JP2002543159A - ベンズイミダゾロンとプロゲストゲンを含有する組成物 - Google Patents

ベンズイミダゾロンとプロゲストゲンを含有する組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般構造（１） 【化１】 ［ここで、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、Ｂは、ＡとＣ＝Ｏの間の結合、または部分ＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいＣ1からＣ6アルキル、Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、または複素環基、またはＲ4とＲ5が縮合して５員から７員環を形成することで作られた環状アルキルから選択され、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＯＨ、または場合により置換されていてもよい−ＣＯ（Ｃ1からＣ3アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（Ｃ 1からＣ3アルコキシ）または−ＣＯ（Ｃ1からＣ3アミノアルキル）基から選択され、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、または場合により置換されていてもよいＣ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシまたはＣ1からＣ6アミノアルキル基から選択され、Ｒ3は、三置換ベンゼン環、または置換基を１または２個含む５員もしくは６員の複素芳香環から選択される］で表されてプロゲステロンレセプタの拮抗薬である置換インドリン誘導体化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩をプロゲスチン剤、エストロゲンまたは両方と組み合わせて用いる周期的組み合わせ治療および管理、または二次的無月経、機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌を治療および／または予防するための周期的組み合わせ治療および管理に関する。このような組み合わせをまた避妊方法、食物摂取を刺激する方法、または副作用もしくは周期的月経出血を最小限にする方法で用いることも可能である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、プロゲステロンレセプタ（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ）の拮抗薬である化合物を投与する管理（ｒｅｇｉｍｅｎｓ）に関する。
【０００２】 （発明の背景） 細胞内レセプタ（ＩＲ）は、「リガンド依存転写因子」として知られる種類の
構造関連遺伝子調節因子（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎ
ｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）を構成している（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、２４０、８８９、１９８８）。ステロイド系（ｓｔｅｒｏｉｄ）レセプタ
系列はＩＲ系列のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）であり、これにはプロゲステロン
レセプタ（ＰＲ）、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）レセプタ（ＥＲ）、アン
ドロゲンレセプタ（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプタ（ＧＲ）およびミネラ
ロコルチコイドレセプタ（ＭＲ）が含まれる。
【０００３】 ＰＲのための天然ホルモン、即ちリガンドはステロイド系プロゲステロンであ
るが、合成化合物、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲスト
レル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）も作られ、これらもまたリガンドとして
働く。あるリガンドがある細胞を取り巻く流体の中に存在していると、これは受
動的拡散で膜を通過してＩＲと結合することでレセプタ／リガンド複合体が生じ
る。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特定の遺伝子プロモーターと結合する
。前記複合体が前記ＤＮＡと結合すると、この複合体はｍＲＮＡおよび前記遺伝
子がエンコードする蛋白質の産生を調節する。
【０００４】 ＩＲと結合しかつ天然ホルモンの作用を模擬する化合物は作用薬と呼ばれる一
方、前記ホルモンの効果を抑制する化合物が拮抗薬である。
【０００５】 ＰＲ作用薬（天然および合成）が女性の健康に重要な役割を果たすことは公知
である。ＰＲ作用薬は産児制限調剤で用いられており、典型的にはＥＲ作用薬の
存在下で用いられる。ＥＲ作用薬は閉経の症状の治療で用いられるが、子宮が子
宮癌の危険を増大させる可能性がある増殖の影響を受けることに関連している。
ＰＲ作用薬を同時に投与するとそのような危険性が軽減／除去される。
【０００６】 また、ＰＲ拮抗薬を避妊で用いることも可能である。これに関連して、それら
は単独で投与可能である（Ｕｌｍａｎｎ他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．、２６１、２４８、１９９５）か、ＰＲ作用薬と一緒に投与可能である（Ｋｅ
ｋｋｏｎｅｎ他、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、６０、６
１０、１９９３）か、或は部分的ＥＲ拮抗薬、例えばタモキシフェンなどと一緒
に投与可能である（ＷＯ ９６／１９９９７ Ａ１、１９９６年７月４日）。Ｐ
Ｒ拮抗薬は、また、ホルモン依存乳癌の治療（Ｈｏｒｗｉｔｚ他、Ｈｏｒｍ．Ｃ
ａｎｃｅｒ、２８３、出版：Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ、ボストン、マサチューセ
ッツ州、編集Ｖｅｄｅｃｋｉｓ）で用いるに有用なばかりでなく子宮癌および卵
巣癌の治療で用いるにも有用であり得る。ＰＲ拮抗薬は、また、悪性でない慢性
状態、例えばフィブロイド（Ｍｕｒｐｈｙ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔ
ａｂ．、７６、５１３、１９９３）および子宮内膜症（Ｋｅｔｔｅｌ他、Ｆｅｒ
ｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、５６、４０２、１９９１）などの
治療で用いるにも有用であり得る。ＰＲ拮抗薬は、また、部分的ＥＲ拮抗薬、例
えばタモキシフェンなどと組み合わせて閉経後患者のホルモン代替治療で用いる
にも有用であり得る（米国特許第５，７１９，１３６号）。ＰＲ拮抗薬、例えば
ミフェプリストンおよびオナプリストンなどはホルモン依存前立腺癌のモデルで
効果を有することが示されており、このことは、男性のそのような状態の治療に
有用であることを示している可能性がある（Ｍｉｃｈｎａ他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７６１、２２４、１９９５）。
【０００７】 Ｊｏｎｅｓ他（米国特許第５，６８８，８１０号）は、ＰＲ拮抗薬であるジヒ
ドロキノリン１
【０００８】
【化８】
【０００９】 を開示している。
【００１０】 Ｊｏｎｅｓ他は、ＰＲリガンドとしてエノールエーテル２
【００１１】
【化９】
【００１２】 を記述した（米国特許第５，６９３，６４６号）。
【００１３】 Ｊｏｎｅｓ他は、ＰＲリガンドとして化合物３
【００１４】
【化１０】
【００１５】 を記述した（米国特許第５，６９６，１２７号）。
【００１６】 Ｚｈｉ他は、ＰＲ拮抗薬としてラクトン４、５および６
【００１７】
【化１１】
【００１８】 を記述した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４１、２９１、１９９８）。
【００１９】 Ｚｈｉ他は、ＰＲ拮抗薬としてエーテル７
【００２０】
【化１２】
【００２１】 を記述した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４１、２９１、１９９８）。
【００２２】 Ｃｏｍｂｓ他は、ＰＲ用リガンドとしてアミド８
【００２３】
【化１３】
【００２４】 を開示した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、３８、４８８０、１９９５）。
