JPS6383095A - ４−置換６−アルキリデンアンドロステン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４一置換６−アルキリデンアンドロステン−
３，ｌ７−ジオン誘導体、その製造方法、それを含有す
る医薬組成物，羞びにホルモン依存性癌を治療するため
の削記化合彷の使用に関するものである。

基礎データおよび臨床データは、アンドロダンの芳香族
化代謝物（すなわちエストロゲン）が或る種のホルモン
依存性帰、たとえは乳癌，子宮癌、卵巣＆および綽＠峰
などの成長に関連し死病原性細胞変化に関与するホルモ
ンであることを示している．エストロゲンは良性前立Ｈ
＆！大の病因に４関与する。

内生エストロゲンは、Ｉ［接的前駆物質としてのアンド
ミステンジオン′を喪はテストステクンのりずれかから
最終的に生成さｎる．特にｍＶな反応はステロイド壌▲
の芳香族化であり、これは一索アロマターイによって打
なわ１ｔる●芳香族化は独特な反応であシかつエストロ
ゲンの生合成κおける一連の１橢の最後の反応であるた
め，芳香族化工程に対し相互作用しうる化合物から生ず
るアロマターゼの効果的抑制はニス｝ａグンの循穣穢、
’ｉ：ｍにおけるニストＩ：Ｉｒン依存性の過程，およ
びニストａｒン依４性一一を抑制する九めの有＃４な用
途を有するかも知れないということが判明している．ア
クマターぜ抑制作用を有すると報告されている公知のス
テロイド系物質は、九とえはテストロラクトン〔米国特
ＩＦＦ纂２．７　４　４，１　２　０号〕、４−ヒドロ
キシアンドロストー４−エン−３，ｌ７ーゾオンおよび
七のエステルｄ（４とえは米１１特許＠４．２３５，８
９３号参照）、１０−（１．２−デｃ！ｄｌ４ジエエル
）エストロ−４一二ン−３，ｌ７−ジオン〔米国特許６
４４，２　８　９，７　６　２号〕，ｌＯ−（２−グロ
ビニル）ニストｅ１−４一二ン−３。

ｌ７−ジオン〔ノヤーナル・オツ・アメリカン・ケミカ
ル−ソサエティ、勇１０３場、嘱３２２１頁（１９８１
）および米国特許第４，３　２　２，４　１　６号〕、
１９−チオアンドロステン誘導体〔ヨーロッパ特許出願
軍１００５６６号〕、アン−ロスター４。

６−ジ二ンー３．１７一ジオン、アンドロスタ−１、４
．６−｝ジエン−３，ｌフージオン〔英国特許出願公開
第２．１　０　０．６　０　１号〕、並びにアンドロス
ター１，４−ジエンー３，１７−ジオン〔カンサー・リ
サーチ（補遺）、勇４２巻、第３３２７頁（　１　９８
２）　）である。

本発明の新規な化合物は、エストロゲン合成を特異的に
抑制する能力を有するため有力なアロマターゼ抑制剤で
ある。

本発明は、次の一般式（ｌｌ： 〔式中、　Ｒ，、Ｒ，ｉ−よびＲ３のそれぞれ独立して
水素またけＣ１〜Ｃ６アルキルであシ、Ｒ４は水素もし
くは弗素であシ；記号＝は（→が単結合または２重結合
のいずれであってもよいことを示し；Ｒは （１）基−０Ｒ５（ここで８５は （Ａ）　　水素； （ｂ）　　ｃ、〜Ｃ６アルキル； （ｅ）　　それぞれ未置換またはＣ１〜Ｃ４アルキル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒド
ロキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコΦシから選択された１個
もしくはそｎ以上の置換基によって環置換されたフェニ
ルま九はペルノル基； （ｄ）　　基−〇ＯＲ（ここでＲ６は 中　Ｃ１〜Ｃ２□飽和もしくＦｉＣ２〜Ｃ２□不飽和脂
肪族炭化水素基： （！！Ｊ　　”ａ〜Ｃ２モノシクａアルキル基；また（
Ｉ）０　　それぞれ未置換または上記のように環置換さ
ｎたフェニルまたはベンジル基である）；または （・）ヒドロキシ保護基； である）； （２）基−ＳＲ７（ここでＲ２はＲ５につき上記した（
ａｌ〜（４）の意味のいずれか１つを有するかまたは基
−８Ｒ，であシ（ここで８８は ＯＶＪ　　Ｃ，〜Ｃ４アルキル； （Ｖｌ　　それぞれ未置換または上記のように櫨ｔｔ換
されたフェニルもしくはベンジル基；または （■参式： （式中Ｒ，Ｉ　Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４および（ｘ）は上記の
意味を有する） αステロイド残基 である））； （３）基−Ｎ３；または それ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである） のいずれかである〕 α化合物を提供する。

さらに本発明は、塩生成基を有する式（１）の化合物の
医薬上許容しうる塩をも包含する。

本明細書に記載の式において、太い実線←−）は置換基
がβ−配置にあること、すなわち環の平面より上に位置
することを示し、波線（へｌ）はたとえばＲ３もしくは
Ｒ４のような置換基がα−配置、すなわち環の平面より
下に位置するかまたはβ−配置或いはその両者であシう
ること、すなわちたとえばラセミ混合物のようなその混
合物でありうることを示している。さらに、１−置換基
Ｒ１は、（Ｘ）は単結合である場合にはα−配置または
β−配置或いはその両者（すなわち、たとえばラセミ混
合物のようなその混合物）のいずれであってもよい。

不発明の化合物につき上記した式は、別々のまたは混合
物としての式（１）の全ゆる可能な異性体を含み、さら
にＲ２がＣ１〜Ｃ６である別々のまたは混合物としての
式（１）の化合物の２およびＥ異性体をも包含すること
を意味する。

アルキル基およびアルコキシ基の脂肪族部分を含めて脂
肪族炭化水素基は分枝鎖であっても直鎖であってもよい
、Ｃ１〜Ｃ６もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基は好ましく
はメチルもしくはエチルである。

ハロゲンは好ましくは塩素、臭素もしくは弗素、特に弗
素である。

Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基は好ましくはメトキシもしくベ
ニトヤシである。

Ｃ１〜Ｃ２□飽和脂肪族炭化水素基は好ましくはＣ１〜
ＣＤアルキル基、特にたとえばメチル、エチル、ｎ−グ
ロビル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたは飽和脂肪酸の残
基、たとえばれ−ウンデシル、ｎ−）リナシル、ｎ−ペ
ンタデシル本しく　＃ｉｎ　−ヘプタデシルである。

Ｃ２〜Ｃ２２不飽和脂肪族炭化水素基は好ましくは２〜
１７１１の炭素原子を有し、かつたとえばアリルまたは
不飽和脂肪酸の残基、たとえばｏｌｓ　−モジくはｔｒ
ａｎｍ　−８−へ！タデセニルとすることができる。

Ｃ４〜Ｃ，モノシクロアルキル基は好ましくは０５〜Ｃ
７モノシクロアルキル、特にシクロペンチルもしくはシ
クロヘキシルである。

ヒドロキシ保護基は緩和な反応条件、たとえば酸加水分
解の下で除去しうる基特にエーテル残基である。その例
はアセタールエーテル（ａａ＠ｔａｌｌｅ　ｏｔｈｅｒ
ｓ）、エノールエーテルおよびシリルエーテルの残基で
ある。好適な基は次の通シである： ＣＨ。

〔式中、Ｗは一〇−もしくは−ＣＨ２−であり、Ａｔｋ
は低級アルキル基である〕 特に好ましくは、こｎらはｌ−テトラヒドロピラニルま
たはトリメチルシリルである。

Ｒが基−０Ｒ５または基−ＳＲ７（ここでＲ５またはＲ
７は−ＣＯＲ６である）でめる場合、好ましくはＲ６は
Ｃ１〜Ｃ２２飽和脂肪族炭化水素基、特にＣ１〜Ｃ１７
アルキル基であシ、特に上記したものの工種、特に好ま
しくはメチルもしくはエチルであるか、または未置換も
しくはＣ１〜Ｃ４アルキル（特にメチル）によシ或いは
弗素、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロΦシ、メト
キシもしくはエトキシ基によシ環置換さｎたフェニルも
しくはベンジル基である。

Ｒが基−ＯＲまたは基−８Ｒ，である場合、好ましくは
Ｒ５またはＲ７は水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル（特にメチ
ルもしくはエチル）；または基−ＣＯＲ６であシ、ここ
でＲ６はＣ１〜Ｃ１７アルキル、特にメチルもしくはエ
チルである。

およびＲｌｏのそれぞ扛は独立して水素またはＣ。

ミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノお
よびノエチルアミノ、特に好ましくはアミノである。

上記したように、本発明はさらに弐（Ｉ）の化合物の医
薬上許容しうる塩をも包含する。

本発明による塩は、式（１）の化合物と医薬上許容しう
る酸、たとえば塩酸、硫酸もしくは燐酸のような無機酸
およびたとえばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リン
が酸、アスコルビン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、フェ
ニル酢酸、シクロヘキシル酢酸、３−シクロヘキシルプ
ロピオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホンＷａｓ　ｐ　−）ルエンスルホンａ４Ｌ
＜Ｈｐ−ニトロベンゼンスルホン酸のような有機酸との
塩類である。

四アンモニウム塩および水酸化物も本発明の範囲内であ
る。とれらは、たとえば第四アルキル（たとえばメチル
、エチルもしくはセチル）アンモニウム塩、たとえば沃
化物、臭化物もしくは塩化物または水酸化物である。

