SA04250158B1 - استعمال مركبات ثيوفين بيرميدينو thiophene pyrimidinone في معالج و /أو منع الأمراض الهرمونية الستيرويدية steroid hormone - Google Patents

استعمال مركبات ثيوفين بيرميدينو thiophene pyrimidinone في معالج و /أو منع الأمراض الهرمونية الستيرويدية steroid hormone Download PDF

Info

Publication number
SA04250158B1
SA04250158B1 SA04250158A SA04250158A SA04250158B1 SA 04250158 B1 SA04250158 B1 SA 04250158B1 SA 04250158 A SA04250158 A SA 04250158A SA 04250158 A SA04250158 A SA 04250158A SA 04250158 B1 SA04250158 B1 SA 04250158B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
group
compound
pyrimido
aryl
Prior art date
Application number
SA04250158A
Other languages
English (en)
Inventor
كريستينا واهالا
باسي كوسكيميز
نينا جوهانسون
اناماريا ليلينكامبف
كاسيا هوهتينين
ساري الهو
كيمو فيهكو
Original Assignee
سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سولفاي فارماسوتيكالز بي . في filed Critical سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Publication of SA04250158B1 publication Critical patent/SA04250158B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Abstract

الملخص: الاختراع الحالي يختص بمركبات مفيدة في العلاج ، وبصفة خاصة للاستعمال في معالجة و/أو منع الأمراض الهرمونية الستيرويدية (الشحمانية) steroid hormone dependent diseases ، على سبيل المثال الأمراض الهرمونية الستيرويدية steroid hormone أو الأمراض التي تتطلب منع إنزيمات بيتا ١٧-هيدروكسي ستيرويد ديهيدروكيناز -17ß hydroxysteroid dehydrogenase enzymes (بيتا ١٧-إتش إس دي 17ß-HSD) على سبيل المثال بيتا١٧-إتش إس دي 17ß-HSD من النوعرقم ١ ، النوع رقم ٢ او النوع رقم ٣.14

Description

Y
‏في علاج و/أو منع الأمراض‎ thiophene pyrimidinone ‏استعمال مركبات ثيوفين بيرميدينون‎ steroid hormone ‏الهرمونية الستيرويدية‎ ‏الوصف الكامل‎ خلفية الإختراع الاختراع الحالي يختص بمشتقات ثيوفين بيرميدينون ‎thiophenepyrimidinone‏ جديدة والتي تمثل المركبات المانعة (المثبطة) لإنزيمات بيتالا١-هيدروكسي ‎Myo‏ ديهيدروكيناز ‎17f-hydroxysteroid dehydrogenase enzymes‏ مسن النوع رقم ‎١‏ ‎(17B-HSDI) ©‏ ؛ النوع رقم ¥ ‎(17B-HSD2)‏ أو النوع رقم 7 ‎(17B-HSD3)‏ من الإنزيم ‎enzyme‏ ؛ ولأملاحها ؛ إلى مستحضرات صيدلية محتوية على تلك المركبات و عمليات ‏لتحضير تلك المركبات . علاوة على ذلك ؛ فإن الاختراع الحالي يختص بالاستعمال العلاجي ‏لمشتقات ثيوفين بيريميدينون ‎thiophenepyrimidinone‏ المذكورة ؛ وبصفة خاصة لاستعمالها ‏في العلاج أو منع الأمراض الهرمونية الستيرويدية ‎steroid hormone dependent diseases‏ ‎٠‏ على سبيل المثال الأمراض الهرمونية الستيرويدية ‎steroid homone‏ التي تتطلب تثبيط ‏الإنزيمات بيتا/١١-هيدروكسي‏ ستيرويد ديهيدروجيناز ‎17B-hydroxysteroid dehydrogenase‏ ‎enzymes‏ ¢ وبصفة خاصة النوع الأول من الإنزيمات 178-11501 ؛ و/أو التي تتطلب ‏التكيف الخلوي لتركيز بيتا/١١-إستراديول5080:01©-178‏ و/أو التستيرون ‎testosterone‏ . ‏النشرات والمواد الأخرى المستخدمة هنا لتوضيح الخلفية للاختراع ؛ وبصفة خاصة ؛ ‎٠‏ _ الحالات لأجل توفير التفاصيل الإضافية بشأن المزاولة ؛ قد تم دمجها هنا عن طريق ‏الإسناد. ‏البيتا/١١-هيدروكسي‏ ستيرويد ديهيد رو جيناز الثديية (178-11505) ‎17f-hydroxysteroid‏ ‎dehydrogenases‏ عبارة عن الإنزيمات التي تعتمد على ‎NADH)‏ أو ‎NADP(H)‏ التي ‏تحفز-بجانب التفاعلات الأخرى - من المراحل النهائية في التحضير الحيوي للهرمون ‎Yo‏ الجنسي الذكري والمؤنث ‎male and female sex hormone biosynthesis‏ ...تلك الإنزيمات ‎enzymes‏ تحول الإستيرويدات ١١-كيتو ‎17-keto-steroids‏ الخاملة إلى الصورة النشطة ‏بيتا/١١-هيدروكسي‏ (<178-070:0 أو تحفز أكسدة الصور بيتا/ا١١-هيدروكسي ‎hydroxyl 17B-‏ ‏لحا v estrogens ‏إلى الستيرويدات ١-كيتو . حيث أن كل من الإستروجينات (مولدات الوداق)‎ ‏والأندروجينات (منشطات الذكورة) 05عع200:0_لديهما الألفة العالية لمستقبلاتها في صورة‎ ‏تلعب دورا‎ (17B-HSD) enzymes ‏؛ الإنزيمات بيتا/ا١-إتش إس دي‎ يسكورديه-١١/اتيب‎ .sex steroid homone ‏أساسياً في تنظيم إنتقائي للنسيج للفعالية الهرمونية الستيرويدية الجنسية‎
0 حاليا ؛ فقد تم وصف ‎٠١‏ عناصر من عائلة الإنزيم بيتا/١١-إتش‏ إس دي ‎(17B-HSD) enzyme‏ (الأنواع ‎١١ ١٠١ cA CV com)‏ و ‎١"‏ ) . عناصر عائلة الإنزيم البشري بيتا/١١-إتش‏ إس دي 178-1150 تساهم في أقل من ‎7١‏ # تماثل في البنية الأولية لها . يتم إنتاج الأنواع من الإنزيمات بيتا١١-إتش‏ إس دي ‎enzymes‏ (178-1150) بتميز ؛ ويعتقد في بعض الحالات ؛ في أنماط متداخلة . الأنواع المختلفة من الإنزيمات بيتا/١١-إتش‏ إس دي أيضا تختلف من حيث
‎٠‏ قوامها ‎substrate‏ ومواصفات العامل المشترك ‎cofactor specificities‏ . في الخلايا السليمة في وسط الاستتبات ؛ فإن الإنزيمات ‎Vi‏ )= إس دي تحفز التفاعل بطريقة لا يمكن التنبؤ بها : الأنواع ‎Fo)‏ ؛ 50 7 تستعمل ‎NADPH)‏ كعامل مشترك وتحفز التفاعل الاختزالي (التنشيط) ؛ بينما الأنواع رقم ‎oY‏ 4 ؛ 8 و ‎٠١‏ تحفز تفاعل الأكسدة (الخمد) باستعمال ‎NADH)‏ كعامل مشترك . [ أنظر ؛ ‎Sie‏ « لابري وزمااؤة )++ ‎Trends Endocrinol ) Y+‏
‎.] 7-7١ ١ Metab Yo ‏نتيجة إلى دورها الأساسي في التنظيم الانتقائي النسيجي لفعالية الهرمونات الستيرويدية الجنسية‎ ‏يمكن أن تساهم في تواجد‎ sex steroid hormones 178-1155 ‏دي‎ od Em Ys ‏فإن‎ ‎breast ‏القدي‎ « Mi) estrogen ‏وتطور علوم معالجة الأمراض الحساسة للإستروجين‎ endometrium cancers ‏والأورام السرطانية في بطان الرحم‎ uterine aa J » ovarian ‏المبيض‎
‏© إلخ ..) وعلوم معالجة الأمراض الحساسة للإندروجين (مثلاً ؛ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ¢ فرط التنسج الحميد في البروستاتا ‎«benign prostatic hyperplasia‏ حب الشباب ‎«acne‏ الشعرانية ‎hirsutism‏ (خاصة في النساء) ؛ إلخ ) . علاوة على ذلك ؛ فإن العديد من أنواع بيتا/ا١١-إتش‏ إس دي قد بينت بأنها تتضمن في منشئات الأمراض وبخاصة الأمراض البشرية . مثلاً ؛ فإن بيتا/١١-إتش‏ إس دي ¥ 178-11503 معلوم بأنه يشتمل
‎4 ‏؛ البيتا/١١-إتش إس دي‎ pseudohermaphroditism ‏في تطور مرض الخنوثة الكاذبة‎ ٠
‏ل
ّ 178 يلعب دوراً في مرض الكلى متعددة الكبيسات ‎Adm) Vy‏ إس دي ؛ 1784 يختص بتكون نقص الوظيفة الثنائية للإنزيم . لذلك فإن معالجة الأمراض الحساسة للإستيرويد الجنسية ‎sex steroid‏ عن طريق تناول مانعات نوعية من الإنزيمات ‎OV VE‏ إس دي المقترحة ؛ اختياريا في توافق مع مضادات إستروجينية وأندروجينية فعالة ونوعية © [ لابري و زملاؤه ‎VAY)‏ ( » الاستيرويدات ‎«Steroids‏ 7 ف احم |. نتيجة للحقيقة بأن كل نوع من البيتا/ا١١-إتش‏ إس دي يتضمن على ألفة اختيارية للقوام ؛ فإنه يمكن تحقيق الفعالية المتجهة ( الاختزالية أو المؤكسدة ‎(oxidation‏ في الخلايا ‎cells‏ السليمة ؛ وتوزيع خاص للنسيج ¢ الاختيارية لفعل الدواء عن طريق إستهداف إنزيم بيتا/١١-إتش‏ إس دي خاص . عن طريق التكيف الخلوي لأنواع محددة من ‎EY VI‏ إس دي فمن الممكن التأثير ‎٠‏ أو ضبط التركيز الموضعي و ‎paracrine‏ للإستروجينات ‎estrogens‏ والأندروجينات ‎androgens‏ في أنسجة مختلفة مستهدفة . العدد المخصص المحسن من ‎Ale‏ بيتا/١١-إتش‏ إس دي تمثل بالنوع ‎١‏ من إتش ١١-إتش‏ إس دي ‎[EC 1.1.1.62[ ) 7 EC))‏ ©178-1150. هذا الإنزيم يمكن أن يبلور في حالات مختلفة من الوظيفية ‎٠ Dia)‏ مع و بدون ليجاند و/أ؛ عامل مشترك مساعد ) . ‎GIVE‏ ‎٠‏ إس دي ‎١‏ يحفز في المختبر اختزال بالاضافة إلى الأكسدة ‎oxidation‏ بين الإستيرون ‎(E1)‏ ‏والإستراديول ‎(E2) estraiol‏ على ‎Ad‏ حال ؛ عبر الحالات الفسيولوجية ‎Physiological‏ في المختبر ؛ فإن الإنزيم فقط يحفز التفاعل اللاختزالي من الإستيرون ‎(BD)‏ للإستراديول ‎(B2)‏ . لقد وجد أن البيتا/١١-إتش‏ إس دي١‏ ينتج في تنوع من الأنسجة الهرمونية ؛ مثلا ؛ المشيمة . . ‎placenta‏ ؛ نسيج غدي ثديي أو الرحم و نسيج بطان الرحم ؛ تعاقبيا . الإستراديول ذاته ‎Te‏ يعتبر ؛ بصفة خاصة بالمقارنة عم الإستيرون الأقل فعالية بتميز ؛ عبارة عن هرمون قوي جدا ؛ والذي ينظم الانتاج لتنوع من الجينات عن طريق الارتباط بمستقبل إستروجيني ‎estrogen‏ ‏نووي ويلعب دورا أساسياً في التكاثر و التمايز للخلية المستهدفة . التكاثر الفسيولوجي ‎Physiological‏ بالإضافة غلى الخلوي الباثولوجي ‎pathological cell‏ يمكن أن تعتمد على الإستراديول . وبصفة خاصة فإن العديد من الخلايا السرطانية الثديية تحفز عن طريق التركيز ‎Yo‏ الموضعي المتزايد للإستراديول . علاوة على ذلك ؛ فإن التواجد أو فترة (كورس) المعالجة
للحالة المرضية الحميدة على سبيل المثال التهاب بطان الرحم ‎endometriosis‏ « الأورام العضلية الملساء في الرحم ‎uterine leiomyomas‏ (ليفية أو عضلية) ¢ العضال الغدي ء غزارة الطمث ‎menorrhagia‏ ؛ النزف الرحمي ‎metrorrhagia‏ ؛ وعسر الطمث ‎dysmenorrhea‏ تعتبر معتمدة على تواجد النسب العالية من الإستراديول. © إلتهاب بطان الرحم يعتبر مرض نسائي معلوم جيدا والذي يؤثر على ‎19-٠١‏ 7 من النساء في فترة التناسل . وهو عبارة عن مرض حميد محدد بوجود غدة حيوية متعلقة ببطان الرحم و الخلايا ‎cells‏ السداة (الضامة) خارج التجويف الرحمي . وهو ‎We‏ يتواجد في منطقة الحعورض . عند تطور التهاب بطان الرحم في النساء ؛ فإن خلايا بطان الرحم ؛ تدخل تجويف الرحم عن طريق الطمث الانتكاسي ( الآلية الأكثر تفضيلا) تشتمل على القدرة على ‎Beat)‏ و غزو ‎٠‏ البطانة البريتونية ‎peritoneal‏ ؛ ومن ثم ‎aE‏ على أن تزرع وتنمو . هذه المرزوعات تستجيب للهرمونات الاستيرويدية من دورة الطمث بطريقة مماثلة لما يحث في الخلايا البطانية في الرحم . أضرار الترشيح و الدم من تلك الأضرار حيث تعتبر غير قادرة على ترك الجسم بسبب التهاب النسيج المحيط . الأعراض الأكثر شيوعا لالتهاب بطان الرحم عبارة عن عسر الطمث ؛ عسر الجماع ‎dyspareunia‏ ؛ والآلام (المزمنة ) في البطن . التواجد لتلك الأعراض ‎١‏ .لا يتعلق بمدى الأضرار . بعض النساء ذوو الالتهاب الشديد في بطان الرحم تكون بلا أعراض ؛ بينما النساء ذوو الالتهاب المتوسط في بطان الرحم يمكن أن يحدث لديهم الم شديد . وجد أن التهاب بطان الرحم في ‎75٠‏ من النساء عديمو الخصوبة . على اية حال ؛ ‎Wa‏ ليس هناك سبب مختص يبرهن بين الالتهاب المتوسط في بطان الرحم وعدم الخصوبة . الالتهاب الشديد - المتوسط في بطان الرحم يمكنه أن يسبب تلف الأنابيب والالتصاق يؤدي إلى عدم ‎٠‏ الخصوبة . الأهداف من المعالجة لالتهاب بطان الرحم هو تخفيف الألم ؛ إنحلال النسيج لبطان الرحم وإستعادة الخصوبة (عندما يتطلب) . المعالجتان الأكثر شيوعا عبارة عن الجراحة أو المعالجة المضادة للالتهاب و/أو الهرمونية ‎hormonal‏ أو توافق منها . الأورام العضلية الملساء في الرحم ‎uterine leiomyomas‏ ( ليفية أو عضلية )؛ الأورام القولونية الحميدة ؛ تنشأ عن الخلايا العضلية الناعمة في رحم المرأة . وهي تبدو إكلينيكيا ‎clinically Yo‏ في 5 من النساء و تكون مفردة ‏ الدليل الأكثر شيوعاً لاستئصال الرحم . وهو ‎Yay‏
+ يسبب نسبة مرضية مميزة ؛ بما فيها نزف طمثي ممتد و كثيف (غزير) ؛ ضغط وألم في الحوض ؛ مشاكل في الجهاز البولي ‎urinary‏ و في حالات نادرة ؛ خلل في التوالد . فسيولوجية المرض للورم العضلي ليست مفهومة جيدا . وجد أن الأورام العضلية تحت الغشاء المخاطي (اسفل بطان الرحم) ؛ داخل الجدار (في الأعضاء) (ضمن عضل الرحم) والغشاء ‎٠‏ تحت المصلي ‎subserosally‏ (يبرز خارج التجويف المصلي من الرحم) ؛ ولكن تمثل غالبا بصور مخلطة من الثلاث أنواع المختلفة . التواجد لمستقبلات الاستيروجين في خلايا الأورام العضلية الناعمة درست عن طريق تامايا وزملاؤة ‎Tamaya et al.‏ ( تامايا وزملاؤه ؛ ‎Acta Obstet Gynecol Scand. (YaAe)‏ ل : ل ) ؛ وقد بينت أن النسب لمستقبلة الإستروجين بالمقارنة مع البروجسترون و مستقبلة الأندروجين ‎androgen‏ تكون أعلى في ‎٠‏ الأورام العضلية الملساء ‎Lee‏ في العضلة العادية للرحم . الجراحة كانت ولفترة طويلة المعالجة الأساسية للأورام العضلية . علاوة على ذلك ؛ فإن المعالجات الطبية التي اقتقرحت لمعالجة الأورام العضلية تتضمن على تنوع من الاستيرويدات على سبيل المثال إسترويدات مولدة للذكورة دنازول ‎danazol‏ و جسترينون 868010006 ؛ مضادات ‎GnRh‏ وبروجستوجينات ‎progestogen‏ ؛ وبذلك فإن التناول غالبا يأتي بمصاحبة تنوع من التأثيرات الجانبية الخطيرة . ‎١٠‏ كل ما يمكن القول عنه يتعلق بمعالجة الأوراما لعضلية الملساء في الرحم والتهاب بطان الرحم يطبق بالمثل للأمراض النسائية الحميدة الأخرى ؛ بنحو ملحوظ العضال الغدي ؛ غزارة الطمث والنزف الرحمي . تلك الأمراض النسائية الحميدة كلها حساسة للإستروجين و تعالج بطريقة قابلة للمقارنة كما وصف هنا من قبل فيما يختص بالأورام العضلية الملساء في الرحم و التهاب بطان الرحم . المعالجة الصيدلية المتوفرة ؛ وعلى ‎A‏ حال ؛ تعاني من نفس ‎Gall‏ ‎ys‏ الغالبة ء أي ؛ أنها لا تستمر متى تصبح التأثيرات الجانبية أكثر خطورة عن الأعلااض المراد معالجتها وعودة ظهور الأعراض بعد توقف المعالجة . حيث أن كل من الحالات المرضية الخبيثة والحميدة المذكورة سلفا كلها تعتمد على بيتا ‎“VY‏ ‏إستراديول 178-28080101 ؛ اختزال التركيز الداخلي للبيتا ١١-إستراديول‏ في النسيج التابع سوف تنتج تكاثر ضعيف أومختزل في ‎WA‏ بيتا/١١-إستر‏ اديول ‎17p-estradiol cells‏ في ‎vo‏ الأنسجة المذكورة . لذلك ؛ يمكن أن يستنتج أن المثبطات الاختيارية لإنزيم البيتا/١١-إستراديول‏ ‎YAY‏
تعتبر مناسبة جيدا لاستعمالها لاتلاف الإنتاج الباطني للإستروجينات ؛ وبصفة خاصة بيتا/١١-‏ إستراديول ؛ في الأورام العضلية ؛ التهاب بطان الرحم ؛ العضال الغدي ؛ نسيج بطان الرحم . الاستعمال لمركب يعمل كمثبط اختياري على بيتا/١١-إتش‏ اس دي ‎١‏ الذي يحفز بتمايز التفاعل المختزل سوف ينتج تركيز مختزل بين خلوي في الإستراديول حيث أن التحول المختزل © للإستيرون إلى الإستراديول المنشط يختزل أو يكبت ( يثبط ) . لذلك ؛ فإن المثبطات العكسية أو الغير عكسية من البيتا/ا١١-إتش‏ اس دي ‎١‏ يمكن أن تلعب دورا مميزا في المعالجة الوقائية و/أو معالجة الهرمون الاستيرويدي ؛ وبصفة خاصة الأمراض أو الحالات المرضية التي أساسها بيتا/ا١١-إستراديول‏ . علاوة على ذلك ؛ فإن المثبطات العكسية أو الغير عكسية من بيتا/ا١١-إتش‏ إس دي ‎١‏ يجب ألا تتضمن على أو فقط فعاليات الربط بالعوامل المضادة ‎٠‏ فسيولوجيا لمستقبلة الإستراديول ؛ وبصفة خاصة مستقبلة الإستروجين من تحت النوع ألفا ؛ حيث أن الربط بالعوامل المضادة فسيولوجيا من مستقبقل الإستروجين سوف تؤدي إلى التنشيط ولذلك -عن طريق التنظيم لتنوع من الجينات-للتكاثر والتمايز للخلية المستهدفة . على النقيض ؛ فإن العوامل المضادة من مستقبلة الإستروجين ؛ ما تعرف بمضادات الإستروجينات ؛ ترتبط بتنافس مع مستقبل بروتيني خاص لذلك تمنع وصول الإستروجينات الباطنية لموضع ‎١‏ الربط الخاصة بها . حاليا ؛ فقد وصف في الدراسة أن العديد من الأمراض الخبيثقة مثل سرطان الثدي ؛ كرسينومة البروستاتا ‎prostate carcinoma‏ ؛ سرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ؛ سرطان الرحم ‎uterine cancer‏ ؛ سرطان خلايا بطان الرحم ‎cendometrial cancer‏ و فرط تنسج خلايا بطان الرحم يمكن أن تعالج عن طريق تناول ‎Sl‏ ‏الاختياري بيتا١١-إتش‏ إس دي . علاوة على ذلك ؛ فإن المانع الاختياري بيتا١١-إتش‏ اس دي ‎٠‏ يمكن أن يصبح مفيدا لمنع الأورام السرطانية المعتمدة على الهرمون المذكور سلفا ؛ بصفة خاصة سرطان الثدي. إن العديد من المانعات العكسية وغير العكسية من إنزيم ‎GB VE‏ إس دي ‎١‏ ذات المنشأ الإستيرويدي وغير الاستيرويدي تعتبر معلومة من خلال الدراسة . الخصائص لتلك الجزيئات ‎dail)‏ التي يمكن أن تتضمن أساسيا على قوام أو بنية قالب تشبه العامل المشترك ؛ قد دونت ‎Yo‏ في الدراسة (نقحت في : ‎)٠٠١١7( Poirier D‏ كور ميد كيم . ‎٠‏ : 467 -77) . ‎YAY‏
A
العنصر الإضافي المميز جيدا من عائلة بيتا/١١-إتش‏ إس دي عبارة عن إنزيم من النوع بيتا/١١-إتش‏ إس دي ؟ بيتا/١١-إتش‏ إس دي © يتضمن على سمة مميزة بالمقارنة مع ‎VV‏ إنش إس دي الأخرى ؛ لقد اكتشف أنه ينتج حصريا في الخصية ؛ بينما الإنزيمات المتساوية الأخرى تنتج باتساع أكبر في أنسجة عديدة ‎GRY Vin.‏ إس دي © له دورا © حرجا في التحضير الحيوي لمولدات الذكورة . وهي تحول )4( ‎4-androstene-3,17-one‏ إلى تستوستيرون ‎(T)‏ التميز البيولوجي للبيتا/١١-إتش‏ إس دي ؟ يمثل أهمية فسيولوجية لا يمكن إنكارها . لقد وجد أن الطفرة في الجينات بالنسبة ‎gid Vind‏ إس دي © توجد إلى تكون مختزل في التستوستيرون (1) في خصية جنينية و بالتالي لمرض الانسان بيني الجنس الملقب بمرض الخنوثة الكاذبة لدي الذكور (جيسلر دبليو إم و زملاؤه )1398( نات جينيت . (Geisler WM et al. (1994) Nat Genet., 7:34-9 4-7400 0٠ ‏فإن الخلايا السرطانية الأولية‎ « prostate cancer ‏فيما يختص بأعراض سرطان البروستاتا‎ ca Mall ‏في تنظيم‎ (androgens ‏غالبا تستبقي استجابتها لمولدات الذكورة (الأندروجينات‎ ‏التمايز ؛ والموت الخلوي المبرمج لفترة زمنية معينة . حالياً ؛ فإن الحرمان من‎ ‏الأندروجين يمثل المعالجة الهرمونية الموضعية الفعالة فقط المتوفرة لسرطان‎ ‏اس دي يمشل تقارب‎ Gm YL ‏البروستاتا . التطور في المائعات الاختيارية ضد‎ ve oa ‏علاجي جديد لمعالجة الأمراض المولدة للذكورة (الأندروجينية) ( لابري‎ ‏علاوة على ذلك ؛ فإن أوفلين‎ . ) Y=¢YY : ١ ١ Trends Endocrinol Metab )٠٠٠١( ‏من الحالات ؛ لتحقيق‎ ٠ ‏؛ تقريبا في‎ the depot GnRH analogue fails ‏وزملاؤه ؛ أبلغ أن‎ ‏للتستوستيرون في الرجال ( أوفيلين إم جي وكورنوم‎ By ‏معدلات من الخصي‎ ‏لكي يتم تحسين معدل‎ . ) 3-7773 YE 4 J Urol « (Yo vv) Oefelein MG & ‏عنصم‎ ٠ ‏فإنه يمكن أن‎ prostate cancer ‏الاستجابة للمعالجة الهرمونية للرجال ذوو سرطان البروستاتا‎ ‏يصبح هاما للمنع الاختياري للفعالية الخصيوية للبيتا/١١-إتش إس دي . بالاضافة إلى سرطان‎ ‏البروستاتا ؛ فإن العديد من الأمراض الأخرى الحساسة للأندروجين ؛ أي ؛ الأمراض التي‎ ‏بدءها أو تقدمها يساعد عن طريق الفعالية المولدة للذكورة ؛ يمكن أن يعالج التثبيط الاختياري‎ ‏تلك الأمراض تتضمن على ولكن لن تحدد بذلك ؛ على فرط‎ igs ‏إس‎ Gi Yh ‏لفعالية‎ Yo q ‏التنسج الحميد في البروستاتا ؛ التهاب البروستاتا ؛ حب الشباب ؛ السيلان الدهني ؛ الشعرانية‎ ‏(لدى النساء) ؛ الصلع المولد للذكورة ؛ البلوغ المبتسر ؛ فرط التنسج الغدي ؛ ومتلازمة تعدد‎ ‏إس‎ GE VL ‏الكييسات في المبيض . علاوة على ذلك ؛ بالأخذ في الاعتبار الحقيقة بأن‎
Ga) ‏دي يوجد بصفة أساسية في الخصية ؛ التطور للمائعات القوية يمكن أن يكون ذا أهمية‎ ‏مولدة المني وكعامل مضاد للخصوبة لدى الذكور.‎ © ‏العديد من المثبطات العكسية وغير العكسية من الإنزيمات بيتال/ا١-إتش إس دي © ذات المنشأ‎ ‏الإستيرويدي أو غير الاستيرويدي تعتبر معلومة في المجال . الخصائص لتلك الجزيئات‎ . )- 67 : ٠١ Med Chem 707 : Poirier D : ‏المانعة أبلغت في الدراسة (نقحت في‎ ‏مثلاً ؛ البراءة الأمريكية رقم 15541657 تناقش مائعات مشتقة من الأندروستيرون لأجل‎ ‏تلك المستقات حضرت عن طريق كيمياء متوازية للحالة صلبة وحالة‎ . Yo ‏إس‎ شتإ-١ا/اتييب‎ ٠ ‏ضعف فعالية مانعة أعلى عما للقوام الطبيعي من‎ ١8-7 ‏سائلة وبعض من تلك المركبات بين‎ ‏الإنزيم ؛ ديون ؛ يستعمل ذاته كمائع . علاوة على ذلك ؛ فإن طلب البراءة الدولية رقم‎ ‏لها تختص إلى‎ chemical ‏تناقش بنزيل تترالينات ؛ البنية الكيميائية‎ EY VAN 1 ‏فإن طلبات‎ cally ‏كمائعات بيتا7١١-إتش إس دي * . علاوة على‎ ٠؛‎ phytoestrogen biochanin ‏تناقش مشتقات تترالون‎ YO EL [9 ‏؛ و‎ #85 [ANC FYVYE [AA ‏البراءات الدولية رقم‎ ve ‏التي تتضمن على‎ « benzofuranone ‏وبنزوفورانون‎ benzopyrane ‏بنزوبيران‎ » tetralone . ‏إس دي ؛ لمعالجة الأمراض الحساسة للهرمون‎ UE Vind ‏فعالية مثبطة‎ ‏يتم معالجة بيتالا١-هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجينات ميكر و زوم سي‎ “Wan ‏من بطان رحم بشري و مشيمة ( يرمز إليها‎ 17B-hydroxysteroid dhydrogenase ‏عن طريق إنتاج‎ cloned ‏إتش إس دي من النوع رقم ؟ أو بيتا/ا١١-إتش إس دي؟ ) كلونيا‎ “© ‏؛ ووجد بأنها مساوية التنشيط باستعمال مولدات الذكورة والإستروجينات‎ cloning ‏الكلونات‎ ‎: 8 «J. Steroid Biochem. Molec. ‏كقوامات للأكسدة ) أمدرسون إس )1430( »,1م31‎ يسكورديه-١ا/اتيبلل ‏.المأشوب بيتالا١-إتش اس دي ؟ يحول النشاط بنحو عالي‎ ) 03-0 « (T) testosterone ‏تستوستيرون‎ ¢ (E2) ‏المشال إستراديول‎ Jn ‏إستيرويدات على‎ ‏إلى الصور كيتو الخامدة . بالاضافة ؛‎ (DHT) dehydrotestosterone ‏وديهيدروتستوستيرون‎ Yo ‏ا‎
Yo ‏7"-هيدروكسي بروجيسترون‎ Uy ‏إس دي * يمكن ؛ لمدى أقل ؛ أن يحول أيضا‎ شتإ-١ا/اتيبلا‎ ‏التوزيع النسيجي المتسع سويا مع الفعالية السائدة‎ . (P) 20B-hydroxyprogesterone (20BP) ‏للأكسدة للبيتا/ا١-إتش إس دي ” تقترح بأن الإنزيم يمكن أن يلعب دورا أساسيا في خمد‎ ‏إستيرويدات ؛ منتجة تأثير هرموني جنسي مقلل في الأنسجةا‎ oS saa) Yi ‏الفعالية‎ ‏ا لمستهدفة . بين دونج وزملاؤه الفعالية المميزة لبيتا/١١-إتش إس دي؟ في بانيات عظام بشرية‎ © 5205-2 ‏تماثل بانية العظام ؛ ولكن ليس في‎ Ao ‏و تي إي‎ ١7 ‏مستنبتة وخلايا سركومة إم جي‎ ‏الفعالية للتحول‎ . ) ٠ 2-1674 : VY ( 1. Bone Min.
Res.(V 494) ‏دونج وزملازه‎ ( ‏إلى 9 عن طريق الخلايا العظمية‎ 12111 5¢A ‏إلى‎ 1 E2 Yl JEL ١يإ ‏البيني من‎ ‏يمكن لذلك أن تمثل الآلية الهامة للتنظيم الموضعي لمصدر بيتنخلوي ليجاندي لمستقبلات‎
. ‏الإستيروجين والأندروجين في الخلايا بانية العظم و الخلايا الأخرى الحساسة للإستيرويدات‎ ٠ : ‏هذا التعديل لمعدلات الاستيرويد يمكن أن يوظف لتنوع واسع من الدلائل ؛ بماف يها مايلي‎ ‏لمنع ومعالجة تخاخل العظام ؛ لمعالجة سرطان المبيض ؛ لمعالجة سرطان الثدي ؛ لمعالجة‎ ‏سرطان بطان الرحم ؛ لمعالجة التهاب بطان الرحم ؛ لمعالجة سرطان البروستاتا و/أو لمعالجة‎ ‏فقد الشعر الناشيء عن مولدات الذكورة (الأندروجين).‎
‎٠5‏ إن العديد من المانعات العكسية أو غير العكسية من الإنزيمات بيتا/ا١١-إتش‏ إس دي ؟ ذات المنشاً الاستيروديي أو غير الاستيرويدي تعتبر معلومة من الدراسة . الخصائص لتلك الجزيئات ‎dala)‏ أبلغت في الدراسة ( نقحت بواسطة :- ‎(Y++¥) Poirier D‏ ‎٠١ Curr Med Chem‏ : 457 -لالا ) . بالاضافة » فإن طلب البراءة الدولية رقم ‎YTV 7‏ يناقش مائعات ‎(i) Vig‏ إس دي ‎Y‏ ذات ‎Lite‏ غير إستيرويدي.
