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Verfahren zur Darstellung.von 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkylpyrrolidinen
Von den Pyrrolidinverbindungen der allgemeinen Formel
ist bisher nur das 2, q.-Dioxo-3, 3-dimethylpyrrolidin hergestellt worden. Man kann
es durch Einwirkung von N H, oder (N H4), C 0g auf a, a-Dimethyl-y-bromacetessigester
gewinnen (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 32 [i899], S. i 199).
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Der Eintritt dieser Umsetzung ist bei allen Homologen zu erwarten,
welche ebenso wie a, a-Dimethyl-y-halogenacetessigester unter Einwirkung von Ammoniak
zur Bildung von Säureamiden befähigt sind. So. kann z. B. aus a-Methyl-a-äthylacetessigester
in entsprechender Welse 2, q-D#oxo-3-meth,yl-3-äthylpyirolidin. dargestellt, Nverden,
denn das Methyläthylacetessigsäureamid ist auf normalem
Dabei ist die Bildung des gäureamids als Zwischenprodukt ausgeschlossen. Wege aus
. dem entsprechenden Ester erhältlich. Die Fähigkeit, sich mit Ammoniak unter Bildung
von Säureamiden umzusetzen, geht jedoch allen den in a-Stellung alkyldisubstituierten
Abkömmlingen des Acetessigesters ab, deren beide Alkylsubstituenten zwei oder mehr
Kohlenstoffatome enthalten (Monatshefte für Chemie, Bd. 27 [19o6], S. 1o85 bis
1088; Liebigs Annalen der Chemie, Bd.231 [1885], S. 244).
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Es wurde nun gefunden, daß die a, a-Dialkyl=y-halogenacetessigester,
deren beide -A1-kyle zwei oder mehr Koh.lenstoffatome enthalten, doch unter Einwirkung
von Ammoniak in Pyrrolidinabkömmlinge übergeführt werden können. Erfindungsgemäß
erhält man 2, ¢-Dioxo-3, 3-dialkylpyrrolidine, deren beide Alkylreste mehr als ein
Kohlenstoffatom enthalten, dadurch, daß man auf die entprechenden cc, a-Dialkyl-Y-halogenaoetessigester
Ammoniak in Gegenwart eines Lösungsmittels einwirken läßt. Die Umsetzung verläuft
nach folgender Gleichung:
Die neuen Verbindungen sind gut kristallisierende,
farblose Körper, welche, ohne sich zu zersetzen, destilliert werden können. Sie.
lösen sich leichthin den gebräuchlichen orgä-'-nischen Lösungsmitteln; die niederen
Glieder-' der Reihe sind außerdem wasserlöslich. Im Gegensatz zu dem bisher bekannten,
in der 3-Stellung substituierten Pyrrolidinabkömmling sind die 2, ¢-Dioxo-3, 3-dialkylpyrrolidine,
bei welchen beide Alkylreste je wenigstens zwei Kohlenstoffatome enthalten, biologisch
stark wirksam. Sie haben Schlafwirkung, und einige Abkömmlinge (z. B. 2, 4-Dioxo-3,
3-di-n-propylpyrrolidin) vermögen außerdem schon in kleinen Dosen epileptiforme
Krämpfe zu lösen. Die neuen Verbindungen sollen als Arzneimittel verwendet werden.
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Beispiel i Man leitet unter guter Kühlung in 35o Teile Alkohol 7o
Teile Ammöniakgas ein. Zu dem noch kalten, äll@oholischen Ammoniak gibt man auf
einmal 265 Teile a, a-Diätliyl-y-bromacetessigester. Nach einiger Zeit erwärmt sich
die Lösung ganz langsam, und bald beginnt die Ausscheidung von Ammoniumbromid. Nach
24 Stunden werden das überschüssige Ammoniakgas und der Alkohol -im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird zweimal mit Zoo Teilen Benzol-Alkohol-Gemisch (i : i) ausgekocht
und das ungelöste Amnioniumbromid abgetrennt. Der nach dem Vertreiben des Lösungsmittels
verbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert.
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Das 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthylpyrrolidin siedet unter 12 mm von 175 bis
178°. Das sofort fest werdende Destillat wird in der doppelten Menge Benzol warm
gelöst und dann bis zur Trübung mit Petroläther versetzt. Das in schönen, farblosen
Kristallen ausfallende wasserlösliche 2, 4-Dioxo-3; 3-diäthylpyrrolidin schmilzt
nach dem Trocknen bei 88 bis 890.
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Beispiel 2 -Man löst 248,5 Teile a, a-Di-n-propyly-chloracetessigester
in kalter, alkoholischer Ammoniaklösung, die durch Einleiten von 7o Teilen Ammoniakgas
in 3oo Teile Methylalkohol hergestellt wurde. Diese Lösung wird während 6 Stunden
im Autoklaven auf ioo' erwärmt. Die von Ammoniumchlorid durchsetzte Flüssigkeit
wird hierauf eingeengt und der Rückstand mit Zoo Teilen Wasser versetzt: Das ölige
Umsetzungsgut wird in Benzol aufgenommen und der nach dem Verjagen des Benzols verbleibende
Rückstand im Vakuum destilliert.
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Das 2, 4-Diox0-3, 3-di-n-propylpyrrolidin siedet unter 12 mm von 182
bis 184o. Es erstarrt in der Vorlage sofort kristallin, kann aus der doppelten Menge
hochsiedenden Pe-.troläthers umgelöst werden und schmilzt bei ` z i7 bis 118'. Es
löst sich kalt ziemlich schwer, warm leicht in Wasser.
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Beispiel 3 Eine eiskalte Lösung von 7o Teilen Ammoniakgas und
307 Teilen a-n-Propyl-a-isobutyl-y-bromacetessigester in 35o Teilen Alkohol
wird während 12- Stunden stehengelassen. Die Umsetzung, die an dem Ausfallen des
Ammoniumbromids verfolgt werden kann, wird dadurch vervollständigt, daß man 6 Stunden
auf 5o bis 6o' erwärmt. Die vom Ammoniumbromid getrennte Lösung wird im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird mit 3fach normaler Natronlauge bis zur deutlich phenolphthaleinalkalischeri
Reaktion versetzt. Das abgeschiedene Öl wird in Benzol aufgenommen und nach dem
Verjagen des Benzols im Vakuum destilliert.
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Das 2, ¢-Dioxo-3-n-propyl-3-isobutylpyrrolidin geht unter i 2 mm bei
i 8o bis 183° über. Es kann aus Dibutyläther umgelöst werden, schmlizt bei ioi bis
io2' und ist in Wasser ziemlich schwer löslich. Beispiel 4 In einer Kältemischung
aus Eis und Kochsalz werden 40o Teile Alkohol mit etwa 7o Teilen Ammoniakgas gesättigt.
Zu dem alkoholischen Ammoniak gibt man in der Kältemischung 335 g a-n-'Propyl-a-n-hexyly-bromacetessigester
und Iäßt die entstehende Lösung in der langsam zerfließenden Kältemischung stehen.
Nach etwa 6 Stunden beginnt die Abscheidung von Ammoniumbromid. Nach 48 Stunden
werden Alkohol und Ammoniak im Vakuum abgetrieben, worauf man den Rückstand mit
Wasser und Äther versetzt. Die ätherische Lösung wird eingedampft und das zurückbleibende
0I im Vakuum destilliert. Das zwischen 202 und 2o6' übergehende 2, 4-DiOxo-3-n-propyl-3-n-hexylpyrrolidin
wird aus 5o°/oigem Methanol umgelöst. Es schmilzt bei 6o bis 61' und ist in Wasser
schwer, löslich.