RU2483722C1 - Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты - Google Patents
Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2483722C1 RU2483722C1 RU2012120912/15A RU2012120912A RU2483722C1 RU 2483722 C1 RU2483722 C1 RU 2483722C1 RU 2012120912/15 A RU2012120912/15 A RU 2012120912/15A RU 2012120912 A RU2012120912 A RU 2012120912A RU 2483722 C1 RU2483722 C1 RU 2483722C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tuberculosis
- usnic acid
- drug
- growth
- novel anti
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащих тиазольный цикл. Ингибиторы обладают высокой бактерицидной активностью. 2 табл., 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтической химии и касается производных усниновой кислоты, содержащих тиазольный цикл. Указанные соединения могут быть использованы в качестве веществ, активных в отношении Mycobacterium tuberculosis.
Уровень техники
Повышение эффективности лечения больных туберкулезом - важнейшая социальная задача в России и мире. Ежегодно эти заболевания уносят более 2 миллионов жизней. Улучшение результатов лечения туберкулеза зависит от развития современной фармацевтики, главным в котором является разработка новых технологических подходов к созданию новых лекарственных средств путем воздействия на мишени, важные для жизнедеятельности возбудителя туберкулеза - Mycobacterium tuberculosis. Одной из причин трудности лечения туберкулеза является массовое возникновение множественной лекарственной устойчивости (МЛУ или MDR - Multiple Drug Resistance) у возбудителя туберкулеза, как к традиционным противотуберкулезным лекарствам так называемого первого ряда (особенно к рифампицину и изониазиду), так и к препаратам второго ряда (фторхинолонам и аминогликозидам) (Zhang Y, Yew WW. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Nov; 13(11):1320-30; Chiang CY, Centis R, Migliori GB. Drug-resistant tuberculosis: past, present, future. Respirology. 2010 Apr; 15(3):413-32. Epub, 2010, Mar 19). Среди устойчивых штаммов особенно опасны штаммы с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ или XDR - Extensively Drug-Resistant); они устойчивы к 4-9 препаратам первого и второго ряда. Поэтому преодоление проблем, стоящих перед фтизиатрией в связи с появлением MDR, является задачей первостепенной важности (Tomioka H. Prospects for the development of new antituberculous drugs putting our hopes on new drug targets. Kekkaku. 2010; 85(11):815-22, Shi R, Sugawara I. Development of new anti-tuberculosis drug candidates.Tohoku J Exp Med. 2010; 221(2):97-106; Koul A, Arnoult E, Lounis N, Guillemont J, Andries K The challenge of new drug discovery for tuberculosis. Nature. 2011; 469(7331):483-90; Прозоров А.А., Зайчикова M.B., Даниленко В.Н. Мутанты Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью: история появления, генетические и молекулярные механизмы устойчивости, возникающие проблемы. / Генетика. 2012. Т.48. №1. С.5-20; Butler MS, Cooper MA. Antibiotics in the clinical pipeline in 2011. J Antibiot (Tokyo). 2011 Jun; 64(6):413-25. doi: 10.1038/ja.2011.44. Epub 2011, May 18).
Сформулирована необходимость разработки новых кандидатов в лекарства в первую очередь, полусинтетических, на базе природных веществ новых классов, показавших в предыдущих исследованиях новый механизм действия и прошедших исследования на безопасность для человека. Природная усниновая кислота ранее использовалась в качестве противотуберкулезного препарата, однако, ее недостатками являются относительно низкая эффективность по сравнению с существующими препаратами первого ряда и низкая водорастворимость. Перспективными полусинтетическими производными усниновой кислоты являются соединения, содержащие в своей структуре тиазольный цикл. Известно, что тиазольный цикл входит в структуру многих биологически активных соединений (например, витамин В1) и лекарств с противомикробным действием (норсульфазол, фталазол), а также соединений, обладающих противотуберкулезной активностью (L.G.Dover, G.D.Coxon, J. Med. Chem., 54, 6157 (2011)). Кроме того, предлагаемые полусинтетические производные усниновой кислоты, содержащие тиазольный цикл, более эффективны и обладают бактерицидным действием.
Решаемая проблема. Поиск антибактериальных средств нового механизма действия, в том числе противотуберкулезных, активных в отношении штаммов с множественной лекарственной устойчивостью.
Соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, являются производными (R)- и (S)-усниновой кислоты, содержащими тиазольный цикл, соединения 2а, b и 3а, b являются новыми, не описанными ранее.
Раскрытие изобретения
Задача изобретения - использование в качестве противотуберкулезных средств впервые синтезированных производных усниновой кислоты, обладающих бактерицидным действием в отношении Mycobacterium tuberculosis.
(S)-Усниновую кислоту 1а выделяли из лишайника Cladonia stellaris, (R)-усниновую кислоту 1b из смеси лишайников рода Usnea по методике [Н.Ф.Салахутдинов, М.П.Половинка, М.Ю.Панченко, Пат. РФ №2317076 C1; Бюл. Изобр. 2008, №5].
Соединения 2а, b могут быть получены взаимодействием соответственно соединений 1а и 1b с двукратным избытком брома в диоксане. Соединения 3а, b могут быть получены взаимодействием соответственно соединений 2а и 2b с тиомочевиной.
Пример 1. Синтез 2-ацетил-6-(2-бромацетил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-онов 2а,b
К 1 ммоль (R)- или (S)-усниновой кислоты (344 мг) добавляли заранее приготовленный комплекс бромдиоксана (2 ммоль брома (0.10 мл) растворяли в 14 мл диоксана), несколько капель HBr и оставили на 7 суток при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси на ротационном испарителе хроматографировали полученный остаток на силикагеле (60-200 µ), элюент - CH2Cl2.
(S)-2-ацетил-6-(2-бромацетил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 2а. Выход 283 мг (67%). Т.пл. 97-100°C. [α]20 D -349 (с 0.5; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.75 (3Н, с, Н-15), 2.08 (3Н, с, Н-10), 2.64 (3Н, с, Н-12), 4.52 (2Н, дд, J=12.4, J=14.0, Н-14), 6.00 (1Н, с, Н-4), 11.17 (1Н, с, ОН-9), 12.68 (1Н, с, ОН-7), 18.81 (1Н, с, ОН-3). ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 7.5 (С-10), 27.7 (С-12), 31.9 (С-15), 34.5 (С-14), 61.6 (C-9b), 98.7 (С-4), 99.0 (С-6), 104.3 (C-9a), 105.1 (C-2), 109.6 (C-8), 154.3 (C-5a), 158.4 (C-9), 164.1 (C-7), 178.5 (C-4a), 191.5 (C-3), 192.7(C-13). 197.7 (C-1), 201.7 (C-11). ИК спектр (ν, см-1): 842, 1140, 1292, 1458, 1628, 3013, 3497. Найдено: m/z 421.9976 [M]+ C18H15O7Br. Вычислено: М=421.9996.
(R)-2-ацетил-6-(2-бромацетил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 2b. Т.пл. 98-100°C. [α]D -346 (с 0.5; CHCl3).
Пример 2. Синтез 2-ацетил-6-(2-аминотиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-онов 3а, b
Навески 1 ммоль соединения 2а или 2b (423 мг) и 1.2 ммоль (91 мг) тиомочевины кипятили в 25 мл дистиллированной воды в течение 2.5 часов. Затем экстрагировали охлажденную реакционную смесь хлористым метиленом (×3). Экстракт сушили над MgSO4, концентрировали и хроматографировали на SiO2 (элюент CH2Cl2 + 5% CH3OH).
(S)-2-ацетил-6-(2-аминотиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 3а. Выход 208 мг (52%). Т.пл. 220°C с разложением, [α]25 D -128 (с 0.15; CHCl3). ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J Гц): 1.70 (3Н, с, Н-15), 2.02 (3Н, с, Н-10), 2.58 (3Н, с, Н-12), 6.18 (1Н, с, Н-4), 6.96 (1Н, Н-14), 7.63 (2Н, NH2), 10.24 (1Н, с, ОН-9), 13.30 (1Н, с, ОН-7), 18.78 (1Н, с, ОН-3). ЯМР 13С (DMSO-d6, δ, м.д.): 8.45 (С-10), 27.63 (С-12), 31.73 (С-15), 59.14 (C-9b), 97.63 (С-6), 97.32 (С-4), 101.77 (С-14), 103.25 (C-9a), 105.16 (C-2), 107.22 (C-8), 141.87 (C-13), 150.32 (C-9), 151.21 (C-7), 156.54 (C-5a), 167.81 (C-16), 180.60 (C-4a), 191.34 (C-3), 198.22 (C-l), 201.00 (C-11). ИК спектр (ν, см-1): 540, 831, 950, 1026, 1083, 1178, 1548, 1624, 1679, 3076, 3141, 3224, 3334, 3417. Найдено: m/z 400.0723
[M]+ C19H16N2O6S. Вычислено: М=400.0724.
