【発明の詳細な説明】
５−α−レダクターゼ阻害に有用なジアゾ−フェナンスレノン化合物
発明の分野
本発明は、ある種の新規ジアゾ−フェナンスレノン化合物、これらの化合物を
含有する医薬組成物、これらの化合物の製造方法、およびステロイド５−α−レ
ダクターゼを阻害するためのこれらの化合物の使用方法に関する。
関連分野の説明
アンドロゲンとして知られているステロイドホルモンのクラスは、オスをメス
から区別する身体的特徴の原因となっている。アンドロゲンを産生するいくつか
の器官のうち、精巣はこれらのホルモンを大量に産生する。脳中枢はアンドロゲ
ン産生レベルについて主なコントロールを行う。効果のないコントロールにより
過剰なアンドロゲンホルモン産生が行われた場合、多くの身体的特徴および疾病
状態が生じる。例えば、尋常性アクネ、脂漏症、女性の多毛症、男性型脱毛症お
よび良性前立腺肥大症のごとき前立腺疾患は、上昇したアンドロゲンレベルと相
関関係がある。さらに、アンドロゲンレベルの低下は前立腺癌に対する治療効果
を有することが示されている。
テストステロンは精巣により産生される主要アンドロゲンであり、オスの血漿
中の主要アンドロゲンステロイドである。５−α−還元アンドロゲンは前立腺お
よび脂腺のごときいくつかの組織における活性ホルモンであることが現在知られ
ている。よって、これらの組織において（しかし、筋肉および精巣のごとき他の
組織においてではない）、循環テストステロンは、その５−α−還元アナログで
あるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のプロホルモンとして役立つ。ステロイ
ド５−α−レダクターゼは、テストステロンをＤＨＴに変換するニコチンアミド
アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）依存性の酵素である。オス
の成長におけるこの酵素の重要性は、オスの半陰陽における遺伝性５−α−レダ
クターゼ欠損の発見により劇的に理解された。イムペラト−マクジンリー,ジェ
イ（Imperato-McGinley,J.）ら、（１９７９年）、ジャーナル・オブ・ステロイ
ド・バイオケミストリー（J.Steriod Biochem.）第１１巻：６３７〜６４８頁。
種々の疾病状態における上昇したＤＨＴレベルの重要性に対する認識は、この
酵素の阻害剤を合成するための多くの努力を剌激した。多くの５−α−レダクタ
ーゼ阻害化合物が当該分野において知られている。例えば、
１.エム・エイ・レビー（M.A.Levy）らによるジャーナル・オブ・ステロイド
・バイオケミストリー（J.Steroid Biochem.）（１９８９年）第３４巻第１〜６
号、５７１〜５７５頁には、ラット・前立腺ステロイド５−アルファレダクター
ゼおよび３−カルボキシ−１７β−置換ステロイドの間の相互作用機構が記載さ
れており；
２.ディー・エイ・ホルト（D.A.Holt）らによるジャーナル・オブ・メデイシ
ナル・ケミストリー（１９９０年）第３３巻、９３７〜９４２頁には、新たなス
テロイドクラスのＡ環アリールカルボン酸が記載されており；
３.ビー・エム・エントカルフ（B.W.Metcalf）らによるＴＩＰＳ（１９８９年
１２月）第１０巻、４９１〜４９５頁には、良性前立腺肥大症、男性型脱毛症お
よびアクネにおけるステロイド５−α−レダクターゼの阻害剤の効果が記載され
ており；
４.ディー・エイ・ホルト（D.A.Holt）らのＥＰＯ公開第０３４３９５４Ａ３
（スミスクライン・ベックマン(SmithKline Beckmann)）には、５−α−レダク
ターゼ阻害剤として有用なステロイド３−カルボン酸誘導体が記載されており；
そして
５.ケイ・エス・ヒルシュ（K.S.Hirsch）らのＥＰＯ公開第０５３１０２６Ａ
１には、ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンが５−α−レダクターゼ
阻害剤として記載されている。
しかしながら、上記文献には、本発明新規ジアゾ−フェナンスレノン化合物が
有効なテストステロン５−α−レダクターゼ阻害剤としての有用性を有するであ
ろうことは特に示唆されていない。
発明の概要
本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼがある種のジアゾ−フェナンスレ
ノン化合物により阻害されるという知見に基づく。好ましい本発明化合物および
本発明医薬組成物ならびに本発明方法に使用される化合物は、式：
［式中、Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル；
Ｒ2は独立して水素；ハロゲン；ＮＯ2；シアノ；トリフルオロメチル；Ｃ1〜
Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；カルボキシ；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニ
ル；アミノ；Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ；Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ；アミド；Ｃ1
〜Ｃ4アルキルアミド；Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド；メルカプト；Ｃ1〜Ｃ6アル
キルチオ；Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル；Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル；−Ｃ
(＝Ｏ)Ｒ3（ここに、Ｒ3は、所望により１個またはそれ以上のトリフルオロメチ
ル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−(ＣＨ2)p
ＯＨ、（ｐは１〜４）、−(ＣＨ2)mＣＯＯＨ（ｍは１〜３）、もしくは保護され
た−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6直鎖状もしくは分枝アルキル）；所
望により１個またはそれ以上のトリフルオロメチル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ(
＝Ｏ)ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−(ＣＨ2)pＯＨ（ｐは１〜４）、−(ＣＨ2
)mＣ(＝Ｏ)ＯＨ（ｍは１〜３）、もしくは保護された−ＯＨ基で置換されてい
てもよいアリール；または−Ｒ3Ｒ4（ここに、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2〜
Ｃ6アルケニレンもしくはＣ2〜Ｃ6アルキニレンであり、Ｒ4はハロゲン、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ
、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルもしくはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノスルホニル）；
ｎは１または２］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である
。
好ましい本発明化合物および本発明医薬組成物ならびに本発明方法に使用され
る化合物は、(＋／−)−トランス−１−ジアゾ−８−メトキシ−４ａ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,９,１０,１０ａ−オクタヒドロフェナンスレン−２−オンな
る名称を有する。
本発明のもう１つの態様は、上で定義された式（Ｉ）で示される化合物、また
はその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および医薬上許容される
