JPH09501695A

JPH09501695A - ジ−およびテトラ−ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン

Info

Publication number: JPH09501695A
Application number: JP7507676A
Authority: JP
Inventors: ホルト，デニス・アラン; ヤマシタ，デニス・シンジ; イェン，ホワ−クォ
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-08-20
Filing date: 1994-08-19
Publication date: 1997-02-18
Also published as: AU7634194A; WO1995005821A1; GB9317314D0; CA2169750A1; EP0724440A1; EP0724440A4; ZA946308B; CN1133007A

Abstract

(57)【要約】本発明はジ−およびテトラ−ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を用いてステロイド５−α−レダクターゼを阻害する方法を提供する。本発明はまたこれらの化合物の製法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ジ−およびテトラ−ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン発明の分野本発明は新規なジ−およびテトラ−ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびステロイド５−α−レダクターゼの阻害におけるこれらの化合物の使用法に関する。関連技術の記載アンドロゲンとして知られている一連のステロイドホルモンが、雄性を雌性より区別する肉体的特徴に関与するホルモンである。アンドロゲンを生成する幾つかの器官のうち、精巣がこれらのホルモンを最も多く生成する。脳の中枢部がアンドロゲンの生成レベルを主に調整する。調整が効果的でなく、アンドロゲンホルモンが過剰に生成されると、多くの肉体的な兆候および病状が現れる。例えば、尋常性痙瘡、脂漏症、雌性多毛症、雄性型禿頭症および良性前立腺肥大のような前立腺疾患は、高アンドロゲンレベルと相関関係にある。加えて、アンドロゲンレベルの減少が前立腺癌に対して治療効果があることも明らかにされている。テストステロンは精巣から分泌される主アンドロゲンであり、雄性の血漿中にある主アンドロゲン作動性ステロイドである。今日、５−α−還元アンドロゲンが前立腺および脂腺のような組織での活性なホルモンであることが明らかにされている。循環するテストステロンが、このように、これらの組織（筋肉および精巣のような別の組織ではなく）にて、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）についてのプロホルモン、その５−α−還元類似体として供する。ステロイド５−α− レダクターゼはテストステロンをＤＨＴに変換するニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩（ＮＡＤＰＨ）依存性酵素である。雄性の成長におけるこの酵素の重要性は、雄性偽半陰陽者にて遺伝学的にステロイド５−α−レダクターゼが欠失していることが発見されたことにより劇的に強調された。インペラト− マックジンレー・ジェイ（Imperato-McGinley,J.）ら（１９７９）、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（J.Steroid Biochem.）１１：６３７ −６４８参照のこと。種々の病状にて高ＤＨＴレベルの重要性が認識され、この酵素の阻害剤を合成する努力がなされてきた。当該分野にて多くの５−α−レダクターゼ阻害化合物が知られている。例えば、１．エム・エイ・レビー（M.A.Levy）らは、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー、第３４巻、Ｎo.１−６、５７１−５７５頁（１９８９）において、ラット前立腺ステロイド５−α−レダクターゼおよび３−カルボキシ −１７β−置換ステロイドの間の相互作用の機構を記載する；２．デイ・エイ・ホルト（D.A.Holt）らは、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）（１９９０）、第３３巻、９３７−９４２頁にて、新規なステロイド種のＡ環アリールカルボン酸を記載する；３．ビー・ダブリュ・メトカフ（B.W.Metcalf）らは、ＴＩＰＳ（１９８９年１２月）にて、良性前立腺肥大、雄性型禿頭および痙瘡におけるステロイド５ −α−レダクターゼの阻害剤の効果を記載する；４．デイ・エイ・ホルトら（スミスクライン・ベックマン（SmithKline Bec kmann）のＥＰＯ公開番号０３４３９５４Ａ３は、有用な５−α−レダクターゼ阻害剤としてステロイド３−カルボン酸誘導体を記載する；５．ケイ・エス・ヒルシュ（K.S.Hirsch）らのＥＰＯ公開番号０５３１０２６Ａ１は、５−α−レダクターゼ阻害剤としてヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンを記載する。しかし、前記した文献はいずれも、強力なテストステロン５−α−レダクターゼ阻害剤としての有用性のある本発明の新規なジ−およびテトラ−ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン化合物について特に示唆していない。発明の要約本発明は５−α−レダクターゼがあるジ−およびテトラ−ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン化合物により阻害されるという知見にある。該化合物は強力な酵素阻害剤である。