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Verfahren zur Herstellung substituierter Pseudothiohydantoine und
ihrer Hydrohalogenide Für die Herstellung von N=-Alky1- und 3, N2-Dialkyll)seudothiolivdantoineli
wurden bisher die entsprechenden substituierten Thioharnstoffe mit Chloressigsäure
meist in wäßriger Lösung erhitzt, wobei die substituierten Psettdotliiohydantoine
als wäßrige Lösungen ihrer Hydrochloride anfallen, aus denen sie mittels Ammoniak
in Freiheit gesetzt und durch Äther extrahiert werden können (R. A n d r e a s c
h , :Monatshefte für Chemie, Jahrgang 1881, Bd. 2, S.777; Jahrgang 1885, Bd. 6,
S. 840, und Jahrgang 1887, Bd. 8, S. 4o8). Auch das bloße 7_usaninienschmelzen des
substituierten Tliioharnstotis mit Chloressigsäure führt zum Hy-drohalogenid des
substituierten Pseudotliiolivdantoins (A. E. D i x an , Journal of tlie Cliemical
Societv of London. Jahrgang igoi. Bd.79, S.556). Auch der Umsatz von a-Brompropionsäureester
mit Äthvlthioharnstoff und von Allylthioharnstoff mit Chloressigsäure in akoliolischer
Lösung wurden schon kurz beschrieben. (,R. An d r e a s c h , Berichte der deutschen
chemischen Gesellschaft, Jahrgang 1898, Bd. 31, S. 137; F. A. Eberly und
F. B. D a i@n s, Journal of the American Chemical Societv, Jahrgang 1936, Bd. 58,
S.2545).
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Die Arbeitsweise mit Wasser oder Alkohol als Lösungsmittel ist auch
für die Herstellung arylsubstituierter Pseudothiohydantoine aus Aryltliioharnstoffen
gebräuchlich und gibt hier befriedigende Ausbeuten, da die Ary lpseudothiohydantoine
in Wasser bz«-. Alkohol nur mäßig löslich sind. Die aus Alkylthioharnstofffen erhältlichen
Pseudothiohvdantoine sind in Wasser und Alkohol sehr gut
löslich
und unterliegen unter dem Einfluß der bei der Reaktion abgespaltenen Halogenwasserstoffsäure
auch leichter der Hydrolyse bzw. Alkoholy se (vgl. dazu R. A n d r e a s c h , Monatsheifte
für Chemie, Jahrgang 1881, a. a. O.). Die Alkylpseudotliiohydantoin-liydrohalogenide
selbst lassen sich aus den angegebenen Gründen in den genannten Lösungsmitteln naturgemäß
ebenfalls nicht leicht erhalten.
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Es wurde nun gefunden, daß man diese N°-alkyl-, cycloalkyl- und arallzylsubstituierten
bzw. 3, N2-disubstituierten Pseudothiohydantoinhydrohalogenide in sehr guten Ausheuten
erhält, wenn man die entsprechend substituierten Thioharnstoffe der allgemeinen
Formel R' N H C SN H R" mit einem a-Halogeticarbonsäureester der allgemeinen Formel
Z C (R"') (R"") C O O R in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel ohne Hydroxylgruppen
im 'Molekül beim Siedepunkt des Lösungsmittels zur Umsetzung bringt, wobei man den
a-Halogencarbonsäureester zweckmäßig im Überschuß verwendet. Dabei findet folgende
chemische Reaktion statt:
X bedeutet in den obigen Formeln ein Cl-, Br- oder J-Atom. R eine niedrigmolekulare
Alkyl- oder Aralkylgruppe, Wein Wasserstoffatom, eine Allcvl-, C@:ch,a llc@-1- oder
Aralkylgruppe, R" eine Allzyl-, Cycloallcyl- oder Aralky lgruppe, R"' und R"" ein
t@asserstoffatom. eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkylo'er _@rylgruppe oder eine heterocyclisclie
Gruppe.