担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる医薬組成物である。
発明の詳細な説明
定義
本明細書に用語「アルキル」は、炭素原子の直鎖または分枝鎖を有する１価の
炭化水素基をいい、炭素原子数は記載された範囲から選択される。典型的なアル
キル基は、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−Ｃ2Ｈ5）、ｎ−プロピル（−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ3）、イソプロピル（−ＣＨ(ＣＨ3)2）、ｎ−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ3）、イソブチル（−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2）、ｓｅｃ−ブチル（−ＣＨ(ＣＨ3
)ＣＨ2ＣＨ3）、ｔ−ブチル（−Ｃ(ＣＨ3)3）を包含し、指示された場合、ｎ−
ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチルペンチル（−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3）等
のごとき、より大きな同族体および異性体も包含する。
用語「アルケニレン」は、炭素原子の直鎖または分枝鎖および１個の炭素−炭
素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する２価の炭化水素基をいい、炭素原子数は記載され
た範囲から選択される。典型的なアルケニレン基は、エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−
）、
１−プロペン−１,３−ジイル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
−）、２−ブテン−１,４−ジイル（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−）、１−ブ
テン−１,４−ジイル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝
ＣＨ−）等を包含する。
用語「アルコキシ」は、記載された範囲から選択される数の炭素原子を有する
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいい、アルキル、アルケニルまたは
アルキニル基は酸素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残基に結合している。典型
的なアルコキシ基は、メトキシ（−ＯＣＨ3）、エトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ3）、
ｎ−プロポキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、イソプロポキシ(−ＯＣＨ(ＣＨ3)2)
、プロピニルオキシ（−ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等を包含する。
用語「アルコキシカルボニル」は、記載された範囲から選択される数の炭素原
子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいい、アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基は、酸素原子（−Ｏ−）およびカルボニル基（−Ｃ(＝
Ｏ)−）を連続して介して式（Ｉ）の化合物の残基に結合している。典型的なア
ルコキシカルボニル基は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＣＨ(ＣＨ3)2
、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2等を包含する。
用語「アルキルアミド」は、記載された範囲から選択される数の炭素原子を有
するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいい、アルキル、アルケニルま
たはアルキニル基はアミド基（−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−）の窒素原子に結合しており、
アミド基の炭素原子は式（Ｉ）の化合物の残基に結合している。典型的なアルキ
ルアミド基は、メチルアミド（−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ3)）、イソプロピルアミド
（−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ(ＣＨ3)2)）、３−ブテニルアミド（−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)）等を包含する。
用語「アルキルアミノ」は、記載された範囲から選択される数の炭素原子を有
するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいい、アルキル、アルケニルま
たはアルキニル基はアミン２価基（−ＮＨ−）を介して式（Ｉ）の化合物の残基
に結合している。典型的なアルキルアミノ基は、メチルアミノ（−ＮＨ(ＣＨ3)
）、
イソプロピルアミノ（−ＮＨ(ＣＨ(ＣＨ3)2)）、３−ブテニルアミノ（−ＮＨ(
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)）等を包含する。
用語「アルキルアミノスルホニル」は、記載された範囲から選択される数の炭
素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいい、アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基はアミノスルホニル基（−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ−）の窒
素原子に結合しており、アミノスルホニル基の硫黄原子は式（Ｉ）の化合物の残
基に結合している。典型的なアルキルアミノスルホニル基は、メチルアミノスル
ホニル（−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＣＨ3）、エチルアミノスルホニル（−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ
ＣＨ(ＣＨ3)2）、２−メチル−３−ブテニルアミノスルホニル（−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ
ＨＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨＣＨ2）等を包含する。
用語「アルキレン」は、炭素原子の直鎖または分枝鎖を有する２価の炭化水素
基をいい、炭素原子数は記載された範囲から選択される。典型的なアルキレン基
は、メチレン（−ＣＨ2−）、１,２−エタンジイル（−ＣＨ2ＣＨ2−）、３−メ
チル−１,５−ペンタンジイル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2−）、１,
６−ヘキサンジイル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）等を包含する。
用語「アルキルスルフィニル」は、記載された範囲から選択される数の炭素原
子を有し、スルフィニル基の硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニルまた
はアルキニル基をいい、スルフィニル基（−Ｓ(Ｏ)−）の硫黄原子は式（Ｉ）の
化合物の残基に結合している。典型的なアルキルスルフィニル基は、−Ｓ(Ｏ)Ｃ
