JP2008500353A - 1型11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は新規の化合物に関し、その化合物を含む薬学的組成物に関し、ならびにその化合物を薬におよびヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11βHSD1)に作用する薬物の調製のために使用することに関する。
本出願は2004年5月24日付で出願されたスウェーデン国特許出願第0401324-9号、2004年10月15日付で出願されたスウェーデン国特許出願第0402509-4号、および2005年1月31日付で出願された米国仮特許出願第60/650,777号の優先権を主張するものである。
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)はステロイドホルモンをその不活性な代謝物に変換することで、ステロイドホルモン受容体の占有および活性化を調節する。最近の総説としては、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125を参照されたい。
グルココルチコイドが糖尿病で中心的な役割を果たすことは半世紀以上にわたって知られている。例えば、糖尿病動物からの下垂体または副腎の除去は、糖尿病の最も重い症状を和らげ、血中のグルコース濃度を下げる(Long, C.D. and Leukins, F.D.W. (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinology 30: 884-892)。グルココルチコイドが肝臓へのグルカゴンの影響を可能にすることも十分に確立されている。
肥満はX症候群においておよび2型糖尿病の大部分(>80%)において重要な要因であり、大網脂肪は最も重要であるように思われる。腹部肥満は耐糖能障害、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびいわゆるX症候群のその他の要因(例えば、血圧の上昇、HDLレベルの低下およびVLDLレベルの上昇)と密接に結び付いている(Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000)。前脂肪細胞(間質細胞)における11βHSD1酵素の阻害は、脂肪細胞への分化の速度を減少させることが示されている。これは大網脂肪組織の増殖の減弱(または低下)、すなわち、中心性肥満の低下をもたらすものと予想される(Bujalska, I.J., S. Kumar, and P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213)。
単離されたマウス膵臓β細胞における11βHSD1の阻害によって、グルコース刺激性のインスリン分泌が改善する(Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275 (45): 34841-4)。グルココルチコイドがインビボで膵臓のインスリン放出を低下させることはすでに知られていた(Billaudel, B. and B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。このように、11βHSD1の阻害は肝臓および脂肪に対する効果に加えて、糖尿病治療に対する他の有益な効果をもたらすものと予想される。
ストレスおよびグルココルチコイドは認知機能に影響を及ぼす(de Quervain, D.J.- F., B. Roozendaal, and J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790)。酵素11βHSD1は脳内でのグルココルチコイド作用のレベルを制御し、したがって神経毒性の一因となる(Rajan, V., C.R.W. Edwards, and J.R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99)。未発表の結果から、非特異的な11βHSD1阻害剤を用いて処置したラットでの顕著な記憶改善が示唆されている(J. Seckl, personal communication)。脳内でのグルココルチコイドの上記の効果におよび公知の効果に基づいて、脳内で11βHSD1を阻害することが不安神経症の低下をもたらす可能性も示唆されうる(Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103)。すなわち、これらをもとにすれば、ヒト脳内での11βHSD1の阻害はコルチゾールへのコルチゾンの再活性化を阻止し、認知障害、うつ病、および食欲増加を含めて、ニューロンの生存や神経機能の他の局面に対するグルココルチコイドを介した悪影響を防止しうるというのが仮説である。
一般的な認識はグルココルチコイドが免疫系を抑えるということである。しかし実際には、免疫系とHPA (視床下部-下垂体-副腎皮質)系との間には動的相互作用が存在する(Rook, G.A.W. (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581)。細胞媒介応答と液性応答との間のバランスは、グルココルチコイドによって調節される。ストレス状態でのような、高いグルココルチコイド活性は液性応答と結び付けられる。すなわち、酵素11βHSD1の阻害は、細胞に基づく反応の方向に応答をシフトさせる手段として提唱されている。
最近のデータから、グルココルチコイド標的受容体および11βHSD酵素のレベルが緑内障に対する感受性を決定していることが示唆される(Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638)。さらに、最近になって11βHSD1の阻害が、眼内圧を低下させる新たなアプローチとして提示された(Walker E. A. et al, San Diegoでの1999年6月12日〜15日の内分泌学会ミーティングのポスターP3-698)。非特異的な11βHSD1阻害剤カルベノキソロンの摂取により、健常な被験体で眼内圧が20%低下することが示された。目の場合、11βHSD1の発現は角膜上皮および角膜の非色素上皮(水の産生部位)の基底細胞に、毛様筋にならびに虹彩の括約筋および散大筋に限定される。対照的に、遠縁のアイソザイム11βHSD2は毛様体非色素上皮および角膜内皮で高度に発現される。どちらの酵素も小柱網、つまり排水の部位では認められていない。このように、11βHSD1は排水ではなく、水の産生に関与していることが示唆されているものの、これがグルココルチコイドもしくはミネラルコルチコイド受容体、またはその両方の活性化を妨害することによるものであるかどうかは現在のところ不明である。
グルココルチコイドは骨格の発達および機能で欠かせない役割を持っているが、過剰な場合には有害である。グルココルチコイドによる骨量の減少は、少なくとも一部には、骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の抑制を含む骨形成の阻害を通じて生じる(Kim, C.H., Cheng, S.L. and Kim, G.S. (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379)。骨結節形成に対する負の影響が非特異的阻害剤カルベノキソロンによって遮断可能とされたことから、グルココルチコイドの効果における11βHSD1の重要な役割が示唆される(Bellows, C.G., Ciaccia, A. and Heersche, J.N.M. (1998) Bone 23: 119-125)。その他のデータから、破骨細胞において十分に高いレベルの活性なグルココルチコイドを供与するうえでの、したがって骨吸収を増加させるうえでの11βHSD1の役割が示唆される(Cooper, M.S. et al. (2000) Bone 27: 375-381)。総合すれば、これらの異なるデータから、11βHSD1の阻害は並行して働く2つ以上の機構によって骨粗しょう症に対し有益な効果を持ちうることが示唆される。
胆汁酸は2型11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する。これは尿代謝産物の比率の研究から明らかなように、コルチゾンに比べてコルチゾールに有利な全体的身体バランスのシフトを引き起こす(Quattropani, C., Vogt, B., Odermatt, A., Dick, B., Frey, B.M., Frey, F.J. (2001) J Clin Invest. Nov;108(9):1299-305.「Reduced activity of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis」.)。選択的阻害剤によって肝臓での11bHSD1の活性を低下させることは、胆道閉塞を取り除く外科治療を待つ間に、この不均衡を覆し、高血圧などの症候に急性的に対抗するものと予測される。
コルチゾールは広範囲の代謝機能および他の機能を果たす。グルココルチコイド作用の大きさが血漿グルココルチコイドの長期的増加、いわゆる「クッシング症候群」を抱える患者で実証されている。クッシング症候群を抱える患者は、血漿グルココルチコイドの長期的増加を有し、耐糖能障害、2型糖尿病、中心性肥満、および骨粗しょう症を示す。これらの患者は同様に、創傷治癒の障害およびもろい皮膚を有する(Ganong, W.F. Review of Medical Physiology. Eighteenth edition ed. Stamford, Connecticut: Appleton & Lange; 1997)。
本発明による化合物は上記の問題を解決し、開発された新しいクラスの化合物であって、ヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β-HSD1)を阻害する化合物を包含し、したがって、以下に限定されないが、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗しょう症、認知障害、免疫障害、高血圧、および創傷治癒などの、11-β-HSD1活性に関連した障害を治療する際に役に立つことができる。
式中で
(a) Zは硫黄であり、R1は水素であり、R2は水素; C1〜8-アルキルおよびアリールの1つもしくは複数により独立して置換されてもよいC3〜10-シクロアルキル; C3〜10シクロアルキル-C1〜8-アルキル; アリール; アリール-C1〜8-アルキル; ヘテロシクリル; ヘテロシクリル-C1〜8-アルキルより選択され; その際に任意のアリールもしくはヘテロシクリル残基が1つもしくは複数のC1〜8-アルキルおよびハロゲンにより独立して置換されてもよく; またはR1およびR2はこれらに結合している窒素原子と共に、アリール-C1〜8-アルキル、C1〜8-アルキルおよびハロゲンの1つもしくは複数により独立して置換されてもよい単環式ヘテロシクリルを形成し; R3およびR4はそれぞれ独立して、水素; C1〜8-アルキル; C3〜10シクロアルキル-C1〜8-アルキル; シアノ-C1〜8-アルキル; アリール; アリール-C1〜8-アルキル; ヘテロシクリル-C1〜8-アルキル; ヘテロアリール-C1〜8-アルキルより選択され; またはR3およびR4はこれらに結合している炭素原子と共に、C3〜10シクロアルキルを形成し、その際に任意のアリール残基がヒドロキシの1つもしくは複数により独立して置換されてもよい; または
(b) Zは酸素であり、R1は水素であり、R2は水素、C1〜8-アルキルおよびアリールの1つもしくは複数により独立して置換されてもよいC5〜10シクロアルキル; C3〜10シクロアルキル-C1〜8-アルキル; 非置換フェニル基ではない、アリール; アリール-C1〜8-アルキル; ヘテロシクリル; ヘテロシクリル-C3〜8-アルキルより選択され; その際に任意のアリールもしくはヘテロシクリル残基がC1〜8-アルキルおよびハロゲンの1つもしくは複数により独立して置換されてもよく; R3およびR4はそれぞれ独立して、C1〜8-アルキル; C3〜10シクロアルキル-C1〜8-アルキル; シアノ-C1〜8-アルキル; 非置換フェニル基ではない、アリール; アリール-C1〜8-アルキル; ヘテロシクリル-C1〜8-アルキル; ヘテロアリール-C1〜8-アルキルより選択され; またはR3およびR4はこれらに結合している炭素原子と共に、C3〜10シクロアルキルを形成し、その際に任意のアリール残基がヒドロキシの1つもしくは複数により独立して置換されてもよい;
のいずれか、ならびに
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態であり; 但し、以下を条件とする:
R1が水素でありならびに
Zが硫黄でありおよびR3=R4=メチルなら、R2はフェニルではなく;
Zが硫黄でありおよびR3=R4=メチルなら、R2は4-ヨードフェニルではなく;
Zが硫黄でありおよびR3=R4=フェニルなら、R2はフェニルではなく;
Zが硫黄であり、R3=エチルおよびR4=Hなら、R2は3-メチルフェニルではなく;
Zが酸素でありおよびR3=Hなら、R4はメチルではない。
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル、1-(4-クロロフェニル)シクロブチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イル、シクロヘキシルメチル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-イソプロピルフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-フェニルプロピル、2-クロロベンジル、4-クロロベンジル、4-(2,2,6,6-テトラメチル)ピペリジル、2-モルホリニル-4-イルエチルより選択されるか、またはR1およびR2はこれらに結合している窒素原子と共に、モルホリニル、アゾカン、もしくは4-ベンジルピペリジルを形成し;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、シクロヘキシルメチル、シアノメチル、フェニル、2-ヒドロキシフェニル、ベンジル、2-ヒドロキシベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3,4-ジヒドロキシベンジル、1H-イミダゾール-4-イルメチル、インドール-3-イルメチル、3-ピリジルメチルより選択されるか、またはR3およびR4はこれらに結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを形成し;
但し、Zが酸素であるなら、R2、R3、およびR4のいずれもフェニルではないという条件である。
a) イソチオシアネートをアンモニアと反応させてチオ尿素を得る段階、
b) アミンをエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させてチオ尿素を得る段階、
c) チオ尿素をα-ブロモカルボン酸と反応させてチアゾロンを得る段階、
d) チオ尿素をα-ブロモカルボン酸エステルと反応させてチアゾロンを得る段階、
e) アミノ酸を反応させてα-ブロモカルボン酸を得る段階、
f) チオ尿素を3-ブロモ-2-クマロンと反応させる段階、
g) グアニジンをα-ヒドロキシエステルと反応させて一級アミノ-オキサゾロンを得る段階、
h) 一級アミノ-オキサゾロンおよびアミンを反応させて二級または三級アミノ-オキサゾロンを得る段階、
i) チオ尿素およびα-ブロモカルボン酸塩化物を反応させてチアゾロンを得る段階、ならびに
j) カルボン酸を塩化チオニルおよびN-ブロモコハク酸イミドと反応させてα-ブロモカルボン酸エステルを得る段階。
式中で:
XはSまたはOであり;
R5は水素、C1〜C8アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル、アリール、アリール-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1〜8アルキルおよびハロアルキルより選択され;
任意のアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル残基が独立して、1つまたは複数のC1〜8アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8アルキル、HO-C1〜C8アルキル、R8R9N-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキル-OR10、-OR10、(C3〜C10)-シクロアルキルまたはC1〜C8アルキル-スルホニルにより置換されてもよく;
R6はC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル、CN-C1〜8アルキル、アリール、アリール-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-C1〜8アルキルおよびハロアルキルより選択され;
R7は-NR8R9、ハロ、C1〜8アルキル、-(CR8R9)n-OR8、-S-C1〜C8アルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル、シアノ-C1〜8アルキル、アリール、アリール-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-SO2-C1〜8アルキル、C1〜8-ハロアルキル、R8R9N-C1〜8アルキル、HO-C1〜8アルキル、-C(O)-C3〜C10シクロアルキル、-C(O)-C1〜C8-ハロアルキル、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリルおよび-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 (式中でnは0〜5であり、YはNR10、OまたはSである)より選択され;
任意のアリール、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル残基が
-C1〜C8アルキル、
-ハロ、
-OH、
-OR10、
C1〜C8アルキル-SO2-、
-SO2-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-カルバメート、
-C(O)-O-C1〜C8アルキル、
-C(O)-C1〜C8アルキル、
-C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、
-C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8アルキル
-C(O)-(CR8R9)n-NR8R9、
-C(O)-C3〜C10シクロアルキル、
-C(O)-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、
-C1〜C8アルキル-OR8、
-C(O)-ハロ-C1〜C8アルキルまたは
-C(O)-(CR8R9)n-アリール
の1つまたは複数により置換されてもよく、
その際に任意のアリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル残基が独立して、1つまたは複数のC1〜8アルキル、アリール、ハロゲン、-NR10R10、C1〜C8-ハロアルキル、HO-C1〜C8アルキル、R8R9N-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキル-OR10、-OR10、(C3〜C10)-シクロアルキルもしくはC1〜C8アルキル-スルホニル、-O-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、-O-(CR8R9)n-NR8R9、-Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8アルキル、-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-NR8R9、C1〜C8アルキル-SO2、または-O-(CR8R9)n-N-C(O)-ヘテロシクリルにより置換されてもよく;
式中R8およびR9はそれぞれ独立して水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NR10R10、-S-(C1〜C8)アルキル、アリールおよびヘテロシクリルより選択され;
任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
式中R10は独立して水素、C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-S-(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され;
任意のアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
またはR6およびR7はこれらに結合している炭素原子と共に、飽和、部分不飽和もしくは不飽和C3〜10シクロアルキルまたは飽和、部分不飽和もしくは不飽和C4〜C14ヘテロシクリルを形成し;
シクロアルキルまたはヘテロシクリルがC1〜C8アルキル、アリール、C1〜C8ハロアルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C3〜Cl0シクロアルキル、-OR8、=O、=NR8、=N-OR8、-NR8R9、-SR8、-ハロ、-OC(O)R8、-C(O)R8、-CO2R8、-CONR8R9、-OC(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR8C(O)NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8CO2R9、-NHC(NH2)=NH、-NR8C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR8、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CNおよび-NO2の1つまたは複数により置換されてもよい;
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態を対象とし、但し、以下を条件とする:
XがSであり、R6=R7=メチルなら、R5はフェニルまたは4-ヨードフェニルではなく、
XがSであり、R6=R7=フェニルなら、R5はフェニルではなく、
ならびに
XがSであり、R6およびR7が結合してシクロプロピル環を形成するなら、R5はn-ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルまたはナフチルではない。
式中で:
R5は水素、C1〜C8アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル、アリール、アリール-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1〜8アルキルおよびハロアルキルより選択され;
任意のアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル残基が独立して、1つまたは複数のC1〜8アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8アルキル、HO-C1〜C8アルキル、R8R9N-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキル-OR10、-OR10、(C3〜C10)-シクロアルキルまたはC1〜C8アルキル-スルホニルにより置換されてもよく;
R6はC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル、CN-C1〜8アルキル、アリール、アリール-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-C1〜8アルキルおよびハロアルキルより選択され;
R7は-NR8R9、ハロ、C1〜8アルキル、-(CR8R9)n-OR8、-S-C1〜C8アルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル、シアノ-C1〜8アルキル、アリール、アリール-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-SO2-C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、R8R9N-C1〜8アルキル、HO-C1〜8アルキル、-C(O)-C3〜C10シクロアルキル、-C(O)-C1〜C8ハロアルキル、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリルおよび-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 (式中でnは0〜5であり、YはNR10、OまたはSである)より選択され;
任意のアリール、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル残基が
-C1〜C8アルキル、
-ハロ、
-OH、
-OR10、
C1〜C8アルキル-SO2-、
-SO2-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-カルバメート、
-C(O)-O-C1〜C8アルキル、
-C(O)-C1〜C8アルキル、
-C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、
-C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8アルキル
-C(O)-(CR8R9)n-NR8R9、
-C(O)-C3〜C10シクロアルキル、
-C(O)-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、
-C1〜C8アルキル-OR8、
-C(O)-ハロ-C1〜C8アルキルまたは
-C(O)-(CR8R9)n-アリール
の1つまたは複数により置換されてもよく、
その際に任意のアリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル残基が独立して、1つまたは複数のC1〜8アルキル、アリール、ハロゲン、-NR10R10、C1〜C8ハロアルキル、HO-C1〜C8アルキル、R8R9N-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキル-OR10、-OR10、(C3〜C10)-シクロアルキルもしくはC1〜C8アルキル-スルホニル、-O-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、-O-(CR8R9)n-NR8R9、-Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8アルキル、-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-NR8R9、C1〜C8アルキル-SO2、または-O-(CR8R9)n-N-C(O)-ヘテロシクリルにより置換されてもよく;
式中R8およびR9はそれぞれ独立して水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NR10R10、-S-(C1〜C8)アルキル、アリールおよびヘテロシクリルより選択され;
任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
式中R10は独立して水素、C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-S-(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され;
任意のアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
またはR6およびR7はこれらに結合している炭素原子と共に、飽和、部分不飽和もしくは不飽和C3〜10シクロアルキルまたは飽和、部分不飽和もしくは不飽和C4〜C14ヘテロシクリルを形成し;
シクロアルキルまたはヘテロシクリルがC1〜C8アルキル、アリール、C1〜C8ハロアルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C3〜Cl0シクロアルキル、-OR8、=O、=NR8、=N-OR8、-NR8R9、-SR8、-ハロ、-OC(O)R8、-C(O)R8、-CO2R8、-CONR8R9、-OC(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR8C(O)NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8CO2R9、-NHC(NH2)=NH、-NR8C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR8、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CNおよび-NO2の1つまたは複数により置換されてもよい;
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態であり、但し、以下を条件とする:
R6=R7=メチルなら、R5はフェニルまたは4-ヨードフェニルではなく、
R6=R7=フェニルなら、R5はフェニルではなく、
ならびに
R6およびR7が結合してシクロプロピル環を形成するなら、R5はn-ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルまたはナフチルではない。
式中で:
R5は水素、C1〜C8アルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル、アリール、アリール-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1〜8アルキルおよびハロアルキルより選択され;
任意のアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル残基が独立して、1つまたは複数のC1〜8アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8アルキル、HO-C1〜C8アルキル、R8R9N-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキル-OR10、-OR10、(C3〜C10)-シクロアルキルまたはC1〜C8アルキル-スルホニルにより置換されてもよく;
R6はC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル、CN-C1〜8アルキル、アリール、アリール-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-C1〜8アルキルおよびハロアルキルより選択され;