本発明による好適な種類の化合物はＲ１，Ｒ２およびＲ
３のそれぞれが独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル
であシ；Ｒ４が水素もしくは弗素であ〕：Ｃｘ＞が単結
合または二重結合を示し；かつＲが基−０Ｒ５もしくは
基−ＳＲ７（ここでＲ６ｔたはＲ７が水素、Ｃ−％−Ｃ
アルキルもしくは基−ＣＯＲ６（ここでＲ６がＣ４〜Ｃ
１７アルキルである）である）であるような式（１）の
化合物である。

上記好適種類において、好ましくはＲ４は水素もしくは
メチルでおシーＲ２は水素であｊ５：Ｒ３は水素、メチ
ルもしくはエチルであり；かつＲ４は水素もしくは弗素
であシ；Ｒ６およびＲ２につき好適な基は水素、メチル
およびエチルであｐ：Ｒ６につき好適な基はメチル、エ
チル、１１−プロピル、ｎ−ブチルおよび飽和脂肪酸の
残基、たとえばｎ−ウンデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−
ペンタデシルもしくはｎ−へブタデシルである。Ｒ１が
Ｃ１艶。

アルキル基である場合、好ましくは（ｘ）は二重結合を
示す。

上記した好適８Ｉ顔の特定化合物の例は次の通りである
： ４−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
スト−４−エン−３，１７−シオン：４−ヒドロキシ−
６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン；４−ヒドロキシ−６−メチレン
−１６β−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン；４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチ
ル−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン； １７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−
３，１７−シオン： ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロス
ト−４−エン−３，１７−ジオン；４−メトキシ−６−
メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−
３，１７−シオン：４−メトキシ−６−メチレン−１６
β−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ
ン；４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６
α−フルオロアンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオ
ン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β−
フルオロアンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン
−３，１７−ゾオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオン；４−アセトキシ−
６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−シオン：４−アセトキシ−６−メチレン
−１６β−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７
−ゾオン；４−アセトキシ−６−メチレン−７α−メチ
ル−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−３゜１
７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン
； ４−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−シオン： ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−ヒドロ
キシ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−シオン： ４−ヒドロキシ−６−メチレン−１６β−フルオロアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−−／オン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６α
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスタ−１，４−ツエン−３，１７−
ジオン； ４−メトキシ−６−メチレンアンドロスタ−１゜４−ジ
エン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−メトキシ
−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−１６β−フルオロアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン： ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６α−
フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ゾ
オン： −３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレ／アンドロスタ−１゜４−
ジエン−３，１７−ジオン； オン； オン； −３，１７−ジオン； −３，１７−シオン： ジオン： −３，１７−ジオン； −３，１７−ジオン； ジエン−３，１フーゾオン； ツエン−３，１７−ジオン； オン： ３．１７−ジオン； １７−ジオン； エン−３，１７−ゾオン； エン−３，１７−シオン： ジオン； −３，１７−ジオン； −３，１７−シオン： ジエンー３．１７−ジオン； ジエン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレンアンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−１６β−フルオロアン
ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン；４−メルカグ
ト−６−メチレン−７α−メチル−１６α−フルオロア
ンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン； ４−メルカグトー６−メチレンー７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスト−４−エン−３゜１７−シオン
： ４−アセチルチオ−６−メチレンアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンド
ロスト−４−エン−３，１７−ジオン；４−アセチルチ
オ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオン；４−アセチルチオ−６−メ
チレン−１６β−フルオロアンドロスト−４−エン−３
、１７−ジオン；４−アセチルチオ−６−メチレン−７
α−メチル−１６α−フルオロアン）ｔ　ｏスト−４−
エン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６
β−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ
ン； ４−エチルチオ−６−メチレンアンドロスト−４−ニン
ー３．１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオン；４−エチルチオ−
６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−シオン：４−エチルチオ−６−メチレン
−１６β−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン；４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチ
ル−１６α−フルオロアンドロスト−４−工ン−３゜１
７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン
； ４−メルカプト−６一メチレンアンドロスターｌＩ４−
ジエン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレンーフα−メチルアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−メルカ
プト−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−１６β−フルオロアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン： ４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチル−１６α
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
シオン： ４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
シオン： ４−アセチルチオ−６−メチレンアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−１６α−フルオロア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン： ４−アセチルチオ−６−メチレン−１６β−フルオロア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６
α−フルオロアンドロスタ−１，４−ノニン−３，１７
−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６
β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−シオン： ４−エチルチオ−６−メチレンアンドロスタ−１゜４−
ジエン−３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン：４−エチル
チオ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−）オン；４−エチルチオ−
６−メチレン−１６β−フルオロアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６α
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン； １−メチル−４−メルカプト−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１．７α−ジ
メチル−４−メルカプト−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １−メチル−４−メルカプト−６−メチレン−１６α−
フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
オン； １−メチル−４−メルカプト−６−メチレン−１６β−
フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シ
オン： １．７α−ジメチル−４−メルカプト−６−メチレン−
１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン： １．７α−ジメチル−４−メルカプト−６−メチレン−
１６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン； １−メチル−４−アセチルチオ−６−メチレンアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１．７α−
ジメチル−４−アセチルチオ−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン： ｌ−メチル−４−アセチルチオ−６−メチレン−１６α
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン； １−メチル−４−アセチルチオ−６−メチレン−１６β
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン； １．７α−ジメチル−４−アセチルチオ−６−メｆＶ：
／−１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン； １．７α−ジメチル−４−アセチルチオ−６−メチレン
−１６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１７−ジオン； １−メチル−４−エチルチオ−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１．７α−ジ
メチル−４−エチルチオ−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−シオン： １−メチル−４−エチルチオ−６−メチレン−１６α−
フルオロアン−ロスター１，４−ジエン−３，１７−ジ
オン： 】−メチル−４−エチルチオ−６−メチレン−１６β−
フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
オン； ジエン−３，１７−ジオン；および ジエン−３，１７−ジオン。

本発明による他の好適種類の化合物はＲ１＊　Ｒ２およ
びＲ３のそれぞれが独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６ア
ルキルであ勺；Ｒ４が水素もしくは弗素であシ；（ｘ）
が単結合または二重結合を示し：かつＲ素であシかつ他
方が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である式（
Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩である。

上記好適種類において、好ましくはＢ、は水素またはメ
チルであシ；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素、メチルも
しくはエチルであシ；かつＲ４ハ水素もしくは弗素であ
り；好ましくはＲ，およびＲ１゜の一方は水素であシか
つ他方は水素、メチルもしくはアミノである。

Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、好ましくは（Ｘ
）Ｆｉ二重結合を示す。

上記好適種類の特定化合物の例は次の通りである： ４−アミノ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３
，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチルアンドロスト
−４−エン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６−メチ
レン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−３，
１７−ジオン；４−アミノ−６−メチレン−１６β−フ
ルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−シオン：４
−アミノ−６−メチレン−７α−メチル−１６α−フル
オロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； 一ジオン； ４−アミノ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチルアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１７−シオン：４−７ごノー６
−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−
ゾエ：／−３．１７−ジオン；４−アミノ−６−メチレ
ン−１６β−フルオロア／ドロスター１．４−ジエン−
３，１７−ノオン：４−アミノ−６−メチレン−７α−
メチル−１６α−フルオロアンドロスター１．４−ジエ
ン−３゜１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチル−１６β−フ
ルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３゜１７−ジオ
ン； １−メチル−４−アミノ−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン；ン； １−メチル−４−アミノ−６−メチレン−１６α−フル
オロアンドロスター１．４−ジエン−３゜１７−ジオン
： １−メチル−４−アミノ−６−メチレ／−１６β−フル
オロアンドロスタ−１，４−ソ二ンー３゜１７−ジオン
； １．７α−ジメチル−４−アミノ−６−メチレン−１６
α−フルオロアント９０スター１．４−ジエン−３，１
７−ジオン； ノー３，１フーノオン およびその医薬上許容しうる塩。