Ｈ3、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)2等を包含する。
用語「アルキルスルホニル」は、記載された範囲から選択される数の炭素原子
を有し、スルホニル基（−Ｓ(＝Ｏ)2−）を介して式（Ｉ）の化合物の残基に結
合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいう。典型的なアルキル
スルホニル基は、メチルスルホニル（−Ｓ(＝Ｏ)2ＣＨ3）、エチルスルホニル（
−Ｓ(＝Ｏ)2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ブテニルスルホニル（−Ｓ(＝Ｏ)2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2）、イソプロピルスルホニル（−Ｓ(＝Ｏ)2ＣＨ(ＣＨ3)2）等を包含す
る。
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、記載された範囲から選択される数の炭
素原子を有し、スルホニルアミノ基の硫黄原子に結合しているアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基をいい、スルホニルアミノ基（−ＮＨ−Ｓ(＝Ｏ)2−）
の硫黄原子は式（Ｉ）の化合物の残基に結合している。典型的なアルキルスルホ
ニルアミノ基は、メチルスルホニルアミノ（−ＮＨＳ(＝Ｏ)2ＣＨ3）、エチルス
ルホニルアミノ（−ＮＨＳ(＝Ｏ)2ＣＨ2ＣＨ3）、インプロピルスルホニルアミ
ノ（−ＮＨＳ(＝Ｏ)2ＣＨ(ＣＨ3)2）、２−ブテニルスルホニルアミノ（−ＮＨ
Ｓ(＝Ｏ)2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3）等を包含する。
用語「アルキルチオ」は、記載された範囲から選択される数の炭素原子を有す
るアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいい、アルキル、アルケニルまた
はアルキニル基はイオウ（Ｓ）原子を介して式（Ｉ）の残基の結合している。典
型的なアルキルチオ基はメチルチオ（−ＳＣＨ3）、エチルチオ（−ＳＣＨ2ＣＨ3
）、ｎ−プロピルチオ（−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、イソプロピルチオ（−ＳＣＨ
(ＣＨ3)2）等を包含する。
用語「アルキニレン」は、炭素原子の直鎖または分枝鎖および炭素−炭素三重
結合（Ｃ≡Ｃ）を有する２価の炭化水素基をいい、炭素原子数が記載された範囲
から選択される。典型的なアルキニレン基は、１,２−アセチレンジイル（−Ｃ
≡Ｃ−）、１−プロピン−１,３−ジイル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−）、２−ブチン−
１,４−ジイル（−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−）等を包含する。
用語「アミド」は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基をいう。
用語「アミノ」は−ＮＨ2基をいう。
用語「アミノスルホニル」は−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基をいう。
用語「カルボキシ」は−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、その塩、水和物および溶媒和物の形
態をいう。
用語「シアノ」は「ニトリル」としても知られており、−Ｃ≡Ｎ基をいう。
用語「共投与」または「共投与され」または「共投与する」等は、本明細書記
載の５−α−レダクターゼ阻害化合物およびさらなる活性成分について、同時に
投与すること、または何らかの逐次投与法のいずれかをいう。かかるさらなる活
性成分は、尋常性アクネ、脂漏症、女性の多毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥
大症、前立腺癌の疾病状態を治療することが知られている化合物、または５−α
−レダクターゼ阻害剤とともに用いられた場合に有用性を有することが知られて
いる他のすべての化合物を包含する。好ましくは、投与が同時でない場合、共投
与される化合物をそれぞれ僅かの時間差をおいて投与する。さらにそのうえ、化
合物が同じ投与形態で投与されるかどうかは問題でなく、例えば、１の化合物を
局所的に投与し、もう１つの化合物を経口的に投与してもよい。
用語「ジアルキルアミド」は、アミド基（−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ）の窒素原子に結合し
た２個の基を有する１価の基をいい、アミド基の炭素原子は式（Ｉ）の化合物の
残基に結合しており、その窒素原子に結合した２個の基はアルキル、アルケニル
またはアルキニル基から選択され、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は
それぞれ、記載された範囲の数の炭素原子を有し、他のアルキル、アルケニルま
たはアルキニルとは独立して選択される。典型的なジアルキルアミド基は、ジメ
チルアミド（−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2）、メチルエチルアミド（−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ
Ｈ3)(ＣＨ2ＣＨ3)）、イソブテニルイソプロピルアミド（−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ2Ｃ
(ＣＨ3)＝ＣＨ2)(ＣＨ(ＣＨ3)2）等を包含する。
用語「ジアルキルアミノ」は、単一の窒素原子（Ｎ）に結合した２個の基を有
する基をいい、さらに窒素原子は式（Ｉ）の化合物の残基に結合しており、窒素
原子に結合した２個の基はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択さ
れ、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基はそれぞれ、記載された範囲の数
の炭素原子を有し、他のアルキル、アルケニルまたはアルキニルとは独立して選
択される。典型的なジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ（−Ｎ(ＣＨ3)2）、
エチルメチルアミノ（−Ｎ(ＣＨ3)(ＣＨ2ＣＨ3)）、イソブテニルイソプロピル
アミノ（−Ｎ(ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)ＣＨ2)(ＣＨ(ＣＨ3)2)）等を包含する。
用語「ジアゾ−フェナンスレノン」は、基本構造：
［式中、本発明ジアゾ−フェナンスレノン核の炭素は上に示すように番号づけさ
れる］
を有する化合物をいう。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
をいう。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨ基をいう。
用語「メルカプト」は「チオ」としても知られており、−ＳＨ基をいう。
用語「アルファ−受容体アンタゴニスト」または「α一受容体アンタゴニスト
」は、ラファティー（Lafferty）ら、米国特許第４,９６３,５４７号に記載され
たような既知のクラスのアルファ−アンドロゲン作用性受容体アンタゴニスト化
合物であって、糖尿病のごとき血管系障害、心臓血管系疾患、良性前立腺肥大症
および高眼圧の治療に有用である化合物をいう。本発明組成物および方法におけ
る使用に関して好ましいアルファ−アンドロゲン作用性受容体アンタゴニストは
、アムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、アルフゾシン、インドラミン、プ
