DE936688C - Verfahren zur Herstellung von substituierten Pseudothiohydantoinhydrohalogeniden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten PseudothiohydantoinhydrohalogenidenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von substituierten Pseudothiohydantoinhydrohalogeniden Gegenstand des Patents 929 549 ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pseudothiohydantoinhydrohalogeniden der allgemeinen Formel worin R' eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe, R" ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe, R"" ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe und X ein Cl-, Br- oder J-Atom bedeuten, sowie der entsprechenden freien Pseudothiohydantoine, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel R' N H C S N H R", in der R' und R" die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit a-Halogencarbonsäureestern der Formel XCR"'(R"")COOR in der X, R' -und R"" die gleiche Bedeutung wie oben haben und R eine niedrigmolekulare Alkyl- oder. Aralkylgruppe bedeutet, in einem siedenden wasserfreien organischen Lösungsmittel ohne Hydroxylgruppen im Molekül umsetzt und gegebenenfallsdie erhaltenen Hydrohalogenide in an sich bekannter Weise in die freien Pseudothiohydantoine umwandelt. Es wurde nun gefunden, daß man auch durch Umsetzung der freien a-Halogencarbonsäuren der allgemeinen Formel XC . R"'(R"")COOH mit substituierten Thioharnstoffen der allgemeinen Formel R' N H C S N H R" in sehr guten Ausbeuten direkt zu den entsprechend substituierten Pseudothiohydantoinhydrohalogeniden kommt nach der Reaktionsgleichung wenn man in siedenden wasserfreien organischen Lösungsmitteln, die keine Hydroxylgruppen im Molekül tragen, in Abwesenheit von basischen, halogenwasserstoffbindenden Kondensationsmitteln arbeitet.
- In den obigen Formeln bedeuten R' Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe und R" Wasserstoff oder R' urid R" Wasserstoff oder die gleichen oder verschiedenen Alkyl-, Cycloalkyl oder Aralkylgruppen, R"' und R"" Wasserstoff undloder eine bzw. zwei gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen und X Chlor, Brom oder Jod.
- Als Lösungsmittel im Sinne der Erfindung eignet sich besonders Aceton, aber auch Methyläthylketon, Kohlenwasserstoffe und Äther.
- Es ist bereits bekannt, substituierte Pseudothiohydantoine herzustellen durch direkte Kondensation von a-Halogencarbonsäuren mit Thioharnstoff bzw. substituiertenThioharnstoffen.(vgl. z. B. J. Bougault und P. Chabrier, Comptes rendus des Seances de 1'Academie-- des Sciences, Jg. 1947, Bd. 22q., S. 657, referiert in ChemicalAbstracts, Bd.41 [19q.7], S. 4792e, und die französische Patentschrift 827 15o, Beispiel 1, 2, 3). Diese Arbeitsweise führt, ausgehend von monoalkylsubstituierten Thioharnstoffen, zu Derivaten, die den Alkylsubstituenten in 3-Stellung des Thiozolidinringes tragen (vgl. die genannte französische Patentschrift, Beispiel 1). Bei dieser Arbeitsweise fallen aber die Pseudothiohydantoinhydrohalogenide in wesentlich unreinerer Form als nach dem vorliegenden Verfahren an; das Endprodukt enthält noch nicht umgesetzte Reaktionspartner eingeschlossen und muß erst in weiteren Arbeitsstufen gereinigt werden.
- Dagegen führt das Arbeiten in Lösungsmitteln, wie es in der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, und in Abwesenheit von halogenwasserstoffbindenden Mitteln in sehr guten Ausbeuten zu praktisch analysenreinen Pseudothiohydantoinhydrohalogeniden.
- Das Arbeiten in wäßriger oder alkoholischer Lösung ist ebenfalls schon beschrieben worden und liefert bei arylsubstituierten Pseudothiohydantoinen brauchbare Ergebnisse, da diese im Reaktionsmedium nur mäßig oder schwer löslich sind und dann als solche auskristallisieren und daher der Hydrolyse bzw. Alkoholyse unter -dem Einfluß der bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäure weitgehend entzogen sind (vgl. z. B. D. P. Ahuja und S. Dutt, Journal of the Indian Chemical Society, Jg. 1951, Bd. a8, S. 13, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 46 L19521, S. 495 i).
