DE2721401A1

DE2721401A1 - Thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2721401A1
Application number: DE19772721401
Authority: DE
Inventors: Johanna Dr Fischer; Kurt Dr Thiele; Ludwig Dr Zirngibl
Original assignee: Siegfried AG
Current assignee: Siegfried AG
Priority date: 1976-05-12
Filing date: 1977-05-12
Publication date: 1977-12-01
Also published as: ES458733A1; JPS52142068A; BE854544A; SE7705447L; FR2351114A1; NL7705209A; US4131608A

Description

JAEGER, GRAMS & PONTANI 272U01

PAT 15 N TA N WA LT H

SGF-1

Siegfried Aktiengesellschaft CH-4800 Zofingen / Schweiz

Thioether, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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TELEPHON: (O89) 85O2O3O; 857408Oi (06037) 8828 · TELEX: S 21 777 isar d

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch 1 definierten Thioäther und deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen und deren Verwendung.

Die Ringstrukturen der unter die allgemeine chemische Formel I des Patentanspruchs 1 fallenden Thioäther können dabei unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit Halogenatomen, vorzugsweise mit Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, mit niederen Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Alkylthiogruppen oder mit Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, Nitrogruppen oder Cyanogruppen substituiert sein. Die Alkylgruppen dieser Substituenten der Ringstrukturen können bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 5 und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome, enthalten.

Die Thioäther werden vorzugsweise in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen chemischen Formel

² π

mit einer Verbindung der allgemeinen chemischen Formel

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Y-Q III

kondensiert, wobei X und Y zwei unter Kondensationsbedingungen sich mit Ausnahme eines in einem derselben vorhandenen Schwefelatoms abspaltende Reste bedeuten und die übrigen Symbole die in den Patentansprüchen definierte Bedeutung haben.

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Am zv/eclcmässigsten benützt man dabei als Ausgangsstoff der Formel III ein Mercaptan, bei dem also Y die Gruppe - SH bedeutet, und lässt dieses mit einer Verbindung der Formel II reagieren, bei welcher X ein Halogenatom (insbesondere Chlor oder auch Brom oder Jod) oder eine reaktive Ester bildende Säuregruppe (etwa der Toluolsulfonyl- oder llethansulfonylrest oder dgl.) ist. Solche Ausgangsstoffe der Formel II sind nach dem Fachmann bekannten Methoden aus den entsprechenden Carbinolen erhältlich, die ihrerseits durch Reduktion von Ketonen zugänglich sind (vgl. G ο de f ro i, J. med. ehem. 1_2, 784 /19697).

Wenn solche Ester bzw. Halogenide der Formel II, bei welchen

4 R Wasserstoff ist, mit Mercaptanen der Formel III umgesetzt werden, ist darauf zu achten, dass die konkurrierende Abspaltung von HX, welche zur Bildung dee Styrylderivates

¹ 3 5 CR³ - CR⁰Ar

führt, durch geeignet· Wahl der Reaktlonebedlngungen (Lösungemittel, Temperatur und Zelt) zurückgedrängt wird. Als besonders geeignete« Lösungsmittel erwies eich Hezamethyl-phosphorsäuretrlaaid (Oesaaetapol) bei Temperaturen unter 75°C und Reaktion«- aeitea bit su mehreren Tagen. Ein weitere« «ehr geeignetes lyetem 1st die Verwendung eine« Alkalimetallcarbonates in einem allphatUehen Keton bei Temperaturen unterhalb etwa 150°C.

Anderselte kann man bei der Durchführung des erfindungsgemäasen Verfahren· auch Mercaptane dar Formel II, wobei dann K die OrUp-

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pe -SU bedeutet, nit einem Ausgangsatoff der Formel III reagie ren lassen, bei welchem Y Halogen oder ein reaktiver Säurerest der vorgenannten Art ist. Mercaptane der Formel II sind nach aus der Literatur bekannten Methoden oder durch Reduktion eines Tnioketons der allgemeinen Formel

■■?

Ar-C-C-H

wie beispielsweise eines 1-Thiopnenacyl-imidazole mit IJe t anhydride η zugänglich.