本発明の化合物は （４）式ａｌ）：。

〔式中、ｕ、　、　Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４および（Ｘ）は上
記の意味を有する〕の化合物を加溶媒分解によシ処理し
て、Ｒが基−０Ｒ５（ここで８５は水素、Ｃ１＜６アル
キルまたは未置換もしくは上記のように環置換されたフ
ェニルまたはベンジル基である）である式（１）の化合
物を得るか；または（Ｂ）　　Ｒが−ＯＨである式（１
）の化合物をエーテル化して、Ｒが基−０Ｒ５（ここで
８５は０１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシ保護基であ
る）である式（りの化合物を得るか；または 輯）式（ｎ）の化合物を式（至）； ビ Ｒ，−８Ｈ（００ 〔式中、Ｒ２は水素、Ｃ４〜Ｃ６アルキルまたは未置換
もしくは上記のように環１換されたフェニルまたはベン
ジル基である〕の化合物と反応させて、Ｒが基−８Ｒ７
（ここでＲ７はＲ７につき上記した意味を有するかまた
は基−８Ｒ８（ここでＲ８は上記付）に記載したステロ
イド残基である）である）テアッテ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５
，ｇ４オ、！、ヒ（＃１式（ＩＩ）の出発化合物におけ
ると同じである式（１）の化合物を得るが；または ■）　Ｒが−ＯＨまたは−８）１である式ＣＩ）の化合
物を−ＣＯＲ６ｆｉ分（ここでＲ６は上記の意味を有す
る）を有する試薬でアシル化して、Ｒが基−０Ｒ５また
は基−ＳＲ７（ここでＲ５およびＲ７はＲ６が上記の意
味を有する１−Ｃ０Ｒ６である〕の式（１）の化合物を
得るか；または ■）Ｒが一８Ｈである式（１）の化合物を式（■）：Ｒ
８−８Ｈ（ｆＶ） 〔式中、Ｒ８は上記の意味を有する〕の化合物と反応さ
せて、Ｒが一８Ｒ，であシ、Ｒ７が基−８Ｒ８であシ、
ここでＲ８が上記の意味を有する（りの化合物を得るか
；または 鍵）式（ｎ）の化合物を式（至）： Ｍ−Ｎ３（Ｖ） 〔式中、Ｍはアルカリ金植またはアンモニウム陽イオン
またはトリーＣ１＜６−アルキルシリル基である〕の化
合物と反応させて、Ｒが基−Ｎ５である式（Ｉ）の化合
物を得るか；または （２）　Ｒが基−Ｎ、である式（１）の化合物を還元し
て、Ｒが基−ＮＦｇ　　であシ、Ｒ？およびＲ１０が両
者とも水素である式（１）の化合物を得るか；または（
６）Ｒが基−Ｎｔｏであり、Ｒ−・よびＲ１゜が両者と
も水素である式（１）の化合物をアルキル化して、とも
一方がＣ１〜Ｃ６アル中ルである式（Ｉ）の化合物を得
； かつ所望に応じて塩生成基を有する式（Ｉ）の化合物を
環生成させるかまたは塩から遊離化合物を得、かり／ま
たは所望に応じ式（１）の異性体混合物を単一の異性体
に分離する、ことを含んでなる製造方法によって製造す
ることができる。

Ｂが一０Ｒ５であシ、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合
物を得るための式０）を有する化合物の加溶媒分解は、
たとえば適当な鉱酸（たとえば硫酸、塩酸。

燐酸、酢酸またはその混合物）によ）はぼ室温乃至はぼ
遠流温友の範囲の温度で処理して行なうことができる。

好ましくは　、反応は例えはＢ、カメリノ等（１９５６
）　、　１ｔＦａｒｍａｃｏ第７巻参第１９頁の方法に
したがって約１０〜約５０℃の範囲の温度にて氷酢酸と
濃硫酸との混合物で処理して行なわれる。

Ｒか基−０Ｒ５であり、Ｒ５かＣ１〜Ｃ６アルキルでわ
る式（１）の化合物を得るための式（ｎ）を壱する化合
物の加溶媒分解は、たとえばＢ、カメリフ等（１９６２
）、ガゼツタ；ヒミカ・イタリアーノ、第９λ巻、第７
０９１にしたがって、適当なＣ１〜Ｃ６アルキル−アル
コールで水溶液中で好ましくはアル刀す金属（たとえば
ナトリウムもしくはカリワム〕水酸化物の存在下にて、
たとえば約２０℃乃至還流温度の範囲内の温度でたとえ
は約１〜約４８時間の反応時間にわたり処理することに
よシ行なうことができる。

（以下余白）。

同様にして、適当なフェノール誘導体またはベンジルア
ルコール誘導体での化合物（１０の加溶媒分解によシ、
Ｒが、Ｗ−ＯＲ５であシ、Ｒ５が未置換もしくは上記の
３ＪＭ換さｎたフェニルもしくはベンジル基である化合
物（１）を得ることができる。

Ｒが−ＯＨである式（１）の化合物からＲが基−ＯＲ。

であｆｉ、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはヒドロキ
シ保護基である式（１）の化合物を得るエーテル化は、
アルコールをエーテルに変換するための有機化学で知ら
ｎた通常の方法により行なうことができる。たとえば、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテルは標準条件下での適当なジ
アゾアルカンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルハライドとの反
応によって得ることができ、ま九たとえばシリルエーテ
ルはこれも常法を用いて塩基の存在下での適当なシリル
ハライドとの反応によりａ造することができる。

式（１０の化合物とＲ／７が水素である式■の化合物（
すなわち、硫化水素）との間の、オキシラン環開裂によ
シＲが基−８Ｒ，であり、Ｒ７が水素である式（１）の
化合物を得る反応は、たとえばピリジンもしくはトリー
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミン（たとえばトリエチルアミ
ン）のような有機もしくはたとえばＮａＯＨもしくはＫ
ＯＨのような無機の塩基の存在下で、たとえばメタノー
ル、エタノール、水。

ジオキサンもしくはジメトキシエタンのような不活性溶
剤中にて不活性雰囲気下で操作して行なうことができる
。

反応を空気雰囲気または酸素雰囲気中で行なう場合、二
量体ジスルフィドが得らｎ、すなわちＲが−ＳＲ，であ
り、Ｒ７が基−３Ｒ，であり、Ｒ８が上記（ｖＤに記載
したようなステロイド残基であってＲ，ａ　Ｒ２，Ｒ，
、Ｒ４および保）が式（ＩＤの出発化合物と同じ意味を
有する式（１）の化合物が傅らｎる。

式（ＩＩ）の化合物とＲ′７がＣ１〜Ｃ６アルキルまた
は上記フェニルもしくはベンジル基である式（至）の化
合物との間のオキシラン環開裂によりＲが基−３Ｒ。

であシ、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルまたは上記のフェニ
ルもしくはベンジル基である式（１）の化合物を得る反
応は、九と兄ばｄ？す燐酸のような酸の存在下にたとえ
ばゾオキサン、ゾメトキシエタン、水、メタノールもし
くはエタノールとしうる不活性溶剤中にて約０〜約５０
℃の温度で操作して行なうことができる。

Ｒが基−０Ｒ５または基−８Ｒ，であシ、Ｒ５およびＲ
７が基−ＣＯＲ６であシ、Ｒ６が上記の意味を有する式
（１）の化合物を得るための、Ｒが一０Ｈ１たは−ＳＲ
である式（１）の化合物のアシル化は、九とえば適当な
カルＲ／酸の反応性誘導体（九と見ばハロダン化物、好
ましくけ塩化物または無水物もしくは混合無水物）とし
うる−ＣＯＲ６成分を有する適当なアシル化剤との反応
により、好ましくはたとえばビリノンのような有機塩基
などの塩基試薬の存在下で行なうことができる。

Ｒが基−８Ｒ，であシ、Ｒ７が−ＳＲ，であり、Ｒ８が
上記の意味を有する式（１）の化合物を得るための。

Ｒが一８Ｈである式（１）の化合物と式（■）の化合物
との間の反応は、たとえばコンプリーヘンシブ・オーが
ニック・クミストリー、第３巻、＄２８３〜２８６頁（
／４−がモン・ブレス出版）に記載されたようなジスル
フィドの生成に関する公知方法にしたがって行なうこと
ができる。

化合物間におけるＭがアルカリ金属である場合、これは
好ましくはナトリウム、カリウムもしくけリチウムであ
る０Ｍがトリー〇、〜Ｃ６アルキルシリル基である場合
、これは好ましくはトリメチルシリルもしくはジメチル
−ｔ−１チルシリルである。好適化合物（Ｍナトリウム
アジド、リチウムアジド、トリメチルシリルアジドおよ
びツメチルｔ−ブチルシリルアジドである。

式（ＩＤの化合物と式（至）の化合物との反応は、好ま
しくは双極性非プロトン溶媒（たとえばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中で行な
わｎ、たとえば水または水性アルコール（たとえばメタ
ノールもしくけエタノール）溶液を所望に応じて添加し
て、アジド（Ｖ）の溶解度を増大させることができる０
反応温度はたとえば約Ｏ〜約６０℃とすることができる
。所望に応じ、成る橿の酸（たとえば硫酸）を添加して
オキシラン環の反応性を増大させることもできる。

者が水素である式（１）の化合物を得る念めの、Ｒが基
−Ｎｓである式（！）の化合物の還元は、公知方法にし
たがってたとえば各４の還元剤たとえば：テトラヘドロ
ンレタース、第３９巻、ｇ３６３３頁（１９７８）に記
載されたようにトリエチルアミン中のプロパン−１，３
−ジチオール：水溶液中のジチオールトレイトール：メ
ルカデト酢酸およびトリエチルアミン；またはたとえば
ルチン・ソシエテ・ヒミカ・フランス（１９８５）、ｇ
８１５頁に記載されたようにテトラヒドロフラン中のト
リフェニルホスフィンおよび水溶液を用いて行なうこと
もできる。

Ｒが眉−Ｎ＜’：、：ｏであシ、Ｒ９およびＲ１゜の少
なくとも一方がＣ１〜Ｃ６アルキルである式（１）の対
Ｒ７およびＲ１゜が両者とも水素である式（１）の化合
物のアル中ル化は、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキルハログ
ン化物（特に沃化物）またはジーＣ１〜Ｃ６−アルキル
−サルフェートとしうる適当なアルキル化剤との反応に
よって行なうことができる。Ｒが基−Ｎ＜８．。であシ
、Ｒ９卦よびＲ１゜の少なくとも一方がメチルもしくは
エチルである式（１）の化合物を得るには、適するアル
キル化剤はたとえば沃化メチル、ジメチル硫ｔＩ！また
は沃化エチルシよびジエチル硫酸である。当業者に周知
のかつ有機化学に充分記載さｎた反応条件を採用するこ
とができる。たとえばルシエール等、オーがニック・シ
ンセシス、第４４巻、第７２頁（１９６４）参照。

