KR20160042873A

KR20160042873A - 17.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 치료적 활성 17-질소 치환된 에스트라트리엔티아졸 유도체

Info

Publication number: KR20160042873A
Application number: KR1020167001998A
Authority: KR
Inventors: 마리 엘로란타; 리나 히르베라; 로리 칸가스; 파시 코스키미에스; 리스토 람민타우스타; 미코 운키라
Original assignee: 포렌도 파마 리미티드
Priority date: 2013-06-25
Filing date: 2014-06-25
Publication date: 2016-04-20
Also published as: CA2914667A1; EA201690077A1; US9663549B2; AU2014300894A1; AR096729A1; JP6556125B2; MA38694A2; CN105518015B; SG11201510251TA; TN2015000555A1; BR112015031846A2; MA38694B1; EP3013846A1; TW201534612A; BR112015031846A8; HK1217495A1; WO2014207310A1; US20170081357A1; MX2015017879A; EP3013846B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서, R2 내지 R7은 청구항에 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 17β-HSD1의 억제제로서, 및 17β-HSD1 효소의 억제를 필요로 하고/거나 내생성 에스트라디올 농도의 감소를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존 질병 또는 질환과 같은 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급된 화합물의 제조 및 활성 성분(들)으로서 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

17.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 치료적 활성 17-질소 치환된 에스트라트리엔티아졸 유도체{THERAPEUTICALLY ACTIVE 17-NITROGEN SUBSTITUTED ESTRATRIENTHIAZOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF 17.BETA.-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE}

본 발명은 신규한 에스트론 C-17 케티민 C-15 티아졸 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료법에서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 활성 성분으로서 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

17-케토스테로이드 환원효소 (17-KSR)로도 알려진 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (17β-HSD)는 모든 에스트로겐 및 안드로겐의 형성에서 마지막 및 중요한 단계를 촉매작용하는 NAD(H)- 및/또는 NAPD(H)-의존 알콜 산화환원 효소이다. 더욱 특히, 17β-HSD는 17-하이드록시스테로이드의 상응하는 17-케토스테로이드로의 탈수소화 (산화)를 또는 비활성 17-케토스테로이드의 상응하는 활성 17-하이드록시스테로이드로의 수소화 (환원)를 촉매작용한다.

에스트로겐과 안드로겐 둘 모두는 17β-하이드록시 형태로 이의 수용체에 대하여 가장 높은 친화성을 지니기 때문에, 17β-HSD/KSR은 성 호르몬의 생물학적 활성을 조절한다. 현재, 15가지 인간 17β-HSD 구성원이 개시되어 있다(1형 내지 15형). 상이한 유형의 17β-HSD/KSR은 이들의 기질 및 보조인자 특이성이 상이하다. 17KSR 활성은 저-활성 전구체를 더 강한 형태로 전환시키지만, 17β-HSD 활성은 에스트로겐 및 안드로겐의 기능을 감소시키고, 결국 지나친 호르몬 작용으로부터 조직을 보호할 수 있다.

각각의 유형의 17β-HSD는 선택적 기질 친화력, 및 독특하지만 일부 경우에 중첩되는 조직 분포를 지닌다.

1형 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (17β-HSD1)는 둘 모두 에스트로겐 생합성 조직인 난소 및 인간 태반에서 모낭을 발달시키는 난소 과립막 세포에서 가장 풍부하게 발현된다. 또한, 17β-HSD1은 유방, 자궁내막 및 뼈를 포함한 에스트로겐 표적 조직에서 발현된다. 인간 17β-HSD1은 에스트로겐 기질에 특이적이고, 생체내에서 에스트론을 에스트라디올로 환원시키는 촉매작용을 한다.

다른 한 편으로, 2형 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (17β-HSD2)는 에스트라디올, 테스토스테론 및 5a-디하이드로테스트로스테론을 이의 더 낮은 활성 형태인 에스트론, 안드로스텐디온 및 5a-안드로스탠디온으로 각각 전환시킨다. 다수의 다양한 에스트로겐 및 안드로겐 표적 조직, 예컨대, 자궁, 태반, 간 및 위장관 및 요로에서 이의 넓고 풍부한 발현으로 인해, 2형 효소는 지나친 스테로이드 작용으로부터 조직을 보호하는 것으로 시사되었다.

에스트라디올 (E2)은 이의 에스트로겐 효과에 있어서 에스트론 (E1)보다 약 10배 강하고, 에스트라트리올 (E3)보다 약 80배 강하다. 특정의 다른 에스트로겐과 대조적으로, 에스트라디올은 에스트로겐 수용체 ERα과 ERβ 둘 모두에 잘 결합하고, 그에 따라서 다양한 유전자의 발현을 조절한다.

17β-HSD1과 17β-HSD2 둘 모두가 건강한 폐경전 인간에게 존재하지만, 호르몬-의존 유방암을 앓고 있는 폐경후 환자의 종양에서 17-HSD2에 대한 17β-HSD1의 비율 증가가 여러 연구에서 밝혀졌다. 17HSD1 유전자 증폭 및 17HSD2 대립유전자의 이형접합성 손실은 유방 종양에서 증가된 환원적 에스트로겐 합성 경로에 수반되는 잠재적인 메카니즘이다. 2형 효소에 대한 1형 효소의 증가된 비율은, 이후 에스트로겐 수용체(estrogen receptor: ER)를 통해 암 조직의 증식을 촉진시키는 에스트라디올의 수준을 증가시킨다. 따라서, 높은 수준의 에스트로겐은 특정 암, 예컨대, 유방암 및 자궁 내벽의 암, 즉, 자궁내막암 및 자궁암을 지원한다.

마찬가지로, 17β-HSD2는 자궁내막증에서 하향 조절되지만, 아로마타제와 17β-HSD1 둘 모두는 정상 자궁 내막에서보다 더 발현되거나 상향-조절되는 것으로 시사되었다. 이는 다시 조직의 증식을 유발하는 고농도의 에스트라디올 (E2)의 존재를 초래한다. 유사한 메카니즘이 자궁근종(uterine leiomyoma)(자궁유섬유증(uterine fibroid)) 및 자궁내막증식증(endometrial hyperplasia)에서 설명된다.

영향을 받은 조직에서 내생성 에스트라디올 농도의 감소는 상기 조직에서 17β-에스트라디올 세포의 감소되거나 약화된 증식을 초래할 것이고, 그에 따라서 악성 및 양성 에스트라디올 의존 병상의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 다수의 악성 및 양성 병상에 제시된 17β-에스트라디올을 포함시킴으로써, 에스트론에서 에스트라디올의 내생성 생산을 저하시키는데 사용될 수 있는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제는 수요가 많은 그러한 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에서 치료적 가치를 지닐 수 있다.

17β-HSD1 효소의 일부 소분자 억제제는 문헌[Poirier D. (2003) Curr Med Chem 10: 453-77 and Poirier D. (2010) Expert Opin. Ther. Patents 20(9): 1123-1145]에서 확인되고 보고되었다. 추가로, 17β-HSD의 소분자 억제제는 WO 2001/42181호, WO 2003/022835호, WO 2003/033487호, WO 2004/046111호, WO 2004/060488호, WO 2004/110459호, WO 2005/032527호, 및 WO 2005/084295호에 개시되어 있다.

WO2004/085457호에는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소를 억제할 수 있는 스테로이드성 화합물이 개시되어 있다. WO2006/003012호에는 1형 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 에스트로겐-의존 질병의 치료에 적합한 2-치환된 D-호모-에스트리엔 유도체가 개시되어 있다. 마찬가지로, WO2006/003013호에는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제함으로써 영향을 받는 에스트로겐-의존 질병을 예방하고 치료하는데 사용가능한 2-치환된 에스트라트리에논이 제시되어 있다.

국소적 활성 에스트로겐으로서 작용하는 15-치환된 에스트라디올 유사체는 WO2004/085345호에 제시되어 있다. WO2006/027347호에는 에스트로겐 수용체-관련 질환 및 생리학적 병태의 치료 또는 예방을 위한 선택적인 에스트로겐 활성을 지니는 15b-치환된 에스트라디올 유도체가 개시되어 있다. 추가로, WO2005/047303호에는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제할 수 있는 3, 15 치환된 에스트론 유도체가 개시되어 있다.

국제 출원 WO2008/034796호는 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소, 예컨대, 17β-HSD 1형, 2형 또는 3형 효소의 억제를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병의 치료 및 예방에 사용하기에 적합한 에스트라트리엔 트리아졸에 관한 것이다. 17β-HSD 3형 효소의 억제제는 WO99/46279호에 개시되어 있다.

본 발명의 목적은 증가된 수준의 에스트라디올과 관련되고/거나 17β-HSD1 효소의 억제에 의해 치료가능한 질병 및 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 추가로 17β-HSD2 효소에 대한 억제 효과를 거의 나타내지 않거나 나타내지 않는 화합물을 제공하는 것이다.

알려져 있는 17β-HSD1 억제제와 관련된 문제들 중 하나는 화합물의 성향, 특히 대사 안정성이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 추가의 목적은 개선된 대사 안정성을 지니는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화합물 (I)의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

(i-a) R2 및 R4는 H, 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, C_1-3-퍼할로알킬, CN, NO₂, N₃, N(R')₂, (CH₂)_nN(R')₂, OR', (CH₂)_nOR', CO₂R', CONHR', NHCOR'', C(=NH)R'', C(=N-OH)R'' 및 COR''로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R3은 H, C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, C_1-3-퍼할로알킬, NR'₂, N₃, 및 OR₃'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃'은 R', 벤질, 석시닐, 아실화되거나 아실화되지 않은 글루쿠로닐, (CH₂)_nOH, SO₂OH, SO₂R'', 토실, SO₂N(R')₂, PO(OR')₂, COOR''', C(O)N(R')₂, C(O)(CH₂)_nN(R')₂, C(O)CH₂NHC(O)R', C(O)CH₂NHC(O)OR'' 및 C(O)R'''로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R'는 H 또는 C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, 또는 C_1-3-퍼할로알킬이거나, 어떠한 N(R')₂의 일부인 두 R'는 이들이 결합되는 질소와 함께 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성시킬 수 있고; R''는 C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, 또는 C_1-3-퍼할로알킬이고; R'''는 C_1-18-알킬, C_2-18-알케닐, -(CH₂)_n-C_3-6-사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고; n은 1 또는 2이거나;

(i-b) R2과 R3 또는 R3와 R4는 이들이 결합되는 고리 탄소 원자와 함께 메틸 또는 옥소로 치환되거나 비치환되는 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 불포화 또는 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성시키고;

R4 또는 R2는 각각 H 및 할로겐이고;

(ii-a) R5와 R6는 각각 H이거나, R5와 R6은 함께 =CH-OH를 형성시키고;

R7은 우레이도, R'O-C_1-3-알킬레닐, R'S-C_1-3-알킬레닐, R'₂N-C_1-3-알킬레닐, 및 OR7'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R7'은 H, C_1-6-알킬, C_3-6-알케닐, 및 카복시-C_1-3-알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

(ii-b) R5 및 R6 및 =NR7은 이들이 결합되는 탄소와 함께

및

로부터 선택되는 구조

를 형성시키고, 여기서 X는 O 또는 NH이다.

본 발명의 화합물은 동물, 특히 포유동물, 및 인간에서 내생성 에스트라디올 농도의 저하 또는 17β-HSD 효소의 억제를 필요로 하는 치료법, 특히 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 악성 스테로이드 의존 질환 또는 질병, 예컨대, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증의 치료 및/또는 예방 뿐만 아니라 양성 스테로이드 의존 질환 또는 질병, 예컨대, 자궁내막증, 자궁유섬유증, 자궁근종, 선근종, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 전립선통, 양성 전립선 과형성, 소변 장애, 다낭성 난소 증후군 또는 하부 요로 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약학적 특성을 지니는 17β-HSD1 효소의 억제제를 나타낸다. 추가로, 유효량의 본 발명의 화합물로 치료되고/거나 예방될 수 있는 에스트로겐-의존 질환으로는 다발성 경화증, 비만, 류마티스성 관절염, 대장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장이 포함된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 0.1 nM 내지 1 μM의 IC50 범위의 17-β-HSD1 효소에서 억제 활성을 지닌다. 억제 활성은 실험예의 문맥에서 설명되는 바와 같이 측정될 수 있다.

본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물(들)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 약제로서의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 에스트라디올 의존 악성 또는 양성 질환 및 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

마지막으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 화합물은 에스트로겐의 원래의 배치인 규정된 입체화학을 지니는 스테로이드성 코어 구조를 함유한다.

본 발명의 화합물은 A 및/또는 D 고리(들)의 특이적 치환 패턴과 함께 본 발명의 화합물의 발명 특성을 제공하는 β-배치의 C15에서 메틸 티아졸릴 측쇄를 지닌다. 또한, 본래의 에스트로겐 코어의 C-17 카보닐 기는 본 발명의 화합물의 대사 및/또는 억제 특성을 추가로 향상시키기 위해 C-17 케티민으로 가려진다.

본원에서 그리고 이하에서 자체로 또는 다른 기들의 일부로 사용되는 용어 "할로겐"은 VIIa족 원소를 지칭하며, F, Cl, Br 및 I 기를 포함한다.