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Es war nicht zu erwarten, daß die Umsetzung-bis zum Thiazolidinringschluß
geht. da P. Ch. R ä y und F. V. F e r n a n d e s (Journal of tlie Chemical Society
ot London, Jahrgang 19i4, Bd. 1o5, S. 2159 bis 2161) und später R. F. Hunter
und Mitarbeiter beim Umsetzen von Chloressigsäure mit Thioharn-Stoff bzw. substituierten
Thioharnstoffen in Aceton rur die betreffenden S-(Carboxymethyl)-isothioharn-
Stoffatom, Alkyl- oder Arylgruppe) erhalten hatten (Recticil des Travatix cliimiques
des Pavs-Bas, Jahrgang 1935. Bd. 54, S. 118 bis 121.
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Die Hydrohalogenide der substituierten Pseudotliioliydantoine scheiden
sich nach dem vorliegenden Verfahren meist in kristallisierter Form im Laufe einiger
Stunden aus .der siedenden Reaktionslösung aus und können durch einfaches Absaugen
und Auswaschen mit dem verwendeten Lösungsmittel in meist schon genügend reiner
Form erhalten werden. Man kann sie aber auch durch Umkristallisieren z. B. aus absolutem
Äthanol oder Propanol-(2) oder durch Umfällen aus :l-lethanol-Ätlici- noch weiterreinigen.
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Die freien substituierten Pseudotliioliydantoine gewinnt man in an
sich bekannter `''eise, indem man die wäßrige Lösung der Hydrohalogenide z. B. mit
Ammoniak oder Natriumacetat neutralisiert und die Pseudothioliydantoine mit einem
organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert.
Die freien 3, N=-Dialkyl-pseudothiohydantoine, deren Hydrohalogenide schlecht kristallisieren,
kann man vorteilhaft durch Destillation im Hochvakuum reinigen. Wird die Umsetzung
mit monosubstituierten Thioharnstoffen vorgenommen, so könnte sich der Substituent
im entstehenden Pseudothioby dantoin entweder am extracyclischen Stickstoffatom,
,d. h. in ZT'--Stellung, oder am Ringstickstoff, d.. i. in 3-Stellung, finden, je
nachdem, ob die Carbalkoxygruppe mit dem nicht substituierten oder dem substituierten
Stickstoff des verwendeten Thioharnsto.ffs reagiert.
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Die Bestimmung der Konstitution, die an charakteristischen Vertretern
der Verfahrensprödukte vorgenommen wurde, erweist, daß aus monosubstituierten Thioliarnstoffen
im Sinne der Erfindung S=-s.ubstituierte Pseudothioliydattto,irie entstehen, wie
folgt: Kondensiert man Pseudothioh_ydantoine der allgemeinen Formel
bei denen eine der beiden Substituenten R bzw. R., @@t'assersto:ff ist, mit Benzaldehyd,
so erhält man die entsprechendcn 5-Benzal-N'= oder 3-substituierten Pseudotliiohydantoine.
Durch die Benzalgruppe in 5-Stellung wird das Pseudothioliydantoinrings.ystem so
stabilisiert, daß bei einer anschließenden Wdrolyse in, saurem i%ledium der Thi.azolidinring
als 3-stibstituiertes bzw. unsubstituiertes 5-Benzal-2, 4-diotothiazoliditi erhalten
bleibt und die extracyclische Iniinogruppe als Ainnioniuin- bzw. Aminsalz abgespalten
-,wird, je nachdem, ob der Substituent am extracyclischen oder Ringstickstoff des
Pseudoth.iohydantoins stand (vgl. F. B. D ai n s und F. Eberly, Journal of the American
Chemical Society, Bd. 55, Jahrgang 1933, S. 38 bis 59).