‎Yo‏ بعض مشتقات ‎thienopyrimidinones‏ التي وصفت لكونها مفيدة في المعالجة قد نوقشت فعلياً في الدراسة . نشرة البراءة الألمانية دي 4917977 ؟ (شيرينج إيه جي) تناقش المركبات المتضمنة على فعالية مضادة للالتهاب . منهاس وزملاؤه ؛ وصفوا التحضير و الفعالية المضادة للالتهاب لبعض من ‎thienopyrimidinones‏ مستبدلة ( منهاس وزملاؤه ‎(YAVY)‏ ¢ ‎٠١٠١: )١( ١٠١ J Med Chem‏ ) . كابوستينا و زملاؤه ؛ وصفوا تحضير الفعالية المضادة
‎Yo‏ للبكتيريا والمعالجة الكيميائية ‎chemical‏ أو الفعالية المضادة للأنابيب لبعض مركبات
١ ‏و‎ substituted thienopyrimidones [Kapustina MV et al. ‏ثاينوبيريميدينون مستبدلة (كابوستينا‎ ‏-لا ؛ وكابوستينا‎ 5 : )١( 77 ١ Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (Y44Y) ‏زملاؤه‎ ‎.) 9-YA )1(( Ye Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal « (V9) ) ‏وزملاؤه‎ ‏وصفت ولكنها‎ Thienopyrimidinones ‏علاوة على ذلك ؛ فإن المشتقات الأخرى والمتنوعة من‎
PFN) ede ‏لن تختص بأية استعمال طبي . مثلا ؛ فإن المركبات 0 خف‎ 0 1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-0x0-4-(phenylthio)- ‏مسن‎ ‏تسجيل رقم‎ ){1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido(1 ,2-alazepine-3-carboxaldehyde 1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-o0xo-4-(chloro)-[1]benzothieno- ‏ا احا ع حم ( و‎ - ‏(تسجيل رقم 47 ؟-.1‎ ¢ [2,3":4,5]pyrimido[1,2-a}azepine-3-carboxaldehyde ‏صفر) تتوافر تجاريا ؛ نوقش أيضا مركبات ثاينو بيريميدونات إضافية مستبدلة ؛ نوقشت فعليا‎ ٠ ,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-4-hydroxy-{1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2- ٠ ‏؛ مثلا‎ ¢ ( A= 1-7794 ‏تسجيل رقم‎ ) ajazepin-13(7H)-one 2,3,8,9,10,11-hexahydro-[1]benzothieno[2',3":4,5|pyrimido[1,2-alazepine- 4,13(1H,7H)-dione ‏تسجيل رقم 1681 نحم ) ؛‎ ( Ye 2.3,8,9-Tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrrolo{1,2-a]pyrimidine-6,10(1H,7H)-dione
CATA 41681 ‏(تسجيل رقم‎ 8,9,10,11-tetrahydro-4-hydroxy-[1]benzothicno[2',3":4,5]pyrimido[ 1,2-aJazepin- 13(7H)-one ‏؛‎ )١- ١- 3777850 ‏تسجيل رقم‎ ( "٠ 3-Butyl-2,7-dimethyl-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-3H-benzo[4,5 ‏م116[‎ | 2,3-d|pyrimidin- 4-one ‏)؛‎ 60-٠745758 ‏تسجيل رقم‎ ( 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-Decahydro-14H-cyclohepta[4',5']thieno[2',3":4,5]pyrimido-[1,2- ajazepin-14-one-4-oxime Yo ‏قا‎
VY
¢ ( ‏تسجيل رقم 44457 ا7حفم لا‎ ) 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-Decahydro-14H-cyclohepta[4',5']thieno[2',3":4,5]pyrimido-[1,2- aJazepin-14-one-3-oxime ‏؛‎ ) - ١-7 ‏تسجيل رتم 8 للح‎ ) 1,2,3,4,7,9,10,12-Octahydro-12-oxo-8H-[1]benzothieno(2,3-d]pyrido[1,2- 2 a]pyrimidine-7-carboxylic acid ethyl ester ¢ )رفص-7١‎ A= 745054 ‏تسجيل رقم‎ ) 1.2,3,4-Tetrahydro-12H-[1]benzothieno[2,3-d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-12-one, and ‏6و‎ ( T= VT 9EY ‏تسجيل رقم‎ ) 3-Methyl-2,3,4,7,8,9,10,11-octahydro-{1]benzothieno(2',3":4,5]pyrimido-[1,2-a]azepin- Vo 13(1H)-one . ( ‏الالح ص احم‎ ٠١ ‏تسجيل رقم‎ ) ‏على أية حال ؛ ووفقاً لمعرغة المخترعين ؛ فإن أي من المركبات المعلومة الموصوفة سلفا‎ ‏لم يتم وصفه بأنه مفيد لمعالجة و/أو منع المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على‎ ‏الهرمون الاستيرويدي ؛ وبصفة خاصة المرض أوا لحالة المرضية المعتمدة على‎ ١ ‏الهرمون الاستيرويدي المتطلبة لتثبيط الإنزيم بيتا/١١-هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز ( إش‎ ‏أو‎ Y ‏النوع‎ ¢ ١ ‏من النوع‎ 17B-hydroxysteroid dehydrogenase (17HSD) (VV ‏إس دي‎ . ١ ‏النوع‎ ‏؛‎ ١ ‏هناك حاجة لتطوير المركبات التي تعتبر مانعة اختياريا للإنزيم بيتالا١-إنش إس دي‎ ‏إس دي © ؛ بينما يفشل في منع العناصر الأخرى‎ HIF VE ‏و/أو‎ Y ‏إس دي‎ شنإ-١الاتيب‎ ‏اس دي ؛ أو العوامل الحفازة الأخرى لانحلال أو تتشيط‎ lm Vis ‏من عائلة بروتين‎ ‏بصفة خاصة ؛ يهدف الاختراع الحالي لتطوير مائعات‎ . sex steroids ‏الاستيرويدات الجنسية‎ ‏؛ وذلك بالاضافة إلى المركبات المتضمنة على‎ ١ ‏اختيارية من الانزيم بيتا/١١-إتش إس دي‎ ‏ألفة ربط مضادة فسيولوجية نقية أو بدون ألفة لمستقبلة الإستيروجين (كلمن الأنواع التحتية ألفا‎ .)8 ‏وبيتا‎ » Yo ‏حا‎
VY
لذلك ؛ يهدف الاختراع الحالي تطوير مائعات جديدة من الإنزيم بيتّالا١-إنش‏ إس دي ‎١‏ و ‎CHT VES‏ إس دي 7 ؛ التي تتضمن على خصائص فارماكولوجية ‎phamacological‏ قيمة والتي تعتبر مناسبة لمعالجة الأمراض أو الحالات المرضية المعتمدة على الإستيروجين . يهدف ‎٠‏ الاختراع ‎Jad‏ أيضا إلى تطوير مانعات جديدة من الإنزيم بيتا/١١-إنش‏ إس دي © ؛ التي تتضمن على خصائص فارماكولوجية ‎phamacological‏ قيمة والتي تعتبر مناسبة لمعالجة الأمراض والحالات المرضية المعتمدة على الأندروجين. لقد اكتشف أن مشتقات ‎thiophenepyrimidinone‏ وفقا للاتختراع الحالي تعتبر قيمة للمعالجة ؛ وبصفة خاصة لمعالجة أو منع المرض أوا لحالة المرضية الهرمونية الاستيرويدية ‎٠‏ ع000ط ‎«steroid‏ على سبيل المثال المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على الهرمون الاستيرويدي التي تتطلب منع الإنزيمات بيتا/١١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز( إش إس دي ) . وبصفة خاصة ؛ فإن المركبات وفقا للصيغة رقم ‎١‏ تمثل مائعات قوية للانزيم ‎CVV‏ ‏تش إس دي ‎١‏ ؛ ‎GE) YES‏ إس دي 7 ‎١‏ و /أو بيتال١١-إتش‏ إس دي ؟ وتختص بخصائص فارماكولوجية ‎phamacological‏ قيمة لمعالجة و/أو المعالجة الوقائية للأمراض أو الحالات ‎٠‏ المرضية الإستيرويدية الخبيثة على سبيل المثال سرطان الذي ‎breast cancer‏ ؛ كرسينومة البروستاتا ‎prostate carcinoma‏ ¢ سرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ¢ سرطان الرحم ‎uterine cancer‏ « سرطان بطانا لرحم ‎endometrial cancer‏ وفرط تنسج بطان الرحم ؛ ولكن ايضا لمعالجة و/أو المعالجة الوقائية للأمراض أو الحالات المرضية الاستيرويدية الحميدة على سبيل المثال التهاب بطانا لرحم ؛ تليف الرحم ؛ ورم العضلة الملساء في الرحم ؛ العضال ‎Ye‏ الغدي ‎adenomyosis‏ ؛غزارة الطمث ‎menorrhagia‏ ؛ النزف الرحمي 2016002718818 « وعسر الطمث ‎dysmenorrhea‏ ؛ فرط التنسج الحميد في البروستاتا ‎prostadynia‏ ¢ التهاب البروستاتا ‎«benign prostatic hyperplasia‏ حب الشباب » السيلان الدهني ؛ الشعرانية ؛ ‎ala‏ لدى الذكور ؛ البلوغ المبتسر ؛ فرط التنسج الغدي ؛ متلازمة تعدد أكياس المبيض ؛ أو خلل الجهاز البولي . الأمراض الإستروجينية الأخرى التي يمكن أن تعالج و/أو تمنع بكمية فعالة من مركب ‎ve‏ الاختراع الحالي عبارة عن التصلب المتعدد ؛ التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid‏ ¢ ا
Ve ‏جروج نسيجية ¢ تجاعيد‎ «colon cancer ‏؛ سرطان القولون‎ Alzheimer's ‏مرض الزهيمر‎ ١ ‏البشرة و الكتاركتا ( إعتام عدسة العين) . علاوة على ذلك ؛ فإن مركبات الصيفغة رقم‎ ‏تعتبر مفيدة لمع ومعالجة تخلخل العظام ؛ ولانسداد مولدة المني و كعامل مضاد للخصوبة في‎ ‏الذكور.‎ ‏وفقاًء فإن الاختراع الحالي يختص باستعمال مركب متضمن على الصيغة التركيبية‎ ٠ 0 0 ٍِ R,
R, N
Jad ‏الم‎ ‎a 5 N R, 4 0) ‏حيث أن‎ ‏والآخر‎ alkyl ‏متماثل أو مختلف ؛ أو أن واحد من الألكيل‎ alkyl ‏و يع _يمثلان ألكيل‎ R ‏أو أن‎ hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ ٠ ¢ ‏عناصر‎ A ‏يشكلان مع مواضع الربط لها نظام حلقي مدور من © ؛ 1 » ل أو‎ Ry ‏و‎ Ry ‏والتي تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثائية بين الذرات الحلقيسة ؛‎ ‏ذرة مخلطة بالاإضافة غلى ذرة النيتروجين‎ Y ‏وحيث أن الحلقة تحتوي اختياريا على‎ ‏يصبح صفر-؟‎ nitrogen atoms ‏ء العدد لذرات النيتروجين‎ Ry ‏حيث يتم ربط‎ nitrogen atom . ١-رفص‎ Jie ‏كل‎ 5 atoms ‏والسلفور‎ oxygen atoms ‏و العدد من ذرات الأكسيجين‎ ٠ ‏حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة‎ ‏وبذلك فإن‎ «arylalkyl ‏أو أريل ألكيل‎ aryl ‏بديل » أريل‎ alkyl ‏ألكيل‎ «alkyl ‏من ألكيل‎ ‏أسيلوكسي‎ aryloxy ‏أريلوكسي‎ «alkoxy ‏مجموعة الأريل تكون مستبدلة اختيارياً ؛ ألكوكسي‎ ‏ألكعيل‎ ¢ arylsulfonyl Ju stl J) + alkylthio ‏تيو ألكيل‎ « arylthio ‏ثيوأريل‎ «acyloxy ‏؛ أمينو‎ halogen ‏هالوجين‎ ¢ 0x0 ‏أوكسو‎ © hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ + alkylsulfonyl ‏سلفونيل‎ ٠ ¢ thiocarboxyl ‏ثيوكربوكسيل‎ ¢ carboxyl ‏؛ كربوكسيل‎ acyl ‏؛ أسيل‎ oxime ‏أوكزيم‎ ¢ amino ¢ amido ‏وأميدو‎ vo ‎Ry‏ و ‎Ry‏ يشكلان سويا مع مواضع الربط لهما نظام حلقي هيدروكربوني ‎hydrocarbon‏ مدور ‏مكون من © ؛ 3 ؛ ‎A JY‏ عناصر ؛ والذي يكون مشبعا ويحتوي على واحد أو أكثر من ‏رابطة ثنائية بين ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ ؛ و ‏حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى © بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة © من ألكيل ‎alkyl‏ ؛ الأكيل بديل ‎substituted alkyl‏ « أريل ‎aryloxy Ssh ¢ aryl‏ ؛ وبذلك ‏فإن مجموعة الأريل ‎aryl‏ تكون مستبدلة ‎bolas)‏ ألكوكسي ‎«alkoxy‏ أريلوكسي ‎ aryloxy‏ ‏أسيلوكسي ‎acyloxy‏ ¢ ثيوأريل ‎arylthio‏ » ثيو ألكيل ‎alkylthio‏ + أريل سلفونيل ‎arylsulfonyl‏ ¢ ‏ألكيل سلفونيل ‎alkylsulfonyl‏ ؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « أوكسو ‎0x0‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ « ‎amino sul‏ ¢ أوكزيم ‎oxime‏ ¢ أسيل ‎acyl‏ ؛ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ ثيوكربوكسيل ‎thiocarboxyl ٠‏ ¢ وأميدى ‎amido‏ ¢ ‏شريطة أن المركب المذكور ليس ‎octahydro-13-0x0-4-(phenylthio)-‏ 1,2,7,8,9,10,11,13 ‎¢ [1]benzothieno(2',3":4,5]pyrimido(1,2-ajazepine-3-carboxaldehyde ‏لتحضير دواء لمعالجة و/أو منع المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على الهرمون ‏الإستيرويدي ؛ وبتفضيل لأجل حالة مرضية أو مرض يعتمد على الهرمون الإستيرويدي ‎١‏ وتتطلب منع الإنزيم بيتا/١١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز (بيتا/١١-إتش‏ إس دي)؛ ‏وبتفضيل أكبر منع الإنزيم بيتا/١١-إتش‏ إس دي من النوع رقم ‎١‏ ؛ النوع رقم 7 أو النوع رقم ‎.¥ ‏وفقا لهدف آخر ؛ فإن الاختراع الحالي يختص بمركب من الصيغة رقم ؟ ‎0 ‏نر‎ ‎[86 0 N
YL eo
RS ‏و‎ N ‎Ys‏ حيث أن ‏ب و يع ‎Phe‏ ألكيل ‎Cr Caralkyl‏ ( مكون من ‎AY‏ ذرة كربون) متماثل أو مختلف ؛ أو ‏أن واحد من الألكيل ‎alkyl‏ والآخر عبارة عن هيدروجين أو أن ‏حا
‎Ry‏ و ‎Ry‏ يشكلان مع مواضع الربط لها نظام حلقي مدور من © 6 ‎CT‏ 7 أو ‎A‏ عناصر ؛ والتي تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات الحلقية ؛ وحيث أن الحلقة تحتوي اختياريا على ؟ ذرة نيتروجين بالاضافة الى ذرة النيتروجين حيث يتم ربط
‎« RI ‏حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى 7 بديل مختار على حدة من المجموعة المكونة‎ © ‏؛ وبذلك فإن مجموعة‎ arylalkyl ‏أريل ألكيل‎ aryl ‏ألكيل بديل ؛ أريل‎ alkyl ‏من ألكيل‎ ‏أسيلوكسي‎ ¢ aryloxy ‏أريلوكسي‎ ¢ alkoxy ‏تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي‎ aryl ‏الأريل‎ ‏ألكيل‎ » arylsulfonyl ‏أريل ستفونيل‎ + alkylthio ‏ثيو ألكيل‎ » arylthio ‏ثيوأريل‎ ¢ acyloxy ‏أمينو‎ « halogen ‏هالوجين‎ ¢ 0x0 ‏؛ أوكسو‎ hydroxyl ‏؛ هيدروكسيل‎ alkylsulfonyl ‏سلفونيل‎
‎¢ thiocarboxyl ‏ثيوكربوكسيل‎ ¢ carboxyl ‏؛ كربوكسيل‎ acyl ‏؛ أسيل‎ oxime ‏أوكزيم‎ ¢ amino ٠ ¢ amido ‏و أميدو‎ ‏السلسلة الهيدروكربونية -«(01)-(0)086-(0)0165- من النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين‎ ‏يكون مشبعا ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين ذرات الكربون ؛‎ thiophen-ring 5680) ‏عبارة عن عدد صحيح من‎ «
‎caryl ‏ألكيل بديل ؛ أريل‎ alkyl ‏يختارن على حدة من هيدروجين ؛ ألكيل‎ Rg ‏و‎ Rs ٠5 ‏تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي‎ aryl ‏؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل‎ aryloxy ‏أريلوكسي‎ ‏ثيو ألكيل‎ ¢ arylthio ‏تيو أريل‎ » acyloxy ‏أسيلوكسي‎ ¢ aryloxy ‏أريلوكسي‎ © alkoxy ‏؛ هيدرو كسيل‎ alkylsulfonyl ‏ألكيل سلفونيل‎ » arylsulfonyl ‏؛ أريل سلفونيل‎ alkylthio ‏؛‎ acyl ‏أوكزيم عتمم أسيل‎ ¢ amino ‏أمينو‎ + halogen (pa sla ¢ oxo ‏أوكسو‎ ¢« hydroxyl
‎.amido sara ‏و‎ ¢ thiocarboxyl ‏ثيوكربوكسيل‎ ¢ carboxyl ‏كربوكسيل‎ Yo ‏عبر إشتراط أنه‎ ‏تختار على حدة من هيدروجين أو ألكيل‎ Ry ‏و‎ Ry ‏؛ ؟ أو + و‎ ١ ‏في حالة أن « تمثل‎ ‏غير مستبدلة من‎ alkylen ‏مكون من )£7 ذرة كربون أو سويا يشكلان مجموعة ألكيلين‎ alkyl ic gana £-Y ‏من‎ iminoalkylen ‏إيمينو ألكيلين‎ ic sane ‏أو‎ methylen ‏مجموعة ميثيلين‎ 0—V
‎Yay
VY
ميثيلين ‎methylen‏ في مجموعة الألكيلين ‎alkylen‏ ؛ مستبدلة اختياريا في ذرة النيتروجين ؛ ومن ثم على الأقل 185 أو ‎R6‏ يجب أن يختلفان عن الهيدروجين ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون)؛ أو ألكيل كربوكسيل ؛ أو أن سلسلة الهيدروكربون -01108-(0086-(085©- من النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين ‎thiophen-ring‏ يجب أن تمثل حلقة غير مشبعة أو أرومائية ‎aromatic‏ ؛ وفي حالة « تمثل ؟ و 81-82 تشكل مجموعة ألكيلين ‎alkylen‏ غير مستبدلة من ؟-ه مجموعة ميثيلين ‎methylen‏ + ومن ثم فإن ‎Rg‏ يجب أن تختلف من البروم ‎bromo‏ ؛ البروم الثنائي ‎dibromo‏ « أو فينيل ثيو ‎phenylthio‏ ؛ عندما ‎RS‏ تمثل مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ‎de gana‏ أكسو ‎oxo group‏ ؛ أو ‎٠‏ في حالة أن « تمثل ؟ و أن ‎(DICE RI-R2‏ مجموعة بنتاميثيلين ‎pentamethylen‏ غير مشبعة ؛ ومن ثم فإن ‎RS‏ يجب أن تختلف عن الفينيل ثيو ‎phenylthio‏ ؛ عندما ‎R6‏ تمثل كربونيل ‎carbonyl‏ « للإستعمال في المعالجة . وفقا لهدف ثالث ؛ فإن الاختراع الحالي يختص بمركب جديد من الصيغة رقم ‎0 ‎RI ‎R6 0 N
HCY. . © ‎R5 5 N Yo ‏حيث أن‎ ‏متماثل أو مختلف ؛ أو‎ Co Cpalkyl ‏ذرة كربون)‎ 48-١ ‏مكون من‎ ( IST Be ‏با و يع‎ ‏ذرة كربون) اسلله-:.,0 و الآخر عبارة عن هيدروجين أو‎ AY) ‏أن واحد عبارة عن ألكيل‎ ‏أن‎ ‎RY‏ و ‎Ry‏ يشكلان مع مواضع الربط لها نظام حلقي مدور من © 6 ‎OT‏ ا أو ‎A‏ عناصر ؛ والتي تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات الحلقية ؛ و حيث أن الحلقة تحتوي اختياريا على ؟ ذرة نيتروجين بالاضافة الى ذرة النيتروجين حيث يتم ربط ‎R1‏ ؛ ‏ل
YA
حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى ؟ بديل مختار على حدة من المجموعة المكونة من ألكيل ‎alkyl‏ ألكيل بديل + أريل ‎aryl‏ أو أريل ‎arylalkyl BES‏ ؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل ‎aryl‏ تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي ‎alkoxy‏ « أريلوكسي ‎aryloxy‏ « أسيلوكسي ‎acyloxy‏ ¢ ثيوأريل ‎arylthio‏ ؛ ثيو ألكيل ‎alkylthio‏ « أريل سلفونيل ‎arylsulfonyl‏ + ألكيل © سلفونيل ‎alkylsulfonyl‏ ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ © أوكسو ‎oxo‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ + أمينو ‎« thiocarboxyl ‏؛ ثيوكربوكسيل‎ carboxyl ‏ء كربوكسيل‎ acyl ‏؛ أسيل‎ oxime ‏أوكزيم‎ ¢ amino ‏و أميدو ‎amido‏ ¢ ‏السلسلة الهيدروكربونية ‎-C(RS)-C(RO)-(CH)n-‏ من النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين ‎thiophen-ring‏ يكون مشبعا ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين ذرات الكربون ؛ ‎n Ye‏ عبارة عن عدد صحيح من ‎FREES‏ ‎Caryl ‏ألكيل بديل » أريل‎ alkyl ‏و 186 يختاران على حدة من هيدروجين ؛ ألكيل‎ RS ‏أريلوكسي ‎aryloxy‏ ؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل تكون مستبدلة اختياريا » ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ ‏أريلوكسي ‎aryloxy‏ ¢ أسيلوكسي ‎acyloxy‏ ¢ ثيوأريل ‎arylthio‏ « ثيو ألكيل ‎alkylthio‏ ؛ أريل ‏سلفونيل ‎arylsulfonyl‏ » ألكيل سلفوئيل ‎alkylsulfonyl‏ ؛ هيدرو كسيل ‎hydroxyl‏ ¢ أوكسو ‎oxo Ye‏ ؛ هالوجين ‎amino si + halogen‏ « أوكزيم ‎oxime‏ ؛ أسيل ‎«acyl‏ كربوكسيل ‎.amido ‏أميدى‎ 5 ¢ thiocarboxyl ‏تيوك ربوكسيل‎ ¢ carboxyl ‏عبر إشتراط أنه ‏في حالة أن « تمثل ١ء‏ ؟ أو 7ءو ‎RI‏ و 82 تختار على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏أو ألكيل ‎alkyl‏ مكون من )£7 553 كربون ‎oC Cumalkyl‏ سويا يشكلان مجموعة ألكيلين ‎alkylen |‏ غير مستبدلة من ‎5-١‏ مجموعة ميثيلين ‎methylen‏ أو مجموعة إيمينو ألكيلين ‎iminoalkylen‏ من 7-؛ مجموعة ميثيلين ‎methylen‏ في مجموعة الألكيلين ‎alkylen‏ ؛ مستبدلة ‏اختيارياً في ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ » ومن ثم على الأقل 85 أو ‎R6‏ يجب أن ‏يختلفان عن الهيدروجين ؛ ألكيل )£71 ذرة كربون) انإللة.م.© ؛ أو ألكيل كربوكسيل ‎of « =N-OH ‏أو‎ ¢ carboxyl
السلسلة الهيدروكربون ‎-C(RS)-CRO-(CHIN-‏ من النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين ‎thiophen-ring‏ يجب أن تمثل حلقة أروماتية ‎aromatic‏ ؛ وعلى الأقل 5ع أو 6 يجب أن يختلف عن الهيدروجين ؛ وفي حالة « تمثل 7 و 181-82 تشكل مجموعة ألكيلين ‎alkylen‏ غير ‎Aafia‏ من ؟-ه © مجموعة ميثيلين ‎methylen‏ ؛ ومن ثم فإن ‎RE‏ يجب أن تختلف من البروم ‎bromo‏ ؛ البروم الثنائي ‎dibromo‏ © أو فينيل ثيو ‎phenylthio‏ ؛ عندما ‎RS‏ تمثل مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ 0 مجموعة ‎ol‏ ؛ أو في حالة أن ‎on‏ تمثل ‎Y‏ و أن ‎R1-R2‏ تشكلان ‎do gene‏ بنتاميثيلين ‎pentamethylen‏ غير مشبعة ؛ ومن ثم فإن ‎R5‏ يجب أن ‎alias‏ عن الفينيل يو ‎phenylthio‏ أو كلورر ‎chloro‏ ¢ ‎٠‏ عندما ‎RE‏ تمثل كربونيل ؛ أو في حالة أن ‎~C(RS)-C(RO-(CHn‏ تمثل مجموعة رباعي ميثيلين ‎methylen‏ غير مشبعة ؛ 1-82 يجب أن تختلف عن مجموعة رباعي ميثيلين ‎methylen‏ مستبدلة بمجموعة كربوكسي إيثيل إستر ‎.carboxylethylester group‏ وفقا للهدف الرابع ؛ فإن الاختراع الحالي يختص بتكوين صيدلي مشتمل على عامل نشط من ‎١‏ .مركب وفقا للصيغة رقم ؟ كما حدد هنا ؛ والتي لم يناقش استعمالها من قبل ؛ وناقل واحد على الأقل مقبول صيدليا. وفقا للهدف الخامس ؛ فإن الاختراع الحالي يختص باستعمال مركب من الصيغة رقم ‎١‏ ؛ وبتفضيل أكبر نت الصيغة ؟ ؛ كما حدد هنا ؛ لمعالجة أو منع مرض أو ‎Alla‏ مرضية معتمدة على الهرمون الإستيرويدي ‎steroid hormone‏ . وبتفضيل ؛ فإن المرض أو الحالة المرضية ‎٠‏ المعتمدة على الهرمون الإستيرويدي ‎steroid hormone‏ تتطلب تثبيط إنزيم بيتا/ا١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز ‎17fhydroxysteroid dehydrogenase enzyme‏ « وبتفضيل بيتال7١-‏ إتش إس دي من النوع رقم ‎١‏ ؛ النوع رقم ؟ ؛ أو النوع رقم © . ‎LE‏ للهدف السادس ؛ فإن الاختراع الحالي يختص بطريقة لتحضير مركبات جديدة وفقاً للصيغة رقم ‎١‏ حيث أن ‎Ye‏ أ) مركب من الصيغة رقم ؟ ‎Yay‏
Ya. 0 31 8 N \ Se (2) 7 R2 أو حلقة مستبدلة أو أن الحلقة المعدلة المناظرة تؤكسد ؛ وبتفضيل بالتعرض إلى ‎PCC‏ و سيليت ‎celite‏ ¢ لكي يحصل على مركب بديل - أكسو ‎0X0‏ من الصيغة رقم أو نظير ¢ ‏منه‎ aula Z 0
Ri \ 3) re 0 ‏و‎ ١ ‏د‎ ب) المركب الأكسو- البديل المحصل في الخطوة أ) يعرض ‎Wl)‏ واختيارياً لتفاعل فيلسماير :1711500618 ؛ وبتفضيل عن طريق ‎POCB-DMF‏ لكي يحصل على مركب كربونيل بديل ‎carbonylsubstituted‏ من الصيغة رقم ؟ أو نظير مشتق منه ؛ 0 0 81 : ‏م‎ ‎(4) ‎re ‎Cl 5 ‎Ve‏ ج) البديل الكلور ‎chlorine‏ في مركب كربونيل بديل ‎carbonylsubstituted‏ المحصل فى الخطوة ب) يستبدل اختياريا ‎alkylthio Jol of‏ أو مجموعة ثيوأريل ‎arylthio‏ عن طريق تعريض ثيول مناسب في وجود قاعدة لكي يحصل على ثيوأريل ‎arylthio‏ أو مركب ألكيل ‏ثيو ‎alkylthio‏ بديل من الصيغة رقم © أو نظير مشتق منه ؛ ‏0 ‏81 0 ‎N‏ . )5( ‎Are‏ ‎R7—S 5‏ ‎(a Vo‏ المركب ثيوأريل ‎arylthio‏ أو ألكيل شيو ‎alkylthio‏ بديل المحصل في الخطوة ج) اختيار يعرض إلى:- ‎-١‏ يختزل إلى مركب من الصيغة 6 ؛
OH 9 81 a N
Tb
R7—S ‏7ج‎ ١١ or ‏لكي يحصل على مركب من الصيغة 7 ؛‎ NH20H ‏يتفاعل مع‎ -" 0 N 0 Io 0 N
HL
R7—S ‏و‎ N
J
‏المركب المحصل في الخطوة ب ) اختياريا يعرض إلى‎ (© « hydroxyalkyl ‏بهيدروكسي ألكيل‎ carbonyl ‏يختول بحيث يستبدل مجموعة الكربونيل‎ -١
J chlorine ‏يعرض لثيول مناسب في وجود قاعدة وأسيتون ؛ بحيث يسدل الكلور‎ -" ‏ويستبدل مجموعة الكربونيل بألكنيل أكسو بديل‎ thio ‏المستبدل بمجموعة ثيول‎ .oxosubstituted alkenyl Ve
J acetal ‏أسيتال‎ DMF ‏و) المركب المحصل في الخطوة ه ) يعرض اختيارياً واضافياً إلى‎ ‏في‎ dimethylaminomethylene substituent ‏بحيث يستقدم ثنائي ميثيل أمينوميثيلين بديل‎ .0x0 substituent ‏الحلقة اللاحقة للبديل أكسى‎ ‏للاخت اع‎ | adil) ‏الوصف‎ Yo -: ‏التعريفات‎ ‏المفيد في‎ chemical ‏التعابير التالية تستخدم لكي تصف المكونات المتتوعة للتكوين الكيمياثني‎ -: ‏هذا الاختراع . التعابير حددت كما يلي‎ ‏كما استخدم هنا ؛ فإن التعابير " مشتملة " و " متضمنة " تستخدم هنا في الاحساس المفتوح لها ؛‎ . ‏الغير محدود‎ Yo ‏ا‎
الكلمة ' مركب " سوف يفهم هنا بأنها تغطي أي من و كل الأيزوميرات ‎Sl) isomers‏
الإينانتيوميرات ‎enantiomers‏ ؛ ستيرويسومرات ‎stereoisomers‏ ¢ الأيزوميرات ‎isomers‏
المجسمة ؛ الدياستيروميرات ‎diastereomers‏ ؛ الروتوميرات ‎rotomers‏ ؛ والتوتوميرات
‎(tautomers‏ ¢ الراسيماتات ‎racemates‏ أو أي مخلوط من الأيزوميرات ‎«isomers‏ العقارات ‎٠‏ المتقدمة ؛ وأي ملح مقبول صيدلياً من هذا المركب .
‏حيثما يتم استعمال صور الجمع للمركبات ؛ الأملاح ؛ وماشابهها ؛ يؤخذ هذا لكي يعني أيضا
‏مركب مفرد ؛ ملح أو ماشابه .
