JP2006527227A - 17−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとしてのチオフェンピリミジノン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ酵素の阻害性化合物、好ましくはタイプ1(17β−HSD1)、タイプ2(17β−HSD2)、またはタイプ3(17β−HSD3)の阻害性化合物である新規のチオフェンピリミジノン誘導体、それらの塩、これらの化合物を含有する医薬品調剤およびこれらの化合物の製造方法に関する。さらに、本発明は、上記チオフェンピリミジノン誘導体の治療用途、とりわけ17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ酵素、特に17β−HSDタイプ1酵素の阻害を必要とする、および/または内因性17β−エストラジオ−ルおよび/またはテストステロン濃度の調節を必要とするステロイドホルモン依存性疾患もしくはステロイドホルモン依存性障害のようなステロイドホルモン依存性疾患もしくはステロイドホルモン依存性障害の治療もしくは予防における使用に関する。
本発明の背景を説明するために本明細書で使った出版物および他の資料、特に実施を考慮して更なる詳細を提供する事例は、参照をもって開示されたものとする。
性ステロイドホルモンの活性の組織選択規制におけるそれらの不可欠な役割のために、17β−HSDは、エストロゲン感受性病変(例えば、乳がん、卵巣がん、子宮がんおよび子宮内膜がんなど)およびアンドロゲン感受性病変(例えば、前立腺がん、良性前立腺肥大、にきび、多毛など)の発生および発達に関係し得る。さらに、多くのタイプの17β−HSDが、特定のヒトの障害の病変に関係していることを示された。例えば、17β−HSD3は、仮性半陰陽の発達に関係していることが知られている。17β−HSD8は、多嚢胞性腎臓疾患における役割を演ずる。そして、17β−HSD4は、二元機能酵素欠損の発生と関係がある。したがって、17β−HSD酵素の特異的インヒビターの投与による性ステロイド感受性疾患の治療は、必要に応じて強力で特異的な抗エストロゲン剤および抗アンドロゲン剤と組み合わせて、示唆されてきた(Labrie F他(1997)Steroids,62:148−58)。
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−4−ヒドロキシ−[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−13(7H)−オン(CA登録番号333774−26−8)、
2,3,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−4,13(1H,7H)−ジオン(CA登録番号141581−80−8)、
2,3,8,9−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピロロ[1,2−a]ピリミジン−6,10(1H,7H)−ジオン(CA登録番号141581−81−9)、
8,9,10,11−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−13(7H)−オン(CA登録番号333780−19−1)、
3−ブチル−2,7−ジメチル−4b,5,6,7,8,8A−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(CA登録番号39625−80−4)、
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12−デカヒドロ−14H−シクロヘプタ[4',5']チエノ[2',3':4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−14−オン−4−オキシム(CA登録番号299962−59−7)、
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12−デカヒドロ−14H−シクロヘプタ[4',5']チエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−14−オン−3−オキシム(CA登録番号296798−31−7)、
1,2,3,4,7,9,10,12−オクタヒドロ−12−オキソ−8H−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル(CA reg no.329059−69−0)、
1,2,3,4−テトラヒドロ−12H−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−12−オン(CA登録番号60943−07−9)、および
3−メチル−2,3,4,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−13(1H)−オン(CA登録番号677320−14−8)。
したがって、本発明の目的は、貴重な薬理特性を有し、そしてエストロゲン依存性疾患および障害の治療に適している17β−HSD1および17β−HSD2酵素の新規インヒビターを開発することである。さらなる本発明の目的は、貴重な薬理特性を有し、アンドロゲン依存性疾患および障害の治療に適した17β−HSD3酵素の新規インヒビターを開発することである。
R1およびR2は、同じまたは異なったアルキルを表し、または1つはアルキル、そして他はHであるか、あるいは
R1およびR2は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に1つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、該環は、必要に応じて、R1に結合している窒素原子に加えて、2つまでのヘテロ原子を含み、N原子の数は0から2であり、O原子またはS原子の数は各0〜1であり、そして該環が、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換され、
R3およびR4は、その結合部位と共に、飽和もしくは炭素原子の間に1つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、そして該環が、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換される]で示される化合物であるが、但し、該化合物は、1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(フェニルチオ)−[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒドではない化合物の使用に関する。
R1およびR2は、同じまたは異なったC1〜C8アルキルを表し、または1つはC1〜C8アルキルそして他はHであるか、あるいはR1およびR2は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に1つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、該環は、必要に応じて、R1に結合している窒素原子に加えて、2つまでのN原子を含み、該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される2つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−C(R5)−C(R6)−(CH)n−は、飽和または炭素原子の間に1つ以上の二重結合を含んでおり、
nは1から4までの整数であり、そして
R5およびR6は、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択されるが、ただし、
nが1、2または3を表し、そしてR1およびR2が、水素もしくはC1−C4アルキルから独立して選択されるか、または3〜5個のメチレン基の非置換アルキレン基、またはアルキレン基の中に2〜4個のメチレン基を有するイミノアルキレン基を一緒に形成し、必要に応じてN原子において置換される場合、少なくとも(iii)R5もしくはR6は、水素、C1−C4アルキルもしくはアルキルカルボキシルとは異ならなければならず、または(iv)チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖―C(R5)−C(R6)−(CH)n−は、不飽和もしくは芳香族でなければならず、
nが2を表し、R1−R2が3〜5個のメチレン基の非置換アルキレン基を形成し、そしてR5がヒドロキシル基もしくはオキソ基を表す場合、R6は、ブロモ、ジブロモもしくはフェニルチオとは異ならなければならならず、あるいは、