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Es zeigte sich, daß in allen geprüften Fällen die erfindungsgemäß
hergestellten Pseudotliioliydantoi.ne, bei denen R", R' und R"" Wasserstoffatome
sind, stets als Hydrolyseprodukte ihrer 5-Benzalderivate 5-Benzal-2, 4-dio,xotliiazolidin
neben dem entsprechenden Alkyl- bzw. Aralkylaminsalz gaben. Verwendet man zur Hydrolyse
z. B. Salzsäure. so lassen sich die zur Feststellung der Konstitution
führenden
chemischen Reaktionen wie folgt wiedergeben
| R' hat dabei die oben erläuterte Bedeutung. |
| I )en erfindungsgemäß hergestellten, substituierten |
| I'scudotliiolivdatitoinen, die aus einem nionosub- |
| stituierten Thioharnstofi hergestellt werden, kommt |
| also in jedem Fall die Konstitution von \2A1ky1- |
| bzw. Ara,lkvl-pscudothiohvdantoinen zti. |
| Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand |
| (lci- Ti-nri<tung näher erläutern. |
| Beispiel s |
| 30 g :@tlivltliioliarnstoff werden in Zoo ccm
wasser- |
| f i-cicrn Aceton gelöst, und diese Lösung wird finit |
| 3; g (-entsprechend 12"'o Überschuß) Chloressig- |
| 2 Stunden untr l"üclciltiß gekocht, |
| wol@ci dir ganze Flüssigkeit schließlich zu einem |
| lsi-istttlll)i-ei erstarrt. Es wird allgesaugt und aus |
| A1k(A1ol umkristallisiert. Man erhält 36 g (ent- |
| sl)reclicir(1 69,4% der theoretischen Ausbeute) |
| 2-:lthvl-1>seu<lothiohvdantoin-hv,droclilorid als farb- |
| losr Sütilen voni F. = ic)o bis ic)2- (unter Zer- |
| sctztireg). |
| I)urcli Auflösen in wenig Wasser, \-ersetzen der |
| 1_@isung finit Natritimbicarbomtt und :l#,usätlierti er- |
| halt inan nach Entfernen des Äthers das freie |
| \=-:ltlivllisetidotliiolivdantioii voni F. = i.15- - 2 g |
| davon wurden finit .f ccm Benzaldelivd und 2 ccni |
| I'il?cridiie als Kondensationsmittel -2 Stunden in alko- |
| liolischer Lösung unter Rückfluß gekocht. Dann |
| wurde finit Petroläther zur Kristallisation gebracht. |
| \l;ti1 erhielt 2,6 g (entsprechend 820,1o) 5-Benzal- |
| 2, d-Diotothiazolidin voni F. = 24o- lieferte. Dieses |
| gas> mit einer Probe der gleichen Substanz, die auf |
| eindeuti,gein Wege aus 2, d-Diolotliiazolidin und |
| l,'riizal(Ielivd mit Essigsäure-\ atritini2icet@tt als Kon- |
| densationsmittel erhalten «-orden war, keine |
| Schnielzpunktdepression. |
| Beispie12 |
| 5.8i g Allvltliioliarnstoff «-erden in 25 ccin wasser- |
| freiem Aceton gelöst, diese Lösung wird mit 5.97 g |
| (entsprechend io% t-`l)erscliuß) Chloressigsäure- |
| inetlivIester versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß |
| gekocht, wobei sich feine Kriställchen abscheiden. |
| Dann wird abgesaugt und das Filtrat auf dem |
| Wasserbad eingeengt. Den Rückstand kocht man |
| mit Aceton auf und saugt nochmals ab. Die ver- |
| einigten Kristallisate «-erden mit Aceton gewaschen |
| und auf der Nutsche trocken gesaugt. Das so er- |
| lla]tene \T2-_-#llv1-1)setidotliiolivdailtoin-hvdrochlorid |
| stellt kleine farblose Prismen dar, die bei 177 Isis |
| 1791 schmelzen. Die Ausbeute beträgt 8,70g, das |
| sind 90,30,'o der Theorie. Das Produkt ist anal_vscn- |
| rein. |
| Durch Auflösen in wenig Wasser und Versetzen |
| der Lösung finit Natriunihicarl)onat erhält inati das |