R7は-NR8R9、ハロ、C1〜8アルキル、-(CR8R9)n-OR8、-S-C1〜C8アルキル、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル、シアノ-C1〜8アルキル、アリール、アリール-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-C1〜8アルキル、ヘテロシクリル-SO2-C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、R8R9N-C1〜8アルキル、HO-C1〜8アルキル、-C(O)-C3〜C10シクロアルキル、-C(O)-C1〜C8ハロアルキル、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリルおよび-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 (式中でnは0〜5であり、YはNR10、OまたはSである)より選択され;
任意のアリール、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル残基が
-C1〜C8アルキル、
-ハロ、
-OH、
-OR10、
C1〜C8アルキル-SO2-、
-SO2-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-カルバメート、
-C(O)-O-C1〜C8アルキル、
-C(O)-C1〜C8アルキル、
-C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、
-C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8アルキル
-C(O)-(CR8R9)n-NR8R9、
-C(O)-C3〜C10シクロアルキル、
-C(O)-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、
-C1〜C8アルキル-OR8、
-C(O)-ハロ-C1〜C8アルキルまたは
-C(O)-(CR8R9)n-アリール
の1つまたは複数により置換されてもよく、
その際に任意のアリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル残基が独立して、1つまたは複数のC1〜8アルキル、アリール、ハロゲン、-NR10R10、C1〜C8ハロアルキル、HO-C1〜C8アルキル、R8R9N-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキル-OR10、-OR10、(C3〜C10)-シクロアルキルもしくはC1〜C8アルキル-スルホニル、-O-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、-O-(CR8R9)n-NR8R9、-Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8アルキル、-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-NR8R9、C1〜C8アルキル-SO2、または-O-(CR8R9)n-N-C(O)-ヘテロシクリルにより置換されてもよく;
式中R8およびR9はそれぞれ独立して水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NR10R10、-S-(C1〜C8)アルキル、アリールおよびヘテロシクリルより選択され;
任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
式中R10は独立して水素、C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-S-(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され;
任意のアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
またはR6およびR7はこれらに結合している炭素原子と共に、飽和、部分不飽和もしくは不飽和C3〜10シクロアルキルまたは飽和、部分不飽和もしくは不飽和C4〜C14ヘテロシクリルを形成し;
シクロアルキルまたはヘテロシクリルがC1〜C8アルキル、アリール、C1〜C8ハロアルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C3〜Cl0シクロアルキル、-OR8、=O、=NR8、=N-OR8、-NR8R9、-SR8、-ハロ、-OC(O)R8、-C(O)R8、-CO2R8、-CONR8R9、-OC(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR8C(O)NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8CO2R9、-NHC(NH2)=NH、-NR8C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR8、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CNおよび-NO2の1つまたは複数により置換されてもよい;
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態である。
R5がシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル、1-(4-クロロフェニル)シクロブチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イル、シクロヘキシルメチル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-イソプロピルフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-フェニルプロピル、2-クロロベンジル、4-クロロベンジル、4-(2,2,6,6-テトラメチル)ピペリジル、2-モルホリニル-4-イルエチルおよびテトラヒドロピラン-4-イル-メチルより選択され; ならびに
R6およびR7がそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、シクロヘキシルメチル、シアノメチル、フェニル、2-ヒドロキシフェニル、ベンジル、2-ヒドロキシベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3,4-ジヒドロキシベンジル、1H-イミダゾール-4-イルメチル、インドール-3-イルメチル、3-ピリジルメチルより選択され;
またはR6およびR7がこれらに結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを形成する化合物に関する。
R6がメチルでありおよびR7がイソプロピルである化合物に関する。
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘキシルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-イソプロピル-2-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
6-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン、
2-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
6-(シクロオクチルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン、
6-(シクロヘプチルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン、
6-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン、
6-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン、
6-[(2-メチルフェニル)アミノ]-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン、
2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-[(2-フルオロフェニル)アミノ]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5S)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5R)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロオクチルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-イソプロピル-2-[(2-イソプロピルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-エチル-2-[(2-イソプロピルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-[(2-クロロフェニル)アミノ]-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-エチル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-イソプロピル-2-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-(4-ヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-4-チア-6-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-7-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(3,4-ジヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソブチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(1H-インドール-3-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(4-ヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5R)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(シクロヘキシルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロオクチルアミノ)-5-(4-ヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5S)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(シクロヘキシルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
[2-(シクロヘプチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトニトリル、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(ピリジン-3-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-イソプロピル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロオクチルアミノ)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロオクチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-2-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン、
2-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン、
2-(シクロオクチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン、
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]アミノ}-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
6-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]アミノ}-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5,5-ジエチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5S)-5-イソプロピル-2-{[(2S)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5R)-5-エチル-2-{[(2S)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5S)-5-エチル-2-{[(2S)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5R)-5-イソプロピル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5S)-5-イソプロピル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5R)-5-エチル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
(5S)-5-エチル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-アニリノ-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-イソプロピル-2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ [4.4]ノン-2-エン-4-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン、
2-(シクロオクチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン、
2-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン、
2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-[(4-クロロベンジル)アミノ]-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
5-イソプロピル-2-[(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
5-イソプロピル-2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
5-ベンジル-2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
5-イソブチル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-エチル-2-[(3-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-イソプロピル-2-モルホリン-4-イル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-アゾカン-1-イル-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、および
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、ならびに
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態。
2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-チアゾール-4-オン;
(5S)-5-((1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル)-2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5R)-2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-メチル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-8-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
(5S)-2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-((1-(3-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル)メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(1-シクロヘキシル-エチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-(5,5-ジフルオロ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-8-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
(5R)-2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-ピリジン-4-イル-チアゾール-4-オン;
5-メチル-5-ピリジン-4-イル-2-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-ピリジン-4-イル-チアゾール-4-オン;
5-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-2-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-トリフルオロメチル-チアゾール-4-オン;
5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-トリフルオロメチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-トリフルオロメチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-トリフルオロメチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-5-メチル-チアゾール-4-オン;
5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-オン; および
5-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-オンより選択される化合物、ならびに
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態
に関する。
式中で
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素; C1〜8アルキルおよびアリールの1つもしくは複数により独立して置換されてもよいC3〜10シクロアルキル; C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル; アリール; アリール-C1〜8アルキル; ヘテロシクリル; ヘテロシクリル-C1〜8アルキルより選択され; またはR1およびR2はこれらに結合している窒素原子と共に、アリール-C1〜8アルキルの1つもしくは複数により独立して置換されてもよいヘテロシクリルを形成し、その際に任意のアリールもしくはヘテロシクリル残基がC1〜8アルキルおよびハロゲンの1つもしくは複数により独立して置換されてもよく;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素; C1〜8アルキル; C3〜10シクロアルキル-C1〜8アルキル; シアノ-C1〜8アルキル; アリール; アリール-C1〜8アルキル; ヘテロシクリル-C1〜8アルキル; ヘテロアリール-C1〜8アルキルより選択され; またはR3およびR4はこれらに結合している炭素原子と共に、C3〜10シクロアルキルを形成し、その際に任意のアリール残基がヒドロキシの1つもしくは複数により独立して置換されてもよく;
Zは硫黄または酸素である; ならびに
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態
である。
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル、1-(4-クロロフェニル)シクロブチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イル、シクロヘキシルメチル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-イソプロピルフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-フェニルプロピル、2-クロロベンジル、4-クロロベンジル、4-(2,2,6,6-テトラメチル)ピペリジル、2-モルホリニル-4-イルエチルより選択されるか、またはR1およびR2はこれらに結合している窒素原子と共に、モルホリニル、アゾカン、もしくは4-ベンジルピペリジルを形成し;
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、シクロヘキシルメチル、シアノメチル、フェニル、2-ヒドロキシフェニル、ベンジル、2-ヒドロキシベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3,4-ジヒドロキシベンジル、1H-イミダゾール-4-イルメチル、インドール-3-イルメチル、3-ピリジルメチルより選択されるか、またはR3およびR4はこれらに結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを形成する。
5-エチル-2-[(3-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン、
5-イソプロピル-2-モルホリン-4-イル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-アゾカン-1-イル-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン、
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン。
本発明による化合物は、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素にかかわるいくつかの適応症で使われてもよい。すなわち、本発明による化合物は、認知症(WO97/07789を参照のこと)、骨粗しょう症(Canalis, E. 1996, Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 3441-3447を参照のこと)に対して使われてもよく、また、免疫系の障害(Franchimont et al,「Inhibition of Th1 immune response by glucocorticoids: dexamethasone selectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes」, The journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), pages 1768-74を参照のこと)におよび同様に上記の適応症で使われてもよい。
DCMはジクロロメタンを意味し、
DEADはジエチルアゾカルボキシレートを意味し、
DMFはジメチルホルムアミドを意味し、
EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、
エーテルはジエチルエーテルを意味し、
EtOAcは酢酸エチルを意味し、
HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、
HPLCは高速液体クロマトグラフィーを意味し、
LCは液体クロマトグラフィーを意味し、
MeCNはアセトニトリルを意味し、
DPPAはジフェニルリン酸アジドを意味し、
RTは室温を意味し、
SMは出発材料を意味し、
TEAはトリエチルアミンを意味し、および
THFはテトラヒドロフランを意味する。
生物学的な例
シンチレーション近接アッセイ
[1,2(n)-3H]-コルチゾンはAmersham Pharmacia Biotechから購入した。抗コルチゾールモノクローナルマウス抗体、クローン6D6.7はImmunotechから入手し、モノクローナル抗マウス抗体で被覆されたシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズはAmersham Pharmacia Biotechから入手した。NADPH四ナトリウム塩はCalbiochemから入手し、グルコース-6-リン酸(G-6-P)はSigmaから供給された。ヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β-HSD1)はピキアパストリス(Pichia pastoris)で発現させた。18-β-グリシルレチン酸(GA)はSigmaから入手した。化合物の連続希釈はTecan Genesis RSP 150で行った。試験される化合物はDMSO (1 mM)に溶解し、1 mM EDTAを含有する50 mM トリス-HCl, pH 7.2で希釈した。
マウス酵素の発現および精製はJ. Zhang, et al. Biochemistry, 44, 2005, pp 6948-57により記述されている。ヒト酵素の発現および精製はマウス配列のものと同様である。
化合物のIC50およびKiを以下の方法によって測定する:
1. 毎週新鮮なアッセイ緩衝液(pH 7.2, 50 mM トリス-HCL, 1 mM EDTA)を調製する。
2. 以下の溶液を調製する:
NADPH (Sigma, 200 μM)
3H-コルチゾン(Amersham Biosciences, 45 Ci/mmol, 200 nM)
酵素調製物(ヒトの場合20 nM、マウスの場合10 nM)
コルチゾール抗体(East Coast Biologicals, (50分の1希釈)
抗マウスSPAビーズ(Amersham Biosciences, 15 mg/ml)
18β-グリシルレチン酸(「GA」) (Aldrich, 1 μM)
アッセイ緩衝液で連続的に希釈された、化合物原液(DMSO中10 mM)。各化合物を通例、異なる6濃度(10 μM〜0.1 nM)で試験する。溶液および希釈液は全てアッセイ緩衝液で作成する。
3. 白色/白色96ウェルアッセイプレート(Corning)を用いて全量100 μLでアッセイを行う。
4. 96ウェルプレートの各ウェルの中にアッセイ緩衝液(30 μL)、化合物(10 μL)、NADPH (10 μL)、および3H-コルチゾン(10 μL)を加える。
5. HSD-1酵素調製物40 μLをウェルに加えることで反応を開始する。
6. プレートをテープで覆い、オービタルシェーカーに載せてRTで1時間インキュベートする。
7. 1時間後、テープを除去し、抗コルチゾール抗体(10 μL)、GA溶液(10 μL)、およびSPAビーズ調製物(100 μL)を加える。
8. プレートをオービタルシェーカーに載せてRTでインキュベート(30分)する。
9. カウントをTopCount NXTリーダで測定する。
10. Graphpad Prismソフトウェアを用いて初めに用量反応曲線をプロットして、IC50値を出す。
2-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5R)-2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((S)-1-シクロヘキシルエチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン;
(5S,7R)-2-(シクロオクチルアミノ)-7-(メチルオキシ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン;
2-((2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘキシルメチルアミノ)-5-メチル-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
5-メチル-5-(1-メチルエチル)-2-((2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-プロピルチアゾール-4(5H)-オン;
2-(o-トルイジノ)-5-シクロペンチルチアゾール-4(5H)-オン;
2-((2-フルオロフェニル)アミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン;
2-((3-フルオロトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ-1-イル)アミノ)-5-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(R)-5-イソプロピル-5-メチル-2-((S)-1-フェニルエチルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘキシルメチルアミノ)-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-シクロペンチルチアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-シクロヘキシルチアゾール-4(5H)-オン;
2-((2-クロロフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-フルオロフェニルアミノ)-5-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)チアゾール-4(5H)-オン;