nが2を表し、R1−R2が非置換ペンタメチレン基を形成し、そしてR6がカルボニルを表す場合、R5はフェニルチオとは異ならなければならない]で示される化合物に関する。
R1およびR2は、同じまたは異なったC1〜C8アルキルを表し、または1つはC1〜C8アルキルそして他はHであるか、あるいはR1およびR2は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に1つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、
該環は、必要に応じて、R1に結合している窒素原子に加えて、2つまでのN原子を含み、
該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−C(R5)−C(R6)−(CH)n−は、飽和または炭素原子の間に1つ以上の二重結合を含んでおり、
nは1から4までの整数であり、そして
R5およびR6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択されるが、ただし
nが1、2または3を表し、そしてR1およびR2が、水素もしくはC1−C4アルキルから独立して選択されるか、または3〜5個のメチレン基の非置換アルキレン基、またはアルキレン基の中に2〜4個のメチレン基を有するイミノアルキレン基を一緒に形成し、必要に応じてN原子において置換される場合、(iii)少なくともR5もしくはR6は、水素、C1−C4アルキル、アルキルカルボキシルもしくは=N−OHとは異ならなければならず、または(iv)チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖―C(R5)−C(R6)−(CH)n−は、不飽和もしくは芳香族でなければならず、
nが2を表し、R1−R2が3〜5個のメチレン基の非置換アルキレン基を形成し、そしてR5がヒドロキシル基もしくはオキソ基を表す場合、R6は、水素、ブロモ、ジブロモもしくはフェニルチオとは異ならなければならならず、
nが2を表し、R1−R2が非置換ペンタメチレン基を形成し、そしてR6がカルボニルを表す場合、R5はフェニルチオもしくはクロロとは異ならなければならず、
nが2を表し、チオフェン環に隣接する環系の炭化水素鎖−C(R5)−C(R6)−(CH)n−が飽和であり、そしてR1−R2がそれらの結合部位と共に非置換ピリジン環を形成する場合、R5もしくはR6の少なくとも1つは、水素とは異ならなければならず、または、
−C(R5)−C(R6)−(CH)n−が非置換テトラメチレン基を表す場合、R1−R2は、カルボキシルエチルエステル基で置換されるテトラメチレン基とは異ならなければならない]で示される新規化合物に関する。
a)式2
i)工程b)で得られたカルボニル置換化合物中のクロロ置換基を、さらに必要に応じて、塩基の存在下で適切なチオールに供することによりアルキルチオまたはアリールチオで置換し、式5
あるいは、
k)工程b)で得られた化合物を、さらに必要に応じて、
i)還元して、カルボニル基をヒドロキシアルキル基に置換し、または
ii)塩基およびアセトンの存在下で適切なチオールに供することにより、クロロ置換基をチオール基で置き換え、そしてカルボニル基をオキソ置換アルケニルに置き換え、
あるいは、
l)工程a)で得られた化合物を、さらに必要に応じて、DMFアセタールに供し、オキソ置換基に隣接する環の中にジメチルアミノメチレン置換基を導入する。
定義
次の用語は、本発明での有用な化学組成物の種々の構成要素を記述するために使われる。 用語は次のように定義される。
用語「アルキルアミド」は、用語「アミド」の好ましい選択を表して、そしてRおよびR’が独立して水素または(C1−C4)−アルキル基であり得る場合の−(C=O)−NRR’を意味する。
本発明の望ましい実施態様によれば、ステロイドホルモン依存性疾患または障害、好ましくは17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制を必要としている、最も好ましくは17β−HSDタイプ1、17β−HSDタイプ2または17β−HSDタイプ3酵素の抑制を必要としているステロイドホルモン依存性疾患または障害ための薬剤の製造用に使用される化合物は、以下のように定義される。その化合物は、式(II)
2,3,8,9,10,11−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−4,13(1H,7H)−ジオン、
1,2,6,7,8,9,10−ヘプタヒドロシクロペンタ[4',5']チエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]−アゼピン−3,12−ジオン、
1,2,3,4,8,9,10,11,12−ノナヒドロシクロヘプタ[4',5']チエノ[2',3':4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−5(5aH),14−ジオン、
1,2,7,8,9,10,11,12−オクタヒドロ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド−[1,2−a]アゾシン−4,14(3H)−ジオン、
1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロ−12H[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−12−オン、
5,6−ジヒドロ−2,3−ジメチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4,8(3H,7H)−ジオン、
5,6−ジヒドロ−3−メチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4,8(3H,7H)−ジオン、
5,6−ジヒドロ−3−エチル−2−メチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4,8(3H,7H)−ジオン、
4−クロロ−1,2,3,7,8,9,10,11,12−オクタヒドロ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド−[1,2−a]−アゾシン−14−オン−4−カルボキシアルデヒド、
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12−デカヒドロ−14H−シクロヘプタ[4',5']チエノ[2',3':4,5]−ピリミド[1,2−a]アゼピン−14−オン、
8−クロロ−5,6−ジヒドロ−3−メチル[1]ベンゾチエノ[2, 3−d]ピリミジン−4(3H)−オン−7−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(エチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(プロピルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(ブチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(イソプロピルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(t−ブチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(シクロペンチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(シクロヘキシルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(フェニルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−ヒドロキシメチル、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(シクロヘキシルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−ヒドロキシメチル
オクタヒドロ−13−オキソ−4−(フェニルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−オキシム−メチル、
4−クロロ−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−ヒドロキシメチル、
3−N,N−ジメチルアミノ−メチレン−2,3,8,9,10,11−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−4,13(1H,7H)−ジオン、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(プロピルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−(3−オキソ)−1−ブテン、および