본원에서 그리고 이하에서 그대로 또는 할로알킬, 퍼할로알킬 또는 알콕시 기의 일부로 사용되는 용어 "알킬"은 표시된 갯수의 탄소 원자를 지니는 지방족 선형, 분지형 또는 환형, 특히 선형 또는 분지형 탄화수소 기이고, 예를 들어, C_1-6-알킬은 알킬 모이어티(moiety)에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니고, 그에 따라서, 예를 들어, C_1-4-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸을 포함하고, C_1-6-알킬은 추가로 분지쇄 및 직쇄 펜틸 및 헥실을 포함한다.

본원에서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(들), 특히 I, Br, F 또는 Cl로 치환되는 어떠한 상기 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 클로로메틸, 플루오로메틸 및 -CH₂CF₃를 제한 없이 포함한다. 용어 "퍼-할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 알킬 기를 지칭하는 것으로 이해된다. 바람직한 예는 트리플루오로-메틸 (-CF₃) 및 트리클로로메틸 (-CCl₃)을 포함한다.

본원에서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "C_3-6-사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 사이클로알킬을 지칭하고, 그에 따라서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.

본원에서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "알킬레닐"은 적합하게 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 이가 기이다. 알킬레닐의 대표적인 예는 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, 및 -CH₂CH(CH₃)CH₂-를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "알케닐"은 어떠한 두 개의 탄소 원자들 사이에서 하나 이상의 올레핀성 이중 결합을 지니고 표시된 갯수의 탄소 원자를 지니는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 기이며, 예를 들어, C_2-6-알케닐은 알케닐 모이어티, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐에서 2 내지 6개의 탄소 원자를 지닌다. 바람직한 알케닐 기의 예는 말단 이중 결합을 지니는 선형 알케닐 기, 예컨대, 비닐 및 알릴 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_2-6-알키닐"은 어떠한 두 개의 탄소 원자들 사이에서 하나 이상의 올레핀성 삼중 결합을 지니는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐이다. 바람직한 알키닐 기의 예는 말단 삼중 결합을 지니는 선형 알키닐 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "C_1-6-알콕시"는 "C_1-6-알킬"이 상기 정의된 의미를 지니는 -O-(C_1-6-알킬) 기를 지칭한다. 바람직한 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 및 이소-프로필옥시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

용어 "5 또는 6원 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리"는 지방족 또는 방향족일 수 있는 모노사이클릭 고리를 지칭하며, N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되되 남아 있는 고리 원자가 탄소 원자인 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 대표적인 기는 피롤리디닐, 피레리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐, 특히 모르폴리닐을 포함한다.

용어 "불포화 또는 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리"는 방향족 또는 불포화일 수 있는 모노사이클릭 고리를 지칭하고, N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되되 남아 있는 고리 원자가 탄소 원자인 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 고리는 N을 포함한 어떠한 적합한 고리 원자에서의 메틸로, 또는 어떠한 적합한 고리 탄소 원자에서 옥소로 한 번 이상, 특히 한 번 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 기는 메틸로 치환되거나 비치환된 옥사졸론 및/또는 1,3-옥소졸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

페닐 기의 문맥에서 본원에서 그리고 이하에서 사용되는 용어 "치환되거나 비치환되는"은 안정한 화합물을 생성시키기 위해 어떠한 이용가능한 원자에 결합된 하나 이상, 특히 1, 2, 또는 3개의 치환체(들)로 독립적으로 비치환되거나 치환되는 페닐을 의미하며, 예를 들어, 페닐은 페닐 고리의 o-, p- 또는 m-위치에 결합되는 나타나 있는 치환체로 한 번 치환될 수 있다. 일반적으로, "치환된'은 안에 함유되는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 달리 나타나 있지 않으면 비-수소 원자에 대한 결합으로 교체되는 본원에 정의된 바와 같은 치환기를 지칭한다. 치환기는 할로겐, C_1-4-알킬, 특히 메틸; OH; C_1-4-알콕시, 특히 메톡시; CN; NO₂; 및 아세톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 바람직한 상기 페닐은 아세톡시로 치환되거나 비치환된다.

"임의의" 또는 "임의로"는 후술되는 사건 또는 상황이 반드시는 아니지만 발생될 수 있으며, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생되지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. "~을 포함하다" 또는 "~을 포함하는"은 후술되는 설정이 다른 엘리먼트를 반드시는 아니지만 포함할 수 있음을 의미한다.

표현 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적도 아니고 달리 바람직하지 않지도 않은 약학적 조성물의 제조에 유용하다는 것을 나타내며, 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도 둘 모두에 유용하다는 것을 포함한다.

표현 "산 부가 염"은 화학식 (I)의 화합물이 형성시킬 수 있는 어떠한 비독성 유기 및 무기 산을 포함한다. 적합한 염을 형성시키는 예시적인 무기산은 하이드로젠 클로라이드, 하이드로젠 브로마이드, 황산 및 인산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 염을 형성시키는 예시적인 유기산은 아세트산, 락트산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 메탄 설폰산, 및 살리실산 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "산 부가 염"은 또한 화합물 및 이의 염이 형성시킬 수 있는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 및 알코올레이트 등을 포함한다. 이러한 염은 또한 라세미체의 키랄 분해에 유용한 염을 포함한다.

표현 "염기 부가 염"은 화학식 (I)의 화합물이 형성시킬 수 있는 어떠힌 비독성 염기 부가 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 무기 염기로부터 유도된 것들, 예컨대, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 및 아연 염, 특히, 나트륨 및 암모늄 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 유기 염기 부가 염의 추가의 예는 트리알킬아민의 염, 예컨대, 트리에틸 아민 및 트리메틸 아민, 및 콜린 염을 포함한다.

본 발명은 하기 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지니는 에스트론 C-17 케티민 C-15 티아졸 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R4 또는 R2는 각각 H 및 할로겐이고;

R7은 우레이도 또는 OR7'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R7'은 H, C_1-6-알킬, C_3-6-알케닐, R'O-C_1-3-알킬레닐, R'S-C_1-3-알킬레닐, R'₂N-C_1-3-알킬레닐, 및 카복시-C_1-3-알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

(ii-b) R5 및 R6 및 =NR7은 이들이 결합되는 탄소와 함께

및

로부터 선택되는 구조

를 형성시키고, 여기서 X는 O 또는 NH이다.

본 발명의 양태에서, R2 및 R4는 H, 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, C_1-3-퍼할로알킬, CN, NO₂, N₃, N(R')₂, (CH₂)_n(R')₂, C(=N-OH)R'', 및 C(=N-OMe)R''로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 R''는 상기 정의된 바와 같고, 특히 C_1-4-알킬이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 H, 할로겐, 분지형 C_3-6-알킬, 특히 3차-부틸, C_1-3-할로알킬, 특히 -CH₂CF₃, C_1-3-퍼할로알킬, 특히 CF₃, CN, NO₂, N₃, N(R')₂, 특히 NH₂, (CH₂)N(R')₂, C(=N-OH)Me, 및, C(=N-OMe)Me로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 둘 모두의 R'는 이들이 결합되는 질소와 함께 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리, 특히 모르폴리닐을 형성시킬 수 있다. 본 발명의 추가의 또 다른 양태에서, R4는 H, 할로겐, CN, NO₂, 및 NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서, R3은 H, C_1-6-알킬, C_1-3-퍼할로알킬, N(R')₂, N₃, 및 OR', 특히 OH 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 추가의 양태에서, R3는 H, OH 및 알콕시, 특히 메톡시로부터 선택되고, 특히 R3는 OH 또는 메톡시, 더욱 특히 OH이다.

본 발명의 특정 구체예에서, R7은 R'O-C_1-3-알킬레닐, R'S-C_1-3-알킬레닐, 및 R'₂N-C_1-3-알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 구체예에서, 본 발명은 R7이 OR7'인 화학식 (I)의 화합물이고, 이러한 화합물은 하기 화학식 (Ia)를 지닌다:

상기 식에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.

이러한 구체예의 양태에서, R7'은 H, 메틸, 에틸, 알릴, 및 카복시메틸레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 R7'는 H 또는 메틸이다. 이러한 구체예의 추가의 양태에서, R5 및 R6는 둘 모두 H이다.

이러한 구체예의 또 다른 양태에서, (i-a) R2 및 R4는 H, 할로겐, 분지형 C_3-6-알킬, C_1-3-할로알킬, 특히 -CH₂CF₃, C_1-3-퍼할로알킬, 특히 CF₃, CN, NO₂, N₃, N(R')₂, 특히 NH₂, (CH₂)_nN(R')₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 특히 R2 및 R4는 H, 할로겐, 분지형 C_3-6-알킬, CN, NO₂, NH₂, (CH₂)_nN(R')₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 이러한 구체예의 추가의 양태에서, R3는 H 또는 OR', 바람직하게는 OR'이다.

이러한 구체예의 대안적인 양태에서, (i-b) R2와 R3 또는 R3와 R4는 이들이 결합되는 고리 탄소 원자와 함께 메틸로 치환되거나 비치환되는 옥사졸론 또는 1,3-옥사졸 고리를 형성시키고, R4 또는 R2는 각각 H, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 구체예의 또 다른 추가의 양태에서, R5 및 R6은 각각 H이거나 함께 =CH-OH 기를 형성시킨다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 (Ib)을 지니는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

X는 NH 또는 O이고, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.

이러한 구체예의 하위그룹은 하기 화학식 (Ic) 또는 (Id)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.

이러한 구체예의 양태에서, (i-a) R2 및 R4는 H, 할로겐, 분지형 C_3-6-알킬, CN, NO₂, NH₂, (CH₂)_nN(R')₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 이러한 구체예의 추가의 양태에서, R3은 OR'이고, 여기서 R' 및 n은 상기 정의된 바와 같고, 특히, H 또는 메틸, 가장 특히 H이다.

이러한 구체예의 대안적인 양태에서, (i-b) R2와 R3 또는 R3와 R4는 이들이 결합되는 고리 탄소 원자와 함께 메틸로 치환되거나 비치환되는 옥사졸론 또는 1,3-옥사졸 고리를 형성시키고, R4 또는 R2는 각각 H, F, Cl, Br, I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 대안적인 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 상기 화학식에서 R2와 R3 또는 R3와 R4는 이들이 결합되는 고리 탄소 원자와 함께 불포화된 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성시키고; 이러한 화합물은 특히 하기 화학식 (Ie) 또는 (If)를 지닌다:

상기 식에서,

R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되며, R은 H 또는 메틸이다. R5 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화합물 50 3-((6aS,10S)-2-메톡시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 51 3-((6aS,10S)-2-하이드록시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 52 3-((6aS,10S)-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 53 3-((6aS,10S)-3-3차-부틸-2-하이드록시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 54 3-((6aS,10S)-1,3-디브로모-2-하이드록시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 55 3-((6aS,10S)-2-하이드록시-6a-메틸-2-니트로-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 56 3-((6aS,10S)-2-하이드록시-6a-메틸-4-니트로-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 57 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 58 3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 59 3-{(13S,15R)-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 60 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-2-니트로-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 61 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-4-니트로-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 62 3-{(13S,15R)-2-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 63 3-{(13S,15R)-4-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 64 3-{(13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 65 3-{(13S,15R)-2-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 66 3-{(13S,15R)-4-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 67 3-{(13S,15R)-2,4-디클로로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 68 3-{(13S,15R)-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 69 3-{(13S,15S)-3-하이드록시-17-[(Z)-하이드록시이미노]-16-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 70 3-{(13S,15S)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(Z)-하이드록시이미노]-16-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 71 3-{(13S,15S)-4-브로모-3-하이드록시-17-[(Z)-하이드록시이미노]-16-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 72 3-{(13S,15R)-17-[(E)-하이드록시이미노]-2-{1-[(E)-하이드록시이미노]-에틸}]-3-메톡시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 73 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 74 3-{(13S,15R)-3-메톡시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 75 3-{(13S,15R)-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 76 3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 77 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 78 3-{(13S,15R)-2-아미노-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 79 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-4-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 80 3-{(13S,15R)-4-아미노-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 81 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-2-아이오도-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 82 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-4-아이오도-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 83 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-2,4-di아이오도-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 84 3-{(13S,15R)-2-아이오도-3-메톡시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 85 3-{(13S,15R)-2-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 86 3-{(13S,15R)-4-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 87 3-{(13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 88 3-{(13S,15R)-2-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 89 3-{(13S,15R)-4-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 90 3-{(13S,15R)-2,4-디클로로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 91 3-{(13S,15R)-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 92 3-{(13S,15R)-4-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 93 3-{(13S,15R)-2-브로모-4-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 94 3-{(13S,15R)-4-브로모-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 95 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-니트릴-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 96 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-4-니트릴-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 97 3-{(13S,15R)-3-메톡시-17-[(E)-메톡시이미노]-2-{1-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 98 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-모르폴린-4-일메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 99 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-모르폴린-4-일메틸-4-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 100 아세트산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;

화합물 101 디메틸아미노-아세트산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;

화합물 102 설팜산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;

화합물 103 디메틸-설팜산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;

화합물 104 메탄설폰산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;

화합물 105 3-{(13S,15R)-17-[(E)-에톡시이미노]-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 106 3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-17-[(E)-에톡시이미노]-3-하이드록실-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 107 3-{(13S,15R)-17-[(E)-알릴옥시이미노]-3-하이드록실-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 108 3-{(13S,15R)-17-[(E)-알릴옥시이미노]-3-하이드록실-13-메틸-2-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 109 [(13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-(17E)-일리덴아미노옥시]-아세트산;

화합물 110 [(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-(17E)-일리덴아미노옥시]-아세트산;

화합물 111 [(13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-2-니트로-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-(17E)-일리덴아미노옥시]-아세트산;

화합물 112 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-N-우레아-이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 113 3-{(13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(E)-N-우레아-이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 114 3-{(7aS,10R)-8-[(E)-하이드록시이미노]-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-5bH-3-옥사-1-아자-디사이클로펜타[a,i]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 115 3-{(7aS,10R)-8-[(E)-메톡시이미노]-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-5bH-3-옥사-1-아자-디사이클로펜타[a,i]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 116 3-{(3R,12aS)-1-[(E)-메톡시이미노]-1a-메틸-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-7-옥사-9-아자-디사이클로펜타[a,h]페난트렌-3-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 117 3-{(3R,12aS)-6-클로로-1-[(E)-메톡시이미노]-12a-메틸-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-7-옥사-9-아자-디사이클로펜타[a,h]페난트렌-3-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 118 3-{(3R,12aS)-1-[(E)-메톡시이미노]-8,12a-디메틸-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-7-옥사-9-아자-디사이클로펜타[a,h]페난트렌-3-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;

화합물 119 3-((6aS,10S)-1,3-디브로모-2-하이드록시-6a-메틸-4-니트로-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-옥타하이드로-5H-8-옥사-7-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드; 및

화합물 120 메탄설폰산 (6aS,10S)-6a-메틸-10-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-옥타하이드로-5H-8-옥사-7-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-일 에스테르.