ラゾシン、７−クロロ−２−エチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチル
チエノ［４,３,２−ｅｆ］［３］−ベンゾアゼピンおよび８−｛３−［４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝−３−メ
チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランを包含する。
用語「アムスロシン」は、構造：
で示される化合物およびその塩、水和物ならびに溶媒和物をいう。化学的には、
アムスロシンは（−）−（Ｒ）−５−（２−（（２−（Ｏ−エトキシフェノキシ
）エチル）アミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと命名さ
れる。アムスロシンは米国特許第４,７０３,０６３に開示されており、米国特許
第４,９８７,１２５号において、下部尿路機能不全の治療において有用であると
して特許請求されている。
用語「テラゾシン」は、構造：
で示される化合物およびその塩、水和物ならびに溶媒和物をいう。化学的には、
テラゾシンは１−（４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４
−（（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニル）ピペラジンと命名される。テ
ラゾシンは米国特許第４,２５１,５３２号に開示されている。
用語「ドキサゾシン」は、構造：
で示される化合物およびその塩、水和物ならびに溶媒和物をいう。化学的には、
ドキサゾシンは１−（４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−
４−（（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル）
ピペラジンと命名される。ドキサゾシンは米国特許第４,１８８,３９０に開示さ
れている。
用語「アルフゾシン」は、構造：
で示される化合物およびその塩、水和物ならびに溶媒和物をいう。化学的には、
アルフゾシンはＮ−（３−（（４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリ
ニル）メチルアミノ）プロピル）テトラヒドロ−２−フランカルボキシアミドと
命名される。アルフゾシンは米国特許第４,３１５,００７号に開示されている。
用語「インドラミン」は、構造：
で示される化合物およびその塩、水和物ならびに溶媒和物をいう。化学的には、
インドラミンはＮ−（（１−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−
４−ピペリジニル）ベンズアミンと命名される。インドラミンは米国特許第３,
５２７,７６１に開示されている。
用語「プラゾシン」は、構造：
で示される化合物およびその塩、水和物ならびに溶媒和物をいう。化学的には、
プラゾシンは１−（４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４
−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンと命名される。プラゾシンは米国特許
第３,５１１,８３６号に開示されている。
用語「７−クロロ−２−エチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチルチ
エノ［４,３,２−ｅｆ］［３］−ベンゾアゼピン」は、構造：
で示される化合物およびその塩、水和物ならびに溶媒和物をいう。７−クロロ−
２−エチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４,３,２−ｅｆ
］［３］−ベンゾアゼピンは米国特許第５,００６,５２１号に開示されている。
アルファ−アンドロゲン作用性受容体アンタゴニストとして米国特許第５,００
６,５２１号に開示されているすべての化合物は、本発明に使用する好ましいア
ルファ−アンドロゲン作用性受容体アンタゴニストである。
用語「８−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プ
ロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン」は、構造：
で示される化合物およびその塩、水和物ならびに溶媒和物をいう。８−｛３−［
４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルカルバモイル｝
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランは、レオナ
ルディ（Leonardi）ら（レコルダータ（Recordata）Ｓ.Ａ.）のＥＰＯ公開第０
５５８２４５Ａ１に開示されている。さらに、アルファ−アンドロゲン作用性受
容体アンタゴニストとしてＥＰＯ公開第０５５８２４５Ａ１に開示されてい
るすべての化合物は、本発明に使用する好ましいアルファ−アンドロゲン作用性
受容体アンタゴニストである。
当業者は、米国特許第４,９６３,５４７号に記載のアッセイを用いることによ
り、本明細書において特に言及した化合物以外の化合物がアルファ−アンドロゲ
ン作用性受容体アンタゴニストであるかどうかを容易に調べることができる。す
べてのかかる化合物は、本明細書の用語「アルファ−アンドロゲン作用性受容体
アンタゴニスト」の範囲に包含される。
用語「アロマターゼ阻害剤」は、ゴームリー（Gormley）ら、国際出願公開Ｗ
Ｏ９２／１８１３２に記載されているようなステロイドおよび非ステロイドであ
る化合物の既知のクラスをいい、それらはアンドロゲンのエストロゲンへの変換
を防止する。アロマターゼ阻害剤は、５−α−レダクターゼ阻害剤と併用した場
合、良性前立腺肥大症の治療において有用性を有するとして、ゴームリーらの文
献に開示されている。アロマターゼ阻害活性を有するとゴームリーらの文献に開
示されたすべての化合物は、本発明に使用される好ましいアロマターゼ阻害剤で
ある。本発明組成物および方法において用いられるもう１つの好ましいアロマタ
ーゼ阻害剤は４−（５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ−［１,５−α］ピリジ
ン−５−イル）ベンゾニトリルであり、それはファドラゾールとしても知られて
イる。ファドラゾールは米国特許第４,７２８,６４５号に開示されている。
用語「ミノキシジル」は、構造：
で示される化合物をいう。化学的には、ミノキシジルは２,４−ピリミジンアジ
アミン−６−（１−ピペリジニル）−３−オキシドと命名される。ミノキシジル
は、ミシガン州カラマズー（Kalamazoo）のアップジョン・カンパニー（Upjohn
Company）から増毛剌激用局所溶液として販売されているロゲイン（Rogaine）（
登録商標）中の活性成分である。
式（Ｉ）の新規ジアゾ−フェナンスレノン化合物は５−α−レダクターゼを阻
害することができ、かくして、哺乳動物におけるＤＨＴレベル調節のための魅力
的な手段を提供するということが見いだされた。式（Ｉ）の化合物は、構造：
［式中、Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル；
Ｒ2は独立して水素；ハロゲン；ＮＯ2；シアノ；トリフルオロメチル；Ｃ1〜
Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；カルボキシ；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニ
ル；アミノ；Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ；Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ；アミド；Ｃ1
〜Ｃ4アルキルアミド；Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド；メルカプト；Ｃ1〜Ｃ6アル