5-エチル-5-メチル-2-(トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ-1-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(2-クロロフェニルアミノ)-5-メチル-5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4(5H)-オン;
5-シクロペンチル-2-(2-フルオロフェニルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン;
5-シクロヘキシル-2-(2-フルオロフェニルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン;
2-((R)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン;
(R)-2-((S)-1-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン; および2-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン。
1H核磁気共鳴(NMR)および13C NMRはBruker PMR 500分光計にてそれぞれ500.1 MHzおよび125.1 MHzで、またはJEOL eclipse 270分光計にてそれぞれ270.0 MHzおよび67.5 MHzで記録した。全てのスペクトルは残留溶媒またはテトラメチルシラン(TMS)を内部標準として用い記録した。IRスペクトルはPerkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR分光計にて記録した。エレクトロスプレー質量分析(MS)は、Agilent MSD質量分析計を用いて得た。厳密な質量測定はMicromass LCT二重プローブにて行った。元素分析はVario E1機器にて行うかまたはUppsalaのMikro Kemiに送るかした。
イソチオシアネートかまたは対応するアミンのイソチオシアネートが使われたかに応じて、方法AまたはBが用いられた。アミンまたはイソチオシアネートはMaybridge Plc.からまたはSigma-Aldrich Co.から購入した。
適切なイソチオシアネート1.0当量を2 Mアンモニアのエタノール液(5当量)中にてRTで18時間撹拌した。真空蒸発によって粗生成物を得、これをDCMの添加により結晶化した。この結晶をフィルターに集め風乾して、チオ尿素を得た。
アミン1.0当量とエトキシカルボニルイソチオシアネート(1.0当量)を試験管の中で混合した。激しい発熱反応によって白色のペーストが得られた。これを5 M KOH溶液に取り入れ、70℃で2時間撹拌し、この時点でLC分析から中間体の完全な加水分解が示唆された。この混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで3回抽出した。その後の分取LCによって所望のチオ尿素を得た。
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル/α-ブロモ酸(1.0当量)をアセトンに溶解し、密閉試験管中にて15〜72時間60℃にまで加熱した。溶媒を除去した。それから生成物をMeOHからの結晶化/分取逆相HPLCにより精製した。
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル/α-ブロモ酸(1.0当量)を水の中で混合し、マイクロ波で140℃にて1時間加熱した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を蒸発し、得られた粗生成物を分取逆相HPLCにより精製した。
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル(1.0当量)を1,4-ジオキサンに溶解し、密閉試験管中にて1〜11日間100℃にまで加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCにより精製した。
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル(1.0当量)をTHFに溶解し、密閉試験管中にて1日間70℃にまで加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCにより精製した。
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル(1.0当量)を2-プロパノールに溶解し、密閉試験管中にて3日間95℃にまで加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCにより精製した。
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル/α-ブロモ酸(1.0当量)をMeCNに溶解し、密閉試験管中にて2日間60℃にまで加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCにより精製した。
アミノ酸(1当量)を2.0 M H2SO4に懸濁し、KBr (8当量)を加え、混合物を氷浴中で冷却した。水に溶解されたNaNO2 (1.3当量)をゆっくり加えた。冷却を続けながら反応混合物を4時間撹拌した。この反応混合物を次にEtOAcで抽出し、塩水およびNa2S2O3を含有する塩水で洗浄した。有機相を真空濃縮した。この生成物をさらに精製はせずに次の段階に使用した。
チオ尿素(1当量)および3-ブロモ-2-クマロン(1当量)をアセトンに溶解し、3時間60℃にまで加熱した。水を加えた。得られた固形物を回収した。水/MeCNから再結晶化した。この固形物を回収した。母液を濃縮し、得られた固形物を真空乾燥して生成物を得た。
グアニジンの炭酸塩(1当量)およびアルファヒドロキシエステル(1当量)をEtOHに溶解し、2〜10時間加熱還流した。この混合物を次いでH2Oの中に注ぎ、16時間8℃で放置した。生成物をろ過により回収した。
アミノ-オキサゾロン(1当量)およびアミン(3当量)をEtOH 4 mlに加え、30分間130℃の電子レンジの中に入れた。溶媒を真空下で除去し、生成物を分取逆相HPLCにより精製した。
チオ尿素1当量のDCM氷冷溶液に、5% NaOH (aq) 3当量および塩化ジブロモブチリル2当量を加え、続けて少量の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを加えた。反応物をrtに到達させ、さらに5% NaOH (aq) 5当量を加えた。DCM層を分離し、水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。生成物を分取逆相HPLCにより単離した。
酸(1当量)をSOCl2に溶解し、2時間60℃にまで加熱した。NBS (2当量)、SOCl2およびHBr (aq) 1滴をr.t.で加えた。反応物を75分間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、CCl4を加え、これをろ過した。CCl4を真空下で除去した。残存する油状物をEtOHに溶解し、r.t.で16時間放置した。その後、溶媒を真空下で除去した。これにより生成物をα-ブロモエステルとして得た。
方法A〜Jを下記のように実施例1〜79の化合物を調製するために利用した。
合成は方法CにしたがいN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素および2-ブロモ酪酸エチルから行われた。
合成は方法CにしたがいN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素およびアルファ-ブロモフェニル酢酸メチルから行われた。
合成は方法Cにしたがいn-シクロヘキシルチオ尿素および2-ブロモ酪酸エチルから行われた。201 mg (75%)を得た。
合成は方法CにしたがいN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素および2-ブロモイソ酪酸エチルから行われた。
合成は方法CにしたがいN-トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルチオ尿素および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチルから行われた。
合成は方法DにしたがいN-トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルチオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
合成は方法D1にしたがいN-トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルチオ尿素およびブロモ酢酸エチルから行われた。
合成は方法D2にしたがいN-シクロオクチルチオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
合成は方法DにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
合成は方法DにしたがいN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
合成は方法DにしたがいN-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)チオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
合成は方法DにしたがいN-(2-メチルフェニル)チオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
合成は方法CにしたがいN-(シクロヘキシルメチル)チオ尿素および2-ブロモイソ酪酸エチルから行われた。
合成は方法CにしたがいN-(2-フルオロフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-2-メチル酪酸エチルから行われた。
合成は方法FにしたがいN-(シクロヘキシルメチル)チオ尿素および3-ブロモ-2-クマロンから行われた。
合成は方法CにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および(2S)-2-ブロモプロパン酸から行われた。
合成は方法CにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および(2R)-2-ブロモプロパン酸から行われた。
合成は方法CにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および2-ブロモ-2-メチル酪酸エチルから行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい2-アミノ-3,3-ジメチルブタン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
合成は方法C1にしたがいN-(2-イソプロピルフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-3-メチル酪酸から行われた。
C15H20N2OSに対するMS (ESI+) m/z 277 (M+H)+
合成は方法C1にしたがいN-(2-イソプロピルフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
合成は方法CにしたがいN-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)チオ尿素および2-ブロモイソ吉草酸エチルから行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸およびN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素から行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸およびN-シクロオクチルチオ尿素から行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-シアノプロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
市販の化合物、スペック
C12H14N2OSに対するMS (ESI+) m/z 235 (M+H)+
HPLC 99%、RT=2.10分(システムA、3分で10〜97% MeCN)。
HPLC 99%、RT=1.58分(システムB、3分で10〜97% MeCN)。
合成は方法EおよびCにしたがい(2S)-2-アミノ-3-ピリジン-3-イルプロパン酸およびN-シクロヘプチルチオ尿素から行われた。
合成は方法CにしたがいN-(2-メチルフェニル)チオ尿素および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチルから行われた。
合成は方法C1にしたがいエチル-2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸およびN-シクロオクチルチオ尿素から行われた。
合成は方法DにしたがいN-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-2-イルチオ尿素および1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルから行われた。
合成は方法DにしたがいN-トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルチオ尿素および1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルから行われた。
C17H24N2OSに対するMS (ESI+) m/z 305 (M+H)+。
合成は方法DにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルから行われた。
C15H24N2OSに対するMS (ESI+) m/z 281 (M+H)+。
合成は方法DにしたがいN-シクロオクチルチオ尿素および1-ブロモシクロヘキサンカルボン酸メチルから行われた。
C16H26N2OSに対するMS (ESI+) m/z 295 (M+H)+。
合成は方法DにしたがいN-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]チオ尿素および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチルから行われた。
C16H19ClN2OSに対するMS (ESI+) m/z 323 (M+H)+。
合成は方法DにしたがいN-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]チオ尿素および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから行われた。
C16H17ClN2OSに対するMS (ESI+) m/z 321 (M+H)+。
合成は方法JおよびDにしたがいN-シクロヘプチルチオ尿素および2-エチル酪酸から行われた。
C14H24N2OSに対するMS (ESI+) m/z 269 (M+H)+。
合成は方法D3にしたがいN-[(2S)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-3-メチル酪酸から行われた。
C15H20N2OSに対するMS (ESI+) m/z 277 (M+H)+。
合成は方法D3にしたがいN-[(2S)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
C14H18N2OSに対するMS (ESI+) m/z 263 (M+H)+。
合成は方法D3にしたがいN-[(2S)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
C14H18N2OSに対するMS (ESI+) m/z 263 (M+H)+。
合成は方法D3にしたがいN-[(2R)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-3-メチル酪酸から行われた。
C15H20N2OSに対するMS (ESI+) m/z 277 (M+H)+。
合成は方法D3にしたがいN-[(2R)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-3-メチル酪酸から行われた。
C15H20N2OSに対するMS (ESI+) m/z 277 (M+H)+。
合成は方法D3にしたがいN-[(2R)-2-フェニルプロピル]チオ尿素および2-ブロモ-酪酸から行われた。
C14H18N2OSに対するMS (ESI+) m/z 263 (M+H)+。
合成は方法CにしたがいN-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオ尿素および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチルから行われた。
実施例61 -2-(シクロヘプチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン
実施例62 -2-(シクロオクチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン
実施例63 -2-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン
実施例60〜63のものは上述の手法の1つにより調製した。
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび2-クロロベンジルアミンから行われた。
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび4-クロロベンジルアミンから行われた。
C13H15ClN2O2に対するMS (ESI+) m/z 267 (M+H)+
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンから行われた。
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびモルホリンから行われた。
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびN-(2-アミノエチル)モルホリンから行われた。
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび4-ベンジルピペリジンから行われた。
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-フェニル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびシクロヘプチルアミンから行われた。
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-ベンジル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびアミノメチルシクロヘキサンから行われた。
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびシクロヘプチルアミンから行われた。
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-アミンから行われた。
C14H17N3O3に対するMS (ESI+) m/z 251 (M+H)+
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよびシクロヘプチルアミンから行われた。
C14H17N3O3に対するMS (ESI+) m/z 253 (M+H)+
合成は方法G + Hにしたがい2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オンおよび2-メチルフェニルアミンから行われた。
C14H17N3O3に対するMS (ESI+) m/z 247 (M+H)+
撹拌下で2-アミノ-2,3-ジメチルブタン酸(400 mg, 3.05 mmol)および臭化カリウム(1.190 g, 10.00 mmol)のH2O (4 mL)および濃H2SO4 (345 μL)の0℃溶液に、注射器により50分間にわたってNaNO2 (295 mg, 4.27 mmol)のH2O (900 μL)溶液を加えた。反応物を常温にゆっくり到達させた後、一晩撹拌した。得られた溶液をジエチルエーテル(2×15 mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して透明な油状物(290 mg)を得、これをさらに精製はせずに使用した。この未精製の油状物(250 mg)とN-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素(F18616001) (100 mg, 0.587 mmol)の1,4-ジオキサン (600 μL)混合物を密閉試験管中にて3日間100℃で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固形物として得た。
出発材料の合成手法: カルボン酸、エステル、酸塩化物、アシルイソチオシアネート:
方法K
チオイソシアネート中間体は方法Kにより調製することができる。塩化オキサリルおよびDMFを用いた処理による、または塩化チオニル、その後KNCSを用いた処理によるような、酸塩化物の形成によってチオイソシアネートを得る。または、塩化チオニルを用いたカルボン酸の処理、次にBr2およびPBr3を用いるなどの、臭素化、その後KNCS用いた処理によって同様にチオイソシアネートを得る。
ブロモ置換エステルおよびカルボン酸の調製は方法Lで記述される。Br2、PCl3(触媒)を用いるなどの、カルボン酸の臭素化、その後の塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いた処理によるような、酸塩化物の形成、およびアルコール、TMSCHN2またはCH2N2を用いた処理によって所望の化合物を得る。または、酸塩化物を最初に形成し、その後で臭素化段階を行うことができる。エステルから始めて、強塩基、例えばLDA、およびTMSClなどの脱離基供給体を用いた処理、その後の臭素化によって所望のエステルを得る。アミノ酸出発材料(A=NH2)を用い、NaNO2の存在下でHBrを用いた反応によるなどの、臭素化によって所望のブロモ酸を得る。
さまざまなケトンのエステルへの変換は方法Nにより達成される。塩基、例えばn-BuLiの存在下での、2-トリメチルシリル-1,3-ジチアンなどの、適切なジチアンを用いた処理、その後N-クロロスクシンイミドを用いるなどの、塩素化によって所望の化合物を得る。
方法O
所望のチオ尿素の形成は方法Oで詳述される。BzNCSを用いたアミンの処理、その後塩基を用いるなどの、脱保護によってチオ尿素を得る。または、チオ尿素は、塩基、例えばNEt3の存在下で1,1-チオカルボニルジイミダゾールを用いた処理、その後アンモニアを用いた処理によって形成される。
1-アミノ-1-メチルエチルベンゼンの調製は方法Rで記述される。非求核性塩基、例えばKHMDSの存在下でのハロゲン化メチルを用いた処理などの、シアノメチルベンゼンのメチル化によって、1-シアノ-1-メチルエチルベンゼンを得る。塩基、例えばK2CO3の存在下で、H2O2を用いるなどの、シアノ化合物の酸化によってアミドを得る。(O2CCF3)2IPhを用いた処理によるなどの、アミドのHofmann転位によって所望のアミンを得る。
ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルチオ尿素は方法Sにより供与される。Br2、PCl3を用いるなどの、カルボン酸の臭素化、および結果として起こる転位によって2-ブロモ-1-カルボン酸を得る。AcOH中でZnを用いるなどの、脱ハロゲン化によって1-カルボン酸を得る。DPPAおよび塩基、例えばNEt3、ならびにアルコールを用いた処理などのCurtius転位によって保護アミンを得る。上記のとおり、酸を用いるなどの、脱保護、その後チオ尿素の形成と脱保護によって所望のチオ尿素を得る。
ハロゲン化アルキルを用いたニトロフェノールの塩基媒介性の置換によって、ニトロフェニルエーテルを得る。例えば、CS2CO3をNaIの存在下で使用することができる。触媒、例えばPd/Cの存在下でH2を用いるなどの、ニトロ基の還元によって、所望のアミンを得る。
ビシクロ[2.2.2]オクタニルアミンの形成は方法Vで記述される。塩基、例えばLiOHを用いるなどの、エステルの脱エステル化、続いて前述のCurtius転位および脱保護、例えば、酸によって所望のアミンを得る。
カルボン酸からの(ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル)-チオ尿素の形成は、方法Wで記述される。塩化オキサリルおよびDMF (触媒)を用いた処理によるような、酸塩化物の形成、その後アンモニアまたは水酸化アンモニウムを用いた処理によってアミドを得る。LiAlH4を用いた処理によるような、アミンへのアミドの還元、続いて前述の化学反応によって所望のチオ尿素を得る。
方法X
チアゾロンは方法Xで記述されているものを含めて、多くの方法によって調製することができる。DIEAなどの、塩基の存在下でのチオ尿素を用いたブロモ置換カルボン酸またはエステルの処理によって、所望の2-アミノ-チアゾロンに対し縮合/閉環を行う。
チアゾロンは同様に、方法Zで記述される方法によりアミンから調製することができる。例えば、NEt3などの塩基の存在下でのイソチオシアネートとのアミンのカップリングによって、所望の2-アミノ-チアゾロンに対し縮合/閉環を行う。
5,5-二置換チアゾロンは、方法AAで記述される方法を通じてチアゾロンから調製することができる。最初に強塩基、例えばLDAまたはNaHMDSを用いた処理、その後にRB-LGなどの、適切な脱離基を含む化合物を用いた処理によって、所望の化合物を得る。
同様に、5-フルオロ-チアゾロンの形成は、方法BBで記述されるように調製することができる。最初に強塩基、例えばLDAまたはNaHMDS、およびTMSClを用いた処理の後、例えばSelectfluorを用いたフッ素化により所望の化合物を得る。
同様に、5-トリフルオロメチル-チアゾロンの形成は、方法CCで記述されるように調製することができる。最初に強塩基、例えばLDAまたはNaHMDS、およびTMSClを用いた処理の後、例えばS-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウム塩を用いたトリフルオロメチル化によって所望の化合物を得る。
5-カルボキシメチル-チアゾロンまたは対応するエステルの形成は、方法DDで記述されるように調製することができる。DBUの存在下におけるような、置換アルケンとのカルボン酸のカップリング、その後の塩基、例えばLiOHを用いた処理によって所望の化合物を得る。
5-スピロ-チアゾロンの形成は、方法EEで記述されるように調製することができる。強塩基、例えばLDAまたはNaHMDSの存在下でのチアゾロンのカップリングによって、所望の化合物を得る。または、環化を2段階で、つまり最初にTMSClの存在下での、塩基、例えばHMDSを用いたアルキル化の後、ビス-求電子試薬の存在下での、塩基、例えばLDAを用いたさらなる処理で達成してもよい。
5-ヒドロキシメチル-チアゾロンの形成は、方法FFで記述されるように調製することができる。強塩基、例えばLDAまたはNaHMDSの存在下でのケトンを用いたチアゾロンの処理によって、所望の化合物を得る。
5-フルオロメチル-チアゾロンの形成は、方法GGで記述されるように調製することができる。例えば、DASTまたはDeoxo-Fluorを用いた5-ヒドロキシメチル-チアゾロンのフッ素化によって、所望の化合物を得る。
本発明の化合物は、このスキームで記述される方法によって調製することができる。RmおよびRnが独立してアルキル、アリール、およびヘテロシクリルより選択され、ROおよびRPが独立してアリールより選択され、Jがアルキル、O、NHまたはSであり、ならびにM1およびM2が独立してLi、Na、K、Cs、Cu、Zn、およびMgより選択される
などの、キラル塩基、例えばキラルリチウム塩基、より具体的には
と、ハロゲン化アルキル(例えばヨウ化アルキル)またはスルホネート(例えば、メシレート、トリフレート)などの、適切なアルキル化剤とを用いたラセミチアゾロン(racemic thiazalone)のアルキル化によって[LGはハロゲン化物、トシラート、メシレート、トリフレート、または同様のものである]、所望のキラル二置換チアゾロンを得る。アルキル化はTMEDAなどの、アミン塩基の存在下で行われることが好ましい。塩基のR,R体を用いた処理によって、R3がメチルである際に示された空間的配置を得る。S,S体を用いた処理によって、R3がメチルである際に示されたものとは反対の空間的配置を得る。反応は約RT未満の、好ましくは約0℃未満の、より好ましくは約-15℃のまたはそれ未満の温度に維持する。非プロトン性溶媒、例えば、トルエンが許容される。
チアゾールアミンおよびエーテルの形成は、方法IIで記述されるように調製することができる。例えばNBSまたは当業者に知られるその他の技術を用いたチアゾロンの臭素化の後、アミンまたはアルコールを用いた処理によって、所望の化合物を得る。
チアゾールアミンの形成は、方法JJで記述されるようにアルコールから調製することができる。Dess-Martin Periodinane (デス・マーチン・ペルヨージナン)またはSwern (スワーン)反応の手順の後に、NaBH(OAc)3またはNaBH3CNと共にアミンと反応させる段階を用いるなどの、還元的アミド化によって、所望の化合物を得る。
または、5-スピロ-チアゾロンの形成は、方法KKで記述されるようにフラノンから調製することができる。チオ尿素を用いたフラノンの処理によってチアゾロンアルコールを得る。酸の存在下でジヒドロピランを用いるなどの、アルコールの保護の後に、強塩基、例えばLDA、および3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エンを用いた処理と、例えばPTSAを用いた脱保護と、酸を用いるなどの、環化によって所望の化合物を得る。
さらに、5-スピロ-チアゾロンの形成は、方法LLで記述されるようにチアゾロンから調製することができる。強塩基、例えばLDAまたはNaHMDSを用いたチアゾロンの処理および(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを用いるなどの、アルキル化によって保護チアゾロンアルコールを得る。その後の一連の塩基およびシランによって二置換チアゾロンを得る。例えば、酸を用いた脱保護の後、塩基、例えばDIEAの存在下での、適切な脱離基を含む化合物、例えばMsClの添加、および置換アミンを用いるなどの、環化によって所望のスピロピペリジン化合物を得る。