본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화합물 91 3-{(13S,15R)-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)-프로판아미드; 및

화합물 92 3-{(13S,15R)-4-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)-프로판아미드.

발명의 실시예

화학식 (I)의 화합물의 대표적인 예는 표 1에 나타나 있다.

표 1

본 발명의 화합물은 또한 이의 산 또는 염기 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 형태로 유용하다.

본 발명은 추가로

A) 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에서 화학식 (II), 즉,

의 화합물을 화학식 (IIIa), 즉,

의 화합물 또는 이의 하이드로젠 할라이드와 반응시켜 화학식 (I), 즉,

의 화합물을 얻는 단계로서, 상기 화학식 (II)에서, R2 내지 R6이 청구항 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 (IIIa)에서 R7'이 H, C_1-6-알킬, C_3-6-알케닐, 또는 카복시-C_3-6-알킬레닐이고, 상기 화학식 (I)에서 R7이 상기 정의된 바와 같이 OR7'인 단계; 또는

B) 화학식 (II), 즉,

의 화합물을 화학식 (IIIe), 즉,

의 화합물과 반응시켜 화합물이 화학식 (Ie), 즉,

을 지니는 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계로서, 상기 화학식 (II)에서 R2 내지 R6이 청구항 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 (IIIe)에서 R7'가 우레이도이고, 상기 화학식 (Ie)에서 R2 내지 R6이 청구항 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R7'가 우레이도인 단계;

C) 소듐 하이드라이드의 존재하에서 화학식 (II), 즉,

의 화합물을 에틸 포메이트와 반응시켜 화학식 (III), 즉,

의 화합물을 얻은 후, 얻어진 화학식 (III)의 화합물을 하이드라진 수화물 또는 이톤 시약(Eaton's reagent)과 반응시켜 화학식 (Ib), 즉,

의 화합물을 얻는 단계로서, 상기 하학식 (Ib)에서 X가 각각 NH 또는 O이고, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같은 단계; 및

임의로, 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 상응하는 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

바람직하게는 화학식 (IIIa)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 얻기 위해 하이드록실 아민, C_1-6-알콕실 아민, O-C_2-6-알케닐 하이드록실 아민, O-카복시-C_1-3-알킬 하이드록실 아민 및 이의 세미카바자이드, 또는 하이드로젠 할라이드, 바람직하게는 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R7은 각각 C_1-6-알콕실, O-C_2-6-알케닐 하이드록실, O-카복시-C_1-3-알킬레닐 하이드록실 또는 세미카바자이딜이다.

일반적인 제조 방법

본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

하기 실시예는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시한 것이다.

합성 출발 물질 및 전구체의 제조

화합물 VII는 문헌[Messinger et al. Mol Cell Endocrinol. 2009 (301) 216-224]에 개시된 바와 같이 합성될 수 있다. 에스트론으로부터 출발하는 화합물 VII의 구체적인 합성은 Solvay Pharmaceuticals의 PCT 출원 WO2005/047303호 및 WO2006/125800호에 기술되어 있다.

벤질-C15-C16-디하이드로에스트론 II를 전술된 방법에 따라 에스트론으로부터 5개의 단계로 제조하였다. 화합물 II를 -78℃의 온도에서 요오드화 구리 및 염화리튬의 존재하에서 알릴 그리냐르 시약(allylic Grignard reagent)으로 처리하였다. 화합물 III로 실온에서 보란 테트라하이드로푸란 착화합물에 의한 수소화붕소 첨가 반응에 이어서 알칼리 조건하에서 하이드로젠 퍼옥사이드 산화로 90% 이상의 수율로 디올 IV를 생성시켰다. 아세톤-물 중의 존스 산화(Jones oxidation)에 의해 산 V를 수득하고, 이를 촉매로서 Pd/C를 사용함으로써 화합물 VI로의 수소화에 의해 탈벤질화시켰다. 마지막 단계는 아미드 형성으로 β-티아졸 VII를 수득하는 것이었다.

에스트론으로부터 주요 전구체, 즉, 페놀계 티아졸 VII의 합성은 하기에 나타나 있다.

일반적인 정보

상업적 등급의 시약 및 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 박막 크로마토그래피(Thin-layer chromatography: TLC)를 Merck-플레이트; 사전-코팅된 알루미늄 시트 상에서 수행하였다. 플레이트의 가시화를 다음 기술로 수행하였다: 1) 자외선 조사 (254 nm), 2) 아니스알데하이드 또는 바닐린 용액 중의 플레이트 침지 후 가열. 지시된 바와 같은 용매로 Bruker DPX (200 MHz) 분광기에 의해 1H-NMR 스펙트럼을 측정하였다.

본 발명의 화합물은 상응하는 C-17 카보닐 유도체로부터 제조될 수 있다.

C-17 카보닐 화합물의 제조

화합물 1

3-((13S,15R)-3-메톡시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)프로판산

화합물 VI (2.0 g, 100 mol-%)를 아세톤 (40 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (200 mol-%) 및 요오드화메틸 (MeI) (500 mol-%)을 첨가하고, 실온 (rt)에서 밤새 교반하였다. 추가량의 MeI (200 mol-%) 및 K₂CO₃ (100 mol-%)를 첨가하고, 10시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 침전물을 메탄올 (50 ml)에 용해시키고, 2M NaOH-용액을 pH가 >12가 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl에 의해 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (DCM) (3 × 30 ml)으로 추출하고, 물 및 마지막에 염수로 여러 번 세척하였다. 생성물 1의 양은 1.95 g이었고; 수율은 94%였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.45-2.48 (m, 19H), 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.20 (d, 1H).

화합물 2

3-((13S,15R)-3-메톡시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

화합물 1 (2.0 g, 100 mol-%)을 건성 DCM (80 ml)에 용해시켰다. 2-아미노-5-메틸티아졸 (200 mol-%), N-메틸모르폴린 (NMM) (300 mol-%) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT) (170 mol-%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 0-5℃로 냉각시키고, 1-에틸-3-(3'디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCl) (220 mol-%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반한 후, DCM으로 희석하고, 1N HCl-용액 및 5% KOH-용액으로 세척하였다. 유기상을 마지막으로 물 및 염수로 세척하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.85의 생성물을 수득하였고; 수율은 73%였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.06 (s, 3H), 1.37-2.60 (m, 22H), 2.90 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 12.11 (s, 1H).

화합물 3

3-((13S,15R)-2-(3차-부틸)-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

건성 디클로로메탄 중의 화합물 VII (2.0 g, 100 mol-%)의 교반된 현탁액에 3차-부탄올 (1.5 ml) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (3.2 ml)를 rt에서 주사기로 첨가하고, 반응 후에 TLC를 수행하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 추가량의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (1 ml) 및 3차-부탄올 (500 μl)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 3시간 동안 교반한 후 물 (40 ml) 및 DCM (40 ml)를 주의하여 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 × 30 ml), 포화 수성 NaHCO₃ (30 ml) 및 염수 (3 × 30 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 침전물을 헵탄으로 세척하여 1.8 g의 생성물 3을 수득하였다(수율 80%).

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.2-1.45 (m, 12H), 1.5-2.4 (m, 16H), 2.6-2.95 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.92 (s, 1H, -NH). MS m/z (TOF ES⁺): 517 (M + Na)

화합물 4

3-((13S,15R)-2-아세틸-3-메톡시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

염화 아세틸 (34 mg, 195 mol-%)을 DCM (1 ml) 중의 AlCl₃ (59 mg, 200 mol-%)의 냉각된 (0 ℃) 현탁액에 적가하였다. 여기에 DCM (1 ml) 중의 화합물 2 (100 mg, 100 mol-%)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 h 동안 교반하고, rt에서 밤새 계속해서 교반하였다. DCM (1 ml) 중의 AlCl₃ (63 mg, 210 mol-%) 및 염화 아세틸 (32 mg, 190 mol-%)의 추가 현탁액을 반응물에 첨가하였다. 얼음물 (5 ml) 및 DCM (10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 10 min 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (15 ml) 및 염수 (15 ml)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 4의 수율은 75 mg (69 %)였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.36-2.68 (m, 22H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 11.76 (br, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 495 (M + 1).

화합물 VII의 니트로화

질소 분위기하에서 반응 용기에 화합물 VII (1.32 g, 3 mmol) 및 에탄올 (45 ml)을 충전하였다. 테트라하이드로푸란 (THF) (30 ml) 및 질산 제2철 (600 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 h 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물의 HPLC는 45 %의 2-니트로-이성질체 5 및 35 %의 4-니트로이성질체 6를 나타냈다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 358 mg의 5 및 284 mg의 6을 제공하였다. 또한, 생성물 혼합물은 약 5%의 2,4-디니트로 유도체 7을 함유하였다.

화합물 5

3-((13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-2-니트로-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

¹H-NMR (CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.30-2.75 (m, 19H), 2.9-3.05 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 506 (M + Na)

화합물 6

3-((13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-4-니트로-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

¹H-NMR (CDCl₃): 1.08 (s, 3H), 1.3-3.4 (m, 21H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 506 (M + Na)

화합물 7

3-((13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-2,4-디니트로-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

¹H-NMR (CDCl₃): 1.08 (s, 3H), 1.35-3.10 (m, 21H), 7.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 529 (M + H)

2- 및 4-니트로화합물의 상응하는 아미노유도체로의 환원

화합물 8

3-((13S,15R)-2-아미노-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

촉매로서 10 % Pd/C를 사용하여 에탄올/THF 1:1 중에 대기압하에 rt에서 화합물 5의 수소화를 수행하였다. 촉매를 여과해내고, 용매를 증발시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

¹H-NMR(CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.06 (s, 3H), 1.30-2.65 (m, 19H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.03 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 454 (M+H)

화합물 9

3-((13S,15R)-4-아미노-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 6을 사용하여 화합물 8에 대하여 이용된 방법에 따라 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.03 (s, 3H), 1.35-2.65 (m, 19 H), 2.75-3.00 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 7.03 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 476 (M+Na).

고리 아미노 및 아미노메틸 유도체

페놀의 만니히 반응(아미노메틸화)을 위한 일반적인 방법:

TLC가 새로운 반응 생성물의 형성을 나타낼 때까지 에탄올-THF (v/v 3:2) 중의 페놀 (0.1 - 0.2 mmol 규모)을 과량의 아민 및 포말린과 가열하였다. 새로운 화합물을 분취용 TLC에 의해 정제하였다.

화합물 10

3-((13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-2-(모르폴리노메틸)-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

아민으로서 모르폴린을 사용하여 상술된 아미노메틸화 방법에 의해 화합물 VIII로부터 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.30-3.00 (m, 21H), 3.60-3.85 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 11.87 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 538 (M + H).

화합물 11

3-((13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-2-(모르폴리노메틸)-4-니트로-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

아민으로서 모르폴린을 사용하여 상술된 아미노메틸화 방법에 의해 화합물 6으로부터 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.06 (s, 3H), 1.30-3.00 (m, 21H), 3.65-3.85 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 11.58 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 583 (M + H).

