物粗品开始结晶析出后，在本领域使用的冷却结晶设备中，例如带有冷却循环液夹层的冷却结晶釜，使反应体系继续降温至-10℃并保持，可以-10℃保持3～5小时，例如4小时，能达到第一反应目标产物粗品不再继续析出效果均可。使用本领域常规抽滤、淋洗技术，对上述获得的第一反应目标产物粗品进行抽滤、二氯乙烷淋洗，获得第一反应目标产物，投入第二反应中作为反应物。
在上述第二反应中，形成的对羧基进行保护的PG可以为酯基、酰胺基或酰肼基，优选的，第二反应为酯化反应，使用浓硫酸作为催化剂，PG可以为甲酯也可以为乙酯。以第一反应的目标产物1-卤代环丙烷-1-甲酸为参考，每1mol的1-卤代环丙烷-1-甲酸使用5～10ml的甲醇或者乙醇及0.05～0.1mol的浓硫酸。第二反应在室温20～30℃条件下将反应物和催化剂在反应容器中混合均匀后，加热至回流状态，保持5～6小时，减压蒸馏除去溶剂甲醇或乙醇后，加入与反应起始时加入的甲醇或乙醇等体积的水，猝灭酯化反应，乙酸乙酯萃取、减压浓缩，得到第二反应目标产物粗品即式(Ⅱ)化合物，可不进行纯化，继续投入第三反应作为反应物。
在上述第三反应中，催化剂为四丁基溴化铵，溶剂可以不受限制地使用本领域能够溶解第三反应的反应物且不与反应物和产物发生化学反应的溶剂，第三反应的溶剂优选为有机溶剂乙酸乙酯，以式(Ⅱ)化合物的物质的量为参考，每1mol的式(Ⅱ)化合物使用600～700ml的乙酸乙酯作为反应溶剂，例如在一实施例中，每1mol的式(Ⅱ)化合物使用600ml的乙酸乙酯，还可以使用650ml乙酸乙酯或700ml乙酸乙酯。第三反应的碱性条件由溶解于反应体系中的碳酸钠提供，按照物质的量计，式(Ⅱ)化合物:乙酰胺:碳酸钠:四丁基溴化铵＝1:1～1.2:2～4:0.01～0.05在反应容器中进行反应，例如，式(Ⅱ)化合物:乙酰胺:碳酸钠:四丁基溴化铵＝1:1:2:0.01。
在一实施例中，第三反应在室温20～30℃条件下反应5～6小时后，例如反应进行5小时后，利用本领域常规TLC技术监测式(Ⅲ)化合物消失后，停止反应。依次进行过滤、水洗有机层、干燥、减压浓缩去除大半乙酸乙酯、-10℃冷却结晶3～5小时，获得第三反应目标产物纯品即式(Ⅲ)化合物结晶，继续投入第四反应作为反应物。冷却结晶设备使用本领域常用的冷却结晶设备，例如带有冷却介质夹层的冷却结晶釜。减压浓缩除去大半的乙酸乙酯的量可以为除去60％乙酸乙酯、70％乙酸乙酯，保留少量反应体系中的乙酸乙酯，以便在后续冷却结晶操作中可不再加入溶剂。
在上述第四反应中，第二反应引入的保护基和第三反应引入的乙酰基的脱除可以同时进行也可以先后进行。例如，先将乙酰基水解脱除，再脱去羧基的保护基团获得羧基；也可以先脱去羧基的保护基团，再水解脱去乙酰基。优选地，在一实施例中，第二反应利用甲醇或乙醇酯化对羧基进行保护，第四反应使用的稀盐酸的浓度为6mol/L，在室温20～30℃条件下，按照稀盐酸的物质的量为式(Ⅲ)化合物物质的量的3.5～4倍在反应容器中混合反应体系。将反应体系加热至回流状态，保持2～3小时后，例如保持反应2小时后，利用本领域常规TLC技术监测式(Ⅲ)化合物消失后，停止水解反应，通过一步酸式水解，能够同时脱除第二反应引入的酯基和第三反应引入的乙酰基，浓缩获得1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐。
本公开的方法中，第一反应至第四反应中，还可以视需要包括将每一步反应获得的目标产物纯化的步骤，所述纯化的方法没有特殊限制，纯化次数也没有特殊限制，可以采用本领域中已知的纯化相应类似产物的方法，例如，沉淀、过滤、透析、蒸馏、结晶、萃取等，可以纯化一次至多次。
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一反应详细说明。
实施例1:
参照图1，1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法包括，
第一反应，1-溴代环丙烷-1-甲酸的合成:
室温条件下，将86克环丙烷甲酸、400毫升二氯乙烷、286克二溴海因、1.4克三氯化磷、1.6克偶氮二异丁腈加入到反应瓶中，加热至70℃，保温反应3.5小时后，开始利用TLC技术对反应体系中的环丙烷甲酸进行监测，直至监测反应体系中环丙烷甲酸消失后，停止反应。
反应体系降至室温，开始析出1-溴代环丙烷-1-甲酸晶体后，反应体系继续降至-10℃，保持5小时进行冷却结晶。
冷却结晶完成后，对冷却结晶体系进行抽滤，使固液分离，用二氯乙烷淋洗、干燥后获得160.5克1-溴代环丙烷-1-甲酸，第一反应1-溴代环丙烷-1-甲酸收率97.27％。
第二反应，1-溴代环丙烷-1-甲酸甲酯的合成:
室温条件下，取165克本实施例第一反应获得的1-溴代环丙烷-1-甲酸、800毫升甲醇、5毫升浓硫酸投入到反应瓶中，加热至回流状态，保持反应6小时，0.1Mpa、40℃减压蒸馏除去甲醇后，加800毫升水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，0.1Mpa减压浓缩获得168.9克1-溴代环丙烷-1-甲酸甲酯粗品，第二反应1-溴代环丙烷-1-甲酸甲酯收率92.68％。
第三反应，1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯的合成:
室温条件下，取179克本实施例第二反应获得的1-溴代环丙烷-1-甲酸甲酯，64.9克乙酰胺、330克碳酸钠、3.22克四丁基溴化铵、600毫升乙酸乙酯加入反应瓶中，保持室温反应5.5小时后，开始利用TLC监测反应体系中的1-氯代环丙烷-1-甲酸甲酯，待1-氯代环丙烷-1-甲酸甲酯消失后，过滤、水洗有机层，干燥，0.1Mpa、45℃减压浓缩除去60％的乙酸乙酯，-10℃冷却结晶，获得149克1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯，第三反应1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯收率94.90％，高效液相色谱(HPLC)测得1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯含量99.44％，HPLC谱图见图2。
第四反应，1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成:
室温条件下，取157克本实施例第三反应获得的1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯、580毫升6mol/L的稀盐酸加入到反应瓶中，升至回流后，保持反应2.5小时后，开始利用TLC监测反应体系中的1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯，待监测到1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯消失后，0.1Mpa减压浓缩除去水及脱下来的乙酸和甲醇，再加入200毫升乙醇，0.1Mpa减压浓缩至干，得到131.1克1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐。第四反应1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐收率95.33％，HPLC测得1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐含量为98.86％，HPLC谱图见图3，核磁结果为:1H NMR(400MHz，D2O)δ1.38-1.43(m，2H)，1.22-1.26(m，2H)。
实施例2:
本实施例和实施例1的不同之处在于，第一反应中，提供活性卤素的反应物为197克二氯海因，最终获得119.1克1-氯代环丙烷-1-甲酸，第一反应1-氯代环丙烷-1-甲酸收率98.05％。
第二反应中，取120.5克本实施例第一反应获得的1-氯代环丙烷-1-甲酸参与反应，最终获得124克1-氯代环丙烷-1-甲酸甲酯粗品，本实施例第二反应1-氯代环丙烷-1-甲酸甲酯收率91.55％。
第三反应中，取135.5克本实施例第二反应获得的1-氯代环丙烷-1-甲酸甲酯参与反应，最终获得147克1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯，本实施例第三反应1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯收率93.64％，HPLC测得1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯含量99.21％。
第四反应中，取157克本实施例第三反应获得的1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯参与酸式水解反应。
实施例3:
本实施例和实施例1的不同之处在于，在第二反应中，将实施例1第二反应800毫升甲醇替换为800毫升乙醇参与酯化反应，获得177.2克1-溴代环丙烷-1-甲酸乙酯，1-溴代环丙烷-1-甲酸乙酯收率91.80％。
在第三反应中，取193克本实施例第二反应获得的1-溴代环丙烷-1-甲酸乙酯参与取代反应，获得161.4克1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸乙酯，本实施例第三反应1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯收率94.39％，HPLC测得1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯含量99.21％。