本発明の好ましい化合物ならびに本発明の医薬組成物および方法に用いる化合物として、以下の化合物が挙げられる：８−クロロ−４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン −３−オン、４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オン、および８−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オン。本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における５−α−レダクターゼ活性の阻害法であって、本発明の有効量の医薬上活性な化合物を対象に投与することからなる方法である。さらなる態様にて、本発明は５−α−レダクターゼを阻害する本発明の化合物を製造するのに有用な新規方法を提供する。本発明は医薬担体と本発明の方法にて有用な化合物とからなる医薬組成物を包含する。さらに、本発明は本発明の医薬上活性な化合物と別の活性な成分を共同投与する方法を包含する。発明の詳細な記載５−α−レダクターゼを阻害する本発明の化合物は、次式（Ｉ）：［式中、ＡおよびＢ環は破線で示される任意の二重結合を有し（ただし、Ａ環またはＢ環あるいはＡおよびＢの両方の環は破線で示される１個の二重結合を有する）；Ｒ¹は水素または−ＣＨ₃であり；Ｒ²はハロゲンまたはメトキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。本発明の化合物のうち好ましいものは、次式（Ｉａ）：［式中、ＡおよびＢ環は破線で示される任意の二重結合を有し（ただし、Ａ環またはＢ環あるいはＡおよびＢの両方の環は破線で示される１個の二重結合を有する）；Ｒ¹は水素または−ＣＨ₃であり；Ｒ²はハロゲンまたはメトキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。式（Ｉａ）の化合物のうち特に好ましいものは、Ｒ²がクロロまたはメトキシ、好ましくはクロロである化合物である。本発明の式Ｉの化合物のうち好ましいものは、８−クロロ−４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン −３−オン、８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オン、および８−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オンならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物である。式（II）：［式中、ＡおよびＢ環は破線で示される任意の二重結合を有し（ただし、Ａ環またはＢ環あるいはＡおよびＢの両方の環は破線で示される１個の二重結合を有する）；Ｒ¹は水素または−ＣＨ₃であり；Ｒ³は水素、メトキシまたはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物（ただし、Ｒ¹およびＲ³が共に水素である化合物を除く）を、本発明の医薬組成物に配合し、本発明の方法にて用いる。本発明の式IIの化合物のうち好ましいものは、８−クロロ−４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン −３−オン、４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オン、および８−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オンまたはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。本明細書にて用いる「α−レセプターアンタゴニスト」なる語は、ラファーティ（Lafferty）ら、米国特許第４,９６３,５４７号に記載されているような、糖尿病、心血管疾患、良性前立腺肥大および眼高血圧のごとき血管障害の治療にて用いる、一連の公知なα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト化合物をいう。本発明の組成物および方法における使用について好ましいα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、アムスロシン（amsulosin）、テラゾシン（t erazosin）、ドキサゾシン（doxazosin）、アルフゾシン（alfuzosin）、インドラミン（indoramin）、プラゾシン（prazosin）、７−クロロ−２−エチル−３, ４,５,６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４,３,２−ｅｆ］［３］−ベンズアゼピンおよび８−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１ −ベンゾピランを包含する。本明細書にて用いる「アムスロシン」なる語は、構造式：の化合物、およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。アムスロシンは、化学的には、（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（Ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと命名される。アムスロシンは米国特許第４,７０３,０６３号に開示されており、米国特許第４,９８７,１２５号にて下部尿路機能不全の治療にて有用であると特許請求されている。本明細書にて用いる「テラゾシン」なる語は、構造式：の化合物、およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。テラゾシンは、化学的には、１−（４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニル］ピペラジンと命名される。テラゾシンは米国特許第４,２５１,５３２号に開示されている。本明細書にて用いる「ドキサゾシン」なる語は、構造式：の化合物、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。