JPH08503473A

JPH08503473A - ５−アルファ−レダクターゼを阻害する１７−アルファーアシルステロイド

Info

Publication number: JPH08503473A
Application number: JP6512505A
Authority: JP
Inventors: ウェブ，ロバート・リー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-11-18
Filing date: 1993-11-18
Publication date: 1996-04-16
Also published as: EP0669931A1; WO1994011385A1; GB9224148D0; EP0669931A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規１７α−アシルステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびステロイド５−α−レダクターゼを阻害するためのこれらの化合物の使用方法である。また、本発明は、これらの化合物の製造において使用される新規方法である。

Description

【発明の詳細な説明】５−アルファーレダクターゼを阻害する１７−アルファーアシルステロイド発明の分野本発明は、新規置換１７−αアシルステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物およびステロイド５α−レダクターゼを阻害するためのこれらの化合物の使用方法に関する。これらの化合物の製造に有用な新規方法も発明される。関連技術の記述アンドロゲンとして知られているステロイド系ホルモン類は、雄と雌を区別する身体的特徴の原因となる。アンドロゲンを生産するいくつかの器官のうち、精巣は、これらのホルモンを最大量生産する。脳の中枢は、アンドロゲン生産レベルの主な制御を行う。無効な制御の結果、過剰のアンドロゲンホルモン生産が生じると、多くの身体的発現および病状が生じる。例えば、尋常性坐瘡、脂漏症、女性多毛症、男性型禿頭症および前立腺肥大症は、上昇したアンドロゲンレベルに関係している。さらに、アンドロゲンレベルの低下は、前立腺癌に対する治療効果を有することを示した。テストステロンは、精巣によって分泌される主要なアンドロゲンであり、雄の血漿中の主要なアンドロゲンステロイドである。５−α−還元アンドロゲンは、前立腺および皮脂腺などのいくつかの組織における活性ホルモンである。かくして、循環テストステロンは、筋肉および精巣などの他の組織においてではなく、これらの組織において、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、その５−α−還元類似体のプロホルモンとして供される。ステロイド５−α−レダクターゼは、テストステロンをＤＨＴに転換するニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）依存性酵素である。雄性発生におけるこの酵素の重要性は、雄性偽半陰陽者における遺伝的ステロイド５−α−レダクターゼ欠損症の発見によって劇的に強調された。インペラトーマクギンリィ，ジェイ（Imperato− McGinley，J．）ら、（１９７９）、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（J．Steroid Biochem．）１１：６３７−６４８。種々の病状における上昇したＤＨＴレベルの重要さの認識は、この酵素の阻害剤を合成するための多くの試みを刺激した。１７β−アシルステロイド系誘導体は、今日までに同定された最も有効な阻害剤のうちの１つである。多くの置換１７β−アシルステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物が当該技術分野で知られている。例えば、以下のとおりである：米国特許第４，７６０，０７１号には、置換１７β−アシル−４−アザ−ステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第４，９７０，２０４号には、置換１７β−アシル−３−ニトロステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第５，０１７，５６８号には、置換１７β−アシル−３−カルボン酸ステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第４，９５４，４４６号には、置換１７β−アシルＡ環アリール３− カルボン酸ステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第４，９７０，２０５号には、置換１７β−アシルＡ環アリール３− スルホン酸ステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第４，９１０，２２６号には、置換１７β−アシルＡノル２−カルボン酸ステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第４，９３７，２３７号には、置換１７β−アシルＡ環アリール３− ホスホン酸ステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第４，８８２，３１９号には、置換１７β−アシルＡ環アリール３− ホスフィン酸ステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第５，０２６，８８２号には、置換１７β−アシル３−ホスフィン酸ステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第４，９４６，８３４号には、置換１７β−アシル３−ホスホン酸ステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物類が開示されている。ＷＯ９１／１９７３２には、置換１７β−アシル３−酢酸ステロイド系５α レダクターゼ阻害化合物類が開示されている。米国特許第５，１００，９１７号には、置換１７β−アシルＡノル３−カルボン酸ステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物類が開示されている。ＷＯ９１／２６７０９８−３６には、置換１７β−アシル−４−アザ５αレダクターゼ阻害化合物類が開示されている。しかしながら、前記文献には、置換１７β−アシルステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物のα−エピマーは、全く開示または示唆されておらず、該α−エピマーがステロイド５α−レダクターゼの非常に有効な阻害剤としての有用性を有することは、全く教示または示唆されていない。発明の概要本発明は、置換１７α−アシル５α−レダクターゼ阻害ステロイド系化合物である化合物およびステロイド５α−レダクターゼを阻害するためのこれらの化合物の使用方法に関する。さらに、本発明は、本発明の５α−レダクターゼ阻害化合物の製造に有用な新規方法を提供するものでもある。本発明の方法において有用な医薬担体および化合物からなる医薬組成物も本発明に含まれる。発明の詳細な説明本明細書で使用する場合、「置換１７β−アシル」なる語は、式（Ｉ）［式中、Ａは、存在しないか、あるいは、直鎖状または分枝鎖状のＣ_1-12アルキリデンとして存在し、本明細書で使用する場合、「Ｒ」なる語の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：ｉ）水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8 アルコキシ、ＮＲ¹Ｒ²（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルから選択される）；あるいは、 ii）置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、ａ）置換アルキルは、アリール、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-12であり；ｂ）シクロアルキルは、所望により１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりアリール、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ₃−Ｃ₁₂であり；ｃ）アリールは、所望により１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｃが３である場合、芳香環は、少なくとも２つのヘテロ原子を含有し、Ｃが４である場合、芳香環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、所望によりアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、ｎは、０〜２であり、Ｒ⁵は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₂アリールである）環式または多環式芳香族Ｃ₃−Ｃ₁₂である］で示されるステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物のＣ₁₇の置換基を意味する。