【００２５】 Ｐｅｒｌｍａｎ他は、ＰＲリガンドとしてビタミンＤ類似物９
【００２６】
【化１４】
【００２７】 を記述した（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、３５、２２９５、１９９４）。
【００２８】 Ｈａｍａｎｎ他は、ＰＲ拮抗薬１０
【００２９】
【化１５】
【００３０】 を記述した（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７６１、３８３、１９９５
）。
【００３１】 Ｃｈｅｎ他は、ＰＲ拮抗薬１１
【００３２】
【化１６】
【００３３】 を記述した（Ｃｈｅｎ他、ＰＯＩ−３７、１６th Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇ．Ｈｅｔ．
Ｃｈｅｍ、Ｍｏｎｔａｎａ、１９９７）。
【００３４】 Ｋｕｒｉｈａｒｉ他は、ＰＲリガンド１２
【００３５】
【化１７】
【００３６】 を記述した（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、５０、３６０、１９９７）。
【００３７】 従来技術の例の中で、Ｕｅｄａ他（ＥＰ ２２３１７）は、式Ａで表されるベ
ンゾチアゾリンおよびベンゾキサゾリン化合物をアルドース還元酵素の阻害剤と
して請求した。Ｈａｒａ他（ＥＰ ４５４３３０）はベンズイミダゾリノン誘導
体、例えば化合物Ｂなどを開示しかつ肺界面活性剤分泌助長剤として請求した。
Ｂｒｕ−Ｍａｇｎｉｅｚ他（ＥＰ ３８５８５０）は、抗潰瘍および心臓血管剤
としてのベンゾイミダゾールおよび類似物の調製で、ベンゾイミダゾリノン、例
えば化合物Ｃなどを合成した。Ｓｉｎｇｈ他［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７、
２４８−２５４（１９９４）］は、式Ｄで示される如きベンゾイミダゾリノン、
ベンゾキサゾリノンおよびベンゾチアゾリノンをｃＡＭＰ ＰＤＥ ＩＩＩ阻害
剤として用いることを報告した。
【００３８】
【化１８】
【００３９】 ヨーロッパ特許（Ｇａｎｚｅｒ他、ＥＰ ３１１１３５）には、キノキサリン
−２−オンに関連した化合物、例えばＥ
【００４０】
【化１９】
【００４１】 などが除草剤として開示されている。
【００４２】 米国特許第５，５２１，１６６号（Ｇｒｕｂｂ）には、アンチプロゲスチン（
ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）とプロゲスチンを含んで成っていてプロゲスチン
の投与をアンチプロゲスチンの存在下および存在なしで交互に行う周期的段階（
ｃｙｃｌｏｐｈａｓｉｃ）ホルモン管理を教示している。この開示された管理で
は、また、突破出血（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）が起こら
ないようにエストロゲンも２−４日間用いている。
【００４３】 （発明の説明） 本発明は、アンチプロゲスチン剤（ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ
ａｇｅｎｔｓ）を１種以上のプロゲスチン剤と組み合わせて用いる組み合わせ治
療および投薬管理を提供するものである。本発明は、更に、そのようなアンチプ
ロゲスチンおよびプロゲスチンと組み合わせて更にエストロゲン（ｅｓｔｒｏｇ
ｅｎ）、例えばエチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏ
ｌ）なども用いた治療および投薬管理方法も提供する。
【００４４】 このような管理および組み合わせを哺乳動物に施すことで避妊を誘発するか或
は二次的無月経、機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症
候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の治療および／また
は予防を行うことができる。本発明の追加的使用には食物摂取の刺激が含まれる
。本明細書の上に記述した状態または病気の治療および／または予防に関する使
用は、有効投薬量を最小限にするか或は副作用または周期的月経出血を最小限に
する目的で本発明を連続的に施すか或は周期的であるが断続的に施すことを包含
する。
【００４５】 本発明を避妊で用いることは、出産年齢の女性にアンチプロゲスチンをエスト
ロゲンもしくはプロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）または両方と組み合わせて
投与、好適には経口で投与することを包含する。このような投与管理を好適には
連続した２８日間に渡って実施し、このサイクルの最終部分にプロゲスチンもエ
ストロゲンもアンチプロゲスチンも投与しない日を含める。
【００４６】 このような組み合わせのプロゲスチンを前記サイクルの最初の１４から２４日
間に渡って単独で投与してもよいか或はエストロゲンと組み合わせて投与しても
よく、前記プロゲスチンを、１日当たりのプロゲスチン活性が約３５μｇから約
１５０μｇのレボノルゲストレルに相当、好適には１日当たりの活性が約３５μ
ｇから約１００μｇのレボノルゲストレルに相当する範囲の投薬量で投与する。
その後、１４日から２４日の間のいずれかのサイクル日（ｃｙｃｌｅ ｄａｙ）
に始まる１から１１日間の間、アンチプロゲスチンを単独またはエストロゲンと
組み合わせて投与してもよい。このような組み合わせではアンチプロゲスチンを
１日当たり約２μｇから約５０μｇの投薬量で投与してもよくかつエストロゲン
を１日当たり約１０μｇから約３５μｇの投薬量で投与してもよい。経口投与の
場合、錠剤含有数が２８のパッケージまたはキットにプラセボ（ｐｌａｃｅｂｏ
）錠剤を含めてもよく、それらを、アンチプロゲスチンもプロゲスチンもエスト
ロゲンも投与しない日に投与する。
【００４７】 本発明の好適な態様では、２８日サイクルの最初の１８から２１日間は本発明
のプロゲスチンを単独またはエストロゲンと組み合わせて投与しそして次の１か
ら７日間はアンチプロゲスチンを単独またはエストロゲンと組み合わせて投与し
てもよい。
【００４８】 本発明の組み合わせおよび調合物で用いるべきエストロゲンは好適にはエチニ
ルエストラジオールである。
【００４９】 本発明で用いるに有用なプロゲスチン剤には、これらに限定するものでないが
、レボノルゲストレル、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、デソゲスト
レル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、３−ケトデソゲストレル（３−ｋｅｔｏｄｅ
ｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ノレチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、ゲス
トデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、ノレチンドロンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｎ
ｄｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ
）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロンアセテート（ｃｙｐｒｏ
ｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、トリメゲストン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ
）、ジエノゲスト（ｊｉｅｎｏｇｅｓｔ）、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅ
ｎｏｎｅ）、ノメゲストロール（ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）または（１７−デア
セチル）ノルゲスチメート［（１７−ｄｅａｃｅｔｙｌ）ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａ
ｔｅ］が含まれる。本発明の組み合わせで用いるに好適なプロゲスチンはとりわ
けレボノルゲストレル、ゲストデンおよびトリメゲストンである。
【００５０】 ２８日サイクルに渡る本発明の経口投薬管理の例は、プロゲスチン剤を単独で
プロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲストレルに相当する一
日投薬量で最初の２１日間投与することを包含する。次の２２日から２４日には
本発明のアンチプロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で投与しそ