キルチオ；Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル；Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル；−Ｃ
(＝Ｏ)Ｒ3（ここに、Ｒ3は、所望により１個またはそれ以上のトリフルオロメチ
ル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−(ＣＨ2)p
ＯＨ、（ｐは１〜４）、−(ＣＨ2)mＣＯＯＨ（ｍは１〜３）、もしくは保護され
た−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6直鎖状もしくは分枝アルキル）；所
望により１個またはそれ以上のトリフルオロメチル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ(
＝Ｏ)ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−(ＣＨ2)pＯＨ（ｐは１〜４）、−(ＣＨ2
)mＣ(＝Ｏ)ＯＨ（ｍは１〜３）、もしくは保護された−ＯＨ基で置換されてい
てもよいアリール；または−Ｒ3Ｒ4（ここに、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2〜
Ｃ6アルケニレンもしくはＣ2〜Ｃ6アルキニレンであり、Ｒ4はハロゲン、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド
、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルもしくはＣ1〜Ｃ4アル
キルアミノスルホニル）；
ｎは１または２］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である
。
式中、Ｒ1が水素またはメチル；
Ｒ2が独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3（ここに、Ｒ3は、所望により１個またはそれ以上のトリフ
ルオロメチル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、
−(ＣＨ2)pＯＨ、（ｐは１〜４）、−(ＣＨ2)mＣＯＯＨ（ｍは１〜３）、もしく
は保護された−ＯＨ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6直鎖状もしくは分枝アル
キル）；所望により１個またはそれ以上のトリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｏ
Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−(ＣＨ2)pＯＨ（ｐは１〜４）
、−(ＣＨ2)mＣ(＝Ｏ)ＯＨ（ｍは１〜３）、もしくは保護された−ＯＨ基で置換
されていてもよいアリール；
ｎが１または２
である化合物が本発明の式（Ｉ）の化合物の中でも好ましい。
式中Ｒ1がメチル；Ｒ2がメトキシ；ｎが１である化合物が本発明の式（Ｉ）の
化合物の中でも、より好ましい。
合成方法
本発明の式（Ｉ）の新規化合物を、下記スキームＩに記載した出発材料から、ス
キームＩおよび実施例に概説する方法により調製することができる。本発明の類
似化合物を、同じかまたは別の出発材料から同様の方法によって調製することが
できる。
スキームＩは、Ｒ1がメチルで、Ｒ2がメトキシで、ｎが１である式（Ｉ）のジ
アゾ−フェナンスレノン化合物の合成を示す。α,β−不飽和ケトンからなる化
合物は、本発明ジアゾ−フェナンスレノン化合物の調製に便利な出発材料であり
、代表的なα,β−不飽和ケトン化合物を、コーンフォース,ジェイ・ダブリュ（
Cornforth,J.W.）；ロビンソン,アール（Robinson,R.）、ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエティー（J.Chem.Soc.）１９４９年、１８５５頁の方法によって
調製することができる。スキームＩの反応「ｂ」により示されるように、α,β
−不飽和ケトン化合物を、α−炭素における官能化を容易に受けやすい化合物に
変換することができ、該反応スキームはα,β−不飽和ケトンのシリルエノール
エーテルへの変換を示す。
スキームＩに示すトリメチルシリルエノールエーテル化合物を包含するシリル
エノールエーテルを有する化合物をアシル化剤と反応させて、式（Ｉ）のジアゾ
−フェナンスレノン化合物に対する便利な前駆体として役立つ１,３−ジケトン
を得ることができる。スキームＩの反応「ｃ」に示すように、塩化ベンゾイルは
適当なアシル化剤であり、それはトリメチルシリルエノールエーテルと反応して
１,３−ジケトン化合物を生成するであろう。
反応「ｃ」によって調製される１,３−ジケトン化合物を、スキームＩに反応
「ｄ」として示すトシラジンのごときアジド化合物との反応により、式（Ｉ）の
ジアゾケトン化合物に変換することができる。
スキームＩに示す合成の順序は、適当な出発材料が選択されれば、すべての式
（Ｉ）の化合物の調製に適用できる。
有用性
本発明の医薬上活性のある化合物はステロイド５−α−レダクターゼ活性を阻
害し、それらは、ＤＨＴ活性の低下により所望の治療効果が得られる疾病および
状態において治療上の有用性を有する。かかる疾病および状態は、尋常性アクネ
、脂漏、女性の多毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥大症および前立腺癌のごと
き前立腺疾患を包含する。
ヒト・５−α−レダクターゼ酵素を阻害する能力を調べる場合に以下の手順を
用いた。組み換えステロイド５−α−レダクターゼアイソザイム１用ソースとしての膜粒 子の調製
発現された組み換えヒト・ステロイド５−α−レダクターゼアイソザイム１（
アンダーソン,エス（Andersson,S.）、バーマン,ディー・エム（Berman,D.M.）
、ジェンキンス,イー・ピー（Jenkins,E.P.）およびラッセル,ディー・ダブリュ
（Russell,D.W.）（１９９１年）ネイチャー（Nature）第３５４巻：１５９〜１
６１頁）を含んでいるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、０.３３
Ｍスクロース、１ｍＭジチオスレイトールおよび５０μＭ ＮＡＤＰＨを含有す
るリン酸カリウム緩衝液,ｐＨ６.５（バッファーＡ）中で、ドウンス（Dounce）
ガラス対ガラスのハンドホモジナイザー（ニュージャージー州ヴァインラド（Vi
neland,N.J.）のコンテス・グラス・カンパニー(Contes Glass Co.)）
を用いてホモジナイズした。遠心分離（１０００００ｘｇ、４℃、６０分）によ
り膜粒子を単離し、２０％グリセロール、１ｍＭジチオスレイトールおよび５０
μＭ ＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液,ｐＨ６.５（バッフ
ァーＢ）中に再懸濁した。懸濁粒子溶液を−８０℃で保存した。組み換えステロイド５−α−レダクターゼアイソザイム２用ソースとしての膜粒 子の調製
発現された組み換えヒト・ステロイド５−α−レダクターゼアイソザイム２を
含んでいるＣＨＯ細胞を、バッファーＡ中で、ドウンスハンドホモジナイザーを
用いてホモジナイズした。遠心分離（１０００００ｘｇ、４℃、６０分）により
組み換えヒト・酵素を含んでいる膜粒子を単離し、バッファーＢ中に再懸濁した
。懸濁粒子溶液を使用するまで−８０℃で保存した。酵素活性および阻害剤有効性のアッセイ
エタノール中の一定量の［14Ｃ］テストステロン（５０ないし５５ｍＣｉ／ｍ
ｍｏｌ）、およびエタノール中の種々の量の潜在的な阻害剤を試験管に入れ、減
圧濃縮して乾燥させた。各試験管に、バッファー、１０μｌ（組み換えイソ酵素
１またはイソ酵素２）または２０μｌ（ヒト・前立腺組織由来のイソ酵素２）の