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(ブチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−(3−オキソ)−1−ブテン、
あるいはこれらの薬学上受容できる塩。
本発明の方法は、ステロイドホルモン依存性疾患または障害、特にエストラジオールステロイドホルモン依存性疾患または障害の哺乳動物、好ましくは人と他の霊長類における治療のために主に意図される。ここで、ステロイドホルモン依存性疾患または障害は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)酵素、好ましくはタイプ1の17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(EC1.1.1.62)の抑制を必要とすることが望ましい。
本明細書中で使用される次の用語は、以下に示された意味を有する。
20βP 20βP−ヒドロキシプロゲステロン
A 4−アンドロステン−3,17−オン
Ac アセチル
AcOH 酢酸
HSD ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
DHT デヒドロテストステロン
DMF N,N−ジメチルホルアミド
E1 エストロン
E2 エストラジオール
ER エストロゲンレセプター
EtOAc 酢酸エチル
GnRH ゴナドトロピン放出ホルモン
GRAS 一般に安全と認められる
MS 質量分析法
NAD(P)[H] ニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド(ホスフェート)[還元NAD(P)]
NMR 核磁気共鳴
P プロゲステロン
PCC ピリジニウムクロロクロメート
T テストステロン
TBAB テトラブチルアンモニウムブロミド
THF テトラヒドロフラン
TOF 「飛行時間」
実験セクション
一般的な調製法
本発明の化合物は、周知の化学反応および手順を使用することによって調製することができる。であるが、次の一般的な調製の方法は、実用的な実施例を例証するために、実験セクションにおいて以下に与えられた特定の詳細によって17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼンヒビターを読者が合成するのを補助するために提出される。
実施例1
図1 クラス2〜5化合物の合成
2a 2,3,4,7,8,9,10,11−オクタヒドロ[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−13(1H)−オン
1H NMR δ 1.85 (10H, m), 2.75 (2H, m), 3.00 (4H, m), 4.35 (2H, m)
2b 1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−12H−シクロペンタ[1‘,5’]チエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]−アゼピン−12−オン
1H NMR S 1.83 (8H, m), 2.45 (2H, qn), 3.00 (4H, m), 4.37 (2H, m)
2c 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12−デカヒドロ−14H−シクロヘプタ[4‘,5’]チエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−14−オン
1H NMR δ 1.77 (12H, m), 2.82 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.36 (2H, m)
2d 2,3,4,7,8,9,10,11,12−デカヒドロ[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]アゾシン−14(1H)−オン
1H NMR δ1.40 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.89 (8H, m), 2.76 (2H, m), 2.99 (4H, m), 4.27 (2H, m)
2e 1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロ−12H−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−12−オン
1H NMR δ 1.91 (8H, m), 2.75 (2H, m), 2.97 (4H, m), 4.02 (2H, t)
2f 2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]piroro[1,2−a]ピリミジン−10(1H)−オン
1H NMR δ 1.86 (4H, m), 2.28 (2H, qn), 2.76 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.14 (2H, t), 4.16 (2H, t)
2g 5,6,7,8−テトラヒドロ−2, 3−ジメチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
1H NMR δ 1.86 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.56 (3H, m)
2h 5,6,7,8−テトラヒドロ−3−メチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
1H NMR δ 1.87 (4H, m), 2.78 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.56 (3H, s), 7.91 (1H, s)
2i 5,6,7,8−テトラヒドロ−2−エチル−3−メチル[1]ベンゾチエノ[2, 3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
1H NMR δ 1.36 (3H, t), 1.85 (4H, m), 2.78 (4H, m), 3.01 (2H, m), 3.57 (3H, s)
3a〜iの合成の一般的手順:PCC(37mmol)、セライト(20guramu)および化合物2あーる(7.3mmol)を微細粉の中に混合し、乾燥ベンゼン(150ml)を加えた。反応混合物を、一晩中還流下で加熱した。冷やされたスラリ−を、セライトのパッドを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。エタノ−ルからの再結晶は、3aを白い粉を収率50%で与えた。
3b 1,2,6,7,8,9,10−ヘプタヒドロシクロペンタ[4‘,5’]チエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]−アゼピン−3,12−ジオン
3c 1,2,3,4,8,9,10,11,12−ノナヒドロシクロヘプタ[4‘,5’]チエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−5(5aH),14−ジオン
3d 1,2,7,8, 9,10,11,12−オクタヒドロ[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]アゾシン−4,14(3h)−ジオン
3e 1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロ−12H−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−12−オン
3f 2,3,8,9−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピロロ[1,2−a]ピリミジン−6,10(1H,7H)−ジオン
3g 5,6−ジヒドロ−2,3−ジメチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4,8(3H,7H)−ジオン
3h 5,6−ジヒドロ−3−メチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4,8(3H,7H)−ジオン
3i 5,6−ジヒドロ−3−エチル−2−メチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4,8(3H,7H)−ジオン