(R)-2-ацетил-6-(2-аминотиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 3b. Т.пл. 220°C с разложением, [α]25 D -131 (с 0.17; CHCl3).
Пример 3.
Антибактериальная активность веществ 3а и 3b в тест-системе Mycobacterium smegmatis ATCC-607.
Mycobacterium smegmatis - модельная тест-система, используемая на первой стадии скрининга потенциальных противотуберкулезных средств (K.E.A.Lougheed, S.А.Osborne, B.Saxty, et al. Effective inhibitors of the essential kinase PknB and their potential as anti-mycobacterial agents. Tuberculosis (Edinb). 2011 July; 91(4):277-286; S.R.García, C.Ng, Н.Anderson, J.D.Chao, X.Zheng, T.Pfeifer, Y.Av-Gay, M.Roberge, C.J.Thompson. Synergistic Drug Combinations for Tuberculosis Therapy Identified by a Novel High-Throughput Screen. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug. 2011, p.3861-3869, vol.55, No.8).
Определение активности вещества проводилось методом бумажных дисков. Метод заключается в определении величины зоны подавления роста штамма, засеянного газоном на агаризованной среде №36 (Himedia, India), вокруг бумажных дисков, содержащих вещество в различных концентрациях.
Таблица 1 | ||
№ вещества | Концентрация, nmole/диск | Зона ингибирования, мм веществом (размер диска 7 мм) |
3а | 7.5 | 8.0 |
10.0 | 10.0 | |
20.0 | 11.0 | |
3b | 10.0 | 8.0 |
20.0 | 10.0 |
Штамм Mycobacterium smegmatis ATCC-607 чувствителен к 7.5 нмоль/диск вещества 3а, к 10 нмоль/диск вещества 3b.
Пример 4.
Определение бактерицидного действия соединения 3а на M. tuberculosis.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) производного усниновой кислоты 3а на M. tuberculosis проведено методом измерения оптической плотности бактериальной суспензии в присутствии тестируемого соединения.
Клетки M. tuberculosis были посеяны на бульон Дюбо. О наличии роста M. tuberculosis судили по увеличению оптической плотности суспензии. Рост в контрольной пробирке отмечался на 13 день исследования. Одновременно начался рост культуры в присутствии 0.2 мкг/мл препарата. Начиная с 13 дня, фиксировался рост М. tuberculosis в пробирках с препаратом в концентрации 1 и 5 мкг/мл. По достижении стационарной фазы роста оптическая плотность контрольной пробирки составила 1.2, а при эскпозиции с соединением 3а в концентрациях 0.2-5 мкг/мл составила 0.9-0.95. При воздействии соединения в концентрациях 25, 50 и 100 мкг/мл роста культуры не было получено на протяжении всего эксперимента (42 дня). Таким образом, минимальная ингибирующая концентрация составила менее 25 мкг/мл.
В системе in vitro определяли минимальную бактерицидную концентрацию (МБК). Определение МБК поводили подсчетом микроколоний после пересева с жидкой среды на чашке Петри с агаризованной средой. С жидкой питательной среды Дюбо с отсутствием роста M. tuberculosis (МБТ) под воздействием препарата пересевали микобактериальную суспензию на агаризованную среду Дюбо и подсчитывали выросшие микроколонии. Также проводили пересев и с пробирок с наличием роста, чтобы определить число живых МБТ в суспензии и определить негативное влияние препарата на культуру МБТ. Пересевали бактериальную суспензию на 20 и 40 сутки эксперимента.