１０ｍＭ ＮＡＤＰＨおよびステロイド５−α−レダクターゼ標品の部分試料を
添加して最終体積０.５ｍｌとした。ＣＨＯ細胞において発現された組み換え蛋
白試料を用いてヒト・ステロイド５−α−レダクターゼイソ酵素１に関するアッ
セイを５０ｍＭリン酸バッファー,ｐＨ７.５中で行い、ヒト・前立腺粒子および
／またはＣＨＯ細胞において発現された組み換え蛋白の懸濁液を用いてイソ酵素
２のアッセイを５０ｍＭクエン酸バッファー,ｐＨ５.０中で行った。
溶液を３７℃で２０または３０分インキュベーションした後、４ｍＬの酢酸エ
チル、およびそれぞれ０.２５μｍｏｌのテストステロン、５α−ジヒドロテス
トステロン、アンドロスタンジオールならびにアンドロスタンジオンをキャリア
として添加することにより反応を停止した。有機層を取り次の試験管に入れ、
Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃにて蒸発乾固させた。残渣を４０μｌのクロロホルムに溶解
し、あらかじめ溝をつけておいた２０ｘ２０ｃｍのシリカゲルＴＬＣプレート（
Ｓｉ ２５０Ｆ−ＰＡ、ベイカー・ケミカル（Baker Chemical））の各レーンに
スポットし、アセトン：クロロホルム（１：９）で２回展開した。基質および生
成物のバンドにおける放射性化学物質含量をＢＩＯＳＣＡＮイメージングスキャ
ナー（バイオスキャン・インコーポレイテッド（Bioscan Inc.）、ワシントンＤ
.Ｃ.）により測定した。生成物に変換された放射性標識の回収パーセンテージを
計算し、酵素活性を決定するために使用した。多くても基質（テストステロン）
の２０％までが消費されるようにすべてのインキュベーションを行った。
種々の阻害剤濃度に対して酵素活性の逆数（１／速度）をプロットすることに
より、実験的に得られたデータを直線関数にコンピューター適合させた。レヴィ
，エム（Levy,M.）（１９８９年）バイオケミストリー(Biochemistry)第２９巻
：２８１５〜２８２４頁に従って、阻害定数値（Ｋｉ）を計算した。
本発明の範囲内の化合物を試験したところ、アイソザイム１に対して０.５Ｋ
ｉ（ｎＭ）ないし１２０Ｋｉ（ｎＭ）の活性、アイソザイム２に対して≧２００
０Ｋｉ（ｎＭ）の活性が示された。本発明化合物および本発明医薬組成物ならび
に本発明方法に用いられる化合物のうち特に好ましいのは(＋／−)−トランス−
１−ジアゾ−８−メトキシ−４ａ−メチル−１,２,３,４,４ａ,９,１０,１０ａ
−オクタヒドロフェナンスレン−２−オンである。
本発明の範囲内のすべての化合物は、ステロイド５−α−レダクターゼの阻害
を必要とするヒトを包含する哺乳動物におけるステロイド５−α−レダクターゼ
の阻害に有用である。本明細書記載の５−α−レダクターゼ阻害剤、およびさら
なる活性成分を一緒に用いる場合、該５−α−レダクターゼ阻害剤を該さらなる
活性成分と共投与することができる。
好ましくは、本発明の医薬上活性のある化合物を、カプセル、錠剤、または注
射可能標品のごとき便利な剤型中に含有させる。固体または液体医薬担体を用い
てもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム２水和物、白陶土、
スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸
マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ピーナッ
ツ油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。同様に、担体または希釈剤
は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのごとき何ら
かの遅延放出材料のみ、またはロウを伴った遅延放出材料を包含する。固体担体
量を広範囲に変更できるが、好ましくは、１剤型あたり約２５ｍｇないし１ｇで
あろう。液体担体を用いる場合には、好ましくは、調製品はシロップ、エリキシ
ル、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプル中に入ったような滅菌済み注
射可能液体、または水性もしくは非水性液体懸濁物の形態であろう。
医薬調製品を錠剤形態が必要ならば混合、顆粒化、および打錠を、あるいは所
望の経口もしくは非経口製品を得るためには混合、充填および適宜成分の溶解を
包含する薬化学者の慣用的方法に従って医薬調製品を製造する。
上記医薬投与単位中の本発明の医薬上活性のある化合物の用量は、好ましくは
、活性化合物０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇから選択される有効かつ無毒の量である。ステロイド５−α−レダクターゼの
阻害を必要とするヒト・患者を治療する場合、選択された用量を、好ましくは１
日１〜６回、経口的または非経口的に投与する。非経口投与の好ましい形態は、
局所的、直腸から、経皮的、注射によるもの、および輸液による連続的なものを
包含する。ヒトへの投与についての経口投与単位は、好ましくは、活性化合物１
ないし５００ｍｇを含有する。低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしなが
ら、患者にとり安全で便利である場合には高用量での非経口投与を用いることも
できる。ヒトを包含する哺乳動物におけるステロイド５−α−レダクターゼ活性
を阻害する本発明方法は、かかる阻害を必要とする対象に、有効なステロイド５
−α−レダクターゼ阻害量の本発明の医薬上活性のある化合物を投与することか
らなる。
また、本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼの阻害に用いる医薬の製造
における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる、良
性前立腺肥大症の治療に用いる医薬組成物を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる、前
立腺癌の治療に用いる医薬組成物を提供する。
また、本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤および式（Ｉ）の化合物
を含有する医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容され
る担体または希釈剤と混合することからなる方法を提供する。
本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は考
えられない。
さらに、本発明の医薬上活性のある化合物を、尋常性アクネ、脂漏、女性の多
毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥大症または前立腺癌の疾病状態を治療するこ
とが知られている他の化合物、または５−α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせ
て使用する場合に有用性を有することが知られている化合物を共投与することが
できる。本明細書開示の５−α−レダクターゼ阻害剤と、男性型脱毛症の治療に
用いるミノキシジルとの共投与が特に好ましい。本明細書開示の５−α−レダク
ターゼ阻害剤と、良性前立腺肥大症の治療に用いるα−受容体アンタゴニストと
の共投与が特に好ましい。本明細書開示の５−α−レダクターゼ阻害剤と、良性
前立腺肥大症の治療に用いるアロマターゼ阻害剤との共投与が好ましい。本明細
書開示の５−α−レダクターゼ阻害剤と、良性前立腺肥大症の治療に用いるアル
ファ−受容体アンタゴニストならびにアロマターゼ阻害剤との共投与が好ましい
。
また、本発明は、治療において使用され、ステロイド５−α−レダクターゼ阻
害剤として用いられる医薬の製造において使用する式（Ｉ）の化合物を提供する
。さらに本発明は、前立腺のサイズを小さくする治療または前立腺癌の治療に用