- Sind die Substituenten des Pseudothiohydantoins jedoch Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen, so hat die Arbeitsweise in Wasser oder Alkohol den Nachteil, daß die Reaktionsprodukte im Reaktionsmedium sehr gut löslich.sind und so leicht der Hydrolyse bzw. Alkoholyse unter dem Einfluß der bei der Reaktion entstandenen Salzsäure unterliegen. Man hat deshalb schon die Umsetzung in Alkohol oder indifferenten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Kondensationsmitteln wie tertiären Aminen oder Natriumacetat vorgenommen (vgl. z. B. die obige französische Patentschrift, Beispiel 3, weiterhin J. Doran und H. A. Shonle, Journal of Organic Chemistry, Jg. 1938, Bd. 3, S. 195, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 33 [=939], S. 9859, und die USA.-Patentschrift 22559o3, Abschnitt »Method A«). Diese Arbeitsweise hat den Nachteil, daß die alkylsubstituierten Pseudothiohydantoine in Form ihrer Lösungen anfallen, aus denen sie gewonnen werden, indem man zunächst das Lösungsmittel entfernt und dann noch vom Kondensationsmittel bzw. dem daraus mit der entstandenen Halogenwasserstoffsäure gebildeten Salz -trennen muß (vgl. die letztgenannte USA.-Patentschrift unter dem Abschnitt »5, 5-ethyl-(1-methyl-butyl)-2-imino-4-thiazolidone«). Es war deshalb überraschend, daß man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Vermeidung jeden Kondensations- bzw. Halogenwasserstoff bindenden Mittels in sehr guten Ausbeuten direkt zu den Hydrohalogeniden der allkyl-, cycloalkyl- oder aralkylsubstituierten Pseudothiohydantoine kommt, die sich aus der heißen Reaktionslösung bereits in sehr reiner Form ausscheiden und durch einfaches Auskochen mit dem betreffenden Lösungsmittel weiter gereinigt werden können; im allgemeinen genügt einfaches Absaugen und Auswaschen mit dem betreffenden Lösungsmittel. Die freien, substituierten Pseudothiohydantoine kann man aus ihren Hydrohalogeniden in an sich bekannter Weise mit Halogenwasserstoff bindenden Mitteln, wie Natriumbicarbonat, gewinnen.
- Verwendet man zur Kondensation einen monosubstituierten Thioharnstoff der allgemeinen Formel wobei R' die weiter oben erläuterte Bedeutung hat, so erhält man nach dem vorstehenden Verfahren Pseudothiohydantoine, die den Substituenten R' am extracyclischen Stickstoff, d. h. in N2-Stellung tragen, was sich wie folgt beweisen läßt : Kondensiert man Pseudothiohydantoine der allgemeinen Formel bei denen einer der beiden Substituenten R1 bzw. R2 Wasserstoff ist, mit Benzaldehyd, so erhält man die entsprechenden 5-Benzal-NI- oder 3-substituierten Pseudothiohydantoine. Durch die Benzalgruppe in 5-Stellung wird das Pseudothiohydantoinringsystem so stabilisiert, daß bei einer anschließenden Hydrolyse in saurem Medium der Thiazolidinring als 3-substituiertes bzw. unsubstituiertes 5-Benzal-2, 4-dioxothiazolidin erhalten bleibt und die extracyclische Iminogruppe als Ammonium- bzw. Aminsalz abgespalten wird, je nachdem, ob der Substituent am extracyclischen oder Ringstickstoff des Pseudothiohydantoins stand (vgl. F. B. Dains und F. Eberly, Journal of the Americän Chemical Society, Bd. 55, Jg. 1933, S. 38/59).
- Es zeigte sich, daß in allen geprüften Fällen die erfindungsgemäß hergestellten Pseudothiohydantoine, bei denen R", R"' und R"" Wasserstoff sind, stets als Hydrolyseprodukte ihrer 5-Benzalderivate 5-Benzal-2, 4-dioxothiazolidin neben dem entsprechenden Alkyl-bzw. Aralkylaminsalz gaben. Verwendet man zur Hydrolyse z. B. Salzsäure, so lassen sich die zur Feststellung der Konstitution führenden chemischen Reaktionen wie folgt wiedergeben: R' hat dabei die vorstehend erläuterte Bedeutung. Den erfindungsgemäß hergestellten, substituierten Pseudothiohydantoinen, die aus einem monosubstituierten Thioharnstoff hergestellt werden, kommt also in jedem Fall die Konstitution von N2-Alkyl- bzw. Aralkyl-pseudothiohydantoinen zu.
- Offenbar reagiert der Thioharnstoff-Schwefel zunächst mit dem Halogen der a-Halogencarbonsäure zu dem entsprechenden N-substituierten Pseudothiohydantoinsäurehydrohalogenid,wobei der abgespaltene Halogenwasserstoff mit dem basischeren der beiden Stickstoffatome, d. h. dem alkyl- bzw. aralkylsubstituierten, das Hydrohalogenid bildet. Der Ringschluß muß dann mit der unsubstituierten Aminogruppe stattfinden.
- Die entstehenden Produkte zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können z. B. als Sedativa angewendet werden. Ihre Giftigkeit ist verhältnismäßig gering. Besonders die am extracyclischen Stickstoff monoalkylsubstituierten Pseudothiohydantoine haben den Vorzug, hauptsächlich sedativ und nur in geringem Maß narkotisch zu wirken. Es ist deshalb bedeutsam, daß diese Derivate nach dem vorstehenden Verfahren in guten Ausbeuten und in sehr reiner Form leicht hergestellt werden können. Beispiel 1 7,6 g Thioharnstoff werden in 380 ccm Aceton gelöst und zu dieser Lösung 17 g a-Brombuttersäure zugegeben. Dann wird mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Erkalten das ausgefallene 5-Äthyl-pseudothiohydantoin-hydrobromid abgesaugt (21,2 g, 94,11)[, der Theorie; Mittel aus mehreren Versuchen). Durch Auflösen in wenig Wasser und Versetzen der Lösung mit festem Natriumbicarbonat erhält man das freie 5-Äthyl-psendothiohydantoin. vom F. = 198°.