保）が単結合であシかつＲ，＃　Ｒ２＃　Ｒ，およびＲ
４が上記の意味を有する式（ＩＤの化合物は、式（■）
：〔式中、Ｒ，＃　Ｒ２＃　Ｒ，シよびＲ４は上記の意
味を有する〕 の化合物をエポキシド化して製造することができる。こ
のエポキシド化はたとえば濃厚（たとえば３６％）過酸
化水素としうる適当な酸化剤での。

アルコール性アルカリ金属水酸化物溶ａ（好ましくけメ
タノール中のＫＯＨもしく　ＦｉＮａＯＨ）における友
とえば約Ｏ〜２５℃の範囲の温度での約２時間〜数日間
にわたる処理で行なうことができる。

（Ｘ）が二重結合であシかつＲ，、Ｒ２，Ｒ３およびＲ
４が上記の意味を有する式（ＩＤの化合物は、（→が単
結合である式（ｍの対応化合物を公知方法にしたがって
脱水素することにより、たとえばり、ウォーカーおよび
Ｊ、Ｄ、ヒーパートによシケミカル・レビュー、第６７
巻、第１５３頁（１９６７）に記載されたように２．３
−ジクロル−５，６−ジシアツペンゾキノンでの処理に
よ＃）％或いは二酸化セレン、クロラニルまたは無水ベ
ンゼンセレン酸での処理によって製造することができる
。好ましくけ、この反応はたとえばクロルベンゼンまた
は四塩化炭素のような不活性溶媒中にて、たとえば約６
０〜約１２０℃の範囲の温度にて約２〜約４８時間の反
応時間にわたり無水ベンゼン゛セレン酸で行なわれる。

次いで、式（Ｗ）の化合物ｄ式（■）：〔式中、Ｒ，、
Ｒ，およびＲ４は上記の意味を有する〕の化合物のアル
キリデン化によって得ることができ、こｎばたとえばに
、アネンの方法にしたがう公知方法であるＣシンセシス
、第ａ　４８（１９８２））。

好ましくけ１式（■）の化合物を未置換または適当ＫＣ
，〜Ｃ６Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ムアルデヒドジエチル
アセタールと、塩化ホスホリルおよび酢酸ナトリウムの
存在下で還流クロロホルム中で反応させる。或いは、こ
の反応は、たとえば１，２−ノクロルエタン、ジエチル
エーテルもしくはジオキサンのような他の不活性溶媒中
くて他の適当な縮合剤（たとえば五酸化燐またはｐ−ト
ルエンスルホン酸）の存在下に行なうこともできる。Ｒ
６が水素である式（νυの化合物は公知化合物であるか
、または公知化合物から公知方法によって製造しうる化
合物である。

Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである式（■）の化合物は、
たとえば式（■）： 〔式中、ＲおよびＲ４ハ上記の意味を有する〕の化合物
のアルキル化によシ公知方法にし九がって得ることがで
きる。たとえばアルキルリチウムもしくけアルキリマグ
ネシウムハロダン化物を銅（１）ハロゲン化物（たとえ
ば沃化物）とエーテル溶媒（たとえばジエチルエーテル
）中にて０〜１０℃の温度で反応させてアルキル銅錯体
を生成させ、次いでこれを適当な溶媒（たとえばジエチ
ルエーテルもしくはテトラヒドロフラン）中の化合物（
４）の溶液へ約０〜約５０℃の範囲の温度で添加する。

Ｒ１およびＲ４が両者とも水素である式＠）の化合物は
、公知の市販化合物である。Ｒ１および／またはＲ４が
水素でない式（４）の化合物は、たとえばＲ３が水素で
ある式（４）の対応化合物を公知方法にしたがって脱水
素ｅして得ることができる。

特にＲ４が弗素である式（ＭＯおよび（４）の化合物は
、Ｒ４が水素である式（■）および（匍の対応化合物か
ら公知方法によシ、たとえばＪ、Ａ、カツツエネレン？
−グン等によシジャーナル・オーがニック・ケミストリ
ー、第４ウ Ｋ記載された方法によシ製造することができる。

本発明の化合物はアンドロダンからニストＩ：Ｉｒンへ
の生物変換の抑制剤である。すなわち、これらはステロ
イド系のアロマターゼ抑制剤である。

これら化合物のアロマターゼ抑制活性は，たとえばトン
プソンおよびシーテリによシ記載されたインビトロ試験
［　１．Ａ．　）ンデソンおよびＰ．に、シーテリ、ジ
ャーナル・オツ・バイオロジカル・ケミストリー、第２
４９巻，第５３６４頁（１９７４））にて活性であると
いう事実によって示され、このインビトロ試験はヒト胎
盤ミクロゾームフラクションを酵素源として利用する．
この試験において、アンドロステンジオンからエストロ
ンへの芳香族化割合け〔１β，２β−Ｒ５　〕アンドロ
ステンジオン（５０℃Ｍ）をＭＯＰＨの存在下に酵素製
剤と共にインキュベートしかつ３７℃で２０分間のイン
キュベーションの間に生成した３Ｈ２０の量を測定して
評価され念。

アロマターゼを抑制しかつしたがってニストロダンレベ
ルを低下させる能力によシ本発明の新規な化合物は各種
のニストロダン依存性の病気たとえば乳癌，子宮癌，卵
巣癌および膵臓癌、女性化乳房、良性胸部疾患、子宮疾
患、多房性卵巣疾患および早発青春期などの治療および
予防に有用である。本発明による化合物の他の用途は前
立腺肥大、すなわちニストロｒノ依存性基質組織の病気
の治療および／ｉたは予防処置である。さらに、これら
新規な化合物は、精子過少症に伴なう男性不妊症の治療
、並びに女性の妊娠調節にも排卵および卵着床を抑制す
るその能力によって使用することができる。

本発明の化合物は、その高度の治療作用のため医薬に安
全に使用することができる。たとえば、投与量を増加さ
せて１回の投与によシ測定しかつ処理してから７日後に
測定するネズミにおける本発明の化合物の大ｎの急性毒
性（ＬＤ５゜）は、無視しうろことが判明した。

（以下余白） 本発明の化合物は各種の投与形態、たとえば経口的に錠
剤、カプセル、糖衣錠、フィルム被覆錠、溶液もしくは
懸濁液として、或いは経腸的にたとえば座薬の形態で、
或いは非経口的に、たとえば筋肉内、または静脈注射も
しくは点滴によシ、或いは局部的に投与することができ
る。

投与量は患者の年令、体音、症状、並びに投与経路に依
存する。たとえば成人に経口投与するのに適した投与量
は、毎日１〜５回の投与として１回の投与当り約１０か
ら約１５０〜２００ｒＲ９の範囲とすることができる。

本発明は、さらに本発明による化合物と医薬上許容しう
る賦形薬（これはキャリヤもしくは希釈剤とすることが
できる）と組合せてなる医薬組成物をも包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一般に常法に
したがって製造されかつ医薬土浦する形態で投与される
。

たとえば、固体の経口投与形態は、活性化合物と共に希
釈剤、たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロー
ス、コーンスターチまたは馬鈴薯澱粉；滑剤、たとえば
シリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウムもしくはカルシウム；および／ｌたはポリエチレン
グリコール；結合剤、たとえば澱粉、アラビアがム、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルがキシメチルセルロー
スまたはポリビニルピロリドン；分解解剖、たとえば澱
粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウム澱粉グ
リコラート；起泡性混合物：着色料；甘味料；湿潤剤、
たとえばレシチン、ポリソルビン酸化合物、ラウリル硫
酸；並びに一般に薬剤組成物中に用いられる無毒性の薬
理学上不活性な物質を含有することもできる。これら医
薬製剤は会知方法により、たとえば混合、粒状化、錠剤
化、糖衣またはフィルム被覆法を用いて製造することが
できる。

経口投与のための液体分散物はたとえばシロップ、乳剤
および懸濁剤とすることができる。シロップはキャリヤ
としてたとえば蔗糖、或いは蔗糖とグリセリンおよび／
またはマニトールおよび／またはソルビトールとの混合
物を含有することができる。１Ｍ剤および乳剤は、キャ
リヤとしてたとえば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリ
ウム、ペクチン、メチルセルロース、カルがキシメチル
セルロース４Ｌ＜ｔｉ／リビニルアルコールヲ含有する
ことができる。

筋肉内注射用の懸濁剤または溶液は、活性化合物と共に
医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば無菌水、オリーブ
油、オレイン酸エチル、グリコール（たとえばプロピレ
ングリコール）および所望に応じ適量のりドカイン塩酸
塩を含有することができる。

静脈内注射または点滴用の溶液は、キャリヤとしてたと
えば無菌水を含有することができ、或いは好ましくは無
菌の水性等張塩溶液とすることもできる。

座薬は、活性化合物と共に医薬上許容しうるキャリヤ、
たとえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤または
レシチンを含有することができる。

たとえばクリーム、ローションまたはペーストのような
局部塗布用の組成物は、たとえば活性成分を慣用の油性
もしくは乳化性賦形剤と混合して製造することができる
。

以下、実施例により限定はしないが本発明を説明する。

実施例　■ アンドロスト−４−エン−３，１７−ゾオン（３２ＩＩ
、１１１ミリモル）とホルムアルデヒドジエチルアセタ
ール（６２０ｍｊ）とオキシ塩化燐（７８，ｌｌｊ、８
２７ミリモル）と無水酢酸ナトリウ！（２０，７ｇ、２
５２ミリモル）トクロロホルム（ｘｔｓｏｄ）との混合
物を５時間にわたり攪拌還流させた。冷却した反応混合
物へ順次に４０チ炭酸カリウム水溶液（８００１１７）
と２Ｎ水酸化ナトリウム水浴液（１３２０ｍ７）とを激
しく攪拌しながら滴加した。さらに１時間攪拌した後、
有機相を分離し、水相をクロロホルムで２回抽出した（
３００ゴ＋２００１（Ｉ）。