Die Thioäther der Erfindung wirken antimykotisch, bakterizid und fungizid. Sie werden als Wirkstoffe für chemotherapeutische Zwecke in Arzneimitteln für die Humanmedizin und die Tiermedizin verwendet. Insbesondere aufgrund ihrer fungiziden Wirkung können sie auch als Wirkstoffe in Pflanzenschutzmitteln verwendet werden. In den entsprechenden Formulierungen werden die Thioäther vorzugsweise in Form ihrer Säuresalze. eingesetzt. Diese Salze weisen die gleichen Wirkungen wie die freien Verbindungen auf. Vorzugsweise werden die Hydrochloride, insbesondere die Nitrate, zur Herstellung der genannten Mittel eingesetzt.

Den Thioäthern der Erfindung verwandte Imidazolthioäther

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sind aus der DT-OS 25 41 833 und aus der BE-PS 841 309 bekannt. Durch ihr breiteres Wirkungsspektrum stellen die Thioäther der Erfindung bei zumindest vergleichbarer Wirksamkeit im Einzelfall eine technische fortschrittliche Alternative zu den bekannten Substanzen dar.

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-V-

Beispiel

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l-^B-(Benzothiazol^l-2-thio);2_x4-dichlorghenath^lJ;iraidazoL· Nitrat

Cl

. IINO,

In einem Dreihalskolben mit Innenthermometer, Rückflusskühler und Magnetrührer wird eine Mischung von 15,03 g (90 m-Mol) 2-Me.rkaptobenzothiazol, 9,0 g (65 mMol) Kaliumcarbonat wasserfrei pulverisiert, 11,4 g (29 mMol) l-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(l-imidazolyl)äthylchlorid (als Hydrochlorid-Semizinkchlorid) 450 »1 Methyl-isobutylketon und 0,75 g Kaliumjodid 3 Std. am Bückfluss erhitzt. Die heisse Lösung wird durch ein Faltenfilter filtriert. Das Filtrat wird Io Vakuo eingedampft. Man erhält 24,8 g ölig-schmierigen Rückstand, welchen man in 500 ml Essigester löst und mit 6 χ 50 ml 2N NaOH wascht. Die vereinigten wässrigen Phasen werden ■it 100 ml Essigester zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na₃SO₄ getrocknet, abfiltriert und in Vakuo eingedampft. Man erhält 14.1 g braunes OeI. Dieses wird in 50 ml Methanol gelöst, mit etwas Aktivkohle versetzt, und zweimal filtriert. Das Filtrat wird mit 7 ml 65 %lger HNO₃ versetzt

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-r-

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Nach dem Kühlen kristallisiert das Produkt aus. Man erhält 8,1 g beige Kristalle vom Smp. 187 - 188,5° Zers. 07.3 mil 60 % der theor. Ausb.). Zur Analyse wird aus 150 ml Aethanol-Methanol 1:1 umkristallisiert; man erhält 6.0 g farblose Kristalle Smp. 190 - 191° Zers.

HNO₃ (469,4)

Ber.: C 46.05 H 3.00 N 11.94 0 10.22 S 13.66 Gef.: C 45.86 H 2.84 N 12.13 0 10.11 S 13.42

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Beispiele veiterar Verbindungen, die nach grundsätzlich analogem Vorgehen erhalten worden, sind:

1) l-|jl(2-Bonzoxazolylthio)-2_f4-dichlorphenäthyi| -iiuidazol Nitrat Swp. 163 - 164,5°C

2) 1- (jj-^-^Thiazolinylthio) -2,4-dichloi'phenäthyll -iraidazol Nitrat Siup. 137 - 139°C

3) l-(ß-(5-Chlorbenzothiazolyl-2-thio)-2,4-dichlorphunathylJ -iniidazol Nitrat 3mp. 213 - 215°C

4) l-[$-(a-Pyridylthio)2,4-dichlorphenathylJ-imidazol Nitrat Snip. 168 - 170°C

5) 1-Jp-(4,6-Dimethylpyrimidyl-2-thio)-2,4-dichlOxphenuchyl J -iiaidazol Snip. 140 - 141°C