‏التعبير ' مستبدل" يعني أن المجموعة المخصصة أو الأجزاء تحمل واحد أو أكثر من بديل ؛
‏حيث أن أي مجموعة يمكن أن تحمل بدائل عديدة و تنوع من البدائل الممكنة تتوفر ؛ البدائل ‎٠‏ تختار على حدة ويتطلب أى تتماثل . التعبير " غير مستبدل " يعني أن المجموعة المخصصة لا
‏تحمل أية بدائل . التعبير " مستبدل اختياريا " يعني أن المجموعة المخصصة غير مستبدلة أو
‏مستبدلة بواحد أو أكثر من بديل .
‏أية ذرات كربون غير متماثلة يمكن أن تتواجد في الصورة -( 08 ؛ -(9) أو (8 ‎(R,‏ ؛ وبتفضيل
‏في الصورة ( 1# ) أو 8 ؛ التي تعتبر الأكثر تفضيلا . البدائل في الرابطة الثنائية أو الحلقة ‎٠‏ يمكن أن تتواجد في الصورة سيس (-2- ) أو ترانس (8- ) .
‏المركبات وفقاً للاختراع الحالي يمكن أن تحتوي على مراكز غير متماثلة فوق الجزيء ؛
‏معتمدة على طبيعة البدائل المتنوعة . وفي حالات محددة ؛ فإن المراكز الغير متماثلة يمكن أن
‏تتواجد أيضا نتيجة للدوران المقيد حول الرابطة المركزية التي تربط حلقتين أروماتيتين
‎Led ‏من المركبات المخصصة . يراد أن كل الأيزوميرات 8 (بما‎ aromatic rings ‏؛ إما في طبيعة مراكز غير‎ (diastereomers ‏والدياستيروميرات‎ enantiomers ‏الاينانتيوميرات‎ Ye
‏متماثلة أو عن طريق تقييد التدوير كما وصف سلفا ؛ في صورة أيزوميرات ‎isomers‏ مفصلة
‎Ai‏ أو أيزوميرات جزئية النقاوة أو مخاليط راسيمية مشتقة منها ؛ تتضمن في محيط
‏الاختراع الحالي.
‏التعبير "هالوجين ‎halogen‏ " يشير إلى ذرات فلور ‎F) fluorine‏ ؛ فلورو ‎(Fluoro‏ ؛ بروم ‎bromo Ye‏ (:1-برومو ‎(Br, Bromo‏ « كلور ‎(chloro 91S Cl) chlorine‏ ¢ ويود عصتل100
‎Yay
Yr
Cl ‏الكلور‎ » bromo ‏ويفضل ضمن سياق الاختراع الحالي ؛ البروم‎ . (J, iodo ‏يودو‎ ١ I)
Fos ‏تشير إلى 7 “و ؛‎ " trihalogen ‏و " برهالوجين‎ " dihalogen ‏التعابير “ هالوجينات ثنائية‎ ‏البروم‎ «fluorine ‏بدائل ؛ تعاقبياً ؛ كل يختار على حدة من مجموعة مكونة من ذرات الفلور‎ .jodine atoms ‏و اليود‎ » chlorine ‏الكلور‎ ¢ bromo | 8 . OH - ‏يشير إلى مجموعة‎ " hydroxyl ‏التعبير " هيدروكسيل‎ . -0 ‏يشير إلى مجموعة‎ ' 0x0 ‏التعبير " أكسو‎ . 8 = ‏يشير إلى المجموعة‎ ‘thio ‏التعبير 'ثيو‎ .-611 ‏يشير الى المجموعة‎ "thiol Ja ‏التعبير‎ ‎. -5)0(1-2 - ‏يشير إلى المجموعة‎ "sulfonyl ‏التعبير "سلفونيل‎ ٠
NO ‏يشير إلى المجموعة‎ "nitro ‏التعبير " نيترو‎ ‏بالنسبة للاختراع الحالي ؛ فإن المحتوى الكربوني للأجزاء المحتوية على الهيدروكربونات‎ ‏المتنوعة قد بينت عن طريق المقدمة الدالة عن أدنى عدد أو أقصى عدد من‎ hydrocarbons ‏عن عدد ذرات الكربون المتواجدة من‎ JB © ,- © ‏ذرات الكربون في الجزء ؛ أي ؛ المقدمة‎ ‏يشير إلى‎ (Cre alkyl) ‏العدد الصحيح " 1 " إلى العدد الصحيح " ز' ضمنيا . لذلك ¢ فإن الألكيل‎ ١ ethyl ‏إيقيل‎ « methyl ‏ميثيل‎ of ¢ ‏ذرة كربون (اتوللة ى©) ؛ حصرياً‎ 4-١ ‏ألكيل مكون من‎ ‏مشتقة منها.‎ isomeric ‏؛ وصور أيزوميرية‎ butyl ‏؛ بيوتيل‎ propyl ‏بروبيل‎ ‏والذي يمكن أن‎ hydrocarbon radical ‏يشير إلى شق هيدروكربوني‎ " alkyl ‏التعبير " ألكيل‎ ‏حلقياً أو متفرعاً ؛ ذا تفرع مفرد أو متفرع ؛ وبذلك فإن مجموعة الألكيل تشتمل‎ Lhd ‏يكون‎ ‏يشير إلى‎ alkyl ‏فإن التعبير" ألكيل‎ AEST ‏وفي أحد‎ Cp aligl ‏ذرة كربون‎ ١7-١ ‏».على‎ ‏ذرة‎ A=) ‏خطية أو متفرعة (ذات تفرع مفرد أو متعدد) مكونة من‎ alkyl ‏سلسلة ألكيل‎ ‏عن‎ A Pee ‏تمثل بالتعبير ألكيل ؛ وبتفضيل أكبر ١-؛ ذرة كربون‎ Cr alkyl ‏كربون‎ ‏يمثل إضافياً عن طريق‎ (Cry alkyl) ‏التعبير ألكيل‎ (Caliph) ‏طريق التعبير ألكيل‎ ‏؛ أيزوبروبيل‎ n-propyl ‏بروبيل عادي‎ ¢ethyl ‏؛ إيثيل‎ methyl ‏ميثيل‎ « Sis ‏المجموعات‎ ‏؛ بيوتيل‎ sec-butyl ‏؛ أيزوبيوتيل‎ n-butyl ‏؛ بيوتيل ثانوي‎ n-butyl sale ‏؛ بيوتيل‎ isopropyl ©
A
ثالثي ‎tert-butyl‏ ؛ بنتيل عادي ‎n-pentyl‏ ؛ أيزوبنتيل ‎isopentyl‏ ؛ نيوبنتيل ‎neopentyl‏ ؛ بنتيل ثالثي ‎=Y ¢ tert-pentyl‏ أو ‎Jase‏ بنتيل ‎or 3-methylpentyl‏ -2 ؛ ‎n-hexyl sole Jana‏ ؛ أيزو هكسيل ‎isohexyl‏ ؛ وماشابهها . مجموعة الألكيل ‎alkyl‏ يمكن أن تصبح غير مشبعة جزئياً ‎٠‏ تشكل تلك المجموعات ؛ مثلاً ؛٠‏ ميثينين ‎methylenyl‏ ؛ ‎ethenyl Jill‏ + إيثيلينيل ‎ethylenyl ©‏ ؛ بربينيل (ألليل ‎propenyl (allyl‏ ؛ بروبينيل-ميثيل ‎methyl-propenyl‏ » بيوتينيل ‎butenyl‏ ¢ بنتينيل ‎pentenyl‏ ¢ بنتاينيل ‎pentinyl‏ « هكسينيل ‎hexenyl‏ ؛ أكتاد اينيل ‎octadieny!‏ ؛ وماشابهها . التعبير " ألكيل ‎alkyl‏ " يشتمل إضافياً على مجموعات ألكيل حلقي ‎alkyl‏ ملعن ؛ وبتفضيل ألكيل حلقي ‎cyclo alkyl‏ مكون من 87 ذرة كربون ‎cyclo(Crg)alkyl‏ الذي يشير إلى بروبيل حلقي ‎cyclopropyl‏ ؛ بيوتيل حلقي ‎cyclobutyl‏ ؛ بنتيل حلقي ‎cyclopentyl‏ ¢ ‎٠‏ هكسيل حلقي ‎«cyclohexyl‏ هبتيل حلقي ‎cycloheptyl‏ + أوكتيل ‎cyclooctyl (Ala‏ ؛ و صور أيزوميرية ‎isomeric‏ مشتقة منها على سبيل المثال ميثيل بروبيل حلقي ‎methylcyclopropyl‏ ؛ "-أو "-ميثيل بيوتيل حلقي ‎or 3-methyleyclobutyl‏ -2 ؛ 7-أو ‎=F‏ ميثيل بنتيل حلة ِ ‎or 3-methylcyclopentyl‏ ,24 ؛ وماشابهها . المجموعة ألكيل ‎cycloalkyl (Als‏ تصبح أيضاً غير مشبعة جزئيا على سبيل المثال المجموعات ؛ مثلاً « ‎Urine Sa‏ حلقي ‎cyclohexenyl‏ « ‎Ye‏ بنتينيل حلقي ‎cyclopentenyl‏ ¢ أوكتاداينيل حلقي ‎cyclooctadienyl‏ ¢ وماشابهها . علاوة على ذلك ؛ فإن التعبير "ألكيل ‎"alkyl‏ يشتمل على مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ - ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ‏مشتملة على ‎VY‏ ذرة كربون ؛ وبتفضيل ألكيل(١-؛ذرة‏ كربون)-ألكيل ‎AY) ila‏ ذرة كربون) ‎group‏ لوزت -.0)-1واله(و0-.10)0»»” ؛ الذي يشير إلى مجموعة ألكيل مكونة من ١-؛‏ ذرة كربون كما وصف سلفا ومستبدلة بمجموعة ألكيل حلقي ‎AY)‏ ذرة كربون) ‎cyelo(Cs-Colalkyl ٠٠‏ كما وصف ‎ilu‏ ؛ تشكل تلك المجموعات ‎Sha‏ ؛ بروبيل ميثيل حلقي ‎cyclopropylmethyl‏ ¢ هكسيل ميثيل حلقي ‎cyclohexylmethyl‏ ؛ بنتيل إيثيل حلقي .cyclohexenylethyl ‏حلقي‎ Ji ‏أو هكسينيل‎ » cyclopentylethyl ‏كما وصف ويستبدل حتى © وبتفضيل‎ alkyl ‏مستبدل” يشير إلى ألكيل‎ alkyl ‏التعبير ' ألكيل‎ ‏حتى * ؛ وبتفضيل أكبر بواحد أو إثنتين من البدائل المختارة على حدة من مجموعة مكونة من‎ ¢ nitrile ‏نيتريل‎ « nitro ‏؛ نيتقرو‎ thiol ‏ثيول‎ » hydroxyl ‏؛ هيدروكسيل‎ halogen ‏هالوجين‎ Yo و
Yo
ألكوكسي ‎alkoxy‏ ¢ أريلوكسي ‎aryloxy‏ ¢ أسيلوكسي ‎acyloxy‏ ¢ أمينو ‎amino‏ ؛ أميدو ‎amido‏ ¢ أسيل ‎acylamino sid‏ ¢ ثيوألكيل ‎alkylthio‏ ¢ ثيوأريل ‎arylthio‏ ¢ أسيل ‎acyl‏ ¢ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ سلفامويل ‎sulfamoyl‏ ¢ سلفوناميد ‎sulfonamide‏ ؛ وألكيل سلفونيل ‎alkylsulfonyl‏ ؛ كما حدد هنا . تلك المجموعات يمكن أن ‎Gali‏ بذرة كربون من الجزء الألكيل ‎alkyl oo‏ الألكيل ‎alkyl‏ البديل بتفضيل يستبدل بواسطة هيدروكسيل ‎«hydroxyl‏ هالوجين ‎«halogen‏ ألكوكسي مكون من ‎4-١‏ ذرة كربون ‎C-Caralkoxy‏ ؛ ألكيل شيو ‎alkylthio‏ « أريل شيو ‎arylthio‏ ¢ وبتفضيل فينيل ‎phenylthio of‏ ؛ فينوكسي ‎phenoxy‏ ؛ بنزيلوكسي » ثيو ألكيل ‎alkylthio‏ مكون من ‎4-١‏ ذرة كربون ؛ مجموعة أمينو ألكيل ‎-NR"; alkylamino group‏ « مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ 017-(0-0)- ؛ مجموعة ألكيل أسيلوكسي ‎alkylacyloxy‏ - ‎O-CO-R ٠‏ ؛ أو مجموعة أسيلوكسي أريل مخلط ‎—0-CO-HetAr‏ ؛ حيث ‎RY‏ تمثل هيدروجين أو ألكيل اتوللة-م©-,© مكون من ١-؛‏ ذرة كربون انإدعطلاة-,©-.© وبتفضيل ميثيل
‎methyl‏ « ميثيلين ‎methylen‏ بديل و ألكنيل بديل ) "-؛ ذرة كربون) المعكللة-ين-ين. التعبير " ألكوكسي ‎alkoxy‏ " يشير إلى مجموعة ‎«OR‏ حيث أن © يمكن أن تصبح ألكيل ‎«alkyl‏ ألكيل ‎٠ arylalkyl‏ أريل الكيل بديل ‎substituted arylalkyl‏ ؛ أريل ‎Jd‏ ‎arylalkyl ٠5‏ مخلط « أو أريل ‎arylalkyl BES‏ مخلط مستبدل كما حدد هنا ؛ حيث أن سلسلة الألكيل ‎alkyl‏ يمكن أن تستبدل إضافياً واختياريا كما حدد هنا . وبتفضيل ؛ فإن التعبير ' ألكوكسي ‎alkony‏ يشير إلى -0-ألكيل )£7 ذرة كربون) اولله0©-©) ؛ أو الكوكسي ‎5-١(‏ ذرة كربون) ‎(C-Coalkoxy‏ حيث أن مجموعة الألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎(C-Coalkyl-phenyl‏ هي كما حدد سلف ؛ أو إلى- © -ألكيل (١-؟‏ ذرة كربون)-فينئيل ‎(C-Cyalkyl-phenyl ٠‏ ؛ وبتفضيل بنزوكسي ‎benzoxy‏ أو فينيثيلوكسي ‎phenethloxy‏ « اختيارياً يستبدل في مجموعة الأريل ‎ovary]‏ و حتى © بدائل مختارة على حدة ؛ وبصفة ‎Tali‏ ‏هيدر وكسيل ‎hydroxyl‏ » هالوجين ‎halogen‏ » ألكعكيل (مكون من )£7 ذرة كربون) اواله,©-0) أو ألكوكسي (مكون من ‎4-١‏ ذرة كربون) ‎(Cr-Coalkoxy‏ « ألكيل )61 ذرة كربون) اولاه(ي0-0) مهلجن ‎halogen‏ ؛ أو ألكوكسي ‎alkoxy‏ )£71 ذرة كربون)
‏ا
Yi « halogen ‏العدد للبدائل يصل إلى © بدائل من الهالوجين‎ ¢ halogen ‏مهلجن‎ (Cr-Ca)alkoxy . ‏وحتى ؟ للتوافق من البدائل الأخرى المذكورة‎ ‏يمكن أن تصبح أريل‎ Ar ‏؛ حيث أن‎ -0 Ar ‏يشير إلى مجموعة‎ " aryloxy ‏أريلوكسي‎ aed ‏مخلط ؛ أ؛ أريل مخلط مستبدل كما حدد هنا . وبتفضيل ء‎ aryl ‏؛ أريل مستبدل ؛ أريل‎ aryl
© فإن ‎Ar‏ تمثل أريل كما حدد هنا ء والذي يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل ‎aryl‏ حتى ‎o‏ ‏بدائل مختارة على حدة ؛ وبصفة خاصة هيدر وكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ « ألكيل(١-4‏ ذرة كربون) ‎(C-Coalkyl‏ ألكوكسي )£73 ذرة كربون) ‎(Cp-Cayalkoxy‏ » العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين ‎halogen‏ ؛ وحتى * ‎AY‏ توافق من البدائل الأخرى المذكورة . وبتفضيل ؛ فإن الأريلوكسي ‎aryloxy‏ يشير إلى فينوكسي ‎phenoxy‏ ؛ مستبدل
‎٠‏ اختياريا كما حدد سلفا. التعبير ' أسيلوكسي ‎acyloxy‏ ” يشير إلى مجموعة 0-00-8- ؛ حيث أن ‎R‏ يمكن أن تصبح ‎«alkyl J‏ ألكيل أريل ‎«arylalkyl‏ ألكيل أريل ‎arylalkyl‏ مستبدل ¢ ألكيل أريل ‎arylalkyl‏ ‏مخلط ؛ ألكيل أريل ‎arylalkyl‏ مخلط مستبدل ؛ أريل ‎cary‏ أريل مستبدل + أريل مخلط أو أريل مخلط مستبدل كما حدد هنا ؛ حيث أن سلسلة الألكيل ‎alkyl‏ يمكن أن تستبدل إضافيا
‎. ‏واختياريا كما حدد هنا‎ ٠١ " acyloxy ‏يمثل اختيار مفضل للتعبير " أسيلوكسي‎ " alkylacyloxy ‏التعبير " ألكيل أسيلوكسي‎ ‏-0-00-.؛ وبتفضيل ألكيل‎ (Cr-Calkyl ‏ذرة كربون)‎ 17-١( ‏و يشير الى المجموعة ألكيل‎ ) ‏ذرة كربون‎ 4-١( ‏؛ وبتفضيل أكبر ألكيل‎ - 0-CO- ‏ذرة كربون) الإطله-».,©‎ AY) .-0-00- )- ‏تلدب‎
‎"acyloxy ‏يمثل خيار مفضل للتعبير " أسيلوكسي‎ "arylacyloxy ‏التعبير " أريل أسيلوكسي‎ ٠ ‏كما حدد هنا ؛ وبتفضيل‎ aryl ‏تمثل أريل‎ Ar ‏ويشير الى المجموعة :م-0-00-؛ حيث أن‎ ‏؛ والذي يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل هنا حتى 0 بدائل مختارة على‎ phenyl ‏فينيل‎ ‎؛-١ ‏؛ ألكبل مكون من‎ halogen ‏؛ الهالوجين‎ hydroxyl ‏حدة ؛ وبصفة خاصة الهيدروكسيل‎ « (C-Coalkoxy ‏ذرة كربون‎ 4-١ ‏مكون من‎ alkoxy ‏ذرة كربون انوللد(رت-©) ؛ الكوكسي‎
‏ا
بض العدد من البدائل المذكورة تصل إلى © بالنسبة للهالوجين ‎halogen‏ ؛ وحتى ؟ بالنسبة لأية توافق من البدائل الأخرى المذكورة. التعبير ' اسيل ‎"acyl‏ يشير غلى مجموعة 00(18- ؛ حيث أن 18 يمكن أن تصبح هيدروجين ‎hydrogen‏ » ألكيل ‎«alkyl‏ أريل ‎aryl‏ أريل- ألكيل( ‎4-١‏ ذرة كربون) الوللةزن-:0)-1رصة 2° (كل يستبدل اختيارياً في مجموعة الأريل ‎group‏ انه ببدائل مختارة على حدة كما حدد هنا) ؛ كما حدد ‎la‏ . وبتفضيل ؛ فإن التعبير " أسيل ‎acyl‏ " يشير إلى مجموعة 6-0(8)- ؛ حيث أن ‎R‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ألكيل )£71 ذرة كربون) ‎(Ci-Caalkyl‏ « فينيل ‎phenyl‏ ‏أو فينيل -ألكيل( ‎4-١‏ ذرة كربون) ‎phenyl-(Cr-Caalkyl‏ ؛ وبتفضيل بنزيل ‎benzyl‏ ‏التعبير ' كربونيل ‎carbonyl‏ يمثتل خيار مفضل للتعبير " أسيل ‎acyl‏ ' ويشير إلى المجموعة ‎.CHO ٠‏ التعبير ' ألكيل أسيل ‎alkylacyl‏ " يمثل خيار مفضل للتعبير " أسيل ‎acyl‏ " ويشير إلى مجموعة ألكيل- ‎(C=0)‏ ؛ وبتفضيل ألكيل(١-4‏ ذرة كربون) ‎(Cr-Coalkyl‏ -(0-0) . التعبير 'أريل أسيل ‎"arylacyl‏ يمثل خيار مفضل للتعبير " أسيل ‎acyl‏ " ويشير إلى المجموعة 605 ؛ حيث أن الأريل ‎aryl‏ هو كما حدد سلفاً ¢ وبتفضيل فينيل ‎«phenyl‏ الذي يستبدل ‎٠‏ اختيارياً في مجموعة الأريل ‎aryl‏ كما حدد هنا. التعبير 'كربوكسيل ‎carboxyl‏ ' يشير إلى مجموعة ‎(C=0)-OR‏ ؛ حيث أن 8 ضفل هيدروجين ؛ ألكيل ( )£7 ذرة كربون) ‎(CrCajalkyl‏ فينيل ؛ أو ألكيل(١-؛‏ ذرة كربون) - فينيل ؛ وبتفضيل بنزيل ؛ وبذلك فإن جزء الفينيل يمكن أن يستبدل اختياريا ببدائل مختارة على حدة من مجموعة مكونة من هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ » هالوجين ‎SSI «halogen‏ ( ١-؛‏ ‎٠‏ آذرة كربون) ‎(Cr-Cyoalkoxy‏ الكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) الوالهنت-©) ‏ ألكيل )6-1 ذرة كربون) انللة(ت-.©) مهلجن ؛ و ألكوكسي ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎(Cr-Coalkyl‏ مهلجن ؛ العدد من البدائل يصل إلى © للهالوجين ‎halogen‏ وحتى 7 لأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة . التعبير ” ألكيل كربوكسيل ‎ alkylcarbonyl‏ يمثل خيار مفضل للتعبير ' كربوكسيل ‎"carboxyl‏ ‏ويشير إلى المجموعة ‎((C=0)-OR‏ ؛ ‎Cus‏ أن 18 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎Yo‏ اترللة مكون من ‎5-١‏ ذرة كربون ‎(C-Coalkyl‏
YA
‏يمكن‎ R ‏؛ حيث أن‎ ~(C=0)-SR ‏يشير الى مجموعة‎ " thiocarboxyl ‏التعبير ' ثيوكربوكسيل‎ ‏بديل ؛ أريل الوه ؛ أريل ألكيل‎ allyl ‏ألكيل‎ «alkyl ‏ألكيل‎ «hydrogen ‏أن تمثل هيدروجين‎ ‏يستبدل اختيارياً في مجموعة الأريل ببدائل‎ JS) « ‏ذرة كربون) 91لة0ه©-,©)‎ £7) arylalkyl ‏مستقلة مختارة كما حدد هنا) ؛ كما حدد هنا . وبتفضيل ؛ فإن التعبير " ثيوكربوكسيل‎ ‏يشير الى مجموعة 08-(5-©)- ؛ حيث أن 8 تمثل هيدروجين ؛ ألكيل‎ ' thiocarboxyl © ‏ذرة كربون)‎ 4-١( ‏أو فينيل ألكيل‎ phenyl ‏؛ فينيل‎ (Cr-Caalkyl ‏ذرة كربون)‎ £7) ) ‏يمكن أن‎ phenyl ‏وبذلك فإن الجزء الفينيل‎ benzyl ‏وبتفضيل بنزيل‎ ¢ (Ci-Cyalkyl-phenyl ¢ hydroxyl ‏يستبدل اختياريا ببدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل‎ ‏؛ وألكيل (١-؟؛ ذرة‎ (Cr-Coalkoxy ‏ذرة كربون)‎ 4-١( ‏ألكوكسي‎ ¢ halogen ‏هالوجين‎ ‏كربون) الوللة(ي-,0) ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين ؛ وحتى * لأي‎ ٠ ‏توافق من البدائل الأخرى المذكورة.‎ ‏و " ألكيل سلفونيل‎ (alkylsuflanyl ‏(ألكيل سلتفائيل‎ "alkylthio ‏التعبير " ثيو أتكيل‎ ‏يمكن أن‎ R ‏أن‎ Cua ‏(5)0-_تعاقبياً‎ n=1-2-R ‏و‎ -SR ‏يشير الى مجموعة‎ " alkylsulfonyl ّ ‏أريل ألكيل بديل‎ «arylalkyl ‏أريل ألكيل‎ « substituted alkyl ‏ألكيل بديل‎ «alkyl ‏تمثل ألكيل‎ "alkylthio of ‏؛ كما حدد هنا . وبتفضيل ؛ فإن التعبير " ألكيل‎ substituted arylalkyl ٠ " alkylsulfonyl ‏ألكيل سلفائيل) يشير إلى مجموعة '58- والتعبير " ألكيل سلفونيل‎ " ( ‏ذرة‎ 4-١( ‏؛ تعاقبيا . حيث أن 18 تمثل ألكيل‎ -560( ao ‏يشير إلى المجموعة 18 د‎ ‏كربون) انوللدزيت-,©) » أو ألكيل(١-4 ذرة كربون)- فينيل الإمعطم-1ولله(ت-,©) « وبتفضيل‎ ‏بها حتى © بدائل كما حدد سلفا ؛ وبتفضيل‎ alkyl ‏بنزيل ؛ اختيارياً مستبدلة في سلسلة ألكيل‎ ‏أو هالوجين.‎ (C-Coalkoxy ‏ألكوكسي )£7 ذرة كربون)‎ » hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ To " arylsulfonyl ‏و " أريل سلفوتيل‎ (arylsulfanyl ‏(أريل سلتفائيل‎ " arylthio ‏شيو‎ Jul" ‏التعبير‎ ‎Caryl ‏تمثل أريل‎ Ar ‏؛ تعاقبياً ؛ حيث أن‎ S(O) n= ‏و م-1-2‎ —S-Ar ‏يشير إلى مجموعة‎ ‏أريل مستبدل ؛ أريل مخلط أو أريل مخلط مستبدل ؛ كما حدد سلفاً . وبتفضيل ؛ فإن عم‎ ‏تمثل أريل ؛ الذي يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل ببدائل مختارة على حدة كما حدد‎ ‏ذرة‎ 5-١ ) ‏ألكيل‎ ¢ halogen ‏هالوجين‎ » hydroxyl ‏وبصفة خاصة هيدر وكسيل‎ ٠ ‏سلفاً‎ ve
Yay
كربون) 91ل00©-,©) ؛ العدد للبدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين + وحتى * للبدائل الأخرى المذكورة . وبتفضيل ؛ فإن الأريل تيو ‎arylthio‏ يشير إلى فينيل سلفائيل ‎phenylsulfanyl‏ ¢ مستبدل اختياريا كما حدد هنا. التعبير " أمينو ‎amino‏ ' يشير إلى المجموعة 088 ؛ حيث أن ‎RR‏ يمكن أن يمقلان © على حدة بهيدروجين ؛ ألكيل ‎«alkyl‏ (مستبدل اختيارياً في سلسلة الألكيل ‎alkyl‏ بواسطة وحتى © بدائل مختارة ‎dle‏ حدة كما حدد هنا ؛ وبصفة خاصة هيدرركسيل ‎«hydroxyl‏ ‏هالوجين ‎halogen‏ ؛ أو ألكوكسي ) ‎4-١‏ ذرة كربون) ‎(Ci-Coalkoxy‏ » أريل ‎aryl‏ أريل ‎aryl‏ - ألكيل )£7 ذرة كربون) 91لله00-,0) (كل يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل بواسطة وحتى © بدائل مختارة على ‎saa‏ كما حدد سلفاً ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ‎hydroxyl ٠‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ » ألكيل )£7 ذرة كربون) الوللدرين-0) ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) ‎(Cr-Coalkoxy‏ ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © بالنسبة للهالوجين ‎halogen‏ ؛ وحتى ثلاثة بالنسبة لأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة) ؛ كما حدد سلفاً. التعبير "ألكيل أمينو ‎Jie "alkylamino‏ خيار مفضل للتعبير ' أمينو ‎amino‏ ويشير إلى المجموعة 088 ؛ حيث أن 1 و 18 يمكن أن ‎dim‏ على حدة بهيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎4-١( 5‏ ذرة كربون) 1وللة(ين-.0). التعبير " إيمينو ‎amino‏ " يشير إلى مجموعة ‎=NR‏ ؛ حيث أن © يمكن أن تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ ألكيل ‎alkyl‏ ( مستبدل اختيارياً في سلسلة الألكيل ‎alkyl‏ حتى © بدائل مختارة على حدة كما حدد ‎liu‏ « وبصفة خاصة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ أو ألكوكسي ‎5-١ )‏ ذرة كربون) ‎(C1-Cyalkoxy‏ » أريل ‎aryl‏ أريل اده ألكيل ) )£7 ذرة كربون) ‎٠‏ الإللدله-,©) ( كليهما يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل حتى © بدائل مختارة على حدة كما حدد سلفا ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ » ألكيل )£0 ذرة كربون) 1وللة(ه©-:) أو ألكوكسي ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎(Cr-Caalkyl‏ ¢ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين ؛ وحتى ” للأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة ) كما حدد سلفا. ‎V‏ ا
بل
التحبير "ألكيل ‎"alkylimino sized‏ يمثل خيار مفضل للتعبير "إيمينو ‎imino‏ ويشير إلى المجموعة ‎=NR‏ ؛ حيث أن 18 يمكن أن يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل )£1 ذرة
كربون) ‎(C1-Cayalkyl‏ ‏التعبير 'أوكزيم ‎oxime‏ " يشير إلى المجموعة ‎=N-OR‏ ؛ حيث أن ‎R‏ يمكن أن ‎Jie‏ هيدروجين 0 ألكيل ‎alkyl‏ ( مستبدل اختيارياً في سلسلة الألكيل ‎alkyl‏ حتى © بدائل مختارة على حدة كما . حدد هنا ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ هالوجين أو ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) ‎(Ci-Cajalioyl‏ » أريل ‎aryl‏ أو أريل ‎4-١( aryl‏ ذرة كربون) ألكيل ‎(Cr-Cadalkyl‏ ( كليهما يستبدل في مجموعة الأريل حتى © بدائل مختارة كما حدد هنا ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ + هالوجين ‎halogen‏ + ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) 1وللة(»©-,©) ؛ أو ألكوكسي
‎4-١( 0٠‏ ذرة كربون) ««صلة(يت-.©) ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل حتى * للهالوجين ؛ وحتى * لأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة) ؛ كما حدد هنا. التعبير " ألكيل - أوكزيم ‎oxime-alkyl‏ " يمثل خيار مفضل للتعبير " أوكزيم ‎oxime‏ " ويشير إلى المجموعة 27-0-8- ؛ حيث أن © يمكن أن يصبح هيدروجين أو ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) 1وللة(ن-:0).