1-置換ピペリジンメチルチアゾロンは、方法MMにより調製することができる。酸を用いた処理によるような、脱保護の後、塩基、例えばNEt3の存在下での塩化スルホニル(R12SO2Cl)を用いた処理によって、RQ=SO2RSである化合物を得る。または、脱保護の後、標準的なカップリング化学物質、例えばEDCI、およびHOBtとともにカルボン酸(RRCO2H)を用いた処理によって、RQ=CORRである化合物を得る。または、脱保護の後、塩基、例えばDIEAの存在下での活性カルボニル化合物、例えば、酸無水物(RRCO-O-CORR)を用いた処理によって、RQ=CORRである化合物を得る。
5-スピロ-チアゾロンの形成は、方法NNで記述されるようにチアゾロンから調製することができる。強塩基、例えばLDAを用いたチアゾロンの処理およびBrCH2CH2Brを用いるなどの、アルキル化によってチアゾロンブロモエチル化合物を得る。強塩基、例えばLDA、およびジメチルケトンを用いたさらなる処理によって、所望のスピロテトラヒドロフリル化合物を得る。
置換アミドメチルチアゾロンは、方法OOにより調製することができる。酸、例えばAcOHの存在下での活性カルボニル化合物、例えば、無水マレイン酸を用いた置換チオ尿素の処理によって、チアゾロンカルボン酸を得る。カップリング試薬、例えば、HATUおよびDIEAなどの塩基の存在下でなどの、アミンを用いた酸の処理によって所望のアミドを得る。
置換チアゾロンエステルは、方法PPによりアルコールから調製することができる。塩基、例えばDIEAの存在下での、活性カルボニル化合物、例えば、酸塩化物を用いたアルコール置換チオ尿素の処理によって、所望のエステルを得る。
最終化合物の多くは2通りの主なクロマトグラフ法により分離した。順相液体クロマトグラフィー(NPLC)および超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)が、利用された2通りの技術であった。NPLCはChiralpak AD/AD-HおよびChiralcel OJ-Hカラムを用いて行われた。移動相はヘキサン(0.2%ジエチルアミン(DEA))および/またはメタノール、エタノール(0.2% DEA)、またはイソプロパノール(0.2% DEA)で構成された。分離は全て常温で行われた。SFCで使われたカラムはChiralpak AD-HおよびAS-H、Chiralcel OD-H、ならびにAstec (R,R) P-CAPであった。移動相は液体二酸化炭素およびメタノール(0.2% DEA有りまたは無し)、エタノール(0.2% DEA有りまたは無し)、イソプロパノール(0.2% DEA有りまたは無し)、またはアセトニトリル(0.2% DEA有りまたは無し)などの有機改質剤で構成された。有機改質剤は液体二酸化炭素とともに個別にまたは相互および液体二酸化炭素と組み合わせて使われた。カラム/オーブン温度は35〜40℃とし、出口側圧力は100または120バールのいずれかとした。
固定相: ChiralPAK-AD, 20u, Chiral Technologyより
カラム: 固定相2.0 kgを含有する4"×30 cm MODCOLスプリングロードカラム
移動相: 100% MeOH
流速: 500 ml/分
温度: 30℃
検出波長: 230 nm。
AIBN、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル
aq.、水性(の)
塩水、NaClの飽和水溶液
conc.、濃縮された
DAST、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DBU、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM、ジクロロメタン
DEAD、アゾジカルボン酸ジエチル
Deoxo-Fluor、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
Dess-Martin Periodinane、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
DIEA、N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF、N,N-ジメチルホルムアミド
DPPA、ジフェニルリン酸アジド
EDCI、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc、酢酸エチル
EtOH、エタノール
HOBT、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
ヒューニッヒ塩基、N,N-ジイソプロピルエチルアミン
KHMDS、カリウムビス(トリメチルシリル)アミン
LDA、リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン
MeOH、メタノール
(R)-MOP、(R)-(+)-2-(ジフェニルホスフィノ)-2'-メトキシ-1,1'-ビナフチル
MS; 質量スペクトル
MsCl、メタンスルホニルクロリド
MTBE、メチルtert-ブチルエーテル
MW、マイクロ波
NaHMDS、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミン
NBS、N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi、n-ブチルリチウム
PCC、クロロクロム酸ピリジニウム
i-PrOH、イソ-プロパノール
PTSA、p-トルエンスルホン酸
r.t.、室温
sat'd、飽和水溶液
Selectfluor (商標)、N-フルオロ-N'-クロロメチルトリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボレート)
TBDMS、tert-ブチルジメチルシリル
THF、テトラヒドロフラン
TLC、薄層クロマトグラフィー
TMSCl、クロロトリメチルシラン。
特に断りのない限り、材料は全て商業的供給業者から入手し、さらに精製はせずに使用した。特に指定のない限り、全ての割合は重量部であり、温度は摂氏温度である。マイクロ波による反応は全てPersonal Chemistry, Uppsala, SwedenのSmith SynthesizerまたはCEM, Matthews, North CarolinaのDiscover Instrumentで行われた。化合物は全てその割付け構造に一致するNMRスペクトルを示した。融点はBuchi社製の装置で測定し、補正されていない。質量スペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化技術により測定した。全ての例で、高速液体クロマトグラフィーによって測定された純度が>95%まで精製した。特に指定のない限り、反応はRTで行われた。
方法L
2 Lジャケットを備える反応器にトルエン(150 mL)、水(150 mL)および48%臭化水素酸(260 mL, 2.30 mol)を満たした。この撹拌された、0℃の二相溶液に、L-バリン(96.2 g, 0.82 mol)を一度に加えた(穏やかな発熱が観測され、温度が3.5℃にまで上昇した)。混合物をさらに-5℃にまで冷却し、その時点で亜硝酸ナトリウム水溶液(73.7 g, 1.07 mol)を6時間にわたって滴下した。溶液が暗褐色になった。亜硝酸ナトリウムを完全に加えたら、反応混合物を-5℃でさらに3時間撹拌した。その後、反応混合物をトルエン(250 mL)で希釈し、20℃にまで加温し、12時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン(300 mL)で抽出した。トルエン層を合わせて、20%チオ硫酸ナトリウム溶液(200 mL)で洗浄し(事実上すべての色が消失した)、その後20% NaCl溶液(200 mL)で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空濃縮し、それから高真空ポンプに4時間置いて、表題の化合物(107 g)を黄白色の結晶性固形物として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 179.1/180.9。
方法L
三塩化リン(0.54 mL, 6.20 mmol)をシクロペンタンカルボン酸(14.2 g, 124 mmol)および臭素(7.35 mL, 143 mmol)の混合物に滴下した。次いで、混合物を85℃にまで徐々に加熱し、密閉容器中にてこの温度で12時間撹拌した。混合物を常温にまで冷却した後、EtOAcと水との間で分配した。有機部を分離し、水および塩水で洗浄し、真空濃縮して表題の化合物を白色の固形物として得た。
DMF (数滴)を1-ブロモシクロペンタンカルボン酸(23.9 g, 124 mmol)および塩化オキサリル(11.6 mL, 130 mmol)のCH2Cl2 250 mL混合物に加えた。混合物を常温で2時間撹拌した。低沸点溶媒を真空で除去した後、エタノール(50 mL)を残留物に加え、その後N,N-ジイソプロピルエチルアミン(22.7 mL, 130 mmol)の添加を行った。混合物を常温で20分間撹拌した。低沸点溶媒を真空で除去した後、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機部を水および塩水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中0〜10%のEtOAcを用い、シリカゲルプラグを通してろ過した。表題の化合物を薄い色の油状物として得た。
方法L
100 mL丸底フラスコにシクロヘキシル酢酸(5.0 g, 0.035 mol)および塩化チオニル(4.92 g, 3.0 mL, 0.041 mol)を満たした。この溶液を加熱還流した。その間にガス発生が起こった。80℃で1時間後、臭素(7.03 g, 2.25 mL, 0.044 mol)および三臭化リン(0.350 mL)を加えた。溶液の色が暗赤色から紅梅色に薄くなるまで(〜2時間)反応温度を80℃に維持し、その時間後にMeOH (5.0 mL)を加え、反応混合物をさらに30分間還流した。室温にまで冷却した後、チオ硫酸ナトリウムを加え、懸濁液をろ過し、それから真空濃縮して表題の化合物を得た。このブロモエステルをさらに精製はせずに使用した。
方法L
250 mL丸底フラスコに2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(5.0 g, 0.035 mol)およびMeOH 100 mLを満たした。この溶液に5滴の濃H2SO4を加えた。この混合物を12時間還流で加熱し、その時間後にMeOHを真空で除去した。残存する残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して所望のメチルエステルを得た。この化合物をさらに精製はせずに次の段階に直接使用した。
方法M
0℃で、LiN(TMS)2 (Aldrich, THF中の1.0 M溶液, 30 mL, 30 mmol)のTHF (30 mL)溶液に4-ピリジル酢酸エチル(Aldrich, 4.7 mL, 30 mmol)を加えた。ヨウ化メチル(Aldrich, 2.4 mL, 38 mmol)を30分後に加えた。1時間後、反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。質量スペクトルm/z +イオン 180 (M+1)。
上記の化合物は文献で報告されている手順にしたがい調製した: D. Yang, J. Org. Chem. 2002, 67, 7429. MS: 258, 260 (M+1)を参照されたい。室温で、2-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸エチル(5.3 g, 30 mmol)、Mg(ClO4)2 (Aldrich, 2.0 g, 9.0 mmol)のCH3CN (60 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(Aldrich, 5.9 g, 33 mmol)を加えた。2時間後、反応混合物をエーテル(200 mL)、および10% Na2CO3で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。質量スペクトルm/z +イオン 258, 260 (M+1)。
室温でN2下にて、2-(ピリジン-3-イル)プロピオン酸エチル(4.2 g, 23 mmol)、CCl4 (100 mL)、およびN-ブロモスクシンイミド(Aldrich, 4.6 g, 26 mmol)の撹拌混合物に2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(Aldrich,0.8 g, 5 mmol)を加えた。この混合物を徐々に加熱還流した。7時間後、反応混合物を真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。質量スペクトルm/z +イオン 258, 260 (M+1)。
方法N
N2下、-60℃で2-トリメチルシリル-1,3-ジチアン(5.10 g, 26.5 mmol)の無水THF 50 mL溶液にn-BuLi (ヘキサン中1.6 M溶液, 16.6 mL, 26.5 mmol)を滴下した。混合物を3時間にわたってゆっくり0℃にまで加温放置し、その後-60℃にまで冷却した。6-フルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オン(4.40 g, 26.5 mmol)のTHF 25 mL溶液を滴下した。混合物を一晩常温にまでゆっくり加温し、次いで水の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0 〜10%のEtOAc)により精製した。表題の化合物を薄い色の油状物として得た。
r.t.で、滴下漏斗に入った4-(1,3-ジチアン-2-イリデン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン(4.60 g, 17.1 mmol)の無水THF 45 mL溶液をN-クロロスクシンイミド(11.7 g, 85.7 mmol)のCH3CN 100 mLおよびEtOH 50 mLの撹拌溶液に滴下した。3時間後、水50 mLを加えた。混合物をEtOAcと水との間で分配した。合わせた有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%のEtOAc)により精製した。表題の化合物を無色の油状物として得た。
方法K
500 mL丸底フラスコに(R)-2-ブロモ-3-メチルブタン酸5.0 g (27.6 mmol)およびCH2Cl2 200 mLを加えた。得られた溶液を氷浴中で0℃にまで冷却し、それから塩化オキサリル(34.4 mmol) 3 mLを一度に加えた。5分後、DMF (2.59 mmol) 0.2 mLを滴下した。添加が完了したら、混合物を室温にまで加温し、4時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、ヘキサン(50 mL)を用いて磨砕し、ろ過した。残留固形物をヘキサン(2×10 mL)で洗浄し、合わせた上澄み液を濃縮して、表題の化合物を黄白色の油状物として得た。
100 mL丸底フラスコにKNCS (0.786 g, 8.08 mmol)を満たした。アセトン(24 mL)を加え、固形物が完全に溶解するまで混合物を室温で撹拌した。(R)-2-ブロモ-3-メチルブタノイルクロリド(1.51 g, 7.55 mmol, 1.0当量)のアセトン(2 mL)溶液を滴下し、透明色〜桃色〜赤橙色の溶液の変色と同時に白色沈殿物の形成をもたらした。添加が完了したら、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をその後、焼結ガラス(中間多孔度)漏斗中のセライトを通してろ過し、アセトンで2回洗浄した(各洗浄10 mL)。深紅色の溶液を濃縮し、ヘキサン(40 mL)に取り入れ、再ろ過した。濃縮によって表題の化合物を橙色の油状物として得た。
実施例92 (±)-エンド-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素
方法O
窒素下、1,1-チオカルボニルジイミダゾール(1.94 g, 10.9 mmol)およびトリエチルアミン(3.0 mL, 21.8 mmol)のジクロロメタン(22.0 mL)撹拌溶液に、3時間常温で10分にわたり(±)-エンド-2-アミノノルボランHCl (1.21 g, 10.9 mmol)を加えた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残留物を0.5 Mアンモニアのジオキサン溶液に溶解した。16時間窒素下にて室温で撹拌した後、得られた固形物をろ去し、ろ液を真空で蒸発させた。ガラスを掻き擦ることで、残留物を結晶化させた。この固形物を高真空ポンプに一晩置いて、表題の化合物(1.16 g)を褐色の結晶性固形物として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 171.2 (M+H)。
方法O
ベンゾイルイソチオシアネート(7.40 mL, 54.0 mmol)をシクロオクタンアミン(6.25 g, 49.1 mmol)のクロロホルム200 mL溶液に加えた。混合物を一晩常温で撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題の化合物を粘性のある淡黄緑の油状物として得た。MS m/z: 291.0 (M+H)+。
1-ベンゾイル-3-シクロオクチルチオ尿素(14.3 g, 49.1 mmol)および炭酸カリウム(34.6 g, 250 mmol)のメタノール(200 mL)、水(100 mL)、およびTHF (100 mL)混合物を一晩常温で撹拌した。低沸点溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。表題の化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)の後に白色の固形物として得た。MS m/z: 187.1 (M+H)+。
方法P
2 L丸底フラスコ中0.5 Mアンモニアのジオキサン溶液(1.3 L, 652 mmol)に入れたエキソ-2-ノルボルニルイソチオシアネート(32.2 mL, 326 mmol)の溶液を16時間室温で撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させ、固形物を高真空下でさらに乾燥させて、表題の化合物(39.0 g)を白色無定形の固形物として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 171.2 (M+H)。
方法P
1-アダマンチルイソチオシアネート(4.83 g, 25.0 mmol, Aldrich)およびアンモニア(1,4-ジオキサン中0.5 M溶液, 100 mL, 50 mmol)の混合物を48時間常温で撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS m/z: 211.1 (M+H)+。
(i) HSiCl3、アリルパラジウム(II)クロリド、(R)-MOP、-3℃、3日; (ii) MeOH、Et3N、Et2O、0℃〜r.t.、一晩; (iii) KHF2、尿素-H2O2、MnO2、MeOH、60℃、一晩; (iv) PhCH2Br、NaOH、15-クラウン-5、THF、10℃、3時間; (v) PCC、CH2Cl2、0℃〜r.t.、一晩; (vi) Deoxo-Fluor、BF3-Et2O (0.1当量)、55 ℃、33時間; (vii) H2、Pd/C、MeOH、r.t.、3時間; (viii) L-Selectride、THF、-78℃、3時間; H2O2、NaOH、65℃、10時間; (ix) フタルイミド、Ph3P、DEAD、THF、r.t.、70時間; (x) H2NNH2、EtOH、還流、5時間; HCI(aq)、60 ℃、1.5時間; (xi) PhC(O)NCS、Et3N、CHCl3、r.t.; (xii) K2CO3、MeOH/THF/H2O、r.t.。
方法Q
アリルパラジウム(II)クロリド(0.0180 g, 0.0492 mmol)および(R)-(+)-2-(ジフェニルホスフィノ)-2'-メトキシ-1,1'-ビナフチル(0.105 g, 0.223 mmol)のベンゼン(2.5 mL)溶液を窒素雰囲気下で、メカニカルスターラーを備えた250 mLの二重ジャケット三つ口フラスコの中に入れた。トリクロロシラン(20.0 mL, 198 mmol)を加え、混合物を-3℃にまで冷却した。ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(8.3 mL, 76.9 mmol)を機械的に撹拌しながらゆっくり加えた。-3℃で69時間撹拌した後、混合物の色は黄白色の固形物になった。反応混合物をトルエン(無水, 60 mL)に溶解し、次に真空濃縮して薄い色の固形物を得、これをさらに精製はせずに次の反応に使用した。
メタノール(無水, 60 mL)、トリエチルアミン(無水, 80 mL)、およびジエチルエーテル(無水, 50 mL)の混合物を窒素雰囲気下、0℃で(1R,2S,4R,5S)-2,5-ビス(トリクロロシリル)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(前反応の粗生成物, 76.9 mmol)のジエチルエーテル(無水, 50 mL)にゆっくり加えた。混合物を常温で一晩撹拌した後、沈殿した塩をろ過により除去した。この固形物をジエチルエーテル(50 mL×3)で洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮して淡黄色のスラリーを得、これをさらに精製はせずに次の反応に使用した。
(1R,2S,4R,5S)-2,5-ビス(トリメトキシシリル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(76.9 mmol)に、フッ化水素カリウム(33.0 g, 423 mmol)、テトラヒドロフラン(80.0 mL)、メタノール(80.0 mL)、および過酸化尿素付加化合物(65.0 g, 691 mmol, Aldrich)を加えた。得られた白色のスラリーを60℃で一晩撹拌した。常温にまで冷却した後、MnO2 (0.56 g, 6.4 mmol)を加え、混合物をこの温度で4時間撹拌した。固形物をろ過により除去し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせたろ液を真空で濃縮した。残留物を水(100 mL)に溶解し、CHCl3/i-PrOH混合物(3/1, v/v, 5×100 mL)で抽出した。合わせた有機部をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2およびEtOAcによって磨砕した後、白色の固形物をろ過により回収した。この物質が表題の化合物であった。2番処理の所望の生成物は、濃縮されたろ液からフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0 〜5%のMeOH)によって得られた。
10℃(氷/水浴)で、(1R,2S,4R,5S)-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2,5-ジオール(1.15 g, 8.97 mmol)および15-クラウン-5 (0.054 mL, 0.269 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL, 8.97 mmol)撹拌溶液に、細磨砕された水酸化ナトリウム(2.15 g, 53.8 mmol)および1-(ブロモメチル)ベンゼン(1.07 mL, 8.97 mmol)を加えた。10℃で3時間撹拌した後、混合物を常温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配し、有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80%の酢酸エチル)により精製した。表題の化合物を無色の油状物として得た。
シリカゲル60 (粒径、0.040〜0.063 mm、EMD Chemical社のCAS # 63231-67-4、9.0 g)を(1R,2S,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(2.79 g, 12.8 mmol)の無水ジクロロメタン(60.0 ml)溶液に加えた。混合物を0℃にまで冷却し、クロロクロム酸ピリジニウム(4.40 g, 20.4 mmol)を加えた。反応混合物を常温にまで加温し、この温度で5時間撹拌した。この時間後に、混合物をジクロロメタン(60 mL)で希釈し、それからセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た。
Deoxo-Fluor (THF中50%, 17.7 g, 40.0 mmol)を250 mL丸底フラスコ中の(1R,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン(2.45 g, 11.3 mmol)に加えた。混合物を85℃ (油浴温度)にまで加熱し、窒素下にてこの温度で16.5時間撹拌した。常温にまで冷却した後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで氷中のsat'd NaHCO3に注ぎ入れた。有機部を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た。
パラジウム(活性炭素上で10重量%, 0.28 g)を(1R,4R,5S)-5-(ベンジルオキシ)-2,2ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.43 g, 6.0 mmol)のメタノール(15 mL)溶液に加え、混合物を水素で満たされたバルーンの下に置いた。常温で4時間撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルの小パッド上に吸収させて、ヘキサン中の20%の酢酸エチルで溶出した。溶媒を真空で除去して、表題の化合物を白色の固形物として得た。
シリカゲル60 (粒径、0.040〜0.063 mm、EMD Chemical社のCAS # 63231-67-4、4.0 g)を(1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(0.800 g, 5.40 mmol)の無水ジクロロメタン(20.0 ml)溶液に加えた。混合物を0℃にまで冷却し、クロロクロム酸ピリジニウム(1.86 g, 8.64 mmol)を加えた。反応混合物を常温にまで加温し、この温度で一晩撹拌した。この時間後に、混合物をジクロロメタン(30 mL)で希釈し、次にシリカゲルのパッドを通してろ過した。溶媒の除去により、表題の化合物を白色の固形物として得た。
窒素下にて-78℃で(1R,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン(0.540 g, 3.7 mmol)の無水テトラヒドロフラン(8.00 mL)溶液に、L-Selectride (テトラヒドロフラン中1.0 M溶液, 7.40 mL)を滴下した。-78℃で3時間撹拌した後、30% H2O2 (6.0 mL)および10% NaOH (aq., 10.0 mL)を加えた。混合物をr.t.にまで加温し、その後65℃で10時間撹拌した。常温にまで冷却した後に、混合物をEtOAc (50 mL×2)で抽出した。合わせた有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%の酢酸エチル)によって、表題の化合物を白色の固形物として得た。
窒素下にてr.t.でアゾジカルボン酸ジエチル(0.56 mL, 3.6 mmol)の無水THF (3.0 mL)溶液を(1R,2R,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(0.44 g, 3.0 mmol)、フタルイミド(0.50 g, 3.4 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.78 mL, 3.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン(15.0 mL)混合物に滴下した。常温で66時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%の酢酸エチル)によって、表題の化合物をオフホワイト色の固形物として得た。
2-((1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.58g, 2.09 mmol)のエタノール(無水, 30 mL)懸濁液に、ヒドラジン(0.10 mL, 3.14 mmol)を加えた。この混合物を窒素下で5時間還流した後に、これを氷浴中で冷却し、塩酸(37%, 0.50 mL)を加えた。60℃で1.5時間撹拌した後に、混合物を常温にまで冷却した。白色の固形物をろ過によって除去した後に、ろ過ケーキをメタノールで洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。得られた残留物を水およそ50 mLに溶解し、ろ過し、ろ液をジエチルエーテル(30 mL×3)で洗浄した。その後、ろ液を炭酸ナトリウム一水和物で処理して飽和状態にし、水層をジエチルエーテル(50 mL×3)で抽出した。これらの有機層を合わせ、炭酸カリウム(固体)で乾燥し、ろ過した。この溶液を塩酸(1 M水溶液, 4 mL)で処理し、5分間撹拌し、次に真空濃縮して表題の化合物を白色の固形物として得た。
窒素下にて常温で、ベンゾイルイソチオシアネート(0.32 mL, 2.34 mmol)を(1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン塩酸塩(0.33 g, 1.80 mmol)およびトリエチルアミン(0.38 mL, 2.70 mmol)の無水クロロホルム(25.0 mL)混合物に加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を真空で濃縮した。水(50 mL)を残留物に加え、これをジエチルエーテル(2×50 mL)で抽出した。有機部を合わせ、塩水で洗浄し、真空濃縮して淡黄色の油状物を表題の化合物として得、これをさらに精製はせずに次の反応に使用した。質量スペクトルm/z: 311.1 (M+H)+。