ドキサゾシンは、化学的には、１−（４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２− キナゾリニル）−４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジンと命名される。ドキサゾシンは米国特許第４,１８８,３９０号に開示されている。本明細書にて用いる「アルフゾシン」なる語は、構造式：の化合物、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。アルフゾシンは、化学的には、Ｎ−［３−［（４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ−２−フランカルボキシアミドと命名される。アルフゾシンは米国特許第４,３１５,００７号に開示されている。本明細書にて用いる「インドラミン」なる語は、構造式：の化合物、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。インドラミンは、化学的には、Ｎ−［［１−［２−（１Ｈ−インドール−３− イル）エチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミンと命名される。インドラミンは米国特許第３,５２７,７６１号に開示されている。本明細書にて用いる「プラゾシン」なる語は、構造式：の化合物、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。プラゾシンは、化学的には、１−（４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンと命名される。プラゾシンは米国特許第３,５１１,８３６号に開示されている。本明細書にて用いる「７−クロロ−２−エチル−３,４,５,６−テトラヒドロ −４−メチルチエノ［４,３,２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン」なる語は、構造式：の化合物、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。７−クロロ−２−エチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４,３,２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピンは米国特許第５,００６,５２１号に開示されている。加えて、米国特許第５,００６,５２１号においてα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとして開示されている化合物はすべて、本明細書にて用いられる好ましいα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストである。本明細書にて用いる「８−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル− ４Ｈ−１−ベンゾピラン」は、構造式：の化合物、その塩、水和物および溶媒和物を意味する。８−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランは、レオナルジ（Leonardi）ら（レコルダチ・ソシエテ・アノニム（Recordat i S.A.））のＥＰＯ公開番号０５５８２４５Ａ１に開示されている。加えて、ＥＰＯ公開番号０５５８２４５Ａ１において、α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとして開示されている化合物はすべて、本明細書にて用いられる好ましいα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストである。特に本明細書に記載する以外の化合物がα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストであるかどうかは、ラファーティＩに記載のアッセイを利用することにより当業者であれば容易に決定できる。かくして、そのような化合物はすべて、本明細書にて用いる「α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト」なる語の範囲内に含まれる。本明細書にて用いる「ミノキシジル」なる語は、構造式：の化合物を意味し、化学的には、２,４−ピリミジンジアミン−６−（１−ピペリジニル）−３−オキシドと命名される。ミノキシジルは、ミシガン州、カラマズー、ジ・アップジョン・カンパニー（the Upjohn Company）により、育毛刺激成分である。本明細書にて用いる「アロマターゼ阻害剤」なる語は、ゴームレー（Gormley ）ら、国際公開番号ＷＯ９２／１８１３２に記載されているような、アンドロゲンのエステロゲンへの変換を防止する、ステロイドおよび非ステロイド系の一連の公知化合物をいう。アロマターゼ阻害剤は、ゴームレーらにて、５−α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせて用いると、良性前立腺肥大の治療にて有用であると開示されている。本発明の組成物および方法における使用について好ましいアロマターゼ阻害剤は４−（５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ−［１,５−α］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル（ファドラゾール（fadrazole））である。ファドラゾールは米国特許第４,７２８,６４５号に開示されている。加えて、ゴームレーら、国際公開番号ＷＯ９２／１８１３２において、アロマターゼ阻害活性を有すると開示されている化合物はすべて、本発明において用いるのに好ましいアロマターゼ阻害剤である。本明細書にて用いる、本明細書に記載の５−α−レダクターゼ阻害剤と別の活性成分または複数の成分を一緒に用いる場合、該５−α−レダクターゼ阻害剤を、別の活性成分または複数の成分と共同投与できる。