4a〜4eの合成の一般的手順:POCl3(135mmol)を、DMF(170mmol)およびCH2Cl2(3ml)に0℃において滴下した。30分後に、CH2Cl2 (15ml)中の3a(17mmol)を滴下した。その反応混合物を、室温にして、そして48時間攪拌し。反応物を、NAOAcでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、食塩水および水で洗浄して、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過の後に溶媒を蒸発させた。生成物は、CH2Cl2−EtOAc、9:1を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。エタノ−ルからの再結晶により、4aを黄色の結晶として収率75%で得た。
4b 4−クロロ−1,2,3,7,8,9,10,11,12−オクタヒドロ[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]−アゾシン−14−オン−4−カルボキシアルデヒド
1H NMR δ 1.44 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.93 (4H, m), 2.76 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.28 (2H, m), 4.31 (2H, m), 10.21 (1H, s)
11 4−クロロ−1,2,7,9,10,11,12,14−オクタヒドロ−14−オキソ−8H−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]−アゾシン−3,7−ジカルボアルデヒド
4c 8−クロロ−4−オキソ−1,2,3,4,8,9−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピロロ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボアルデヒド
4d 1,2,3,4,5,8,9,10,11,12−デカヒドロ−14H−シクロヘプタ[4‘,5’]チエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド[1,2−a]アゼピン−14−オン
4e 8−クロロ−5,6−ジヒドロ−3−メチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン−7−カルボキシアルデヒド
5b 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(エチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR δ 1.26 (3H, t), 1.85 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.91 (2H, q), 3.07 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.48 (1H, s). M/z 360
5c 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(プロピルチオ)[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR δ 0.99 (3H, t), 1.63 (2H, m), 1.86 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.49 (1H, s). M/z 374
5d 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(ブチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR δ 0.89 (3H, t), 1.46 (4H, m), 1.86 (6H, m), 2.76 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.37 (2H, m), 10.48 (1 H, s). M/z388
5e 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(イソプロピルチオ)[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド
1H NMRδ 1.31 (6H, d), 1.85 (6H, m), 2.77 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.23 (2H, m) 3.41 (1H, septet), 4.37 (2H, m), 10.47 (1 H, m). M/z 374
5f 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(t−ブチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド
5g 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(シクロペンチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド
5h 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(シクロヘキシルチオ)[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド
5i 1,2,7,9,10,11,12,14−オクタヒドロ−14−オキソ−4−(プロピルチオ)−8H−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]−アゾシン−3−カルバアルデヒド
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (3H, t), 1.44 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.93 (4H, m), 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.30 (2H, ブロード s), 10.49 (1H, s)
実施例2
図2。化合物6および7の合成
6b 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(シクロヘキシルチオ)[1]ベンゾチエノ−[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−ヒドロキシメチル
6c 1,2,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3−(ヒドロキシメチル)−4−(プロピルチオ)−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−13(7H)−オン
1H NMR (D6−アセトン) δ 0.96 (3H, t), 1.60 (2H, m), 1.84 (6H, m), 2.68 (4H, m), 3.10 (4H, m), 4.38 (2H, m), 4.57 (2H, ブロード s) MS (m/z) 376
7の合成:NAOAc(0.50mmol)を無水エタノール(3ml)中のNH2OH・HCl(0.50mmol)に0℃において添加し、続いて乾燥THF(7ml)中の5a(0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温になるようにし、そして一晩中攪拌した。反応物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、食塩水および水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。ろ過の後、溶媒を蒸発させ、95%収率で7を得た。エタノ−ルからの再結晶は、薄黄色の粉を与えた。
実施例3
図3 化合物8の合成
8 4−クロロ−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−ヒドロキシメチル
実施例4
図4 化合物9の合成
1H NMR (CDCl3) δ 1.86 (6H, m), 3.08 (2H, m), 3.17 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.40 (2H, m), 7.41 (1 H, s).