헤테로사이클릭 2,3- 및 3,4-개질

화합물 12

3-((7aS,10R)-7a-메틸-8-옥소-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-5bH-사이클로펜타[7,8]페난트로[1,2-d]옥사졸-10-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

110 mg의 화합물 9를 1.5 ml의 메틸오르토포르메이트와 1.5 ml의 THF의 혼합물에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 첨가하고, TLC가 출발 물질이 사라졌음을 나타낼 때까지 rt에서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 76 mg (68%)의 벤즈옥사졸 12를 제공하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09(s, 3H), 1.40-2.80 (m, 19 H), 3.05-3.50 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 12.43 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES⁺): 486 (M + Na)

화합물 13

3-((3R,12aS)-12a-메틸-1-옥소-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-사이클로펜타[7,8]페난트로[3,2-d]옥사졸-3-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 8을 사용하여 화합물 12와 동일한 방법으로 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.30-2.75 (m, 18 H), 2,95-3.15 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.31(s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 486 (M + Na)

화합물 14

3-((3R,12aS)-8,12a-디메틸-1-옥소-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-사이클로펜타[7,8]페난트로[3,2-d]옥사졸-3-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

시약으로서 오르토포르메이트 대신에 오르토아세테이트 및 출발 물질로서 화합물 8을 이용하여 화합물 12와 동일한 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.35-2.75 (m, 22 H), 2,90-3.10 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 12.22(s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 478 (M + H)

방향족 고리의 할로겐화

화합물 15

3-((13S,15R)-2-아이오도-3-메톡시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

건성 DCM (4 ml)에 화합물 2 (100 mg, 100 mo-%)를 용해시켰다. 요오드, CF₃COOAg(73 mg, 150 mol-%) 및 NaHCO₃ (124 mg, 670 mol-%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 DCM으로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 이어서 톨루엔 및 헵탄으로 동시증발시켰다. 고체 생성물을 마지막으로 헵탄으로 세척하였다. 수율은 100 mg (78%)였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.06 (s, 3H, -Me), 1.20-3.00 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.64 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 579 (M + 1).

화합물 16

3-((13S,15R)-3-하이드록시-2,4-디아이오도-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

DCM에 화합물 VII (44 mg, 0.1 mmol)를 용해시키고, 혼합물을 아이스 배쓰에서 교반하였다. 45 mg (0.2 mmol)의 N-아이오도석신이미드 (NIS)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반한 후, 반응물이 rt로 가온되게 하였다. 물을 20 min 후에 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, 먼저 물로 그리고 마지막으로 헵탄으로 세척하였다. DCM으로 분쇄하여 40%의 순수한 디-아이오도유도체 16을 제공하였다.

MS m/z (TOF ES⁺): 691 (M + 1), 713 (M+Na).

화합물 17

3-((13S,15R)-3-하이드록시-4-아이오도-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

0.5 ml의 THF와 0.5 ml의 2N HCl의 혼합물에 화합물 9 (23 mg, 0.05 mmol)를 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 얼음처럼 차가운 NaNO₂ (5 mg)의 용액을 첨가하고, 15 min 동안 계속 교반하였다. 그 후에, 50 μl 물 중의 30 mg의 KI를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 교반하였다. 물을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시켰다. 증발 후, 생성물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 7 mg의 순수한 17을 제공하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.95 (m, 21H), 6.84 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.19 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 565 (M + H)

화합물 18

3-((13S,15R)-3-하이드록시-2-아이오도-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 8을 사용하여 화합물 17에 대한 방법과 동일한 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.28-2.75 (m, 19 H), 2,75-2.90 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 587 (M + Na)

화합물 19 내지 21

반응 용기에 DCM (140 ml) 및 메탄올 (20 ml) 중의 VII (2.97 g)를 충전하였다. 이 용액을 DCM/MeOH (v/v 1:1, 10 ml) 중의 테트라부틸 암모늄 트리브로마이드의 용액에 0-5℃에서 교반함으로써 30분 동안 적가하였다. 60분 후, HPLC 분석은 미량의 미반응된 출발 물질을 지니는 세 개의 생성물, 즉, 41%의 모노브로마이드 19, 38%의 모노브로마이드 20 및 16%의 디브로마이드 21의 형성을 나타냈다.

화합물 19

3-((13S,15R)-2-브로모-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.96 (s, 3H, -Me), 1.35-2.40 (m, 21H), 2.75 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).

화합물 20

3-((13S,15R)-4-브로모-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.95 (s, 3H, -Me), 1.35-2.40 (m, 21H), 2.83 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).

화합물 21

3-((13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

DCM (13 ml)에 화합물 VII (1.0 g, 2.3 mmol)을 용해시키고, 혼합물을 8℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드 (NBS) (1.0 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, 2.5 h 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하여 1.2 g의 결정질 디브로마이드 21을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.95 (s, 3H), 1.22-2.32 (m, 19H), 2.79 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 617/619/621 (M + Na).

화합물 22

3-((13S,15R)-4-클로로-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

3 ml의 2N HCl 및 1 ml의 THF 중의 0.5 mmol의 아민 화합물 9를 0℃에서 교반하면서 냉각시켰다. 0.5 ml의 물 중의 50 mg의 NaNO₂의 용액을 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후에, 아이스 배쓰를 제거하고, 5 ml의 2N HCl 중의 250 mg의 CuCl의 사전가열된 용액을 80℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 2 h동안 유지시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하고, pH를 pH 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 후, 85 mg (36 %)의 4-클로로 화합물 22를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.30-3.10 (m, 21H), 6.86 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 473/475 (M + H).

화합물 23

3-((13S,15R)-2-클로로-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

0.4 mmol 규모로 화합물 22에 대한 방법과 동일한 방법에 의해 화합물 8로부터 제조하여 요망되는 생성물을 28% 수율로 제공하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.06 (s, 3H), 1.20-2.65 (m, 19H), 2,75-3.05 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 495/497 (M + Na).

화합물 24

3-((13S,15R)-2,4-디클로로-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

아르곤 분위기하에 0℃에서 반응 용기에 화합물 VII (4 g) 및 건성 DCM (150 ml)을 충전하였다. 디에틸아민 (1.4 ml, 150 mol-%), 이어서 염화 설퍼릴 (1.1 ml, 150 mol-%)을 적가하였다. 30분 후, 0℃에서 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM/아세톤 98:2을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.96 (s, 3H), 1.35-2.40 (m, 21H), 2.80 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).

플루오라이드를 0.05-0.3 mmol 규모로 상응하는 아민으로부터 이의 디아조늄 플루오보레이트 염의 열분해를 통해 제조하였다.

화합물 25

3-((13S,15R)-4-플루오로-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

물 중의 화합물 9 (91 mg, 0.2 mmol), 에탄올 (2 ml) 및 48 %의 테트라플루오로붕산 (0.5 ml)의 혼합물을 아이스 배쓰에서 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 0.2 ml의 물 중의 NaNO₂ (20 mg)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 1 h 동안 계속 교반하였다. 용액으로부터 더 이상 염이 나오지 않을 때까지 플루오로보레이트 염을 디에틸 에테르를 첨가함으로써 침전시켰다. 에테르를 디캔딩하고, 침전된 물질을 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 건조된 플루오로보레이트 염을 두시간 가량 알맞은 후드에서 120 - 130℃로 플라스크에서 가열하였다. 남아 있는 물질을 DCM로 처리하고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 22 mg의 4-플루오라이드 25를 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.04 (s, 3H), 1.30-3.05 (m, 21H), 6.75-6.98 (m, 2H), 7.05 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 479 (M + Na).

화합물 26

3-((13S,15R)-2-플루오로-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

화합물 25에 대하여 이용된 방법을 이용하여 화합물 8로부터 제조하였다. 부산물로부터 카테콜 27을 분리하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.30-2.70 (m, 19H), 2,75-2.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 479 (M + Na).

화합물 27

3-((13S,15R)-2,3-di하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.07 (s, 3H), 1.20-2.70 (m, 21H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.31 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 477 (M + Na).

화합물 28

3-{(13S,15R)-2-브로모-4-플루오로-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질인 화합물 25를 0℃에서 DCM 중에 NBS (120 mol-%)를 사용함으로써 브롬화시켰다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.26-2.99 (m, 21H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 557/559 (M + Na).

화합물 29

3-{(13S,15R)-4-브로모-2-플루오로-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N--(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질인 화합물 26를 0℃에서 DCM 중에 NBS (120 mol-%)를 사용함으로써 브롬화시켰다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.04 (s, 3H), 1.36-2.97 (m, 21H), 6.99 (d, 1H), 7.05 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 535/537 (M + H).

플루오라이드의 추가의 방향족 개질

화합물 30

3-((13S,15R)-4-플루오로-3-하이드록시-13-메틸-2-니트로-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N--(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

1.4 ml의 THF 및 1.4 ml의 DCM의 용액 중의 55 mg의 실리카 및 55 μl의 물의 현탁액에 150 mg의 화합물 25를 첨가하고, rt에서 교반하였다. 340 mg의 실리카-황산 (10 g의 실리카 겔에 8.0 g의 황산을 적가함으로써 제조하고, rt에서 30분 동안 교반함)을 첨가하고, 이어서 32 mg의 소듐 니트레이트를 첨가하였다. 교반을 rt에서 계속하고, 반응을 TLC 및 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 실리카를 여과해 내고, DCM으로 마지막으로 DCM-메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 40 mg의 화합물 30을 제공하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.30-3.20 (m, 21 H), 7.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 502 (M + H).

화합물 31

3-((13S,15R)-2-아미노-4-플루오로-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N--(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

25-30℃에서 Pd/C로 20 %의 THF를 함유하는 에탄올 중의 화합물 30의 수소화에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.06 (s, 3H), 1.30-2.50 (m, 21H), 6.48 (s, 1H), 6.58 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 494 (M + Na).

화합물 32

3-((13S,15R)-4-클로로-3-하이드록시-13-메틸-2-니트로-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

상기 화합물 30에 대하여 기재된 바와 같이 화합물 22로부터 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.35-3.20 (m, 21H), 7.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 518/520 (M + H).

화합물 33

3-((13S,15R)-2-아미노-4-클로로-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

25-30℃에서 Pd/C 촉매로 20 %의 THF를 함유하는 에탄올 중의 화합물 32의 수소화에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.05 (s, 3H), 1.35-3.00 (m, 21H), 6.64 (s, 1H), 7.04 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 510/512 (M + Na).

할로겐화된 헤테로사이클릭 화합물

화합물 34

3-((3R,12aS)-6-클로로-12a-메틸-1-옥소-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-사이클로펜타[7,8]페난트로[3,2-d]옥사졸-3-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

화합물 12에 대하여 기재된 바와 같은 시약으로서 트리메틸 오르토포르메이트를 사용하여 화합물 33으로부터 화합물 34를 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.07 (s, 3H), 1.40-3.45 (m, 21H), 7.06 (s,1H), 7.66(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.89 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 498/500 (M + H).

화합물 35

3-((3R,12aS)-6-플루오로-12a-메틸-1-옥소-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-사이클로펜타[7,8]페난트로[3,2-d]옥사졸-3-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

화합물 12에 대하여 기재된 방법을 이용함으로써 트리메틸 오르토포르메이트에 의해 화합물 31로부터 화합물 35를 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.08 (s, 3H), 1.40-3.20 (m, 21H), 7.05 (s,1H), 7.52(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.91 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 482 (M + H).

트리플레이트로부터 C3- 데옥소 -유도체의 합성

화합물 36

(13S,15R)-13-메틸-15-(3-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 트리플루오로메탄설포네이트

질소 분위기하에서 16 ml의 DCM에 화합물 VII (877 mg, 2 mmol)을 용해시켰다. 트리에틸아민 (TEA) (1.0 g, 1 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 제공하였다. 0℃에서 이 용액에 트리플산 무수물 (512 μl, 3 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, 밤새 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 2회 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시키고, 용리제로서 CM-MeOH (85:15)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 후에 1.00 g (87%)의 트리플레이트 36을 제공하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.25-2.50 (m, 19H), 2.85-3.00 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.22 (d + s, 2 H), 7.46 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 593 (M+Na).

화합물 37

3-((13S,15R)-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

트리플레이트 36 (257 mg, 0.45 mmol, 100 mol-%), 1,1'-비스[(디페닐포스피노)페로센]디 클로로팔라듐(II) (22mg, 0.027 mmol, 6 mol-%), TEA (0.19 ml, 1.35 mmol, 300 mol-%) 및 4 ml의 톨루엔을 반응 용기에 충전하였다. 용기를 마개로 닫고, 진공/질소를 이용하여 플러싱하고, 포름산 (33 μl, 0.9 mmol, 200 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 톨루엔으로 수회 세척하였다. 합한 톨루엔 분획을 1N HCl 이후 물로 3회 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 178 mg (92%)의 미정제 생성물을 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피 후에 133 mg (70 %)의 순수한 37을 제공하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.25-2.45 (m, 19H), 2.80-2.95 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.20-7.35 (m, 1H), 11.93 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 445 (M+ Na).

화합물 38

3-((13S,15R)-2-시아노-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

C-2 브로마이드 19 (50 mg, 100 mol-%) 및 시안화구리(I) (230 mol-%)를 건성 DMF (5 ml)에 용해시키고, 질소하에 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고농도 HCl (500 μl) 중의 FeCl3 (5000 mol-%)를 첨가하고, 55-60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 물로, pH가 8이 될 때까지 NaHCO₃ 포화 용액으로, 그리고 마지막으로 염수로 세척하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.05 (s, 3H), 1.40-2.65 (m, 19H), 2.89 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.36 (s, 1H).