して次の２５日から２８日にはプラセボを投与しないか或は投与してもよい。関
連した活性材料の各々を一日投薬量で単一の日々投薬単位の中に組み込んでおい
て一日単位の数が２８日サイクル当たり全体で２８になるように組み合わせてお
くのが最も好適である。
【００５１】 別の管理では、最初の２１日間はプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５
から約１５０μｇのレボノルゲストレルに相当、好適には活性が約３５から約１
００μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量でエストロゲン、例えばエ
チニルエストラジオールなどを約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で一緒
に共投与してもよい。この上に記述したように、次の２２から２４日にはアンチ
プロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で投与しそして次の２５から２８
日にはプラセボを投与しないか或は投与してもよい。
【００５２】 本発明の範囲内の更に別の管理は、１から２１日にはプロゲスチン剤（このプ
ロゲスチン剤は好適にはレボノルゲストレル）をプロゲスチン活性が約３５から
約１００μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量で投与しかつエストロ
ゲン、例えばエチニルエストラジオールなどを約１０から約３５μｇの範囲の一
日投薬量で共投与することを包含する。次の２２から２４日にはアンチプロゲス
チン（２から５０ｍｇ／日）とエストロゲン、例えばエチニルエストラジオール
などを約１０から約３５μｇの一日投薬量で共投与する。このような管理では、
次の２５日から２８日にはプラセボを投与しないか或は投与してもよい。
【００５３】 本発明は、また、本明細書の上に記述した管理で用いるように設計した薬剤調
合物を含有させたキットまたはパッケージにも関する。このようなキットを、好
適には、日々の経口投与が２８日サイクルに渡るように設計し、好適には経口投
与を日に１回行うように設計し、かつ２８日サイクルの各日に経口調合物（複数
）の中から１個の経口調合物または組み合わせを取り出すことを指示するように
構成させる。好適には、各キットに、前記数日の中の指定した各日に取り出すべ
き経口錠剤（複数）を含め、好適には、１個の経口錠剤にその組み合わせた一日
投薬（複数）の中の指定した各々を含有させる。
【００５４】 この上に記述した管理に従い、ある２８日キット（２８−ｄａｙ ｋｉｔ）は
下記を含んで成っていてもよい： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適にはプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノ
ルゲストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が１４から２１単位の初期段
階、 ｂ）本発明のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単位の各々がアンチプロゲス
チン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有するように含有する一日投薬
単位が１から１１単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボをサイクルの中の
アンチプロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与しない残りの日に投与
する第三段階。
【００５５】 このキットの好適な態様は下記を含んで成っていてもよい： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適にはプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノ
ルゲストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が２１単位の初期段階、 ｂ）２２日から２４日のための本発明のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単
位の各々がアンチプロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有す
るように含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２５日から２８日の各々のための経口および薬学的に受け入れ
られるプラセボを含有する一日単位が４単位の第三段階。
【００５６】 本発明の別の２８日サイクルパッケージング管理（ｐａｃｋａｇｉｎ ｒｅｇ
ｉｍｅｎ）またはキットは下記を含んで成る： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適には活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲストレル
に相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールをエストロゲンとして約１
０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２１単
位の第一段階、かつ ｂ）本発明のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有する一
日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２８日サイクルの中のプロゲスチン剤もエストロゲンもアンチ
プロゲスチンも投与しない残りの０−９日の各々のための経口および薬学的に受
け入れられるプラセボ。
【００５７】 この上に記述したキットの好適な態様は下記を含んで成っていてもよい： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適には活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲストレル
に相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールをエストロゲンとして約１
０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一
段階、かつ ｂ）２２日から２４日に投与するアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日
投薬量で含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２５日から２８日の各々のための経口および薬学的に受け入れ
られるプラセボを含有する一日投薬単位が４単位の第三段階。
【００５８】 本発明のさらなる２８日パッケージ管理またはキットは下記を含んで成る： ａ）各々が本発明のプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μ
ｇのレボノルゲストレルに相当、好適には活性が約３５から約１００μｇのレボ
ノルゲストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジオールを
約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２
１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が本発明のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇの濃度
で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの濃度で含有す
る一日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２８日サイクルの中のプロゲスチン剤もエストロゲンもアンチ
プロゲスチンも投与しない残りの０−９日の各々のための経口および薬学的に受
け入れられるプラセボ。
【００５９】 この直ぐ上に記述したパッケージまたはキットの好適な態様は下記を含んで成
る： ａ）各々が本発明のプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μ
ｇのレボノルゲストレルに相当、好適には約３５から約１００μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０
から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段