‎٠‏ التعبير "أميدو ‎amido‏ " يشير على المجموعة '088-(0-)-؛ حيث أن ا و 28 يمكن أن ‎id‏ على حدة بهيدروجين ‎hydrogen‏ » ألكيل ‎alkyl‏ (مستبدل اختيارياً في سلسلة الألكيل ‎alkyl‏ ‎Ja‏ © بدائل مختارة على حدة كما حدد هنا ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ‎hydroxy‏ هالوجين أو ألكوكسي ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎(Cr-Coalkoxy‏ ¢ أريل ‎aryl‏ أى أزيل ‎aryl‏ ألكيل ‎arylalkyl‏ ‏(؛ ذرة كربون ) 91لله0©-,©) ( كل يستبدل اختيارياً في مجموعة الأريل ببدائل مختارة
‎Yo‏ على حدة كما حدد سلفاً ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكيل ‎SETA)‏ كربون) اللة(»0-,©) ؛ ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) ‎(C-Cadalkoxy‏ ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © بدائل للهالوجين ‎«halogen‏ وحتى ؟ بدائل اختيارية في المجموعة الأخرى من البدائل) ؛ كما حدد هنا. التعبير " ألكيل أميدو ‎alkylamido‏ ' يمثل خيار مفضل للتعبير " أميدو ‎amido‏ " ويشير إلى
‎YO‏ المجموعة ‎~(C=0)-NRR'‏ حيث أن ‎RGR‏ يمكن أن تختار على حدة من هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎4-١‏ ذرة كربون ‎(Ci-Coalkyl‏
التعبير "أريل اه" يشير غلى مجموعة أروماتية ‎aromatic‏ محلقة بالكربون مشضصتملة على ‎YE‏ » وبتفضيل أكبر ‎٠١‏ ذرة كربون ؛ ويتضمن على حلقة أروماتية ‎aromatic-ring‏ ‏واحدة على الأقل أو حلقات مكثفة متعددة على الأقل حلقة واحدة تكون أروماتية ‎aromatic‏ . وبتفضيل ؛ فإن الأريل عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ « نفقيل ‎naphthyl‏ « إندائيل ‎indanyl ©‏ ¢ إندينيل ‎indenyl‏ ؛ فلورينيل ‎Yo « fluorenyl‏ 67 -رباعي هيدرو -نفثالين-١-‏ يل 1ن 1 -دع لمطتط قد هلوط 1,2,3,4-160 أو بيفينيل ‎biphenyl‏ (فينيل مكرر). مجموعة الأريل ‎aryl‏ يمكن أن تستبدل اختيارياً ببدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هالوجين ‎«halogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎(C-Colalkoxy‏ ؛ ألكيل )1-1 ذرة كربون) ‎(C1-Colalkyl‏ ¢ أكسو ‎0x0‏ قيول ‎thiol‏ ‎٠‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ « أريلوكسي ‎aryloxy‏ ؛ أو أريل الكيلوكسي ‎arylalkyloxy‏ (كل يستبدل اختيارياً في الجزء الأريل ببدائل مختارة على حدة كما حدد هنا) ؛ ثيوألكيل )171 ذرة كربون) ‎(Cr-Codalkylihio‏ ؛ ‎arylthio Jif sd‏ أو أريل ألكيل ثيو ‎JS) arylalkylthio‏ يستبدل اختياريا في جزء الأريل ببدائل مختارة على حدة كما حدد هنا) » أمينو ‎amino‏ ¢ أميدو ‎amido‏ ¢ أسيل ‎acyl‏ ؛ و ‎Jad‏ أمينو ‎acylamino‏ ؛ كما حدد هنا ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى ه ‎٠‏ للهالوجين ؛ وحتى ؟ لأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة. وبتفضيل فإن الأريل ‎aryl‏ المستبدل يستبدل ببدائل مختارة من المجموعة المكونة من ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎(Cr-Colalkoxy‏ « وبتفضيل ميثوكسي ‎methoxy‏ ؛ هيدر وكسيل ‎hydroxy‏ ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) انوللة(م©-,©) ؛ هالوجين ‎halogen‏ ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين ؛ وحتى ؛ ؛ وبتفضيل حتى 9 ؛ لأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة . ‎٠‏ وبتفضيل ؛ فإن الأريل المستبدل عبارة عن فينيل مستيدل ‎.substituted phenyl‏ التعبير " أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ يشير إلى مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ مستبدلة حتى 7 مجموعات أريل مختارة على حدة ؛ وبتفضيل فإن التعبير ' أريل ألكيل ‎"arylalkyl‏ يشير إلى أريل ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎aryl(Cr-Caalkyl‏ ؛ أو أريل ثنائي ألكيل )£7 ذرة كربون) اوللهل.©-,0)-11ل « وبذلك فإن الأريل عبارة عن مجموعة ‎Gl‏ كما حدد هنا . ‎Ye‏ الألكيل أريل ‎arylalkyl‏ يمثل بتفضيل ببنزيل ( -و011- فيتيل ‎(phenyl‏ أو فينيثيل ‎phenethyl‏ ‎CH; -CH,)‏ -فينيل ‎(phenyl‏ .
YY
التعبير " أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ مستبدل " يشير إلى مجموعة أريل ألكيل كما حدد هنا ؛ حيث أن مجموعة الأريل تستبدل كما حدد هنا. التعبير " عقار متقدم " كما استخدم هنا ؛ يمثل مشتقات من مركبات الاختراع الحالي التي تمثل مشكلات العقار التي ؛ لاحقا للتناول للشخص المريض ؛ تحرر العقار داخل الجسم ‎al‏ عن © طريق عملية معالجة كيميائية ‎chemical‏ أو فسيولوجية ‎physiological‏ وبصفة خاصة ؛ ‎Old‏ العقارات المتقدمة عبارة عن مشتقات من مركبات وفقا للاختراع الحالي والتي فيها المجموعات الوظيفية تحمل بدائل إضافية والتي يمكن أن تتشقق عبر ظروف فسيولوجية داخل جسم الكائن الحي لكونها تقترب من "© فسيولوجية أو عبر ‎dad‏ إنزيمي يحول إلى صورة العقار المتطلب ). ‎٠‏ التعبير " أملاح مقبولة صيدليا ‎pharmaceutically acceptable‏ " يشير إلى صور ملحية مقبولة صيدليا و فعليا غير سامة نحو الشخص المريض المراد أن يتناول المركبات وفقا للاختراع الحالي . الأملاح المقبولة صيدلياً من مركبات الصيغة ‎١‏ تتضمن على الأملاح التقليدية ؛ زائدة-الحمضية الستويكومترية ‎stoichiometrical acid‏ أو زائدة القاعدية المكونة من أحماض عضوية ‎inorganic acids‏ غير سامة مناسبة أو أحماض غير عضوية أو قواعد غير عضوية . ‎١‏ الأملاح زائدة الحمضية ؛ مثلا ؛ من مركبات الصيغة رقم ‎١‏ عن طريق ذرة نيتروجين ‎nitrogen atom‏ قاعدية تتكون وبتفضيل عن طريق الأحماض العضوية ‎inorganic acids‏ أو غير العضوية . الأحماض غير العضوية المناسبة عبارة عن ؛ مثلا ؛ أحماض هالوجينية ‎halogenic acids‏ على سبيل المثقال حمسض هيدر وكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ¢ حمض سلفوريك ‎sulfuric acid‏ « أو حمض فوسفوريك ‎phosphoric acid‏ . الأحماض العضوية ‎inorganic acids Y-‏ المناسبة عبارة عن ‎٠ Sia‏ أحماض الكربوكسيليك ‎carboxylic‏ ؛ الفوسفونيك ‎phosphonic‏ ؛ أو السلفونيك ‎Mia ¢ sulfonic acids‏ حمض الأسيتيك ‎«acetic acid‏ حمض البروبيونيك ‎propionic acid‏ ؛ حمض الجليكونيك ‎glycolic acid‏ « حمض اللاكتيك ‎lactic acid‏ ؛ حمض الهيدروكسي بيوتيريك ‎hydroxybutyric acid‏ ؛ حمض الماليك ‎malic acid‏ ؛ حمض مالينيك ‎malenic acid‏ ؛ حمصض مالونيك ‎malonic acid‏ « حمض ‎Yeo‏ ساليكيليك ‎salicylic acid‏ ¢ حمض فيوماريك ‎fumaric acid‏ ؛ حمض سيكسينيك ‎succinic acid‏ ¢ حمض أديبيك ‎«adipic acid‏ حمض الطرطريك ‎tartaric acid‏ ؛ ‎Uae‏ ‏حا
YY
~¥ ‏حمض ؟- أو‎ ¢ glutaric acid ‏؛ حمض الجلوتاريك‎ 1016 acid ‏السيتريك‎ ‏وكربوكسيليك‎ mineral ‏وأحماض معدنية‎ 2- or 3-glycerophosphoric acid ‏جليسروفوسفوريك‎ ‏أخرى معلومة جيدا للخبراء في المجال . حضرت الأملاح عن طريق‎ carboxylic acids ‏تادمس صور قاعدية حرة عن طريق كمية كافية من الحمض المتطلب لانتاج ملح بالطريقة‎ ‏التقليدية . المركبات المحتوية على البدائل الحمضية يمكن أن تشكل أيضا أملاح مع القواعد‎ ٠ ‏الغيرعضوية والعضوية . الأمثلة من القواعد المناسبة لتكوين الملح تتضمن » ولكن لن‎ ‏تحدد بذلك ؛ على القواعد الغير عضوية ؛ على سبيل المثال فلز قلوي أو قلوي أرضي‎ ‏؛‎ lithium ‏الليثيوم‎ ¢ potassium ‏البوتاسيوم‎ ¢ sodium ‏(مثلا ؛٠ الصوديوم‎ alkaline earth-metal ‏؛ وتلك المشتقة‎ hydroxides ‏هيدروكسيدات‎ (magnesium ‏أو الماغنسيوم‎ » calcium ‏الكالسيوم‎ ‏(مثلا ؛ هيدرو كسيد أمونيوم‎ ammonium hydroxides ‏من هيدروكسيدات الأمونيوم‎ ٠ ‏رباعي على سبيل المثال هيدروكسيد رباعي ميثيسل أمونيوم‎ ammonium hydroxide ‏يتفكر في الأملاح المتكونة عن طريق أمينات‎ Lad. (tetramethylammonium hydroxide ¢ ammonia ‏على سبيل المثال ¢ أمونيا‎ pharmaceutical acceptable amines ‏مقبولة صيدلياً‎ ‏ميل‎ - N » hydroxyalkylamines ‏أمينات‎ J ‏هيدروكسي‎ « alkyl amines ‏أمينات ألكيل‎ « piperidines ‏بيبريدينات‎ ¢ benzylamines ‏أمينات بتزيل‎ ¢ Nomethylglucamine ‏جلوكامين‎ ٠ ‏وماشابهها . المركبات المحددة سوف تكون ذات طبيعة‎ pyrrolidines ‏وبيرروليدينيات‎ ‏أو هيدروكسيل‎ carboxyl ‏حمضية ؛ مثلاً ؛ تلك المركبات التي تختص بمجموعة كربوكسيل‎ ‏يمكن أن ثتم عن طريسق‎ phenols ‏الأملاح من الفينولات‎ . phenolic hydroxyl group ‏فينولية‎ ‏تسخين المركبات الحمضية مع أي من القواعد المذكورة سلفاً وفقاً للطرق المعلومة جيداً‎ ‏للخبراء في المجال.‎ ٠ ‏كما استخدم هنا ؛ فإن التعبير " تكوين " يراد أن يشتمل على منتج مشتمل على الخصائص‎ ‏النوعية بالكميات المخصصة ؛ بالاضافة إلى أي مركب ينتج ؛ بطريقة مباشرة أو غير‎ ‏مباشرة ؛ من توافق من المحتويات المخصصة بالكميات المخصصة.‎ ‏العبارة ' كمية فعالة "' كما استخدمت هنا ؛ تعني كمية من مركب أو تكوين يكون كاف بنحو‎ ‏كافي لكي يعدل بتميز وإيجابية الأعراض و/أو الحالات المراد معالجتها (مثلاً ؛ توفير استجابة‎ vo ‏اكلينيكية موجبة ) . الكمية الفعالة من محتوى فعال للاستعمال في تكوين صيدلي سوف تتباين‎
Ye ‏مع الحالة الخاصة المراد معالجتها ؛ الفترة الزمنية للمعالجة ؛ طبيعة المعالجة المتلاقية ؛‎ ‏المحتوى (المحتويات ) النشطة الخاصة المستخدمة ؛ السواغ (السواغات / الناقل (الناقلات)‎ ‏الخاصة المقبولة صيدلياً المستخدمة ؛ والعوامل المماثلة ضمن المعرفة و الممارسة للطبيب‎ ‏المشرف على المعالجة.‎ ‏الأمثلة المفضلة‎ © ‏وفقا للمثال المفضل وفقا للاختراع الحالي ؛ فإن المركب المستخدم لتحضير دواء لمعالجة و/أو‎ ‏منع مرض أو حالة مرضية معتمدة على الهرمون الإستيرويدي ؛ وبتفضيل لمرض أو حالة‎ يسكورديه-١١/اتيب ‏مرضية معتمدة على الهرمون الاستيرويدي تتطلب تثبيط الإنزيم‎ “Wy ‏دي) ؛ وبتفضيل أكبر يتطلب تثبيط النوع‎ od CEI VER) ‏إستيرويد ديهيدروجيناز‎ ‏أو النوع رقم © ؛ وتحدد كما يلي : المركب من‎ Y ‏؛ النوع رقم‎ ١ ‏دي من النوع رقم‎ od ‏لتش‎ ٠ ‏الصيغة رقم ؟‎ 0 _R1
R6 n N
Hf ٠ 85 ‏وج‎ N ‏حيث أن‎ ‏؛‎ Cr.Calkyl ‏ذرة كربون‎ A=) ‏يمثلان نفس الألكيل أو ألكيل مختلف مكون من‎ Ry ‏و‎ Ry ‏ذرة كربون) اإلل.©.,© و الآخر عبارة عن هيدروجين ؛ أو‎ AY) ‏أو أن واحد من الألكيل‎ ٠ 8 ‏سويا يشكلان مع مواضع الربط لهما نظام حلقي مكون من © © 6 ل أو‎ R2 ‏أن 181 و‎ ‏عناصر ؛ والذي يصبح مشبعا أو يحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات‎ ‏الحلقية ؛ وحيث الحلقة تحتوي اختيارياً حتى ؟ ذرة نيتروجين بالإضافة إلى ذرة‎ ¢ R1 ‏النيتروجين حيث تتصل‎ ‏حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى 7 بديل مختار على حدة من مجموعة مكونة من‎ Te ‏وبذلك فإن مجموعة الأربل‎ arylalkyl ‏أو أريل ألكيل‎ «aryl ‏ألكيل بديل ؛ أريل‎ «alkyl ‏ألكيل‎ ‎« acyloxy ‏أسيلوكسي‎ ¢ aryloxy ‏أريلوكسي‎ « alkoxy ‏تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي‎ ‏ألكيل سلفونيل‎ « arylsulfonyl ‏أريل سلفونيل‎ «alkylthio ‏؛ ثيو ألكيل‎ arylthio Jal ob
Yo ‏؛‎ amino ‏أمينو‎ ¢ halogen ‏أكسو 0ه « هالوجين‎ ¢ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ٠ alkylsulfonyl ‏؛ و أميدو‎ thiocarboxyl ‏؛ ثيوكربوكسيل‎ carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢ acyl ‏؛ أسيل‎ oxime ‏أوكزيم‎ ‏؛‎ amido ‏من النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين‎ -C(RS)-C(R6)-(CH)n- ‏السلسلة الهيدروكربونية‎ ‏يكون مشبعا ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين ذرات الكربون‎ thiophenring © ¢ carbon atoms ‏؛ و‎ 5-١ ‏عبارة عن عدد صحيح من‎ n ‏ألكيل بديل‎ «alkyl ‏ألكيل‎ ٠ hydrogen ‏يختارن على حدة من هيدروجين‎ R6 ‏و‎ RS ‏تكون‎ aryl ‏؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل‎ aryloxy ‏أريلوكسي‎ ¢ aryl ‏أريل‎ « substituted alkyl ‏ثيوأريل‎ » acyloxy ‏أسيلوكسي‎ ¢ aryloxy ‏أريلوكسي‎ ¢ alkoxy ‏مستبدلة اختيارياً ألكوكسي‎ ٠ ‏؛‎ alkylsulfonyl ‏؛ ألكيل سلفونيل‎ arylsulfonyl J sila ‏أريل‎ + alkylthio ‏؛ ثيو ألكيل‎ arylthio ¢ acyl ‏أسيل‎ ¢ oxime ‏أوكزيم‎ ¢ amino sual ¢ halogen ‏؛ هالوجين‎ 0x0 ‏هيدروكسيل ؛ أوكسو‎ amido ‏؛ و أميدر‎ thiocarboxyl ‏ثيوكر بوكسيل‎ » carboxyl ‏كربوكسيل‎ ‎1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-oxo-4-(phenylthio)- ‏بشرط أن المركب المذكور ليس‎ ¢ [l1]benzothieno(2',3"4,5]pyrimido[1,2-a}azepine-3-carboxaldehyde 1° -: ‏وفقا لمثال مفضل ؛ فإن المركب وفقا للصيغة رقم 7 يتميز بأنه‎ ‏عناصر يتكون سوياً عن طريق‎ A ‏النظام الحلقي المدور المكون من © 6 6 ؛ 7 أو‎ ‏يستبدل سويا حتى ؟ بديل مختار على حدة من المجموعة المكونة من‎ R2 ‏و‎ 1 ‏؛ مستبدل اختياريا بواسطة‎ alkyl JU ‏؛‎ COR, -CO-O-R, -O-R, ه«« ‏أكسو‎ ‎¢ -O-R,-S-Ror-N[R)2 Vv: ‏يختاران على حدة من المجموعة المكونة من هيدروجين ؛ أكسو 00 ؛ هالوجين ؛‎ Re ‏و‎ Rs 0 -0-R’, -S-R’, -SO-R’, -CO-R, - 0-0-٠ ‏أو‎ » C,-Cy-alkenyl ‏ذرة كربون)‎ 5-١ ) ‏ألكيل (١-؛ ذرة كربون) وال - « ألكنيل‎ ‏بواسطة‎ alkyl ‏ألكيلين (١-؛ ذرة كربون) «ع1وللة-,©.,© ؛ تستبدل اختياريا في سلسلة الألكيل‎ ‏بو‎ -S-R, -N(R)2, - ‏عو‎ or =N-O-R Yo ‏لحا‎
حيث أن 18 تمثل هيدروجين أو ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎C-Caalkyl‏ ؛ و حيث أن 18 تمثل هيدروجين ؛ ألكيل ‎AY)‏ ذرة كربون) الوللة-.,© ؛ والذي يمكن أن يصبح خطيا ؛ مدورا ؛ متفرعا ؛ أريل ألكيل ‎4-١( arylalkyl‏ ذرة كربون) ‎C1-Caalkyl‏ ؛ وبتفضيل بنزيل ؛ أو أريل ‎caryl‏ وبتفضيل فينيل . > المركبات المفضلة بصفة خاصة هي تلك حيث أن ,8 و ‎Ry‏ يشكلان سويا مع مواضع الربط ‎Led‏ نظام حلقي مدور من © 66 70 أو ‎A‏ عناصر ؛ والذي يكون مشبع ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات الحلقية ؛ وحيث أن الحلقة تحتوي اختياريا حتى ‎Y‏ ذرة نيتروجين بالاضافة ‎Je‏ ذرة النيتروجين حيثما ‎Gab‏ ,8 . المركبات المفضلة بصفة خاصة من الصيغة رقم ‎Y‏ هي تلك حيث أن ‎RS‏ تختار من المجموعة ‎٠‏ المكونة من هيدروجين ؛ أكسو ؛ هالوجين ‎halogen‏ » 011- ؛ ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) لوللة-ن- -ه ؛ ألكيل )£0 ذرة كربون) ‎C-Curalkyl‏ -58 ؛ ‎JS‏ حلقي ‎AY)‏ ذرة كربون) 1بوللة-ي0-و©-5 ¢ فينيل ‎S-phenyl‏ ء فينيل ‎SO-phenyl‏ . المركبات الإضافية المفضلة من الصيغة رقم ؟ هي تلك حيث أن 86 تختار من المجموعة المكونة من هيدروجين ‎«carbonyl J 30S ¢ hydrogen‏ ألكيل كربوكسيل ‎alkylcarbonyl‏ ¢ ‎١٠‏ وبتفضيل ؛ ‎COOH‏ ؛ ألكيل )£71 ذرة كربون) ‎C-Cymalkyl‏ ؛ ألكنيل )= ذرة كربون) الصععطلة-ن- :ره ؛ أو ألكيلين (١-؛‏ ذرة كربون) 16#والة-,0-,© ؛ مستبدل اختياريا في سلسلة الألكيل ‎alkyl‏ بواسطة ‎-N(R)2, —CO-R‏ ,8ل0©- أو ‎=N-O-R‏ حيث أن ‎R‏ تمثل هيدروجين أو ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎.Cy-Ca-alkyl‏ ‏وفي مثال مفضل ؛ فإن الاختراع الحالي يختص بمركب مختار من المجموعة المكونة من © المركبات النموذجية . ‎2,3,8,9,10,11-Hexahydro[1]Benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-a]azepine-‏ ‎4,13(1H,7H)-dione;‏ ‎1,2,6,7,8,9,10-heptahydrocyclopentaf4',5'Jthieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-a]-azepin-3,12-‏ ‎dione;‏ ‎Yayvy‏ vv 12,3,4,8,9,10,11,12-nonahydrocycloheptal4’,5 Jthieno[2",3 :4,5]pyrimido-[1,2- alazepine-5(5aH),14-dione; 1,2,7,8,9,10,11,12-octahydro[1]benzothieno[2',3' :4,5)pyrimido-{1,2-alazocin-4,14(3H)- dione; 1.2,3,4,7,8,9,10-Octahydro-12H-[1]benzothieno[2,3-d]pyrido( 1, 2-a]pyrimidin-12-one; 6 5,6-Dihydro-2,3-dimethyl[1]benzothieno(2,3-d] pyrimidin-4,8(3H,7H)-dione; 5,6-Dihydro-3-methyl[1]benzothieno[2,3-d] pyrimidin-4,8(3H,7H)-dione; 5,6-Dihydro-3-ethyl-2-methyl[ 1 Jbenzothieno(2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,7H)-dione; 4-Chloro-1,2,3,7,8,9,10,11,12-octahydro[1]benzothieno[2',3' :4,5]pyrimido-[1,2-a]- azocin-14-one-4-carboxyaldehyde; Yo 12,3,4,5,8,0,10,11,12-Decahydro-14H-cyclohepta[4',5' Jthieno(2',3":4,5]-pyrimido{1,2- al azepin-14-one; 8-Chloro-5,6-dihydro-3-methyl[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one-7- carboxyaldehyde; 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-0x0-4-(ethylthio)[ 1 |benzothieno(2',3":4,5] -pyrimido- Ve [1,2-a}azepine-3-carboxaldehyde; 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-oxo-4-(propylthio)[1]benzothieno[2',3":4,5]- pyrimido-[1,2-a)azepine-3-carboxaldehyde; 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-0x0-4-(butylthio)[ 1 ]benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido- [1,2-a)azepine-3-carboxaldehyde; Ye 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(isopropylthio)[1]benzothieno[2',3":4,5]- pyrimido-[1,2-aJazepine-3-carboxaldehyde; 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(t-butylthio)[ 1 |benzothieno[2',3":4,5]- pyrimido-[1,2-aJazepine-3-carboxaldehyde;
حا
YA
1.2,7.8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(cyclopentylthio)[ 1 ]benzothieno[2'.3’ :4,5[- pyrimido-[1,2-a)azepine-3-carboxaldehyde; 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-0xo0-4-(cyclohexylthio)[1]benzothieno [2',3:4,5]- pyrimido-[1,2-a]azepine-3-carboxaldehyde; 1,2,7.8.9,10,11,13-Octahydro-13-oxo-4-(phenylthio){1]benzothieno(2',3":4,5]- ° pyrimido-[1,2-aJazepine-3-hydroxymethyl; 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-o0x0-4-(cyclohexylthio){1]benzothieno- [2',3":4,5]pyrimido [1,2-aJazepine-3-hydroxymethyl,
Octahydro-13-oxo0-4-(phenylthio)[1]benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido-{ 1,2-a)azepine-3- oxime-methyl; Ve 4-Chloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-oxo[ 1 Jbenzothieno[2',3":4,5] -pyrimido(1,2- aJazepine-3-hydroxymethyl; 3-N,N-Dimethylamino-methylen-2,3,8,9,10,11- hexahydro[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-a]azepine-4,13(1H,7H)-dione; 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-oxo0-4-(propylthio)[1]benzothieno[2',3":4,5]- Yo pyrimido-{1,2-a)azepine-3-(3-oxo)but-1-ene; and 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-oxo-4-(butylthio)[ 1]benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido- [1,2-a]azepine-3-(3-oxo)but-1-ene . ‏أو ملح مشتق منه مقبول فسيولوجيا‎ ‏من المركبات وفقا للاختراع‎ pharmaceutically acceptable salts ‏الأملاح المقبولة صيدلياً‎ Ye ‏الحالي بالاضافة إلى العقارات المتقدمة الشائعة الاستعمال والمتأيضات النشطة من تلك‎ ‏المركبات تعتبر أيضا ضمن مقصد الاختراع الحالي.‎ ‏الاختراع الحالي يختص أيضا بتكوينات صيدلية مشتملة على واحد أو أكثر من المركبات وفقاً‎ ‏للاختراع الحالي والتي لم تناقش سلفا للاستعمال في المعالجة.‎
علاوة على ذلك ؛ فإن الاختراع الحالي يختص باستعمال كمية فعالة من مركب جديد كما حدد سلفا لمعالجة أو تثبيط مرض أو حالة مرضية معتمدة على هرمون ستيرويدي في القدييات ؛ وبصفة خاصة ؛ الانسان . وبتفضيل ؛ فإن المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على الهرمون
الاستيرويدي عبارة عن مرض أو حالة مرضية معتمدة على الإستراديول أو التستيرون . © وفي مثال مفضل ؛ فإن الاختراع الحالي يختص باستعمال كمية فعالة من مركب جديد كما حدد ضمن الاختراع الحالي لمعالجة مرض أو حالة مرضية أساسها الهرمون الاستيرويدي في الثدييات ؛ وبذلك فإن المرض أو الحالة المرضية القي تعتمصد على الهرمون الاستيرويدي تتطلب تثبيط الإنزيم بيتا/١١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز (إتش إس دي) ‎17B-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD) enzyme‏ « وبتفضيل الإنزيم البشري بيتالا١-‏
17B-hydroxysteroid dehydrogenase ‏هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز (إتش إس دي)‎ ٠ . ‏أو النوع ؟‎ Y ‏؛ النوع‎ ١ ‏من النوع‎ (HSD) enzyme ‏وفي مثال آخر مفضل وفقا للاختراع الحالي ؛ فإن المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على‎ ‏الهرمون الإستيرويدي يتطلب أن تعالج .و /أو تثبط وتتطلب تقليل الإستراديول-بيتا7١١ الباطني‎ . ‏النمو أو تركيز التستيرون بطريقة عامة و/أو مخصصة للنسيج‎
‎Ye‏ الاختراع ‎Lad‏ يختص بطريقة لمعالجةا لثدييات على سبيل المثال الانسان الذي لديه حالة مرضية مختصة بنشاط بيتا/١١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز ‎Gl)‏ اس دي) من النوع ‎+١‏ النوع ؟ أو النوع 7 ؛ مشتملة على تناول الثدييات المعالجة كمية فعالة لمعالجة الحالة المرضية . يتفكر في تناول مركبات هذا الاختراع في توافق مع المركبات الصيدلية الأخرى المستخدمة لمعالجة الحالات المدونة .
‎٠‏ الحالات المراد معالجتها في سياق الاختراع الحالي تتضمن ولكن بدون تحديد على سرطان الثدي ؛ كرسينومة البروستاتا ؛ سرطان المبيض ؛ سرطان الرحم ؛ التهاب بطان ‎pal‏ ورم تليف الرحم ؛ الأورام العضلية الملساء في الرحم ؛ العضال الغدي ؛ عسر الطمث ؛ غزارة الطمث ؛ النزف الرحمي ؛ ‎prostadynia‏ ؛ فرط التنسج الحميد في البروستاتا ؛ التهاب البروستاتا ؛ حب الشباب ؛ السيلان الدهني (الزهام) ‎seborrhea‏ ؛ الشعرانية ‎hirsutism‏ (خاصة
‎Yo‏ في النساء) ؛ الصلع المولد للذكورة ‎«androgenic alopecia‏ البلوغ المولد للذكورة ‎precocious puberty‏ ؛ فرط التنسج الكظري ‎adrenal hyperplasia‏ ؛ متلازمة تعدد الأكياس في
‎Yay
المبيض ‎ovarian syndrome‏ 2017/0 و الخلل الوظيفي المتعلق بالجهاز البولي ‎urinary dysfunction‏ الحالة الأخرى المراد معالجتها و/أو تثبيطها في سياق الاختراع الحالي تتضمن على تخلخل العظام ‎osteoporosis‏ . الأمراض الأخرى المتعلقة بالإستروجين ‎estrogen‏ التي يمكن أن يراد معالجتها و/أو 0 تثبيطها عن طريق كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي عبارة عن التصلب العصيدي المتعدد ؛ التهاب المفاصل الروماتيزمي 40 + مرض الزهيمر ‎Alzheimer’s‏ ؛ سرطان القولون ‎colon cancer‏ الجروح النسيجية ؛ تجعد البشرة وإعتام عدسات العين (الكتاراكت ‎(cataracts‏ . وفي مثال مفضل ؛ فإن الاختراع الحالي يختص باستعمال كمية فعالة من مركب وفقا للاختراع ‎٠‏ الحالي لمعالجة أو تثبيط أحد الأمراض أو الحالات المرضية المذكورة سلفاً في الثدييات وبذلك فإن الثدييات تمثل بالانسان ؛ وبتفضيل الاناث وبتفضيل أكبر فترة ما قبل سن اليأس أو القريبة من سن اليأس في الاناث في حالات أمر اض الطب النسائي. علاوة على ذلك ؛ فإن مركبات الصيغة رقم ‎١‏ يمكن أن تعتبر مفيدة لأجل إنسداد توقف المني وكعامل مضاد للخصوبة لدى الذكر. ‎٠‏ _المركبات المناقشة تعتبر أيضا مفيدة كعوامل تشخيصية (مثلاً ؛ في ‎gad)‏ ات التشخيصية أو للاستعمال في المختبرات الاكلينيكية ) ‎da‏ منع (حجب) التواجد أو ‎Call‏ ‏لفعالية إنزيم بيتا/ا١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهدروجيناز ( إتش غس دي) من النوع رقم ‎٠‏ ؛ النوع رقم 7 و/أو رقم ‎CY‏ ‏سوف يتم إدراك أن الطرق وفقاً للاختراع الحالي يمكن أن تدمج في صورة تنوع من ‎Lan ‏الأمثلة ؛ فقط القليل منها نوقش هنا . سوف يبدو للخبير في المجال أن الأمثلة الأخرى‎ ٠ ‏لن تخرج عن جوهر الاختراع الحالي . لذلك ؛ فإن الأمثلة الموصوفة تعتبر توضيحية ويجب‎ ‏ألا تعتبر مقيدة.‎
Administration forms ‏صور التتاول‎ ‏الطريقة وفقاً للاختراع الحالي تتطلب بصفة أولية للمعالجة في الثدييات + وبتفضيل في‎ ‎gal Ye‏ والأوليات الأخرى ؛ من أمراض أو ‎Sa‏ مرضية هرمونية إستيرويدية
ف
‎steroid homone‏ ؛ بصفة خاصة أمراض أو حالات مرضية معتمدة على الإستراديول ؛ حيث أن المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على الإستيرويد وبتفضيل تتطلب ‎Lal‏ الإنزيم بيتا/ا١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز ( إتش اس دي) ؛ وبتفضيل النوع رقم ‎١‏ من بيتا/ا١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز (إتش إس دي) [1.1.1.62 ‎CEC‏
‎٠‏ المركبات يمكن أن تتناول عن طريق الفم ؛ المعي ؛ عن طريق الحقن ؛ عن طريق التحرير الرئوي أو الأنفي ؛ أو تحت اللسان ؛ المستقيم أو المهبل في تركيبات وحدة تجرع ‎dosage unit‏ 1105 . التعبير " متناول عن طريق الحقن " يتضمن على ضمن الوريد.:ضمن الشرايين»ضمن العضلات ‎De)‏ ؛ عن طريق حقن بلعة ‎depot injection‏ حيث أن المركبات النتشطة تتحرر ببطء داخل الدم من البلعة وتنقل من هناك إلى الأعضاء المستهدفة) ‎٠‏ ضمن
‎٠‏ الغشاء البريتوني ؛ تحت الجلد ؛ والحقن ضمن الغمد ؛ بالاضافة إلى استعمال تقنيات التشريب . التناول الجلدي يمكن أن يتضمن على الاستعمال الموضعي أو عبرالجلد . يمكن أن يتواجد واحد أو أكثر من مركب في توافق مع واحد أو أكثرمن مواد مساعدة مقبولة صيدليا غير سامة على سبيل المثال الموادالسواغة ؛ المواد المساعدة ‎Jie)‏ ؛ الموازانات) ؛ الناقلات ؛ المخففات الصلبةالخاملة ؛ العوامل المعلقة ء المواد الحافظة ؛ مواد الحشو + المثبتات ؛
‎٠‏ مضادات الأكسدة ‎anti-oxidants‏ ؛ الإضافات الغذائية ؛ المحسنات المتوفرة حيوياً 6 مواد التغليف ؛ عوامل التحبب والتحلل ؛ عوامل الربط ؛ إلخ و ؛ عندما يتطلب ؛ المحتويات الأخرى النشطة. التكوين الصيدلي يمكن أن يصوغ مثلاً كتحرير وسيط ؛ تحرير متبقي ؛ تحرير متذبذب ؛ تحرير ثنائي أو متعدد التحرير ؛ مدخر أو نوع آخر من تحرير التركيبات .