| freie N2-=111vl-pseudothiuhy-dantoin. Nach dem Um- |
| kristallisieren aus Ätlier bildet es Nadeln von |
| F. = 1o3'=. 2 g davon wurden mit .1 g Lenzaldeh_vcl |
| und einigere Tropfen Piperiditi einige Stunden in |
| alkoholischer Lösung gekocht. Nach dein Abkühlen |
| brachte man mit Petrolätlier zur Kristallisation. |
| Man erhielt 2,8 g (entsprechend 89,5 %) 5-Benzal- |
| N2-allvl-pseudothioh@-datitoin; F. = 165°. Von dein |
| Produkt wurden 2 g in alkoholischer Lösung mit |
| konzentrierter Salzsäure gekocht. Nach dem Er- |
| kalten «-orden 1.2 g (entsprechend 71,.10/a) 5-BeiizaI- |
| 2, 4-diototliiazolidin, F. =.2.101, erhalten. Durch |
| Eindampfen der Mutterlauge auf ein kleines |
| Volumen und Versetzen mit absolutem Äther erhielt |
| man 0,2 g (entsprechend 26,10/0) All_vl-aininli_vdro- |
| chlorid. |
| 13eispiel3 |
| 2.1g n-ButvItliioharnstofh «-erden rnit 21g (ent- |
| sprechend 32 % L 1)erschuß) Cliloressigsät7renietlivl- |
| ester in wasserfreiem Aceton (6o ccin) so lange unter |
| Rückfluß erhitzt, bis nach dem Absaugen der aus- |
| geschiedenen Kristalle bei weiterem rückfließendem |
| Erhitzen des Filtrats keine Kristallabscheidung |
| mehr erfolgt. Insgesamt dauert das Erhitzen etwa |
| bis 9 Stunden. Die Kristalle «-erden mit Aceton |
| gewaschen und getrocknet, indem matt Luft durch- |
| saust. Die Ausbeute an N'2-rr-Btttvl-pseudotl,io- |
| livdantoiti-ln-droclilorid beträgt 3o g, das sind |
| 79,10,'o der Theorie. Es stellt farblose Nadeln dar, |
| die sich aus absolutem Alkohol, Methanol oder |
| Propano1-(2) ttmkristallisieren lassen. |
| Beispiel l |
| 13.23g dl-2-Butvltliioliarnstofl werden in 6o ccin |
| wasserfreiem Aceton gelöst und zu i i.94. g (ent- |
| sprechend io% Überschuß) Chloressigsäuremeth@l- |
| ester gegeben, und die Lösung wird unter Riickfluß |
| erli:tzt. Nfan verfahrt dann weiter wie im Beispiel 3, |
| wobei insgesamt io1;2 Stunden unter Riickfluß ge- |
| kocht wird. Die gesammelten Kristalle werden mit |
| Aceton gewaschen. Man erhält 18.8o g (eritspre- |
chend 9o % der Theorie) dl-l\?2-Butyl-(2)-pseudothiohydantoin-hydrochlorid.
Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol gewinnt man 16,d.2 g (entsprechend
77,5%) als kleine farblose Prismen vom Schmelzpunkt 226 bis 227° (unter Zers°tzttng).
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Beispiels i4,6 .g Isoamylthioharnstoff werden mit 12-(entsprechend
io% Überschuß) Chloressigsäuremethylester in 5o ccm wasserfreiem Aceton gelöst und
l'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es fallen 8,5g farblose Kristalle aus. Durch
Einengen des Filtrates erhält man weitere 1o g. Die Ausbeute beträgt 83,1% der Theorie.
Durch Umkristallisieren aus Propanol-(2) erhält man das N2-Isoamylpseudothiohydantoin
- hyd,rochlorid in farblosen kleinen Prismen; F. = 195°.
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Beispiel 6 Erhitzt man dieselben Reaktionskomponenten in den gleichen
Mengen wie im Beispiel s, jedoch in 6o ccm wasserfreiem Benzol, insgesamt 5 Stunden
unter Rückfluß, so erhält man nach dem Absaugen, Auskochen mit Benzol und Waschen
mit Äther das N2 - Isoamy lpseudothiohyd-antoin - hydrochlorid in 81,5% Ausbeute.