有機相を合して水洗し、無水塩化カルシウムで乾燥し、
濾過しかつ減圧蒸発させた。得られた残留物をシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフにかけた。ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル８０：２０での溶出は固体（２ＯＮ）を与え
、これをイソプロピルエーテル（２４０ｍｊ）から結晶
化させた。１４ｇ（収率４２チ）の標記化合物が得られ
た。ｍ、ｐ。

１５５〜１６０℃。

同様にして適当な式６（Ｉ）の先駆体から出発し、次の
化合物を製造することができた： ６−メチレンー７α−メチルアンドロスト−４−二ｙ−
３．１７−ジオン； ６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン１ ６−メチレン−１６β−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ノオン； ６−メチレン−７α−メチル−１６α−フルオロアンド
ロスト−４−エン−３，１７−ジオン；６−メチレン−
７α−メチル−１６β−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン；１β−メチル−６−メチレンア
ンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； １β、７α−ジメチル−６−メチレンアンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオン； １β−メチル−６−メチレン−１６α−フルオロアンド
ロスト−４−エン−３，１７−ジオン；１β−メチル−
６−メチレン−１６β−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン；１β−７α−ジメチル−６−メ
チレン−１６α−フルオロアンドロストー４−エン−３
，１７−ジオン；および １β−７α−ジメチル−６−メチレン−１６β−オン。

実施例　■ 一単結合〕 ０℃に冷却されたメタノール（２００ｍｔ）中の６−メ
チレンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（５
，９，１６，７ミリモル）の溶液へ、冷３６チ過酸化水
素溶液（１７ｍ）と冷２％水酸化ナトリウム水溶液とを
添加した。得られた反応混合物を０〜５℃にて２４時間
攪拌し、次いでこれを氷水（１４００１１７）中へ激し
く攪拌しながら注ぎ入れた。得られた沈澱物を濾過し、
水洗しかつ減圧乾燥させた。

４．２Ｉｉ（収率８０％）の標記化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　：　０．９０（３Ｈ，ｓ　
）　０．９７（３Ｈ，ｓ）３．５２（ＩＨ，ａ）４．９
２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　５．０６（ＩＨ，ｂｒ　＠）同
様にして式ＣＭ）の適当な前駆物質から出発し、次の化
合物を製造することができた： ４．５−二ポΦシー６−メチレンー７α−メチルアント
ロスタン−３，１７−ジオン； ４．５−エポキシ−６−メチレン−１６α−フルオロア
ントロスタン−３，１７−ジオン；４．５−エポキシ−
６−メチレン−１６β−フルオロアントロスタン−３，
１７−／オン；４．５−エポキシ−６−メチレ／−７α
−メチル−１６α−フルオロアントロスタン−３，１７
−ジオン； ４．５−エポキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６
β−フルオロアントロスタン−３，１７−シオン： ４．５−ニーキシ−１β−メチル−６−メチレンアント
ロスタン−３，１７−ジオン； ４．５−エポキシ−１β、７α−ジメチル−６−メチレ
ンアントロスタン−３，１７−Ｎ　７Ｆ　ｙ　；４．５
−工Ｉキシー１β−メチル−６−メチレン−１６α−フ
ルオロアントロスタン−３，１７−ジオン； ４．５−エポキシ−１β−メチル−６−メチレン−１６
β−フルオロアントロスタン−３，１７−ジオン； ４．５−エポキシ−１β、７α−ジメチル−６−３，１
７−ジオンおよび ３．１７−ジオン。

実施例　■ ４．５−エポキシ−６−メチレンアンドロスタン−３，
１７−ジオン（３！ｉ、９．６ミリそル）とジクロルジ
シアノベンゾキノン（１，７，９）とのジオキサン（６
０１１ｊ）に溶解した混合物を１５時間還流させた。冷
却した反応混合物をアルミナで濾過し、ろ液を減圧蒸発
させた。得られた残留物を酢酸エチルで溶解させ、水洗
しかつ硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濾過
しかつ減圧蒸発させて粗生成物を得、これをシリカダル
上でのカラムクロマトグラフによシ精製し、その際ｎ−
ヘキサン中の酢酸エチルの１０〜４０％濃度勾配で溶出
させた。

１．５＃（収率５１％）の標記化合物が得られた。

ＮＭＲ（Ｃ［、、δ）：０．９３（３１（、畠）１．１
３（３Ｈ，ｓ）３．７１（ＩＨ，ｄ）５．０３（２Ｈ，
ｍ）５．８６（ＩＨ，ｄ）６．７８（ＩＨ，ｄ　）同様
にして、＜１）が単結合である式（ＩＩ）の適当な前駆
物質から出発し、次の化合物を製造することができた： ４．５−エポキシ−６−メチレン−７α−メチルアンド
ロスト−１−エン−３，１７−ゾオン；４．５−エポキ
シ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−１
−エン−３，１７−ジオン；４．５−エポキシ−６−メ
チレン−１６β−フルオロアンドロスト−１−エン−３
，１７−ジオン；３．１７−ジオン； ３．１７−ジオン； ４．５−エポキシ−１−メチル−６−メチレンアンドロ
スト−１−工７−３．１７−ジオン；４．５−エポキシ
−１，７α−ジメチル−６−メチレンアンドロスト−１
−エン−３，１７−ジオン；４．５−エポキシ−１−メ
チル−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−
１−エン−３，１７−ジオン； ４．５−エポキシ−１−メチル−６−メチレン−１６β
−フルオロアンドロス）−１−エン−３，１７−ジオン
； ４．５−工？キシー１．７α−ジメチル−６−メチレン
−１６α−フルオロアンドロスト−１−エン−３，１７
−ジオン；および 実施例　■ ４．５−エポキシ−６−メチレンアンドロスタン−３，
１７−ジオン（３，６、Ｌ　　１１．５ミリモル）を氷
酢酸（９８ｍ／）と濃硫酸（２ｄ）との攪拌冷却混合物
へ少しづつ添加した。得られた反応混合物を０〜５℃に
て２４時間攪拌し、次いで氷と水との混合物（９００ｇ
）に注ぎ入れた。得られた沈澱物を濾過し、乾燥しかつ
シリカグル上でのカラムクロマトグラフィーによって精
製し、その際塩化メチレン：酢酸エチル９５：５で溶出
させた。

１．０８１９（収率３０チ）の標記化合物が得られた。

元素分析： 計算値４（実測値％）Ｃ７６，４０（７６，３０）Ｈ８
，３４（８，２９） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、δ）：０．９１（３Ｈ，ａ）１
．１３（３Ｈ，ｓ）５．１０（ＩＨ，ｄｄ）５．２８（
ＩＨ，ｄｄ）　６．１（ＩＨ，ａ）同様にして式（ＩＩ
）の適当な前駆物質から出発し、次の化合物を製造する
ことができた： ４−ヒドロキシー６−メチレンー７α−メチルアンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオン；４−ヒドロキシ−
６−メチレン−１６α−フルオロアンドロス）−４−エ
ン−３，１７−ジオン；４−ヒドロキシ−６−メチレン
−１６β−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン；４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチ
ル−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１
７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
； ４−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレ／−７α−メチルアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３１１７−ジオン；４−ヒドロ
キシ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−・２オン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−１６β−フルオロアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６α
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスタ−１＃４−ジエン−３，１７−
ジオ／； １−メチル−４−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−シオン：１．７α−ジ
メチル−４−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １−メチル−４−ヒドロキシ−６−メチレン−１６α−
フルオロアンドロスタ−１，４−’／エンー３．１７−
ジオン； −３，１７−ジオン； １．７α−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−メチレン−
１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン； および ジエン−３，１７−ジオン。

拠施例　Ｖ ４．５−エポキシ−６−メチレンアンドロスタン−３，
１７−ジオン（０，６３０Ｆ、２ミリモル）のメタノー
ル（６３ｍｌ）中の撹拌懸濁物へ、４Ｎ水陵化ナトリウ
ム水溶液（６゜３ゴ）を添加した。

得られた混合物を１時間還流させ、室温まで冷却し、減
圧蒸発させ、水で溶解し、３７慢塩酸で中和しかつ０〜
５℃に１晩保った。得られた沈澱物を戸別し、水洗し、
乾燥しかつｎ−ヘキサン：酢酸エチル６０：４０での溶
出によるシリカグル上での７ラツシユカラムクロマトグ
ラフイーにより精製した。

０．５３０．９（収率７５チ）の標記化合物が得られた
。ｍ、ｐ、１９６〜１９８℃。

元素分析： 計Ｘ＊チ（実測値慢）　　０７６．８３（７６，１４）
Ｈ８，５４（８，６０） ＮＭＲ（ＣＤＣ６，、δ）：　０．９０（３Ｈ，ｓ）１
．１４（３Ｈ，ｓ）３．６０（３Ｈ，ｓ）５．１０（Ｌ
Ｈ，ｄｄ）５．３０　（ＩＨ，ｄｄ）同様にして式（ｎ
）の適当な前駆物質から出発し、次の化合物を製造する
ことができた： ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロス
ト−４−エン−３，１７−ジオン；４−メトキシ−６−
メチレン−１６α−フルオロアント０ロスト−４−エン
−３，１７−ジオン；４−メトキシ−６−メチレン−１
６β−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オン；４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１
６α−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β−
フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−シオン： ４−メトキシ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロス
タ−１，４−ツエン−３，１７−ジオン；４−メトキシ
−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−１，
４−ノニン−３，１７−ジオン；４−メトΦシー６−メ
チレン−１６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−ジオン；４−メトキシ−６−メチレン−
７α−メチル−１６α−フルオロアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチルー−３，１
７−ジオン； １−メチル−４−メトキシ−６−メチレンアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１フージオン；１．７α−ジメ
チル−４−メトキシ−６−メチレンアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，１７−ジオン；１−メチル−４−メト
キシ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−
１，４−ジエン−３゜１７−ジオン； １−メチル−４−メトキシ−６−メチレン−１６β−フ
ルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３゜１７−ジオ
ン； １．７α−ジメチル−４−メトキシ−６−メチレン−１
６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１
７−ジオン； および １．７α−ジメチル−４−メトキシ−６−メチレン−１
６β−フルオロエンｒロスターｌＩ４−ジエン−３，１
７−ジオン。