階、 ｂ）２２日から２４日のための一日投薬単位の各々が本発明のアンチプロゲスチ
ンを２から５０ｍｇの濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から
約３５μｇの濃度で含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２５日から２８日の各々のための経口および薬学的に受け入れ
られるプラセボを含有する一日単位の数が４の第三段階。
【００６０】 この直ぐ上に記述した管理およびキットの各々において、この管理に含める薬
剤活性成分各々の一日投薬量をこれを投与する個々の段階の各々で固定したまま
にするのが好適である。また、この記述した一日投薬単位をこの上に記述した順
、即ち第一段階の後に第二および第三段階が続く順で投与すべきであると理解す
る。各管理に従うのを容易にする補助で、また、記述したプラセボを前記キット
に前記サイクルの最終日（複数）用として含有させるのも好適である。更に、各
パッケージまたはキットに２８日サイクルの中の各日のための指示書を伴う薬学
的に受け入れられるパッケージ、例えば本技術分野で公知の標識付きブリスター
パッケージ（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋａｇｅ）またはダイヤルディスペンサー
パッケージ（ｄｉａｌ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ ｐａｃｋａｇｅｓ）などを含める
のも好適である。
【００６１】 本開示に示す用語「アンチプロゲスチン剤」、「アンチプロゲスチン」および
「プロゲステロンレセプタ拮抗薬」は同義語であると理解する。同様に、プロゲ
スチン、プロゲスチン剤およびプロゲステロンレセプタ作用薬は同じ活性を示す
化合物を指すと理解する。
【００６２】 このような投薬管理を最適な治療応答が得られるように調整してもよい。例え
ば、１日当たりの各成分を数回に分割した投薬量で投与してもよいか或は治療状
況の緊急さで示されるように前記投薬量をそれに比例させて多くするか或は少な
くしてもよい。本明細書に示す記述で一日投薬単位を言及する場合、これは、意
図するサイクルの中の各日に投与する単位を分割してその日に渡って投与するこ
とも包含し得る。
【００６３】 本明細書に示すキット、方法および管理でアンチプロゲスチン剤として使用可
能な本発明の化合物は、式１：
【００６４】
【化２０】
【００６５】 ［式中、 Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 Ｂは、ＡとＣ＝Ｏの間の結合、または部分ＣＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキ
ル、Ｃ2からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル
、置換Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｒ4とＲ5が縮合し
て５員から７員環を形成することで作られた環状アルキルから選択され、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニル、置換アルキニル
またはＣＯＲAから選択され、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルから選択され、 Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アル
キル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ1からＣ6アミノア
ルキルまたは置換Ｃ1からＣ6アミノアルキルから選択され、 Ｒ3は、下記のａ）またはｂ）から選択され： ａ）Ｒ3は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環：
【００６６】
【化２１】
【００６７】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ3アミ
ノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３
個含む５員もしくは６員の複素環、ＣＯＲB、ＯＣＯＲBまたはＮＲCＣＯＲBの群
から選択され、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択さ
れる置換基である； または ｂ）Ｒ3は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ7を包含する群のヘテロ原子を１、
２または３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
らＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDの群
の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もしくは６員環であり、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ7は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルである］ で表される化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩である。
【００６８】 本発明の好適なアンチプロゲスチン化合物には、 ＡがＯ、ＳまたはＮＲ4であり、 ＢがＡとＣ＝Ｏの間の結合または部分ＣＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が独立してＨ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、
Ｃ2からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、置
換Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロア
ルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、またはＲ4とＲ5が縮合
して５員から７員環を形成することで作られた環状アルキルを包含する群の置換
基であり、 Ｒ1がＨ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキルまたはＣ
ＯＲAであり、 ＲAがＨ、Ｃ1からＣ4アルキル、Ｃ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ2がＨ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキル
であり、 Ｒ3が以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環：
【００６９】
【化２２】
【００７０】 であり、 Ｘがハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキル、ＮＯ2、Ｃ1 からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員の複素環また
はＣ1からＣ3チオアルコキシの群から選択され、 Ｙが４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3ア
ルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシの群の置換基で
あるか、或は Ｒ3が構造：
【００７１】
【化２３】
【００７２】 を伴う５員環であり、ここで、 ＵがＯ、ＳまたはＮＲ7であり、 Ｒ7がＨ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ4のＣＯ2アルキルであり、 Ｘ’がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3アルコキ
シの群から選択され、 Ｙ’がＨまたはＣ1からＣ4アルキルであるか、或は Ｒ3が構造：
【００７３】
【化２４】
【００７４】 を伴う６員環であり、 Ｘ1がＮまたはＣＸ2であり、 Ｘ2がハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2である、 前記一般式で表される化合物またはそれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれ
る。
【００７５】 本発明の別の好適なプロゲステロンレセプタ拮抗薬のサブグループは、一般式
：
【００７６】
【化２５】
【００７７】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニル、置換アルキニル