本明細書にて用いる「共同投与」およびその派生語は、同時投与、または本明細書に記載の５−α−レダクターゼ阻害化合物と、別の活性成分または複数の成分、例えば、尋常性痙瘡、脂漏症、雌性多毛症、雄性型禿頭症、良性前立腺肥大または前立腺癌の病状を治療すると知られている他の化合物または５−α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせて用いた場合に有用性を有する化合物を別々に連続的に投与するいずれかの方法を意味する。同時に投与しないならば、化合物は相互にごく接近して投与することが好ましい。さらには、化合物を同一の剤型にて投与することは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。前記した、および後の明細書中、および請求の範囲で用いる、ベンゾ［ｆ］キノリン核の炭素に次のように番号を付す。本発明の式Ｉの新規化合物は、以下のスキームＩ−Ｖにて、および各スキームに記載した出発物質を用い、実施例にて概説した方法により製造できる。スキームＩは、式（Ｉ）のジヒドロベンズ［ｆ］キノリン−３−オン化合物（Ｂ環は芳香族であり、Ｒ¹はメチルである）の合成を示す。式（ａ）の出発物質は公知であり、ＥＰＯ公開番号０５３１０２６Ａ１に記載されているような公知方法を用い、入手可能な物質より合成できる。式（ｂ）の化合物は、式（ａ）の化合物を、トルエンのような適当な有機溶媒中、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンのような酸化剤で処理し、好ましくは、還流温度で加熱することにより製造される。スキームIIは、式（Ｉ）のテトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン化合物（Ｂ環は芳香族であり、Ｒ¹は水素である）の合成を示す。式（ｃ）の出発物質は公知であり、ＥＰＯ公開番号０５３１０２６Ａ１に記載の公知方法を用い、入手可能な物質から合成できる。式（ｄ）の化合物は、式（ｃ）の化合物を、トルエンのような適当な有機溶媒中、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４ −ベンゾキノンのような酸化剤で処理し、好ましくは、還流温度で加熱することにより製造される。スキームIIIは、式（Ｉ）のテトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン化合物（Ｂ環は芳香族であり、Ｒ¹はメチルである）の合成を示す。出発物質はスキームIIに由来の式（ｄ）の化合物である。式（ｅ）の化合物は、まず、式（ｄ）の化合物を、１,２−ジメトキシエタンのような適当な有機溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、好ましくは、還流温度で加熱することにより製造される。その後、混合物をメチル化剤、好ましくはヨウ化メチルで処理し、好ましくは還流温度で加熱する。スキームIVは、式Ｉのテトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン化合物（式中、Ｃ₁−Ｃ₂二重結合があり、Ｒ¹はメチルである）の合成を示す。出発物質はスキームＩに由来の式（ａ）の化合物である。式（ｆ）の化合物は、まず、式（ａ）の化合物を、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基で、低温、好ましくは−７８℃で処理し、つづいてセレン化剤、好ましくは塩化フェニルセレニルを添加し、室温に戻すことにより製造される。その後、過酸化水素のような酸化剤で処理し、式（ｆ）の化合物を得る。スキームＶは、式（Ｉ）のテトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン化合物（Ｂ環は芳香族であり、Ｒ¹はメチルである）の合成を示す。出発物質はスキームＩに由来の式（ａ）の化合物である。式（ｅ）の化合物は、式（ａ）の化合物を、トルエンのような適当な有機溶媒中、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ −１,４−ベンゾキノンのような酸化剤で処理し、加熱することにより製造される。式IIの化合物（Ｒ¹はメチル、Ｒ³は水素である）は、バンチン（Bunting）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）１９８６、５１、２０６８−２０７１の記載に従って製造される。式（II）の化合物の医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物は、適宜、当業者に周知の方法により形成される。式：［式中、Ａ環は破線で示される任意の二重結合を有し；Ｒ¹は水素または−ＣＨ₃であり；Ｒ²はハロゲンまたはメトキシを意味する］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルの好ましい製法は、式：［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物を、溶媒、好ましくはトルエン中、好ましくは室温以上の温度で２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）と反応させ、その後、所望によりその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成させてもよいことからなる。本発明の医薬上活性な化合物は、ステロイド５−α−レダクターゼ活性を阻害するため、ＤＨＴ活性の減少が所望の治療効果をもたらす疾患および症状の治療にて治療的有用性を有する。このような疾患および症状は、尋常性痙瘡、脂漏症、雌性多毛症、雄性型禿頭症ならびに良性前立腺肥大および前立腺癌のような前立腺疾患を包含する。ヒト５α−レダクターゼ酵素の阻害度を測定するにおいて、以下の操作を用いた：組換えステロイド５α−レダクターゼイソ酵素１についての供給源として用いる膜粒子の製造発現した組換えヒトステロイド５α−レダクターゼイソ酵素１（アンダーソン・エス、バーマン・ディ・エム、ジェンキンス・イー・ピーおよびラッセル・ディ・ダブリュ（Andersson,S.