1-ベンゾイル-3-((1R,2S,4R)-5,5-ジフルオロビシクロ-[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素(約1.80 mmol)および炭酸カリウム(1.49 g, 10.8 mmol)のメタノール(5.0 mL)、水(2.5 mL)、およびテトラヒドロフラン(2.5 mL)混合物を常温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機部を塩水で洗浄し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜65%の酢酸エチル)によって、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS m/z: 207.0 (M+H)+。
方法R
500 mL丸底フラスコに2-(2-クロロフェニル)アセトニトリル(6.82 g, 0.045 mol)およびTHF 30 mLを満たした。この溶液を-40℃にまで冷却し、内部温度が-40℃を超えて高くならないような速さでKHMDS (トルエン中0.5 M, 200 mL, 0.100 mol)を加えた。この溶液をさらに1時間-40〜-50℃で撹拌させた。その時間後に、MeI (14.2 g, 6.25 mL, 0.100 mol)を加え、溶液を室温にまで加温した(高粘度の固形物が生じた)。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液の添加によって反応停止した。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘキサンから90%ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、2-(2-クロロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルを無色の油状物として得た。
2-(2-クロロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(5.0 g, 0.028 mol)をEtOH 50 mLと共に250 mL丸底フラスコの中に加えた。これに飽和K2CO3水溶液50 mLを加えた。この混合物を0℃にまで冷却し、その後30% H2O2水溶液85 mLをゆっくり加えた。この反応混合物を室温にまで加温させて、その後これをその温度で12時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (3×150 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して粘性油状物を得た。この油状物にCH3CN 40 mL、H2O 40 mL、およびPhI(O2CCF3)2 13.2 g (0.031 mol)を加えた。この混合物をr.t.で12時間撹拌し、H2O 300 mLで希釈し、次に室温でさらに4時間撹拌した。MTBE (1×200 mL)、その後ジエチルエーテル(2×100 mL)を用いて、水相を抽出した。水層を1 N NaOH (pH=13)で塩基性化し、その後CH2Cl2 (3×100 mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、真空濃縮して所望の生成物を無色の油状物として得、これをさらに精製はせずにその後の段階に使用した。
方法S
50 mL丸底フラスコに(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(9.84 g, 70 mmol)および臭素(4.10 ml, 80 mmol)を加えた。溶解するまで、この懸濁液を室温で撹拌した。その後、トリクロロホスフィン(0.30 ml, 3.4 mmol)をゆっくりと滴下した(かなりの発熱が観測された)。窒素ガス入口と亜硫酸ナトリウムのスクラバー液(1 M, 200 mL)に続くガス出口(タイゴンチューブ)とを備えるそのフラスコに、還流冷却器を取り付けた。添加が完了した後に、反応混合物をシリコン油浴中にて80℃で4時間加熱した。この時間の後に、反応物を10℃にまで冷却し、三塩化リン(4.23 ml, 48.3 mmol)を滴下した。その後、反応物を80℃にまで加熱した。この間に、反応物の色の強さは減少し、8時間後に、反応混合物は濃い橙色に見えた。その後、反応物を室温にまで冷却し、エーテル(1 L)で希釈した。このエーテル溶液を分液漏斗に移し、1 M亜硫酸ナトリウム(2×500 mL)、水(1×500 mL)、および塩水(1×500 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して油状物を得た。その後、氷冷ペンタン(50 mL)を粗生成物に加え、混合物を激しく撹拌した。20分後に、微細な白色沈殿物が生じ、これをろ過し、ペンタン(20 mL)で洗浄し、それから軽度の真空下で風乾して(4S)-2-ブロモビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(100.2 g, 457 mmol)を白色の固体物質として得た。
オーバーヘッドメカニカルスターラーと、冷却器と、窒素ガス入口と、温度プローブと試薬投入口とを備える2 L反応器を窒素雰囲気下に置いた。この反応器に亜鉛粉末(<10ミクロン) (298 g, 4560 mmol)および酢酸(500 mL)を満たした。不均質な混合物を激しく撹拌しながら、(4S)-2-ブロモビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(100 g, 456 mmol)を次に加えた。その後、もう一部の酢酸(500 mL)を用いて反応器の壁面をすすいだ。反応混合物を穏やかに還流し(約30分)、その後この温度に5時間保った。セライトのパッドに冷却済み(室温)の反応混合物を通し、これを酢酸(1×300 mL)および酢酸エチル(1×500 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、水(300 mL)を加え、それ後に混合物を激しく撹拌して沈殿を引き起こした。沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、真空下にて35℃で一晩乾燥した。次にペンタン(50 mL)を加え、混合物を20分間激しく撹拌した。その間に微細な白色沈殿物が生じた。得られた沈殿物をろ過し、ペンタン(20 mL)で洗浄し、風乾してビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(52 g)を白色の固形物として得た。
冷却器と窒素入口とを備える100 mL丸底フラスコに、窒素雰囲気下にて室温でビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(2.00 g, 14.3 mmol)、トルエン(35 mL)、トリエチルアミン(2.18 ml, 15.7 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(3.38 ml, 15.7 mmol)を満たした。反応混合物を50℃にまで3時間加熱する前に、室温で1時間撹拌した。ガスがおよそ2〜3時間反応混合物から放出された。50℃で3時間後、反応混合物の温度は70℃にまで上昇した。さらにガスの放出が起こらなくなるまで撹拌をさらに2時間継続した。反応混合物を次に冷却し、次に真空で濃縮した。得られた油状物を無水t-BuOH (10 mL, アルゴン下で充てんされた99.9%無水物; Alfa Aesar)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、90℃の浴中にて14時間還流した。この時間の後に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮してオフホワイト色の固形物を得、これをエーテル(50 mL)に溶解し、水(20 mL)、1 M NaOH (20 mL)、水(20 mL)および塩水(20 mL)で洗浄した。混合物を、MgSO4で乾燥した後に、ろ過し真空濃縮してオフホワイト色の固形物2.2 gを得た。ペンタン(20 mL)を加え、材料の大部分が溶解するまで溶液を激しく撹拌した。溶けなかった浅橙色の沈殿物を細粒度の焼結ガラスろ過漏斗に通して除去した。母液を濃縮して、表題の化合物(2.2 g)をオフホワイト色の固形物として得た。
100 mL RBFに、tert-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルカルバミン酸ブチル(6.60 g, 31.0 mmol)およびジクロロメタン(66 mL)を満たすのに先立って、窒素ガスをパージした。溶液を0℃の浴中で冷却し、その後トリフルオロ酢酸(12 mL, 18 g, 156 mL)を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温にまで加温させた。その間にガスが反応混合物から放出された。室温で3時間後に、反応混合物を真空濃縮して粘性油状物を得た。この材料物質をジクロロメタン(82 mL)に溶解し、トリエチルアミン(13.0 mL, 94 mmol)およびベンゾイルイソチオシアネート(4.6 mL, 34 mmol)を加えた。窒素雰囲気下にて室温で14時間撹拌した後に、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をMeOH/THF/H2O (2:1:1, 約0.3 M)に溶解した。炭酸カリウム(22 g, 156 mmol)を加え、二相溶液を3時間激しく撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。その間に黄色の沈殿物が生じた。沈殿物をろ過し、水(30 ml)および冷(-20℃)ジエチルエーテルで洗浄して、白色の沈殿物を得た。この材料物質を10分間風乾させ、次に室温で高真空下にて約18時間乾燥して、表題の化合物(3.8 g)を微細な白色粉末を得た。
方法T
4-メチル-3-ニトロフェノール(1.53 g, 10 mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン(2.79 g, 15 mmol)、Cs2CO3 (9.78 g, 30 mmol)およびNaI (145 mg, 1 mmol)のDMF (15 mL)混合物を80℃で3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温にまで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/MeOH 4:1:0.05)により精製して、表題の化合物を油状物として得た。
4-(2-(4-メチル-3-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン(532 mg, 2 mmol)のMeOH (50 mL)混合物に10% Pd/C (250 mg)を加えた。混合物をH2 (バルーン)の雰囲気下で一晩撹拌した。その後、反応混合物の内容物をろ過し、真空濃縮して表題の生成物を得、これをさらに精製はせずに使用した。
方法U
この化合物は、Bertus and Szymoniak; J. Org. Chem. 2003, 68, 7133により記述されている方法を用いて調製された。
方法V
磁気撹拌とアルゴン入口/出口とを備える火炎乾燥済み100 mL丸底フラスコに、4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(200 mg, 649 μmol、米国特許出願第2004/0133011号に記述されている方法によって調製された)およびトルエン5 mLを加えた。トリエチルアミン(0.10 mL, 713 μmol)、その後ジフェニルホスホリルアジド(0.2 mL, 713 μmol)を加え、反応混合物を50℃の油浴中で30分間、その後70℃にまで5時間加温した。その後tert-ブタノール(5 mL, 53 mmol)を加え、反応混合物を70℃の浴中で撹拌し続けた。20時間後、塩化銅(I) (10 mg, 101 μmol)を加え、反応物を70℃で約1.5日間撹拌し続けた。反応物を油浴から取り出し、その後1 cmのセライトパッドに流し込んだ。セライトパッドをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。CH2Cl2 (50 mL)をろ液に加え、有機層を1 M NaOH (2×)、sat'd NH4Cl、sat'd NaHCO3、および塩水で洗浄した。有機層を次にMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(質量=170 mg)を得た。この粗反応生成物をさらに精製はせずに次の段階に利用した。
磁気撹拌を備える100 mL丸底フラスコに、4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(170 mg, 448 μmol)、CH2Cl2 2 mL、水およそ5滴、およびトリフルオロ酢酸(2 mL, 27 mmol)を加えた。反応混合物を常温で3.5時間撹拌し、その時間後に混合物を真空で濃縮した。NaOH (1 M水溶液およそ50 mL)を混合物に加え、水層をCH2Cl2 (3×15 mL)で抽出した。有機層を合わせ、K2CO3で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン(質量=120 mg, 質量スペクトルm/z +イオン=280.2)を得た。この粗反応生成物をさらに精製はせずに次の段階に利用した。
磁気撹拌を備える100 mL丸底フラスコに、4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン(120 mg, 429 μmol)のCH2Cl2 2 mL、およびベンゾイルイソチオシアネート(63.6 μl, 472 μmol)を加えた。反応物を常温でおよそ26時間撹拌し、その後これを真空濃縮して、1-ベンゾイル-3-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)チオ尿素(質量=185 mg, 質量スペクトルm/z +イオン=443.2)を得た。この粗反応生成物をさらに精製はせずに次の段階に利用した。
磁気撹拌を備える100 mL丸底フラスコに、THF (1.5 mL)およびメタノール(3 mL)に懸濁した1-ベンゾイル-3-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)チオ尿素(185 mg, 418 μmol)の溶液を加えた。炭酸カリウム(289 mg, 2090 μmol)の水1.5 mL溶液を加え、反応混合物を常温で撹拌した。3.5時間後、THFさらに3 mLを加えた。それから22.5時間後に、反応混合物の低沸点溶媒を真空で除去した。水を加え、水層をEtOAc (1×10 mL)、CH2Cl2 (3×10 mL)、およびEtOAc (1×20 mL)で抽出した。水層をNaCl固形物で飽和し、これをTHF (3×10 mL)で抽出した。全ての有機層をTHFさらに30 mLと共に合わせ、K2CO3で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収し、溶離液としてヘキサン-EtOAc 1:2 + 2% MeOH、その後ヘキサン-EtOAc 1:2 + 4.5% MeOHを用いシリカゲルカラム40 gにて精製した。精製された1-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)チオ尿素をクロマトグラフィーから単離した(43 mg, 白色固形物, 質量スペクトルm/z +イオン=339.2)。
方法W
丸底フラスコにエキソ-2-ノルボルニルカルボン酸450 g (3200 mmol)のCH2Cl2 100 mLを満たした。この溶液にDMF 0.23 mL (3.21 mmol)を加え、その後で塩化オキサリル325 mL (3700 mmol)の滴下を行った。反応物を常温で1時間撹拌し、その後45℃にまでさらに30分間加温した。反応物を常温にまで冷却させ、28% NH4OH 2.5 Lをゆっくり加えた。反応物を常温で1時間撹拌した。所望の生成物をろ過により単離した。
磁気撹拌子を備える乾いた500 mL丸底フラスコにN2の雰囲気下で、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド3.96 g (28.5 mmol)の無水THF 30 mLを満たした。混合物を0℃にまで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0 M) 57 mL (57 mmol)を注射器によって加えた。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで周囲温度にまで加温させて、さらに15時間撹拌した。反応溶液を次いで0℃にまで冷却し、H2O 2.2 mLを滴下し、その後15% aq. NaOH 2.2 mLの添加を行った。水(6.6 mL)を次に加え、反応物を常温で0.5時間撹拌させた。セライトパッドを通じたろ過により、固形物を除去した。次にトリフルオロ酢酸(2.6 mL)をろ液に加え、混合物を常温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、アミン塩を白色の固形物として得た。
磁気撹拌子を備える250 mL丸底フラスコに1-ベンゾイル-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル)チオ尿素6.17 g (22.4 mmol)のMeOH 30 mLを満たした。KOHを加え(2.55 g, 45.4 mmol)、反応物を常温で4時間撹拌した。次いで水(150 mL)を反応混合物に加え、固形物をろ過により除去した。フラスコおよびろ過ケーキをH2O 40 mLですすいだ。その後、回収された固形物をMTBE 15 mLに懸濁し、固形物をろ過により回収して、所望のチオ尿素を得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 185.2 (M+H)。
実施例126 -6-(シクロヘプチルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン
方法X
1-シクロヘプチルチオ尿素(0.255 g, 1.48 mmol)および1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチル(0.25 mL, 1.48 mmol, Aldrich)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)およびエタノール(1.0 mL)混合物を密閉試験管の中で、電子レンジ(Personal Chemistry社のEmrys Optimizer)中にて155℃で2時間、その後170℃で1.5時間加熱した。低沸点溶媒を真空で除去した後、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35%のEtOAc)により精製して、表題の化合物を黄褐色の固形物として得た。MS m/z: 253.2(M+H)+。
方法X
2-(トリフルオロメチル)フェニルチオ尿素(Menai Organics, 2.36 g, 10.7 mmol)、ヒューニッヒ塩基(Aldrich, 1.9 mL, 10.7 mmol)のEtOH (10 mL)撹拌溶液にブロモマロン酸ジエチル(2.0 mL, 10.7 mmol)を加えた。室温で1.5時間後に、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS: 333 (M+1)。
方法Y
窒素下で(±)-エンド-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素(314 mg, 1.84 mmol)および(S)-2-ブロモ-3-メチルブタン酸(334 mg, 1.84 mmol)の無水エタノール(10 mL)撹拌溶液に、室温で酢酸ナトリウム(182 mg, 2.21 mmol, 1.2当量)を加えた。反応混合物を3時間還流した後に、溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(20 mL)に取り入れた。有機層を水(20 mL)、続いて塩水(20 mL)で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 ヘキサン/アセトン4:1)により精製して、表題の化合物(90 mg)を得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 253.1 (M+H)。
方法Z
0℃で(R)-2-ブロモ-3-メチルブタノイルイソチオシアネート(734 mg, 3.30 mmol)のCH2Cl2溶液にエキソ-2-アミノノルボルネン(0.4 mL, 3.37 mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌させた。次にトリエチルアミン(0.47 mL, 3.38 mmol, 1.02当量)を加え、混合物を室温にまで加温させて、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、得られた油状物をTHF (26 mL)で磨砕し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン勾配-自動、ヘキサン:アセトン4:1-手動)により表題の化合物を粘着性の白色固形物として得た。材料物質をCH2Cl2での溶解、その後の再濃縮によって泡立てた。
方法Z
ピリジン-2-イルメタンアミン(0.22 mL, 2.1 mmol)を室温で2-ブロモ-2,3-ジメチルブタノイルイソチオシアネート(240 mg, 1.1 mmol)を加えた。反応物は発熱性であり、これを室温で15分間撹拌した。CH2Cl2 (2 ml)を加え、生じた沈殿物をろ過により除去した。CH2Cl2溶液を濃縮し、混合物をシリカゲルカラム(CH2Cl2中1% (MeOH中10% NH3)〜30% (MeOH中10% NH3)の勾配)により精製して、表題の化合物をオフホワイト色の固形物(123 mg)として得た。質量スペクトル=m/z +イオン 264.1 (M+H)。
方法BB
乾いた100 mL丸底フラスコに5-シクロペンチル-2-(2-フルオロフェニルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(0.200 g, 0.717 mmol)およびTHF 6.0 mLを満たした。この溶液を-78℃にまで冷却し、LDA (THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0 M, 1.43 mL, 2.86 mmol)を加えた。得られた褐色の溶液をその温度で1時間撹拌させ、その後TMSCl (0.623 g, 0.725 mL, 5.74 mmol)を加えた。溶液を室温にまで加温し、さらに1時間撹拌させた。溶液を真空濃縮して揮発性物質を除去し、その後CH3CN 10 mLに再溶解した。Selectfluor(登録商標) (0.508 g, 1.43 mmol)を室温で加え、得られた溶液を2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、得られた混合物をCH2Cl2で徹底的に抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥し、真空濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100%〜70%ヘキサン/30%酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た。質量スペクトル(M+H)+; 297.1。
方法CC
磁気撹拌子を備える乾いた100 mL丸底フラスコにN2の雰囲気下で、2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン528 mg (2.35 mmol)の無水THF 5 mLを満たした。反応物を-20℃にまで冷却し、NaHMDS (THF中1.0 M) 5.0 mL (5.0 mmol)を注射器により滴下した。得られた反応混合物を-20℃で30分間撹拌し、その後TMSCl 0.86 mL (6.78 mmol)を注射器により滴下した。反応混合物を-20℃で15分間保ち、その後、混合物を常温にまで加温させた。反応混合物をさらに1時間撹拌した後に、混合物を真空で濃縮した。反応フラスコに再び磁気撹拌子を備え付け、N2雰囲気下に置いた。無水CH3CNを加え、S-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウム-3-スルホネート・C2H5OH 978 mg (2.58 mmol)を反応混合物に一度に加え、得られた懸濁液を常温で19時間撹拌した。その後、セライトパッドを通じたろ過によって固形物を除去し、反応フラスコとパッドをCH2Cl2ですすいた。有機層をH2O/sat'd NH4Cl 1:1 20 mLで洗浄し、水層を追加分のCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2〜5% MeOH/CH2Cl2)によって所望の化合物を得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 293.1 (M+H)。
方法DD
上記の化合物は文献に報告されている手順にしたがい調製した: S. Muthusamy Synth. Commun. 2002, 32, 3247を参照されたい。4-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボン酸エチル(1.1 g, 3.3 mol)、アクリル酸tert-ブチル(Aldrich, 2.5 mL, 16.5 mmol)のEtOH (10 mL)撹拌溶液にDBU (Aldrich, 0.25 mL, 1.6 mmol)を加えた。混合物をr.t.で一晩撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS: 461 (M+1)。
室温で5-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボン酸エチル(88.7 mg, 0.19 mmol)、THF (1 mL)、MeOH (0.3 mL)、および水(0.3 mL)の混合物にLiOH・H2O (Aldrich, 20 mg, 0.47 mmol)を加えた。3時間後、1 N HCl (0.7 mL)を0℃で反応混合物に加えた。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗材料物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS: 389 (M+1)。
方法EE
-78℃で2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)チアゾール-4-(5H)-オン(840 mg, 4.0 mmol)のTHF (5.0 mL)混合物にLDA (2.0 M, 20 mL)を加えた。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、その後1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(3.71 g, 16 mmol)を加えた。混合物を室温にまで加温させ、その後に一晩撹拌した。NaH2PO4の飽和溶液を加え、これをEtOAcで抽出した。有機層をsat'd NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/MeOH 4:1:0.05)により精製して、表題の化合物をオフホワイト色の固形物として得た。MS (ES+): 281 (M+H)+。
方法FF
-78℃で2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(1.10 g, 5.0 mmol)のTHF (5 ml)溶液にLDA (2.0 M, 10 ml)を加えた。5分後に、アセトンを加え、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物をsat'd NaH2PO4の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS (ES+): 283 (M+H)+。本原文のなかで記述されている標準的なHPLC方法を用い、ジアステレオ異性体を分離した。
方法GG
-78℃でDAST (527 mg, 3.3 mmol)のCH2Cl2 (2 ml)溶液に、10分にわたって2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンのCH2Cl2 (8 ml)溶液を加えた。添加後に、氷浴を除去し、温度を0℃に至るまで加温させ、その後sat'd NaHCO3で反応停止した。混合物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS (ES+): 285 (M+H)+。本原文のなかで記述されている標準的なHPLC方法を用い、ジアステレオ異性体を分離した。
方法II
5-(1-メチルエチル)-2-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(146 mg, 0.5 mmol)およびNBS (107 mg, 0.6 mmol)のCCl4 (60 mL)混合物を30分間、還流撹拌した。得られた混合物を0℃にまで冷却し、ろ過して固形物を除去した。その後、残留物を真空で濃縮し、CH2Cl2 (20 mL)で希釈した。この混合物にMeOH (200 μL)およびDIEA (200 μL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、その後、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS (ES+): 323 (M+H)+。
方法JJ
2-(1-アダマンチルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-4(5H)-オン(0.25 g, 0.85 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)懸濁液をデス・マーチン・ペルヨージナン(0.56 g, 1.28 mmol, Aldrich)のCH2Cl2 (10 mL)に加えた。常温で1時間撹拌した後に、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチルと飽和したチオ硫酸ナトリウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空濃縮して表題の化合物を淡黄色の固形物として得た。MS m/z: 293.6 (M+H)+。
方法KK