実施例5
図5 化合物10の合成(10aR7=−CH2CH2CH3、10bR7=−CH2CH2CH2CH3H)
10b 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(ブチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−(3−オキソ)−1−ブテン
さらなる実施例
12 7,8,9,10,11,13−ヘキサヒドロ−13−オキソ−4−(フェニルチオ)−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]−アゼピン−3−カルバルデヒド
1H NMR (CDCl3) δ 1.86 (6H, m), 3.12 (2H, m), 4.47 (2H, m), 7.16 (5H, m), 8.16 (1H, d), 8.72 (1H, d), 10.78 (1H, s)
13 1,2,3,4,7,8,9,10,11,12−デカヒドロ−4−ヒドロキシ−14H−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]aゾシン−14−オン
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.95 (7H, m), 2.14 (2H, m), 3.05 (4H, m), 4.29 (2H, m), 4.87 (1H, m)
14 9−メチル−2,3,4,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−13(1H)−オン
1H NMRδ 0.98 (3H, d), 1.26 (2H, m), 1.84 (5H, m), 2.04 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.01 (4H, m), 3.51 (1H, m), 5.17 (1H, m) MS (m/z) 288
15 1,2,3,4,7,9,10,12−オクタヒドロ−12−オキソ−8H−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル
1H NMRδ 1.24 (3H, t), 1.99 (7H, m), 2.27 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.99 (2H, m), 4.01 (3H, m), 4.20 (2H, q) MS (m/z) 332
16 1,2,3,4,7,8,9,10,11,13−デカヒドロ−13−オキソ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−9−カルボン酸エチルエステル
1H NMRδ 1.23 (3H, t), 1.88 (6H, m), 2.15 (2H, m), 2.72 (3H, m), 3.03 (4H, m), 3.91 (1H, m), 4.13 (2H, q), 4.84 (1H, m)
17 2,3,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−9−メチル−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−4,13(1H,7H)−ジオン
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (3H, d), 1.28 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.08 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.66 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.16 (1H, m) MS (m/z) 302
18 4,12−ジオキソ−1,2,3,4,7,9,10,12−オクタヒドロ−8H−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル
1H NMR (CDC13) δ 1.26 (3H, t), 1.80 (1H, m), 2.18 (4H, m), 2.62 (3H, m), 3.24 (3H, m), 3.81 (1H, m), 4.28 (3H, m)
19 4,13−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10,11,13−デカヒドロ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−A]アゼピン−9−カルボン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 1.97 (2H, m), 2.21 (4H, m), 2.66 (2H, m), 2.79 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.24 (3H, m), 4.01 (1H, m), 4.18 (2H, q), 4.84 (1H, m)
20 4−クロロ−9−メチル−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−カルバルデヒド
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (3H, d), 1.29 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.15 (1H, m), 10.20 (1H, s)
21 4−クロロ−3−ホルミル−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−9−カルボン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (3H, d), 1.29 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.15 (1H, m), 10.20 (1H, s)
22 3−ホルミル−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(プロピルチオ)−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−9−カルボン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (3H, t), 1.27 (3H, t), 1.62 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.77 (3H, m), 2.86 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 4.00 (1H, m), 4.17 (2H, q), 4.86 (1H, m), 10.49 (1H, s)
23 3−ホルミル−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(プロピルチオ)−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−9−カルボン酸メチルエステル
9:1のCH2Cl2−EtOAcを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、主要な生成物として化合物23、少量の生成物としての化合物24を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (3H, t), 1.63 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.77 (3H, m), 2.86 (2H, t), 3.02 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.01 (1H, m), 4.84 (1H, m), 10.49 (1H, s)
24 3−ホルミル−4−メトキシ−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−9−カルボン酸メチルエステル
25 1,2,3,4−テトラヒドロ−12H−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−12−オン
1H NMR (CDCl3) δ 1.92 (4H, m), 2.81 (2H, m), 3.14 (2H, m), 7.00 (1H, m), 7.57 (2H, m), 9.04 (1H, m) MS (m/z) 256
26 2,3−ジヒドロ−12H−[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4,12(1H)−ジオン
1H NMR (CDCl3) δ 2.30 (2H, m) 2.71 (2H, m), 3.40 (2H, t), 7.12 (1 H, m), 7.62 (1H, m), 7.76 (1H, m), 9.05 (1H, m)
27 3−メチル−2,3,4,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−13(1H)−オン