実施例　■ 乾燥ジメチルスルホキシド（８ｄ）における４、５−エ
ポキシ−６−メチレンアンドロスタン−３，１７−ジオ
ン（０，３９＃、１．２５ミリモル）の攪拌溶液へ、濃
硫酸（０，１ｍ／）とす）　ＩＪウムアジド（１，５，
ｌとを添加した。得られた反応混合物を約１００℃にて
１５分間加熱し、冷却し、水（５０（Ｉ）と濃塩酸（４
１Ｒ１）との混合物に注ぎ入れ、かつ酢酸エチル（３ｘ
５ｏｄ）で抽出した。

有機抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しか
つ減圧蒸発させて固体を得、これをｉ−ヘキサン：酢酸
エチル１：１で溶出させるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。

が得られ、これをテトラヒドロフラン（２ｄ）中に溶屏
させ、室温にてトリフェニルホスフィン（０，２１りを
少しづつ添加して処理し、次いで水（０，５ｒＩＬｌ）
を添加した。得られた反応混合物を２４時間にわたり加
熱還流させ、冷却し、ＩＮＨｃｔ水溶液（５０１１１７
）の添加により希釈し、塩化メチレン（２ｘ５ｏｍ）で
洗浄して捨てた。水相を−１０に調整し、塩化メチレン
（３ｘｓｏｍ／）で抽出した。有機抽出液を合して塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。

得られた残留物をｎ−へキサ／ニジエチルエーテル１：
２で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。０．１３Ｎ（収＄８０’％）の標記化
合物が得られた： 元素分析： 計算値チ（実測値％）　　Ｃ７６，６８（７６，５１）
Ｈ８，６３（８，７０）Ｎ４．４７（４，５２）ＮＭＲ
（ＣＤＣ１５，δ）　０．９１　（３Ｈ，ａ　）　１．
１３（３）１．　ｓ　）３．００（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）　
５．１１（ＩＨ，ｄｄ）５．３０（１）Ｉ、ｄｄ）同様
に式（ＩＩ）の適当な前駆物質から出発して、次の化合
物を展進することができた： ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチルアンドロスト
−４−エン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６−メチ
レン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−３，
１７−シオン：４−アミノ−６−メチレン−１６β−フ
ルオロアンドロスト−４−工ン−３，１７−ジオン；４
−アミノ−６−メチレン−７α−メチル−１６α−フル
オロアンドロストー４−エン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチル−１６β−フ
ルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジニ
ンー３．１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチルアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１７＝ゾオン；４−アミノ−６
−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６−メチレン
−１６゛β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン；４−アミノ−６−メチレン−７α−
メチル−１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３゜１７−−／オン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチル−１６β−フ
ルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３゜１７−ジオ
ン； １−メチル−４−アミノ−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１．７α−ジメチ
ル−４−アミノ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ツエン−３，１７−ジオン；１−メチル−４−アミノ−
６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−１，４
−ジエン−３゜１７−ジオン； １−メチル−４−アミノ−６−メチレン−１６β−フル
オロアンドロスタ−１，４−ジエン−３゜１７−ジオン
； １．７α−ジメチル−４−アミノ−６−メチレン−１６
α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−ジオン； および ノー３，１フージオン。

実施例　■ ジオキサン（１２＋ａ／）およびエタノール（１２ｍ７
）における４、５−エポキシ−６−メチレンアンドロス
タン−３，１７−ジオン（０，４ＯＮ。

１．２５ミリモル）の攪拌溶液へ、エタノール（２５ｍ
ｊ）中の工業級ナトリウムヒドロスルフィド（０，５５
Ｉｉ）の溶液を窒素雰囲気下で１０℃にて滴加した。得
られた反応混合物を室温にて１時間攪拌し、氷酢酸（１
ゴ）で中和し、かつクロロホルム（５０ｍ／）で抽出し
た。

有機抽出液を水と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水とで洗浄
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発
させ、かつ粗生成物をペンセンで溶出させるシリカグル
上でのカラムクロマトグラフにかけた。

０．２２７ＩＩ（５５％収率）の標記化合物が得られた
。ｍ、ｐ、１９５〜１９７℃。

元素分析 計算値％（実測値チ）　　Ｃ７２，７２（７２，６４）
Ｈ７，８７（７，９５）８９．６９（９，５０）Ｉ、Ｒ
，（ＫＢｒ、３　）：　　２５６０，１７３０．１６６
０．１５６０同様に式（ＩＩ）の適当な前厄物質から出
発して、次の化合物を製造することができた： ４−メルカプトー６−メチレンー７α−メチルアンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオン；４−メルカプト−
６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン；４−メルカプト−６−メチレン
−１６β−フルオロアンドロスト−４−工ン−３，１７
−ジオン；４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチ
ル−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−３゜１
７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスト−４−エン−３゜１７−シオン
： ４−メルカプト−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレンーフα−メチルアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−メルカ
プト−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−１６β−フルオロアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−メ
ルカプト−６−メチレン−７α−メチル−１６α−フル
オロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
； ４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチル−１６／
−？−フルオロアンドロスター１，４−ジエン−３，１
７−ジオン： １−メチル−４−メルカプト−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ツエン−３，１７−ジオン；１．７α−ツ
メチル−４−メルカプト−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １−メチル−４−メルカプト−６−メチレン−１６α−
フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
オン； １−メチル−４−メルカプト−６−メチレ／−１６β−
フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
オン； １．７α−ジメテ／Ｌ／−４−メルカプト−６−メテレ
ンー１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン； および １．７α−ジメチル−４〜メルカプト−６−メチレｙ−
１６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン。

実施例　■ ジオキサン（３０ａ／）中の４．５−エポキシ−６−メ
チレンアンドロスタン−３，１７−ジオン（０，７８＆
、２．４７ミリモル）の橙拌溶液へ、エチルチオール（
１，５ｄ）とポリ燐酸（１，５，ｌとを室温にてソ素雰
囲気下で添加した。この反応混合物を６時間攪拌しかつ
さらに４０時間靜置きせ、次いでこれを水と砕氷との混
合物に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム（３Ｉ）で中和し、
かつ酢酸エチルで抽出した。抽出液を合して塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧蒸発さ
せ、得られた残留物をシリカデル上でクロマトグラフＫ
かけた。

ベンゼンでの溶出は３．４−ビス（エチルチオ）−６−
／チレンアンドロストー３−工ンー１７−オｙ（０，４
１０Ｊｌ）を与えた。ベンゼン：酢酸エチル９０：１０
でさらに溶出すると標記化合物が得られた。前者の生成
物をクロロホルム（３０ｍ）に溶解させ、気体ＨＣ１で
３時間にわたシ冷却しながら処理して、溶媒の蒸発後に
さらに標記化合物（０，２０ｇ）ｔ−得た。両者を合し
、メタノールから結晶化させて標記化合物（０，３５０
，９，収率４０％）を得た。ｍ、ｐ−１４０〜１４５℃
。

元素分析： 計算値％（実測値チ）　　Ｃ７３，７４（７３，６１）
Ｈ８，３７（８，４４）　８８．９３　（９，０１）１
、Ｒ，（ＫＢｒ、ｃｍ　　）：　１７４０．１６８０．
１５５５同様に式（ＩＩ）の適当な前駆物質から出発し
て、次の化合物を製造することができた： ４−エチルチオー６−メチレンー７α−メチルアンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオン；４−エチルチオ−
６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン；４−エチルチオ−６−メチレン
−１６β−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７
−ジオン；４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチ
ル−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−３゜１
７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
−フルオロアンドロスト−４−工／−３゜１７−ジオン
； １−メチル−４−エチルチオ−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１．７α−ジ
メチル−４−エチルチオ−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１−メ？ルー４−
エチルチオ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １−メチル−４−エチルチオ−６−メチレン−１６β−
フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３、１７、ジ
オン： １．７α−ジメチル−４−エチルチオ−６−メチレン−
１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ツエン−３，
１７−ジオン； １．７α−ジメチル−４−エチルチオ−６−メチレン−
１６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジ二ンー３，１７−ソオ／； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンド目
スター１．４−ジエン−３，１１ジオン；４−エチルチ
オ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−−）オ／；４−エチルチオ−
６−メチレン−１６β−フルオロアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，１７−ジオン；４−エチルチオ−６−メ
チレン−７α−メチル−１６α−フルオロアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； および 実施例　■ 乾燥ピリジン（３ｄ）における４−ヒドロキシ−６−メ
チレンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（０
，４０，Ｐ、１．２７ミリモル）の冷却溶液へ、無水酢
酸（Ｉ）Ｒ１）を添加した。この汎金物を０〜５℃にて
１晩保ち、次いでこれを冷水中に注ぎ入れた。得られた
沈澱物ｔ−Ｆ別し、充分に水洗し、液圧乾燥させ、メタ
ノール：アセトン５０：４０から結晶化させた。

