DE932673C - Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxotetrahydropyridinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxotetrahydropyridinen

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DE932673C
DE932673C DEH16043A DEH0016043A DE932673C DE 932673 C DE932673 C DE 932673C DE H16043 A DEH16043 A DE H16043A DE H0016043 A DEH0016043 A DE H0016043A DE 932673 C DE932673 C DE 932673C
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DE
Germany
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hydrogen
alkylated
dioxotetrahydropyridines
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Expired
Application number
DEH16043A
Other languages
English (en)
Inventor
August-Hans Dr Lutz
Otto Dr Schnider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of DE932673C publication Critical patent/DE932673C/de
Expired legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxotetrahydropyridinen Gegenstand des Patents 930 206 ist ein Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxopiperidinen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder den Methylrest und R.2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten, welches darin besteht, daß man ein Dioxotetrahydropyridin der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder den Methylrest und R4 und R5 niedere, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, mit Formaldehyd in Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher- oderleicht erhöhter Temperatur in wäßriger Lösung umsetzt und die so. entstandene 5-Oxymethylverbindung bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme katalytisch hydriert. Die genannten alkylierten Dioxopiperidine - besitzen sedative und schlafmachende Eigenschaften.
  • Es wurde nun gefunden, daß auch die mit den obenerwähnten alkylierten Dioxopiperidinen nahe verwandten Dioxotetrahydropyridine der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 das gleiche wie oben bedeuten, kraftvolle sedative und hypnotische Eigenschaften aufweisen, welche sie zur therapeutischen Verwendung geeignet machen. Diese alkylierten Dioxotetrahydropyridinewerden erfindungsgemäß in Abänderung des Verfahrens des Patents 930 2o6 erhalten, indem die katalytische Hydrierung der 5-Oxymethylverbindung nicht bis zu Ende geführt wird, sondern nach Aufnahme der zur hydrogenolytischen Umwandlung der Oxymethyl- in eine Methylgruppe und zur Absättigung etwa vorhandener ungesättigter 3-Substituenten nötigen Menge Wasserstoff unterbrochen wird.
  • Demgemäß ist Gegenstand des- vorliegenden Patents ein Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxotetrahydropyridinen der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 das gleiche wie oben bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Dioxo-tetrahydropyridin der allgemeinen Formel worin R1, R4 und RS das gleiche w ie oben bedeuten, mit Formaldehyd in Gegenwart eines" neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur in wäß.riger Lösung umsetzt und die so entstandene 5-OxymethylveTbindung partiell bis zur- Aufnahme der zur hydrogenolytischen Umwandlung der Oxymethyl- in eine Methylgruppe und zur Absättigung etwa vorhandener ungesättigter 3-Substituenten nötigen Menge Wasserstoff katalytisch hydriert: Die als Ausgangsmaterial verwendeten Dioxotetrahydropyridine, die am Stickstoff eine Methylgruppe tragen können und in 3-Stellung durch zwei niedere, gleiche oder ungleiche, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert sind, sind z. B. aus den entsprechenden disubstituierten Acetessigestern zugänglich (O. Schnider, Festschrift Emil Barell, 1936, S. i95). Als Substituenten kommen z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Propargyl- oder Butylrest in Frage. Die genannten Dioxotetrahydropyridine gehen bei der Behandlung mit Formaldehyd, welches zweckmäßig in der käuflichen Form als etwa 38%ige wäßrige Lösung Verwendung findet, in Gegenwart von molaren oder geringeren Mengen eines neutralen Salzes der schwefligen Säure (diese Salze werden nach E. H. Rie -s e n f e l d , Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 3. Aufl., 1942, S. 13, auch als »normale Salze« bezeichnet), zweckmäßig, eines Alkalisulfits, in die 5-Oxymethylverbindung über. Diese sind teils fest, teils flüssig, mäßig löslich in Wasser und leicht löslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Unterwirft man sie der katalytischen Hydrierung, so werden zunächst etwa vorhandene ungesättigte Bindungen der Substituenten und die Oxymethyl- zur Methylgruppe reduziert, und man gelangt, wenn man die Hydrierung in diesem Stadium unterbricht, zu den schön kristallisierenden alkylierten Dioxotetrahydropyridinen der allgemeinen Formel worin Ri,'R2 und R3 das gleiche wie oben bedeuten. Letztere haben saure Eigenschaften und lösen sich in starken Basen, z. B. in wäßrigen Alkalihydroxydilösungen. In Wässer sind sie schwer löslich, dagegen leicht löslich-in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Beispiel i. Man fügt unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 167 Gewichtsteilen 2, q.-Dioxo-3, 3-diäthyltetrahydropyridin in 5oo Gewichtsteilen Wasser und ioo Gewichsteilen Formalinlösung von etwa 38% bei 35° auf einmal 2o Gewichtsteile Natriumsulfit zu. Zunächst geht alles in Lösung. Nach einiger Zeit beginnen Kristalle auszufallen, deren Menge nach etwa zweistündigem Rühren bei der gleichen Temperatur nicht mehr zunimmt. Nun wird abgekühlt, abgenutscht und aus Wasser, Aceton oder Benzol-Petroläther umgelöst. Schmelzpunkt 138 bis i40°.