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Beispiel ? 45 g rohen Isohexylthioharnstoff und 37 g (entsprechend
12% Überschuß) Chloressigsäuremethylester löst man in 6o ccm wasserfreiem Aceton
und erhitzt die Lösung unter Rückfluß, wie im Beispiel 3 angegeben. Nach insgesamt
30 Stunden ist die Reaktion beendet. Man erhält 52 g (entsprechend 77,4%
der Theorie) eines noch rosa gefärbten Rohproduktes, das man nach dem Digerieren
mit Aceton, Absaugen und Trocknen als farblose Kristallpulver erhält (43 g, das
sind 64% der Theorie. Das \2-Isohexyl-pseudothiohydantoinhvdrochlorid bildet kleine
farblose Prismen vom F. = 18o bis 183-- (unter Zersetzung).
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Beispiel 8 7.- Cyclohexylthioharnstoff und 5,25g (entsprechend
io% Uberschuß) Chloressigsäuremetliylester werden in 25 ccm wasserfreiem Aceton
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab und dfigeriert mit Aceton. Man erhält
7,92 g (entsprechend 76,6% der Theorie) N2-Cyclohexylpseudothiohydantoin - hy drochlorid
als farblose mikroskopische Prismen vom Schmelzpunkt 256° (unter Zersetzung).
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Beispiel 9 14 g Benzylthioharnstoff und 10,5 g (entsprechend
15 % Ül)erschuß) Chloressigsäuremethylester werden in ioo ccm wasserfreiem Aceton
gelöst, und die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Absaugen
und Digerieren mitAcetonwerden 18,95 g (entsprechend 92,9%derTheorie) an analysenreinem
N=-Benzyl-pseudothiohydantoin-hvdrochlorid als kleine farblose Prismen und Säulen
vom F.= 2o5 bis 2o7'=' gewonnen. Durch Aufschlämmen in wenig kaltem Wasser und Neutralisieren
mit Ammoniak erhielt man das freie N2 - Benzylpseudothiohydantoin von F. = 188 '.
Durch Kondensation mit Benzaldehyd wie im Beispie12 erhält man N'=-Benzyl-5-benzal-pseudothiohydantoin
(entsprechend 840/@); F.=218'. Durch Verseifen mit wäßrig-alkoholischer Salzsäure
erhielt man 5-Benzal-2, 4-dioxothiazolidin (entsprechend 83,1%) und Benzylamin-hydrochlorid
(entsprechend 41%).
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Beispiel 10 Eine Lösung von 14,63 ,g symmetrischem Diallylthioharnstoff
und 11,94 g (entsprechend 1o % Überschuß) Chloressigsäuremethvlester in 5o ccm wasserfreiem
Aceton wird 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wird nun im
Vakuum vom Aceton befreit und der Rückstand in 2 n-Salzsäure gelöst. Man äthert
mehrmals aus und bringt dann die wäßrige Phase mit Ammoniak auf einen pH-Wert von
7. Das abgeschiedene schwere Öl extrahiert man mit Äther. Nach dem Trocknen der
ätherischen Lösung mit Natriumsulfat entfernt man den Äther. Nach zweimaliger Destillation
im Hochvakuum erhält man das 3. N2-Diallyl-pseudothiohydantoin als fast farbloses
Öl, das sich jedoch - auch beim Aufbewahren Jm Dunkeln -bald bräunt. Die Ausbeute
beträgt 8,52 g (entsprechend 43,4%. der Theorie). Kp 0,13 = 85°; d20=1,1421; 3"D=1,55.1.8.
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Beispiel 1i Eine Lösung von 21,6g symmetrischem D.iisoamylthioharnstoff
und 11,94g (entsprechend io% Überschuß) Chloressigsäuremethylester in 5o ccm wasserfreiem
Aceton wird 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die weitere Aufarbeitung erfolgt
wie im Beispiel 1o angegeben. Die Ausbeute an destilliertem 3, N2-Di,isoamyl-pseudothiohydantoin
beträgt 14 g (entsprechend 5.1,5% der Theorie). Kp o, i = i o9 3 , d20 = 1,3073
; rtD = 1.5o22.