1H NMR(CDCl3) δ 1.09 (3H, d), 1.44 (1H, m), 1.89 (8H, m), 2.37 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.21 (1H, m), 4.35 (2H, m) MS (m/z) 288
28 2,3,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−3−メチル−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−4,13(1H,7H)−ジオン
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, d), 1.85 (6H, m), 1.98 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.67 (1H, m), 3.06 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.50 (1H, m), 4.36 (2H, m)
29 3−t−ブチル−2,3,4,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−13(1H)−オン
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (9H, s), 1.35 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.79 (6H, m), 2.06 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.76 (2H, m), 3.01 (2H, ブロード s), 3.32 (1H, m), 4.35 (2H, m)
30 1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(フェニルスルフィニル)−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルバルデヒド
1H NMR (CDCl3) δ 1.80 (6H, m), 2.71 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.06 (1H, m), 3.57 (1 H, m), 4.31 (2H, m), 7.47 (3H, m), 7.69 (2H, m), 10.65 (1H, s)
31 4−クロロ−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−カルボン酸
1H NMR(D6−DMSO) 1.71 (6H, m), 2.79 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.14 (2H, m), 4.31 (2H, m), 13.07 (1H, ブロード s)
32 4−ヒドロキシ−3−メチル−2,3,4,7,8,9,10,11−オクタヒドロ[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−13(1H)−オン
1H NMR(CDCl3) δ 1.14 (2H, d) 1.16 (2H, d), 1.58−2.04 (20H, m), 2.82 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.04 (4H, m), 3.13 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.75 (2H, m), 4.35 (4H, m), 4.42 (1H, m), 4.67 (1H, m)
33 3−ホルミル−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(プロピルチオ)−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−9−カルボン酸
1H NMR(D6−DMSO) δ 0.93 (2H, t), 1.55 (2H, m), 1.71 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.67 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.74 (1H, m), 10.36 (1H, s), 12.37 (1H, ブロード s) MS (m/z) 418
34 9−メチル−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(プロピルチオ)−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]−ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−カルバルデヒド
1H NMR(D6−DMSO) δ 0.99 (3H, t), 1.00 (3H, d), 1.28 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.89 (1H, m), 2.08 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.86 (2H, t), 3.06 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.16 (1H, m), 10.49 (1H, s)
35 9−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−[1]ベンゾチエノ[2‘,3’:4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−13(1H)−オン
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.18 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.01 (3H, m), 3.11 (1H, m), 3.51 (3H, m), 5.25 (1H, m)
特許請求の範囲の式(I)によって定義される他の環置換化合物または環修飾化合物は、同様に、例えば図2の出発化合物(2)の環置換類似物または環修飾類似物を使って調製することができることは明白である。
工程 全時間 流速(ul/min) A(%) B(%)
0 0 2300 95 5
1 1.8 2300 0 100
2 2.5 2300 0 100
3 2.7 2300 95 5
4 3.0 2300 95 5
溶液A=0.025%のHCOOHおよび1OmmolのNH4HCOOを含む100%の水、pH=+/−3
溶液B=0.025%のHCOOHを含む100%のMeOH
自動サンプラ−は、2μlのインジェクションループを備えている。自動サンプラ−を、3μmの粒子を有するVarian Polaris C18A 30かける4.6mmのカラムに接続する。カラムを、40℃においてパーキンエルマーシリーズ200カラムオーブンでサーモスタット制御する。カラムを、2.7μlフローセルを備えたApplied Biosystems ABI 785 UVメーターに接続する。波長を254nmにセットする。UVメーターを次のパラメータを有しているSciex API 150EX質量分析計に接続する(スキャンレンジ:150〜900Amu、極性:正、スキャンモード:プロファイル、Resolution Q1:UNIT、ステップサイズ:0.10amu、1スキャン時間:0.500秒、NEB:10、CUR:10、IS:5200、TEM:325、DF:30、FP:225、EP:10)。光散乱検出器は、Sciex API150に接続している。光散乱検出器は、50℃で窒素圧3barにおいて操作するSedere Sedex55である。完成したシステムをWindows NTの下で操作してDell optiplex GX400コンピューターによってコントロールする。
第4表:一般式IVの化合物41から53
各々が各17β−HSDイソ酵素の1つを安定的に発現している確立されたMCF−7細胞株におけるインビトロでの17β−HSD酵素活性に関して、化合物をスクリーニングした。各イソ酵素による基質の相互転換およびこれらの細胞株での化学的化合物の17β−HSD抑制性活性は、HPLCシステムによって検出された。
第3表:本発明の化合物による17β−HSD酵素タイプ1、タイプ2およびタイプ3の抑制%
エストロゲンレセプターαまたはエストロゲンレセプターβへの本発明の化合物の結合親和性は、KoffmAnn他によって記述されたインビトロでのER結合アッセイに従って決定することができる(KoffmAnn B他. (1991) J. Steroid. Biochem.Mol.Biol.38 : 135))。あるいは、エストロゲンレセプター結合アッセイは、国際特許出願PCT/US/17799(WO 00/07996として公開されている)に従って実行することができる。
エストロゲンレセプターへの結合親和性を示している本発明の化合物は、その個々のエストロゲン能力または抗エストロゲン能力(ERαまたはERβへのアゴニスト結合またはアンタゴニスト結合)に関してさらにテストすることができる。エストロゲンレセプターアゴニスト活性の決定は、例えば、米国特許出願No.10/289079(US2003/0170292として公開されている)に記述されるMMTV−ERE−LUCレポーターシステムを使って、インビトロでのアッセイシステムにより実行することができる。