好ましくは、Ｒは、前記のとおりである。好ましくは、Ｒは、ＮＲ¹Ｒ²であり、ここで、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素、および水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される置換基から選択される。５α−レダクターゼを阻害する本発明化合物は、置換１７β−アシルステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物の１７α−エピマ−誘導体ならびにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。当業者は、公知方法によって、置換１７β−アシルステロイド系化合物がステロイド５α−レダクターゼ阻害剤であるかを容易に測定することができる。かかる化合物全てのα−エピマーは、本発明の範囲内に含まれる。置換１７β−アシルステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物は、本明細書では、本発明の１７α−アシルステロイド系５αレダクターゼ阻害化合物を製造するのに使用される出発物質として考えられる。本明細書で使用する場合、「α−エピマー」なる語は、本明細書で出発物質として記載されるステロイド系５αレダクターゼ阻害剤の１７β−アシル置換基が α位に転換されることを意味する。本発明の好ましい化合物ならびに本発明の医薬組成物および本発明方法で使用される化合物としては、以下のものが挙げられる：１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５−α−アンドロスト−１− エン−４−アザ−３−オン、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−ニトロ−５−α −アンドロスト−３−エン、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−ニトロ−５−α −アンドロスト−２−エン、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジィソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸またはその塩、２０−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プレグン−１−エン− ２−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩、（Ｅ）−１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−酢酸、（Ｚ）−１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト −２−エン−３−酢酸、（Ｚ）−１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト −３−エン−３−酢酸、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸、および１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３ −エン−３−カルボン酸。前記化合物のうち、以下のものが特に好ましい：１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩、および１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５−α−アンドロスト−１− エン−４−アザ−３−オン。前記の好ましい化合物の対応する１７β−エピマーは、知られており、ステロイド５αレダクターゼの有効な阻害剤であることが示されている。本明細書で使用する場合、「保護ヒドロキシ」または「保護−ＯＨ」なる語は、テオドラ・ダブリュ・グリーン（Theodora W．Greene）による「プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups In Org anic Synthesis）、ウィリィ−インターサイエンス（Wiley-Interscience）、１９８１、ニューヨークに開示されているような当該技術分野における慣用のブロッキング基によって保護され得るアルコール性またはカルボン酸性−ＯＨ基を意味する。好ましくは、トリオルガノシリル基、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルなどである。本明細書で使用する場合、Ｃ_x−Ｃ_yは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する基を意味する。本明細書中で使用する場合、「アリール」なる語は、特記しない限り、所望により１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｃが３である場合、芳香環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、Ｃが４である場合、芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、所望によりアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、保護 −ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、ｎは、０〜２であり、Ｒ₅は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₂アリールである）環式または多環式芳香族Ｃ₃〜Ｃ₁₂である。本明細書で使用される場合、アリールおよび置換アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニルおよび４−カルボキシメチルフェニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール」なる語は、置換または非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味する。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、−Ｏアルキルを意味し（ここで、アルキルは、本明細書における定義と同じである）、−ＯＣＨ₃および−ＯＣ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₃が挙げられる。本明細書で使用される場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルの例としては、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４− カルボキシシクロヘキシルおよびシクロペンチルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「アシルオキシ」なる語は、−ＯＣ（Ｏ）アルキルを意味する（ここで、アルキルは、本明細書における定義と同じである）。本明細書で使用される場合、アシルオキシ置換基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃ 、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ₃）₂および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃が挙げられる。本明細書で使用される場合、「Ｎ−アシルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキルを意味する（ここで、アルキルは、本明細書における定義と同じである）。本明細書で使用される場合、Ｎ−アシルアミノの例としては、一Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ₃）₂および −Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃が挙げられる。