화합물 39

3-((13S,15R)-4-시아노-3-하이드록시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-4 브로마이드 20을 사용하여 화합물 38에 대하여 이용된 방법에 따라 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.03 (s, 3H), 1.22-2.56 (m, 19H), 3.05 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 464 (M+1).

C-16,17- 피라졸 유도체의 제조

다음 일반적인 방법을 이용하여 제조된 C-16-하이드록시메틸렌 유도체를 통해 피라졸을 제조하였다: C-17 케톤 (1 mmol)을 질소 분위기 하에 THF (5 ml), 톨루엔 (20 ml) 및 에틸포르메이트 (5 ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (4 mmol)을 첨가하고, rt에서 밤새 계속해서 교반하였다. 헤테로사이클릭 고리 형성이 메탄올 중의 하이드라진 수화물의 첨가에 의해 달성되었다.

화합물 40

3-{(13S,15S)-3-하이드록시-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

질소 분위기하에서 THF (1 ml)에 화합물 VII (100 mol-%)를 용해시켰다. 톨루엔 (4 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 포르메이트 (6000 mol-%)를 첨가하였다. 수산화나트륨 (50 %) (450 mol-%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 추가량의 에틸 포르메이트 (6000 mol-%) 및 수산화나트륨 (450 mol-%)을 반응 혼합물에 첨가하고, rt에서 밤새 계속해서 교반하였다. 0.5 N HCl로 pH를 중성으로 조절하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물에 물을 첨가하고, EtOAc (3 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (10 ml) 및 염수 (3 × 10 ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물 40을 정량적 수율로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.96 (s, 3H), 1.20-2.95 (m, 19H), 6.45 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 9.01 (s, 1H ) 12.43 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 489 (M+ Na)

화합물 41

3-{(13S,15S)-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 37을 이용하여 화합물 40의 제조에 대하여 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.12 (s, 3H), 1.30-3.0 (m, 19H), 7.0-7.3 (m, 5H). MS m/z (TOF ES⁺): 451 (M + H).

화합물 42

3-{(13S,15S)-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-3-메톡시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 2를 사용하여 화합물 40의 제조에 이용된 방법에 의해 제조하였다(정량적 수율).

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 0.97 (t, 3H), 1.15-2.40 (m, 16 H), 2.84 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 6,66 (d, 1H) , 7.08 (s, 1H), 7.15 (d 1H), 8.13(s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 503 (M + Na), 481 (M + 1).

화합물 43

3-{(13S,15S)-2-3차-부틸-3-하이드록시-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 3을 사용하여 화합물 40의 제조에 대하여 이용된 방법에 의해 제조하였다(74% 수율).

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.99 (s, 3H), 1.05-3.00 (m, 32H), 6.46 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.01 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 523 (M + 1), 545 (M + Na).

화합물 44

3-{(13S,15S)-2-브로모-3-하이드록시-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N--(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 19를 사용하여 화합물 40의 제조에 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.13 (s, 3H), 1.40-2.9 (m, 19H), 3.40 (s, 1H), 6.76 (d, 1H) 7.05 (s, 1H), 7.32 (d, 1H). MS m/z (TOF ES^-): 543/545

화합물 45

3-{(13S,15S)-4-브로모-3-하이드록시-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N--(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 20를 사용하여 화합물 40의 제조에 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.12 (s, 3H), 1.40-3.0 (m, 19H), 3.67 (s, 1H), 6.86 (d, 1H) 7.06 (s, 1H), 7.16 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 545/547

화합물 46

3-{(13S,15S)-2,4-디브로모-3-하이드록시-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 21를 사용하여 화합물 40의 제조에 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.96 (s, 3H), 1.20-3.00(m, 19 H), 7.09 (s, 1H ), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 645/647/649 (M + Na)

화합물 47

3-{(13S,15S)-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-2-아이오도-3-메톡시-13-메틸-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 15를 사용하여 화합물 40의 제조에 이용된 방법에 의해 제조하였다(수율 74%).

¹H-NMR (CDCl₃): 1.14 (s, 3H), 1.20-2.97 (m, 20H), 3.85 (s, 3H), 6.57 (s, 1H) 7.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 607 (M + 1).

화합물 48

3-{(13S,15S)-3-하이드록시-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-13-메틸-2-니트로-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 5를 사용하여 화합물 40의 제조에 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.14 (s, 3H), 1.20-3.05 (m, 19H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 534 (M + Na).

화합물 49

3-{(13S,15S)-3-하이드록시-16-[1-하이드록시-메틸리덴]-13-메틸-4-니트로-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 6을 사용하여 화합물 40의 제조에 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.14 (s, 3H), 1.30-3.35 (m, 19 H), 6.97 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.44 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 534 (M + Na).

C-16,17- 피라졸의 합성

화합물 50

3-((6aS,10S)-2-메톡시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

메탄올 (10 ml) 중의 42 (440 mg, 0.91 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물 (0.1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 추가량의 하이드라진 수화물 (0.3 ml)을 첨가하고, 모든 출발 물질이 사라질 때까지 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 DCM-메탄올 24:1을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 240 mg (0.50 mmol, 55 %)의 생성물을 제공하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆ + CDCl₃): 1.11 (t, 3H), 1.25-2.40 (m, 16H), 2.86 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.62 (d, 1 H), 7.02 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 12.00 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 499 (M + Na), 477 (M+1).

화합물 51

3-((6aS,10S)-2-하이드록시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 40을 사용하여 화합물 50의 제조를 위해 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.08 (s, 3H), 1.22-2.32 (m, 16H), 2.65-2.90 (m, 3H), 6.47-6.52 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 12.12 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 485 (M + Na)

화합물 52

3-((6aS,10S)-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 41을 사용하여 화합물 50의 제조를 위해 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.30-3.10 (m, 19H), 5.74 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.0-7.30(m, 5H), 12.39 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 447 (M + H).

화합물 53

3-((6aS,10S)-3-3차-부틸-2-하이드록시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 43을 사용하여 화합물 50의 제조를 위해 이용된 방법에 의해 제조하였다(56% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.20 (s, 3H), 1.32-3.15 (m, 28H), 6.48 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.22 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 519 (M + 1).

화합물 54

3-((6aS,10S)-1,3-디브로모-2-하이드록시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 46을 사용하여 화합물 50의 제조를 위해 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.08 (s, 3H), 1.10-2.40 (m, 19H), 2.65-2.90 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.37 (s, 1H ), 7.41 (s, 1H), 9.54 (s, 1H ), 11.95 (br s, 1H), 12.15 (br s, 1H).

화합물 55

3-((6aS,10S)-2-하이드록시-6a-메틸-2-니트로-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 48을 사용하여 화합물 50의 제조를 위해 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.24 (s, 3H), 1.45-2.70 (m, 16H), 2.90-3.10 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.36 (s, 1 H), 8.00 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 530 (M + Na)

화합물 56

3-((6aS,10S)-2-하이드록시-6a-메틸-4-니트로-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 49를 사용하여 화합물 50의 제조를 위해 이용된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.22 (s, 3H), 1.40-3.10 (m, 19H), 6.86 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H). MS m/z (TOF ES⁺): 508 (M +H)

C-17 옥심의 합성

후술되는 방법을 이용하여 C-17 케톤으로부터 C-17-옥심을 합성하였다:

질소 분위기하에서 에탄올 (3 ml)과 THF (2 ml)의 혼합물에 케톤 (0.3 mmol)을 용해시켰다. 이 용액에 피리딘 (1.5 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1-2 h 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 여과하거나 에틸 아세테이트로 추출하고, 묽은 염산으로 그리고 마지막으로 물로 세척하였다. 필요 시 플래쉬 크로마토그래피에 의해 옥심을 추가로 정제하였다.

화합물 57

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 VII를 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용하여 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H), 1.2-2.9 (m, 21H), 6.46 (s, 1H), 6.50 (d, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 9.02 (s, 1H ), 10.18 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 476 (M + Na).

화합물 58

3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 3을 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용하여 95% 수율로 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.11 (s, 3H), 1.3-3.1 (m, 34H), 6.46 (s, 1H), 7.05 (s, 1H,), 7.15 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 532 (M + Na).

화합물 59

3-{(13S,15R)-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 37을 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.14 (s, 3H), 1.35-2.75 (m, 18H), 2.80-3.05 (m, 3H), 7.05-7.40 (m, 5H), 8.35 (s, 1H ), 11.48 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 460 (M+ Na).

화합물 60

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-2-니트로-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 5를 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.15 (s, 3H), 1.30-2.75 (m, 18H), 2.85-3.05 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.06 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) 8.50 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 499 (M+H).

화합물 61

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-4-니트로-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 6을 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.13 (s, 3H), 1.30-3.30 (m, 21H), 6.91 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.39 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 521 (M+Na).

화합물 62

3-{(13S,15R)-2-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-2 모노브로마이드 19를 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.11 (s, 3H), 1.2-3.0 (m, 18H), 2.40 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.32 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 532/534.

화합물 63

3-{(13S,15R)-4-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-4 모노브로마이드 20을 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.11 (s, 3H), 1.2-3.0 (m, 18H), 2.41 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 532/534.

화합물 64

3-{(13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 디브로마이드 21을 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.00 (s, 3H), 1.25-2.95 (m, 21H), 7.11 (s, 1H) 7.40 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.93 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 632/634/636 (M+ Na).

화합물 65

3-{(13S,15R)-2-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-2 클로라이드 23을 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃):1.10 (s, 3H), 1.30-3.0 (m, 21H), 6.69 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.17 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 510/512 (M + Na).

화합물 66

3-{(13S,15R)-4-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-4 클로라이드 22를 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.10 (s, 3H), 1.30-3.05 (m, 21H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.08 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 510/512 (M + Na).

화합물 67

3-{(13S,15R)-2,4-디클로로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-2,4 디클로라이드 24를 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.11 (s, 3H), 1.4-3.0 (m, 18H), 2.39 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 522/524.

화합물 68

3-{(13S,15R)-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-2 플루오라이드 26을 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.10 (s, 3H), 1.25-3.0 (m, 21H), 6.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 472 (M + H).

화합물 69

3-{(13S,15S)-3-하이드록시-17-[(Z)-하이드록시이미노]-16-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 40을 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.01 (s, 3H), 1.05-2.80 (m, 21H), 6.44 (s, 1H), 6.49 (d, 1H) 6.70 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.12 (s, 1H) 7.28 (s, 1H), 9.01 (s, 1H ), 11.98 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 482 (M+H).

화합물 70

3-{(13S,15S)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(Z)-하이드록시이미노]-16-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 46을 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.01 (s, 3H), 1.0-2.8 (m, 19H), 6.72 (s, 1H) 7.13 (s, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.40 (s, 1H), 9.53 (s, 1H ), 11.98 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 660/662/664 (M + Na).

화합물 71

3-{(13S,15S)-4-브로모-3-하이드록시-17-[(Z)-하이드록시이미노]-16-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-4 모노브로마이드 45를 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.14 (s, 3H), 1.3-2.9 (m, 16H), 2.41 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 560/562.

화합물 72

3-{(13S,15R)-17-[(E)-하이드록시이미노]-2-{1-[(E)-하이드록시이미노]-에틸}]-3-메톡시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 4를 사용하여 상기 일반적인 방법을 이용함으로써 70% 수율로 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.05 (s, 3H), 1.20-3.10 (m, 24H), 3.82 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 11.60 (br, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 525 (M + 1).

C-17 메틸옥심의 합성

C-17 메틸 옥심의 제조를 위한 일반적인 방법: 상응하는 메틸 옥심을 하이드록실아민 대신에 메톡실아민을 사용하여 동일한 방법에 의해 합성하였다. 카복시메톡심 109, 110 및 111을 동일한 방법에 의해 합성하되, 용매 제거 후에 반응 용액을 2N HCl로 산성(pH 3)으로 만들고, 침전된 생성물을 여과하거나 에틸 아세테이트로 추출하였다.

화합물 73

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

VII (700 mg, 100 mol-%) 및 EtOH (무수) (30 ml)의 현탁액에 메톡실 아민 하이드로클로라이드 (670 mg, 500 mol-%), 이어서 피리딘 (1.52 g, 1200 mol-%)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄으로 분쇄하였다. 생성물 73의 수율은 700 mg (94 %)였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.15-2.90 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.57-6.66 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 2H). MS m/z (TOF ES⁺): 490 (M + Na).

화합물 74

3-{(13S,15R)-3-메톡시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 2를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.10 (s, 3H), 1.20-3.00 (m, 21H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.63-6.74 (m, 2H), 7.07-7.22 (m, 2H). MS m/z (TOF ES⁺): 504 (M + Na).

화합물 75

3-{(13S,15R)-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 37을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.20-3.00 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 5H), 12.2 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 474 (M+ Na).

화합물 76

3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 3을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 정량적 수율로 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.09 (s, 3H), 1.3-2.9 (m, 33H), 3.85 (s, 3H), 6.43 (s, 1H) 7.07 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 12.34 (br, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 546 (M + Na).

화합물 77

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 5를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.40-3.05 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) 10.57 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 513 (M+H).

화합물 78

3-{(13S,15R)-2-아미노-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 8을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃):1.04 (s, 3H), 1.25-2.90 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.05 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 505 (M + Na).

화합물 79

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-4-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 6을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.12 (s, 3H), 1.20-3.35 (m, 21H), 6.96 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.48 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 535 (M+Na).