またはＣＯＲAから選択され、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルから選択され、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ2からＣ6アルケ
ニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、置換Ｃ2からＣ6アル
キニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、ベンジル
または置換ベンジルであり、そして Ｒ3は、ハロゲン、または以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環
：
【００７８】
【化２６】
【００７９】 から選択され、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキル、ＮＯ2、
Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシの群から選択
され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3
アルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシの群の置換基
である］ で表される化合物またはそれらの薬学的に受け入れられる塩を包含する。
【００８０】 本発明のアンチプロゲスチン化合物は不斉炭素原子を含む可能性がありかつ本
発明の化合物のいくつかは不斉中心を１つ以上含む可能性があり、従って、それ
らは光学異性体およびジアステレオマーをもたらす可能性がある。式Ｉ、ＩＩお
よびＩＩＩに化合物を立体化学に関係なく示してはいるが、本発明は、そのよう
な化合物のそのような光学異性体およびジアステレオマーばかりでなくラセミ混
合物および分割を受けさせた鏡像異性体的に高純度のＲおよびＳ立体異性体に加
えてＲ立体異性体とＳ立体異性体の他の混合物およびそれらの薬学的に受け入れ
られる塩も包含する。
【００８１】 本明細書では用語「アルキル」を炭素原子を１から８、好適には炭素原子を１
から６個有する直鎖および分枝鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す目的で用い
、「アルケニル」に炭素原子を２から８、好適には炭素原子を２から６個有して
いて炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ伴う直鎖および分枝鎖両方のアルキル
基を包含させることを意図し、「アルキニル」基に炭素原子を２から８、好適に
は炭素原子を２から６個有していて炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ伴う直
鎖および分枝鎖両方のアルキル基を包含させることを意図する。
【００８２】 用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、ハ
ロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換
複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを包含する群の置換基
を１つ以上有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル（この直ぐ上に記述し
た如き）を指す。このような置換基はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
が含む如何なる炭素に結合してもよいが、但しこの結合が安定な化学部分を構成
することを条件とする。
【００８３】 本明細書では用語「アリール」を芳香系を指す目的で用い、このような芳香系
は単環であってもよいか或は縮合または連結環の少なくとも一部が共役芳香系を
形成するように一緒に縮合または連結している多芳香環であってもよい。そのよ
うなアリール基には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフチル、ビ
フェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリルが含まれる。用
語「置換アリール」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シ
クロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換ア
ルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまた
はアリールチオを包含する群の置換基を１から４個有するアリール（この直ぐ上
に定義した如き）を指す。本明細書では用語「複素環」を安定な４員から７員の
単環状もしくは安定な多環状複素環を記述する目的で用い、前記複素環は飽和、
ある程度不飽和または不飽和でありそしてＮ、ＯおよびＳ原子を包含する群から
選択される１から４個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている。前記Ｎおよび
Ｓ原子は酸化を受けていてもよい。このような複素環には、また、この上に定義
した複素環がアリール環に縮合している多環状環のいずれも含まれる。この複素
環は如何なるヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよいが、但し結果
として生じる構造が化学的に安定であることを条件とする。そのような複素環基
には、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソ
ピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニ
ル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
ニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキサイドおよびイソキノリニ
ルが含まれる。本明細書では用語「置換複素環」をハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ 2 、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アル
キルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまたはアリールチオを包
含する群から選択される置換基を１から４個有する複素環（この直ぐ上に定義し
た）を記述する目的で用いる。
【００８４】 本明細書では用語「アルコキシ」をＯＲ基（ここで、Ｒはアルキルまたは置換
アルキルである）を指す目的で用いる。本明細書では用語「アリールオキシ」を
ＯＲ基（ここで、Ｒはアリールまたは置換アリールである）を指す目的で用いる
。本明細書では用語「アルキルカルボニル」をＲＣＯ基（ここで、Ｒはアルキル
または置換アルキルである）を指す目的で用いる。本明細書では用語「アルキル
カルボキシ」をＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはアルキルまたは置換アルキルである）
を指す目的で用いる。用語「アミノアルキル」は第二級および第三級両方のアミ
ンを指し、このアミンのアルキルもしくは置換アルキル基は炭素原子を１から８
個含み、同一または異なっていてもよくそしてこれの結合点は窒素原子上である
。用語「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを指す。
【００８５】 本発明のアンチプロゲスチン化合物は下記のスキームに記述するようにして調
製可能である：
【００８６】
【化２７】
【００８７】 スキームＩに示すように、前記化合物の調製を一般的には適切な連成反応を最
終段階で用いて行い、そしてそれを更にチオ尿素類似物に変化させる。このよう
に、Ｍｅａｎｗｅｌｌ他［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０、１５６５−１５８２（
１９９５）］の手順に従って容易に調製可能な適切に保護されているベンゾイミ
ダゾリノン１（この出発材料１ではいろいろな保護基を用いることができ、その
ような保護基には、これらに限定するものでないが、アルキルオキシカルボニル
、例えばＢＯＣ基などが含まれる）の３位にアルキル化をいろいろな条件下で受
けさせることができる。この反応のプロトコルでは、とりわけ、化合物１に適切
な塩基、例えば水素化ナトリウムなどによる処理を適切な非プロトン溶媒、例え
ばＤＭＦなど中で受けさせた後にアルキル化剤、例えばアルキルのヨウ化物また
はトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）などを添加することを通して、化合物１に
アルキル化を受けさせることができる。別法として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕのプロ
トコルを用いて化合物２を生じさせることも可能である。通常のＭｉｔｓｕｎｏ
ｂｕ反応では、０℃から使用する溶媒の沸点に及ぶ範囲の温度の適切な溶媒、例
えばＴＨＦ中などで燐反応体、例えばトリフェニルホスフィンなどおよび脱水剤
、例えばＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）などを用いて化合物１と適切な
アルコールを連成させることができる。化合物２に脱保護を受けさせて３を生じ
させる時、このような脱保護をいろいろな条件で行うことができ、例えば酸、例
えば混ぜ物なしのトリフルオロ酢酸などを用いた酸性脱保護または塩基、例えば
ナトリウムのアルコキサイドなどを用いた塩基性脱保護を周囲温度から使用する
溶媒の沸点に及ぶ範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはアルコール中な
どで行うことで達成することができる。本発明の化合物である化合物４の調製は
、ＳｕｚｕｋｉのＳｔｉｌｌｅプロトコルを包含するいろいろな連成反応を用い
て容易に実施可能である。このような反応を一般に遷移金属触媒、例えばパラジ
ウムまたはニッケルの錯体［しばしばホスフィノ配位子、例えばＰｈ3Ｐ、１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）エタンなどを伴う］、または酢酸パラジウムなどの如き触媒の存在下
で行う。このような触媒作用条件下で、適切に置換されている求核性反応体、例
えばアリールボロン酸（ａｒｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アリールスタ
ンナンまたはアリール亜鉛化合物などはブロモベンゾイミダゾリノン３に連成し
て化合物４を与える。この反応ではしばしば適切な塩基が必要であり、通常用い
る塩基には、これらに限定するものでないが、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、燐酸カリウム、炭酸バリウム、フッ化セシウムまたは酢酸カリウムが含まれ
る。このような反応で最も一般的に用いられる溶媒には、ベンゼン、ＤＭＦ、イ
ソプロパノール、エタノール、ＤＭＥ、エーテル、アセトン、または上述した溶
媒と水の混合物が含まれる。この連成反応を一般的には不活性雰囲気、例えば窒
素またはアルゴン雰囲気下で室温から９５℃の範囲の温度で実施する。
【００８８】 本発明のアンチプロゲスチン化合物５の調製は、不活性雰囲気、例えば窒素ま
たはアルゴン雰囲気下、適切な硫黄反応体、例えばＬａｗｅｓｓｏｎの試薬また
はＰ2Ｓ5などを還流下の適切な溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼ
ンなど中で用いることで容易に実施可能である。
【００８９】
【化２８】
【００９０】 スキームＩＩに示すように、５−アリールベンゾチアゾリノン７は、ベンズイ
ミダゾリノン４の合成で記述した如き適切な連成反応により、適切な５−ブロモ
−ベンゾチアゾリノン６と適切な親電子剤、例えばアリールボロン酸、アリール
錫試薬またはアリール亜鉛試薬などから容易に生じ得る。７から７ａへの変換は
、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン下、還流下の適切な溶媒、例えばト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン中で適切な硫黄試薬、例えばＬａｗｅｓｓｏ
ｎの試薬またはＰ2Ｓ5などを用いることで実施可能である。
【００９１】 ５−アリールベンゾキサゾリノン１１をもたらす合成アプローチをスキームＩ
ＩＩに記述する。スキームＩＩＩに示すように、適切に置換されているブロモｏ
−アニシジンと適切な親電子剤、例えばアリールボロン酸またはアリール錫試薬
などを化合物４の合成で記述した如き連成反応で連成させることでビアリール９
を生じさせることができる。ビアリール９に脱メチル化を受けさせてアミノフェ
ノール１０を生じさせる時、この脱メチル化をいろいろな条件下で実施すること
ができ、そのような条件には、９に強ルイス酸、例えば三臭化ホウ素などによる
処理を適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で受けさせること、または９に適
切なルイス酸、例えば塩化アルミニウムなどと柔らかな求核剤、例えばチオール
などの混合物を用いた処理を適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で不活性な
雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下で受けさせることが含まれる。アミノフェ
ノール１０から本発明の化合物１１を生じさせる閉環は、適切な縮合剤、例えば
カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジメチルカーボネートまたはジエチルカ
ーボネートなどを用いて、室温から６５℃の範囲の温度の適切な非プロトン溶媒
、例えばＴＨＦなど中で実施可能である。１１から１１ａへの変換は、適切な硫
黄試薬、例えばＬａｗｅｓｓｏｎの試薬またはＰ2Ｓ5などを不活性雰囲気、例え
ば窒素またはアルゴン下で用いて、還流下の適切な溶媒、例えばトルエン、キシ
レン、クロロベンゼンなど中で達成可能である。
【００９２】 スキームＩＶ、ＶおよびＶＩに、他のバイオイソステレス（ｂｉｏｉｓｏｓｔ
ｅｒｅｓ）である５−アリールベンゾイミダゾリノン、５−アリールベンゾチア
ゾリノン、５−アリールベンゾキサゾリノンの合成を記述する。Ｋｏｎｄｏ他が
報告した手順［Ｋｏｎｄｏ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３（７）、２０１２−
２０１５（１９９０）］に類似した手順を用いて、化合物１０、１４または１７
に適切なケテン−Ｓ，Ｓ−アセタール（Ｒ2またはＲ3の少なくとも一方は電子求
引基である）を用いた処理を不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン下で還流
下の適切な溶媒、例えばトルエンまたは無水エタノールなど中で受けさせること
で、化合物１２、１５または１８を生じさせることができる。同様な様式で、化
合物１０、１４または１７と適切なイミノ−Ｓ，Ｓ−アセタールまたはイミノア
セタール（Ｒ2は電子求引基である）の反応をＥｖｅｒｓ他の手順［Ｅｖｅｒｓ
他、Ｉ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３５（５）、６９９−７１０（１９９１）］
またはＨａａｋｅ他の手順（Ｈａａｋｅ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ ９、７５３−７５８（１９９１）］に類似した手順で不活性雰囲気、例
えばアルゴンまたは窒素下で還流下の適切な溶媒、例えばエタノールなど中で行
うことで、化合物１３、１６または１９を達成することができる。
【００９３】
【化２９】
【００９４】 スキームＶおよびＶＩに示すように、強塩基性条件を用いて化合物４および７か
ら化合物１４および１７を生じさせることができ、例えば前記化合物を水酸化カ
リウムとエチレングリコールの混合物に入れて不活性雰囲気、例えばアルゴンま
たは窒素下で１６５℃に加熱することなどで生じさせることができる。
【００９５】
【化３０】
【００９６】
【化３１】
【００９７】 スキームＶＩＩに示すように、本発明の化合物の１位の所にさらなる誘導化を
いろいろなアプローチで受けさせることでいろいろな新規誘導体を生じさせるこ
とができ、そのような新規誘導体には２０、２１および２２が含まれる。このよ
うに、化合物Ａに適切な塩基、例えば水素化ナトリウムなどによる処理を不活性
雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで適切な溶媒、例えばＤＭＦなど中で
受けさせた後に適切な親電子剤、例えばアルキルまたは置換アルキルの臭化物、
ヨウ化物またはトリフレートなどを付加させることなどで、アルキルまたは置換
アルキル誘導体２０を生じさせることができる。そのようにＡの１位の所に受け
させる変換を、また、スキームＶＩＩに示す如き二相条件を用いて起こさせるこ
とも可能であり、この場合、二相触媒、例えば臭化トリブチルアンモニウムなど
を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどに入れて用いることでアルキル置換を