1-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素(887 mg, 5.25 mmol)、3-ブロモ-ジヒドロフラン-2(3H)-オン(1.65 g, 5mmol)、EtOH (10 mL)およびDIEA (5.0 mL)をマイクロ波反応容器の中に入れた。混合物をマイクロ波シンセサイザの中に置き、これに150℃で30分間照射した。得られた混合物を水の中に注ぎ、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥した。ろ過し真空で濃縮した後に、表題の化合物を褐色の固形物として得た。MS (ES+): 255 (M+H)+。
2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-4(5H)-オン(3.2 g, 12.6 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(500 mg)の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(10 mL)混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2 (100 mL)で希釈し、その後sat'd NaH2PO4で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し真空で濃縮した後に、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 3:2)により精製して、表題の化合物を油状物として得た。MS (ES+): 339 (M+H)+。
-78℃の浴中で冷却された2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン(1160 mg, 3.43 mmol)のTHF (8.0 mL)混合物にLDA (2.0 M, 17.15 mL)を加えた。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、その後3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エン(1.6 ml, 17.15 mmol)を加えた。反応混合物を室温にまで加温させ、約18時間撹拌した。飽和NaH2PO4を加え、水相をEtOAcで抽出した。有機層をsat'd NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を黄色の油状物として得た。MS (ES+): 393 (M+H)+。
2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-メチルアリル)-5-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン(420 mg, 1.07 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(100 mg)のMeOH (5.0 mL)混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、sat'd NaH2PO4を加えた。混合物を次にEtOAcで抽出し、有機層をsat'd NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を固形物として得た。MS (ES+): 309 (M+H)+。
2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-メチルアリル)チアゾール-4(5H)-オン(120 mg)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に濃H2SO4 (200 μL)を加えた。得られた混合物を16時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物をsat'd NaH2PO4で処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層をsat'd NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を固形物として得た。MS (ES+): 309 (M+H)+。本原文のなかで記述されている標準的なHPLC方法を用い、ジアステレオ異性体を分離した。
方法LL
表題の化合物は2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(1.00 g, 4.76 mmol)、リチウムジイソプロピルアミド(Aldrich, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0 M, 8.5 mL, 19.0 mmol)、および(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Aldrich, 6.83 g, 28.5 mmol)を用いることにより、4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製で記述されている手順にしたがい調製した。表題の化合物をオフホワイト色の固形物(950 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 369 (M+H)。
表題の化合物は2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン(630 mg, 1.71 mmol)、リチウムジイソプロピルアミド(Aldrich, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0 M, 4.27 mL, 8.55 mmol)、および(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(Aldrich, 2.46 g, 10.25 mmol)を用いることにより、4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製で記述されている手順にしたがい調製した。表題の化合物を粘着性の橙色固形物(771 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 413 (M-TBDMS+2H)。
1% HCl溶液15 mLに入れた2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5,5-ビス(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チアゾール-4(5H)-オン(771 mg, 1.46 mmol)のエタノール混合物を室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜8% MeOH-CH2Cl2)により、表題の化合物を無色の薄膜(390 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 299 (M+H)。
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5,5-ビス(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-4(5H)-オン(280 mg, 0.94 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(Aldrich, 412 mg, 3.19 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)混合物に、塩化メタンスルホニル(344 mg, 3.00 mmol, 3.2当量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮して表題の化合物を得、これをさらに精製はせずに使用した。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 455 (M+H)。
メタンスルホン酸2-[2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チアゾール-5-イル]-エチルエステル(上記由来の粗生成物の半分)およびシクロペンチルアミン(799 mg, 9.38 mmol)のCH2Cl2 (1.5 mL)混合物を室温で4日間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜10% MeOH)により、表題の化合物をオフホワイト色の固形物(52 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 348 (M+H)。
方法AA
N2下にて-78℃で2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オンの無水THF (30 mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミド(Aldrich, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0 M, 9.2 mL, 18.4 mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後に、4-ブロモメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Pharma Core, 5.12 g, 18.4 mmol, 4.0当量)の無水THF (10 mL)溶液をN2下で加えた。得られた反応混合物を-78℃で4時間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を常温で約18時間撹拌した。その後、飽和NH4Clを加え、THFを真空で除去した。残留物をEtOAc (3×180 mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜60% EtOAc)により、表題の化合物をオフホワイト色の固形物(1.42 g)として得た。MS (ESI, 陰イオン) m/z: 420 (M-H)。
方法MM
4.7 M HCl溶液50 mLに入れた4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.42 g, 3.37 mmol, 1.0当量)のEtOAc混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を真空で濃縮した。次にNa2CO3 (2.0 M, 20 mL)水溶液を加え、水を真空で除去した。次いで残留物を10% MeOH-CH2Cl2 (6×100 mL)で磨砕し、合わせた磨砕溶液を真空で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2に溶解し、ろ過し、真空濃縮して表題の化合物を浅橙色の固形物(1.08 g)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 322 (M+H)。
2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)チアゾール-4(5H)-オン(534 mg, 1.66 mmol)、4-[2-(Boc-アミノ)エチルオキシ]-安息香酸(NeoMPS, 701 mg, 2.49 mmol)、EDCI (Aldrich, 637 mg, 3.32 mmol, 2.0当量)、HOBt (Aldrich, 45 mg, 0.332 mmol, 0.2当量)およびトリエチルアミン(Aldrich, 336 mg, 3.32 mmol, 2.0当量)のCH2Cl2 (10 mL)混合物を室温で約18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3 (100 mL)で反応停止し、粗生成物をCH2Cl2 (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜5% MeOH)により、表題の化合物を白色の固形物(800 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 585 (M+H)。
2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)チアゾール-4(5H)-オン(130 mg, 0.41 mmol)、無水酢酸(Aldrich, 83 mg, 0.81 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(157 mg, 1.22 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)混合物を約18時間室温で撹拌した。その後、塩水を加え、混合物をCH2Cl2 (4×60 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜3.5% MeOH)により、表題の化合物を無色の薄膜(116 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 364 (M+H)。
2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)チアゾール-4(5H)-オン(64 mg, 0.20 mmol)のCH2Cl2 (1.5 mL)溶液に塩化メタンスルホニル(Aldrich, 34 mg, 0.30 mmol)およびトリエチルアミン(60 mg, 0.60 mmol)を加え、反応混合物を室温で約18時間撹拌した。その後、水(30 mL)を加え、粗生成物をCH2Cl2 (3×60 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜3% MeOH)により、表題の化合物を白色の固形物(34 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 400 (M+H)。
方法NN
-78℃で2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)チアゾール-4(5H)-オン(2.98 g, 14.2 mmol)のTHF (15 ml)溶液にLDA (2.0 N, 28.4 ml)を加えた。5分後に、1,2-ジブロモエタン(4.87 mL, 56.8 mmol)を加え、反応混合物を-78℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物をsat'd NaH2PO4の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS (ES+): 317 (M+H)+。
-78℃で2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ブロモエチル)チアゾール-4(5H)-オン(134 mg, 0.5 mmol)のTHF (1 mL)溶液にLDA (2.0 N, 1.25 ml)を加えた。5分後に、アセトン(500 μL)を加え、反応混合物を-78℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物をsat'd NaH2PO4の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 4:1)により精製して、2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-6,6-ジメチル-7-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オンを白色の固形物(MS (ES+): 295 (M+H)+)として、および5-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-4-チア-6-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-7-オンを白色の固形物(MS (ES+): 237 (M+H)+)として得た。
方法OO
(±)-エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)チオ尿素(1.00 g, 5.87 mmol)および無水マレイン酸(576 mg, 5.87 mmol)の氷酢酸(20 mL)撹拌混合物を加熱還流した。1時間後に、溶媒を真空で蒸発させ、残留物をトルエン(3×15 mL)から共沸した。得られた固形物を水に懸濁し、ろ過し、水(3×15 mL)その後ヘキサン(2×10 mL)で洗浄した。固形物を風乾することにより、表題の化合物(1.57 g)をクリーム色の無定形の固形物として得た。
2-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)酢酸(518 mg, 1.93 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)撹拌溶液に室温で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.404 mL, 2.32 mmol)およびヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム(807 mg, 2.12 mmol)を加えた。20分後に、ヘキサメチレンイミン(0.218 mL, 1.93 mmol)を加えた。さらに3時間後、反応物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、水(25 mL)、次に塩水(30 mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール, 98:2〜97:3)により精製して、表題の化合物(472 mg)をクリーム色の無定形の固形物として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 350.2 (M+H)。
方法PP
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(0.080 g, 0.30 mmol)、イソニコチノイルクロリド塩酸塩(0.056 g, 0.30 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13 mL, 0.75 mmol)のCH2Cl2 (1.0 mL)混合物を密閉試験管の中で、電子レンジ(Personal Chemistry社のSmith Synthesizer)中にて120℃で10分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機部を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮し、RP-HPLCにより精製して表題の化合物を白色の固形物として得た。MS m/z: 374.1 (M+H)+。
(a) 4.0〜4.7 M HCl/EtOAc、室温; (b) RCOOH、EDCI、HOBtまたは(RCO)2O、(Et)3N; (c) (ClCH2CH2)2O、KI、K2CO3
表題の化合物は2-(3-(4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(689 mg, 1.18 mmol)を出発材料として用いることにより、2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)チアゾール-4(5H)-オンの調製で記述されている手順にしたがい調製した。表題の化合物をオフホワイト色の固形物(531 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 485 (M+H)。
表題の化合物は5-((1-(3-(2-アミノエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(93 mg, 0.19 mmol)、3-フロ酸(Aldrich, 39 mg, 0.35 mmol)、EDCI (Aldrich, 74 mg, 0.38 mmol)、HOBt (Aldrich, 5.2 mg, 0.038 mmol)およびトリエチルアミン(Aldrich, 39 mg, 0.38 mmol, 2.0当量)を用いることにより、2-(3-(4-((2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)エチルカルバミン酸tert-ブチルの調製で記述されている手順にしたがい調製した。表題の化合物をオフホワイト色の固形物(89 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z. 579 (M+H)。
5-((1-(3-(2-アミノエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-((2S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミノ)-5-メチルチアゾール-4(5H)-オン(100 mg, 0.207 mmol)、K2CO3 (114 mg, 0.83 mmol)、KI (Aldrich, 6.9 mg, 0.041 mmol)、1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタン(Aldrich, 38 mg, 0.27 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)混合物を10日間還流で加熱した。飽和NaHCO3 (50 mL)を加え、粗生成物をCH2Cl2 (4×60 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜4% MeOH入りCH2Cl2)により、表題の化合物を無色の薄膜(10 mg)として得た。MS (ESI, 陽イオン) m/z: 555 (M+H)。
方法QQ
3-ブロモピロリジン-2-オン(J. Med. Chem. 1987, 30, 1995-1998. H. Ikuta, H. Shirota, S. Kobayashi, Y. Yamagashi, K. Yamada, I. Yamatsu, K. Katayama) 1当量および適切なチオ尿素1.0当量をアセトンに溶解し、8時間加熱還流した。反応混合物をRTにまで冷却し、NaHCO3 (飽和溶液)を加え、水相をDCMで抽出した。有機相を分離し、真空濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をピリジンに溶解し、2、3滴のDMF、続いて適切な塩化ベンゾイル(3.0当量)を加え、反応混合物をRTで振盪した。10% HClを加え、混合物をDCMで抽出した。有機相を真空で濃縮した。分取HPLCを利用して精製を行った。
5-(2-アミノエチル)-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(0.050 g, 0.199 mmol)をMeCN (1 ml)に懸濁した。MeCN (1 ml)に溶解した6-クロロニコチノイルクロリド(0.140 g, 0.796 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間振盪した。溶媒を真空で除去した。分取HPLC (システムA、5分で20〜40% MeCN)を利用して精製を行った。
HPLC-MS: 93%、RT=1.74分(システムA、3分で10〜97% MeCN)、92 %、RT=1.60分(システムB、3分で10〜97% MeCN)
C18H19N4O2Sに対するMS (ESI+) m/z 391 (M+H)+
適切なチオ尿素1.0当量および無水マレイン酸(1.0当量)をアセトン中で5時間加熱還流し、白色の乳濁液を得た。真空での蒸発により、白色の固形物を得た。生成物をDCMで磨砕し、フィルター上に回収し、風乾し、カルボン酸生成物を白色の粉末として得た。
シクロヘキシルメチルチオ尿素(0,85 g, 4,94 mmol)および無水マレイン酸(4.8 g, 4.94 mmol)を酢酸中で110℃にて一晩還流した。反応物を濃縮し、EtOAcで磨砕して生成物を純粋なオフホワイト色の固形物として得た。MS m/z 271 (M+H)+。{2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸のDCM 5 ml懸濁液に塩化チオニル1.5当量を加え、反応物を30分間撹拌した。二級アミン(3当量)を加え、反応物を一晩撹拌した。逆相クロマトグラフィーによる濃縮と精製により、所望の生成物を得た。
HPLC 100% RT=3,15分(システムA. 3分で10〜97% MeCN)、100% RT=1,60分(システムB. 2分で2〜95% MeCN)。
3-メチルブタン-2-オン (4.71 g, 54.7 mmol)およびKCN (3.92 g, 60.2 mmol)のH2O (10 mL)混合物に40分にわたって40% H2SO4 (10 mL)を滴下した。温度を常温にまで上昇させ、反応物を1時間撹拌した後に、ジエチルエーテル(25 mL)およびH2O (15 mL)を加えた。水層をジエチルエーテル(25 mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、生成物を無色の液体として得た。
2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタンニトリル(4.71 g, 54.7 mmol)の濃HCl溶液を75℃で5時間、その後、還流下で8時間撹拌した。溶媒を除去して、未精製の表題の化合物をオフホワイト色の固形物として得た。
2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタン酸(5.53 g, 41.8 mmol)の99.5%エタノール(200 mL)溶液に2 M HClのジエチルエーテル(8 mL)を加え、混合物を還流下で3日間撹拌した。溶媒を注意深く除去して、未精製のα-ヒドロキシエステルを黄白色の液体として得た。
2-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタン酸エチル(2.92 g, 18.2 mmol)、塩酸グアニジン(1.74 g, 18.2 mmol)、およびK2CO3 (2.52 g, 18.2 mmol)の99.5%エタノール(40 mL)混合物を還流下で20時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール9:1)により精製して、生成物を白色の固形物として得た。
2-アミノ-5-イソプロピル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン(55.7 mg, 0.357 mmol)およびシクロオクチルアミン(147 μL, 1.07 mmol)の99.5%エタノール(1 mL)溶液を密閉試験管の中で、電子レンジ中にて180℃で40分間加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固形物として得た。
C15H26N2O2に対するMS (ESI+) m/z 267 (M+H)+。
N-(ホモピペリジン)チオ尿素は、アミノピペリジン(1.0 g, 8.8 mmol)およびエトキシカルボニルイソシアネート(1.1 mL, 9.7 mmol)のDCM (50 mL)混合物を1時間撹拌し、その後5 M aq NaOH (50 mL)の添加を行い、65℃で2時間加熱し、その間にDCMを蒸発させることによって調製された。冷却された溶液をDCMで2回抽出し、次いで合わせた有機層を飽和aq NaHCO3、水および塩水で連続的に洗浄し、最終的に濃縮した。
チアゾロン(150 mg, 0.67 mmol)のCCl4 (5 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(143 mg, 0.80 mmol)を加え、60℃にまで加温した。1時間後に、混合物を加温ろ過し濃縮して、生成物244 mgを黄色の固形物として得た。THF (3 mL)および3-クロロプロパノール(2.2 mL, 26.8 mmol)を加え、溶液を60℃にまで一晩加温した。得られた溶液を濃縮し、生成物を逆相HPLCにより精製し、その後aq NaHCO3を用い塩基性として、クロロエーテルを無色の油状物として得た。
連続的にN2を通気したチアゾロン(200 mg, 0.95 mmol)の乾燥THF (10 mL)溶液に-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2 M溶液1.9 mL, 3.8 mmol)を加えた。得られた褐色の溶液をこの温度で1時間撹拌させ、その時間後に(3-ブロモプロポキシ)tert-ブチルジメチルシラン(0.6 mL, 2.6 mmol)を加え、溶液を5℃にまで加温させた(2.5時間)。2/1のMeOH/HOAc 6 mLを用い、その後aq NaHCO3飽和溶液の添加を行って、反応物を反応停止した。シリル保護生成物(HPLCによれば50%変換)をEtOAcで抽出し、得られた溶液を濃縮し、生成物を逆相HPLCにより精製した。精製の間に、アルコール官能基を脱保護させて遊離アルコールを得た。
以下の例は、複素環側鎖を5位に含むチアゾロン類似体の合成に用いられる調製方法を説明するのに役立つ。
上述の方法2を用いて調製されたN-(2-アミノフェニル)-2-(2-アニリノ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(30 mg, 1当量)をDCM/DMF (2 mL/2 mL)およびO-フェニレンジアミン(15 mg, 1.1当量)の混合物に溶解し、その後1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC, 30 mg, 1.3当量)を連続的に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。DCMとH2Oとの間で分離し、有機層を濃縮して、次の段階に直接的に用いた未精製の橙褐色の油状物を得た: HPLC 43%、RT=0.93分(システムB, 2分で2〜95% MeCN); MS [M+H]+ m/z=341。
N-(2-アミノフェニル)-2-(2-アニリノ-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド(40.8 mg, 1当量)をHOAc (2 mL)に取り入れ、マイクロチューブに移し、100℃で600秒間溶解した。反応混合物を蒸発させて、42 mgを未精製の褐色油状物として得た。HP-LCMSにより精製し、プールした分画にNaOH (1 M)をpH=14まで加え、MeCNを蒸発させ、水層をDCM/H2O (9:1)で抽出し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物をオフホワイト色の粉末として得た: HPLC 99%、RT=2.02分(システムA、3分で10〜97% MeCN)、99%、RT=0.96分(システムB、2分で2〜95% MeCN)。