화합물 80

3-{(13S,15R)-4-아미노-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 9를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.04 (s, 3H), 1.20-2.95 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.58 (AB, 2H), 7.08 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 505 (M + Na).

화합물 81

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-2-아이오도-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 18을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.20-2.90 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 616 (M + Na).

화합물 82

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-4-아이오도-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 17을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.95 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.19 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 616 (M + Na).

화합물 83

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-2,4-di아이오도-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 16을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 45% 수율로 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.23-2.96 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 720 (M + 1).

화합물 84

3-{(13S,15R)-2-아이오도-3-메톡시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 15를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.10-3.00 (m, 21H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 608 (M + 1), 630 (M+Na).

화합물 85

3-{(13S,15R)-2-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)-프로판아미드

출발 물질로서 C-2 모노브로마이드 19를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.2-3.0 (m, 18H), 2.33 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 9.86 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 546/548.

화합물 86

3-{(13S,15R)-4-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-4 모노브로마이드 20을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H), 1.2-2.9 (m, 18H), 2.33 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.76 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 9.89 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 568/570 (M + Na).

화합물 87

3-{(13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-2,4-디브로마이드 21을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.01 (s, 3H), 1.10-2.90 (m, 21H), 3.72 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 648 (M + Na).

화합물 88

3-{(13S,15R)-2-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 23을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.25-2.92 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.19 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 524/526 (M + Na).

화합물 89

3-{(13S,15R)-4-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 22를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.25-3.05 (m, 21H), 3.84 (s, 3H) 6.84 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 524/526 (M + Na).

화합물 90

3-{(13S,15R)-2,4-디클로로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 C-2,4-디클로라이드 24를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.10 (s, 3H), 1.4-3.0 (m, 18H), 2.42 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.21 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 558/560 (M + Na).

화합물 91

3-{(13S,15R)-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 26을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.10 (s, 3H), 1.25-3.0 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 508 (M + Na).

화합물 92

3-{(13S,15R)-4-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 25를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.30-2.95 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 6.79 (t, J= 4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 508 (M + Na).

화합물 93

3-{(13S,15R)-2-브로모-4-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 28을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.10 (s, 3H), 1.53-2.90 (m, 21H), 3.84 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.17 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 564/566 (M+).

화합물 94

3-{(13S,15R)-4-브로모-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 29를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.25-2.91 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.07 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 564/566 (M+).

화합물 95

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-니트릴-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 38를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 정량적 수율로 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.2-2.43 (m, 19H), 2.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.37 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 493 (M + 1).

화합물 96

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-4-니트릴-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 39를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.4-2.6 (m, 19H), 3.03 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 493 (M + 1).

화합물 97

3-{(13S,15R)-3-메톡시-17-[(E)-메톡시이미노]-2-{1-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 4를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다(54% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃): 1.10 (s, 3H, H-18), 1.35-3.00 (m, 24H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 12.07 (s, 1H).

화합물 98

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-모르폴린-4-일메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 10을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.35-2.95 (m, 21H), 3.55-3.90 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 11.95 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 567 (M + H).

화합물 99

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-모르폴린-4-일메틸-4-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 11을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.30-2.95 (m, 21H), 3.65-3.85 (m, 6H), 3.84 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 11.36 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 612 (M + H).

C3-에스테르-C-17- 옥심

화합물 100

아세트산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르

화합물 73의 아세틸화: DCM (3 ml) 중의 중간체 73 (290 mg, 0.62 mmol, 100 mol-%), 아세트산 무수물 (320 mg, 3.1 mmol, 500 mol-%) 및 피리딘 (590 mg, 7.44 mmol)의 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 물, 1N HCl 및 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 화합물 100의 수율은 311 mg (98 %)였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.35-2.97 (m, 24H), 3.85 (s, 3H), 6.76-6.90 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.31 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 532 (M + Na).

화합물 101

디메틸아미노-아세트산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르

중간체 101a 디메틸아미노-아세트산 (13S,15R)-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르의 제조

건성 DCM (20 ml)에 화합물 VII (500 mg, 100 mol-%) 및 N,N-디메틸글리신 (200 mol-%)을 용해시켰다. NMM (300 mol-%) 및 HOBT (170 mol-%)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아이스-배쓰로 냉각시켰다. EDCI (220 mol-%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. DCM으로 희석한 후, 반응 혼합물을 1H HCl-용액으로 수회 세척하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다.

101a: ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.40 (m), 1.6-2.4 (m), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.87 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 11.92 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 524 (M + 1).

출발 물질로서 디메틸글리신 101a를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 일반적인 메틸옥심-방법을 이용함으로써 화합물 101를 제조하였다.

101:¹H-NMR (CDCl₃): 1.10 (s, 3H), 1.5-3.0 (m, 18H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 3.42 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.30 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 575 (M + Na), 553 (M + 1).

화합물 102

설팜산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르

중간체 102a 설팜산 (13S,15R)-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르의 제조

DCM (15 ml)에 화합물 VII (100 mol-%)를 용해시켰다. 피리딘 (1000 mol-%) 및 설파모일 클로라이드 (500 mol-%)를 첨가하였다. 반응을 1-4 시간 동안 환류시키고 이어서 TLC를 수행하였다. DCM을 첨가하고, 반응 혼합물을 물, 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 반응물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

102a: ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.40 (m, 19H), 2.86 (m, 2H), 7.00-7.37(m, 4H), 7.92 (s, 2H), 11.92 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 540 (M + Na).

출발 물질로서 설파메이트 102a를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 일반적인 메틸옥심-방법을 이용함으로써 화합물 102를 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.10 (s, 3H), 1.3-2.8 (m, 18H), 2.39 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.97 (m, 3H), 7.17 (m, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 569 (M + Na).

화합물 103

디메틸-설팜산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르

중간체 103a 디메틸-설팜산 (13S,15R)-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르의 제조

103a: 0℃에서 건성 DCM 중의 화합물 VII (100 mg, 100 mol-%)와 TEA (300 mol-%)의 혼합물에 N,N-디메틸설파모일 클로라이드 (300 mol-%)를 첨가하였다. 2일 동안 rt에서 교반하고, 농축시키고, 용리제로서 DMC:EtOAc(100:0 - 75:25의 구배)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H), 1.41 (m), 1.6-2.4 (m), 2.33 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 11.92 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 546 (M + 1).

출발 물질로서 설파메이트 103a를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 일반적인 메틸옥심-방법을 이용함으로써 화합물 103을 제조하였다. 수율은 94%였다.

103:¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.3-1.85 (m, 7H), 1.9-2.55 (m, 10H), 2.55-2.91 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 6.95-7.1 (m, 3H), 7.3 (s, 1H), 12.26 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 597 (M + Na).

화합물 104

메탄설폰산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르

중간체 104a 메탄설폰산 (13S,15R)-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-17-옥소-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르의 제조

시약으로서 메실 클로라이드를 사용하여 화합물 VII로부터 출발하는 화합물 103a에 대하여 기재된 방법에 따라 중간체 104a를 65% 수율로 제조하였다.

104a: ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.36-2.40 (m, 22H), 2.91 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.09 (s + d, 3H), 7.37 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 539 (M + Na), 517 (M + 1).

출발 물질로서 104a를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 일반적인 메틸옥심-방법을 이용함으로써 화합물 104를 제조하였다.

104: ¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.20-3.00 (m, 21H), 3.13 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H). MS m/z (TOF ES⁺): 568 (M + Na).

기타 옥심 유도체

화합물 105

3-{(13S,15R)-17-[(E)-에톡시이미노]-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 VII 및 시약으로서 에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 방법에 의해 수율 82%로 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.2-2.9 (m, 18H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 504 (M + Na), 482 (M + 1).

화합물 106

3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-17-[(E)-에톡시이미노]-3-하이드록실-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 3 및 시약으로서 에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 방법에 의해 수율 87%로 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.2-2.8 (m, 18H), 2.33 (s, 3H), 3.99 (q, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.97(s, 1H), 11.91 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 560 (M + Na), 538 (M + 1).

화합물 107

3-{(13S,15R)-17-[(E)-알릴옥시이미노]-3-하이드록실-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 VII 및 시약으로서 o-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.10 (s, 3H), 1.40-3.00 (m, 21H), 4.55 (d, 2H), 5.10-5.35 (m, 2H), 5.90-6.10 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.13 (d, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 516 (M + Na).

화합물 108

3-{(13S,15R)-17-[(E)-알릴옥시이미노]-3-하이드록실-13-메틸-2-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 5 및 시약으로서 o-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.12 (s, 3H), 1.35-3.00 (m, 21H), 4.56 (d, 2H), 5.10-5.35 (m, 2H), 5.90-6.10 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 539 (M + H).

카복시메톡심 109, 110 및 111을 일반적인 방법에 의해 합성하되, 용매 제거 후에 반응 용액을 2N HCl에 의해 산성 (pH 3)으로 만들고, 침전된 생성물을 여과하거나 에틸 아세테이트로 추출하였다.

화합물 109

[(13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-(17E)-일리덴아미노옥시]-아세트산

출발 물질로서 화합물 VII 및 시약으로서 o-카복시메틸하이드록실아민 × 0.5 HCl을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.03 (s, 3 H), 1.20-3.0 (m, 21H), 4.47 (br s, 2H), 6.47 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 11.93 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 534 (M + Na).

화합물 110

[(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-(17E)-일리덴아미노옥시]-아세트산

출발 물질로서 화합물 3 및 시약으로서 o-카복시메틸하이드록실아민 × 0.5 HCl을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.12 (s, 3H), 1.30-3.15 (m, 30H), 4.66 (s, 2H), 6.44 (s, 1H) 7.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 568 (M + H).

화합물 111

[(13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-2-니트로-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-(17E)-일리덴아미노옥시]-아세트산

출발 물질로서 화합물 5 및 시약으로서 o-카복시메틸하이드록실아민 × 0.5 HCl을 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.09 (s, 3H), 1.35-3.10 (m, 21H), 4.61 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (s,1H), 7.94 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 557 (M + H).

화합물 112

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-N-우레아-이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

에탄올/THF (v/v 3 ml/1 ml)의 용액에 화합물 VII (0.2 mmol)를 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 가온시켰다. 세미카바자이드 하이드로클로라이드 (0.4 mmol) 및 소듐 아세테이트 (0.5 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 헵탄으로 세척하였다. 세미카바존 112의 수율은 정량적이었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.99 (s, 3H), 1.20-2.90 (m, 21H), 2.33 (s, 3H), 6.15 (br s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.05 (d,1H), 7.11 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 11.94 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 518 (M + Na).

화합물 113

3-{(13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(E)-N-우레아-이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 21을 사용하여 화합물 112에 대하여 이용된 방법과 동일한 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H), 1.20-2.95 (m, 21H), 2.33 (s, 3H), 6.16 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 11.94 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 674/676/678 (M + Na).

헤테로사이클릭 R2,R3 및 R3,R4 옥심 및 메틸 옥심

화합물 114

3-{(7aS,10R)-8-[(E)-하이드록시이미노]-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-5bH-3-옥사-1-아자-디사이클로펜타[a,i]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 12를 사용하여 시약으로서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 일반적인 옥심 제조 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.15 (s, 3H), 1.45-3.35 (m, 21H), 7.03 (s,1H), 7.37(s, 2H), 8.09 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 501 (M + Na).

화합물 115

3-{(7aS,10R)-8-[(E)-메톡시이미노]-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-5bH-3-옥사-1-아자-디사이클로펜타[a,i]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 12를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 일반적인 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.13 (s, 3H), 1.40-3.45 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 7.08 (s,1H), 7.36(s, 2H), 8.05 (s, 1H), 12.26 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 515 (M + Na).

화합물 116

3-{(3R,12aS)-1-[(E)-메톡시이미노]-1a-메틸-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-7-옥사-9-아자-디사이클로펜타[a,h]페난트렌-3-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 13를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.12 (s, 3H), 1.40-3.10 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 7.06 (s,1H), 7.30 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.36 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 515 (M + Na).

화합물 117

3-{(3R,12aS)-6-클로로-1-[(E)-메톡시이미노]-12a-메틸-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-7-옥사-9-아자-디사이클로펜타[a,h]페난트렌-3-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 34를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.40-3.20 (m, 21H), 3.85 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.66 (s,1H), 8.05 (s, 1H), 12.00 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 527/529 (M + H).

화합물 118

3-{(3R,12aS)-1-[(E)-메톡시이미노]-8,12a-디메틸-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-7-옥사-9-아자-디사이클로펜타[a,h]페난트렌-3-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

출발 물질로서 화합물 14를 사용하여 화합물 73에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (s, 3H), 1.40-3.10 (m, 21H), 2.60 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.07 (s,1H), 7.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 12.36 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 507 (M + H).

이소옥사졸

화합물 119

3-((6aS,10S)-1,3-디브로모-2-하이드록시-6a-메틸-4-니트로-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-옥타하이드로-5H-8-옥사-7-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

1 ml의 이톤 시약 (메탄설폰산 중의 7.7 % w/w 포스포러스 펜톡사이드)을 질소하에서 90 mg의 화합물 70에 첨가하고, 2.5 h동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 2N NaOH로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 2회 그리고 염수로 1회 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DCM으로 분쇄하고 10 mg의 이소옥사졸 119를 제공하였다.