０．３５Ｎ（収率７７％）の標記化合物が得られた。ｍ
、ｐ、：１８３〜１８５℃。

同様に式（ＩＩ）の適当な前駆物質から出発して、次の
化合物を製造することができｆＣ：４−アセトキシ−６
−メチレン−７α−メチルアンドロスト−４−工ン−３
，１７−ジオン；４−アセトキシ−６−メチレン−１６
α−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ
ン；４−アセトキシ−６−メチレン−１６β−フルオロ
アンドロスト−４−工ン−３，１７−ジオン；１７−ジ
オン； １７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−ジオ／； −３，１７−シオン： −３，１７−ジオン； シンアンドロスタ−１，４−ゾエンー３．１７−ジオン
； −３，１７−ジオン； −３，１７−ジオン； １．７α−ジメチル−４−アセトキシ−６−メチレン−
１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−シオン： １．７α−ジメチル−４−アセトΦシー６−メチｔ／：
／−１６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−シオン： ４−アセチルチオ−６−メチレンアンドロスト−４−エ
ン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンド
ロスト−４−エン−３，１７−ジオン；４−アセチルチ
オ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４
−エン−３，１７−ジオ／；４−アセチルチオ−６−メ
チレン−１６β−フルオロアンドロスト−４−エン−３
，１７−ジオン；４−アセチルチオ−６−メチレン−７
α−メチル−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン
−３，１７−ジオ／： ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル１．４
−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，１７−−）オン； ゛４−アセチルチオ−６−メチレン−１６α−フルオロ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン： ４−アセチルチオ−６−メチレン−１６β−フルオロア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６
α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６
β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３１１７
−ジオン； １−メチル−４−７セチルチオー６−メチレンアンドロ
スター１，４−ジエン−３，１７−ジオン；１．７α−
ジメチル−４−アセチルチオ−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１フーゾオン； １−メ？ルー４−アセチルチオ−６−メチレン−１６α
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン； １−メチル−４−アセチルチオ−６−メチレン−１６β
−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン； １．７α−ジメチル−４−アセチルチオ−６−メチレン
−１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１７−ジオン； および １．７α−ジメチル−４−アセチルチオ−６−ノージエ
ン−３，１フーゾオン。

実施例　Ｘ ベンゼン（ＩＱｍ）における４−ヒト四キシー６−メチ
レンアンド四スト−４−エン−３，１７−ジオン（０，
３１５，９，１ミリモル）の耐液へ、カリ’）　Ａ　ｔ
　−フ）　’Ｐ　シ）’　（０，２２４ＪＦ　ｓ　２　
ｚリモル）ｒ添加し、かつ混合物を３０分間にわたり加
熱還流させた。冷却稜、ヨードメタン（０，７１０Ｉｓ
５さす七ル）を添加し、混合物をさらに２時間沸とうさ
せた０次いで、この有機溶沿、を水洗し、乾燥しかつ減
圧蒸発させた。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６０：４０を
用いるシリカゲル上での残留物のフラッシュオラムクロ
マトグラフイーは、０．２４７Ｉｉ（収率’１５％）ｆ
４Ｅ化合物を与えた。

０１ｍｇｍ　１９６〜１９８℃。

元素分析： 計算ｌｌ［％（実測１１１％）Ｃ７６，８３（７６，４
０）Ｈ８，５９（８，５０） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ、δ）：０．９０（３）１．ｓ）
１．１４（３Ｈ，ａ） ３．６０（３Ｈ，ｓ） ５．１０（ＩＨ，ｄｄ） ５．３０（ＩＨ，ｄｄ） 同（ｐにして適当な４−ヒト１２＄シ訪専体から出発し
、実施例Ｖに記載し几全ての９＋の化合物を製造するこ
とができた。