チオ尿素(1.0当量)およびα-ブロモエステル/α-ブロモ酸(1.0当量)をアセトン(または水、1,4-ジオキサン、THF、2-プロパノールもしくはMeCN)に溶解し、密閉試験管中でまたはマイクロ波照射により15〜72時間60〜140℃で加熱した。溶媒を除去した。生成物をMeOHからの結晶化または分取逆相HPLCにより精製した。
N-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルチオ尿素(73.9 mg, 0.434 mmol)および1-ブロモシクロペンタンカルボン酸メチル(89.9 mg, 0.434 mmol)の1,4-ジオキサン(600 μL)溶液を密閉試験管中にて95℃で20時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/EtOAc, 6:4)により精製した。生成物を含有する分画をプールし、溶媒を除去した。その後の分取逆相HPLCによる残留物の精製によって、生成物を白色の固形物として得た。
HPLC 100%、RT=2.98 (システムA、3分で10〜97% MeCN)、100%、RT=1.45分(システムB、2分で2〜95% MeCN)。
C14H20N2OSに対するMS (ESI+) m/z 265 (M+H)+。
連続的にN2を通気した2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン臭化水素酸(500 mg, 2.2 mmol)の乾燥THF (50 mL)溶液に-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2 M溶液4.4 mL, 8.8 mmol)を加えた。得られた褐色の溶液をこの温度で1時間撹拌させ、その時間後に1,4-ジブロモブタン(2.1 mL, 17.7 mmol)を加え、溶液を-30℃にまで加温させた。この温度で1時間後に、反応物を2/1のMeOH/HOAc 6 mLで反応停止し、rtで一晩撹拌させた。aq. NaHCO3飽和溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出し、その後SiO2 (勾配4/1〜1/1のヘキサン/EtOAc)で精製して、臭化物を白色の固形物として得た。収量227 mg。HPLC 100% RT=2.34分(システムB、3分で10〜97% MeCN)、100% RT=2.41分(システムA、3分で10〜97% MeCN)。
上記の臭化物中間体5-(4-ブロモブチル)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン(52 mg, 0.14 mmol)をTHF (3 mL)に溶解し、モルホリン(0.84 mmol)を加え、週末にかけて80℃にまで加温した。分取HPLCによる精製およびaq NaHCO3を用いて塩基性とすることによって、生成物を無色の油状物として得た。HPLC 100% RT=1.45分(システムB、3分で10〜97% MeCN)、100% RT=1.63分(システムA、3分で10〜97% MeCN)。
実施例176 -5-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン
{2-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル}酢酸(1当量)の1,4-ジオキサン溶液にN,N-ジメチルメチレンイミニウムクロリド(2当量)を加え、得られた混合物を密閉試験管の中で、マイクロ波反応器中にて150℃で5分間加熱した。所望の生成物を次いで、真空での溶媒の除去および分取HPLCによる精製の後に単離した。
実施例177: 錠剤の調製
成分 mg/錠剤
1. 式(I)の活性化合物 10.0
2. 微結晶性セルロース 57.0
3. リン酸水素カルシウム 15.0
4. グリコールデンプンナトリウム 5.0
5. コロイド状二酸化ケイ素 0.25
6. ステアリン酸マグネシウム 0.75
Claims (22)
- 一般式(III)の化合物:
式中で:
R5は置換されてもよいフェニル-(CR10aR10a)1〜3-であり; 式中でR10aは独立してH、メチル、フルオロから選択されるかまたはR10aおよびR10aは共に結合してC3〜C6-シクロアルキル環を形成してもよく、R6はC1〜8-アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜10-シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3〜10-シクロアルキル-C1〜8-アルキル、CN-C1〜8-アルキル、アリール、アリール-C1〜8-アルキル、ヘテロシクリル-C1〜8-アルキルおよびハロアルキルから選択され;
R7は-NR8R9、ハロ、C1〜8-アルキル、-(CR8R9)n-OR8、-S-C1〜C8-アルキル、C3〜10-シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3〜10-シクロアルキル-C1〜8-アルキル、シアノ-C1〜8-アルキル、アリール、アリール-C1〜8-アルキル、ヘテロシクリル-C1〜8-アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-C1〜8-アルキル、ヘテロシクリル-SO2-C1〜8-アルキル、C1〜8ハロアルキル、R8R9N-C1〜8-アルキル、HO-C1〜8-アルキル、-C(O)-C3〜C10-シクロアルキル、-C(O)-C1〜C8-ハロアルキル、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリルおよび-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 (式中でnは0〜5であり、YはNR10、O、またはSである)から選択され;
任意のアリール、アルキル、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル残基が
-C1〜C8アルキル、
-ハロ、
-OH、
-OR10、
C1〜C8-アルキル-SO2-、
-SO2-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-カルバメート、
-C(O)-O-C1〜C8-アルキル、
-C(O)-C1〜C8-アルキル、
-C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、
-C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8-アルキル
-C(O)-(CR8R9)n-NR8R9、
-C(O)-C3〜C10-シクロアルキル、
-C(O)-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、
-C1〜C8-アルキル-OR8、
-C(O)-ハロ-C1〜C8-アルキル、または
-C(O)-(CR8R9)n-アリール
の1つまたは複数により置換されてもよく、
任意のアリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル残基が独立して、1つまたは複数のC1〜8-アルキル、アリール、ハロゲン、-NR10R10、C1〜C8-ハロアルキル、HO-C1〜C8-アルキル、R8R9N-C1〜C8-アルキル、C1〜C8-アルキル-OR10、-OR10、(C3〜C10)-シクロアルキルもしくはC1〜C8-アルキル-スルホニル、-O-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、-O-(CR8R9)n-NR8R9、-Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8-アルキル、-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-NR8R9、C1〜C8-アルキル-SO2、または-O-(CR8R9)n-N-C(O)-ヘテロシクリルにより置換されてもよく;
式中R8およびR9はそれぞれ独立して水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NR10R10、-S-(C1〜C8)アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され;
任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)-アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
式中R10は独立して水素、C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-S-(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され;
任意のアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
またはR6およびR7はこれらに結合している炭素原子と共に、飽和、部分不飽和もしくは不飽和C3〜10-シクロアルキルまたは飽和、部分不飽和もしくは不飽和C4〜C14ヘテロシクリルを形成し;
式中シクロアルキルまたはヘテロシクリルがC1〜C8-アルキル、アリール、C1〜C8-ハロアルキル、アリール-C1〜C8-アルキル、C3〜Cl0-シクロアルキル、-OR8、=O、=NR8、=N-OR8、-NR8R9、-SR8、-ハロ、-OC(O)R8、-C(O)R8、-CO2R8、-CONR8R9、-OC(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR8C(O)NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8CO2R9、-NHC(NH2)=NH、-NR8C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR8、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CNおよび-NO2の1つまたは複数により置換されてもよい;
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態、但し、以下を条件とする:
R6=R7=メチルなら、R5はフェニルまたは4-ヨードフェニルではなく、
R6=R7=フェニルなら、R5はフェニルではなく、ならびに
R6およびR7が結合してシクロプロピル環を形成するなら、R5はn-ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルまたはナフチルではない。 - R5が置換されてもよいフェニル-(CR10aR10a)1〜3-であり; 式中R10aが独立してH、メチル、フルオロより選択されるか、またはR10aおよびR10aが共に結合してC3〜C6-シクロアルキル環を形成してもよい、請求項1記載の化合物。
- R5が(置換されてもよいフェニル)-(C(CH3)2)-、(置換されてもよいフェニル)-(CHCH3)、またはベンジルである、請求項2記載の化合物。
- 一般式(III)の化合物:
式中で:
R5は水素、C1〜C8アルキル、C3〜10-シクロアルキル、C3〜10-シクロアルキル-C1〜8-アルキル、アリール、アリール-C1〜8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1〜8-アルキルおよびハロアルキルより選択され;
任意のアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル残基が独立して、1つまたは複数のC1〜8-アルキル、アリール、ハロゲン、ハロ-C1〜C8-アルキル、HO-C1〜C8-アルキル、R8R9N-C1〜C8-アルキル、C1〜C8-アルキル-OR10、-OR10、(C3〜C10)-シクロアルキルまたはC1〜C8-アルキル-スルホニルにより置換されてもよく;
R6はC1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールより選択され;
R7は-NR8R9、ハロ、C1〜8-アルキル、-(CR8R9)n-OR8、-S-C1〜C8-アルキル、C3〜10-シクロアルキル、ヘテロシクリル、C3〜10-シクロアルキル-C1〜8-アルキル、シアノ-C1〜8-アルキル、アリール、アリール-C1〜8-アルキル、ヘテロシクリル-C1〜8-アルキル、ヘテロシクリル-C(O)-C1〜8-アルキル、ヘテロシクリル-SO2-C1〜8-アルキル、C1〜8-ハロアルキル、R8R9N-C1〜8-アルキル、HO-C1〜8-アルキル、-C(O)-C3〜C10-シクロアルキル、-C(O)-C1〜C8-ハロアルキル、-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリルおよび-(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 (式中でnは0〜5であり、YはNR10、OまたはSである)より選択され;
任意のアリール、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル残基が
-C1〜C8-アルキル、
-ハロ、
-OH、
-OR10、
C1〜C8-アルキル-SO2-、
-SO2-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-カルバメート、
-C(O)-O-C1〜C8-アルキル、
-C(O)-C1〜C8-アルキル、
-C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、
-C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8-アルキル
-C(O)-(CR8R9)n-NR8R9、
-C(O)-C3〜C10-シクロアルキル、
-C(O)-アリール、
-C(O)-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、
-C1〜C8アルキル-OR8、
-C(O)-ハロ-C1〜C8-アルキル、または
-C(O)-(CR8R9)n-アリール
の1つまたは複数により置換されてもよく、
任意のアリール、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル残基が独立して、1つまたは複数のC1〜8-アルキル、アリール、ハロゲン、-NR10R10、C1〜C8-ハロアルキル、HO-C1〜C8-アルキル、R8R9N-C1〜C8-アルキル、C1〜C8-アルキル-OR10、-OR10、(C3〜C10)-シクロアルキルもしくはC1〜C8-アルキル-スルホニル、-O-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9、-O-(CR8R9)n-NR8R9、-Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-C1〜C8-アルキル、-Y-(CR8R9)n-ヘテロシクリル、-O-(CR8R9)n-NR8R9、C1〜C8-アルキル-SO2、または-O-(CR8R9)n-N-C(O)-ヘテロシクリルにより置換されてもよく;
式中R8およびR9はそれぞれ独立して水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NR10R10、-S-(C1〜C8)アルキル、アリールおよびヘテロシクリルより選択され;
任意のアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
式中R10は独立して水素、C1〜C8アルキル、アリール-C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-S-(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールより選択され;
任意のアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが-ハロ、非置換C1〜C8アルキル、非置換C1〜C8アルコキシ、非置換C1〜C8チオアルコキシおよび非置換アリール(C1〜C4)アルキルより選択される1つから3つの置換基で置換されてもよく;
またはR6およびR7はこれらに結合している炭素原子と共に、飽和、部分不飽和もしくは不飽和C3〜10-シクロアルキルまたは飽和、部分不飽和もしくは不飽和C4〜C14ヘテロシクリルを形成し;
式中シクロアルキルまたはヘテロシクリルがC1〜C8-アルキル、アリール、C1〜C8-ハロアルキル、アリール-C1〜C8-アルキル、C3〜Cl0-シクロアルキル、-OR8、=O、=NR8、=N-OR8、-NR8R9、-SR8、-ハロ、-OC(O)R8、-C(O)R8、-CO2R8、-CONR8R9、-OC(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR8C(O)NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8CO2R9、-NHC(NH2)=NH、-NR8C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR8、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CNおよび-NO2の1つまたは複数により置換されてもよい;
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態、但し、以下を条件とする:
R6=R7=メチルなら、R5はフェニルまたは4-ヨードフェニルではなく、
R6=R7=フェニルなら、R5はフェニルではなく、ならびに
R6およびR7が結合してシクロプロピル環を形成するなら、R5はn-ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルまたはナフチルではない。 - R6がC1〜C8-アルキルである、請求項4記載の化合物。
- R6がメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルより選択される、請求項5記載の化合物。
- 以下より選択される化合物:
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘキシルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-イソプロピル-2-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
6-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン;
2-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
6-(シクロオクチルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン;
6-(シクロヘプチルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン;
6-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン;
6-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン;
6-[(2-メチルフェニル)アミノ]-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン;
2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-[(2-フルオロフェニル)アミノ]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-(2-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5R)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルアミノ)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロオクチルアミノ)-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-イソプロピル-2-[(2-イソプロピルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-エチル-2-[(2-イソプロピルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-[(2-クロロフェニル)アミノ]-5-エチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-エチル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-イソプロピル-2-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-(4-ヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-4-チア-6-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-エン-7-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(3,4-ジヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソブチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(1H-インドール-3-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(4-ヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5R)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(シクロヘキシルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロオクチルアミノ)-5-(4-ヒドロキシベンジル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(シクロヘキシルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
[2-(シクロヘプチルアミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル]アセトニトリル;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-(ピリジン-3-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-イソプロピル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロオクチルアミノ)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロオクチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-2-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
2-(トリシクロ[3.3.1.0〜3,7〜]ノン-3-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
2-(シクロオクチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
2-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]アミノ}-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
6-{[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]アミノ}-5-チア-7-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-8-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5,5-ジエチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-5-イソプロピル-2-{[(2S)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5R)-5-エチル-2-{[(2S)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-5-エチル-2-{[(2S)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5R)-5-イソプロピル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-5-イソプロピル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5R)-5-エチル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-5-エチル-2-{[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-アニリノ-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
5-イソプロピル-2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ [4.4]ノン-2-エン-4-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン;
2-(シクロオクチルアミノ)-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン;
2-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)アミノ]-1-チア-3-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-4-オン;
2-[(2-クロロベンジル)アミノ]-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;
2-[(4-クロロベンジル)アミノ]-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;
5-イソプロピル-2-[(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;
5-イソプロピル-2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;
5-ベンジル-2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;
2-(シクロヘプチルアミノ)-5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;
5-イソブチル-2-[(2-メチルフェニル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン;ならびに
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態。 - 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、活性成分として請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的製剤。
- 製剤が経口送達用に製剤化される、請求項8記載の薬学的製剤。
- 経口送達が錠剤の形態である、請求項8記載の薬学的製剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を個体に投与する段階を含む、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素媒介性の障害の予防もしくは治療方法または免疫調節を達成する方法。
- 障害が糖尿病、X症候群、肥満、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、高血圧、骨粗しょう症、認知症、うつ病、ウィルス疾患、および炎症性疾患より選択される、請求項11記載の方法。
- 創傷治癒の遅延または障害を含む医学的状態の治療または予防のための、請求項11記載の方法。
- 創傷治癒の遅延または障害を含む医学的状態が糖尿病である、請求項13記載の方法。
- 創傷治癒の遅延または障害を含む医学的状態がグルココルチコイドを用いた治療によって引き起こされる、請求項11記載の方法。
- 糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍または圧迫性潰瘍などの、慢性創傷における創傷治癒の促進のための、請求項11記載の方法。
- 免疫調節が結核、ハンセン病、および乾癬より選択される、請求項11記載の方法。
- 11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素を阻害する方法であって、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の有効量をそのような治療の必要がある被験体に投与する段階を含む方法。
- 2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-チアゾール-4-オン;
(5S)-5-((1-アセチル-4-ピペリジニル)メチル)-2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5R)-2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
(5S)-2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-メチル-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-8-オキサ-1-チア-3-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