‎"٠‏ يمكن إجراء تحضير التكوينات الصيدلية وفقاً للاختراع ‎Jal‏ وفقا للطرق المعلومة في المجال وسوف يتم وصفها بتفصيل إضافي . المواد المساعدة شائعة المعرفة والاستعمال المقبولة صبيدليا بالاضافة إلى المخففات المناسبة الاضافية ؛ المنكهات ‎oo‏ عوامل التحلية ؛ العوامل الملونة ؛ الخ يمكن أن تستخدم ؛ معتمدة على النمط المتطلب للتناول بالاضافة إلى الخصائص الخاصة للمركب النشط المراد إستعماله ؛ على سبيل المثال الذوبانية ‏ المتاحية
‎Ye‏ الحيوية ؛ إلخ . المواد المساعدة المناسبة والمحتويات الاضافية يمكن أن تمثل كما وصي
‏ل
زر
بالنسبة للصيدلة + مستحضرات التجميل ؛ والمجالات المختصقوالتي بتفضيل دونت في دستور
الأدوية الأوربي ؛ الموافق عليها من قبل ‎FDA‏ أوالمذكورة في قائمة ‎GRAS"‏ ( قائمة ‎FDA‏
للاضافات الغذائية التي تدرك عامة بأنها آمنة ‎(GRAS)‏
أحد أنماط الاستعمال لمركبات الصيغة العامة ‎١‏ أو التكوينات الصيدلية المشتملة على واحد © أو أكثر من المركبات المذكورة عبارة عن التطبيق الفمي ؛ مثلاً ‎٠‏ عن طريق الأقراص ؛
الحبوب ؛ حبوب دواء ملبسة ؛ كبسولات جيلاتينية ‎gel capsules‏ صلبة ورخوة ؛ حبينات ؛
كريات ؛ محاليل مائية ؛ دهنية ؛ زيتية أو محاليل أخرى ؛ مستحلبات ؛ على سبيل المثال
مستحلبات زيت في ‎ele‏ ؛ ليبوزومات ‎«liposomes‏ معلقات مائية أو زيتية ؛ أشربة ؛ إكسيرات
؛ مستحلبات صلبة ؛ مشتتات صلبة ؛ أو مساحيق قابلة للتشتت . لتحضير التكوينات الصبدلية
‎٠‏ الأجل التناول المي ؛ فإن المركبات المناسبة لأغراض الاختراع الحالي كما حدد سلفاً يمكن أن تمزج مع مواد مساعدة وسواغات شائعة المعرفة والاستعمال على سبيل المثال ؛ الصمغ العربي ؛ التلك ‎talcum‏ ؛ النشا ؛ السكريات (على سبيل المثال ؛ المانيتوز ‎mannitose‏ « ميثيل سليللوز ‎methyl cellulose‏ ؛ لاكتوز ‎(lactose‏ ؛ جيلاتين ‎gelatin‏ ؛ عوامل منشطة للسطح إستيارات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ « مذيبات مائية أو لامائية ؛ مشتقات بارافينية
‎paraffin 5‏ ؛ عوامل ترابط عرضي ؛ مشتتات ؛ مستحلبات ؛ مزلقات (شحوم) ؛ عوامل حافظة ؛ عوامل منكهة ‎Jia)‏ ؛ زيوت الإيثيريال ‎(ethereal ils‏ ؛ محسنات الذوبانية ( ‎Be‏ بنزوات البنزيل ‎benzyl benzoate‏ « أو الكحول البنزيلي ‎(benzyl alcohol‏ أو محسنات متاحة حيوياً (مثل ؛ الجيلوسير ™ ‎(Gelucire‏ . وفي التكوين الصيدلي ؛ فإن المحتويات الفعالة يمكن أن تشتت أيضا في جسيم دقيق ؛ مثلاً ؛ جسيم كبير ؛ تكوين.
‎٠‏ بالنسبة للتناول المعوي ؛ فإن العوامل النشطة (الفعالة) يمكن أن تذوب أو تعلق في مخفف مقبول صيدلياً ‎٠‏ على سبيل المثال ؛ الماء ؛ المواد الموازنة ؛ الزيوت مع أو بدون المذيبات ؛ العوامل المنشطة للسطح ؛ المشتتات أو المستحلبات . كزيوت ‎Wie‏ ؛ وبدون تحديد ؛ زيت الزيتون ؛ زيت الفول السوداني ؛ زيت بذرة القطن ؛ زيت فول الصويا ؛ زيت القندس ؛ وزيت السمسم يمكن أن تستعمل . عموم القول ؛ بالنسبة للتناول المعوي ؛ فإن العامل المنشط يمكن أن
يكون في صورة محلول أو معلق مائي ؛ دهني ؛ زيتي أو نوع آخر أو حتى يتم تناوله في
صورة ليبوزومات أو معلقات كبيرة.
يمكن تحقيق التطبيق عبر الجلد عن طريق عجنات مناسبة ؛ كما هو معلوم عامة في المجال ؛
يرمز تحديداً للتحرير عبر الجلد للعوامل النشطة ؛ اختيارياً في وجود محسنات_ نوعية
‎Lull 5‏ . علاوة على ذلك ؛ أيضاً فإن المستحلبات ؛ المراهم + العجائن ؛ الكريمات أو
‏الهلامات يمكن أن تستعمل للتحرير عبر الجلد.
‏النمط الآخر المناسب للتناول يتم عن طريق أدوات عبر المهبل (مثلاً ؛ حلقات مهبلية) أو أنظمة
‏ضمن الجهاز البولي ‎(TUS)‏ محتوية على مستودعات لضبط التحرير للعوامل النتشضطة عبر
‏فترات زمنية ممتدة . بالنسبة للتناول عن طريق المستقيم أو المهبلي للدواء ‏ فإن المركبات ‎٠‏ يمكن أن تتناول ‎Lad‏ في صورة تحاميل (لبوس) . تلك التكوينات يمكن أن تحضر عن طريق
‏مزج العقار مع سواغ مناسب غير مهيجة (مثيرة) والتي تكون صلبة عند درجات الحرارة
‏العادية ولكنها سائلة في المستقيم أو درجة حرارة المهبل ولذلك سوف تنصهر في المستقيم أو
‏المهبل لتحرير العقار.
‏النمط الآأخر للتطبيق يتم عن طريق الغرس لبلعة مزدرعة مشتملة على مادة ناقلة ‎٠‏ خاملة ؛ على سبيل المثال بوليميرات ‎polymers‏ قابلة للتحلل بيولوجيا ‎biologically‏ أو
‏سيليكونات ‎silicones‏ مصنعة على سبيل المثال مطاط سيليكوني ‎silicone‏ تلك المواد
‏المزروعة (المغروسة) تصمم لكي تحرر العامل النشسط بطريقة محكمة عبر فترة زمنية
‏ممتدة (مثلاً ‎oY‏ سنوات) .
‏سوف يدرك عن طريق الخبراء في المجال بأن الطريقة المذكورة للتناول سوف تعتمد على ‎٠‏ تنوع العوامل ؛ كل منها يعتبر روتينياً عند تناول العوامل العلاجية.
‏الجرعات الفعلية المتطلبة من العوامل وفقا لهذا الاختراع لأي شخص مريض محدد سوف
‏تعتمد على تنوع من العوامل ؛ بما فيها ؛ ولكن لن تحدد بذلك ؛ الفعالية للمركب النوعي
‏المستخدم ؛ الحالة المرضية الخاصة من النوع 11501 « 11502 أو 11503 المراد معالجتها ؛
‏التكوين الخاص المراد صوغه ؛ نمط التناول ؛ وقت والامتداد الزمني للتناول ‎٠‏ مسلك التناول ‎YO‏ والموضع الخاص المراد معالجته ؛ وفوق ذلك عمر الشخص المريض ؛ وزن الجسم للشخص
<£ المريض ¢ الصحة العامة للمريض ؛ الجنس للمريض ؛ الحمية للمريض ؛ معدل الإفراز ؛ التوافقات الدوائية ؛ وشدة الحالة المراد معالجتها. سوف يدرك أيضاً عن طريق الخبراء في المجال بأن فترة المعالجة المثالية للدواء ؛ أو نمط المعالجة و العدد اليومي من الجرعات من مركب الصيغة رقم١‏ أو ملح مشتق منه مقبول © صيدلياً لعدد محدد من الأيام ؛ يمكن أن يتحقق عن طريق الخبراء في المجال باستعمال اختبارات تفليدية لتحديد الجرعة على ضوء البيانات التجريبية لمركب معين . بالنسبة للتتناول الفمي ؛ فإن الجرعة اليومية المثالية المستخدمة عامة سوف تتراوح مما يقرب من ‎٠,١٠‏ ‏ميكروجم/ كجم ‎Vr v=‏ مجم/ كجم من الوزن المحصل للجسم ؛ وبذلك فإن فترات (كورسات) المعالجة يمكن أن تتكرر في فواصل زمنية مناسبة . التناول للعقارات المتقدمة يمكن أن يتجرع ‎٠‏ _بنسب الوزن والتي تعتبر مكافئة كيميائياً لمعدلات (نسب) الوزن للمركبات الفعالية كليا . الجرعة اليومية للتناول المعوي سوف تكون عامة من 0.01 ميكروجم/ كجم ‎٠٠١-‏ مجم / كجم من الوزن الكلي للجسم . حمية التجرع المهبلية اليومية يمكن أن تتراوح من ‎٠,١1‏ ‏ميكروجم/ كجم ‎٠٠١-‏ مجم / كجم من الوزن الكلي للجسم . حمية التجرع الموضعية اليومية سوف تكون عامة من ‎١.١‏ ميكروجم ‎٠٠١-‏ مجم متناولة ‎Lad‏ بين )£7 مرة يوميا . التركيز ‎٠‏ .عبر الجلد سوف يكون عامة هو المتطلب للمحافظة على الجرعة اليومية من ‎١01‏ ميكروجم/ كجم ‎٠٠١‏ مجم / كجم من الوزن الكلي للجسم. الاختصارات والألفاظ الأولية كما استخدم هنا ؛ فإن التعابير التالية تتضمن على المعاني المحددة ‎Yavy‏
م ‎ex‏ ‎NAD(P)]‏ ‏بروجيسترون ‏بيريدينيوم كلوروكرومات تستيرون ‎Tetrabutylammonium Bromide TBAB‏ رباعي بيوتيل أمونيوم بروميد ‎Tetrahydrofuran THF‏ رباعي هيدروفوران الجزء التجريبي الطرق العامة للتحضبر المركبات وفقا للاختراع الحالي يمكن أن تحضر باستعمال التفاعلات الكيميائية ‎chemical‏ والطرق الكيميائية المعلومة . ومع ذلك ؛ فإن طرق التحضير العامة تمثل ‎Yay‏
لكي تساعد القاريء على تحضير مانعات ‎17B-Hydroxysteroid Dehydrogenase‏ عن طريق التفاصيل المحددة المتوفرة بأمسفل في الجزء التجريبي لتوضيح الأمثلة المساعدة على التشغيل. كل المجموعات المتغايرة لتلك الطرق هي كما وصف في الوصف العام إذا لم تحدد على 0 وجه التخصيص ‎Jal‏ ‏سوف يدرك أن المركبات وفقا للاختراع الحالي عن طريق كل مجموعة وظيفية اختيارية متطلبة يمكن ألا تحضر بواسطة الطرق المدونة بأسفل . ضمن مقصد كل طريقة ؛ فإن البدائل الاختيارية يمكن أن تبدو فوق الكواشضف أو الوسائط التي يمكن أن تعمل كمجموعات حامية أو غير مشاركة . باستعمال الطرق المعلومة جيدا للخبراء في المجال ؛ فإن ‎٠‏ تلك المجموعات تستقدم و/أو تفصل أثناء إجراء المخططات التحضيرية التي توفر المركبات وفقا للاختراع الحالي. المركبات وفقاً للاختراع الحالي يمكن أن تحضر كما بين في المخططات رقم ‎TY‏ ‏الموصوفة_ في الجزء التجريبي . سوف يبرهن أن المركبات مستبدلة أو معدلة الحلقة الأخرى كما حدد عن طريق الصيغة رقم ‎١‏ من عناصر الحماية يمكن أن تحضر بطريقة مناظرة ؛ ‎SE ٠‏ ؛ عن طريق استعمال النظائر مستبدلة أو معدلة الحلقة من المركب المبديء (7) في المخطط رقم ‎١‏ . الاختراع سوف يتضح عن طريق الجزء التجريبي الغير محدد . لكي يتم توضيح الطبيعة وفقاً للاختراع الحالي وطريقة المزاولة ؛ لذلك تمثل الأمثلةا لتالية ؛ ولكنها يجب ألا تؤخذ محددة له. ‎Ye‏ مثال رقم ‎١‏ ‏مخطط ‎٠ ١‏ تحضير طوائف المركب 7-ه ‎Yay‏ ty 0 0 0 ‏لص‎ POC, ‏يم‎ PCC NR ١ [ ‏ار ال م إل | هقش‎
SNH; R2CONHR' ‏تع< 7[| دع ا‎ 1a-c 2 © 3
POCI,-DMF 0 ٍ 0
RSH
9 ً N- R 1 . 0 H 9 ّ' N- R 1 ‏أ“‎ 5 N PN 82 N 8 ‏ل‎ 8
C
‘Rr’ 5 4 ‏المركبات المستقلة من طوائف المركب 7ع المحضرة‎ ٠ ١ ‏جدول رقم‎ ‏لد جع لفاس‎ (ci 2 ci cis (cH 5. (cite cine cite 3e 2 -(CHa)s- cit ‏ه‎ ew | an
YAY
¢A
Ce | ‏.د‎ ow |e] ‏اسم ل قا م‎ ‏اعم قا هم‎ as | ame we oo | ‏ا‎ ‎: 28-1 ‏الطريقة العامة لتحضير‎ 28 2.3,4,7,8,9,10,11-Octahydro[1}benzothienof2',3"4,5]pyrimido-[1,2-aJazepin- 13(1H)-one: 0 ‏جب‎ ‎5 N +, YY) (1b ) ethyl 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene-3-carboxylate ‏إلى‎ ٠ dichloroethane ‏مول) في ثناتي كلورولإيثان‎ ٠ YY) caprolactam ‏مول) و كابرولاكتام‎ ‏مول) نقطة نقطة . سخن المخلوط عبر الارتجاع‎ +, YY) 20013 ‏؛ يتم إضافة‎ (Ja ١5٠0١( ‏وبعدها يتم تبخر ؛ / © من المذيب . أضيف‎ TLC ‏مبدئة فوق‎ sole ‏لا يتم الكشف عن أية‎ Ja ‏استخلص المحلول‎ . KOH 7760 ‏المحلول قاعدياً عن طريق‎ dan ‏ويتم‎ (da Too) ‏الماء‎ ‏غسل بمحلول ملحي والماء ويجفف بواسطة سلفات الصوديوم‎ CHCL ‏بكلوريد الميثيلين‎ ٠ ‏يحصل على‎ ethanol ‏.50كيه؟< . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب . بإعادة البللورة من الإيثانول‎ . 7980 ‏بللورات بيضاء 28 بإنتاجية تساوي‎ 111 NMR 6 1.85 (10H, m), 2.75 (2H, m), 3.00 (4H, m), 4.35 (2H, m) 2b 1,2,3,6.7,8,9,10-Octahydro-12H-cyclopenta[4',5]thieno[2',3":4,5]pyrimido(1,2-a]- azepin-12-one Yo ‏حا‎
£94 0
N
‏ب‎ ‎5 ‎ethyl 2-aminocyclopenta(b)-thiophene- ‏كما وصف سلفا ولكن يتم استعمال‎ 2b ‏يتم تحضير‎ . 3-carboxylate {H NMR & 1.83 (8H, m), 2.45 (2H, gn), 3.00 (4H, m), 4.37 (2H, m) 2¢1,2.3,4,5,8,9,10,11,12-Decahydro-14H-cyclohepta[4',5 'lthieno[2',3":4,5]pyrimido- ° [1,2-a]Jazepin-14-one 0
N
.
N ethyl 2-aminocyclo-hepta(b)thiophene- ‏يتم تحضير 26 كما وصف سلفا ولكن يتم استعمال‎ . 3-carboxylate 'H NMR 51.77 (12H, m), 2.82 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.36 (2H, m) Ve 2d 2.3,4,7,8,9,10,11,12-Decahydro[1]benzothieno(2',3 4,5)pyrimido-[1,2-a]azocin- 14(1H)-one 0 ‏اب‎ ‎5 N . 2-azacyclooctanone ‏يتم تحضير 20 كما وصف سلفا ولكن باستعمال‎ 'H NMR 6 1.40 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.89 (8H, m), 2.76 (2H, m), 2.99 (4H, m), 4.27 35 (2H, m) 2e 1,2,3,4,7,8.9,10-Octahydro-12H-{1]benzothieno[2,3-d]pyrido{1,2-a]pyrimidin-12- one 0
N
‏دجب‎ ‎87 ON . ‏كما وصف سلفا ولكن باستعمال فاليرو لاكتام‎ 26 jan k ak AK '"H NMR & 1.91 (8H, m), 2.75 2H, m), 2.97 (4H, m), 4.02 (2H, t) 2f 2,3,6,7,8,9-Hexahydro[1]benzothieno(2,3-d]pyrrolo{1 ,2-a]pyrimidin-10(1H)-one
On 0
N
1
ILO
. ‏بيرروليدينون‎ ١ ‏يتم تحضير المركب 7 كما وصف سلفا ولكن يتم استعمال‎ 'H NMR 5 1.86 (4H, m), 2.28 (2H, qn), 2.76 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.14 (2H, t), 4. 16 (2H, t) 2g 5,6,7,8-Tetrahydro-2,3-dimethyl[1 Jbenzothieno{2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one 2 0 ©. ! ٍِ 2 _ N-methylacetamide ‏كما وصف سلفا ولكن باستعمال‎ 2g ‏يتم تحضير المركب‎ 'H NMR ‏ةق‎ 1.86 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.56 (3H, m) 2h 5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(31)-one 0 ©. ‏ال‎ ‎58 2 ‏ف‎ ‎. ‏كما وصف سلفا ولكن يتم استعمال الأسيتاميد‎ 2h ‏يتم تحضير المركب‎ "HNMR 6 1.87 (4H, m), 2.78 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.56 (3H, 5), 7.91 (1H, 5( 2i 5,6,7,8-Tetrahydro-2-ethyl-3-methyl[ 1 Jbenzothieno[2,3-d}pyrimidin-4(3H)-one 0 ‏م‎ ‎| 2 ‏اه‎ ‎. N-methylpropanamide ‏يتم تحضير المركب 21 كما وصف سلفا ولكن يتم استعمال‎ ٠ "HH NMR 6 1.36 (3H, t), 1.85 (4H, m), 2.78 (4H, m), 3.01 2H, m), 3 57 (3H, s) : ‏الطريقة العامة لتحضبر المركبات :0و3‎ ‏جم) و المركب 28 ( ,ا مللي مول)‎ ٠١( celite ‏مللي مول) ؛ سيليت‎ TV) PCC ‏يتم خلط‎ ‏يسخن مخلوط التفاعل عبر الارتج‎ ٠ ‏مل)‎ You ) ala ‏داخل مسحوق ناعم ويضاف بنزين‎ ‏رشحت الردغة (الملاط) المبردة عبر دثار من السيليت 168 و بخر‎ ٠ ‏لاع طوال يوم‎ Ye ‏يحصل على مسحوق أبيض اللون بإنتاجية‎ methanol ‏المذيب . بإعادة البللورة من الميثانول‎ ‏ا‎
ات تساوي ‎On‏ 7 . ‎3a 2,3,8,9,10,11-Hexahydro[1]Benzothieno[2',3"4,5]pyrimido[1,2-a]azepine-‏ ‎4,13(1H,7H)-dione‏ ‏0 ‏جب ‏يرخص ‏0 ‎(6H, m), 2.23 (2H, qn), 2.67 2H, 0. 3.07 (2H, m), 3.28 2H, 0,436 ٠‏ 1.58 ة ‎"TH NMR‏ ‎(2H, m)‏ ‎3b 1,2,6,7,8,9,10-heptahydrocyclopenta[4’,5]thieno{2',3"4,5]pyrimido(1,2-a]-azepin-‏ ‎3,12-dione‏ ‏0 ‏لك ‏يرخصع ‏06 ‎NMR § 1.88 (4H, m), 2.92 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.33 (2H, m), 4.39 (2H, m) Ve‏ يرا ‎3c 1,2,3,4,8,9,10,11,12-nonahydrocyclohepta[4’,5 Jthieno[2’,3":4,5]pyrimido-[1,2-‏ ‎alazepine-5(5aH),14-dione‏ ‏0 ‏ا ‏0 ‎'H NMR § 1.90 (12H, m), 2.83 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.36 (2H, m)‏ ‎3d 1.2,7,8,9,10,11,12-octahydro[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido-[1,2-a]azocin- ١‏ ‎4,14(3H)-dione‏ ‏0 ‏)0 ‎STN‏ ‏0 ‎(2H, m), 3.02‏ 2.67 ,لصو ‎(2H, m), 1.61 (2H, m), 1.97 (4H, m), 2.24 (2H,‏ 1.45 ة ‎'H NMR‏ ‎(2H, m), 3.29 (2H, t), 4.31 (2H, m)‏ ‎3e 1,2,3,4,7,89,10-Octahydro-12H-[1]benzothieno(2,3-d]pyrido{1,2-a]pyrimidin-12- Yo‏ ‎one‏ ‎Yay‏ oY 0
N
CGO
N
0 "H NMR 6 1.99 (4H, m), 2.23 (2H, qt), 2.66 (2H. 0), 3.01 (2H, 0, 3.28 (2H, t), 4.03 (2H, t) 3f 2.3.8,9-Tetrahydro[1]benzothieno(2,3 -d]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-6,10( LH, 7H)- dione 0
N
CIO
0 0 111 NMR 82.29 (4H, m), 2.67 (2H, 1), 3.24 (4H, m), 4.19 2H, 0 3g 5,6-Dihydro-2,3-dimethyl[1 Jbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,7H)-dione 0 ©: ١ 5 ‏لص‎ ‎0 ‎1H NMR 5 2.24 (2H, qn), 2.63 (3H, 5), 2.66 (2H, m), 3.28 (2H, 1), 3.59 (3H, s) 3h 5,6-Dihydro-3-methyl[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(311,7H)-dione Va 0
IN ‏ص‎ ‎ ‎5 2 0 1H NMR 5 2.25 (2H, qn), 2.69 (2H, 0. 3.31 (2H, 0. 3.60 (3H, 5, 8.08 (1H, s) 3i 5,6-Dihydro-3-ethyl-2-methyl{1]benzothieno(2,3 -d]pyrimidin-4,8(3H,7H)-dione 0 2 2 . 5 N 0 1H NMR 5 1.39 (3H, t), 2.23 (2H, gn), 2.67 (2H, m), 2.81 (2H, q), 3.29 (2H, 1), 3.59 (3H, s) Vo : 4a-4de ‏الطريقة العامة لتحضير المركبات‎ ‏مللي مول) و كلوريد ميثيلين‎ VV) DMF ‏مللي مول) نقطة نقطة في‎ ١7 ( POCI3 ‏أضيف‎ ‏مللي‎ ١7 ( 3 8 ‏دقيقة ؛ أضيف المركب‎ To ‏بعد‎ . Augie ‏(2ل0ي©) (؟ مل) عند صفر درجة‎ ‏نقطة نقطة . يسمح لمخلوط التفاعل‎ (Je ١١9 ( methylen chloride ‏مول) في كلوريد ميثيلين‎ ١٠ ‏/ح‎ oy ‏ساعة . يخمد التفاعل بأسيتات صوديوم‎ tA ‏الوصول لدرجة حرارة الغرفة و يقلب لمدة‎ ‏؛ ويغسل بمحلول‎ CHCl ‏؛ ويستخلص بكلوريد الميثيلين‎ (satured NaOAc) ‏مشبعة‎ NaOAc ‏بعد الترشيح ¢ بخر المذيب . يتم‎ ٠ ‏ملحي والماء و يجفف بواسطة سلفات الصوديوم اا‎ : ‏الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين‎ chromatography ‏تنقية المنتج بواسطة كروماتوجرافية‎ ethanol J sly! ‏كمنقي . بإعادة البللورة من‎ ١ : 4 ‏أسيتات إيثيل 6ر10 .11:01 بنسبة‎ . 775 ‏كبللورات صفراء اللون بإنتاجية تساوي‎ da ‏يحصل على المركب‎ 4a 4-Chloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13- oxo[1]benzothieno(2',3":4,5]pyrimido[1,2-a}azepine-3 -carboxaldehyde 0
N
SON
Ci 1H NMR & 1.86 (2H, m), 2.81 (2H, dt), 3.07 (2H, m), 3.28 (2H, dv), 4.37 CH, m), ٠ 10.21 (1H, s) 4b 4-Chloro-1,2,3,7,8,9,10,11,12-octahydro{1]benzothieno(2',3":4,5]pyrimido-{1,2-a}- azocin-14-one-4-carboxyaldehyde: 0
STON
0 ‏كمنتج‎ 40 Spall ‏الوميض يحصل على‎ chromatography ‏بالتنقية بواسطة كروماتوجرافية‎ ٠ ‏كمنتج ضئيل.‎ ١١ ‏غالب والمركب‎ 1H NMR 6 1.44 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.93 (4H, m), 2.76 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.28 (2H, m), 4.31 (2H, m), 10.21 (1H, s) 11 4-Chloro-1,2,7,9,10,11,12,14-octahydro- 14-oxo-8H-
[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido-[1,2-a]-azocine-3,7-dicarbaldehyde Ye 0 ١ ] ‏ل‎ ‎| 5-0 N
Oo Ci \ 0
Yavy ot 111 NMR 6 (CDCI3) 1.31 (2H, m), 1.82 (5H, ‏,نم‎ 2.43 (1H, m), 2.81 (2H, t) 3.29 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.93 (1H, m), 9.92 (1H, ‏,ل‎ 10.21 (1H, 5) 4c 8-Chloro-4-oxo0-1,2,3,4,8,9-hexahydro[1]benzothieno(2,3-d]pyrrolo[1,2- a]pyrimidine-7-carbaldehyde 5
N
JOD
0 ° 111 NMR ‏ة‎ 2.33 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.25 (4H, m), 4.20 (2H, m), 10.20 (1H, s) 4d 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-Decahydro-14H-cyclohepta[4',5'Jthieno[2',3":4,5]- pyrimido[1,2-aJazepin-14-one : ‏لكلل‎ ‎0 STON 0 Ye 1H NMR 6 2.82 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.60 (3H, ‏,زو‎ 8.04 (1H, s), 10.22 (1H, s)1H
NMR 6 2.82 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.60 (3H, 5), 8.04 (1H, s), 10.22 (1H, 5) de 8-Chloro-5,6-dihydro-3-methyl[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one-7- carboxyaldehyde 0 >
Cl Yo 111 NMR 62.81 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.59 (3H, s), 8.03 (1H, 5), 10.22 (1H, 5) ‏المركبات المستقلة للطائفة رقم © المحضرة للمركب‎ -: Y ‏جدول رقم‎ ‏م010 - -و(ول1))-‎ co awe | ccm, sf L(CH,)s- -C(CH)s -(CHa)s- cyclopentyl (ch. 2 (CHy)e- | -CH,CH,CH; -: 58-50 ‏الطريقة العامة لتحضير المركبات‎ ‏مول من هيدروكسيد‎ ١ ‏متبوعة ب‎ (Ja Yo) THF ‏مللي مول) في‎ 17 ( da ‏أضيف المركب‎ ‏مللي‎ 1, +1) thiophenol ‏ثيوفينول‎ Jala ‏نقطة نقطة‎ (Jo +,37) (IM NaOH) ‏الصوديوم‎ ‏درجة مثوية . يسمح لمخلوط التفاعل بالوصول لدرجة‎ ١8- ‏مل) عند‎ ) THF ‏مول) في‎ ‏صب مخلوط‎ . TLC ‏حرارة الغرفة ويقلب حتى يتم الكشف عن عدم وجود المادة المبدئة فوق‎ © ‏ساعة . رشح المنتج و يعاد بلورته ليحصل على‎ ١ ‏التفاعل بكمية كبيرة من الماء و يقلب لمدة‎ . 785 ‏كبللورات صفراء اللون بإنتاجية تساوي‎ Sa ‏المركب‎ ‎Sa 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-0x0-4-(phenylthio)[1]benzothieno[2',3":4,5]- pyrimido-[1,2-a)azepine-3-carboxaldehyde 0 ‏لب‎ ‎١ ‏يصع‎ ‎0 ‎0 1 "HNMR § 1.77 (6H, m), 2.82 ( 2H. m), 2.95 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.29 (2H, m), 7.23 (5H, m), 10.47 (1H, s) 5b 1,2,7.8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(ethylthio)[ 1 ]benzothieno{2',3":4,5]- pyrimido-[1,2-aJazepine-3-carboxaldehyde 0 0 87 ‏يم‎ ‎05 ‎> Vo . ethanethiol ‏كما وصف سلفا ولكن يتم استعمال الإيثان ثيول‎ 5b ‏يحضر المركب‎ ‏ل‎
'"H NMR 6 1.26 (3H, ‏.ل‎ 1.85 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.91 (2H, ‏.لو‎ 3.07 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.48 (1H, s). M/z 360 5c 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-0x0-4-(propylthio)[ 1 Jbenzothieno[ 2,3 :4,5[- pyrimido-[1,2-aJazepine-3-carboxaldehyde 0 ‏الب‎ ‎َ STON 0 s
NC ° . propanethiol ‏يتم تحضير المركب ع5 كما وصف سلفا ولكن يتم استعمال البروبان ثيول‎ "H NMR ‏ة‎ 0.99 (3H, 1), 1.63 (2H, m), 1.86 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.49 (1H, s). M/z 374 5d 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-oxo0-4-(butylthio)([ 1 ]benzothieno[2',3":4,5]- pyrimido-[1,2-a]Jazepine-3-carboxaldehyde Vo 0 i STON 0 Ss
SN
.butanethiol ‏كما وصف سلفا ولكن باستعمال بيوتان ثيول‎ 5d ‏يتم تحضير المركب‎ 1H NMR 6 0.89 (3H, t), 1.46 (4H, m), 1.86 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.48 (1H, s). M/z 388
Se 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-oxo0-4-(isopropylthio)[1]benzothieno[2',3':4,5]- '¢ pyrimido-[1,2-aJazepine-3-carboxaldehyde 0
S7 ON
Cr .2-propanethiol J sf نابورب-١ ‏كما وصف سلفا ولكن يتم استعمال‎ Se ‏يتم تحضير المركب‎ 1H NMR 61.31 (6H, d), 1.85 (6H, m), 2.77 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.23 (2H, m) 3.41 (1H, septet), 4.37 (2H, m), 10.47 (1H, m). M/z 374 Ye