、Berman,D.M.、Jenkins,E.P.およびRussell.D.W．（１９９１）ネイチャー（Nature）３５４、１５９−１６１）を含有するチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ダウンス製（Dounce）ガラス−ツ− ガラス（glass-to-glass）手動式ホモジナイザー（ニュージャージ州、ヴィンランド、コンテス・ガラス・コーポレイション（Kontes Glass Co.））を用いて、０.３３Ｍシュークロース、１ｍＭジチオスレイトールおよび５０μＭＮＡＤＰＨ含有の２０ｍＭリン酸カリウム（pＨ６.５）緩衝液（緩衝液Ａ）中に均質化した。膜粒子を遠心分離（１００,０００ｘｇ、４℃、６０分間）により単離し、２０％グリセロール、１ｍＭジチオスレイトールおよび５０μＭＮＡＤＰＨ含有の２０ｍＭリン酸カリウム（pＨ６.５）（緩衝液Ｂ）に再び懸濁させた。懸濁した粒子溶液を−８０℃で貯蔵した。組換えステロイド５−α−レダクターゼイソ酵素２についての供給源として用いる膜粒子の製造発現した組換えヒトステロイド５−α−レダクターゼイソ酵素２を含有するチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ダウンス製手動式ホモジナイザーを用い、０.３３Ｍシュークロース、１ｍＭジチオスレイトールおよび５０μ ＭＮＡＤＰＨ含有の２０ｍＭリン酸カリウム（pＨ６.５）緩衝液（緩衝液Ａ）中に均質化した。組換えヒト酵素含有の膜粒子を遠心分離（１００,０００ｘｇ、４℃、６０分間）により単離し、２０％グリセロール、１ｍＭジチオスレイトールおよび５０μＭＮＡＤＰＨ含有の２０ｍＭリン酸カリウム（pＨ６.５）（緩衝液Ｂ）に再び懸濁させた。懸濁した粒子溶液を使用まで−８０℃で貯蔵した。酵素活性および阻害剤効能についてのアッセイエタノール中一定量の［¹⁴Ｃ］テストステロン（５０〜５５ｍＣi／ミリモル）およびエタノール中可変量の潜在的阻害剤を試験管に入れ、真空下にて濃縮乾固させた。各試験管に、緩衝液、１０μＬ（組換えイソ酵素１またはイソ酵素２）または２０μＬ（ヒト前立腺組織由来のイソ酵素２）の１０ｍＭＮＡＤＰＨおよび一部のステロイド５α−レダクターゼ調製物を最終容量０.５ｍＬまで加えた。ヒトステロイド５α−レダクターゼイソ酵素１についてのアッセイを、５０ｍＭリン酸緩衝液中、pＨ７.５でＣＨＯ細胞にて発現させた組換え蛋白質の試料で行う一方で、イソ酵素２のアッセイをヒト前立腺粒子および／または５０ｍＭクエン酸緩衝液中、pＨ５.０でＣＨＯ細胞にて発現させた組換え蛋白質の懸濁液で行った。該溶液を３７℃で２０または３０分間インキュベートした後、４ｍＬの酢酸エチルおよび担体として各０.２５マイクロモルのテストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、アンドロスタンジオール、およびアンドロスタンジオンを添加することにより反応物をクエンチした。有機層を別の試験管に移し、Speed Va c.にて蒸発乾固させた。残渣を４０μＬのクロロホルムに溶かし、２０ｘ２０ｃｍの予め溝を付したシリカゲルＴＬＣプレート（Ｓi ２５０Ｆ−ＰＡ、ベーカー・ケミカル（Baker Chemical）の個々のレーンにスポットし、アセトン：クロロホルム（１：９）で２回展開させた。基質および生成物のバンドにおける放射化学含量をＢＩＯＳＣＡＮイメージング・スキャナー（ワシントンＤ.Ｃ.、バイオスキャン・インコーポレイテッド（Bioscan Inc.）で測定した。生成物に変換した回収放射標識の割合を算定し、その割合から酵素活性を決定した。基質（テストステロン）の２０％だけが消費されるようにすべてのインキュベーションを行った。実験により得られたデータを、酵素活性の逆数（１／速度）を可変阻害剤濃度に対してプロットすることによってリニアーファンクションにコンピューター適合させ；ディクソン分析（ディクソン・エム（Dixon,M）（１９５３））により見かけ阻害定数（Ｋi,app）を測定した。阻害定数（Ｋi）の値を公知操作（レビー・エム（Levy,M.）（１９８９）、バイオケミストリー（Biochemistry）、２９：２８１５−２８２４）により算定した。本発明の範囲内にある化合物はすべて、ステロイド５−α−レダクターゼの阻害を必要とするヒトを包含する哺乳動物にて、その阻害に有用である。本発明の範囲内にある化合物を試験し、該化合物はイソ酵素１に対して０.５Ｋi（ｎＭ）ないし１００Ｋi（ｎＭ）の活性を、イソ酵素２に対して≧２０００Ｋi（ｎＭ）の活性を示した。本発明の化合物、ならびに本発明の医薬組成物および本発明の方法において用いる化合物のうち特に好ましいものは、８−クロロ−４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン −３−オン、４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オン、および８−クロロ−４−メチル-３,４,５,６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３ −オンである。本発明の医薬上活性な化合物を、好ましくは、カプセル、錠剤または注射可能な調製剤のような通常の投与形に配合する。固体または液体医薬担体を用いる。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような遅延放出性物質を、単独でまたはワックスと一緒に有していてもよい。固体担体の配合量は広範に変化するが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製剤は、好ましくは、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射用液体、例えばアンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。