いる医薬の製造の製造において使用する式（Ｉ）の化合物を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）により示される化合物、またはその医薬上許容され
る塩、水和物もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは
賦形剤からなる組成物であって、治療において使用するための、あるいはステロ
イド５−α−レダクターゼ阻害剤として使用する医薬の製造において使用するた
めの組成物を提供する。さらに本発明は、式（Ｉ）により示される化合物、また
はその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および医薬上許容される
担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる組成物であって、前立腺のサイズを小さく
する治療に使用するための、あるいは前立腺癌の治療に使用するための組成物を
提供する。
また、本発明は、
（ａ）医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤、および
（ｂ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶
媒和物もしくはエステル
の製造方法であって、成分（ａ）を成分（ｂ）と一緒にすることからなる方法を
提供する。
さらに本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼの阻害に用いる医薬の製造
における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。また、本発明は、哺乳動物におけ
るステロイド５−α−レダクターゼの阻害方法であって、かかる阻害を必要とす
る哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供する
。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物および活性治療物質としてのアルファ−受
容体アンタゴニスト化合物の使用であって、式（Ｉ）の化合物およびアルファ−
受容体アンタゴニスト化合物を共投与することからなる使用を提供する。また、
本発明は、良性前立腺肥大症の治療に用いる医薬の製造における式（Ｉ）の化合
物およびアルファ−受容体アンタゴニスト化合物の使用であって、式（Ｉ）の化
合物およびアルファ−受容体アンタゴニスト化合物を共投与することからなる使
用を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物および活性治療物質としてのミノキシジル
の使用であって、式（Ｉ）の化合物およびミノキシジルの共投与からなる使用を
提供する。さらに本発明は、男性型脱毛症の治療に使用する医薬の製造における
式（Ｉ）の化合物およびミノキシジルの使用であって、式（Ｉ）の化合物および
ミノキシジルを共投与することからなる使用を提供する。
また、本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼの阻害に使用する医薬の製
造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは
溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる組成物
の使用を提供する。さらに本発明は、哺乳動物におけるステロイド５−α−レダ
クターゼの阻害方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
、水和物もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形
剤からなる有効量の組成物をかかる阻害を必要とする哺乳動物に投与することか
らなる方法を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物も
しくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる
組成物、ならびに活性治療物質としてのアルファ−受容体アンタゴニスト化合物
の使用であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もし
くは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる組
成物、ならびにアルファ−受容体アンタゴニスト化合物を共投与することからな
る使用を提供する。
また、本発明は、良性前立腺肥大症の治療に用いる医薬の製造における、式（
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および
医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる組成物、ならびにアルフ
ァ−受容体アンタゴニスト化合物の使用であって、式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、
希釈剤もしくは賦形剤からなる組成物、ならびにアルファ−受容体アンタゴニス
ト化合物を共投与することからなる使用を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物も
しくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる
組成物、ならびに活性治療物質としてのミノキシジルの使用であって、式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および医薬
上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる組成物、ならびにミノキシジ
ルを共投与することからなる方法を提供する。
また、本発明は、男性型脱毛症の治療に用いる医薬の製造における、式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および医薬
上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる組成物、ならびにミノキシジ
ルの使用であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物も
しくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤からなる
組成物、ならびにミノキシジルを共投与することからなる使用を提供する。
さらなる努力をせずに、当業者は、上の記載を用いて本発明を最大限に利用で
きると確信する。それゆえ、以下の実施例は単に説明するだけのものであって、
本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例１ スキームＩに対応：(＋／−)−トランス−１−ジアゾ−８−メトキシ−４ａ−メ チル−１,２,３,４,４ａ,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−フェナンスレン−２ −オンの調製
Ａ．(＋／−)−トランス−８−メトキシ−４ａ−メチル−１−トリメチルシリル
−１,２,３,４,４ａ,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−フェナンスレン−２−オ
ン
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の(＋／−)−８−メトキシ−４ａ−メチル
−２,３,４,４ａ,９,１０−ヘキサヒドロフェナンスレン−２−オン（１.０ｇ、
４.１ｍｍｏｌ、コーンフォース,ジェイ・ダブリュ（Cornforth,J.W.）；ロビン
ソン,アール（Robinson,R.）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（J.