Yay ov sf 12,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-oxo-4-(t-butylthio) [1]benzothieno[2',3':4,5]- pyrimido-{1,2-a]azepine-3-carboxaldehyde 0 ‏اب‎ ‏يع‎ ‏ا‎ ‎1H NMR § 1.37 (9H, s), 1.86 (6H, m), 2.80 (2H, t), 3.06 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.42 (1H, s) °
Sg 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4- (cyclopentylthio){1]benzothieno[2',3:4,5] -pyrimido-[1,2-ajazepine-3- carboxaldehyde 0 ‏اي‎ ‎5 N 1H NMR 5 1.60-1.85 (14H, m), 2.76 (2H, t), 3.22 (2H, t), 3.61 (1H, m), 4.37 2H, ٠ m), 10.46 (1H, s) 5h 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-0x0-4- (cyclohexylthio){1]benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido-[1,2-a]azepine-3- carboxaldehyde 0 0 “ON os 0 1H NMR ‏ة‎ 1H NMR 6 1.25-1.99 (16H, m), 2.77 (2H, m), 3.06-3.27 (SH, m), 4.36 (2H, m), 10.47 (1H, s)
Si 1,2,7,9,10,11,12,14-octahydro-14-oxo-4-(propylthio)- 8H -
[1]benzothieno[2',3':4,5]pyrimido-[1,2-a]-azocine-3-carbaldehyde ‏ا‎ oA 0 ‏الكل‎ ‎; STN oO s
MN
. ‏كمادة مبدئة‎ db ‏المركب 51 يحضر مثل المركب ع5 باستعمال المركب‎ 'H NMR (CDCl3) 8 0.99 (3H, 1), 1.44 2H, m), 1.62 (4H, m), 1.93 (4H, m), 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.30 (2H, broad s), 10.49 (1H, s)
Y ‏مثال رقم‎ 2 ‏مخطط رقم + تحضير المركبات رقم 3 9 لا‎ 0 0 0
N 1
RP NaBH, ‏أ‎ | on POT | vr \ ——— — re 4 ; ING RR ‏باح 5 ب“‎ 5- ON ‏ع‎ ‎5 7 S 7 7
R 6 8 5 7 © ‏جدول رقم‎ ‏ل عقا »ل تله ] بق‎ ‏قا ا‎ | cm ‏قا م«‎ | em Cyctess -(CHa)s- Propyl cm: 0 -: A ‏و 66 و‎ 6a ‏لتحضير المركبات رقم‎ aay ‏الطريقة العامة‎ ethanol Js ‏مول) في‎ Ale 97 ( 58 ‏داخل المركب‎ 311١ ‏أضيف بورات الصوديوم‎ ٠ ‏متبوعاً بالحمضنة (المعالجة‎ (dete) ‏دقيقة أضيف الماء‎ ٠١ ‏بعد التقليب لمدة‎ . (aT) ‏ورشح‎ ethanol ‏بخر الايثانول‎ . hydrochloric acid ‏بحمض) بواسطة حمض الهيدروكلوريك‎ . 798 ‏كمسحوق أصفر باهت بإنتاجية تساوي‎ Ga ‏المنتج ليحصل على المركب‎ 68 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-0x0-4-(phenylthio){1]benzothieno[2',3":4,5}- pyrimido-{1,2-a)azepine-3-hydroxymethyl Vo
0
N
1H NMR 5 1.80 (6H, m), 2.79 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.29 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.61 (2H, 5), 7.17 (5H, m). M/z 410 6b 1,2.7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(cyclohexylthio)[1 Jbenzothieno- [2',3":4,5]pyrimido [1,2-a]azepine-3-hydroxymethyl ° 0
N
1H NMR 5 1.22-1.92 (16H, m), 2.66 (2H, m), 2.9-3.1 (3H, m), 3.21 (2H, m), 4.36 (2H, m) 4.59 (2H, s) 66 1,2,8,9,10,11-Hexahydro-3-(hydroxymethyl)-4-(propylthio)-
[1]benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido-[1,2-a}azepine- 13(7H)-one ٠ 0
N
SN
Se ‏كمادة‎ Se ‏باستعمال المركب‎ Gab ‏حضر المركب ©6 عن طريق الطريقة الموصوفة للمركب‎ 1H NMR (D6-acetone) 6 0.96 (3H, t), 1.60 (2H, m), 1.84 (6H, m), 2.68 (4H, m), 3.10 (4H, m), 4.38 (2H, m), 4.57 (2H, broads) ٠
MS (vz) 376 -: ١ ‏تحضير المركب رقم‎ ‏في الايثانول‎ (Use lle v.00) NH20HHCL ‏مللي_مول) إلى‎ +121) NaOAc ‏أضيف‎ ‏مللي مول)‎ oY ) Sa ‏المطلق 9 مل) عند درجة صفر درجة مئوية . متبوعة بإضافة المركب‎ da) ‏يسمح لمخلوط التفاعل بالوصول‎ . (Je V) ‏جاف‎ (THE) ‏في رباعي هيدروفوران‎ 7 ‏ا‎
حرارة الغرفة ويقلب طوال يوم . يخمد التفاعل بالماء ؛ ويستخلص بكلوريد الميثيلين ¢ ويغسل بمحلول ملحي والماء « ويجفف بواسطة سلفات الصوديوم ‎NapSOy‏ .بعد الترشيح + بخر المذيب ليحصل على المركب رقم # بإنتاجية تساوي 755 . بإعادة البللورة من الايثانول يحصل على مسحوق أصفر باهت اللون . ‎Octahydro-13-0x0-4-(phenylthio)[1]benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido-[1,2-a]azepine- °‏ 7 ‎3-oxime-methyl‏ ‎Q‏ ‎HO” J‏ ‎1H NMR § 1.81 (6H, m), 2.96 (4H, m), 3.30 (2H, m), 4.34 (2H, m), 7.18 (SH, m), 7.61‏ ‎(1H, broad s), 8.76 (1H, s). M/z 423‏ ‎١ ”‏ مثال رقم ا مخطط رقم ا“ تحضير المركب رقم ‎A‏ ‏0 0 ‎N NaBH, N‏ ل ا ‎HO ١‏ — ( ل | 8 ‎°N 5- °N‏ 5 ‎I Cl‏ ‎4a 8‏ ‎4-Chloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-oxo{1]benzothieno[2',3":4,5]-‏ 8 ‎pyrimido[1,2-a]azepine-3-hydroxymethyl‏ ‏4.45 ,ص ‎JH NMR 5 1.84 (6H, m), 2.71 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.36 (2H,‏ ‎(2H, s). M/z 366 yo‏ مثال رقم 6 مخطط رقم ؛ ‎٠‏ تحضير المركب رقم 9 0 0 ل ا ‎DMF acetal‏ 1 ل ‎ISN‏ كييخضو ‎O‏ لم 0 ‎ZN 9‏ 3 تحضير المركب رقم 4 : الفح
يرتجع ‎DMF‏ جلف ) © ‎DMF « (Jo‏ أسيتال ‎acetal‏ )1,27 مللي مول) والمركب ‎3b‏ ‏)7+ مللي مول) لمدة ‎١‏ ساعة أسفل أنبوب من كلوريد الكالسيوم ‎CaClytube‏ ؛ وبعد ذلك يقطر ‎DMF‏ ويجفف المنتج الخام في الفراغ . بالتنقية في عمود الوميض وباستعمال الأسيتون 068 كمنقي يحصل على المركب رقم 9 بإنتاجية تساوي 755 . ‎(2H, 5), 440 2H, ©‏ 4.08 ,زه ‎1H NMR (CDCI3) 6 1.86 (6H, m), 3.08 (2H, m), 3.17 (6H,‏ ‎m), 7.41 (1H, s).‏ مثال رقم 8 مخطط .رقم © . تحضير ‎-CHoCH,CHj) Veal; Spall‏ حت ‎10bR’'= - 10a‏ ‎(CH,CH,CH,CH;H‏ ‎Yo.‏ ‎of 0‏ ‎JOD Ce ALD‏ موود ‎KH 0 Ss‏ نه ‎a‏ ‏الطريقة العامة لتحضير المركب رقم 106-108 قلب هيدروكسيد بوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ ) 94 مللي مول) و ‎EtSH‏ ( 8 ؛ مللي مول) في إيثانول ( © مل ) ‎Yr sad‏ دقيقة ؛ متبوعة بإضافة المركب ‎da‏ في أسيتون ‎acetone‏ )£4 مل) . بعد ‎Canal ةقيقد ١‏ الماء ‎(Je Yor)‏ و قلب المخلوط حتى ترسب ‎Ne‏ المنتج . بالترشيح يحصل على المركب 108 كمسحوق أصفر اللون بإنتاجية تساوي ‎IAT‏ ‎1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-oxo-4-(propylthio)[1]benzothieno[2',3"4,5]-‏ 108 ‎pyrimido-[1,2-ajazepine-3-(3-ox0)but-1-ene 5‏ ‎THO‏ ‎xX 5 N‏ ب 0 ‎(2H, m), 1.85 (6H, m), 2.39 (3H, s), 2.75 (4H,‏ 1.60 .ا ‎1H NMR (CDCI3) 6 1.00 (3H,‏ ‎m), 3.05 (2H, m), 3.27 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.35 (1H, d), 8.28 (1H, d) Ye‏ ‎Yay‏
> 10b 1.2.7.8,9,10,11,13-Octahydro-13-oxo0-4-(butylthio)[1 Jbenzothieno(2',3":4,5]- pyrimido-[1,2-ajazepine-3-(3-oxo)but-1-ene 0
ID
<> SN 0 5 > 1H NMR )0003( 6 0.88 (3H, 0. 1.46 (4H, m), 1.85 (6H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (4H, m), 3.05 (2H, m), 3.27 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.35 (1H, d), 8.27 (1H, d) ° ‏الأمثلة الإضافية‎ 12 7.8,9,10,11,13-Hexahydro-13-oxo-4-(phenylthio)- (1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-alazepine-3 -carbaldehyde 0 ', SON 0 5 ‏(لا 4 مجم + 0 مللي مول) يرتجع‎ DDQ ‏مللي مول) و‎ Yio + ‏مجم‎ Youu ) 8 ‏المركب‎ ١ ‏برد مخلوط التفاعل لدرجة حرارة‎ . dry benzene ‏مل من البنزين الجاف‎ VO ‏طوال يوم في‎ ١ ‏بخر المذيب . المنتج رقم‎ . silica gel ‏الغرفة ورشّح عبر عمود قصير من هلام السيليكا‎ . EtOH / petrol ether ‏أعيد بلورته من إيثانول / إيثير بترول‎ 1H NMR (CDCI3) 6 1.86 (6H, m), 3.12 (2H, m), 4.47 (2H, m), 7.16 (SH, m), 8.16 (1H, d), 8.72 (1H, d), 10.78 (1H, s) Vo 13 1,2,3,4,7,8,9,10,11,12-Decahydro-4-hydroxy-14H-
[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-aJazocin-14-one 0
N
N
OH
STHE ‏مللي مول) في © مل من رباعي هيدروفوران‎ 35 cane ٠0٠0 ( 3d ‏إلى المركب‎ ‏مجم تفى‎ YY) EtOH, NaBH, ‏أضيف بورات الصوديوم‎ ¢ ethanol ‏مل من إيثانول‎ ١١ Yo ‏و‎
+1 ‏دقيقة . خمد التفاعل بالماء واستخلص بواسطة‎ V0 ‏مللي مول) وقلب مخلوط التفاعل لمدة‎ ‏كلوريد الميثيلين ,611:01 . غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي وجففت بسلفات‎ ‏بعد الترشيح ؛ بخر المذيب . نقي المنتج بواسطة كروماتوجرافية‎ NagSOs ‏الصوديوم‎ ‏الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين / أسيتات إيثيل 11:01:/20882 بنسبة‎ chromatography . ‏كمنقي‎ ١٠: ° 1H NMR (CDCI3) § 1.42 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.95 (7H, m), 2.14 (2H, m), 3.05 (4H, m), 4.29 (2H, m), 4.87 (1H, m) 14 9-Methyl-2,3,4,7,8,9,10,11-octahydro-[ 1 Jbenzothieno[2',3"4,5]pyrimido [1,2- aJazepin-13(1H)-one o
N Vy. ‏حضر المركب بالطريقة الموصوفة للمركب 28-1 باستعمال 4 - ميثيل - كابرولاكتام‎ ‏كمادة مبدئة.‎ 4-methyl-caprolactam 1H NMR 5 0.98 (3H, d), 1.26 (2H, m), 1.84 (5H, m), 2.04 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.01 (4H, m), 3.51 (1H, m), 5.17 (1H, m)
MS (m/z) 288 Yo 1,2,3,4,7,9,10,12-Octahydro-12-oxo-8H-[1]benzothieno[2,3-d]pyrido(1,2- alpyrimidine-7-carboxylic acid ethyl ester 5 N © Q ‏باستعمال “-إيثوكسي-كربونيل-؟-‎ 20 TH ‏المركب حضر بالطريقة الموصوفة بالنسبة‎ . ‏كمادة مبدئة‎ 3-ethoxy-carbonyl-2-piperidone ‏بيبريدون‎ Yr 1H NMR 6 1.24 (3H, t), 1.99 (7H, m), 2.27 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.99 (2H, m), 4.01 (3H, m), 4.20 2H. ‏لو‎ ‎Yay
MS (m/z) 332 16 12.3,4,7,8,9,10,11,13-Decahydro-13-oxo-[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2- alazepine-9-carboxylic acid ethyl ester 0 ‏هل كبن‎ 57 7 1 نابيزأ-؛-وسكأ-١ليثيإ ‏المركب حضر بالطريقة الموصوفة للمركب 28-1 ولكن باستعمال‎ ٠ . ‏كمادة مبدئة‎ ethyl 7-0x0-4-azepanecarboxylate ‏كربوكسيلات‎ ‎111 NMR 6 1.23 (3H, ©), 1.88 (6H, m), 2.15 (2H, m), 2.72 (3H, m), 3.03 (4H, m), 3.91 (1H, m), 4.13 (2H, ‏,لو‎ 4.84 (1H, m) 17 2,3.8,9,10,11-Hexahydro-9-methyl-[1]benzothieno{2',3":4,5]pyrimido[1,2- alazepine-4,13(1H,7H)-dione o Vo
CD
S N
0 ‏مللي مول) ؛» بيروكسيد ثنائي سلفات البوتاسيوم‎ ١,5 ‏؛ جم؛‎ ( VE ‏إلى المركب رقم‎
Yo. ‏أضيف‎ ¢ CuSO4-5H;0 ‏مللي مول) و‎ £1, can ١١ 7) potassium peroxodisulfate ‏سخن مخلوط التفاعل حتى الارتجاع‎ . ١ : ١ ‏الماء بنسبة‎ / acetinitrile ‏مل من الأسيتونيتريل‎ ٍ ‏غسلت‎ ٠> CHLCL ‏دقيقة . خمد التفاعل بالماء و استخلص بواسطة كلوريد الميثيلين‎ Yo ‏المدة‎ ٠ ‏؛ وجففت عبر سلفات‎ 7٠١ sodium thiosulfate ‏الطبقة العضوية بواسطة تيوسلفات الصوديوم‎ ‏الصوديوم ,218:50 . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب و نقي المنتج بواسطة كروماتوجرافية‎ ١٠: 9 ‏الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين/ إيثانول 11:01:/5108+2 بنسبة‎ chromatography . ‏كمثقي‎ ‎111 NMR (CDCI3) 6 1.00 (3H, d), 1.28 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.08 (2H, m), 2.23 0 ٠٠ (2H, m), 2.66 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.16 (1H, m)
MS (m/z) 302 18 4,12-Dioxo-1,2,3,4,7,9,10,12-octahydro-8H-[1]benzothieno[2,3-d]pyrido[1,2-
Yay
>“ a]pyrimidine-7-carboxylic acid ethyl ester 0 ! ‏]ل‎ ‎5 N 0 iY ‏كمادة‎ ٠ ‏باستعمال المركب رقم‎ VY ‏المركب رقم ا حضر بالطريقة الموصوفة للمركب رقم‎ 1H NMR (CDCI3) 6 1.26 (3H, t), 1.80 (1H, m), 2.18 (4H, m), 2.62 3H, m), 3.24 BH, © m), 3.81 (1H, m), 4.28 (3H, m) 19 4,13-Dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10,11,13-decahydro-
[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-a]azepine-9-carboxylic acid ethyl ester 0
OO
SE 0 ‏ا‎ ‏كمادة‎ ١ ‏حضر بالطريقة الموصوفة للمركب رقم لف باستعمال المركب رقم‎ V4 ‏المركب رقم‎ Yo 1H NMR (CDCI3) 6 1.28 (3H, 1), 1.97 (2H, m), 2.21 (4H, m), 2.66 (ZH, m), 2.79 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.24 (3H, m), 4.01 (1H, m), 4.18 (2H, ‏,نو‎ 4.84 (1H, m) 4-Chloro-9-methyl-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-o0xo-
[1]benzothieno[2',3":4,5)pyrimido [1,2-ajazepine-3-carbaldehyde Yo 0
N
LO
~~ 5 N
Oo Cli
CHCl ‏مللي مول) في‎ 2.07 ) DME ‏مللي مول) نقطة نقطة داخل‎ 7,91 ) POCl; ‏أضيف‎ ‏مللي‎ 0,76 ( ١١7 ‏دقيقة ؛ أضيف المركب رقم‎ ١ ‏عند صفر درجة مئوية . بعد‎ (Ja 7 ( ‏مول) في 011013 ) 1 مل) ببطء ونقطة نقطة . سمح لمخلوط التفاعل بالوصول لدرجة حرارةًا‎ . ‏ساعة‎ ١١ ‏لمدة‎ Lge ‏درجة‎ © ٠ ‏الغرفة وقلب طوال يوم وبعد ذلك يسخن مخلوط التفاعل إلى‎ ٠ ‏ا‎
‏مشبعة ؛‎ NaOAC ‏برد مخلوط التفاعل لدرجة حرارة الغرفة وخمد بواسطة أسيتات صوديوم‎ ‏؛ وغسلت بواسطة محلول ملحي وماء ؛ و يجفف‎ CHC ‏استخلصت بواسطة كلوريد الميثيلين‎ ‏المنتج ينقى بكروماتوجرافية‎ ٠ ‏عبر سلفات الصوديوم 50ي1. . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب‎ 4 ‏الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين -أسيتات إيثيل 011:01:/2082 بنسبة‎ chromatography . ‏كمنقي‎ ٠:١
JH NMR (CDCI13) 6 1.00 (3H, d), 1.29 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.15 (1H, m), 10.20 (1IL, 5) 21 4-Chloro-3-formyl-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-0xo0-
[1]benzothieno[2',3"4,5]pyrimido] 1 2-aJazepine-9-carboxylic acid ethyl ester
Cl > "> Vo 14 ‏باستعمال المركب رقم‎ da ‏يحضر بالطريقة الموصوفة للمركب رقم‎ YY ‏المركب رقم‎ . ‏أيام‎ A ‏كمادة مبدئة ؛ فيما عدا أن مخلوط التفاعل يقلب لمدة‎
JH NMR (CDCI3) 8 1.28 (3H, t) 1.98 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.79 (3H, m), 3.03 (1H, m), 3.24 (3H, m), 4.01 (1H, m), 4.18 (2H, ‏,لو‎ 4.85 (1H, m), 10.20 (1H, 5) 22 3-Formyl-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-1 3-0x0-4-(propylthio)-[1]benzothieno | Y° {2,3":4,5]pyrimido[1,2-a]azepine-9-carboxylic acid ethyl ester 0 : ‏د‎ ‎OO ‎0 5 1 . ‏حضر بالطريقة الموصوفة للمركب 58 باستعمال المركب ١؟ كمادة مبدئة‎ YY ‏المركب رقم‎ 1H NMR (CDCI3) § 0.99 (3H, t), 1.27 (3H, 0. 1.62 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.77 (3H, m), 2.86 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.21 3H, m), 4.00 (1H, m), 4.17 2H, @), ٠ 4.86 (1H, m), 10.49 (1H, s) 23 3-Formyl-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-0x0-4-(propylthio)-
[1]benzothieno[2',3":4,5] pyrimido[1,2-a]azepine-9-carboxylic acid methyl ester ‏“فلحا‎
Tv 0 0 | ‏م( ل ض‎ \ 5 ‏0و م‎
إل“ 5 المركب رقم ‎ATV ( YY‏ مللي مول) أذيب في ‎٠ ( methanol J sl tee‏ مل) وأضيف هيدروكسيد بوتاسيوم ‎Ale »,14( potassium hydroxide‏ مول) في ميقأانول ‎methanol‏ ‏2 مل) . قلب مخلوط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ يصب مخلوط التفاعل ° في الما ¢ يعالج حمضيا بواسطة حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ويستخلص بكلوريد الميثيلين . الطبقة العضوية غسلت بمحلول ملحي وجففت بسلفات الصوديوم ‎Na,SO4‏ . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب . بالتنقية بكروماتوجرافية ‎chromatography‏ الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين / أسيتات إيثيل ‎CH,CL/EtOAC‏ بنسبة 4 : ‎١‏ كمنقي يحصل على المركب رقم
‎YY‏ كمنتج غالب والمركب رقم ‎YE‏ كمركب ضئيل. ‎NMR (CDC13) 6 0.99 (3H, 0. 1.63 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.77 ٠‏ 111 23 ‎(3H, m), 2.86 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.73 (3H, 5), 4.01 (1H, m), 4.84 (1H,‏ ‎m), 10.49 (1H, s)‏ ‎3-Formyl-4-methoxy-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-oxo-‏ 24 ‎[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido [1,2-a]azepine-9-carboxylic acid methyl ester‏ 0 ‎OH‏ ‏إ 0 ‎N 5 NG O—‏
‎OL Vo 1H NMR (CDCI3) 1.98 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.72 (2H, my), 2.80 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.04 (3H, 5), 4.04 (1H, m), 4.84 (1H, m), 10.19 (1H, s) 1,2,3,4-Tetrahydro-12H-[ 1]benzothieno(2,3-d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-12-one
‏0 ‏دب ‏<< ترجو ‎To‏ سسخن 7"-بروموبيريدين و ‎ethyl 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophene-3-‏ ‎1b carboxylate‏ الى 65 درجة منوية لمدة ©,؟ ساعة أسفل الأرجون 2 ‎٠‏ بعد التبريد الحا
TA chromatography ‏بلورت المادة الصلبة بالايثانول . نقي المنتج المبلور بكروماتوجرافية‎ ‏كمنقي.‎ ١: 9 ‏بنسبة‎ CHRCL/EIOAC Ji ‏الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين / أسيتات‎ 1H NMR (CDCI3) 6 1.92 (4H, m), 2.81 (2H, m), 3.14 (2H, m), 7.00 (1H, m), 7.57 (2H, m), 9.04 (1H, m)
MS (m/z) 256 ° 26 2,3-Dihydro-12H-[ llbenzothieno[2,3-d]pyridol 1,2-alpyrimidin-4,12(1H)-dione ١ ‏ل‎ ‎STON ‎0 ‏باستعمال المركب رقم‎ VY ‏حضر بواسطة الطريقة الموصوفة للمركب رقم‎ YT ‏المركب رقم‎ . ‏كمادة مبدئة‎ Yo 1H NMR (CDCI3) § 2.30 (2H, m) 2.71 (2H, m), 3.40 2H, 0. 7.12 (1H, m), 7.62 (1H, ٠ m), 7.76 (1H, m), 9.05 (1H, m) 27 3-Methyl-2,3,4,7,8,9,10,11-octahydro-[1]benzothieno[2',3":4,5 Jpyrimido-[1,2- ajJazepin-13(1H)-one 0
N
‏حضر بواسطة الطريقة الموصوفة للمركب 28-1 باستعمال‎ YY ‏المركب رقم‎ ١ 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-benzo[b]thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester ‏كمادة مبدئة.‎ 'H NMR ) ‏رطعم‎ 6 1.09 (3H, d), 1.44 (1H, m), 1.89 (8H, m), 2.37 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.21 (1H, m), 4.35 (2H, m)
MS (m/z) 288 ٠ 28 2,3.,8,9,10,11-Hexahydro-3-methyl-[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-a)azepin- 4,13(1H,7H)-dione
0
N
0 ‏باستعمال المركب رقم‎ VY ‏بواسطة الطريقة الموصوفة للمركب رقم‎ an YA ‏المركب رقم‎ . ‏كمادة مبدئة‎ YY 1H NMR (CDCI3) 6 1.28 (3H, d), 1.85 (6H, m), 1.98 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.67 (1H, m), 3.06 2H, m), 3.13 (1H, m), 3.50 (1H, m), 4.36 (2H, m) 8 29 3-t-Butyl-2,3,4,7,8,9,10,11-octahydro-{1]benzothieno{2',3 =4,5]pyrimido-[1,2- alazepin-13(1H)-one 0 5 N ‏باسسستعمال‎ 2a-1 oS yall ‏المركب رقم 5 حضصر بو اسطة الطريقة الموصوفة‎ 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-t-butylbenzo[b]thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester Ye ‏كمادة مبدئة.‎ 1H NMR (CDCI3) § 0.95 (9H, s), 1.35 (1H, ‏,لد‎ 1.55 (1H, m), 1.79 (6H, m), 2.06 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.76 (2H, m), 3.01 (2H, broad s), 3.32 (1H, m), 4.35 (2H, m) 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(phenylsulfinyl)-{1]benzothieno[2',3":4,5]- pyrimido-[1,2-a]azepine-3-carbaldehyde Vo 0 ‏كو ا صل‎ 0 0 ‏مجم ؛ 769 مللي مول) وحمض ميتا-كلوروبرينزويك‎ ٠٠0١( 58 ‏المركب‎ ‏مل من كلوريد ميثيلين‎ YO ‏مول) في‎ (Ale ١,97 ¢ ‏مجم‎ AS ) m-chloroperbenzoic acid ‏جاف لمدة ؟ يوم في درجة حرارة الغرفة . خمد التفاعل بالماء واستخلص بكلوريد‎ CHC sodium thiosulfate ‏غسلت الطبقة العضوية بواسطة ثيوسلفات الصوديوم‎ . CHCL ‏الميثيلين‎ ٠ ‏بعد الترشيح ¢ بخر المذيب‎ . Na, SO, ‏ومحلول ملح 9 > جففت بواسطة سلفات الصوديوم‎ 7 ١ ‏و‎
ولا وينقى المنتج بواسطة كروماتوجرافية ‎chromatography‏ الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين / أسيتات إيثيل ‎CHLCL/EtOAC‏ بنسبة ‎A‏ :7 . ‎1H NMR (CDCI3) 6 1.80 (6H, m), 2.71 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.06 (1H, m), 3.57 (1H,‏ ‎m), 4.31 (2H, m), 7.47 (3H, m), 7.69 (2H, m), 10.65 (1H, s)‏ ‎4-Chloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-0xo0- 2‏ 31 ‎[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2- a] azepine-3-carboxylic acid‏ ‎ON‏ 57 ‎Ci‏ 0 أضيف المركب ‎TTO) da‏ مجم ؛ ‎١‏ مللي مول) و ‎2-methyl-2-butane (48 sum Y~ dua‏ ‎٠,03 (‏ مل ‎(Use le ٠٠١٠١‏ أذيب في ‎9٠0‏ مل من ‎THE‏ . محلول حديث التحضير من ‎7280000٠‏ 00م ( 27 مجم * مللي مول ) و ‎NaHLPOLHLO‏ )£38 مجم ‎١‏ ¥ مللي مول) في 00 مل من 0011/11:0 بنسبة © : ‎١‏ . قلب مخلوط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة +7 ساعات . خمد التفاعل بالماء واستخلص بكلوريد الميثيلين . استخلصت الحالة العضوية بواسطة بيكربونات صوديوم مشبعة . الحالةا لمائية ومن ثم تجعل حمضية بواسطة حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وتستخلص بواسطة كلوريد الميثيلين . الطبقة ‎٠5‏ العضوية تستخلص بمحلول ملحي وتجفف فوق سلفا الصوديوم . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب ويعاد بللورة المنتج من الايثانول. ‎1H NMR (D6-DMSO) 1.71 (6H, m), 2.79 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.14 (2H, m), 4.31‏ ‎(2H, m), 13.07 (1H, broad s)‏ ‎4-Hydroxy-3-methyl-2,3,4,7,8,9,10,11-octahydro‏ 32 ‎[1]benzothieno(2',3":4,5]pyrimido-[1 2-ajazepin- 13(1H)-one Ye‏ ‎'N‏ 5-0 ‎OH‏ ‏المركب رقم ‎YY‏ حضر كمخلوط من الدياستيروميرات ‎diastereomers‏ بواسطة الطريقة الموصوفة للمركب رقم ‎VY‏ باستعمال المركب رقم ‎YA‏ كمادة مبدئة.