第四反应中，取157克本实施例第三反应获得的1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸甲酯参与酸式水解反应。
实施例1、实施例2、实施例3的结果表明，本申请的合成方法能够高收率的获得第一反应、第二反应、第三反应的目标产物，并且能够以高收率、高纯度获得第三反应产物，为第四反应提供优质的反应原料，这是第四反应获得高收率、高纯度产物的基础。
实施例1第四反应的结果也表明，利用第三反应的目标产物，能够获得高收率和高纯度的终产物1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐。
同时，实施例1、实施例2、实施例3的结果表明，本申请的合成方法无需复杂的纯化和分离，就能够获得收率稳定、含量稳定的中间产物及终产物，适应于1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的产业化生产。
本具体实施例仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (9)
1.一种1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述合成方法
包括：
第一反应，使环丙烷甲酸与卤代海因在含有催化剂的溶剂中进行卤化反应，以获得1-卤代环丙烷-1-甲酸，所述卤化反应在加热条件下进行，所述卤代海因具有式（I）结构（I），所述式（I）中X1和X2为卤素，且所述X1和X2为相同元素；
第二反应，对1-卤代环丙烷-1-甲酸的羧基进行保护，获得式（Ⅱ）化合物，（Ⅱ），所述式（Ⅱ）中的X为所述第一反应中由所述卤代海因引入的卤素，PG是不可被乙酰基取代的羧基的保护基；
第三反应，使式（Ⅱ）化合物与乙酰胺在碱性条件下与催化剂在溶剂中进行取代反应，以获得式（Ⅲ）化合物（Ⅲ）；
第四反应，将所述式（Ⅲ）化合物和稀盐酸混合，加热至回流状态进行水解反应，并脱除所述式（Ⅲ）化合物羧基的保护基，以获得1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐;
所述第一反应的催化剂为三氯化磷和偶氮二异丁腈的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二反应中，将1-卤代环丙烷-1-甲酸与甲醇或者乙醇及催化剂混合，加热至回流状态进行酯化反应，以获得1-卤代环丙烷-1-甲酸酯。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述卤代海因选择二氯海因或二溴海因。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，按照物质的量计，所述环丙烷甲酸:二氯海因:三氯化磷:偶氮二异丁腈=1:0.5~0.55:0.01~0.05:0.01~0.02进行反应。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，按照物质的量计，所述环丙烷甲酸:二溴海因:三氯化磷:偶氮二异丁腈=1:0.5~0.55:0.01~0.05:0.01~0.02进行反应。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二反应的催化剂为浓硫酸，每1mol的1-卤代环丙烷-1-甲酸使用5~10ml的甲醇或者乙醇及0.05~0.1mol的浓硫酸。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第三反应的催化剂为四丁基溴化铵，所述第三反应的碱性条件由溶解于反应体系中的碳酸钠提供，按照物质的量计，所述1-卤代环丙烷-1-甲酸酯:乙酰胺:碳酸钠:四丁基溴化铵=1:1~1.2:2~4:0.01~0.05进行反应。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第四反应中稀盐酸的浓度为6mol/L，按照稀盐酸的物质的量为1-乙酰基氨基环丙烷-1-甲酸酯物质的量的3.5~4倍进行反应。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一反应中卤化反应的温度为65~70℃，所述卤化反应在TLC监测环丙烷消失后停止；
所述第二反应在加热回流状态下保持反应5~6小时后停止；
所述第三反应和第四反应在TLC监测原料消失后停止。
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2022
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