実施する。そのような修飾のさらなる例には、これらに限定するものでないが、
Ａとオルト蟻酸トリエチルを加熱して１−置換誘導体２０を生じさせる点でスキ
ームＶＩＩＩに示した修飾が含まれる。
【００９８】
【化３２】
【００９９】 化合物Ａの１位の所にアシル化またはカルボキシル化を受けさせて化合物２１
を生じさせる時、これは、Ａに適切なアシル化剤またはカルボキシル化剤、例え
ばジ−ｔ−ブチルジカーボネートなどを用いた処理を適切な塩基性触媒、例えば
ＤＭＡＰなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で不活性な雰囲気
、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることで容易に実施可能である。
化合物Ａの１位の所にアミノ化を受けさせて化合物２２を生じさせる時、このア
ミノ化は、文献の手順［Ｍｅｔｌｅｓｃｉｓ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０、
１３１１（１９６５）］に従い、適切なアミノ化用反応体、例えばクロロアミン
などを適切な塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下の適切な溶媒、例えば
ＴＨＦまたはジエチルエーテルなど中で用いて実施可能である。
【０１００】
【化３３】
【０１０１】 スキームＶＩＩＩにキノキサリン−４−オンの調製手順を記述する。適切なｏ
−フルオロニトロ−ベンゼン２３（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）と適切な置換アミノ酸
誘導体を適切な塩基の存在下のプロトン性溶媒、例えばアルコール中などで反応
させることで化合物２４を生じさせ、この化合物２４は、適切な還元剤、例えば
塩化錫などによる還元を容易に受けて、キノキサリン−２−オン２５をもたらす
。適切なアリールボロン酸と化合物２５の連成を化合物９の調製に類似した様式
で起こさせることを通して、本発明のアンチプロゲスチン化合物２６を容易に生
じさせることができる。化合物１１ａの手順に従って２６から２７への変換を容
易に起こさせることができる。
【０１０２】
【化３４】
【０１０３】 スキームＩＸにベンゾチアジノンを生じさせるアプローチを示す。このように
、適切に置換されているｏ−アミノベンゼンチオール２８に適切に置換されてい
るα−ブロモアセテートによる処理を適切な溶媒、例えばエタノールなど中で受
けさせることで化合物２９を生じさせ、この化合物２９は、化合物９のプロトコ
ルに従って適切なアリールボロン酸と容易に連成して、本発明の化合物３０をも
たらす。３０から３１への変換は、適切な硫黄試薬、例えばＬａｗｅｓｓｏｎの
試薬などを用いて、化合物１１ａの手順に従って実施可能である。
【０１０４】 本発明の化合物は、薬学的または生理学的受け入れられる酸または塩基から生
じさせた塩の形態で使用可能である。このような塩には、これらに限定するもの
でないが、以下に示す無機酸との塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの塩、
そして場合により有機酸、例えば酢酸、しゅう酸、こはく酸およびマレイン酸な
どの塩が含まれる。他の塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば
ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの塩も含まれ、これ
らはエステル、カルバメートの形態、および他の通常の「プロドラッグ（ｐｒｏ
−ｄｒｕｇ）」形態であり、これらをそのような形態で投与すると、これらはイ
ンビボで活性部分（ａｃｔｉｖｅ ｍｏｉｅｔｙ）に変化する。
【０１０５】 本発明は、本発明の１種以上の化合物を好適には薬学的受け入れられる１種以
上の担体および／または賦形剤との組み合わせで含んで成る薬剤組成物を包含す
る。本発明は、また、避妊方法およびプロゲステロンレセプタに関連した病気を
治療または予防する方法も包含し、この方法は、それを必要としている哺乳動物
に上述した如き１種以上の化合物（Ｑは酸素である）をプロゲステロンレセプタ
の拮抗薬として薬学的有効量で投与することを含んで成る。本発明は、更に、Ｑ
がＳ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8である本明細書の１種以上の化合物をプロゲステロ
ンレセプタの作用薬として用いた匹敵する方法および組成物も提供する。
【０１０６】 本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬は、これらを単独または組み合わせて
用いて、避妊方法そして良性および悪性腫瘍性病気の治療および／または予防で
使用可能である。本発明の化合物および薬剤組成物の具体的使用には、子宮類線
維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下
垂体の癌および腺癌、髄膜腫および他のホルモン依存腫瘍の治療および／または
予防が含まれる。本プロゲステロンレセプタ拮抗薬の追加的使用には、家畜にお
ける発情期の同期化が含まれる。
【０１０７】 本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬を避妊で用いる場合、これを単独で１
日当たり０．１から５００ｍｇの範囲の連続投与で使用してもよいか、或は別法
として、これを異なる管理で用いることも可能であり、このような管理は、プロ
ゲスチンを用いた治療を２１日間行った後にプロゲステロンレセプタ拮抗薬を用
いた治療を２−４日間行うことを伴う。このような管理における一日投薬量は、
プロゲスチン（例えばレボノルゲストレル、トリメゲストデン、ゲストデン、ノ
レチストロンアセテート、ノルゲスチメートまたはシプロテロンアセテート）が
０．１から５００ｍｇの範囲の一日投薬量に続いて本発明のプロゲステロンレセ
プタ拮抗薬が０．１から５００ｍｇの範囲の一日投薬量である。
【０１０８】 本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬を単独または組み合わせて用いてまた
良性および悪性腫瘍性病気の治療および／または予防方法で利用することも可能
である。本発明の化合物および薬剤組成物の具体的使用には、子宮類線維腫、子
宮内膜症、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌
および腺癌、髄膜腫および他のホルモン依存腫瘍の治療および／または予防が含
まれる。本プロゲステロンレセプタ拮抗薬の追加的使用には家畜における発情期
の同期化が含まれる。
【０１０９】 本発明のプロゲステロンレセプタ作用薬を単独または組み合わせて用いて避妊
法そして機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症候群、子
宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の治療および／または予防で
利用することも可能である。本発明の追加的使用には食物摂取の刺激が含まれる
。
【０１１０】 本発明のプロゲステロンレセプタ作用薬を避妊で用いる場合、これを好適には
エストロゲン作用薬（例えばエチニルエストラジオール）と組み合わせてか或は
逐次的に用いる。本プロゲステロンレセプタ作用薬の好適な投薬量は１日当たり
０．０１から５００ｍｇの範囲である。
【０１１１】 本発明はまた本明細書に記述する１種以上の化合物を好適には薬学的に受け入
れられる１種以上の担体または賦形剤と組み合わせて含んで成る薬剤組成物も包
含する。本化合物を上述した用途で用いる場合、それらを薬学的に受け入れられ
る１種以上の担体または賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わせてもよく
、そしてそれらを、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒または懸濁液（例えば懸
濁剤を約０．０５から５％含有）、シロップ（例えば糖を約１０から５０％含有
）、およびエリキシル（例えばエタノールなどを約２０から５０％含有）などの
如き形態で経口投与してもよいか、或は注射可能無菌溶液または懸濁液（懸濁剤
を等浸透圧性媒体中に約０．０５から５％含有）の形態で非経口投与してもよい
。本活性材料をそのような担体と組み合わせる時のそのような薬剤調合物の本活
性化合物含有量は例えば約２５から約９０重量％、より一般的には約５重量％か
ら約６０重量％であってもよい。
【０１１２】 用いる活性化合物の有効投薬量は用いる個々の化合物、投薬様式および治療を
受けさせるべき状態のひどさに応じて多様であり得る。しかしながら、一般的に
は、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．５から約５００ｍｇの一日