إل ‎1H NMR (CDCI3) 8 1.14 (2H, d) 1.16 (2H, d), 1.58-2.04 (20H, m), 2.82 (1H, m), 2.95‏ ‎(1H, m), 3.04 (4H, m), 3.13 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.75 2H, m), 4.35 (4H, m), 4.42‏ ‎(1H, m), 4.67 (1H, m)‏ ‎3-Formyl-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-ox0-4-(propylthio)-‏ 33 ‎[1]benzothieno[2',3":4,5] pyrimido[1 2-aJazepine-9-carboxylic acid ©‏ ‎N 0‏ 1 المركب رقم ‎V7) YT‏ مجم) في رباعي هيدروفوران ‎Y) THE‏ مل) ‎Ys‏ مل من ‎7٠١‏ ‎KOH H20/MeOH‏ بنسبة ؟ : ‎١‏ قلب طوال يوم في درجة حرارة الغرفة . مخلوط التفاعل يصب في الماء ويغسل بالاثير ‎ether‏ الحالة المائية تحمضن بواسطة حمض الهيدروكلوريك ‎٠‏ لاع ‎hydrochloric‏ وتستخلص بأسيتات الايثيل 20/56 . الحالة العضوية تغسل بمحلول ملحي وتجفف فوق سلفات الصوديوم +50يه . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب ويعاد بلورة المنتج من .ethanol ‏الإيثانول‎ ‎1H NMR 06-01150( 5 0.93 (2H, 1), 1.55 2H, m), 1.71 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.67 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.10 II, m), 3.12 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.74 (1H, m), 10.36 (1H, s), 12.37 (1H, broad s) Yo
MS (m/z) 418 34 9-Methyl-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-0x0-4-(propylthio)-
[1]benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido(1,2-a) azepine- 3-carbaldehyde 0 STON 0 Si ‏كمادة‎ 7١ ‏باستعمال المركب رقم‎ Sc ‏يحضر بالطريقة الموصوفة للمركب‎ TE ‏المركب رقم‎ Ye 1H NMR (CDCI3) 6 0.99 (3H, t), 1.00 (3H, d), 1.28 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.89 (1H, m), 2.08 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.86 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.55 (1H, m),
Y_VY
لا ‎(1H, m), 10.49 (1H, s)‏ 5.16 ‎9-(Hydroxymethyl)-2,3,4,7,8,9,10,11-octahydro-‏ 35 ‎[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-a]azepin-13(1H)-one‏ ‏0 ‎N‏ ‏مربي ‎OH‏ لا 57 0 المركب رقم ‎١727 ( ١6‏ مللي مول) في رباعي هيدروفوران ‎Gla THF‏ )1 مل) أضيف نقطة نقطة إلى ‎LiAIH4‏ ( 1,569 مللي مول) في رباعي هيدروفوران ‎Y) THF‏ مل) أسفل الأرجون ‎argon‏ عند صفر درجة مئوية . قلب مخلوط التفاعل لمدة ‎7١‏ دقيقة . خمد التفاعل بالماء وأضيف هيدروكسيد الصوديوم ‎٠١ sodium hydroxide‏ ؛ واستخلص بالاثير ‎ether‏ . غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي وجففت قوق سلفات الصوديوم ‎Na; S04‏ . بعد الترشيح ‘ ‎٠‏ بخر المذيب وينقى المنتج بواسطة كروماتوجرافية ‎chromatography‏ الوميض باستعمال أسيتات الايثيل كمنقي ‎EtOAc‏ ‎NMR (CDCI3) 51.31 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.18 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.01 (3H,‏ 111 ‎m), 3.11 (1H, m), 3.51 (3H, m), 5.25 (1H, m)‏ لقد تم برهنة أن المركبات الأخرى الحلقية المستبدلة أو المعدلة كما حددت بالصيغة رقم ‎١‏ من ‎٠‏ عناصر الحماية يمكن أن تحضر بطريقة مناظرة ؛ مثلا ؛ عن طريق مركب البدء ‎(Y)‏ المناظر المستبدل أو المعدل الحلقة في المخطط رقم 7 . المركبات الاضافية من الصيغة العامة رقم ؛ تقع عبر المقصد للصيغة العامة رقم ‎١‏ ويمكن أن تحضر عن طريق كيمياء موازية باستعمال ‎Jeli‏ كما بين في المخطط التالي رقم + : مخطط رقم + : الطريقة العامة لتحضير البيريميدينون ‎pyrimidinone‏ من ثيوفين أمينوإستر ‎thiophene amino ester ٠‏ عن طريق اللاكتامات ‎lactames‏ ‎N‏ 0 88 ) ‎R8 8 5‏ ‎R5/R6‏ ‎R5/R6 (Iv)‏ ‎Yay‏
VY
¢ lactame ‏مول لاككام‎ +, YO ‏في قاروة التفاعل. وعند درجة حرارة الغرفة وضع تسلسلا‎ ١ ‏من المتفاعلات ؛ يستعمل‎ . POCI3 ‏مول‎ ١75 ‏و‎ amino ‏مول أمينوإستر :ا‎ 8 ‏درجة‎ ٠٠١ ‏ساعة عند‎ Av saad ‏مكافيء كمحلول أو معلق في كلوروبنزين . بعد الرج ؛‎ ‏منوية ؛ برد المخلوط لدرجة حرارة الغرفة ؛ وغسل بأسيتات الصوديوم 75 ويستخلص‎ ‏جمعت الطبقات العضوية وركزت لانتاج المركب المتطلب . المادة‎ . 206 JAN ‏بأسيتات‎ oe
LC-MS ‏المحصلة من الصيغة ؛ لذلك تحلل عن طريق‎ . ‏ميكرو‎ You ‏يتكون من ؟ سلسلة مضخات دقيقة ماركة بركين إلمر‎ LC-MS ‏النظام‎ ‏ميكرو . الخلاط‎ 5٠0 ‏المضخات توصل للبعضها البعض عن طريق خلاط شجري الشجر‎ ‏تتكون من الخطوات‎ LC ‏الطريقة‎ . 7١5 ‏يوصل بجهاز أخذ عينات ذاتي ماركة جيلسون‎ -: ‏التالية‎ ys ‏ض‎ ‏ايه‎ ‎IE ‎ee ‎Ce ee ee
Ce |] ‏قال تالس‎ ‏(درجة‎ Po NHAHCOO ‏مول‎ lle ٠١ ‏ماء به 0.075 11000117 و‎ 2100 = A ‏محلول‎ ‎CY - /+ - ‏القلوية والحموضة)‎ . HCOOH 7 ٠ ‏به ذ7‎ (MeOH) ‏هيدروكسيد ميثيل‎ 7٠٠١ = B ‏محلول‎ ‏جهاز أخذ العينات الذاتية يتضمن على حلقة حقن ؟ ميكرولتر . ويوصل بعمود‎ ‏به جسيمات ؟* ميكرومتر . العمود يكون في حالة‎ Varian Polaris C18 A 30%4.6 mm 5 ‏عند £0 درجة مئوية . يوصل العمود‎ Yoo ‏حرارية في عمود فرن سلاسل بركين المر‎ ‏يو في به خلية تدفق 7,7 ميكرولتر . الطول‎ VAS ‏بمقياس للأنظمة الحيوية المطبقة إيه بي آي‎ ‏يوصل بمطياف‎ (UV ‏نانومتر . المقياس للأشعة فوق البنفسجية (يو في‎ YO£ ‏الموجي يعد عند‎ 00-166 ‏متضمن على البارامترات التالية ( معدل المسح‎ Sciex 1 15087 ‏كتلة ماركة‎ ١٠ ١
Yi ‏؛ الانحلال 01 = وحدة ؛ حجم‎ profile ‏؛ الاستقطاب = موجب ؛ نمط المسح- بروفيل‎ Amu - 15 ١ =CUR¢ Ys =NEB ‏؛‎ auth 800 = ‏الوقت/مسح‎ ¢ amu ٠٠١ = ‏المرحلة‎ ‏يوصل كاشف البعثرة‎ ٠. (0 . =FP ‏مج‎ = FP (Y» =DF ‏مذ‎ = TEM « oY: ‏الكاشف عن التفرق‎ . Sciex API 150EX ‏(التشتت) للضوء (الضوئي) بالمطياف ماركة‎ ‏درجة مئوية‎ Ov ‏يعمل عند‎ Sedere Sedex 55 ‏الضوئي (التشتت) عبارة عن جهاز‎ ‏يساوي 7 بار . يتم ضبط النظام الكامل عن طريق‎ nitrogen gas ‏وضغط غاز نيتروجين‎ . (Windows NT) ‏يعمل عبر برنامج التوافذ‎ Dell optiplex GX400 ‏حاسوب ماركة‎ ‏الجدول التالي رقم ؛ يدون المركبات رقم ١؛-7© من الصيغة العامة ؛ ؛ التي تعد وفقا‎ ‏وإسترات حمض أميني . بالاضافة ؛ فقد تم‎ Tactames ‏للمخطط رقم 6 بدءا من اللاكتامات‎ ‏توضيح الوزن المولاري وزمن الاستبقاء للمركبات المحضرة المحددة عن طريق التحليل‎ ٠ . LC-MS ‏جدول رقم ؛ + المركبات رقم )07-6 من الصيغة العامة رقم ؛‎ ‏تمس )5 - مركب‎ Formula Amino ester | Lactam ‏أمينوإستر الصيغة التركيبية | رقم‎ ay + KE
ETHYL 2-AMINO- 0 4,5.6,7- 2 ‏ها‎ TETRAHYDROBENZ | AZACYCL
O[BJTHIOPHENE-3- | OOCTANO ١ 1
CARBOXLATE NE 31 1915
ETHYL 2-AMINO- | 2-
QO BENZO[B]THIOPHE | AZACYCL
ST NE-3- OOCTANO 284.1 41 CARBOXYLATE NE 0 | 1897 42 © ‏ص‎ HYDROXY- AZACYCL | 9 | 1,700
Yay vo ‏مركب‎ Structural Formula Amino ester Lactam
S| ‏ندا ل ا أمينوإستر الصيغة التركيبية‎
BENZO[B]JTHIOPHE | OOCTANO
NE-3-CARBOXYLIC ‏عا‎ ‎ACID ‎ETHYL 2-AMINO-7- 0 0X0-4,5,6,7- 2- ‏م‎ TETRAHYDRO-1- | AZACYCL
BENZOTHIOPHENE- | OOCTANO | 302,1 43 3-CARBOXYLATE | NE 1] 1,684
ETHYL 2-AMINO-
Oy | BENZO[B]THIOPHE | DELTA-
Ae NE-3- VALEROL | 256,0 44 CARBOXYLATE ACTAM 7 | 1,736 3 ad ETHYL 2-AMINO- ١ CARBETH 0 BENZO[B]JTHIOPHE | OXY-2-
NE-3- PIPERIDON | 3280
CARBOXYLATE E 9 | 2039
ETHYL 2-AMINO- ‏صخ‎ BENZO(BJTHIOPHE | EPSILON-
He NE-3- CAPROLAC | 270,0 46 CARBOXYLATE TAM § | 1858
Fm ‏ا‎ ‎47 oe HYDROXY - CAPROLAC| 8 | 1645
Vay
‏مركب‎ Structural Formula Amino ester Lactam ‏لس ات أمينوإستر | الصيفة التركيبية | رقم‎
BENZO[B]THIOPHE | TAM
NE-3-CARBOXYLIC
ACID
ETHYL 2-AMINO- N-ETHYL- ‏حلب‎ 2 BENZO[B]THIOPHE | 2,3- 21 7 NE-3- DIKETOPIP | 299,0 48 CARBOXYLATE ERAZINE 7 1,509 2-AMINO-7- 8 117101406 N-ETHYL- ‏مض‎ BENZO[B]THIOPHE | 2,3- 8
NE-3-CARBOXYLIC | DIKETOPIP ١ 0 49 ACID ERAZINE 7 1,386
ETHYL 2-AMINO- 8 4,5,6,7- N-ETHYL- ‏مضا‎ TETRAHYDROBENZ | 2,3- ‏ا‎ O[B]THIOPHENE-3- DIKETOPIP | 303,1
CARBOXIATE ERAZINE 0 1,576
ETHYL 2-AMINO-7- 0 0X0-4,5,6,7- N-ETHYL- ‏مض‎ TETRAHYDRO-1- 2,3-
BENZOTHIOPHENE- | DIKETOPIP | 317,0 51 3-CARBOXYLATE ERAZINE 8 1,277
YAY vv ‏مركب‎ | Structural Formula | Amino ester Lactam ‏خلا من أمينوإستر الصيغة التركيبية‎ : ‏ض‎ 0 ETHYL 2-AMINO- METHOXY-
CH,
Cr BENZO[BJTHIOPHE | 3-
NE-3- PYRROLIN- | 270,0 52 CARBOXYLATE 2-ONE 5 1,703
ETHYL 2-AMINO- 4- 0 4,5,6,7- METHOXY -
Ln TETRAHYDROBENZ | 3-
O[B|THIOPHENE-3- PYRROLIN- | 274,0 53 | CARBOXLATE 2-ONE 8 1,782 ‏مواد و طرق الاختبار البيولوجية‎ 17B3-hydroxysteroid ‏إستيرويد ديهيدروجيناز‎ ow Soa VV Gy ‏تشيط الإنزيم‎ © ١ “© ‏؛ رقم ١و رقم‎ ١ ‏ع رقم‎ sill ‏من‎ dehydrogenase ‏في‎ 178-1150 enzyme ‏يختص بفعالية الإنزيم بيتا/١١-إتش إس دي‎ Lad ‏المركبات فصلت‎
SY ‏؛ كل ينتج بثبات فوق الإنزيمات المتساوية‎ 1001-2 Ada ‏المختبر فوق سلاسل‎ © ‏إتش إس دي . التحول البيني للقوام عن طريق كل إنزيم متساوي والفعالية المثبطة‎ ‏في تلك السلاسل الخلوية تكتكشف عن‎ chemical ‏إس دي للمركبات الكيميائية‎ شتإ-١١/اتيبل‎ . HPLC ‏طريق النظام‎ ‏إس‎ OE Vin ‏الكميات المتباينة من المركبات المختبرة تحضن في وسط النمو لخلايا منتجة‎ -١ا/اتيب‎ ١ ‏للنوع رقم‎ 2034 estrone ‏؟ نانومول إستيرون‎ ( tritium ‏دي سويا مع قوام ترايتيوم‎ ٠ © ‏إتش إس دي ؛ ؟ نانومول للنوع رقم ؟ من بيتا/١١-إتش إس دي ؛ و "نانومول من النوع‎ ‏إس دي ) . فصلت العينات المتوسطة بعد زمن تحضين مضبوط و يتوقف‎ ETI VER ‏من‎ ‏ا‎
YA
التفاعل عن طريق حمض ثلاثي كلوروأسيتيك ‎(TCA)‏ حللت العينات عن طريق تحليل عد التدفق المقترن .1101 . بالنسبة لكل نوع من الإنزيمات ‎aE «enzymes‏ فعالية تثبيط -إتش إس دي لمركب الاختبار المفرد عن طريق مقارنة التحول لعينة ضبط بدون ‎A‏ مركب اختبار (إيشار إليه بالضبط السالب ") إلى التحول (المختزل) لعينة الاختبار المحتوية على المركب الخاص المراد اختباره ( يشار إليه بعينة الاختبار). التحول في الضبط السالب -التحول في عينة الاختبار ع ‎(aad)‏ = د ‎mmm mmm mmm‏ التحول للضبط السالب ‎٠‏ النتائج المحصلة بينت في الجدول رقم © بأسفل . استخدم تركيزين من كل مركب . العدد من المركب يشير إلى الأعداد المبينة في نطاق الجزء التجريبي . جدول رقم * :- منع 7 إنزيم ‎od GE VER‏ دي من النوع ‎١‏ ؛ النوع ‎Y‏ والنوع ‎٠‏ عن طريق مركبات الاختراع الحالي ويه 5 2 ‎ws | ws‏ ‎voz | wr | mo [we [aww | so | sis]‏ ‎w |‏ ‎wow | ows | aor |r| oma | os | ong‏
‏اا أ ا سان اال‎ oe or [us] vow [som [spre] as | 1s | ssa puso] mo 000 200 ese | mo | moo | se | mo | ms | ws
‎Yoel a) = X‏ اختبار "- الاختبار الأحيائي لربط مستقبلة الإستروجين ‎Estrogen‏ ‏الألفة للربط للمركبات وفقاً للاختراع الحالي لمستقبلة إستروجين ‎estrogen‏ ألفا ‎a‏ ومستقبلة إستروجين ‎estrogen‏ بيتا 8 يمكن أن تحدد وفقاً للاختبارات الأحيائية للربط ‎ER‏ في ‎٠‏ المختبر الموصوفة عن طريق كوفمان وزملاؤه ( كوفمان ب وزملاوه (1341)؛ ‎(VT: YA 1. Steroid.
Biochem.
Mol.
Biol‏ . تبادلياً ؛ يمكن إجراء الاختبار الأحيائي لربط مستقبلة إستروجين وفقاً لطلب البراءة الدولية ربي سي تي / يو إي / 17744 ( المنشورة كبراءة دولية ../ ‎(YAR‏ ‏» . الاختبارات الأحيائية للتنشبط الانتقالي لمستقبلة إستروجين ‎٠‏ المركبات وفقا للاختراع الحالي تبين ألفة ارتباط تجاه مستقبلة الإستروجين يمكن أن تختبر إضافيا فيما يختص بقدرتها الإسستروجينية المفردة أو المضادة - لمولدة الإستروجين (مضادة الارتباط أو مضادات الارتباط إلى ‎WER‏ » أو ‎ER‏ بيتا 8) . يمكن إجراء الفعالية المضادة لمستقبلة الاستروجين وفقاً للاختبار الأحيائي في المختبر باستعمال نظام مستقبل والذي وصف على سبيل المثال ضمن طلب البراءة الأمريكية رقم ‎٠١‏ / 7840979 (المنشورة ‎٠‏ ك ‎٠.١١‏ / 7 7).
ف لاختبار فعالية مستقبلة الاستروجين ؛ تنمو خلايا ‎Hela‏ في ألواح معايرة دقيقة بها ‎YE‏ فتحة ومن ثم ‎co-transfected‏ بواسطة ؟ بلازميدة باستعمال الليبوفكتكامين ‎lipofectamine‏ . البلازميدة الأولى تشتمل على ‎DNA‏ يحمل شفرة نظام مستقبلة إستروجين بشرية مشتمل على :- جين لوسيفيراز مدون ‎(LUC)‏ الذي يتم نسخه عبر ضبط بعناصر منتظمة عكس ‎oe‏ اتجاه التيار مشتملة على ؛ نسخ من عنصر استجابة ‎(ERE) vitellogenin estrogen‏ الذي يعالج كلونيا ‎cloned‏ في معزز فيروس ورم سرطاني فأري ‎(MMTV)‏ ( الاسم التام للنظام المدون يكون ‎"MMTV-ERE-LUC"‏ الخلايا تعرض للمركبات وفقا للاختراع في وسط ‎adie 1140 RPMI‏ بواسطة ‎7٠١‏ مصل جنيني معالج بفحم نباتي ؛ ؟ مللي مول ل- جلوتامين ‎Ale ١١ ١ 2 mM L-glutamine‏ مول أحماض أمينية غير أساسية ؛ و ‎١‏ مللي مول ‎٠‏ صوديوم بيروفات ‎sad sodium pyruvate‏ 6-7 ساعة عند ‎TY‏ درجة مئوية في 0[ محضن ثاني أكسيد الكربون ‎carbon dioxide‏ . بتلاق » فإن ‎Wal‏ تعرض للإستراديول ( ‎١‏ نانومول) توظف كنسخ مضاعفة موجبة الضبط وتعرض الفتحات للمذيب الذي فيه أذيبت مركبات الاختراع الحالي (أي ¢ الايثانول أو الميثانول ‎(methanol‏ وتستخدم كضوابط سلبية . بعد 7؛- 4 ساعة من فترة التحضين ¢ تشطف الخلايا ‎cell‏ بمحلول فوسفاتي ‎phosphate‏ موازن ملحي ‎(PBS) ٠‏ « يضاف مادة تحل الموازن ( بروميجا كوربوريشن ‎(Promega Corp‏ ؛ و تجبع منحلات الخلية لقياس فعالية اللوسفيراز ‎cell luciferase‏ بمقياس للاضاءة . الفعالية المولدة للاستروجين ‎estrogenic‏ من مركبات الاختراع الحالي تنتج كزيادة مضاعفة في الفعالية للوسيفيراز ‎Tuciferase‏ بالمقارنة مع ما يلاحظ في خلايا الضبط السالب. تبادليا ؛ فإن التقدير لفعالية نسح مستقبلة الاستروجين ( الاختبار الأحيائي لمولدة الاستروجين ‎٠‏ أو الاختبار الأحيائي لمضادة فسيولوجية) يمكن أن تجرى وفقاً لطلب البراءة الدولية ‏ بي سي تي / يو إس / ‎١7795‏ (المنشورة كبراءة ‎AVR) ٠١‏ سوف يتم إدراك أن طرق الاختراع الحالي يمكن ان تدمج في صورة تنوع من الأمثلة ؛ فقط القليل منها قد تم مناقشته هنا . سوف يبدو للخبير في المجال بأن الأمثلة الأخرى تتواجبد ولن تخرج عن جوهر الاختراع الحالي . لذلك ؛ فإن الأمثلة الموصوفة للتوضيح ‎TO‏ ولا تعتبر محددة للاختراع.
A
‏الوثائق المرجعية‎
CITED LITERATURE e Labrie et al. (2000) “Role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid formation in peripheral intracrine tissues” Trends Endocrinol Metab., 11:421-7 e Labrie F et al. (1997) “The key role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in © sex steroid biology.” Steroids, 62:148-58 e Tamaya et al. (1985) “Comparison of cellular levels of steroid receptors in uterine leiomyoma and myometrium.” Acta Obstet Gynecol Scand., 64:307-9 e Poirier D. (2003) “Inhibitors of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases” Curr
Med Chem. 10:453-77 Ve o Geissler WM et al. (1994) “Male pseudohermaphroditism caused by mutations of testicular 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3.” Nat Genet, 7:34-9. oe Oefelein MG & Cornum R (2000) “Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision 5 algorithm.” J Urol.; 164:726-9. o US 6,541,463 e WO O01/42181 eo WO 98/32724 eo WO 98/30556 To . WO 99/12540 o Andersson S. (1995) , Molecular genetics of androgenic 17(3-Hydroxysteroid
Dehydrogenases. J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 55:533-534]. o Dong Y etal. (1998) “17B-hydroxysteroid dehydrogenases in human bone cells” J.
Bone Min. Res., 13:1539-1546 Yo ل
AY
. WO 02/26706 eo DE2411273 e Manhas MS, Sharma SD, Amin SG. (1972) “Heterocyclic compounds. 4.
Synthesis and antiinflammatory activity of some substituted thienopyrimidinones.”
J Med Chem. 15(1):106-7. ° e Kapustina MV; Kharizomenova IA; Shvedov VI; Radkevich TP; Shipilova LD (1992) “Synthesis and biological activity of 4 8-dioxo-3,4,5,6,7,8- hexahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidine derivatives” Khimiko-Farmatsevticheskii
Zhurnal 26(1):56-7 e Kapustina MV; Amelkin OYu; Kharizomenova IA; Shvedov VI, Filitis LN (1991) | ٠ “Synthesis and tuberculostatic activity of benzothieno{2,3-d]pyrimidines”
Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 25(7): 38-9 eo Koffman B, Modarress KJ, Beckerman T, Bashirelahi N. (1991) “Evidence for involvement of tyrosine in estradiol binding by rat uterus estrogen receptor.” J
Steroid Biochem Mol Biol. 38(2):135-9. Vo . WO 00/07996 eo ‏ا‎ 2
Yay

Claims (1)

  1. AT ‏عناصر الحمابة‎ ١ ‏استعمال مركب وفقاً للصيغة رقم‎ -١ ١ 0 ‏م‎ 8 R, N Y ud a R, 5 1 ً 0 ‏حيث أن‎ + ‏والآخر عبارة‎ alkyl ‏أو مختلف ؛ أو أن واحد من الألكيل‎ Blas alkyl ‏يمثلان ألكيل‎ Ry ‏و‎ ‏أو أن‎ hydrogen ‏عن هيدروجين‎ ٠ ‏عناصسر ء؛‎ A JY (Te © ‏مع مواضع الربط لها نظام حلقي مدور من‎ 88 Ros Ry . ‏والتي تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات الحلقية عون‎ ‏و حيث أن الحلقة تحتوي اختياريا على ؟ ذرة مخلطة بالاضافة إلى ذرة‎ +» atoms A nitrogen atoms ‏العدد لذرات النيتروجين‎ cri ‏حيث يتم ربط‎ nitrogen atom ‏النيتروجين‎ q ‏كل يمقل‎ S atoms ‏واللسسلفور‎ oxygen ‏يصبح صفر- ؟ و العدد من ذرات الأكيجين‎ \. .١٠ ‏صفر‎ 0١ ‏حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى “ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة‎ yy ‏وبذلك‎ «arylalkyl ‏أو أريل ألكيل‎ aryl ‏أريل‎ » substituted alkyl ‏ألكيل بديل‎ ¢alkyl ‏من ألكيل‎ yy aryloxy ‏أريلوكسي‎ «alkoxy ‏تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي‎ aryl ‏فإن مجموعة الأريل‎ yg ¢ arylsulfonyl ‏أربل ستفونيل‎ + alkylthio ‏ثيوأريل متطتائصة » شيو ألكيل‎ «acyloxy ‏أسيلوكسي‎ \o ¢ halogen ‏هالوجين‎ « oxo ‏أوكسو‎ ¢ hydroxyl ‏؛ هيدروكسيل‎ alkylsulfonyl ‏ألكيل سلفونيل‎ 4 ‏؛ ثيوكربوكسيل‎ carboxyl ‏؛ كربوكسميل‎ acyl Jud » oxime ‏أوكزيم‎ ¢ AMINO ‏أمينو‎ 7 tamido ‏و أميدو‎ « thiocarboxyl vA ‏مدور‎ hydrocarbon ‏نظام حلقي هيدروكربوني‎ Leg ‏يشكلان سويا مع مواضع الربط‎ Ra 5 Rs 49 ‏عناصر ؛ والذي يكون مشبعاً ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة‎ A ‏ا أو‎ » Teo Gaga, ‏و‎ « carbon atoms ‏ثنائية بين ذرات الكربون‎ 1 ‏و‎
    At ‏بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة‎ YT ‏حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى‎ yy ‏أريلوكسي 27107 » وبذلك‎ ¢ aryl ‏أريل‎ » substituted alkyl ‏الأكيل بديل‎ «alkyl ‏ب من ألكيل‎ aryloxy aSsh «alkoxy ‏تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي‎ aryl GY) ‏فإن مجموعة‎ yg ¢ arylsulfonyl ‏أريل سلفوئنيل‎ + alkylthio ‏ثيو ألكيل‎ + arylthio ‏ثيوأريل‎ > acyloxy ‏أسيلوكسي‎ Yo « halogen ‏أوكسو مه هالوجين‎ ¢ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ١ alkylsulfonyl ‏ألكيل سلفونيل‎ ve ‏ثيوكربوكسيل‎ ¢ carboxyl ‏كربوكسيل‎ » acyl ‏أسيل‎ « oxime ‏؛ أوكزيم‎ amino ‏أمينو‎ vy ¢ amido ‏و أميدو‎ + thiocarboxyl YA
    1,2.7.8,9,10,11,13-octahydro-13-oxo0-4-(phenylthio)- ‏شريطة أن المركب المذكور ليس‎ ve ¢ [1]benzothieno{2',3":4,5]pyrimido[1,2-a]azepine-3 -carboxaldehyde ‏ب‎ ‏منع المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على الهرمون الإستيرويدي‎ ffs ‏لتحضير دواء لمعالجة‎ © ‏مرضية أو مرض يعتمد على الهرمون الإستيرويدي‎ Als ‏؛ وبتفضيل لأجل‎ steroid hormone vy OEY VIE) ‏إستيرويد ديهيدروجيناز‎ يسكورديه-١‎ Vis ‏وتتطلب منع الإنزيم‎ steroid hormone + ‏؛ وبتفضيل أكبر منع الإنزيم‎ 17p-hydroxysteroid dehydrogenase )178-115( enzyme ‏إس دي)‎ ve ‏رقم ؟ أو‎ (17B-HSD) ‏ء النوع‎ ١ ‏رقم‎ (17B-HSD) ‏إس دي 178-1150 _من النوع‎ شتإ-١الاتيب‎ vo . ¥ ‏رقم‎ (17B-HSD) 3 enzyme ‏النوع‎ 4 ‏؛ حيث أن المركب يمثل الصيغة رقم ؟‎ ١ ‏استعمال مركب وفقا لعنصر الحماية رقم‎ -”7 ١ 0 Rf R6 0 N TL fo ‏م‎ RS ‏و‎ N odes ‏أو مختلف » أو أن‎ Blas C-Coalkyl ‏ذرة كربون)‎ A) ‏؛ 8 وي يمثلان ألكيل ( مكون من‎ ‏أو أن‎ hydrogen ‏والآخر عبارة عن هيدروجين‎ alkyl ‏واحد من الألكيل‎ 2 Clie AY © 6 © ‏مع مواضع الربط لها نظام حلقي مدور من‎ USER ‏و‎ Ri ‏والتي تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات الحلقية‎ y 2 nitrogen atom ‏وحيث أن الحلقة تحتوي اختيارياً على ؟ ذرة نيتروجين‎ ¢ ring atoms A ‏؛‎ R1 ‏حيث يتم ربط‎ nitrogen atom ‏ذرة النيتروجين‎ (J) ‏بالاضافة‎ q Yavy
    م/م
    ‎٠‏ حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختيارياً حتى ؟ بديل مختار على حدة من المجموعة المكونة ‎1١‏ من ألكيل ‎«alkyl‏ ألكيل بديل ‎substituted alkyl‏ « أريل ‎aryl‏ أو أريل ألكيل ‎«arylalkyl‏ وبذلك ‎VY‏ فإن مجموعة الأربل ‎aryl‏ تكون مستيدلة اختيارياً ألكوكسي ‎alkoxy‏ « أريلوكسي ‎aryloxy‏ ¢ 7 أسيلوكسي ‎arylthio Jud sh «acyloxy‏ + ثيو ألكيل ‎٠ alkylthio‏ أريل ‎arylsulfonyl J: sil‏ ¢ ً ألكيل سلفونيل ‎alkylsulfonyl‏ ؛ ‎hydroxyl JS 2s‏ + أوكسو ‎oxo‏ « هالوجين ‎halogen‏ ¢ ‎yo‏ أمينى ‎amino‏ ¢ أوكزيم ‎oxime‏ « أسيل ‎acyl‏ ¢ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ ثيوكربوكسيل ‎thiocarboxyl 31‏ « و أميدو ‎amido‏ ¢
    ‎yy‏ السلسلة الهيدروكربونية ‎-C(RS)-C(RE)-(CH)y- hydrocarbon‏ من النظام الحلقي المجاور لحلقة ‎١‏ الثيوفين ‎thiophen-ring‏ يكون مشبعا ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين ذرات ‎V4‏ الكربون ‎carbon atoms‏ ¢
    ‎n ٠‏ عبارة عن عدد صحيح من ‎5-١‏ ؛و
    ‎Rs 71‏ و ‎Re‏ يختارن على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ » ألكيل ‎«alkyl‏ ألكيل بديل ‎substituted alkyl YY‏ « أريل ‎aryl‏ ¢ أريلوكسي ‎aryloxy‏ ؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل ‎aryl‏ تكون ب مستبدلة اختيارياً ألكوكسي ‎alkoxy‏ ¢ أريلوكسي ‎aryloxy‏ ¢ أسيلوكسي ‎acyloxy‏ » ثيوأريل ل ‎arylthio‏ » ثيو ألكيل ‎«alkylthio‏ أريل ‎arylsulfonyl J sila‏ » ألكيل سلتفونيل ‎alkylsulfonyl‏ ¢ ‎Yo‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « أوكسو ‎oxo‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎amino sual‏ « أوكزيم ‎oxime‏ ¢ 7 أسيل ‎acyl‏ ؛ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ ثيوكربوكسيل ‎amido sue 5 » thiocarboxyl‏
    ‎١‏ "-مركب وفقاً للصيغة رقم ؟
    ‎0 ‎_R1 ‎86 0 N tL 0 ‏ض‎ ‎RS ‏و‎ ١
    ‏1 حيث أن
    ‏¢ و يع ‎Shey‏ ألكيل ( مكون من ‎87١‏ ذرة كربون) ‎C-Caralkyl‏ متماثل أو مختلف ؛ أو أن واحد من الألكيل ‎alkyl‏ الآخر عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو أن
    ‎Ro Ry 1‏ يشكلان مع مواضع الربط لها نظام حلقي مدور من © 6 ‎eT‏ ا أو ‎A‏ عناصرء ‎yy‏ تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات الحلقية
    ‏و
    تم ‎«ring atoms A‏ حيث أن الحلقة تحتوي اختيارياً على ؟ ذرة نيتروجين ‎nitrogen atom‏ 2 ‎q‏ بالاضافة الى ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ حيث يتم ربط ‎RI‏ ¢ 0 > حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى ‎١‏ بديل مختار على حدة من المجموعة المكونة ‎1١‏ من ألكيل ‎«alkyl‏ الكيل بديل ‎substituted alkyl‏ « أريل ‎aryl‏ أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ ؛ وبذلك ‎VY‏ فإن مجموعة الأريل 1 تكون مستبدلة اختيارياً ألكوكسي ‎alkoxy‏ « أريلوكسي ‎aryloxy‏ ¢ ‎Re‏ أسيلوكسي ‎acyloxy‏ ¢ ثيوأريل ‎arylthio‏ + ثيوألكيل ‎٠ alkylthio‏ أريل سلفوئيل ‎arylsulfonyl‏ ¢ ‎Vi‏ ألكيل سلفونيل ‎alkylsulfonyl‏ ؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « أوكسو 0 ¢ هالوجين ‎halogen‏ ¢ ‎yo‏ أمينىو ‎amino‏ ¢ أوكزيم ‎oxime‏ ¢ أسيل ‎acyl‏ ¢ كر بوكسيل ‎carboxyl‏ « ثيوكربوكسيل ‎thiocarboxyl 11‏ « وأميدو ‎amido‏ ¢ ‎yy‏ السلسلة الهيدروكربونية ‎hydrocarbon‏ .(011)-(0046-(0085- من النظام الحلقي المجاور لحلقة ‎vA‏ الثيوفين يكون مشبعا ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين ذرات الكربون ؛ 4« عبارة عن عدد صحيح من ١-؛‏ ؛ و ‎RS Y.‏ و ‎R6‏ يختارن على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ألكيل ‎alkyl‏ » ألكيل بديل ‎substituted‏ ‎alkyl 71‏ ؛ أريل ‎aryl‏ ¢ أريلوكسي 67 ؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل ‎aryl‏ تكون مستبدلة ‎YY‏ اختيارياً ألكوكسي ‎alkoxy‏ ¢ أريلوكسي ‎aryloxy‏ ¢ أسيلوكسي ‎acyloxy‏ + شيوأريل ‎arylthio‏ « ب ثيوألكيل ‎alkylthio‏ + أريل سلفونيل ‎arylsulfonyl‏ ¢ الكيل سلفونيل ‎alkylsulfonyl‏ « هيدروكسيل مل ‎hydroxyl‏ ¢ أوكسو ‎oxo‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ « أمينو ‎amino‏ ¢ أوكزيم ‎oxime‏ ¢ أسيل ‎acyl‏ ¢ ‎Yo‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ تيوك ربوكسيل ‎thiocarboxyl‏ ¢ و ‎.amido sa‏ عبر إشتراط أنه بال في حالة أن © تمثل ‎Yo)‏ أو ‎Y‏ ؛ و ‎Ry‏ و ‎Ry‏ تختار على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎va‏ ألكيل مكون من ‎4-١‏ ثرة كربون الللةم©-© أو سوياً يشكلان مجموعة الكيلين ‎glen group‏ ‎Ye‏ غير مستبدلة من ؟*-ه مجموعة ميثيلين ‎methylen groups‏ أو مجموعة إيمينوألكيلين ‎iminoalkylen v.‏ من ‎£-Y‏ مجموعة ميثيلين ‎methylen groups‏ في مجموعة الألكيلبن ‎alkylen‏ ‏ب ‎group‏ + مستبدلة اختيارياً في ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ ؛ ومن ثم على الأقل ‎Re § Rs‏ ‎ry‏ يجب أن يختلفان عن الهيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ألكيسل ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎C1-Cyealkyl‏ ؛ أو ‎ey‏ ألكيل كربوكسيل ‎alkylearboxyl‏ أو أن سلسلة الهميدروكربون ‎-C(RS)-CRE)-(CH)y‏ من
    AY
    ‎ve‏ النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين ‎thiophen-ring‏ يجب أن تمثل حلقة غير مشبعة أو ‎vo‏ أروماتية ‎caromatic‏
    ‎vn‏ وفي حالة « تمثل ؟ و ‎RyRy‏ تشكل مجموعة ألكيلين ‎alkylen‏ غير مستبدلة من ‎OV‏ مجموعة ‎ry‏ ميثيلين ‎methylen groups‏ « ومن ثم فإن ‎R6‏ يجب أن تختلف من البروم ‎bromo‏ « البروم ‎ya‏ الثائي ‎dibromo‏ + أو فينيل ثيو ‎phenylthio‏ ؛ عندما ‎RS‏ تمثل مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏+ أو مجموعة أكسو 080 ؛ أو
    ‏2 في حالة أن ‎Jon‏ ؟ و أن ‎RR,‏ تشكلان مجموعة بنتاميثيلين ‎pentamethylen group‏ غير )6 مشبعة ؛ ومن ثم فإن ‎RS‏ يجب أن تختلف عن الفينيل فيو ‎phenylthio‏ « عندما 86 مثل ‎$Y‏ كربونيل ‎«carbonyl‏
    ‏ب للاستعمال في المعالجة .