引用文献
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・US 2003/0170292
Claims (16)
- ステロイドホルモン依存性疾患または障害、好ましくは17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β−HSD)の抑制を必要としている、最も好ましくは17β−HSDタイプ1、17β−HSDタイプ2または17β−HSDタイプ3酵素の抑制を必要としているステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療および/または予防のための薬剤の製造のための、式(I)
R1およびR2は、同じまたは異なったアルキルを表し、または1つはアルキル、そして他はHであるか、あるいは
R1およびR2は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に1つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、該環は、必要に応じて、R1に結合している窒素原子に加えて、2つまでのヘテロ原子を含み、N原子の数は0から2であり、O原子またはS原子の数は各0〜1であり、
該環が、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換され、
R3およびR4は、その結合部位と共に、飽和もしくは炭素原子の間に1つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、
該環が、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換される]で示される化合物であるが、但し、該化合物は、1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(フェニルチオ)−[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒドではない化合物の使用。 - 式(II)
R1およびR2は、同じまたは異なったC1〜C8アルキルを表し、または1つはC1〜C8アルキルそして他はHであるか、あるいは
R1およびR2は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に1つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、必要に応じて、該環は、R1に結合している窒素原子に加えて、2つまでのN原子を含み、
該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される2つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−C(R5)−C(R6)−(CH)n−は、飽和または炭素原子の間に1つ以上の二重結合を含んでおり、
nは1から4までの整数であり、そして、R5およびR6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される]で示される化合物の、請求項1記載の使用。 - 治療に使用するための、式(II)
R1およびR2は、同じまたは異なったC1〜C8アルキルを表し、または1つはC1〜C8アルキルそして他はHであるか、あるいは
R1およびR2は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に1つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、該環は、必要に応じて、R1に結合している窒素原子に加えて、2つまでのN原子を含み、
該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される2つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−C(R5)−C(R6)−(CH)n−は、飽和または炭素原子の間に1つ以上の二重結合を含んでおり、
nは1から4までの整数であり、そして
R5およびR6は、必要に応じて、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択されるが、ただし、
nが1、2または3を表し、そしてR1およびR2が、水素もしくはC1−C4アルキルから独立して選択されるか、または3〜5個のメチレン基の非置換アルキレン基、またはアルキレン基の中に2〜4個のメチレン基を有するイミノアルキレン基を一緒に形成し、必要に応じてN原子において置換される場合、少なくとも
(iii)R5もしくはR6は、水素、C1−C4アルキルもしくはアルキルカルボキシルとは異ならなければならず、または
(iv)チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖―C(R5)−C(R6)−(CH)n−は、不飽和もしくは芳香族でなければならず、
nが2を表し、R1−R2が3〜5個のメチレン基の非置換アルキレン基を形成し、そしてR5がヒドロキシル基もしくはオキソ基を表す場合、R6は、ブロモ、ジブロモもしくはフェニルチオとは異ならなければならならず、あるいは、
nが2を表し、R1−R2が非置換ペンタメチレン基を形成し、そしてR6がカルボニルを表す場合、R5はフェニルチオとは異ならなければならない]で示される化合物。 - 式(II)
R1およびR2は、同じまたは異なったC1〜C8アルキルを表し、または1つはC1〜C8アルキルそして他はHであるか、あるいは
R1およびR2は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に1つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、
該環は、必要に応じて、R1に結合している窒素原子に加えて、2つまでのN原子を含み、
該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される2つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−C(R5)−C(R6)−(CH)n−は、飽和または炭素原子の間に1つ以上の二重結合を含んでおり、
nは1から4までの整数であり、そして
R5およびR6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル(該アリール基は、必要に応じて置換されている)、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択されるが、ただし
nが1、2または3を表し、そしてR1およびR2が、水素もしくはC1−C4アルキルから独立して選択されるか、または3〜5個のメチレン基の非置換アルキレン基、またはアルキレン基の中に2〜4個のメチレン基を有するイミノアルキレン基を一緒に形成し、必要に応じてN原子において置換される場合、
(iii)少なくともR5もしくはR6は、水素、C1−C4アルキル、アルキルカルボキシルもしくは=N−OHとは異ならなければならず、または
(iv)チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖―C(R5)−C(R6)−(CH)n−は、不飽和もしくは芳香族でなければならず、
nが2を表し、R1−R2が3〜5個のメチレン基の非置換アルキレン基を形成し、そしてR5がヒドロキシル基もしくはオキソ基を表す場合、R6は、水素、ブロモ、ジブロモもしくはフェニルチオとは異ならなければならならず、
nが2を表し、R1−R2が非置換ペンタメチレン基を形成し、そしてR6がカルボニルを表す場合、R5はフェニルチオもしくはクロロとは異ならなければならず、
nが2を表し、チオフェン環に隣接する環系の炭化水素鎖−C(R5)−C(R6)−(CH)n−が飽和であり、そしてR1−R2がそれらの結合部位と共に非置換ピリジン環を形成する場合、R5もしくはR6の少なくとも1つは、水素とは異ならなければならず、または、
−C(R5)−C(R6)−(CH)n−が非置換テトラメチレン基を表す場合、R1−R2は、カルボキシルエチルエステル基で置換されるテトラメチレン基とは異ならなければならない]で示される新規化合物。 - 式(II)で示され、式中
R1およびR2により共に形成される上記五、六、七または八員環系が、オキソ、−CO−R、−CO−O−R、−O−R、必要に応じて−O−R、−S−Rまたは−N(R)2で置換される−C1−C4−アルキルからなる群から独立して選択される2つまでの置換基で置換され、
R5およびR6が、水素、オキソ、ハロゲン、−O−R'、−S−R'、−SO−R'、−CO−R、−CO−O−R、または必要に応じてアルキル鎖において−O−R、−S−R、−N(R)2、−CO−R、または=N−O−Rで置換される−C1−C4−アルキル、−C1−C4−アルケニルまたは=C1−C4−アルキレンからなる群から独立して選択され、
Rが水素またはC1−C4−アルキルを表し、かつ
R'が水素、(直鎖、環状または分岐であり得る)C1−C8−アルキル、アリール−C1−C4−アルキル、好ましくはベンジル、またはアリール、好ましくはフェニルを表す、請求項4記載の新規化合物。 - R1およびR2が、それらの結合部位と共に、必要に応じて置換された五、六、七または八員環系を形成し、該環が飽和、または環原子の間に1つ以上の二重結合を含んでおり、該環が、必要に応じて、R1が付加する窒素原子に加えて2つまでのN原子を含んでいる、請求項4または5に記載の式(II)の新規化合物。