- Beispiel 2 11,6g Allylthioharnstoff und io g Chloressigsäure werden in wasserfreier acetonischer Lösung so lange unter Rückfluß gehalten, bis eine herausgenommene Probe mit ammoniakalischer Silbernitratlösung keine Thioharnstoffreaktion mehr gibt. Nach dem Erkalten erhält man 16,5 g N2-Allyl-pseudothiohydantoinhydrochlorid (entsprechend 85,6 0% der Theorie). Nach dem Auskochen mit Aceton schmilzt das Produkt bei 176 bis z78°.
- Durch Auflösen in wenig Wasser und Versetzen der Lösung mit Natriumbica@bonat erhält man das freie N2-allyl-pseudothiohydantoin. Nach dem Umkristallisieren aus Äther bildet es Nadeln von F. = 1o3°.
- 2 g davon wurden lediglich zwecks Konstitutionsaufklärung mit 4 g Benzaldehyd und einigen Tropfen Piperidin . einige Stunden in alkoholischer Lösung gekocht. Nach dem Abkühlen -brachte man mit Petroläther zur Kristallisation. Man erhielt 2,8 g (entsprechend 89,5 °% der Theorie) 5-Benzal-N2-allylpseudothiohydantoin; F. = 165°. Von dem -Produkt wurden 2 g in alkoholischer Lösung mit konzentrierter Salzsäure gekocht. Nach dem Erkalten wurden 1,2 g (entsprechend 71,4 °/o der Theorie) 5-Benzal-2, 4-dioxothiazolidin, F. = 24o°, erhalten. Durch Eindampfen der Mutterlauge auf ein kleines Volumen und Versetzen mit absolutem Äther erhielt man o,a g (entsprechend 26,101, der Theorie) Allyl-aminhydrochlorid. Beispiel 3 23,2 g Allylthioharnstoff werden mit 36,7 g a-Brombuttersäure wie im Beispiel 2 bis zum Verschwinden der Thioharnstoffreaktion in wasserfreier acetonischer Lösung rückfließend erhitzt. Man erhält 42 g (entsprechend 79,5 °% der Theorie) N2-Allyl-5-äthylpseudothiohydantoin-hydrobromid, das durch Auskochen in Aceton gereinigt wird; F. = 2o4°. Beispiel 4 Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 erhält man aus Benzylthioharnstoff und Chloressigsäure in sehr guter Ausbeute N2-Benzyl-pseudothiohydantoinhydrocblorid.
- Durch Aufschlämmen in wenig kaltem Wasser und Neutralisieren mit Ammoniak erhält man das freie N2-Benzylpseudothiohydantoin von F. = 188°.
- Durch Kondensation mit Benzaldehyd wie im Beispiel e erhält man N2-Benzyl-5-benzal-pseudothiohydantoin (8401o der Theorie); F. = 218°. Durch Verseifen mit wäßrigalkoholischer Salzsäure erhält man 5-Benzal-2, 4-dioxothiazolidin (83,1°o der Theorie) und Benzylamin-hydrochlorid (410/, der Theorie).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von substituierten Pseudothiöhydantoinhydrohalogeniden der allgemeinen Formel worin R' Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe und R" Wasserstoff oder Wund R" Wasserstoff oder die gleichen oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen, R"' und R"" Wasserstoff und/oder eine bzw. zwei gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, durch Umsetzung von a-Halogencarbonsäuren der allgemeinen Formel X C R"' R"" C 0 0 H, in der X, R"' und R"" die gleiche Bedeutung haben wie oben, mit substituierten Thioharnstoffen der allgemeinen Formel R' N H C S N H R, in welcher R' und R" die gleiche Bedeutung wie oben haben, nach Patent 929 549, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in siedenden wasserfreien organischen Lösungsmitteln, die keine Hydroxylgruppen im Molekül tragen, und in Abwesenheit von halogenwasserstoffbindenden Kondensationsmitteln vornimmt. Angezogene Druckschriften Journal of Organic Chemistry, Bd. 3 [1938], S. 193 bis 197, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 33 [1939] S. 9859; Comptes rendues, Bd. 224 [1947], S. 656 und 657, referiert in Chemical Abstracts, Bd.41 [19q.7], S. 4792 e; Journal of Organic Chemistry, Bd. 15 [195o], S.249 bis 254, referiert in Chemical Abstracts, Bd.44 [1950] S. 733°c; Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, 119511 S. 2353 und 2354; Journal of the Indian Chemical Society, Bd. 28 [195z], S. 12'bis 14, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 46 [1952], S. 495i; USA.-Patentschrift Nr. 2 255 903; französische Patentschrift Nr. 82715o.
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| US8686011B2 (en) | 2004-05-24 | 2014-04-01 | Amgen Inc. | Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
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| DE929549C (de) | 1955-08-01 |
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