本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」なる語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。本明細書で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、ブロマイド、ヨージド、クロライドおよびフルオライドから選択される置換基を意味する。本明細書で使用される場合、「アルキル」および「アルキリデン」なる語ならびにその派生語および全ての炭素鎖における派生語は、Ｃ₁−Ｃ₁₂炭素を有する直鎖状または分枝鎖状の一価または二価の炭素鎖を意味する。本明細書で使用される場合、アルキルの例としては、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−（ＣＨ₂）₃−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃）₂、および−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₃が挙げられる。本明細書で使用される場合、アルキリデンの例としては、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−ＣＨ₂− 、および−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−が挙げられる。本明細書で使用される場合、「置換された」なる語は、特記しない限り、問題の化学基がアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基を有することを意味する。本明細書で使用される場合、「治療すること」およびその派生語は、予防学的および治療学的治療を意味する。本発明の医薬的に活性な化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明方法で使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬的に許容されるエステルは、例えば、−ＣＯＯＨについては、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなどを、−ＯＨについては、アセテートマレエートなどを使用することができ、これらのエステルは、徐放性またはプロドラッグ製剤として使用するために溶解性および加水分解特性を変えることについて当該技術分野で知られている。本明細書で使用される場合、「α−レセプター拮抗剤」は、糖尿病、心臓血管病、良性前立腺肥大症および眼性高血圧（ocular hypertension）などの血管障害を治療するのに有用である、米国特許第４，９６３，５４７号（ラファティ（ Lafferty）ら）に開示されているような公知のアルファーアンドレナージック（ alpha-andrenergic）レセプター拮抗化合物類を意味する。本発明の組成物および方法で使用するための好ましいアルファ−アンドレナージックレセプター拮抗剤としては、アムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、アルフゾシン、インドラミンおよびプラゾシンが挙げられる。本明細書で使用される場合、「アムスロシン」なる語は、式で示される化合物ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。化学的には、アムスロシンは、（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（Ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと称される。アムスロシンは、尿路下部（lower urinary tract）機能不全の治療に有用であるとして、米国特許第４，７０３，０６３号に開示されており、米国特許第４，９８７，１２５号にクレームされている。本明細書で使用される場合、「テラゾシン」なる語は、式で示される化合物ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。化学的には、テラゾシンは、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニル］ピペラジンと称される。テラゾシンは、米国特許第４，２５１，５３２号に開示されている。本明細書で使用される場合、ドキサゾシンなる語は、式で示される化合物ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。化学的には、「ドキサゾシン」は、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ− ２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン− ２−イル）カルボニル］−ピペラジンと称される。ドキサゾシンは、米国特許第４，１８８，３９０号に開示されている。本明細書で使用される場合、「アルフゾシン」なる語は、式で示される化合物ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。化学的には、アルフゾシンは、Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ−２−フランカルボキシアミドと称される。アルフゾシンは、米国特許第４，３１５，００７号に開示されている。本明細書で使用される場合、「インドラミン」なる語は、式で示される化合物ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。化学的には、インドラミンは、Ｎ−［［１−［２−（１Ｈ−インドール−３− イル）エチル］−４−ピペリジニリル］ベンズアミンと称される。インドラミンは、米国特許第３，５２７，７６１号に開示されている。本明細書で使用される場合、「プラゾシン」なる語は、式で示される化合物ならびにその塩、水和物および溶媒和物を意味する。化学的には、プラゾシンは、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）−ピペラジンと称される。プラゾシンは、米国特許第３，５１１，８３６号に開示されている。当業者は、ラファティ（Lafferty）Ｉに開示されているアッセイを利用することによって、本明細書に特別に記載したもの以外の化合物がアルファ−アンドレナージックレセプター拮抗剤であるかを容易に決定することができる。かくして、全てのかかる化合物は、本明細書で使用される場合の「アルファ−アンドルナージックレセプター拮抗薬」なる語の範囲内に含まれる。本明細書で使用される場合、「ミノキシジル」なる語は、式：で示される化合物を意味し、化学的には、ミノキシジルは、２，４−ピリミジンアジアミン，６−（１−ピペリジニル）−，３−オキシドと称される。ミノキシジルは、ミシガン州カラマズーのジ・アップジョン・カンパニー（the Upjohn C ompany）による毛髪増殖刺激用局所溶液として販売されているロゲイン本明細書で使用される場合、医薬組成物が、本明細書に記載の５−α−レダクターゼ阻害剤および別の活性成分を含有する場合、かかる５−α−レダクターゼ阻害剤は、かかる別の活性成分と共投与することができる。本明細書で使用される場合、「共投与する」なる語またはその派生語は、本明細書に記載の５−α−レダクターゼ阻害化合物、および尋常性坐瘡、脂漏症、雌性多毛症、雄性型禿頭症、良性前立腺肥大症またはヒト前立腺腺癌の病状を治療することが知られている他の化合物などの別の活性成分の同時投与またはいずれかの連続投与手段を意味する。好ましくは、投与が同時ではない場合、２つの化合物は、お互いに非常に近接した時間に投与される。さらにまた、これらの化合物が共に同一投与形態で投与されるかは問題ではなく、例えば、１つの化合物は、注射によって投与され、他方は、経口投与されてもよい。本明細書において出発物質と考えられる置換１７β−アシルステロイド系５α −レダクターゼ阻害剤は、ステロイド５−α−レダクターゼの有効な阻害剤であることが判明し、示される。標準的な合成条件下で、本明細書に記載のステロイド系１７β−アシル置換基は形成される。本発明の置換１７α−アシルステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物は、以下の一般的方法で、対応する置換１７β−アシルステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物のエピマー化によって製造される。