’Ｊ翁例　η それぞｆＬｏ、１５０ＩｉＯｄ値でありかつ２５ｍｇの
活１ｉ吻質を含有するλ削を仄のように・９造すること
ができた： １成（１０，０００錠につき） ４−メトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−
３，１７−ジオン　　　　　　　　２５０１１乳　　ｒ
１１８００１ コーンスターチ　　　　　　　　　　４１５＃粉末メル
ク　　　　　　　　　　３０Ｉステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　５Ｉ４−メトキシ−６−メチレンアン
ドロスト−４−エン−３，１７−ジオンと孔開とコーン
スターチの半分とを混合し、この混合物を次いでメツシ
エ寸法Ｏ１Ｓ■の篩に通した。コーンスターチ（１０Ｉ
）を温水（９ＱＲｊ）に時１４させ、かつ得らｒｙｅペ
ーストを用いて粉末を粒状化させた。これら粒子を乾燥
し、メツシュ寸伝１．４鴫の錦でａｔ砕し、次−で１ｈ
７の澱粉とメルクとステアリンＩ僧マグ木シウムとを添
加し、慎重に混合しかつ錠１４１まで処理した、 実施例　店 それぞ：ｒＬｏ、２０Ｇ、ｆで投与されかつ２０Ｉｎｇ
ノ活性七買を含有するカプセルを、カプセル５００貼に
つき次の組成を用いて製造することができた：４−ヒド
ロキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−３，１
７−フォノ　　　　　　　　　ｌ０ＪＩ乳　　ＩＩ　　
　　　　　　　　　　　　　　　８０ｊｌコーンスター
チ　　　　　　　　　　　　　５ＩＩステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　５ｇこの組成物をツーピースの
硬質ゼラチンカプセルにカプセル化し、かつ各カプセル
につき０．２００１で投与することができた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３のそれぞれは独立
   して水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；Ｒ＿４
   は水素もしくは弗素であり；記号■は（ｘ）が単結合ま
   たは二重結合のいずれであってもよいことを示し； Ｒは （１）基−ＯＲ＿５（ここでＲ＿５は （ａ）水素； （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル； （ｃ）それぞれ未置換またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
   ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシおよびＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシか
   ら選択された１個もしくはそれ 以上の置換基によって環置換されたフェ ニルまたはベンジル基； （ｄ）基−ＣＯＲ＿６（ここでＲ＿６は （ｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿２飽和もしくはＣ＿２〜Ｃ＿２
   ＿２不飽和脂肪族炭化水素基； （ｉｉ）Ｃ＿４〜Ｃ＿７モノシクロアルキル基；または （ｉｉｉ）それぞれ未置換または上記のように環置換さ
   れたフェニルまたはベンジル基 である）、もしくは （ｅ）ヒドロキシ保護基 である）；または （２）基−ＳＲ＿７（ここでＲ＿７はＲ＿５につき上記
   した（ａ）〜（ｄ）の意味のいずれか１つを有するかま
   たは基−ＳＲ＿８（ここでＲ＿８は （ｉｖ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル； （ｖ）それぞれ未置換または上記のように環置換された
   フェニルまたはベンジル基； もしくは （ｖｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４および（ｘ）
   は上記の意味を有する） のステロイド残基 である）である）；または （３）基−Ｎ＿３；または （４）基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ
   ＿９およびＲ＿１＿０のそれぞれは独立して水素または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルである） のいずれかである〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 （２）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３のそれぞれが独立し
   て水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり； Ｒ＿４が水素もしくは弗素であり； （ｘ）が単結合または二重結合を示し；かつＲが基−Ｏ
   Ｒ＿５もしくは基−ＳＲ＿７であり、ここでＲ＿５また
   はＲ＿７は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたは基−Ｃ
   ＯＲ＿６であって、Ｒ＿６はＣ＿１〜Ｃ＿１＿７アルキ
   ル である特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   。 （３）４−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−４
   −エン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
   スト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−１６α−フルオロアン
   ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−１６β−フルオロアン
   ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６α
   −フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
   ； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
   −フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
   ； ４−メトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−
   ３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロス
   ト−４−エン−３，１７−ジオン；４−メトキシ−６−
   メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−
   ３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−１６β−フルオロアンド
   ロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６α−
   フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β−
   フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エン
   −３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
   スト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−１６α−フルオロアン
   ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−１６β−フルオロアン
   ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６α
   −フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
   ； ４−アセトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
   −フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
   ； ４−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
   ジエン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
   スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−１６α−フルオロアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−１６β−フルオロアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６α
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジオン； ４−ヒドロキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジオン； ４−メトキシ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
   エン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロス
   タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−１６α−フルオロアンド
   ロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−１６β−フルオロアンド
   ロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６α−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； ４−メトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； ４−アセトキシ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
   ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
   スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−１６α−フルオロアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−１６β−フルオロアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６α
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジオン； ４−アセトキシ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジオン： １−メチル−４−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロス
   タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−メチレンア
   ンドロスタ−１，４−ジエン− ３，１７−ジオン； １−メチル−４−ヒドロキシ−６−メチレン−１６α−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； １−メチル−４−ヒドロキシ−６−メチレン−１６β−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； １，７α−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−メチレン−
   １６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
   １７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−メチレン−
   １６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
   １７−ジオン； １−メチル−４−メトキシ−６−メチレンアンドロスタ
   −１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−メトキシ−６−メチレンアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン １−メチル−４−メトキシ−６−メチレン−１６α−フ
   ルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオ
   ン； １−メチル−４−メトキシ−６−メチレン−１６β−フ
   ルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオ
   ン； １，７α−ジメチル−４−メトキシ−６−メチレン−１
   ６α−フルオロアンドロスタ− １，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−メトキシ−６−メチレン−１
   ６β−フルオロアンドロスタ− １，４−ジエン−３，１７−ジオン； １−メチル−４−アセトキシ−６−メチレンアンドロス
   タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−アセトキシ−６−メチレンア
   ンドロスタ−１，４−ジエン− ３，１７−ジオン； １−メチル−４−アセトキシ−６−メチレン−１６α−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； １−メチル−４−アセトキシ−６−メチレン−１６β−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； １，７α−ジメチル−４−アセトキシ−６−メチレン−
   １６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
   １７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−アセトキシ−６−メチレン−
   １６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
   １７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレンアンドロスト−４−エン
   −３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
   スト−４−エン３，１７−ジオン；４−メルカプト−６
   −メチレン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン
   −３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−１６β−フルオロアン
   ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン；４−メルカプ
   ト−６−メチレン−７α−メチル−１６α−フルオロア
   ンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチル−１６β
   −フルオロアンドロスト−４−エン３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレンアンドロスト−４−エ
   ン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンド
   ロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−１６α−フルオロア
   ンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−１６β−フルオロア
   ンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６
   α−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ
   ン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６
   β−フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ
   ン； ４−エチルチオ−６−メチレンアンドロスト−４−エン
   −３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
   スト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−１６α−フルオロアン
   ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−１６β−フルオロアン
   ドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６α
   −フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
   ； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６β
   −フルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
   ； ４−メルカプト−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
   ジエン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
   スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−１６α−フルオロアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−１６β−フルオロアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチル−１６α
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジオン； ４−メルカプト−６−メチレン−７α−メチル−１６β
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレンアンドロスタ−１，４
   −ジエン−３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンド
   ロスタ−１，４−ジエン−３， １７−ジオン ４−アセチルチオ−６−メチレン−１６α−フルオロア
   ンドロスタ−１，４−ジエン− ３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−１６β−フルオロア
   ンドロスタ−１，４−ジエン− ３，１７−ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６
   α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
   −ジオン； ４−アセチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６
   β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
   −ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
   ジエン−３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチルアンドロ
   スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−１６α−フルオロアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−１６β−フルオロアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−メチル−１６α
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジオン； ４−エチルチオ−６−メチレン−７α−ノチル−１６β
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジオン； １−メチル−４−メルカプト−６−メチレンアンドロス
   タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−ノルカプト−６−メチレンア
   ンドロスタ−１，４−ジエン− ３，１７−ジオン； １−メチル−４−メルカプト−６−メチレン−１６α−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； １−メチル−４−メルカプト−６−メチレン−１６β−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； １，７α−ジメチル−４−メルカプト−６−メチレン−
   １６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
   １７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−メルカプト−６−メチレン−
   １６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
   １７−ジオン； １−メチル−４−アセチルチオ−６−メチレンアンドロ
   スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−アセチルチオ−６−メチレン
   アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １−メチル−４−アセチルチオ−６−メチレン−１６α
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジオン； １−メチル−４−アセチルチオ−６−メチレン−１６β
   −フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
   ジエン； １，７α−ジメチル−４−アセチルチオ−６−メチレン
   −１６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３
   ，１７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−アセチルチオ−６−メチレン
   −１６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３
   ，１７−ジオン； １−メチル−４−エチルチオ−６−メチレンアンドロス
   タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−エチルチオ−６−メチレンア
   ンドロスタ−１，４−ジエン− ３，１７−ジオン； １−メチル−４−エチルチオ−６−メチレン−１６α−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； １−メチル−４−エチルチオ−６−メチレン−１６β−
   フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジ
   オン； １，７α−ジメチル−４−エチルチオ−６−メチレン−
   １６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
   １７−ジオン；および１，７α−ジメチル−４−エチル
   チオ−６−メチレン−１６β−フルオロアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３，１７−ジオン よりなる群から選択される特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 （４）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３のそれぞれが独立し
   て水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；Ｒ＿４が
   水素もしくは弗素であり； （ｘ）が単結合または二重結合を示し；かつＲが基▲数
   式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿９およびＲ
   ＿１＿０の一方は水素でありかつ他方は水素またはＣ＿
   １〜Ｃ＿６アルキルである） である特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   またはその医薬上許容しうる塩。 （５）４−アミノ−６−メチレンアンドロスト−４−エ
   ン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチルアンドロスト
   −４−エン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６−メチ
   レン−１６α−フルオロアンドロスト−４−エン−３，
   １７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−１６β−フルオロアンドロ
   スト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチル−１６α−フ
   ルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチル−１６β−フ
   ルオロアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレンアンドロスタ− １，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチルアンドロスタ
   −１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−１６α−フルオロアンドロ
   スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−１６β−フルオロアンドロ
   スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチル−１６α−フ
   ルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオ
   ン； ４−アミノ−６−メチレン−７α−メチル−１６β−フ
   ルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオ
   ン； １−メチル−４−アミノ−６−メチレンアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３，１７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−アミノ−６−メチレンアンド
   ロスタ−１，４−ジエン−３， １７−ジオン； １−メチル−４−アミノ−６−メチレン− １６α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
   １７−ジオン； １−メチル−４−アミノ−６−メチレン− １６β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
   １７−ジオン； １，７α−ジメチル−４−アミノ−６−メチレン−１６
   α−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
   −ジオン； １，７α−ジメチル−４−アミノ−６−メチレン−１６
   β−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
   −ジオン よりなる群から選択される特許請求の範囲第４項記載の
   化合物またはその医薬上許容しうる塩。 （６）Ａ式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４および（ｘ）
   は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する〕の化合物
   を加溶媒分解により処理して、Ｒが基−ＯＲ＿５（ここ
   でＲ＿５は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたは未置換
   もしくは特許請求の範囲第１項記載のように環置換され
   たフェニルもしくはベンジル基である）である式（ I
   ）の化合物を得るか；または （Ｂ）Ｒが−ＯＨである式（ I ）の化合物をエーテル
   化して、Ｒが基−ＯＲ＿５（ここでＲ＿５はＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキルまたはヒドロキシ保護基である）である式
   （ I ）の化合物を得るか；または（Ｃ）式（II）の化
   合物を式（III）： Ｒ′＿７−ＳＨ（III） 〔式中、Ｒ′＿７は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルまた
   は未置換もしくは特許請求の範囲第１項記載のように環
   置換されたフェニルもしくはベンジル基である〕 の化合物と反応させて、Ｒが基−ＳＲ＿７（ここでＲ＿
   ７はＲ′＿７につき上記した意味の１つを有するかまた
   は基−ＳＲ＿８（ここでＲ＿８は特許請求の範囲第１項
   の（ｖｉ）に記載したステロイド残基であってＲ＿１、
   Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４および（ｘ）が式（II）の出発
   化合物における同じである）である）である式（ I ）
   の化合物を得るか；まはは （Ｄ）Ｒが−ＯＨまたは−ＳＨである式（ I ）の化合
   物を−ＣＯＲ＿６部分（ここでＲ＿６は特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有する）を有る試薬でアシル化して
   、Ｒが基−ＯＲ＿５または基−ＳＲ＿７（ここでＲ＿５
   およびＲ＿７はＲ＿６が特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有する基−ＣＯＲ＿６である）の式（ I ）の化合
   物を得るか；または （Ｅ）Ｒが−ＳＨである式（ I ）の化合物を式（IV）
   ：Ｒ＿８−ＳＨ（IV） 〔式中、Ｒ＿８は特許請求の範囲第１項記載の意味を有
   する〕 の化合物と反応させて、Ｒが−ＳＲ＿７であり、Ｒ＿７
   が基−ＳＲ＿８であり、ここでＲ＿８が特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有する式（ I ）の化合物を得るか
   ；または （Ｆ）式（II）の化合物を式（Ｖ）： Ｍ−Ｎ＿３（Ｖ） 〔式中、Ｍはアルカリ金属もしくはアンモニウム陽イオ
   ンまたはトリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルシリル基であ
   る〕 の化合物を反応させて、Ｒが基−Ｎ＿３である式（ I
   ）の化合物を得るか；または （Ｇ）Ｒが基−Ｎ＿３である式（ I ）の化合物を環元
   して、Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、ここでＲ＿９およびＲ＿１＿０が両者とも水素である
   式（ I ）の化合物を得るが；または （Ｈ）Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０が両者とも水素である式（
   I ）の化合物をアルキル化して、Ｒが▲数式、化学式、
   表等があります▼であり、Ｒ＿９およ びＲ＿１＿０の少なくとも一方がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ルである式（ I ）の化合物を得； かつ所望に応じて塩生成基を有する式（ I ）の化合物
   を塩生成させるかまたは塩から遊離化合物を得、かつ／
   または所望に応じ式（ I ）の異性体混合物を単一の異
   性体に分割する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ I
   ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩の製造方法。 （７）医薬上許容しうるキャリヤおよび／または希釈剤
   と、活性物質としての特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩とを含
   んでなる医薬組成物。 （８）アロマターゼ抑制剤として、並びにホルモン依存
   性腫瘍および前立腺肥大の治療に使用するための特許請
   求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物またはその塩
   。 （９）アロマターゼ抑制剤として、並びにホルモン依存
   性腫瘍および前立腺肥大の治療に使用するための特許請
   求の範囲第７項記載の医薬組成物。 （１０）アロマターゼを抑制する活性を有する特許請求
   の範囲第７項記載の医薬組成物の製造並びにホルモン依
   存性腫瘍および前立腺肥大の治療における特許請求の範
   囲第１項記載の式（ I ）の化合物またはその塩の使用
   。