¹H-NMR (CDCl₃ + MeOH-d₄): 1.27 (s, 3H),1.40-3.05 (m, 19 H), 7.03 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 620/622/624 (M + H).

화합물 120

메탄설폰산 (6aS,10S)-6a-메틸-10-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-옥타하이드로-5H-8-옥사-7-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-일 에스테르

화합물 119에 대하여 이용된 방법과 동일한 방법에 의해 화합물 69로부터 제조된 주 생성물로서 화합물 120을 분리하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.26 (s, 3H), 1.40-3.10 (m, 19 H), 3.15 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.04 s, 1H) 7.06 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.07 (s, 1H). MS m/z (TOF ES⁺): 564 (M + Na).

화합물 121

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-이소부틸이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로피온아미드

질소 분위기하에서 THF (2 ml) 및 DCM (2 ml)에 화합물 VII (50 mg, 0.11 mmol, 100 mol-%)를 용해시켰다. 이소부틸아민 (120 μl, 1.36 mmol, 1200 mol-%), Zn (45 mg, 0.68 mmol, 600 mol-%) 및 아세트산 (40 μl, 0.68 mmol, 600 mol-%)을 첨가하였다. 분자체 (4Å)를 첨가하였다. 반응물을 6.5 시간 동안 환류시키고, rt에서 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음물 (10 ml)에 붓고, pH를 2N NaOH에 의해 pH = 8-9로 조절하였다. 에틸 아세테이트 (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 반응물을 EtOAc (3 × 5 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 × 10 ml) 및 염수 (1 × 10 ml)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 미정제 생성물을 헵탄으로 분쇄하였다. 화합물 121의 양은 15.6 mg였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.77-1.07 (m, 6 H), 1.05 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.5-2.9 (m, 21H), 3.07 (d, 2H), 6.54-6.7 (m, 2H), 7.07 (br, 2H).

화합물 122

3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-2-메톡시-에틸이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로피온아미드

시약으로서 2-메톡시에틸아민 (1200 mol-%)를 사용하여 화합물 121에 대하여 이용된 동일한 방법에 의해 화합물 VII (100 mg)로부터 화합물 122의 합성을 수행하였다. 반응물을 며칠 동안 환류시켜 40 mg의 화합물 122를 수득하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.99 (s, 3H), 1.43-1.69 (m, 6 H), 2.00-2.88 (m, 16H), 3.35 (d, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 6.54-6.61 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.07 (br, 1H).

화합물 123

3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-17-[(E)-2-메톡시-에틸이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로피온아미드

시약으로서 2-메톡시에틸아민 (600 mol-%) 및 출발 물질로서 화합물 3을 사용하여 화합물 121에 대한 방법과 동일한 방법에 의해 화합물 123의 합성을 수행하였다. 반응물을 10시간 동안 환류시키고, rt에서 밤새 교반하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.04 (s, 3H), 1.39-1.85 (m, 16 H), 1.89-2.75 (m, 15H), 3.35 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 7.16 (br s, 1H).

화합물 124

3-((13S,15R,E)-2-(3차-부틸)-3-하이드록시-4-아이오도-17-(메톡시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드

화합물 76 (100 mg, 0.191 mmol, 100 mol-%) 및 p-TsOH (33 mg, 100 mol-%)를 건성 ACN (2 ml)에 용해시키고, rt에서 15min 동안 교반하였다. N-아이오도석신이미드 (52 mg, 0.229 mmol, 120 mol-%)를 분획으로 첨가하였다. 반응물을 rt에서 2.5시간 동안 교반하고, 추가량의 N-아이오도석신이미드 (24 mol-%)를 첨가하였다. 밤새 rt에서 계속 교반하였다. 물을 첨가하고 (5 ml), pH 8이 될 때까지 10% Na₂CO₃을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (3 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% Na₂SO₃, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물 (123 mg)을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 124의 양은 80 mg이었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.20-2.80 (m, 21H), 3.73 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 11.90 (br s, 1H).

약리학적 시험

하기 시험은 예시적인 방식으로 본 발명을 입증하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 추가로, 검정에서 화합물의 농도는 예시적인 것이며, 이로 제한되는 것으로 받아들여져서는 안된다. 당업자는 당해 분야에 공지된 방법으로 약학적으로 적절한 농도를 규정할 수 있다.

17β - 하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 효소의 억제

17β - HSD1 생산 및 분리: 재조합 배큘로바이러스(baculovirus)를 "Bac to Bac 발현 시스템(Bac to Bac Expression System)" (Invitrogen)에 의해 생성시켰다. 재조합 백미드(bacmid)를 "셀펙틴 시약(Cellfectin Reagent)" (Invitrogen)을 사용하여 Sd9 곤충 세포로 트랜스펙션(transfection)시켰다. 60 h후, 세포를 채취하고; 마이크로솜 분획을 문헌[Puranen, T.J., Poutanen, M.H., Peltoketo, H.E., Vihko, P.T. and Vihko, R.K. (1994) Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Biochem. J. 304: 289-293]에 기재된 바와 같이 분리하였다. 분취액을 효소 활성을 측정할 때까지 냉동 보관하였다.

검정 - 재조합 인간 17β - HSD1의 억제: 재조합 단백질(1 μg/ml)을 1 μM 또는 0.1 μM의 농도에서 잠재적 억제제의 존재 하에 RT에서 30 min 동안 30 nM의 에스트론 (800 000 cpm/ml의 ³H-에스트론 포함) 및 1 mM의 NADPH과 20 mM의 KH2PO4 pH 7.4에서 인큐베이션하였다. 억제제 저장 용액을 DMSO에서 제조하였다. DMSO의 최종 농도를 모든 샘플에서 1%로 조절하였다. 효소 반응을 10% 트리클로로아세트산(최종 농도)의 첨가에 의해 중지시켰다. 샘플을 4000 rpm에서 10 min 동안 미량정량판에서 원심분리하였다. 상청액을 Waters Sentry Guard 컬럼이 장착된 Waters Symmetry C18 컬럼 상에서 역상 HPLC에 적용하였다. 등용매 HPLC 작업을 RT에서 1 ml/min의 유량으로 이동 용매로서 48:52의 아세토니트릴:물에서 수행하였다. 방사능을 Packard 유동 신틸레이션 분석기에 의해 용출액에서 모니터링하였다. 에스트론과 에스트라디올에 대한 전체 방사능을 각각의 샘플에서 측정하고, 에스트론의 에스트라디올로의 % 전환율을 하기 식에 따라 계산하였다:

% 전환율 = 100 ×

% 억제율을 하기와 같이 계산하였다: % 억제율 = 100 - % 전환율.

예시화된 화합물에 대하여 % 전환율의 값을 알아보았고, 그 결과는 표 2에 요약되어 있다.

17β - 하이드록시스테로이드 탈수소효소 2형 효소의 억제

17β - HSD2 생산 및 분리: 17β-HSD1와 유사하게 재조합 바큘로바이러스를 "Bac to Bac 발현 시스템" (Invitrogen)에 의해 생성시켰다. 재조합 백미드를 "셀펙틴 시약" (Invitrogen)을 사용하여 Sd9 곤충 세포로 트랜스펙션시켰다. 60 h후, 세포를 채취하고; 상청액을 하기 프로토콜에 의해 분별하였다:

- 세포를 40 ml의 A-완충액 (40 mM TRIS, pH8.0, 20% 글리세롤, 20 μM NAD, 0.4 mM PMSF, 150 mM NaCl, 0.5% 도데실-β-말토사이드 + 프로테아제 억제제 칵테일)에 용해시키고,

- 세포를 소니케이션(sonication)하고,

- 용해물을 얼음 위에서 15 min 동안 인큐베이션하고,

- 용해물을 5000 rpm으로 15 min 동안 + 4℃에서 원심분리하고,

- 180 000 g의 상청액을 + 4℃에서 30 min 동안 원심분리하고,

- 펠릿을 8 ml의 A-완충액에 용해시키고,

- 재현탁되지 않은 물질을 + 4℃에서 5000 rpm로 15 min 동안 원심분리에 의해 제거하고,

- 투명한 상청액을 100 μl의 분취액으로 나누고, 효소 활성을 측정할 때까지 냉동 보관하였다.

17β-HSD2의 양을 면역블롯팅에 의해 분석하고, 각각의 추출물 배치의 총 단백질 농도를 알아보았다.

검정 - 재조합 인간 17β - HSD2의 억제: 재조합 단백질 (4 μg/ml)을 1 μM 또는 0.1 μM의 농도에서 잠재적 억제제의 존재 하에 RT에서 30 min 동안 50 nM의 에스트라디올 (800 000 cpm/ml의 ³H-에스트라디올 포함) 및 1 mM의 NADPH와 20 mM의 KH₂PO₄ pH 8.5에서 인큐베이션하였다. 억제제 저장 용액을 DMSO에서 제조하였다. DMSO의 최종 농도를 모든 샘플에서 1%로 조절하였다. 효소 반응을 10% 트리클로로아세트산(최종 농도)의 첨가에 의해 중지시켰다. 샘플을 4000 rpm에서 10 min 동안 미량정량판에서 원심분리하였다. 상청액을 Waters Sentry Guard 컬럼이 장착된 Waters Symmetry C18 컬럼 상에서 역상 HPLC에 적용하였다. 등용매 HPLC 작업을 RT에서 1 ml/min의 유량으로 이동 용매로서 48:52의 아세토니트릴:물에서 수행하였다. 방사능을 Packard 유동 신틸레이션 분석기에 의해 용출액에서 모니터링하였다. 에스트론과 에스트라디올에 대한 전체 방사능을 각각의 샘플에서 측정하고, 에스트라디올의 에스트론으로의 % 전환율을 하기 식에 따라 계산하였다:

% 전환율 = 100 ×

% 억제율을 다음과 같이 계산하였다: % 억제율 = 100 - % 전환율.

에스트로겐 수용체 결합 검정

에스트로겐 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화성은 Koffmann 등의 REF에 의해 기재된 시험관내 ER 결합 검정에 따라 측정될 수 있다. 대안적으로, 에스트로겐 수용체 결합 검정은 국제 특허 출원 WO2000/07996호에 따라 수행될 수 있다.

에스트로겐 수용체 전사활성 검정

에스트로겐 수용체에 대하여 결합 친화성을 나타내는 본 발명의 화합물은 추가로 이의 개별적인 에스트로겐 또는 항에스트로겐 잠재력(ERα 또는 ERβ에 결합하는 효능 또는 길항성)에 관하여 시험될 수 있다. 에스트로겐 수용체 길항 활성의 측정은 예를 들어 US 특허 출원 US2003/0170292호에 기재된 MMTV-ERE-LUC 리포터 시스템을 사용하여 시험관내 검정 시스템에 따라 수행될 수 있다.

대사 안정성 검정

인간 간 마이크로솜 및 호모게네이트 인큐베이션을 이용하여 예시화된 화합물에 대하여 본 발명의 화합물의 시험관내 대사 안정성을 알아보았다. 적절한 보조인자의 존재 또는 부재하에 이용되는 인큐베이션 시점은 0 min 및 60 min이었다. 둘 모두의 시점에 샘플을 수거하고, LC/PDA/TOF-MS를 이용하여 기질을 검출하였다. 화합물의 시험관내 대사 안정성(인간 간 호모게네이트 또는 마이크로솜에서 60 min 후에 남아있는 %)을 계산하였고, 그 결과는 표 3에 요약되어 있다.

약리학적 시험 결과

표 2

표 3

발명의 유용성

본 발명의 화합물은 17β-HSD1 효소의 선택적인 억제 잠재력을 나타내고, 17β-HSD2 효소에 대한 그리고 이를 위한 억제 활성이 낮거나 없었으며, 스테로이드 호르몬 의존 악성 또는 양성 질환 또는 질병의 치료에, 특히 여러 에스트로겐 의존 질환 및 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 증가된 수준의 에스트라디올과 관련된 질환 및 질병의 치료에 유용할 수 있으며, 상기 질환 및 질병은 17β-HSD1 효소의 억제제에 의해 예방되고/거나 치료되고/거나, 개선될 수 있다.

염증 질환 및 병태의 예로는 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁유섬유증, 자궁근종, 선근종, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 전립선통, 양성 전립선 과형성, 소변 장애, 다낭성 난소 증후군, 하부 요로 증후군, 다발성 경화증, 비만, 류마티스성 관절염, 대장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에 사용되는 "치료 또는 예방"은 상기 질병 또는 병태에 걸릴 개체의 위험성의 예방, 또는 방지뿐만 아니라 감소, 또는 상기 질병에 걸렸을 때 상기 질병의 완화, 개선, 퇴치, 또는 치유를 포함한다.

본 발명의 화합물은 약 0.1 μg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 1.0 μg/kg 내지 10 mg/kg 체중의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일의 일일량으로 투여될 수 있거나, 전체 일일량이 일일 2, 3 또는 4회의 분할량으로 투여될 수 있다.