一般的方法Ａ高温で、好ましくは、還流温度で、適切な溶媒、好ましくは、エチレングリコールまたはジメチルスルホキシド中で置換１７β−アシルステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物を撹拌した溶液にヒドロキシドまたはアルコキシド塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはナトリウムメトキシドなどの塩基を添加し、単離および後処理後、対応するαエピマーを得る。エピマー化を行うための適切な溶媒を決定する際、出発１７β−アシル５α− レダクターゼ阻害ステロイド系化合物が、例えば、求核攻撃を行わせしめる反応性置換基または反応性不飽和結合を含有する場合には、ジメチルスルホキシドまたは別の非反応性高沸点溶媒が好ましく、出発１７β−アシル５α−レダクターゼ阻害ステロイド系化合物の置換基またはいずれかの不飽和結合の反応性が重要ではない場合には、エチレングリコールまたは他の反応性高沸点溶媒を使用することができる。本発明の１７α−アシルステロイド系化合物のケトン還元生成物は、本発明の範囲内である。本明細書で使用される場合、「ケトン還元生成物」なる語は、本発明化合物の１７α−アシル置換基の対応する第２級アルコールを意味し、かかる対応する第２級アルコールは、構造式［式中、ＡおよびＲは、前記定義と同じである］で示されるものならびにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである。これらの化合物は、他のステロイド系官能基または不飽和度を還元させずに、Ｒに結合したカルボニルの慣用的なホウ水素化ナトリウム還元によって生成することができる。Ｒがカルボニル官能基を含有するフェニルである場合、それは、選択的にブロックされ、次いで、慣用方法によるホウ水素化物還元後に再生され得る。ホウ水素化物還元は、室温〜５０℃の温度で、例えば、水または水性メタノール中で行うことができ、次いで、該生成物は、慣用方法によって、単離および精製される。当該化合物は、５−アルファレダクターゼ阻害剤としても有効である。本明細書および請求の範囲で使用される場合、「高温」なる語は、１００℃以上、好ましくは、１２０℃以上、最も好ましくは、還流温度を意味する。式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルは、所望により、当業者によく知られている方法によって形成されてもよい。本発明の医薬的に活性な化合物は、ステロイド５−α−レダクターゼ活性を示すので、それらは、ＤＨＴ活性の低下が所望の治療効果を生じる疾患および症状の治療おいて治療的有用性を有する。かかる疾患および症状としては、尋常性坐瘡、脂漏症、雌性多毛症、雄性型禿頭症、良性前立腺肥大症などの前立腺疾患、およびヒト前立腺腺癌が挙げられる。ヒト５α−レダクターゼ酵素の阻害における有効性を測定する際に、以下の方法を使用した：ステロイド５α−レダクターゼイソ酵素１の供給源として使用される膜微粒子の調製発現した組換えヒトステロイド５α−レダクターゼイソ酵素１を含有するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞［アンダーソン，エス（Andersson，Ｓ．）、バーマン，ディ・エム（Berman，Ｄ．Ｍ．）、ジェンキンズ，イー・ピー（Jenkins，Ｅ．Ｐ．）およびラッセル，ディ・ダブリュ（Russell，Ｄ．Ｗ．）（１９９１）ネイチャー（Nature）３５４１５９−１６１］を、ダウンス（Do unce）ガラス−ガラスハンドホモジナイザー［ニュージャージー州ヴァインランドのコンテス・グラス・カンパニー（Kontes Glass Co．）］を使用して、０．３３Ｍシュークロース、１mＭジチオトレイトールおよび５０μＭＮＡＤＰＨを含有する２０mＭリン酸カリウム（ｐＨ６．５）緩衝液（緩衝液Ａ）中でホモジナイズした。膜微粒子を遠心（４℃で６０分間、１００，０００×ｇ）によって単離し、２０％グリセロール、１mＭジチオトレイトールおよび５０μＭＮＡＤＰＨを含有する２０mＭリン酸カリウム（ｐＨ６．５）（緩衝液Ｂ）に再懸濁させた。懸濁した微粒子溶液を−８０℃で貯蔵した。ステロイド５α−レダクターゼイソ酵素２の供給源として使用される前立腺膜微粒子の調製冷凍ヒト前立腺を解凍し、小片に細かく切り刻んだ［ブリンクマン・ポリトロン（Brinkmann Polytron）（ニューヨーク州ウエストバリーのシブロン・コーポレイション（Sybron Corp．））］。該溶液を、ソニファイヤー（Sonifier）［ブランソン・ソニック・パワー・カンパニー（Branson Sonic Power Co．）］で３〜５分間音波処理し、次いで、ダウンスハンドホモジナイザー中でハンドホモジナイゼーションを行った。４℃で、６００または１０００×ｇで２０分間および１４０，０００×ｇで６０分間の差動遠心分離によって前立腺粒子を得た。１４０，０００×ｇ遠心分離により得られたペレットを前記緩衝液の５〜１０組織容量で洗浄し、１４０，０００×ｇで遠心した。得られたペレットを緩衝液Ｂに懸濁し、微粒子懸濁液を−８０℃で貯蔵した。酵素活性および阻害剤効力についてのアッセイエタノール中一定量の［¹⁴Ｃ］テストステロン（５０〜５５mＣｉ／mmol）、およびエタノール中可変量の有効な阻害剤を試験管中に置き、真空中で濃縮乾固させた。各試験管に緩衝液１０mＭＮＡＤＰＨ１０μＬ（イソ酵素１）または２０μＬ（イソ酵素２）およびステロイド５α−レダクターゼ製剤のアリコットを添加し、最終容量を０．５mＬにした。ヒトステロイド５α−レダクターゼイソ酵素１についてのアッセイは、５０mＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）中のＣＨＯ細胞において発現された組換えタンパクの試料を用いて行われ、一方、イソ酵素２のアッセイは、ｐＨ５．０でのヒト前立腺微粒子の５０mＭクエン酸塩緩衝液中懸濁液を用いて行われた。３７℃で２０または３０分間、該溶液をインキュベートした後、酢酸エチル４ mＬおよび各々０．２５μmolのテストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、アンドロスタンジオールおよびアンドロスタンジオンを担体として添加することによって、該反応を急冷した。有機相を第２試験管に取り出し、スピード・バク（Speed Vac）中で蒸発乾固させた。残留物をクロロホルム４０μＬに溶解させ、２０×２０cmのプレチャンネル処理した（prechannelled）シリカゲルＴＬＣプレート［Ｓｉ２５０Ｆ−ＰＡ、ベイカー・ケミカル（Baker Chemical）］の個々のレーン上にスポットし、アセトン：クロロホルム（１：９）で２回展開させた。基質および生成物のバンド中の放射化学的内容物を、バイオスキャン・イメージング・スキャナー（ＢＩＯＳＣＡＮ Imaging Scanner）［ワシントン・ディ・シーのバイオスキャン・インコーポレイテッド（Bioscan Inc．）］で測定した。回収された、生成物に転換された放射性標識のパーセントを算出し、これから酵素活性を測定した。全てのインキュベーションは、２０％以下の基質（テストステロン）が消費されるように行われた。実験的に得られたデータを、可変阻害剤濃度に対する酵素活性（１／速度）の逆数をプロットすることによって一次関数にコンピューター適合させた；見掛阻害定数（Ｋ_i，_app）は、ジキソン（Dixon）分析［ジキソン，エム（Dixon，Ｍ．）（１９５３）］によって測定された。阻害定数（Ｋｉ）の値は、公知の方法［レヴィ，エム（Levy，Ｍ．）（１９８９）、バイオケミストリー（Biochemistry）、２９：２８１５−２８２４］により算出した。本発明の範囲内の化合物の全ては、必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド５−α−レダクターゼを阻害するのに有用である。本発明の範囲内の化合物は、試験され、イソ酵素１に対する活性２０−４０から２３００Ｋｉ（ｎＭ）およびイソ酵素２に対する活性２−６から２６Ｋｉ（ｎＭ）を示した。本発明化合物ならびに本発明の医薬組成物および本発明の方法において使用される化合物のうち特に好ましいものは、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸および１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボンアミド−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である。本発明の医薬的に活性な化合物は、カプセル剤、錠剤または注射用製剤などの好都合な投与形態に一体化される。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤としては、単独またはワックスと一緒の、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの徐放性物質が挙げられる。