医薬調製剤は、錠剤の場合、成分を適宜、混合し、顆粒化し、必要ならば圧縮するか、または成分を混合し、充填し、溶解することからなる製薬化学における常套手段に従って製造し、所望の経口または非経口製品を得る。前記した医薬投与単位中の本発明の活性化合物の用量は、好ましくは、０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの活性化合物、好ましくは０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、効能のある非毒性量である。ヒト５−α−レダクターゼ阻害を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を、好ましくは、一日１〜６回、経口または非経口投与する。非経口投与の好ましい形態は、局所、経直腸、経皮投与、注射により、および注入による連続的投与を包含する。ヒトに投与する場合の経口用投与単位は、好ましくは、０.１〜５００ｍｇの活性化合物を含有する。低用量を用いる経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全で便利である場合、非経口用量をまた高用量で用いることもできる。ヒトを包含する哺乳動物における５−α−レダクターゼ活性を阻害する本発明の方法は、かかる阻害を必要とする対象に、有効なステロイド５−α−レダクターゼ阻害量の医薬上活性な本発明の化合物を投与することからなる。本発明はまた、ステロイド５−α−レダクターゼの阻害にて用いるための医薬の製造における式（II）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、式IIの化合物と、医薬上許容される担体とからなる良性前立腺肥大の治療に用いるための医薬組成物を提供する。本発明はまた、式IIの化合物と、医薬上許容される担体とからなる前立腺癌の治療に用いるための医薬組成物を提供する。本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈体および式IIの化合物を含有する医薬組成物の製法であって、式IIの化合物を医薬上許容される担体または希釈体と組み合わせることからなる方法を提供する。本発明の化合物を該記載に従って投与した場合、許容されない毒物学的作用があるとは全く考えられない。加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、尋常性痙瘡、脂漏症、雌性多毛症、雄性型禿頭症、良性前立腺肥大または前立腺癌の病状を治療すると知られている他の化合物、または５−α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせて用いた場合に有用性を有すると知られている化合物のような別の活性成分と一緒に投与することができる。本明細書に記載されている５−α−レダクターゼ阻害剤と、雄性型禿頭症の治療用のミノキシジルとの共同投与が特に好ましい。本明細書に記載されている５−α−レダクターゼ阻害剤と、良性前立腺肥大の治療用のα−レセプターアンタゴニストとの共同投与が特に好ましい。本明細書に記載されている５− α−レダクターゼ阻害剤と、良性前立腺肥大の治療用のアロマターゼ阻害剤との共同投与が好ましい。本明細書に記載されている５−α−レダクターゼ阻害剤と、良性前立腺肥大の治療用のα−レセプターアロマターゼおよびアロマターゼ阻害剤との共同投与が好ましい。当業者であれば、さらに工夫することなく、前記した操作に従い、本発明を十分に実施できると考えられる。したがって、以下の実施例は単に例示であって、何ら本発明の範囲を限定するものではない。実施例Ｉ−スキームＩに対応８−クロロ−４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンａ）８−クロロ−４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（５５０ｍｇ、２.４ミリモル）を、８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（２００ｍｇ、０.８ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に加え、加熱還流した。４８時間後、反応物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付し、標記化合物を得た（８５ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例２−スキームIIに対応８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンａ）８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（５５ｍｇ、０.２４ミリモル）を、８−クロロ−１,２,３,４,５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（２０ｍｇ、０.０８ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）中溶液に加え、加熱還流した。４８時間後、反応物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付し、標記化合物を得た（７ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例３−スキームIIIに対応８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オンａ）８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン水素化ナトリウム（２ｍｇ、０.０６ミリモル）を８−クロロ−１,２,３,４− テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（７ｍｇ、０.０３ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）中溶液に加え、２時間還流した。ヨウ化メチル（０.０１ｍｌ、０.