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Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxotetrahydropyridinen
Gegenstand des Patents 930 206 ist ein Verfahren zur Herstellung von alkylierten
Dioxopiperidinen der allgemeinen Formel
worin R1 Wasserstoff oder den Methylrest und R.2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten,
welches darin besteht, daß man ein Dioxotetrahydropyridin der allgemeinen Formel
worin R1 Wasserstoff oder den Methylrest und R4 und R5 niedere, gesättigte oder
ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, mit
Formaldehyd
in Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher- oderleicht
erhöhter Temperatur in wäßriger Lösung umsetzt und die so. entstandene 5-Oxymethylverbindung
bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme katalytisch hydriert. Die genannten alkylierten
Dioxopiperidine - besitzen sedative und schlafmachende Eigenschaften.
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Es wurde nun gefunden, daß auch die mit den obenerwähnten alkylierten
Dioxopiperidinen nahe verwandten Dioxotetrahydropyridine der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R3 das gleiche wie oben bedeuten, kraftvolle sedative und hypnotische
Eigenschaften aufweisen, welche sie zur therapeutischen Verwendung geeignet machen.
Diese alkylierten Dioxotetrahydropyridinewerden erfindungsgemäß in Abänderung des
Verfahrens des Patents 930 2o6 erhalten, indem die katalytische Hydrierung
der 5-Oxymethylverbindung nicht bis zu Ende geführt wird, sondern nach Aufnahme
der zur hydrogenolytischen Umwandlung der Oxymethyl- in eine Methylgruppe und zur
Absättigung etwa vorhandener ungesättigter 3-Substituenten nötigen Menge Wasserstoff
unterbrochen wird.
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Demgemäß ist Gegenstand des- vorliegenden Patents ein Verfahren zur
Herstellung von alkylierten Dioxotetrahydropyridinen der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R3 das gleiche wie oben bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein Dioxo-tetrahydropyridin der allgemeinen Formel
worin R1, R4 und RS das gleiche w ie oben bedeuten, mit Formaldehyd in Gegenwart
eines" neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter
Temperatur in wäß.riger Lösung umsetzt und die so entstandene 5-OxymethylveTbindung
partiell bis zur- Aufnahme der zur hydrogenolytischen Umwandlung der Oxymethyl-
in eine Methylgruppe und zur Absättigung etwa vorhandener ungesättigter 3-Substituenten
nötigen Menge Wasserstoff katalytisch hydriert: Die als Ausgangsmaterial verwendeten
Dioxotetrahydropyridine, die am Stickstoff eine Methylgruppe tragen können und in
3-Stellung durch zwei niedere, gleiche oder ungleiche, gesättigte oder ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert sind, sind z. B. aus den entsprechenden
disubstituierten Acetessigestern zugänglich (O. Schnider, Festschrift Emil Barell,
1936, S. i95). Als Substituenten kommen z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-,
Propargyl- oder Butylrest in Frage. Die genannten Dioxotetrahydropyridine gehen
bei der Behandlung mit Formaldehyd, welches zweckmäßig in der käuflichen Form als
etwa 38%ige wäßrige Lösung Verwendung findet, in Gegenwart von molaren oder geringeren
Mengen eines neutralen Salzes der schwefligen Säure (diese Salze werden nach E.