固体担体の量は、広範囲に変わるが、好ましくは、投与単位当たり約２５mg〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エリキシル、乳液、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射用液体、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。医薬製剤は、錠剤形態のために混合し、顆粒化し、次いで、所望により圧縮するか、または、所望の経口または非経口製品を得るために、所望により成分を混合し、充填し、次いで、溶解させることを含む慣用技術に従って作成される。前記医薬投与単位における本発明の医薬的に活性な化合物の投与量は、好ましくは、活性化合物０．１〜１０００mg／kg、好ましくは、１〜１００mg／kgの範囲から選択される有効な非毒性量である。選択された投与量は、好ましくは、ステロイド５−α−レダクターゼ阻害を必要とするヒト患者に、好ましくは毎日１〜６回、経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所、直腸、経皮、注射、および輸液による連続的投与が挙げられる。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、活性化合物１〜５００mgを含有する。低投与量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高投与量での非経口投与も、患者にとって安全かつ便利である場合は使用することができる。ヒトを含む哺乳動物におけるステロイド５−α−レダクターゼ活性を阻害する本発明の方法は、かかる阻害を必要とする患者に、本発明の医薬的に活性な化合物の有効なステロイド５−α−レダクターゼ阻害量を投与することからなる。本発明化合物が本発明に従って投与される場合、許容されない毒物学的効果は全く予想されない。さらに、本発明化合物は、尋常性坐瘡、脂漏症、女性多毛症、男性型禿頭症、良性前立腺肥大症またはヒト前立腺腺癌の病状を治療することが知られている他の化合物などの別の活性成分と一緒に共投与することができる。男性型禿頭症の治療用には、本明細書に記載の５−α−レダクターゼ阻害剤およびミノキシジルの組合せが特に好ましい。良性前立腺肥大症の治療用には、本明細書に記載の５ α−レダクターゼ阻害剤およびα−レセプター拮抗剤の組合せが特に好ましい。以下の実施例は、本発明化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物の製造を説明する。実施例は、前記で定義したり、後記の請求の範囲に記載するような本発明を限定するものではない。実施例１エチレングリコール中での１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸のエピマー化一般的な方法融点は、トーマス−フーバー（Thomas−Hoover）キャピラリー融点装置で測定し、未修正である。元素分析は、パーキン・エルマー・モデル・２４０ＣＨＮ・エレメンタル・アナライザー（Perkin Elmer Model ２４０ＣＨＮ Elemen tal Analyzer）で行った；得られた結果は、理論値の許容限界（０．４％）内であった。一般的な試薬用化学物質は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Al drich Chemical Co．）から購入し、受け取ったままで使用した。試料の分析用ＨＰＬＣ分析は、レコーダー／インテグレーターとして供されるＩＢＭＬＣ／９０００コンピューターシステムに接続したＩＢＭＬＣ／９５２３可変波長検出器を装着したＩＢＭＬＣ／９５３３三元勾配液体クロマトグラフで測定した。分取クロマトグラフシステムは、ＬＣＤ／ミルトン・ロイ・スペクトロモニター（ＬＣＤ／Milton Roy SpectroMonitor）１１１可変波長検出器およびヘルス・ストリップ・チャートレコーダー・モデル（Health Strip Cha rt recorder Model）ＳＲ２５５−Ｂを装着したバレックス・プリパレイティブ・スケール（Varex Preparative Scale）ＬＣ（ＰＳＬＣ−１００）からなっていた。以下の逆相ＨＰＬＣシステムを使用した：（ａ）分析用：注入容量２０マイクロリットル；クロメガボンド（chromegabond）ＭＣ１８、１０ミクロン、４．５mm×２５cmカラム；４０％水、３０％アセトニトリル、２５％メタノールおよび０．１％ＴＦＡ移動相；流速１mＬ／分；２７０nmで検出、（ｂ）分取用：注入容量５mＬ；クロメガボンド（Chromegabond）ＭＣ１８、１０ミクロン、２２．２mm×５０cmカラム。使用した分取用移動相（Ａ）は、４０％水、３０％アセトニトリル、２５％メタノールおよび０．１％ＴＦＡからなっており；流速４０mＬ／分；２７０nmで検出した。ｉ）水酸化ナトリウムを使用する方法２５０mＬの３つ口丸底フラスコ中に１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸４．０ｇ（０．０１mm ol）および水酸化ナトリウム５．０ｇ（０．１２５mmol）を入れた。このフラスコにエチレングリコール約７５mＬを添加した。当該系を還流させながら（〜１５５℃）加熱し、反応をＨＰＬＣによってモニターした；反応組成物および反応時間は、下記表に示す。２４時間後、麦藁色の溶液を室温に冷却し、脱イオン水約７５０mＬを含有するビーカーに移した；該水を撹拌しつつ、反応混合物を添加した。混合が終了した後、該溶液を、希（６Ｎ）塩酸でｐＨ〜２．０まで酸性化した。この時点で、化合物が水性系から沈殿し、これを塩化メチレン（３×１００mＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００mＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させた。残留物にアセトニトリルを添加し、化合物を結晶化させた。混合物を濾過し、残渣を冷アセトニトリルで洗浄し、６０℃ で１６時間、真空オーブン中で乾燥させた。反応生成物の収量〜２．５ｇ。反応生成物２．５ｇに分取用スケール移動相（Ａ）〜１５０mＬを添加した。該溶液の５mＬアリコット（約３０）を分取用カラムに適用し、流速４０mＬ／分で分取用移動相（Ａ）を用いて成分の溶離を行い、溶出液をＵＶで２７０nmでモニターした。５つの主フラクションを回収し、各々、分析方法によって分析した。分析用クロマトグラムは、（ａ）フラクション１および２が１７β−（Ｎ−ｔ −ブチルカルボキシアミド）アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸よりも極性である少量の分解生成物を含有し、（ｂ）１つの主反応生成物がフラクション３における優勢な種であり、（ｃ）フラクション４が本質的に主反応生成物および未反応１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸の混合物であり、（ｄ）未反応１７β−（Ｎ−ｔ −ブチルカルボキシアミド）アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸がフラクション５における主成分であることを示す。フラクション３と称されるフラクションの全てを合わせ、約５００mＬに濃縮した；該溶液の容量が減少すると、固体物質が沈殿した。次いで、濾過し、残渣をメタノール／水混合物（５０：５０）で洗浄し、室温で１８時間、真空オーブン中で乾燥させることによって、固体を単離した。生成物の収量〜８５０mg；純度、エリア・ノーマライゼーションによって９５％（ＨＰＬＣ）。該生成物のメタノール性溶液を約５０mＬに希釈し、該溶液が不透明になるまで水を添加した（〜２５mＬ）。不透明溶液を室温で一晩放置し、その間に試料が結晶化した。この混合物を濾過し、残渣を水で洗浄し、６０℃で１６時間、真空オーブン中で乾燥させた。主反応生成物の収量〜５２０mg；純度、９８％（ＨＰＬＣ）エリア・ノーマライゼーション；融点２４０〜２４２℃。元素分析、ＮＭＲおよびニュークリア・オーバーハウザー効果（Nuclear Over hauser effect）（ＮＯｅ）データにより、主反応生成物が１７β−（Ｎ−ｔ− ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸の１７αエピマー、例えば、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸であることが確認された。元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₇ＮＯ₃）：理論値：Ｃ，７５．１５；Ｈ，９．３３；Ｎ，３．５１、測定値：Ｃ，７５．１９；Ｈ，９．１８；Ｎ，３．４０。 