１８ミリモル）を加え、反応物をさらに２時間還流した。反応物をＨ₂Ｏで処理し、ＥtＯＡcで抽出した。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥtＯＡc−ヘキサン）に付し、標記化合物を得た（５ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４６［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例４−スキームIVに対応８−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オンａ）８−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０.５Ｍ、３.４ｍｌ、１.７ミリモル）を、−７８℃で８−クロロ−４−メチル−１,２,３.４,５,６− ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（２１０ｍｇ、０.８５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に加えた。２時間後、塩化フェニルセレネニル（３９０ｍｇ、２.０４ミリモル）を加え、反応物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。反応物を水性ＮＨ₄Ｃlで処理し、ＥtＯＡcで抽出した。合した抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、ついで濃縮した。その残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、過剰量の固体ＮaＨＣＯ₃で緩衝化し、ついで０℃に冷却し、３０％Ｈ₂Ｏ₂（０.２９ｍｌ、２.５ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。ついで、反応物をＨ₂Ｏで処理し、ＥtＯＡcで抽出した。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥtＯＡc−ヘキサン）に付し、標記化合物を得た（１４ｍｇ、７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４６［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例５−スキームＶに対応８−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン −３−オンａ）８−メトキシ−４−メチル-１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（１１０ｍｇ、０.５ミリモル）を、８−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４,５,６− ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（５０ｍｇ、０.２２ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に加え、８０℃に加温した。４時間後、反応物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付し、標記化合物を得た（１７ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ２４２［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例６成分を以下の表Ｉに示す割合にてスクリーンし、混合し、硬ゼラチンカプセルに充填することにより、式IIの化合物を投与するための経口投与形を製造する。実施例７シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および以下の表IIに示す式（II）の化合物を、１０％ゼラチン溶液と一緒に次に示す割合にて混合し、顆粒化する。湿式顆粒をスクリーンし、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンに付して打錠する。実施例８８−クロロ−４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（７５ｍｇ）を標準セイライン（２５ｍｌ）に分散させて注射用調製剤を製造する。本発明の好ましい具体例を前記にて説明するが、本発明は本明細書に開示されている教示そのものに限定されるものではなく、後記する請求の範囲内とするすべての修飾体に対する権利も保持するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ヤマシタ，デニス・シンジアメリカ合衆国ペンシルベニア州19406、キング・オブ・プルシア、エッジウッド・ロード703番 (72)発明者イェン，ホワ−クォアメリカ合衆国ペンシルベニア州19355、マルバーン、フェニックスビル・パイク 273番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、ＡおよびＢ環は破線で示される任意の二重結合を有し（ただし、Ａ環またはＢ環あるいはＡおよびＢの両方の環は破線で示される１個の二重結合を有する）；Ｒ¹は水素または−ＣＨ₃であり；Ｒ²はハロゲンまたはメトキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。２．８−クロロ−４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン −３−オン、８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オン、または８−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オンまたはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルである請求項１記載の化合物。