H. Rie -s e n f e l d , Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 3. Aufl., 1942, S. 13,
auch als »normale Salze« bezeichnet), zweckmäßig, eines Alkalisulfits, in die 5-Oxymethylverbindung
über. Diese sind teils fest, teils flüssig, mäßig löslich in Wasser und leicht löslich
in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Unterwirft man sie der katalytischen
Hydrierung, so werden zunächst etwa vorhandene ungesättigte Bindungen der Substituenten
und die Oxymethyl- zur Methylgruppe reduziert, und man gelangt, wenn man die Hydrierung
in diesem Stadium unterbricht, zu den schön kristallisierenden alkylierten Dioxotetrahydropyridinen
der allgemeinen Formel
worin Ri,'R2 und R3 das gleiche wie oben bedeuten. Letztere haben saure Eigenschaften
und lösen sich in starken Basen, z. B. in wäßrigen Alkalihydroxydilösungen. In Wässer
sind sie schwer löslich, dagegen leicht löslich-in den gebräuchlichen organischen
Lösungsmitteln. Sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Beispiel i. Man fügt
unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 167 Gewichtsteilen 2, q.-Dioxo-3, 3-diäthyltetrahydropyridin
in 5oo Gewichtsteilen Wasser und ioo Gewichsteilen Formalinlösung von etwa 38% bei
35° auf einmal 2o Gewichtsteile Natriumsulfit zu. Zunächst geht alles in Lösung.
Nach einiger Zeit beginnen Kristalle auszufallen, deren Menge nach etwa zweistündigem
Rühren bei der
gleichen Temperatur nicht mehr zunimmt. Nun wird
abgekühlt, abgenutscht und aus Wasser, Aceton oder Benzol-Petroläther umgelöst.
Schmelzpunkt 138 bis i40°.
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197 Gewichtsteile des so ge#,vonnenen 2, 4-Dioxo-3# 3-diäthyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridins
werden in goo Gewichtsteilen Methanol gelöst und in Gegenwart von 5o Gewichtsteilen
einer 2o/oigen Palladiumkohle unter Atmosphärendruck hydriert. Nun unterbricht man
die Hydrierung nach der Aufnahme von i Mol Wasserstoff, trennt die Lösung vom Katalysator
ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält in praktisch quantitativer
Ausbeute das 2, 4-Diox0-3, 3-diäthyl-5-methyltetrahydropyridin vom Schmelzpunkt
142 bis z43°, welches sich in verdünnter Natronlauge mit gelber Färbung löst und
auf Zusatz von Säure unverändert wieder ausfällt. Beispiel e Man verrührt 181 Gewichtsteile
i-Methyl-2, 4-di-0xo-3, 3-diäthyl-tetrahydropyridin in 5oo Gewichtsteilen Wasser
mit ioo Gewichtsteilen Formalinlösung von et-,va 380/0 und 158 Gewichtsteilen Kaliumsulfit
während 2 Stunden bei 5o°. Die 5-Oxymethylverbindung vom Schmelzpunkt 68 bis 7o°
wird durch Ausziehen mit Benzol und Umlösen aus Benzol-Petroläther ge-,vonnen. Man
hydriert nun diese Verbindung bei 8o° unter einem Druck von io Atm. in Gegenwart
von Raney-Nickel, bis i Mol Wasserstoff aufgenommen ist. Dann unterbricht man die
Hydrierung, trennt vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene i,
5-Dimethyl-2, 4-dioxo-3, 3-diäthyl-tetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 68° ist in
den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht und in Wasser schwer löslich.
Beispiel 3 Zu einer Aufschlämmung von 195 Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3, 3-di-n-propyl-tetrahydropyridin
in 5oo Gewichtsteilen Wasser werden bei 50° ioo Gewichtsteile Formalinlösung von
etwa 380/0 und 5o Gewichtsteile Natriumsulfit gegeben. Man-verrührt während
4 Stunden, nimmt Benzol auf, engt ein und löst aus Dibutvläther um. Schmelzpunkt
g8°.
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225 Gewichtsteile des erhaltenen 2, 4-Dioxo-3, 3-di-n-propyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridins
werden in iooo Gewichtsteilen Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur in einer
Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Man unterbricht
die Hydrierung nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff, trennt vom Katalysator ab und
engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält so das 2, 4-Dioxa-3, 3-di-n-propyl-5-methyltetrahydropyridin
vom Schmelzpunkt 114' in praktisch quantitativer Ausbeute. Diese Verbindung
ist in organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Das hTatriumsalz ist mit gelber
Färbung in Wasser löslich.