- R5が、水素、オキソ、ハロゲン、−OH、−O−C1−C4−アルキル、−S−C1−C4−アルキル、−S−C3−C8−シクロアルキル、−S−フェニル、−SO−フェニルからなる群から選択される、請求項4から6のいずれかに記載の式(II)の新規化合物。
- R6が、水素、カルボニル、アルキルカルボキシル、好ましくは−COOH、−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルケニル、または=C1−C4−アルキレンからなる群から選択され、必要に応じてアルキル鎖において−O−R、−N(R)2、−CO−R、または=N−O−Rで置換されており、その際、Rが水素またはC1−C4−アルキルを表す、請求項4から7のいずれかに記載の式(II)の新規化合物。
- 以下の化合物:
2,3,8,9,10,11−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−4,13(1H,7H)−ジオン、
1,2,6,7,8,9,10−ヘプタヒドロシクロペンタ[4',5']チエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]−アゼピン−3,12−ジオン、
1,2,3,4,8,9,10,11,12−ノナヒドロシクロヘプタ[4',5']チエノ[2',3':4,5]ピリミド−[1,2−a]アゼピン−5(5aH),14−ジオン、
1,2,7,8,9,10,11,12−オクタヒドロ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド−[1,2−a]アゾシン−4,14(3H)−ジオン、
1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロ−12H[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリド[1,2−a]ピリミジン−12−オン、
5,6−ジヒドロ−2,3−ジメチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4,8(3H,7H)−ジオン、
5,6−ジヒドロ−3−メチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4,8(3H,7H)−ジオン、
5,6−ジヒドロ−3−エチル−2−メチル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4,8(3H,7H)−ジオン、
4−クロロ−1,2,3,7,8,9,10,11,12−オクタヒドロ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド−[1,2−a]−アゾシン−14−オン−4−カルボキシアルデヒド、
1,2,3,4,5,8,9,10,11,12−デカヒドロ−14H−シクロヘプタ[4',5']チエノ[2',3':4,5]−ピリミド[1,2−a]アゼピン−14−オン、
8−クロロ−5,6−ジヒドロ−3−メチル[1]ベンゾチエノ[2, 3−d]ピリミジン−4(3H)−オン−7−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(エチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(プロピルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(ブチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(イソプロピルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(t−ブチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(シクロペンチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(シクロヘキシルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−カルボキシアルデヒド、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(フェニルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−ヒドロキシメチル、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(シクロヘキシルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−ヒドロキシメチル
オクタヒドロ−13−オキソ−4−(フェニルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−オキシム−メチル、
4−クロロ−1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド[1,2−a]アゼピン−3−ヒドロキシメチル、
3−N,N−ジメチルアミノ−メチレン−2,3,8,9,10,11−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]ピリミド[1,2−a]アゼピン−4,13(1H,7H)−ジオン、
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(プロピルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−(3−オキソ)−1−ブテン、および
1,2,7,8,9,10,11,13−オクタヒドロ−13−オキソ−4−(ブチルチオ)[1]ベンゾチエノ[2',3':4,5]−ピリミド−[1,2−a]アゼピン−3−(3−オキソ)−1−ブテン、
あるいはこれらの生理学的に認容性の塩から選択される請求項4に記載の式(II)の新規化合物。 - 治療において使用される、請求項4から9のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- ステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療または予防のための請求項3から9のいずれかで定義される式(I)の化合物の使用。
- 上記ステロイドホルモン依存性疾患または障害が、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ酵素、好ましくは、17β−HSDタイプ1、17β−HSDタイプ2または17β−HSDタイプ3の抑制を必要とする疾患または障害である、請求項11に記載の使用。
- ステロイドホルモン依存性疾患または障害、好ましくは17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ(HSD)酵素、最も好ましくは、17β−HSDタイプ1、17β−HSDタイプ2または17β−HSDタイプ3の抑制を必要とする疾患または障害の治療および/または予防のための医薬品の製造のための請求項2から9のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 上記ステロイドホルモン依存性疾患または障害が、乳がん、前立腺がん腫、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜肥厚化、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、プロスタジニア、良性前立腺肥大症、前立腺炎、にきび、脂漏症、男性型多毛症、アンドロゲン脱毛症、性早熟症、腎臓肥大、多嚢胞卵巣症候群、尿機能障、骨粗鬆症、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、結腸がん、組織損傷、皮膚の皺および白内障からなる群から選択される、請求項12または13に記載の使用。
- 活性剤としての請求項2から9のいずれかに記載の式(I)の化合物の内の少なくとも1つ、および少なくとも1つの製剤学的に認容性の担体を含む医薬品組成物。
- 請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法において、
g)式2
h)工程a)で得られたオキソ置換化合物を、さらに必要に応じて、Vils−meier反応に供し、好ましくはPOCl3−DMFにより、式4
i)工程b)で得られたカルボニル置換化合物中のクロロ置換基を、さらに必要に応じて、塩基の存在下で適切なチオールに供することによりアルキルチオまたはアリールチオで置換し、式5
j)工程c)で得られたアリールチオ置換化合物またはアルキルチオ置換化合物を、さらに必要に応じて、
i)式6
ii)NH2OHと反応させて、式7
あるいは、
k)工程b)で得られた化合物を、さらに必要に応じて、
i)還元して、カルボニル基をヒドロキシアルキル基に置換し、または
ii)塩基およびアセトンの存在下で適切なチオールに供することにより、クロロ置換基をチオール基で置き換え、そしてカルボニル基をオキソ置換アルケニルに置き換え、
あるいは、
l)工程a)で得られた化合物を、さらに必要に応じて、DMFアセタールに供し、オキソ置換基に隣接する環の中にジメチルアミノメチレン置換基を導入する方法。
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