３．前記したいずれかの実施例に関して、実質的に記載されている請求項１記載の化合物。４．式：［式中、ＡおよびＢ環は破線で示される任意の二重結合を有し（ただし、Ａ環またはＢ環あるいはＡおよびＢの両方の環は破線で示される１個の二重結合を有する）；Ｒ¹は水素または−ＣＨ₃であり；Ｒ³は水素、メトキシまたはハロゲンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステル（ただし、Ｒ¹およびＲ³が共に水素である化合物を除く）と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。５．化合物が８−クロロ−４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン −３−オン、４−メチル−３,４−ジヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン、８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オン、または８−クロロ−４−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン− ３−オンである請求項４記載の組成物。６．治療にて用いるための請求項１または２記載の化合物。７．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害剤として用いるための医薬の製造における請求項１または２記載の化合物。８．前立腺の大きさを減少させる治療にて用いるための医薬の製造における請求項１または２記載の化合物。９．前立腺癌の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１または２記載の化合物。 10．治療にて用いるための請求項４または５記載の組成物。 11．ステロイド５−α−レダクターゼ阻害剤として用いるための医薬の製造における請求項４または５記載の組成物。 12．前立腺の大きさを減少させる治療にて用いるための医薬の製造における請求項４または５記載の組成物。 13．前立腺癌の治療にて用いるための医薬の製造における請求項４または５記載の組成物。 14．式：［式中、Ａ環は破線で示される任意の二重結合を有し；Ｒ²はハロゲンまたはメトキシを意味する］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルの製法であって、式：［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物を、溶媒、好ましくはトルエン中、好ましくは室温以上の温度で２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）と反応させ、その後、所望によりその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成させてもよいことを特徴とする製法。 15．医薬上許容される担体または希釈体、および請求項４に記載の有効量の式（II）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルを含有する医薬組成物の製法であって、式（II）の化合物を医薬上許容される担体または希釈体と組み合わせることからなる医薬組成物の製法。 16．ステロイド５−α−レダクターゼの阻害にて用いるための医薬の製造における請求項１または２に記載の化合物の使用。 17．ステロイド５−α−レダクターゼの阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することからなる、哺乳動物におけるステロイド５−α−レダクターゼの阻害法。 18．請求項１または２に記載の化合物および活性治療物質としてのα−レセプターアンタゴニスト化合物の使用であって、請求項１または２に記載の化合物およびα−レセプターアンタゴニスト化合物を逐次または同時に投与することからなる使用。 19．良性前立腺肥大の治療用医薬の製造における請求項１または２に記載の化合物およびα−レセプターアンタゴニスト化合物の使用であって、請求項１または２に記載の化合物およびα−レセプターアンタゴニスト化合物を逐次または同時に投与することからなる使用。 20．請求項１または２に記載の化合物および活性治療物質としてのミノキシジルの使用であって、請求項１または２に記載の化合物およびミノキシジルを逐次または同時に投与することからなる使用。 21．雄性型禿頭症の治療用医薬の製造における請求項１または２に記載の化合物およびミノキシジルの使用であって、請求項１または２に記載の化合物およびミノキシジルを逐次または同時に投与することからなる使用。 22．ステロイド５−α−レダクターゼの阻害にて用いるための医薬の製造における請求項４または５に記載の組成物の使用。 23．ステロイド５−α−レダクターゼの阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項４または５に記載の組成物を投与することからなる、哺乳動物におけるステロイド５−α−レダクターゼの阻害法。 24．請求項４または５に記載の組成物および活性治療物質としてのα−レセプターアンタゴニスト化合物の使用であって、請求項４または５に記載の組成物およびα−レセプターアンタゴニスト化合物を逐次または同時に投与することからなる使用。 25．良性前立腺肥大の治療用医薬の製造における請求項４または５に記載の組成物およびα−レセプターアンタゴニスト化合物の使用であって、請求項４または５に記載の組成物およびα−レセプターアンタゴニスト化合物を逐次または同時に投与することからなる使用。 26．請求項４または５に記載の組成物および活性治療物質としてのミノキシジルの使用であって、請求項４または５に記載の組成物およびミノキシジルを逐次または同時に投与することからなる使用。 27．雄性型禿頭症の治療用医薬の製造における請求項４または５に記載の組成物およびミノキシジルの使用であって、請求項４または５に記載の組成物およびミノキシジルを逐次または同時に投与することからなる使用。