  • 197 Gewichtsteile des so ge#,vonnenen 2, 4-Dioxo-3# 3-diäthyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridins werden in goo Gewichtsteilen Methanol gelöst und in Gegenwart von 5o Gewichtsteilen einer 2o/oigen Palladiumkohle unter Atmosphärendruck hydriert. Nun unterbricht man die Hydrierung nach der Aufnahme von i Mol Wasserstoff, trennt die Lösung vom Katalysator ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute das 2, 4-Diox0-3, 3-diäthyl-5-methyltetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 142 bis z43°, welches sich in verdünnter Natronlauge mit gelber Färbung löst und auf Zusatz von Säure unverändert wieder ausfällt. Beispiel e Man verrührt 181 Gewichtsteile i-Methyl-2, 4-di-0xo-3, 3-diäthyl-tetrahydropyridin in 5oo Gewichtsteilen Wasser mit ioo Gewichtsteilen Formalinlösung von et-,va 380/0 und 158 Gewichtsteilen Kaliumsulfit während 2 Stunden bei 5o°. Die 5-Oxymethylverbindung vom Schmelzpunkt 68 bis 7o° wird durch Ausziehen mit Benzol und Umlösen aus Benzol-Petroläther ge-,vonnen. Man hydriert nun diese Verbindung bei 8o° unter einem Druck von io Atm. in Gegenwart von Raney-Nickel, bis i Mol Wasserstoff aufgenommen ist. Dann unterbricht man die Hydrierung, trennt vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene i, 5-Dimethyl-2, 4-dioxo-3, 3-diäthyl-tetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 68° ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht und in Wasser schwer löslich. Beispiel 3 Zu einer Aufschlämmung von 195 Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3, 3-di-n-propyl-tetrahydropyridin in 5oo Gewichtsteilen Wasser werden bei 50° ioo Gewichtsteile Formalinlösung von etwa 380/0 und 5o Gewichtsteile Natriumsulfit gegeben. Man-verrührt während 4 Stunden, nimmt Benzol auf, engt ein und löst aus Dibutvläther um. Schmelzpunkt g8°.
  • 225 Gewichtsteile des erhaltenen 2, 4-Dioxo-3, 3-di-n-propyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridins werden in iooo Gewichtsteilen Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Man unterbricht die Hydrierung nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff, trennt vom Katalysator ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält so das 2, 4-Dioxa-3, 3-di-n-propyl-5-methyltetrahydropyridin vom Schmelzpunkt 114' in praktisch quantitativer Ausbeute. Diese Verbindung ist in organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Das hTatriumsalz ist mit gelber Färbung in Wasser löslich.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxotetrahydropyridinen der allgemeinen Formel worin RI Wasserstoff oder den Methylrest und R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dioxotetrahydropyridin der allgemeinen Formel worin Ri Wasserstoff oder den Methylrest und R4 und R5 niedere, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, mit Formaldehyd in Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur in wäßriger Lösung umsetzt und die so, entstandene 5-Oxymethylverbindung partiell bis zur Aufnahme der zur Umwandlung der Oxymethyl- in eine Methylgruppe und zur Absättigung etwaiger ungesättigter 3-Substituenten nötigen Menge Wasserstoff katalytisch hydriert.
DEH16043A 1952-04-22 1953-04-12 Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxotetrahydropyridinen Expired DE932673C (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1159287B (de) * 1962-01-16 1963-12-12 Leopold F Schmid Lenkrad fuer Kraftfahrzeuge mit einer tief liegenden Nabe

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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