    ‎١‏ +- مركب جديد وفقاً للصيغة رقم ؟
    ‎0 ‏فر‎ ‎46 0 N CL 0 ‏أ‎ ‎85 ‏و‎ N
    ‏1 حيث أن
    ‏؛ يك واي _يمثلان ألكيل ( مكون من ‎4-١‏ ذرة كربون) ‎Cp Coalkyl‏ متمائل أو مختلف » أو أن م واحد عبارة عن ألكيل ( ‎8-١‏ ذرة كربون) ‎C-Calkyl‏ والآخر عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen 4‏ أو أن
    ‏لا ‎Ry‏ و ‎Ro‏ يشكلان مع مواضع الربط لها نظام حلقي مدور من 5 6 6 ل أو ‎A‏ عناصر ء ‎(As)‏ تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات الحلقية ‎ring atoms q‏ ¢ وحيث أن الحلقة تحتوي اختيارياً على ؟ ذرة نيتروجين ‎nitrogen atom‏ 2 ‎ARYL‏ الى ذرة النيتروجين حيث يتم ربط ‎Ry‏ ¢
    ‏حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى ‎١‏ بديل مختار على حدة من المجموعة المكونة ب من ألكيل ‎«alkyl‏ ألكيل بديل ‎substituted atkyl‏ « أريل ‎aryl‏ أو أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ ¢ وبذلك + فإن مجموعة الأريل انان تكون مستبدلة اختيارياً » ألكوكسي ‎alkoxy‏ أريلوكسي ماه ¢\ أسيلوكسي ‎acyloxy‏ » ثيو أريل ‎arylthio‏ « ثبو ألكيل ‎alkylthio‏ + أريل سلتفونيل ‎arylsulfonyl‏ ¢
    ‎Yayvy
    AA
    ‎vo‏ ألكيل سلفونيل ‎alkylsulfonyl‏ « هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ أوركسو ‎0x0‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎V1‏ أمينو ‎(AMINO‏ أوكزيم ‎acyl Jed ¢ oxime‏ » كربوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ ثيوكربوكسيل ‎thiocarboxyl VY‏ « وأميدو ‎amido‏ ¢ ‎Addl yA‏ الهيدروكربونية ‎-C(RS)-C(R6)-(CH)p- hydrocarbon‏ من النظام الحلقي المجاور لحلقة ‎٠‏ الثيوفين 100060-08 يكون مشبعاً ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين ذرات ل الكربون ‎¢carbon atoms‏ ‎yy‏ © عبارة عن عدد صحيح من ١-؛‏ ؛ و ‎vy‏ يع ‎Res‏ يختاران على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ » ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ألكيل بديل ‎substituted alkyl yy‏ » أريل ‎aryl‏ ¢ أريلوكسي ‎aryloxy‏ ¢ وبذلك فإن مجموعة الأريل ‎aryl‏ تكون ‎yg‏ مستيدلة اختيارياً ألكوكسي ‎alkoxy‏ ¢ أريلوكسي ‎aryloxy‏ « أسيلوكسي ‎acyloxy‏ « ثيوأريل ‎arylthio Yo‏ » ثيو ألكيل ‎alkylthio‏ ¢ أريل سلفونيل ‎J » arylsulfonyl‏ ستفونيل ‎alkylsulfonyl‏ ¢ ‎va‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ » أوكسو ‎0x0‏ ¢ هالوجين ‎amino sie » halogen‏ ¢ أوكزيم ‎oxime‏ ¢ بال أسيل ‎acyl‏ ¢ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ ثيوكربوكسيل ‎thiocarboxyl‏ ¢ وأميدى ‎.amido‏ ‎se va‏ إشتراط أنه ‎vq‏ في ‎n Jala‏ تمثل ‎Yo)‏ أو ¥ و ‎RL‏ و 82 تختار على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ أو © - ألكيل مكون من ١-؛‏ ذرة كربون ‎Cr Cralyl‏ أو سوياً يشكلان مجموعة ألكيليين غير ١م‏ مستدلة ‎unsubstituted alkylen group‏ من ؟-ه مجموعة ميفينين ‎methylen groups‏ أو ‎vy‏ مجموعة إيمينوألكيلين ‎iminoalkylen‏ من 4-7 مجموعة ميثينين ‎methylen groups‏ 2-4 في ++ - مجموعة الألكيلين ‎alkylen group‏ ؛ مستبدلة اختيارياً في ذرة النيتروجين ‎atom‏ 0100860 ؛ ومن ثم ‎Yo‏ على الأقل ‎R5‏ أو ‎R6‏ يجب أن يختلفان عن الهيدروجين ‎hydrogen‏ « ألكيل (١-؛‏ ذرة - كربون) ‎C)-Cy-alkyl‏ « أو ألكيل كربوكسيل ‎alkylcarboxyl‏ « أو ‎=N-OH‏ + أو ‎ry‏ السلسلة الهيدروكربون ‎-C(R5)-C(R6)-(CH)y- hydrocarbon‏ من النظام الحلقي المجاور لحلقة ب الشوفين ‎thiophen-ring‏ يجب أن تمثل حلقة أروماتية ‎aromatic‏ « وعلى الأقل ‎RS‏ أو ‎R6‏ ‎vg‏ يجب أن يختلف عن الهيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ 2 وفي حالة « تمثل ؟ و 81-82 تشكل مجموعة ألكيلين ‎alkylen group‏ غير مستبدلة من ؟-ه ‎١‏ مجموعة ميثيلين ‎methylen groups‏ « ومن ثم فإن ‎R6‏ يجب أن تختلف من البروم ‎bromo‏ ؛
    ‎VAY
    Ad
    7 البروم الثناتي ‎dibromo‏ « أو فينيل شيو ‎phenylthio‏ « عندما ‎RS‏ تمثل مجموعة هيدروكسيل ب ‎hydroxyl‏ أو ‎Ac sane‏ أكسو ‎group‏ 0*0 ؛ أو
    في ‎da‏ أن « تمثل ؟ و أن 1-2 تشكلان مجموعة بنتاميثيلين ‎pentamethylen group‏ غير ‎‘o‏ مشبعة ؛ ومن ثم فإن 15 يجب أن تختلف عن الفينيل شيو ‎ phenylthio‏ كلورو ‎chloro‏ ؛ ‎Lexie‏ ‏5 6 تمثل كربونيل ‎carbonyl‏ « أو ‎gy‏ في حالة أن م([1©)-(85-0086)©-._تمثل مجموعة رباعي ميثيلين ‎tetramethylen group‏ غير 2 مشبعة ؛ 101-82 يجب أن تختلف عن مجموعة رباعي ميثيلين ‎tetramethylen group‏ مستبدلة 4 بمجموعة كربوكسي إيثيل إستر ‎.carboxylethylester group‏
    ‎١‏ 0— مركب جديد من الصيغة رقم " وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ ؛ حيث أن
    ‏+ النظام الحلقي المدور المكون من 0100 7 أو ‎A‏ عناصر سوياً عن طريق 181و ‎R2‏ يستبدل + اختيارياً حتى بديلين مختاران على حدة من مجموعة مكوتة من ‎0x0 sof‏ ‎ ¢‏ 00م - ‎COR + -COR,‏ ألكيل )£71 ذرة كربون) ‎C-Caralkyl‏ = مستبدل اختيارياً 4 بواسطة ‎١ —OR,-S-Ror-N(R),‏ أو
    ‏> ألكيل )90 ذرة كربون) ‎C-Cyralkyl‏ الكيلين )£71 ذرة كربون) دعاوالمى- = ¢ ‎Aas ey‏ اختيارياً في سلسلة الألكيل الله بواسطة ‎COR‏ ,و0080 ‎“OR, SR,‏ أو ‎=N-O-R 4‏ ¢
    ‏9 حيث أن ‎R‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎C-Coalkyl‏ ؛ و
    ‏> حيث أن 8 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ألكيل ‎AY)‏ ذرة كربون) ‎١ C-Cyalkyl‏ ويمكن أن ‎yy‏ تصبح أريل ألكيل )£71 ذرة كربون) ‎aryl-C-Coalkyl‏ خطي ؛ مدور أو متفرع ؛ وبتفضيل ‎vy‏ بنزيل ‎benzyl‏ ؛ أو أريل ‎«aryl‏ وبتفضيل فينيل ‎phenyl‏
    ‎81 ‏مركب جديد وفقاً من الصيغة رقم 7 ؛ وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ أو © حيث أن‎ -+ ١ ‏و 82 سويا تشكلان مع المواضع الرابطة لها نظام حلقي مدور مستبدل اختيارياً مكون‎ ٠ ‏عناصر ء الذي يكون مشبعاً أو يحتوي على واحد أو أككر من‎ A JY +8 ‏من‎ + ‏؛ - رابطة ثنائية بين ذرات الحلقة ؛ وحيث أن الحلقة تحتوي اختيارياً حتى 7 ذرة نيتروجين‎ . 21 ‏يتم ربط‎ Cus nitrogen atom ‏بالاضافة إلى ذرة النيتروجين‎ 2 nitrogen atom °
    ‎١‏ "- مركب جديد من الصيغة رقم 7 ؛ ‎Lig‏ لأي من عناصر الحماية رقم 18 ؛ حيث أن ‎RS‏ ‎Y‏ تختار من المجموعة المكونة من هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ أكسو ‎oxo‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ « ‎O-Ci-Comalkyl (£7) USI OH +‏ ألكيل )£71( ‎-Cyaalkyl‏ =$ ألكيل حلقي ‎AT)‏ ذرة ¢ كربون) ‎S—C3-Cs-cycloalkyl‏ « فينيل ‎S—phenyl‏ « فينيل ‎SO—phenyl‏ . ‎=A ١‏ مركب جديد من الصيغة رقم 7 ؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 7-4 ؛ حيث أن ‎R6‏ ‏0 تختار من المجموعة المكونة من هيدروجين ‎hydrogen‏ « كربونيل ‎carbonyl‏ » أأكيل + كربوكسيل ‎alkylcarboxyl‏ « وبتفضيل » ‎COOH‏ ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) ‎Cp Caalkyl‏ ؛ ؛- ألكنيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) الإصعطله-,-.ه ؛ أو ألكيلين ‎4-١(‏ ذرة كربون) ألمي جح م مسقتدلة اختيارياً في سلسلة الأأكيل اززالة بواسسطة ‎COR‏ ون ‎J OR,‏ ْ ‎N-OR = 0‏ ؛ ‎Gia‏ أن ‎R‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون)
    ‎.C-Cy-alkyl 7 ‎-: ‏مركب جديد من الصيغة رقم ؛ وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ ويختار من‎ -40 ١ ‎2,3,8,9,10,11-Hexahydro[1]Benzothieno[2',3"4,5]pyrimido{1,2-a]azepine-4,13(1H,7H)- Y dione; v 1,2,6,7,8,9,10-heptahydrocyclopenta[4',5'Jthieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-a]-azepin-3,12- ¢ dione; ° 1,2,3,4,8,9,10,11,12-nonahydrocyclohepta[4’,5 Jthieno[2’,3’:4,5] pyrimido-[ 1,2- + aJazepine-5(5af),14-dione; 7 1,2,7,8,9,10,11,12-octahydro[1]benzothieno[2',3"4,5]pyrimido-[1,2-a]azocin-4,14(3H)- A dione; q 1,2,3,4,7,8,9,10-Octahydro-12H-{ 1 ]benzothienof2,3-d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-12-one; ١ 5,6-Dihydro-2,3-dimethyl[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,7H)-dione; yy 5,6-Dihydro-3-methyl[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H, 7H)-dione; VY 5,6-Dihydro-3-ethyl-2-methyl{1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,7H)-dione; 7 4-Chloro-1,2,3,7,8,9,10,11,12-octahydro{ 1 Jbenzothieno[2',3":4,5]pyrimido-[ 1,2-a]- \¢ azocin-14-one-4-carboxyaldehyde; Vo
    1,2,3,4,5,8,9,10,11,12-Decahydro- 14H-cyclohepta[4',5']thieno{2',3"4,5]-pyrimido] 1,2- ١ alazepin-14-one; VY 8-Chloro-5,6-dihydro-3-methyl[1 ]benzothieno(2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one-7- YA carboxyaldehyde; 43 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(ethylthio)[1] benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido- Y. [1,2-a]azepine-3-carboxaldehyde; YA 1,2,7,8,9.10,11,13-Octahydro-13-o0xo-4-(propylthio)(1 Jbenzothieno[2',3":4,5]-pyrimido- YY [1,2-a]azepine-3-carboxaldehyde; vy 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-0xo0-4-(butylthio)[ 1]benzothieno[2',3"4,5]-pyrimido- v¢ [1,2-ajazepine-3-carboxaldehyde; Yo 1,2,7.8,9,10,11,13-Octahydro-13-0x0-4-(isopropylthio)(1] benzothieno[2',3":4,5]- 74 pyrimido-{ 1,2-a)azepine-3-carboxaldehyde; YY 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-o0x0-4-(z-butylthio)[ 1 Jbenzothieno[2',3":4,5]-pyrimido- YA [1,2-a]azepine-3-carboxaldehyde; 5 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-o0x0-4-(cyclopentylthio)[ 1 Jbenzothieno{2',3"4,5}- v. pyrimido-{1,2-aJazepine-3 -carboxaldehyde; 9 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(cyclohexylthio)[1]b enzothieno(2',3":4,5]- TY pyrimido-[ 1,2-a]azepine-3-carboxaldehyde; vy 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-oxo0-4-(phenylthio){1 Jbenzothieno[2',3":4,5]-pyrimido- 7 [1,2-a}azepine-3-hydroxymethyl; Yo 1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(cyclohexylthio){1]}benzothieno- 1 [2',3":4,5]pyrimido [1,2-a]azepine-3-hydroxymethyl; vy Octahydro-13-0x0-4-(phenylthio)[1]benzothieno[2',3":4,5] -pyrimido-[1,2-a]azepine-3- YA oxime-methyl; vq 4-Chloro-1,2,7,8,9,10,11,13-octahydro-13-o0xo[ 1]benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido[1,2- § aJazepine-3-hydroxymethyl; 1 3-N,N-Dimethylamino-methylen-2,3,8,9,10,11- 3 hexahydro[1]benzothieno[2',3":4,5]pyrimido[1,2-a] azepine-4,13(1H,7H)-dione; $y Yay ay
    ‎1,2,7,8,9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(propylthio)[ 1 Jbenzothieno[2',3":4,5] -pyrimido- 21‏ ‎[1,2-a]azepine-3-(3-0x0)but-1-ene; {0‏ ‎1,2,7.8.9,10,11,13-Octahydro-13-ox0-4-(butylthio)[1]benzothieno[2',3":4,5]-pyrimido- £7‏ ‎[1,2-alazepine-3-(3-oxo)but-1-ene, LY‏ 2 أو ملح مشتق منه مقبول فسيولوجيا ‎.physiologically acceptable salt‏ ‎٠١ ١‏ مركب من الصيغة رقم ‎١٠‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 3-4 للاستعمال في 0 المعالجة. ‎١ \‏ استعمال مركب من الصيغة رقم ‎١‏ كما حدد في أي من عناصر الحماية رقم 4-7 ؛ ‎٠‏ لتحضير دواء لمعالجة و/أو تششيط مرض أو حالة مرضية هرمونية استيرويدية و ‎Jad ¢ steroid hormone‏ مرض أو حالة مرضسية هرمونيسة استيرويدية ‎steroid hormone 1‏ تتطلب تشيط إنزيم بيتال/١١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز ‎17B-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme °‏ « وبتفضيل أكبر ‎YY an‏ -إتش إس دي ‎(17B-HSD) >‏ من النسوع ‎(17pHSD)‏ رقم ١ء‏ النوع ‎Yas, (17B-HSD)‏ أو النوع ‎(17B-HSD) type 3 enzyme 7‏ رقم . ‎-١ \‏ استعمال وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١١‏ ؛ حيث أن المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على 0 الهرمون الاستيرويدي ‎steroid hormone‏ تختار من مجموعة مكونة من سرطان الثدي ‎breast‏ ‎cancer v‏ ء كرسينومة البروستاتا ‎prostate carcinoma‏ ¢ سرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ¢ ¢ سرطان الرحم ‎uterine cancer‏ ¢ سرطان بطان الرحم ‎endometrial cancer‏ و فرط تنسج ° بطان الرحم ‎endometrial hyperplasia‏ ؛ التهاب بطان الرحم ‎endometriosis‏ ¢ تليف الرحم ‎uterine fibroids 1‏ « ورم العضلة الملساء في الرحم ‎uterine leiomyoma‏ ؛ العضال الغدي ‎adenomyosi 7‏ « غزارة الطمث ‎menorrhagia‏ « النزف الرحمي ‎metrorthagia‏ ؛ وعسر الطمث ‎dysmenorrhea A‏ « فرط التنسج الحميد في البروستاتا ‎prostadynia hyperplasia‏ » التهاب ‎q‏ البروستاتا ‎prostatitis‏ ¢ حب الشباب ‎acne‏ ؛ السيلان السدهني ‎seborrhea‏ ؛ الشعرانية ‎hirsutism ١‏ ¢ الصلع لدى الذكور ‎androgenic alopecia‏ ¢ البلوغ المبتسن ‎precocious puberty‏ ¢
    ‎Yay
    ‎1١‏ فرط التنسج الغدي ‎adrenal hyperplasia‏ ؛ متلازمسة تعدد أكياس المبيض ‎polycystic ovarian syndrome 1 Y‏ « أو خلل الجهاز البولي ‎urinary dysfunction‏ » التصلب المتعدد ‎osteoporosis yy‏ « التهاب المفاصسل الروماتيزمي ‎multiple aclerosis‏ « مرض الزهيمر ‎Alzheimer's disease \¢‏ ¢ سرطان القولون ‎colon cancer‏ ؛ جروج نسيجية ‎tissue wounds‏ ¢ ‎yo‏ تجاعيد البشرة ‎skin wrinkles‏ والكتاركتا (إعتام عدسة العين) ‎cataracts‏ ‎TY \‏ تكوين صيدلي ‎pharmaceutical‏ مشتمل كعامل نشط على واحد على الأقل من مركبات ‎Y‏ الصسيغة رقم ‎١‏ كما حدد في أي من عناصر الحماية رقم 9-7 وناقل واحد على الأقل مقبول ‎v‏ صيدليا ‎.pharmaceutically acceptable‏ ‎-٠١ ١‏ طريقة لتحضير مركب من تركيبات كما حدد في عنصر الحماية رقم ‎٠‏ ؛ حيث ‎١‏ أ) مركب من الصيغة رقم ؟ 0 ‎Ri‏ ‎a N‏ ‎Ne 2) v‏ \ ‎R2‏ َم ‎S‏ ‏¢ أو حلقة مستبدلة أو أن الحلقة المعدلة المناظرة تؤكسد ‎oxidized‏ ¢ وبتفضيل بالتعرض إلى ‎PCC 5‏ وسيليت عتناء» ؛ لكي يحصل على مركب بديل - أكسو ‎oxo-substituted‏ من الصيغة “ رقم ؟ أو نظير مشتق منه ؛ 0 ‎RA v‏ ‎N 3)‏ 0 ‎Are‏ ‎١‏ 7ج 0 ‎A‏ ب) المركب الأكسو - البديل ‎oxo-substituted‏ المحصل في الخطوة أ) يعرض إضافيا 9 واختياريا لتفاعل فيلسماير ‎Vilsmeier‏ ؛ وبتفضيل عن طريق ‎POCL-DMF‏ لكي يحصل ‎ys‏ على مركب كربونيل بديل ‎carbonylsubstituted‏ من الصيغة ‎a8)‏ £ 0 نظير مشتق ‎١١‏ منه ¢
    0 ‎VY‏ 8 0 ‎N‏ . ‎I (4)‏ \ ‎R2‏ 7 ‎Cl 5‏ ‎ar‏ ج) البديل الكلور في مركب كربونيل بديل ‎carbonylsubstituted‏ المحصل في الخطوة ب) ‎ve‏ يستبدل اختياريا بثيوألكيل ‎alkylthio‏ أو مجموعة ثيوأريل ‎arylthio‏ عن طريق تعريض ثيول ‎thiol yo‏ مناسب في وجود قاعدة لكي يحصل على ثيوأريل ‎arylthio‏ أو مركب ألكيل ثيو - بديل ‎alkylthiosubstituted‏ من الصيغة رقم © أو نظير مشتق منه ؛ 0 41 0 ‎N‏ 1 ‎VY‏ )5( ومسل ‎١‏ ‎R7—S S‏ ‎YA‏ د المركب ‎arylthio JJ eh‏ أو ‎BES‏ ثيو بديل ‎Juasdl alkylthiosubstituted‏ فى ‎shall‏ 3 1 ج) اختيار يعرض إلى:- ‎-١ 0 ٠‏ يختزل إلى مركب من الصيغة 6 ؛ ‎OH Q 81‏ ‎N 6‏ 8 ‎71١‏ ‎١ re‏ ‎R7—S S or‏ ‎=F YY‏ يتفاعل مع 10112011 لكي يحصل على مركب من الصيغة 7 ؛ ‎HO‏ ‎N VA Yr‏ \ )7( ‎١ re‏ ‎R7—S S‏ ‎Ye‏ أو ‎ve‏ ه) المركب المحصل في الخطوة ب ) اختياريا يعرض إلى ‎-١ tT‏ يختول بحيث يستبدل مجموعة الكربونيل ‎carbonyl group‏ بهيدروكسي أأكيل فل ‎hydroxyalkyl‏ + أو ‎AIRY‏
    ‎vA‏ ”- يعرض لثيول ‎thiol‏ مناسب في وجود قاعدة وأسيتون ‎«acetone‏ بحيث يستبدل الكلور ‎Yq‏ المستبدل ‎chloro substituent‏ بمجموعة ثيول ‎thiol‏ ويستبدل مجموعة الكريوثيل ‎carbonyl‏ ‎Ve‏ باألكنيل أكسو بديل ‎.oxosubstituted alkenyl‏ ‎١‏ أو ‎vy‏ و) المركب المحصل في الخطوة ه) يعرض اختيارياً واضافياً إلى ‎DME‏ أسيتال بحيث ‎yy‏ يستقدم ثنائي ميثيل أمينوميثيلين بديل ‎dimethylaminomethylene substituent‏ في الحلقة ‎ve‏ اللاحقة للبديل ‎.0X0 substituent sus!‏
SA04250158A 2003-06-10 2004-06-12 استعمال مركبات ثيوفين بيرميدينو thiophene pyrimidinone في معالج و /أو منع الأمراض الهرمونية الستيرويدية steroid hormone SA04250158B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47701703P 2003-06-10 2003-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250158B1 true SA04250158B1 (ar) 2007-10-29

Family

ID=33551663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250158A SA04250158B1 (ar) 2003-06-10 2004-06-12 استعمال مركبات ثيوفين بيرميدينو thiophene pyrimidinone في معالج و /أو منع الأمراض الهرمونية الستيرويدية steroid hormone

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7754709B2 (ar)
EP (1) EP1635840B1 (ar)
JP (1) JP4612628B2 (ar)
CN (1) CN100502876C (ar)
AR (1) AR044649A1 (ar)
AT (1) ATE401893T1 (ar)
AU (1) AU2004246791B2 (ar)
BR (1) BRPI0411319A (ar)
CA (1) CA2527591A1 (ar)
DE (1) DE602004015287D1 (ar)
DK (1) DK1635840T3 (ar)
ES (1) ES2311156T3 (ar)
HK (1) HK1087331A1 (ar)
PL (1) PL1635840T3 (ar)
PT (1) PT1635840E (ar)
SA (1) SA04250158B1 (ar)
TW (1) TW200504078A (ar)
WO (1) WO2004110459A1 (ar)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7524853B2 (en) 2003-06-10 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
WO2006044826A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Compass Pharmaceuticals Llc Thiophens and their use as anti-tumor agents
BRPI0419229A (pt) * 2004-12-13 2007-12-18 Solvay Pharm Gmbh derivados de tiofenopirimidinona substituìdos como inibidores de 17beta-hidroxiesteróide-desidrogenase, uso e composição farmacêutica
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
EP2013176A2 (en) * 2006-02-27 2009-01-14 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
US7855225B2 (en) 2006-03-02 2010-12-21 Astellas Pharma Inc. 17βHSD type 5 inhibitor
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
DE102007040243A1 (de) 2007-08-25 2009-02-26 Universität des Saarlandes 17Beta-Hydroxysteriod-Dehydrogenase Typ1 Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
ES2432383T3 (es) * 2008-05-05 2013-12-03 Merck Patent Gmbh Derivados de nip-tiazol como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
WO2012025638A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Universität des Saarlandes Selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2012119605A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Akar Yahya Ahmed Abdellhafeez Salem New disperse dye with potent anticancer activity
KR20160042873A (ko) 2013-06-25 2016-04-20 포렌도 파마 리미티드 17.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 치료적 활성 17-질소 치환된 에스트라트리엔티아졸 유도체
US10377791B2 (en) 2013-06-25 2019-08-13 Forendo Pharma Ltd. Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17 B-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1
US9850272B2 (en) 2013-06-25 2017-12-26 Forendo Pharma Ltd. Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1
EP3089969A2 (en) 2014-01-03 2016-11-09 Elexopharm GmbH Inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases type 1 and type 2
WO2016042775A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
JP6545266B2 (ja) 2014-12-23 2019-07-17 フォレンド ファーマ リミテッド １７β‐ＨＳＤ１抑制剤のプロドラッグ
CN107207561B (zh) 2014-12-23 2020-03-31 佛恩多制药有限公司 17β-HSD1–抑制剂的前药
SG11201906735RA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Regeneron Pharma Hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 (hsd17b13) variants and uses thereof
MX2019012169A (es) * 2017-04-11 2019-12-11 Regeneron Pharma Ensayos para evaluar la actividad de moduladores de miembros de la familia de hidroxiesteroide (17-beta) deshidrogenasa (hsd17b).
CN110945007B (zh) 2017-06-08 2022-11-18 佛恩多制药有限公司 用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的15β-[3-丙酰氨基]-取代的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮化合物及其17-肟
KR20200062314A (ko) 2017-10-11 2020-06-03 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Pnpla3 i148m 변이를 발현하는 환자의 간 질환의 치료에서의 hsd17b13의 저해
WO2019183164A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 17β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 13 (HSD17B13) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US10285998B1 (en) 2018-04-04 2019-05-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
CN109180702B (zh) * 2018-10-29 2021-11-30 四川大学 一种噻吩并嘧啶酮化合物及其用途
CN113412269A (zh) 2018-12-05 2021-09-17 佛恩多制药有限公司 作为17-hsd1抑制剂的在位置16(17)具有缩合的吡唑环的雌甾-1,3,5(10)-三烯化合物
JP7354438B2 (ja) * 2019-10-15 2023-10-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｒｐａ１阻害剤としてのチエノピリミドン

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4742271B1 (ar) * 1968-06-20 1972-10-25
DE2411273A1 (de) * 1974-03-06 1975-09-18 Schering Ag Neue thieno eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinone und verfahren zu ihrer herstellung
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
JP3783810B2 (ja) 1997-01-14 2006-06-07 第一製薬株式会社 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
JPH10273467A (ja) 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
AU9001698A (en) 1997-09-11 1999-03-29 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Remedies for hormone-dependent diseases
JP2002506077A (ja) * 1998-03-11 2002-02-26 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド タイプ５およびタイプ３１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよびその使用法
GB9816729D0 (en) 1998-08-01 1998-09-30 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted cyclohexylaminopyrimidines
GB9929302D0 (en) 1999-12-11 2000-02-02 Univ Cardiff Benzyl tetralins compositions and uses thereof
EP1326829A2 (en) 2000-09-29 2003-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
WO2003017974A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating benign gynaecological disorders and a pharmaceutical kit for use in such method
MY141661A (en) * 2001-09-06 2010-05-31 Schering Corp 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US6750248B2 (en) * 2001-11-09 2004-06-15 National University Of Singapore Methods for preparing an estrogenic preparation and isolated estrogenic compounds from a plant and uses thereof
FI20030393A (fi) 2003-03-14 2004-09-15 Molekyyliendokrinologian Tutki Menetelmiä, joilla voidaan ennustaa rintasyövän kehistyskulku ja yhdisteitä, joita voidaan käyttää sen ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi
GB0324792D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Sterix Ltd Compound
EA014419B1 (ru) * 2004-05-24 2010-12-30 Эмджен Инк. 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Also Published As

Publication number Publication date
DK1635840T3 (da) 2008-09-01
EP1635840A1 (en) 2006-03-22
ATE401893T1 (de) 2008-08-15
US20100249106A1 (en) 2010-09-30
TW200504078A (en) 2005-02-01
JP4612628B2 (ja) 2011-01-12
US20080103131A1 (en) 2008-05-01
WO2004110459A1 (en) 2004-12-23
AU2004246791A1 (en) 2004-12-23
US7754709B2 (en) 2010-07-13
BRPI0411319A (pt) 2006-07-18
EP1635840B1 (en) 2008-07-23
HK1087331A1 (en) 2006-10-13
AU2004246791B2 (en) 2010-02-18
PT1635840E (pt) 2008-09-17
PL1635840T3 (pl) 2009-01-30
ES2311156T3 (es) 2009-02-01
JP2006527227A (ja) 2006-11-30
CN1784234A (zh) 2006-06-07
DE602004015287D1 (en) 2008-09-04
CA2527591A1 (en) 2004-12-23
AR044649A1 (es) 2005-09-21
CN100502876C (zh) 2009-06-24
US20050032778A1 (en) 2005-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA04250158B1 (ar) استعمال مركبات ثيوفين بيرميدينو thiophene pyrimidinone في معالج و /أو منع الأمراض الهرمونية الستيرويدية steroid hormone
JP4605800B2 (ja) 新規化合物および治療におけるその使用
KR20210003764A (ko) 전사 활성화 단백질의 이미다조피페라진 억제제
CA2743560A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA05003721A (es) Derivados de 5-cicloalquenilo-5h-cromeno[3,4-f]quinolina como compuestos moduladores, selectivos de receptores de progesterona.
JP4686549B2 (ja) １７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼの阻害剤としての新規な置換チオフェンピリミジノン誘導体
US7524853B2 (en) Compounds and their use in therapy
MXPA05012871A (en) Thiophenepyrimidinones as 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP4221709A1 (en) Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins
KR20070106994A (ko) 17β­하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서신규한 치환된 티오펜피리미디논 유도체