(5S)-2-((1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-((1-(3-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル)メチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(1-シクロヘキシル-エチルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-(5,5-ジフルオロ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-イソプロピル-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-8-オキサ-1-チア-3-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン;
(5R)-2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4(5H)-オン;
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-5-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-ピリジン-4-イル-チアゾール-4-オン;
5-メチル-5-ピリジン-4-イル-2-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-ピリジン-4-イル-チアゾール-4-オン;
5-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-2-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-トリフルオロメチル-チアゾール-4-オン;
5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-トリフルオロメチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-トリフルオロメチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-5-トリフルオロメチル-チアゾール-4-オン;
2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-5-メチル-チアゾール-4-オン;
5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-オン; および
5-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-2-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-オンより選択される化合物、ならびに
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、N-酸化物、およびプロドラッグ形態。 - LGがハロゲン化物、トシラート、メシレートおよびトリフレートより選択される、請求項20記載の方法。
- キラル塩基がキラルリチウム塩基である、請求項20記載の方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2011524914A (ja) * | 2008-06-20 | 2011-09-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 置換2−アミノ−チアゾロンを作製するための方法 |
JP2022554350A (ja) * | 2019-11-06 | 2022-12-28 | アルベルト・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン | 小分子プロスタグラジン輸送阻害剤 |
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Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US7754709B2 (en) * | 2003-06-10 | 2010-07-13 | Solvay Pharmaceuticals Bv | Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds |
US20100222316A1 (en) | 2004-04-29 | 2010-09-02 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
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WO2005116002A2 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Amgen Inc. | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
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US7563813B2 (en) * | 2005-05-13 | 2009-07-21 | Wyeth | Iminothiazolidinone derivatives as SFRP-1 antagonists |
EP1902051A1 (en) * | 2005-06-09 | 2008-03-26 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
US8541592B2 (en) | 2005-11-22 | 2013-09-24 | Amgen Inc. | Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
EP1951695B1 (en) | 2005-11-22 | 2009-12-23 | Amgen Inc. | CATALYZED PROCESS OF MAKING C-5-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11ß-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 |
AU2007207055B2 (en) | 2006-01-18 | 2011-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazoles as 11 beta-HSD1 inhibitors |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
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US8927715B2 (en) | 2006-08-25 | 2015-01-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
US8314119B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
WO2008061160A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Pharmacyclics, Inc. | Uses of selective inhibitors of hdac8 for treatment of inflammatory conditions |
WO2008090356A1 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Betagenon Ab | Thiazolidinone derivatives useful in the treatment of cancer and disorders caused by excess adiposity |
JP5615700B2 (ja) | 2007-05-25 | 2014-10-29 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 代謝型グルタミン酸受容体2(mglu2受容体)の陽性調節剤としての複素環化合物 |
US8765788B2 (en) | 2007-06-14 | 2014-07-01 | Amgen Inc. | Tricyclic inhibitors of hydroxysteroid dehydrogenases |
MX2009013869A (es) * | 2007-06-21 | 2010-03-17 | Amgen Inc | Proceso para hacer 2-amino-tiazolonas sustituidas. |
ES2395081T3 (es) | 2007-07-26 | 2013-02-08 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Síntesis de inhibidores de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 |
JP5736098B2 (ja) | 2007-08-21 | 2015-06-17 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物 |
EP2208728A4 (en) * | 2007-09-19 | 2011-12-21 | Inst Med Molecular Design Inc | HETEROCYCLIC DERIVATIVE DERIVATIVE DERIVATIVE TO 11 -? - HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE TYPE I |
AR069207A1 (es) | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
US8440658B2 (en) | 2007-12-11 | 2013-05-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW200934490A (en) | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2252601B1 (en) | 2008-01-24 | 2012-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2009102460A2 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
ES2421537T3 (es) | 2008-05-01 | 2013-09-03 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Inhibidores cíclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 |
JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
JP5777030B2 (ja) | 2008-07-25 | 2015-09-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤 |
PL2324018T3 (pl) | 2008-07-25 | 2014-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Cykliczne inhibitory dehydrogenazy 11 beta-hydroksysteroidowej typu 1 |
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WO2010086613A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Betagenon Ab | Compounds useful as inhibitors as ampk |
EP2393807B1 (en) | 2009-02-04 | 2013-08-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
UA109255C2 (ru) | 2009-04-30 | 2015-08-10 | Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 |
ES2350077B1 (es) | 2009-06-04 | 2011-11-04 | Laboratorios Salvat, S.A. | Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. |
JP5656986B2 (ja) | 2009-06-11 | 2015-01-21 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 1,3−オキサジナン−2−オン構造に基づく11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
US8552212B2 (en) | 2009-11-05 | 2013-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chiral phosphorus ligands |
JP2013531636A (ja) | 2010-05-26 | 2013-08-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルボロン酸誘導体 |
EP2582698B1 (en) | 2010-06-16 | 2016-09-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use |
JP5813106B2 (ja) | 2010-06-25 | 2015-11-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝障害の処置のための11−β−HSD1のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン |
MX2013003344A (es) | 2010-09-23 | 2013-06-28 | Abbvie Inc | Monohidrato de un derivado de azaadamantano. |
WO2012051139A1 (en) | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Amgen Inc. | New uses for substituted 2-amino-thiazolones in treating alzheimer's disease |
CA2813671A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
CN102408392A (zh) * | 2011-11-10 | 2012-04-11 | 浙江大学 | 水相中2-(n, n-二取代氨基)-4-噻唑啉酮的绿色制备方法 |
RU2483722C1 (ru) * | 2012-05-22 | 2013-06-10 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты |
AU2015362790A1 (en) | 2014-12-16 | 2017-07-20 | Axovant Sciences Gmbh | Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors |
RU2017145964A (ru) | 2015-06-10 | 2019-07-10 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов |
WO2017027600A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS |
CN115322208B (zh) * | 2021-05-10 | 2023-04-11 | 中国药科大学 | 2-氨基噻唑类衍生物及其制备方法和医药用途 |
CN115010616B (zh) * | 2022-07-01 | 2024-03-26 | 常州锐博生物科技有限公司 | 一种1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2701248A (en) * | 1950-12-30 | 1955-02-01 | Monsanto Chemicals | Esters of pseudothiohydantoin-5-acetic acid and method for their preparation |
US2786838A (en) * | 1957-03-26 | Cshy b | ||
FR2164520A2 (en) * | 1966-12-14 | 1973-08-03 | Aron Samuel Jan | 2-(n-heterocyclic amino)thiazolin-4-ones - with respiratory analeptic activity |
JPS58183603A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-26 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 土壌病害用殺菌剤 |
US4428948A (en) * | 1977-02-03 | 1984-01-31 | Rohm And Haas Company | Novel heterocyclic compounds |
JPS6013774A (ja) * | 1983-06-23 | 1985-01-24 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | チアゾリジン誘導体 |
JPS6360987A (ja) * | 1986-08-29 | 1988-03-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体の製法 |
JPH08277266A (ja) * | 1983-09-14 | 1996-10-22 | Alcon Lab | スピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体、並びにヒト及び動物の糖尿病合併症治療剤 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE929549C (de) * | 1951-11-29 | 1955-08-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung substituierter Pseudothiohydantoine und ihrer Hydrohalogenide |
DK277484A (da) * | 1983-06-23 | 1984-12-24 | Hoffmann La Roche | Thiazolidinderivater |
MY116093A (en) * | 1996-02-26 | 2003-11-28 | Upjohn Co | Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials |
KR20000005291A (ko) * | 1996-06-25 | 2000-01-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 옥사졸론 유도체 및 항-헬리코박터 파일로리 제제로서의 이의용도 |
SE0001899D0 (sv) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
AU2002353717B2 (en) | 2001-11-22 | 2006-08-03 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
ATE469136T1 (de) * | 2001-11-22 | 2010-06-15 | Biovitrum Ab | Inhibitoren von 11-beta- hydroxysteroiddehydrogenase typ 1 |
MXPA04004837A (es) | 2001-11-22 | 2004-08-02 | Biovitrum Ab | Inhibidores de 11-??-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. |
AR037714A1 (es) * | 2001-12-06 | 2004-12-01 | Maxia Pharmaceuticals Inc | Derivados de tiazolidinona y oxazolidinona 2-sustituidos para la inhibicion de fosfatasas y el tratamiento de cancer |
EP1631558A1 (en) | 2003-05-21 | 2006-03-08 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i |
US7173030B2 (en) | 2003-05-21 | 2007-02-06 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
SE0301888D0 (sv) | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Biovitrum Ab | New use VII |
SE0301882D0 (sv) | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Biovitrum Ab | New use I |
SE0301883D0 (sv) | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Biovitrum Ab | New use II |
WO2004113310A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-29 | Biovitrum Ab | Use of an inhibitor of 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 compounds for promoting wound healing |
SE0301884D0 (sv) | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Biovitrum Ab | New use III |
SE0301886D0 (sv) | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Biovitrum Ab | New use V |
SE0301885D0 (sv) | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Biovitrum Ab | New use IV |
US20050239853A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-10-27 | Tjeerd Barf | New compounds |
WO2005116002A2 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Amgen Inc. | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
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2007
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2010
- 2010-10-05 US US12/898,279 patent/US20110082107A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2786838A (en) * | 1957-03-26 | Cshy b | ||
US2701248A (en) * | 1950-12-30 | 1955-02-01 | Monsanto Chemicals | Esters of pseudothiohydantoin-5-acetic acid and method for their preparation |
FR2164520A2 (en) * | 1966-12-14 | 1973-08-03 | Aron Samuel Jan | 2-(n-heterocyclic amino)thiazolin-4-ones - with respiratory analeptic activity |
US4428948A (en) * | 1977-02-03 | 1984-01-31 | Rohm And Haas Company | Novel heterocyclic compounds |
JPS58183603A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-26 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 土壌病害用殺菌剤 |
JPS6013774A (ja) * | 1983-06-23 | 1985-01-24 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | チアゾリジン誘導体 |
JPH08277266A (ja) * | 1983-09-14 | 1996-10-22 | Alcon Lab | スピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体、並びにヒト及び動物の糖尿病合併症治療剤 |
JPS6360987A (ja) * | 1986-08-29 | 1988-03-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体の製法 |
Non-Patent Citations (18)
Title |
---|
JPN6010037701, J. Org. Chem., 1938, Vol.3, No.3, pp.193−197 * |
JPN6010037702, Journal of the Indian Chemical Society, 1959, Vol.36, No.10, pp.723−725 * |
JPN6010037703, Monatshefte fur Chemie, Vol.8, pp.407−424 * |
JPN6010037704, Indian Journal of Chemistry, 1990, Vol.29B, pp.1092−1096 * |
JPN6010037705, Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Khim. Navu, 1971, No.1, pp.85−88 * |
JPN6010037706, J. Chem. Research (S), 1985, pp.188−189 * |
JPN6010037707, Collect. Czech. Chem. Commun., 1991, Vol.56, pp.1287−1294 * |
JPN6010037708, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 2001, Vol.334, No.2, pp.35−39 * |
JPN6010037709, Bulletin de la Societe Chimique de France, 1963, No.5, pp.1022−1026 * |
JPN6010037710, Indian Journal of Chemistry, 1999, Vol.38B, pp.925−931 * |
JPN6010037711, Indian Journal of Chemistry, 1996, Vol.35B, pp.373−376 * |
JPN6010037713, Indian Journal of Chemistry, 2000, Vol.39B, pp.68−70 * |
JPN6010037715, Recueil des Travaux Chimiques des Pays−Bas, 1969, Vol.88, No.8, pp.905−910 * |
JPN6010037716, Journal of the Indian Chemical Society, 1968, Vol.45, No.9, pp.848−850 * |
JPN6010037717, Journal of the Chemical Society, 1946, pp.91−92 * |
JPN6010037719, Tetrahedron Letters, 2002, Vol.43, pp.5173−5175 * |
JPN6010037720, Indian Journal of Chemistry, 1979, Vol.18B, pp.141−143 * |
JPN6010037721, Journal of the Chemical Society, 1950, pp.1127−1129 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011524914A (ja) * | 2008-06-20 | 2011-09-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 置換2−アミノ−チアゾロンを作製するための方法 |
JP2022554350A (ja) * | 2019-11-06 | 2022-12-28 | アルベルト・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン | 小分子プロスタグラジン輸送阻害剤 |
JP7493835B2 (ja) | 2019-11-06 | 2024-06-03 | アルベルト・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン | 小分子プロスタグラジン輸送阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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