Рост культур после пересева на агар Дюбо
Таблица 2 | ||||
Концентрация | Наличие роста | День пересева | ОП суспензии | Число живых |
препарата | на жидкой среде |
в день пересева | МБТ (КОЕ/мл) | |
Контроль без препарата | Есть | 20 | 0.49 | 8.57×107 |
40 | 1.20 | 3.42×108 | ||
0,2 мкг/мл | Есть | 20 | 0.47 | - |
40 | 0.90 | 1.58×108 | ||
5 мкг/мл | Есть | 20 | 0.52 | 8.29×107 |
40 | 0.95 | 1.28×108 | ||
25 мкг/мл | Нет | 20 | - | Нет роста |
40 | ||||
50 мкг/мл | Нет | 20 | - | Нет роста |
40 | ||||
100 мкг/мл | Нет | 20 | - | Нет роста |
40 |
При пересеве на свежую агаризованную среду Дюбо культур M. tuberculosis, инкубировавшихся с соединением 3а в течение 20 и 40 суток, МБК составила менее 25 мкг/мл. Таким образом, вещество 3а обладает ярковыраженным бактерицидным действием, что делает его перспективным для использования в качестве антимикобактериального препарата.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012120912/15A RU2483722C1 (ru) | 2012-05-22 | 2012-05-22 | Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012120912/15A RU2483722C1 (ru) | 2012-05-22 | 2012-05-22 | Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2483722C1 true RU2483722C1 (ru) | 2013-06-10 |
Family
ID=48785413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012120912/15A RU2483722C1 (ru) | 2012-05-22 | 2012-05-22 | Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2483722C1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2533707C1 (ru) * | 2013-08-01 | 2014-11-20 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Фурилиденфураноновые производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты |
RU2536873C1 (ru) * | 2013-09-30 | 2014-12-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты |
RU2612256C1 (ru) * | 2015-11-17 | 2017-03-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека |
RU2627764C1 (ru) * | 2016-08-08 | 2017-08-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 2-Ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил) тиазол-4-ил)-3, 7, 9-тригидрокси-8, 9b-диметилдибензо[b, d]фуран-1(9bH)-он, проявляющий ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2321419C1 (ru) * | 2006-06-02 | 2008-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "РОСБИО" | ЭКСТРАКТ Cetraria islandica (L.) Ach. СУХОЙ, ТАБЛЕТИРОВАННАЯ ФОРМА |
EA010790B1 (ru) * | 2003-10-27 | 2008-10-30 | Х. Лундбекк А/С | Производные n-тиазол-2-илбензамида |
RU2384159C1 (ru) * | 2008-09-26 | 2010-03-20 | Олег Иванович Квасенков | Способ производства ароматизированного кофейного напитка "школьный" |
EA014419B1 (ru) * | 2004-05-24 | 2010-12-30 | Эмджен Инк. | 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
-
2012
- 2012-05-22 RU RU2012120912/15A patent/RU2483722C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA010790B1 (ru) * | 2003-10-27 | 2008-10-30 | Х. Лундбекк А/С | Производные n-тиазол-2-илбензамида |
EA014419B1 (ru) * | 2004-05-24 | 2010-12-30 | Эмджен Инк. | 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
RU2321419C1 (ru) * | 2006-06-02 | 2008-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "РОСБИО" | ЭКСТРАКТ Cetraria islandica (L.) Ach. СУХОЙ, ТАБЛЕТИРОВАННАЯ ФОРМА |
RU2384159C1 (ru) * | 2008-09-26 | 2010-03-20 | Олег Иванович Квасенков | Способ производства ароматизированного кофейного напитка "школьный" |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2533707C1 (ru) * | 2013-08-01 | 2014-11-20 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Фурилиденфураноновые производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты |
RU2536873C1 (ru) * | 2013-09-30 | 2014-12-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты |
RU2612256C1 (ru) * | 2015-11-17 | 2017-03-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты, проявляющие ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека |
RU2627764C1 (ru) * | 2016-08-08 | 2017-08-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 2-Ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил) тиазол-4-ил)-3, 7, 9-тригидрокси-8, 9b-диметилдибензо[b, d]фуран-1(9bH)-он, проявляющий ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека |
WO2018030916A1 (ru) * | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Иновационные Фармакологические Разработки" (ООО "Ифар") | 2-АЦЕТИЛ-6-(2-(2-(4-БРОМБЕНЗИЛИДЕН)ГИДРАЗИНИЛ) ТИАЗОЛ-4-ИЛ)-3,7,9-ТРИГИДРОКСИ-8,9b-ДИМЕТИЛДИБЕНЗО[b,d] ФУРАН-1(9bH)-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ В ОТНОШЕНИИ ФЕРМЕНТА ТИРОЗИЛ-ДНК-ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 1 ЧЕЛОВЕКА |
CN109831912A (zh) * | 2016-08-08 | 2019-05-31 | 创新药理学研究所有限公司 | 对人酪氨酰DNA磷酸二酯酶1有抑制作用的2-乙酰基-6-(2-(2-(4-溴亚苄基)肼基)噻唑-4-基)-3,7,9-三羟基-8,9b-二甲基二苯并[b,d]呋喃-1(9bh)-酮 |
EA034548B1 (ru) * | 2016-08-08 | 2020-02-19 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") | 2-АЦЕТИЛ-6-(2-(2-(4-БРОМБЕНЗИЛИДЕН)ГИДРАЗИНИЛ)ТИАЗОЛ-4-ИЛ)-3,7,9-ТРИГИДРОКСИ-8,9b-ДИМЕТИЛДИБЕНЗО[b,d]ФУРАН-1(9bH)-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ В ОТНОШЕНИИ ФЕРМЕНТА ТИРОЗИЛ-ДНК-ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 1 ЧЕЛОВЕКА |
CN109831912B (zh) * | 2016-08-08 | 2021-11-05 | 创新药理学研究所有限公司 | 对人酪氨酰dna磷酸二酯酶1有抑制作用的松萝酸衍生物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9187446B2 (en) | Antibacterial agents: sidechainfluorinated myxopyronin derivatives | |
EP4029870A1 (en) | Tricyclic benzoxaborole compounds and uses thereof | |
RU2483722C1 (ru) | Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты | |
US8183395B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
US20110262561A1 (en) | Protoilludance Norsesquiterpenoid Esters and Uses Thereof | |
CN108485987B (zh) | 二苯并氧杂环庚酮类化合物及其制备方法和用途 | |
KR20180024002A (ko) | 신규한 바이사이클릭 리포란티펩티드, 제조 및 항균제로서의 용도 | |
EP4134075A1 (en) | Hexahydronaphthalen-2-one derivatives for use against sars-cov-2 | |
EP4384154A1 (en) | Hexahydronaphthalen-2-one derivatives for use against a coronavirus infection | |
RU2477127C1 (ru) | Получение квартернизованных производных усниновой кислоты и их биологические свойства | |
KR20180118848A (ko) | 비결핵항산균 감염 질환 치료용 약학 조성물 | |
KR102198101B1 (ko) | 황색포도상구균 및 결핵균에 대한 항균 조성물 | |
RU2533707C1 (ru) | Фурилиденфураноновые производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты | |
KR101356945B1 (ko) | 세이마토스포리움 디스코시오이데스에서 분리된 신규 폴리하이드록실레이티드 마크로라이드 유도체 및 이의 용도 | |
Madar et al. | Synthesis and characterization of coumarin-4-thiazolidinone scaffolds as new class of anti-tuberculosis and antibacterial agents | |
EP2752416B1 (en) | Novel mangromicin compound and production method therefor | |
JP5391721B2 (ja) | 抗結核化合物、及びその利用 | |
US10285978B2 (en) | Heterocycle analogs of CAI-1 as agonists of quorum sensing in vibrio | |
EP1770089A1 (en) | Pyranodibenzofuran derivatives with antifungal and antibacterial activity | |
CN114907288B (zh) | 硝基苯类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用 | |
CN117327063B (zh) | 一种抗菌药物及其应用 | |
RU2712265C1 (ru) | Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных MRSA | |
US9085557B2 (en) | Quinolylpiperazino substituted thiolactone compounds and process for the preparation thereof | |
AU688441B2 (en) | 3-(7-oxo-1-aza-4-oxabicyclo{3.2.0}hept-3-yl) alanine derivative as antitumor agent | |
KR102650595B1 (ko) | 페닐-나프탈레닐-피라졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140523 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150427 |