α−エピマー配置の指定は、１８−メチルシグナルの照射に対する１７−メチンプロトンでの強いニュークリア・オーバーハウザー効果（ＮＯｅ）の観察に基づいた（１７−メチンプロトンおよび１８−メチル基の両方のＮＭＲシグナルは、予め、ホモニュークリアおよび¹³Ｃ／¹Ｈ２−Ｄ相互関係データの分析から明確に同定された）。重要な観察結果は、ＣＨ₃−１８の照射に対してＨ１７で励起した強いエンハンスメントである。 ii）水酸化カリウムを使用する方法前記方法（ｉ）において１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸のαエビマーをＨＰＬＣプロフィルによって同定した後、実施例１の一般的な方法に従って、水酸化カリウムを使用して反応を繰り返し、分析用ＨＰＬＣによってモニターして、生成物に対する出発物質の比率を測定した。２５０mＬの３つ口丸底フラスコ中に１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸４．０ｇ（０．０１mm ol）および水酸化カリウム８．０ｇ（０．１４３mmol）を入れた。このフラスコにエチレングリコール約１００mＬを添加し、当該系を還流させながら（〜１５５℃）加熱した。ＨＰＬＣによって反応をモニターした；反応組成物および反応時間を下記表に示す。前記表のデータに示すとおり、最大αエピマー濃度は、反応時間約７２時間で生じた。主反応生成物（すなわち、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸）の単離は、実施例１方法（ｉ）に従って行われる。実施例２エチレングリコール中での１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸のエピマー化一般的な方法融点は、トーマスーフーバー・キャピラリー融点装置で測定し、未修正である。元素分析は、パーキン・エルマー・モデル・２４０ＣＨＮ・エレメンタル・アナライザーで行った；得られた結果は、理論値の許容限界（０．４％）内であった。一般的な試薬用化学物質は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから購入し、受け取ったままで使用した。試料の分析用ＨＰＬＣ分析は、レコーダー／インテグレーターとして供されるＩＢＭＬＣ／９０００コンピューターシステムに接続したＩＢＭＬＣ／９５２３可変波長検出器を装着したＩＢＭＬＣ／９５３３三元勾配液体クロマトグラフで測定した。分取クロマトグラフシステムは、ＬＣＤ／ミルトン・ロイ・スペクトロモニター１１１可変波長検出器およびヘルス・ストリップ・チャートレコーダー・モデルＳＲ２５５−Ｂを装着したバレックス・プリパレイティブ・スケールＬＣ（ＰＳＬＣ−１００）からなっていた。以下の逆相ＨＰＬＣシステムを使用した：（ａ）分析用：注入容量２０マイクロリットル；クロメガボンド（ Chromegabond）ＭＣ１８、１０ミクロン、４．５mm×２５cmカラム；１０％メタノールを含有する５５％水、４５％アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ移動相；流速１mＬ／分：２５４nmで検出、（ｂ）分取用：注入容量５mＬ；クロメガボンドＭＣ１８、１０ミクロン、２２．２mm×５０cmカラム。１つの分取用移動相は、５２％水、３５％アセトニトリル、１３％メタノールおよび０．１％ＴＦＡ、流速４２mＬ／分を使用し；２５４nmで検出した。２５０mＬの３つ口丸底フラスコ中に１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸８．０ｇ（０．０２mmol）および水酸化ナトリウム１０．０ｇ（０．２５０mmol）を入れた。このフラスコにエチレングリコール約１５０mＬを添加した。当該系を還流させながら（〜１５５℃）加熱し、反応をＨＰＬＣによってモニターした；反応組成物および反応時間は、下記表に示す。２４時間後、麦藁色の溶液１００mＬを室温に冷却し、脱イオン水約７５０mＬを含有するビーカーに移した；該水を撹拌しつつ、反応混合物を添加した。この後、化合物が水性系から沈殿し、これを塩化メチレン（３×１００mＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００mＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させた。残留物にアセトニトリルを添加し、化合物を結晶化させた。混合物を濾過し、残渣を冷アセトニトリルで洗浄し、６０℃で１６時間、真空オーブン中で乾燥させた。反応生成物（Ｉ）の収量〜６．０ｇ。反応生成物（Ｉ）６．０ｇに分取用スケール移動相〜１６０mＬを添加した。該溶液の４mＬアリコット（約４０）を分取用カラムに適用し、５２％水、３５％アセトニトリル、１４％メタノールおよび０．１％ＴＦＡの分取用移動相、流速４２mＬ／分で成分の溶離を行い；２５４nmで検出した。３つの主フラクションを回収し、各々、分析方法によって分析した。分析用クロマトグラムは、フラクション１が主に主反応生成物を含有し、（ｂ）フラクション２が本質的に主反応生成物および未反応の混合物であり、（ｃ）未反応物がフラクション３における主成分であることを示す。フラクション１と称されるフラクションの全てを合わせ、約１０００mＬに濃縮した；該容量を分割し、凍結乾燥させた。各フラスコからの残留物のメタノール性溶液を約５０mＬに希釈し、該溶液が不透明になるまで水を添加した（〜２５mＬ）。各不透明溶液を室温で一晩放置し、その間に試料が結晶化した。この混合物を濾過し、残渣を水で洗浄し、６０℃で１６時間、真空オーブン中で乾燥させた。主反応生成物の収量〜７００mg；純度９８．８％（エリア・ノーマライゼーションによる）融点１７６〜１８０℃および主反応生成物〜３５０mg；純度９８％（エリア・ノーマライゼーションによる）融点１７７〜１８０℃。元素分析、ＮＭＲならびに実験Ｉにおけるステロイド系ジエンのαおよびβエピマーおよび実験IIの出発β−エピマーおよび主反応生成物の間の¹³Ｃシフトにおける均一な差異の観察により、主反応生成物が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５−トリエン−３−カメボン酸の１７αエピマー、例えば、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロストー３，５−ジエン−３−カルボン酸であることが確認された。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＮＯ₃Ｏ）：理論値：Ｃ，７１．７９；Ｈ，８．７９；Ｎ，３．４９、測定値：Ｃ，７１．６２；Ｈ，８．８０；Ｎ，３．６２。実施例３ジメチルスルホキシド沖での１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）− アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸のエピマー化方法前記実施例１方法（ｉ）における１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸のαエピマーをＨＰＬＣプロフィルによって同定した後、実施例１の一般的な方法に従って、ジメチルスルホキシド中で水酸化ナトリウムを使用して反応を繰り返し、分析用ＨＰＬＣによってモニターし、生成物に対する出発物質の比率を測定した。２５０mＬの３つ口丸底フラスコ中に１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸４．０ｇ（０．０１mm ol）および水酸化ナトリウム５．０ｇ（０．１２５mmol）を入れた。このフラスコにジメチルスルホキシド７５mＬを添加した。当該系を還流させながら（〜１５５℃）加熱し、ＨＰＬＣによって反応をモニターした；反応組成物および反応時間を下記表に示す。前記表のデータに示すとおり、最大α−エピマー濃度は、反応時間約４時間で生じた。反応生成物の単離クロメガボンドＭＣ１８、１０ミクロン２２．２mm×５０cmカラム、ならびに４０％水、３０％アセトニトリル、２５％メタノールおよび０．１％ＴＦＡからなる移動相を使用して分取用ＨＰＬＣによって、反応生成物を単離した；検出は、２７０nmで行った。反応生成物に分取用スケール移動相〜２００mＬを添加し、該溶液の１０mＬアリコット（約２５）を分取用カラムに適用し、４０％水、３０％アセトニトリル、２５％メタノールおよび０．１％ＴＦＡの分取用移動相を用いて４０mＬ／分で成分の溶離を行い、溶出液を２７０nmでのＵＶでモニターした。クロマトグラフシステムは、ＬＣＤ／ミルトン・ロイ・スペクトロ・モニタ−１１１、可変波長検出器およびヒース・ストリップチャートレコーダー・モデル（Harth Stripc hart recorder Model）ＳＲ２５５−Ｂを装着したバレックス・プリパレイティブ・スケール・ＬＣ・モデルＰＳＬＣ１００（ＭＣ１８、１０ミクロン２２．