Chem.Soc.）１９４９年、１８５５頁の方法によって調製）およびアニリン（２
７μｌ、２.９ｍｍｏｌ）からなる溶液を、−７８℃の２回蒸留アンモニア中の
リチウム（６５ｍｇ、９.４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を−
７８℃で２時間撹拌し、次いで、青色が消失するまで乾イソプレンで処理した。
アルゴンの流れの下で混合物を室温までゆっくりと暖めることにより気化物質を
除去し、次いで、減圧蒸発により気化性物質を除去した。残渣をテトラヒドロフ
ラン（２５ｍＬ）に溶解し、アイスバスで冷却した。トリメチルシリルクロリド
（０.７８５ｍＬ、１.５当量）およびトリエチルアミン（０.８６２ｍＬ、１.５
当量）を、ゆっくりと撹拌しながら添加した。氷温で１８時間撹拌後、溶媒を減
圧蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよび冷飽和重炭酸ナトリウム水溶
液の間に分配させた。分離したエーテル相を冷飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮して放置すると結晶化する黄
色油状物質を得た。該油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３３
％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して標記化合物（８１５ｍｇ,６３％
）を得た。融点９５〜９６℃。元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｏ2Ｓｉ）計算値：Ｃ,７２.
１０；Ｈ,８.９２、実測値：Ｃ,７１.８７；Ｈ,８.６５。
Ｂ．(＋／−)−トランス−１−ベンゾイル−８−メトキシ−４ａ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−フェナンスレン−２−オン
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の(＋／−)−トランス−８−メトキシ−４ａ
−メチル−１−トリメチルシリル−１,２,３,４,４ａ,９,１０,１０ａ−オクタ
ヒドロ−フェナンスレン−２−オン（５００ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）を、室温
のジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のメチルリチウム（ジエチルエーテル中１.
４Ｍ溶液を１.２ｍＬ、１.６９ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら滴下した。アル
ゴン下で溶液を４５分撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却し、−７８℃のジエチ
ルエーテル（１０ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（２３８ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ）
の溶液に添加した。−７８℃で３０分おいた後、さらに室温で３０分おき、溶液
をジエチルエーテル（２５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。エーテル相
を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して油状物質を得た。調製用クロマト
グラフィー（シリカ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製、次いで、再結
晶（クロロホルム／ヘキサン）により標記化合物（３０５ｍｇ、５６％）を得た
。融点１４３〜１４４℃。元素分析（Ｃ23Ｈ24Ｏ3）計算値：Ｃ,７９.２８；Ｈ,
６.９４、実測値：Ｃ,７９.１７；Ｈ,６.９０。
Ｃ．(＋／−)−トランス−１−ジアゾ−８−メトキシ−４ａ−メチル−１,２,３
,４,４ａ,９,１０,１０ａ−オクタヒドロフェンンスレン−２−オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の(＋／−)−トランス−１−ベンゾイル−８
−メトキシ−４ａ−メチル−１,２,３,４,４ａ,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ
−フェナンスレン−２−オン（２７０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を、テトラヒド
ロフラン（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散物、６５ｍｇ、１.
６３ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に滴下した。混合物をウォーターバスで
冷却し、アルゴン下でトシルアジド（２５０ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を滴下し
た。室温で４５分撹拌してから、混合物を濾過し、減圧濃縮した。ジクロロメタ
ン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、次いで、減圧濃縮して放置すると結晶化する褐色油状物質を得た。
調製用クロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製
により標記化合物（９５ｍｇ、４６％）を得た。融点１３１〜１３３℃。ＭＳ（
ＤＥＩ）（Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2）計算値：２７０.１３７８、実測値：２７０.１３６
８。
実施例２
下表Ｉに示す割合の成分をふるいにかけ、混合し、次いで、硬ゼラチンカプセ
ルに充填することにより式（Ｉ）の化合物を投与するための経口剤型を製造する
。
実施例３
下表IIに示すスクロース、硫酸カルシウム二水和物および式（Ｉ）の化合物を、
示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。湿顆粒をふるいにか
け、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、ふるいにかけ、次いで
、打錠して錠剤とする。
本発明の好ましい具体例が上で説明されているが、本発明は本明細書に開示さ
れた手段にのみ限定されるのではなく、下記請求の範囲に属するすべての変更に
対する権利が保有されることが理解されるはずである。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 315/04 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 315/04
317/32 7419−4Ｈ 317/32
319/20 7419−4Ｈ 319/20
323/48 7419−4Ｈ 323/48
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ
，ＶＮ
(72)発明者 アベル，アンドリュー・デイビッド
ニュージーランド、クライストチャーチ
４、トータラ・ストリート50番