6) l-|ji-(l-Methyliiaidazolyl-2-thio)-2,4-dichlorphenuthyl j -iiaidazol Snp. 117 - 110⁰C

7) l-(B-(Chinolfyl-2-thio) -2,4-dichlorphunäthyl] -iiaidazol Sep. 131 - 133°C

8) l-[ß-(Pyrimidyl-2-thio) -2,4-dichloi'phenäthyl] -i»idazol Nitrat Smp. 152 - 154°C

9) l-[ß-(4-Phenylthiazolyl-2-thio) -2,4-dichlorphenüthyl] -iniidazol Nitrat Smp. 125 - 126°C

10) l-[ß-(4-iIethylbenzothiazolyl-2-thio)-2,4-dichlo*phen~thyl]-imidazol Nitrat Sap. 181 - lßl,5°C

11) l-[^-(5-Chlorpyridyl-2-thio)-2,4-dichlorphenüthyl]-imidazol Nitrat Swp. 176 - 177°C

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Claims

272U01 Patentansprüche

1.' Thioäther der allgemeinen chemischen Formel

wobei die Reste R bis R unter sich gleich oder ver-

1 2 schieden voneinander sind und R und R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe bedeuten und die

3 4 5

Reste R , R und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei

3 4 5 jeweils zwei der Reste R , R und R auch zu einem drei- bis achtgliedrigen Kohlenstoffring zusammenge-

2 3

schlossen sein können und wobei R und/oder R auch niedere Hydroxyalkylreste mit der definierten Kohlenstoffanzahl sein können und R und/oder R auch niedere Alkoxyreste mit der definierten Kohlenstoffanzahl, niedere Alkylthioreste mit der definierten Kohlenstoffanzahl, Aryloxyreste, Halogenaryloxyreste, Arylthioreste oder Halogenarylthioreste sein können, wobei Ar eine carbo-

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_ 2 —

cyclische oder eine heterocyclische ein- oder zweikernige Ringstruktur mit mindestens einem aromatischen Ring ist und wobei schliesslich Q eine heterocyclische Ringstruktur ist, und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

2. Thioäther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

1 2
net, dass die Reste R und R Alkylreste mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen sind.

3. Thioäther nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch

3 4 gekennzeichnet , dass die Reste R , R und R Alkylreste mit nicht mehr als 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen bedeuten.

4. Thioäther nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , dass R , R , R , R und R Wasserstoff und Ar eine mit mindestens einem, vorzugsweise zwei Chloratomen substituierte Phenylgruppe ist,

5. Thioäther nach Anspruch/4, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Ar die 2,4-Dichlorphenylgruppe bedeutet.

6. Thioäther nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , dass Q eine ungesättigte

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ein- oder zweikernige heterocyclische Ringstruktur mit mindestens einem Stickstoffatom ist.

7. Thioäther nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringstruktur zwei Heteroatome besitzt, wobei das zweite Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist.

8. Thioäther nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , dass der Rest Q ein unsubstituierter oder mit 1 oder 2 Methylgruppen oder einem oder mehreren Halogenatomen substituierter Thiazolylrest, Benzothiazolylrest, Imidazolylrest, Pyridylrest, Chinolinylrest oder Pyrimidylrest ist.

9. Verfahren zur Herstellung von Thioäthern nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen chemischen Formel

II 5

3 I ι _x

R⁴ Ar

mit einer Verbindung der allgemeinen chemischen Formel Y-Q

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kondensiert, wobei zumindest einer der Reste X oder Y mindestens ein Schwefelatom enthält und die Reste X und Y Gruppen bedeuten, die sich unter Kondensationsbedingungen mit Ausnahme eines in einem der Reste vorhandenen Schwefelatoms abspaltende Reste bedeuten, und wobei die Reste R bis R und Ar die in den Ansprüchen 1 bis 8 definierte Bedeutung haben.

10. Verwendung der Thioäther oder ihrer Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 8 einzeln oder im Gemisch als antimykotische, bakterizide und/oder fungizide Wirkstoffe.

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