２mm×５０cmカラム）からなる。３つの主フラクションを回収し、各々、分析的方法によって分析した。分析クロマトグラムは、フラクション１が本質的に１７β−（Ｎ，ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸のαエピマーであり、フラクション２が１７β−（Ｎ，ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸のαおよびβエピマーであり、フラクション３が本質的に１７β−（Ｎ，ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト −３，５−ジエン−３−カルボン酸であったことを示す。フラクション１と称される全てのフラクションを４０００mＬのフラスコ中に合わせ、該溶液の容量を減少させ、固体物質を沈殿させた。固体を濾過し、残留物をメタノール／水混合物（５０：５０）で洗浄し、室温で２０時間、真空オーブン中で乾燥させることによって単離した。収量〜６００mg；純度：９８．３２％（ＨＰＬＣ）。実施例４ジメチルスルホキシド中での１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）− エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸のエピマー化方法前記実施例２における１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸のαエピマーをＨＰＬＣプロフィルによって同定した後、実施例２の一般的な方法に従って、ジメチルスルホキシド中で水酸化ナトリウムを使用して反応を繰り返し、分析用ＨＰＬＣによってモニターし、生成物に対する出発物質の比率を測定した。２５０mＬの３つ口丸底フラスコ中に１７β−（Ｎ，ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸４．０ｇおよび水酸化ナトリウム５．０ｇを入れた。このフラスコにジメチルスルホキシド７５mＬを添加した。当該系を還流させながら（〜１５５℃）加熱し、ＨＰＬＣによって反応をモニターした；反応組成物および反応時間を下記表に示す。前記表のデータに示すとおり、最大α−エピマー濃度は、反応時間約４時間で生じた。反応生成物の単離検出器、自動試料採取器［ヒューレット−パッカード（Hewlett−Packard）ＨＰ１０５０シリーズ］およびポンプ［ベックマン１２６システム．ゴールド（Be ckman １２６ System Gold）］ならびに５５％水、４５％アセトニトリル、および０．１％ＴＦＡからなる移動相を使用して分取用ＨＰＬＣによって、反応生成物を単離した；検出は、２５４nmで行った。反応生成物に分取用スケール移動相〜１５０mＬを添加し、該溶液の１０mＬアリコット（約２０）を分取用カラムに適用し、５２％水、３５％アセトニトリル、１３％メタノールおよび０．１％ＴＦＡの分取用移動相を用いて４０mＬ／分で成分の溶離を行い、溶出液を２５４nmでのＵＶでモニターした。クロマトグラフシステムは、ＬＣＤ／ミルトン・ロイ・スペクトロ・モニター１１１可変波長検出器およびヒート・ストリップ・チャートレコーダー・モデル（Heat Strip C hart recorder Model）ＳＲ２５５−Ｂを装着したバレックス・プレプ・スケール・ＬＣ・モデルＰＳＬＣ１００（ＭＣ１８、１０ミクロン２２．２mm×５０ cmカラム）からなる。３つの主フラクションを回収し、各々、分析的方法によって分析した。分析クロマトグラムは、フラクション１が本質的に１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸のαエピマーであり、フラクション２が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸のαおよびβエピマーの混合物であり、フラクション３が本質的に１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸であったことを示す。フラクション１と称される全てのフラクションを２０００mＬのフラスコ中に合わせ、該溶液の容量を減少させ、固体物質を沈殿させた。固体を濾過し、残留物をメタノール／水混合物（５０：５０）で洗浄し、室温で２０時間、真空オーブン中で乾燥させることによって単離した。αエピマーの収量〜５００mg。実施例５置換１７β−アシルステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物のαエピマーを投与するための経口投与形態は、下記第１表に示す割合で成分をスクリーニングし、混合し、次いで、ゼラチン硬カプセル中に充填することによって調製される。第１表成分量１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）− エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸５０mg ステアリン酸マグネシウム５mg ラクトース７５mg 実施例６下記第２表に示したシュークロース、硫酸カルシウム・二水和物および置換１７β−アシルステロイド系５α−レダクターゼ阻害化合物のαエピマーを所定の割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化した。湿潤顆粒をスクリーニングし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、スクリーニングし、錠剤に圧縮する。第２表成分量１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）− アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸１００mg 硫酸カルシウム・二水和物１５０mg シュークロース２０mg デンプン１０mg タルク５mg ステアリン酸３mg 実施例７１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸７５mgを通常生理食塩水２５ml中に分散させて、注射用製剤を調製した。以上、本発明の好ましい具体例を説明したが、本発明は、本明細書に記載の明確な指示に限定されず、以下の請求の範囲内となる全ての変形例に対する権利を保有すると解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｊ 7/00 7433−4Ｃ 9/00 7433−4Ｃ 11/00 7433−4Ｃ 15/00 7433−4Ｃ 31/00 7433−4Ｃ 41/00 7433−4Ｃ 61/00 7433−4Ｃ 73/00 7433−4Ｃ 75/00 7433−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．１７β−アシル５α−レダクターゼ阻害ステロイド系化合物のα−エピマー。２．Ｃ１７置換基が式［式中、Ａは、存在しないか、あるいは、直鎖状または分枝鎖状のＣ_1-12アルキリデンとして存在し、Ｒは、ｉ）水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8 アルコキシ、ＮＲ¹Ｒ²（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルから選択される）；あるいは、 ii）置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、ａ）置換アルキルは、アリール、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-12であり；ｂ）シクロアルキルは、所望により１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりアリール、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ₃−Ｃ₁₂であり；ｃ）アリールは、所望により１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｃが３である場合、芳香環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、Ｃが４である場合、芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、所望によりアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、ｎは、０〜２であり、Ｒ⁵は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₂アリールである）環式または多環式芳香族Ｃ₃−Ｃ₁₂である］で示される置換基である請求項１記載の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステル。３．ＲがＮＲ¹Ｒ²であり、ここで、Ｒ¹およびＲ²が、各々独立して、水素、ならびに、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される置換基から選択される請求項２記載の化合物。４．１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５−α−アンドロスト− １−エン−４−アザ−３−オン、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−ニトロ−５−α −アンドロスト−３−エン、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−３−ニトロ−５−α−アンドロスト−３−エン、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−ニトロ−５−α −アンドロスト−２−エン、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸またはその塩、２０−α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ノル−５−α−プレグン−１−エン− ２ −カルボン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルホン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−４−ホスフィン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸またはその塩、１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ホスホン酸またはその塩、（Ｅ）−１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−酢酸、（Ｚ）−１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスト−４−エン−３−イリデン−酢酸、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト −２−エン−３−酢酸、（Ｚ）−１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−３−イリデン−酢酸、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−Ａノル−アンドロスト−３− エン−３−カルボン酸、１７α−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト −３−エン−３−酢酸、または１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−２−エン−３−酢酸である請求項２記載の化合物。５．１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５− ジエン−３−カルボン酸またはその塩である請求項４記載の化合物。６．１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸またはその塩である請求項４記載の化合物。７．１７α−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−５α−アンドロスト−１ −エン−４−アザ−３−エンである請求項４記載の化合物。８．請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。９．治療用の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。１０．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害剤として使用するための薬物の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。１１．前立腺の大きさを減少させるための治療薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。１２．前立腺腺癌治療薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。１３．高温、好ましくは、還流温度で、塩基、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム中、溶媒、好ましくは、エチレングリコールまたはジメチルスルホキシド中で１７β−アシル５α−レダクターゼ阻害ステロイド系化合物を反応させ、単離および後処理後に対応するαエピマーを形成することからなる１７β−アシル５α−レダクターゼ阻害ステロイド系化合物のα−エピマーの製造方法。１４．出発物質の出発１７β−アシル置換基が、式：［式中、Ａは、存在しないか、あるいは、直鎖状または分枝鎖状のＣ_1-12アルキリテンとして存在し、Ｒは、ｉ）水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8 アルコキシ、ＮＲ¹Ｒ²（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルから選択される）；あるいは、 ii）置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、ａ）置換アルキルは、アリール、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-12であり；ｂ）シクロアルキルは、所望により１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりアリール、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ₃−Ｃ₁₂であり；ｃ）アリールは、所望により１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、Ｃが３である場合、芳香環は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、Ｃが４である場合、芳香環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、所望によりアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、保護−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい（ここで、ｎは、０〜２てあり、Ｒ⁵は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₂アリールである）環式または多環式芳香族Ｃ₃−Ｃ₁₂である］で示される請求項１３記載の方法。１５．請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物およびα−レセプター拮抗化合物を別々に連続投与するか、または同時投与することからなる活性治療物質としての請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物およびα−レセプター拮抗化合物の使用。１６．請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物およびα−レセプター拮抗化合物を別々に連続投与するか、または同時投与することからなる良性前立腺肥大症治療薬の製造における請求項１〜７のいずかれ１項記載の化合物およびα−レセプター拮抗化合物の使用。１７．請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物およびミノキシジルを別々に連続投与するか、または同時投与することからなる活性治療物質としての請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物およびミノキシジルの使用。１８．請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物およびミノキシジルを別々に連続投与するか、または同時投与することからなる男性型禿頭症治療薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物およびミノキシジルの使用。１９．請求項１記載のケトン還元生成物。２０．Ｃ₁₇位置換基が式［式中、ＡおよびＲは、請求項２記載の定義と同じである］で示される請求項２記載の化合物のケトン還元生成物。