"유효량"은 치료되는 대상체에 치료 효과를 주는 화합물의 양을 지칭한다. 치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과의 조짐을 보이거나 느낌)일 수 있다. 그러한 치료에는 질환의 상태를 완전히 개선하는 것이 반드시 요해지지는 않는다. 추가로, 그러한 치료 또는 예방은 당업자에게 알려진 병태를 감소시키기 위한 다른 전형적인 치료와 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 단독으로 사용되거나, 조합하여, 즉, 다른 활성 성분과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 경로, 예를 들어, 비경구, 피하, 정맥내, 관절내, 경막내, 근육내, 복강내에 의해, 및 피내 주사에 의해, 및 경피, 직장, 구강, 입점막, 코, 눈 경로를 통해 및 흡입을 통해 및 임플란트를 통해 투여될 수 있다.

화합물은 적합한 조성물로 제형화될 수 있으며; 적합한 투여 형태로는, 예를 들어, 용액, 분산액, 현탁액, 분말, 캡슐, 정제, 환약, 조절 방출 캡슐, 조절 방출 정제, 및 조절 방출 환약이 포함된다. 약리학적 활성 화합물에 더하여, 화합물의 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 적합한 약학적으로 허용되는 캐리어를 함유할 수 있다.

더욱이, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 작용기의 치환 또는 변형의 도입에 의해 화학식 (I)의 화합물로부터 얻어질 수 있는 다른 화합물, 특히 다른 약학적 활성 성분의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.

기술 진보로서 본 발명의 개념은 다양한 방식으로 구현될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명 및 이의 구체예는 상기 기재된 실시예로 제한되지 않으며, 본 발명의 범위 내에서 달라질 수 있다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
(i-a) R2 및 R4는 H, 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, C_1-3-퍼할로알킬, CN, NO₂, N₃, N(R')₂, (CH₂)_nN(R')₂, OR', (CH₂)_nOR', CO₂R', CONHR', NHCOR'', C(=NH)R'', C(=N-OH)R'' 및 COR''로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, C_1-3-퍼할로알킬, N(R')₂, N₃, 및 OR₃'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃'은 R', 벤질, 석시닐, 아실화되거나 아실화되지 않은 글루쿠로닐, (CH₂)_nOH, SO₂OH, SO₂R'', 토실, SO₂N(R')₂, PO(OR')₂, COOR''', C(O)N(R')₂, C(O)(CH₂)_nN(R')₂, C(O)CH₂NHC(O)R', C(O)CH₂NHC(O)OR'' 및 C(O)R'''로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R'는 H 또는 C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, 또는 C_1-3-퍼할로알킬이거나, 어떠한 N(R')₂의 일부인 두 R'는 이들이 결합되는 질소와 함께 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성시킬 수 있고; R''는 C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, 또는 C_1-3-퍼할로알킬이고; R'''는 C_1-18-알킬, C_2-18-알케닐, -(CH₂)_n-C_3-6-사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고; n은 1 또는 2이거나;
(i-b) R2과 R3 또는 R3와 R4는 이들이 결합되는 고리 탄소 원자와 함께 메틸 또는 옥소로 치환되거나 비치환되는 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 불포화 또는 방향족 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성시키고;
R4 또는 R2는 각각 H 및 할로겐이고;
(ii-a) R5와 R6는 각각 H이거나, R5와 R6은 함께 =CH-OH를 형성시키고;
R7은 우레이도, R'O-C_1-3-알킬레닐, R'S-C_1-3-알킬레닐, R'₂N-C_1-3-알킬레닐, 및 OR7'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R7'은 H, C_1-6-알킬, C_3-6-알케닐, 및 카복시-C_1-3-알킬레닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(ii-b) R5 및 R6 및 =NR7은 이들이 결합되는 탄소와 함께
및
로부터 선택되는 구조
를 형성시키고, 여기서 X는 O 또는 NH이다.
제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)을 지니는 화합물:

상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7'는 제 1항에 정의된 바와 같다.
제 2항에 있어서, R7'가 H, 메틸, 에틸, 알릴, 및 카복시메틸레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6가 둘 모두 H인 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)를 지니는 화합물:

상기 식에서, X는 NH 또는 O이고, R2, R3 및 R4는 제 1항에 정의된 바와 같다.
제 5항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)을 지니는 화합물:

상기 식에서, R2, R3 및 R4는 제 1항에 정의된 바와 같다.
제 5항에 있어서, 하기 화학식 (Id)를 지니는 화합물:

상기 식에서, R2, R3 및 R4는 제 1항에 정의된 바와 같다.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
(i-a) R2 및 R4가 H, 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, C_1-3-퍼할로알킬, CN, NO₂, N₃, N(R')₂, (CH₂)_n(R')₂, C(=N-OH)R'', 및 C(=N-OMe)R''로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, C_1-6-알킬, C_1-3-퍼할로알킬, N(R')₂, N₃, 및 OR'로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 9항에 있어서, 구체예 R3이 H 또는 OR'인 화합물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3 또는 R3와 R4가 이들이 결합되는 고리 탄소 원자와 함께 메틸로 치환되거나 비치환되는 옥사졸론 또는 1,3-옥사졸 고리를 형성시키는 화합물.
제 11항에 있어서, R4 또는 R2가 각각 H, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
(i-a) R2 및 R4가 H, 할로겐, C_1-6-알킬, C_1-3-할로알킬, C_1-3-퍼할로알킬, CN, NO₂, N₃, N(R')₂, (CH₂)_n(R')₂, C(=N-OH)R'', 및 C(=N-OMe)R''로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3가 H, C_1-6-알킬, C_1-3-퍼할로알킬, N(R')₂, N₃, 및 OR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n, R' 및 R''가 청구항 제 1항에 정의된 바와 같고; 또는
(i-b) R2와 R3 또는 R3와 R4가 이들이 결합되는 고리 탄소 원자와 함께 메틸로 치환되거나 비치환되는 옥사졸론 또는 1,3-옥사졸 고리를 형성시키고;
R4 또는 R2가 각각 H, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ie)를 지니는 화합물:

상기 식에서, R2, R5 내지 R7은 제 1항에 정의된 바와 같고, R은 H 또는 메틸이다.
제 14항에 있어서, R4가 H, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (If)를 지니는 화합물:

상기 식에서, R4 내지 R7은 제 1항에 정의된 바와 같고, R은 H 또는 메틸이다.
제 16항에 있어서, R4가 H, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 50 3-((6aS,10S)-2-메톡시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 51 3-((6aS,10S)-2-하이드록시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 52 3-((6aS,10S)-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 53 3-((6aS,10S)-3-3차-부틸-2-하이드록시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 54 3-((6aS,10S)-1,3-디브로모-2-하이드록시-6a-메틸-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 55 3-((6aS,10S)-2-하이드록시-6a-메틸-2-니트로-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-7,8-디아자-펜탈레노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 56 3-((6aS,10S)-2-하이드록시-6a-메틸-4-니트로-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-데카하이드로데카하이드로데카하이드로노[2,1-1]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 57 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 58 3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 59 3-{(13S,15R)-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 60 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-2-니트로-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 61 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-4-니트로-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 62 3-{(13S,15R)-2-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 63 3-{(13S,15R)-4-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 64 3-{(13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 65 3-{(13S,15R)-2-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 66 3-{(13S,15R)-4-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 67 3-{(13S,15R)-2,4-디클로로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 68 3-{(13S,15R)-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-하이드록시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 69 3-{(13S,15S)-3-하이드록시-17-[(Z)-하이드록시이미노]-16-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 70 3-{(13S,15S)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(Z)-하이드록시이미노]-16-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 71 3-{(13S,15S)-4-브로모-3-하이드록시-17-[(Z)-하이드록시이미노]-16-[1-하이드록시-메트-(E)-일리덴]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 72 3-{(13S,15R)-17-[(E)-하이드록시이미노]-2-{1-[(E)-하이드록시이미노]-에틸}]-3-메톡시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 73 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 74 3-{(13S,15R)-3-메톡시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 75 3-{(13S,15R)-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 76 3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 77 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 78 3-{(13S,15R)-2-아미노-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 79 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-4-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 80 3-{(13S,15R)-4-아미노-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 81 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-2-아이오도-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 82 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-4-아이오도-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 83 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-2,4-di아이오도-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 84 3-{(13S,15R)-2-아이오도-3-메톡시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 85 3-{(13S,15R)-2-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 86 3-{(13S,15R)-4-브로모-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 87 3-{(13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 88 3-{(13S,15R)-2-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 89 3-{(13S,15R)-4-클로로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 90 3-{(13S,15R)-2,4-디클로로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 91 3-{(13S,15R)-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 92 3-{(13S,15R)-4-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 93 3-{(13S,15R)-2-브로모-4-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 94 3-{(13S,15R)-4-브로모-2-플루오로-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 95 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-니트릴-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 96 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-4-니트릴-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 97 3-{(13S,15R)-3-메톡시-17-[(E)-메톡시이미노]-2-{1-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 98 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-모르폴린-4-일메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 99 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-2-모르폴린-4-일메틸-4-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 100 아세트산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;
화합물 101 디메틸아미노-아세트산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;
화합물 102 설팜산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;
화합물 103 디메틸-설팜산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;
화합물 104 메탄설폰산 (13S, 15R)-17[(E)-메톡시이미노]-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 에스테르;
화합물 105 3-{(13S,15R)-17-[(E)-에톡시이미노]-3-하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 106 3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-17-[(E)-에톡시이미노]-3-하이드록실-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 107 3-{(13S,15R)-17-[(E)-알릴옥시이미노]-3-하이드록실-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 108 3-{(13S,15R)-17-[(E)-알릴옥시이미노]-3-하이드록실-13-메틸-2-니트로-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 109 [(13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-(17E)-일리덴아미노옥시]-아세트산;
화합물 110 [(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-13-메틸-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-(17E)-일리덴아미노옥시]-아세트산;
화합물 111 [(13S,15R)-3-하이드록시-13-메틸-2-니트로-15-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-데카하이드로-사이클로펜타[a]페난트렌-(17E)-일리덴아미노옥시]-아세트산;
화합물 112 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-N-우레아-이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 113 3-{(13S,15R)-2,4-디브로모-3-하이드록시-17-[(E)-N-우레아-이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 114 3-{(7aS,10R)-8-[(E)-하이드록시이미노]-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-5bH-3-옥사-1-아자-디사이클로펜타[a,i]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 115 3-{(7aS,10R)-8-[(E)-메톡시이미노]-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-데카하이드로-5bH-3-옥사-1-아자-디사이클로펜타[a,i]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 116 3-{(3R,12aS)-1-[(E)-메톡시이미노]-1a-메틸-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-7-옥사-9-아자-디사이클로펜타[a,h]페난트렌-3-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 117 3-{(3R,12aS)-6-클로로-1-[(E)-메톡시이미노]-12a-메틸-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-7-옥사-9-아자-디사이클로펜타[a,h]페난트렌-3-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 118 3-{(3R,12aS)-1-[(E)-메톡시이미노]-8,12a-디메틸-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-데카하이드로-1H-7-옥사-9-아자-디사이클로펜타[a,h]페난트렌-3-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 119 3-((6aS,10S)-1,3-디브로모-2-하이드록시-6a-메틸-4-니트로-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-옥타하이드로-5H-8-옥사-7-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-10-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
화합물 120 메탄설폰산 (6aS,10S)-6a-메틸-10-[2-(5-메틸티아졸-2-일카바모일)-에틸]-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-옥타하이드로-5H-8-옥사-7-아자-펜탈레노[2,1-a]페난트렌-2-일 에스테르;
화합물 121 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-이소부틸이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로피온아미드;
화합물 122 3-{(13S,15R)-3-하이드록시-17-[(E)-2-메톡시-에틸이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로피온아미드;
화합물 123 3-{(13S,15R)-2-3차-부틸-3-하이드록시-17-[(E)-2-메톡시-에틸이미노]-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일}-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로피온아미드; 및
화합물 124 3-((13S,15R,E)-2-(3차-부틸)-3-하이드록시-4-아이오도-17-(메톡시이미노)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-15-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 용도를 위한 화합물.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드 호르몬 의존 악성 또는 양성 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 화합물.
제 20항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 에스트라디올 의존 질환 또는 질병인, 스테로이드 호르몬 의존 악성 또는 양성 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 화합물.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 17β-HSD 효소의 억제를 필요로 하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 화합물.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁유섬유증, 자궁근종, 선근종, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 전립선통, 양성 전립선 과형성, 소변 장애, 다낭성 난소 증후군, 하부 요로 증후군, 다발성 경화증, 비만, 류마티스성 관절염, 대장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 화합물.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 유효량의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)과 함께 포함하는 약학적 조성물.
제 24항에 있어서, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
스테로이드 호르몬 의존 악성 또는 양성 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁유섬유증, 자궁근종, 선근종, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 전립선통, 양성 전립선 과형성, 소변 장애, 다낭성 난소 증후군, 하부 요로 증후군, 다발성 경화증, 비만, 류마티스성 관절염, 대장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드 호르몬 의존 악성 또는 양성 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
스테로이드 호르몬 의존 악성 또는 양성 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 용도.
유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 증식증, 자궁내막증, 자궁유섬유증, 자궁근종, 선근종, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 전립선통, 양성 전립선 과형성, 소변 장애, 다낭성 난소 증후군, 하부 요로 증후군, 다발성 경화증, 비만, 류마티스성 관절염, 대장암, 조직 상처, 피부 주름 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드 호르몬 의존 악성 또는 양성 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 용도.