投薬量で投与し、それを好適には１日当たり２回から４回に分割した投薬で与え
るか或は徐放形態で与えると、満足される結果が得られる。最も大型の哺乳動物
の場合の一日投薬量の総量は約１から１００ｍｇ、好適には約２から８０ｍｇで
ある。内服使用（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｕｓｅ）に適切な投薬形態は、薬学的に受
け入れられる固体状もしくは液状の担体と密に混ざり合った状態で本活性化合物
を約０．５から５００ｍｇ含有する形態である。このような投薬管理を最適な治
療応答が得られるように調整してもよい。例えば、１日当たりの投薬をいくつか
に分割して投与してもよいか、或は治療状況の危急さによる指示に比例させて投
薬量を少なくすることも可能である。
【０１１３】 本活性化合物は経口投与可能であるばかりでなく静脈、筋肉内または皮下経路
でも投与可能である。固体状担体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微
結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれる一方、液状担体には無
菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食べられる油、例
えばコーン油、ピーナッツ油およびゴマ油などが含まれる［本活性材料の性質お
よび個々の所望投薬形態に適するように］。有利には、薬剤組成物の調合で通常
用いられるアジュバント、例えば風味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例え
ばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどを含めてもよい。
【０１１４】 調合および投与の容易さの観点で好適な薬剤組成物は固体状組成物、特に錠剤
および硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）または液体充填カプセルである。本
化合物を経口投与するのが好適である。
【０１１５】 本活性化合物をまた非経口または腹腔内投与することも可能である。本活性化
合物を遊離塩基または薬学的に受け入れられる塩として含有させた溶液または懸
濁液の調製は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどと適切に
混合しておいた水中で実施可能である。また、油に入れたグリセロール、液状の
ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で分散液の調製を行うことも可
能である。そのような調合物を通常の貯蔵および使用条件下に置く場合には、微
生物の増殖を防止する目的でそれらに防腐剤を含有させる。
【０１１６】 注射使用に適した薬剤形態には、無菌水溶液または分散液、そして注射可能な
無菌水溶液または分散液を即座に生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。全て
のケースで、そのような形態は無菌である必要がありかつシリンジから容易に出
得る度合で流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなけ
ればならずかつ細菌および菌・カビの如き微生物の汚染作用に対する防腐を受け
ていなければならない。前記担体は溶媒または分散用媒体（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏ
ｎ ｍｅｄｉｕｍ）であってもよく、それらは例えば水、アルコール［例えばグ
リセロール、プロピレングリコールおよび液状のポリエチレングリコールなど］
、それらの適切な混合物および植物油を含有していてもよい。
【０１１７】 以下に示す非制限実施例に本発明の化合物の調製および使用を示す。
【０１１８】 実施例１５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボ ン酸のｔ−ブチルエステル 文献の手順［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（６）、１５６５−８２（１９９５
）］で調製。白色固体：融点１４８−１４９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ１１．４（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）、７．２（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５７、４．２９Ｈｚ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、１．６（ｓ、
９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１１（［Ｍ−Ｈ］-、７０％）、３１３（［Ｍ−
Ｈ］-、７０％）。
【０１１９】 実施例２１−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン 無水アセトニトリルに入れた５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾイミダゾール−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、８ミリモ
ル）と臭化ベンジル（１．２ｍＬ、１０ミリモル）と炭酸カリウム（１．３８ｇ
、１０ミリモル）とヨウ化カリウム（５０ｍｇ）の混合物を窒素下で８０℃に１
時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液（３０ｍＬ）そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離しそし
て水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして食塩水（
３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、その
残留物をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、混ぜ物なし）で取り上げ、そしてその溶
液を窒素下室温で１０分間撹拌した。次に、この反応溶液を食塩水（３０ｍＬ）
そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ4
）させた。溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲルのパッド（ｐａｄ）に加
えることで、表題の化合物を白色固体として得た（１．８９、７８％）：融点２
４５−２４６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２（ｓ、１Ｈ）、７．
３７−７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２５、２．２５
Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、５．０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｚ３０１（［Ｍ−Ｈ］-、５０％）、３０３（［Ｍ−Ｈ］-、５０％
）。
【０１２０】 実施例３５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール −１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル ＣＨ3ＣＮ（６０ｍＬ）に入れた５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１２
．８ミリモル）とヨードメタン（２．７４ｇ、９．２ミリモル）とＫ2ＣＯ3の混
合物を窒素ブランケット（ｂｌａｎｋｅｔ）下室温で一晩撹拌した。反応が完了
した時点で酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた後、有機層をＨ2Ｏ（２００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、濃縮を行った。その残留物をクロマト
グラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、５
−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−
１−カルボン酸のｔ−ブチルエステルを白色固体として得た：融点９８−９９℃
；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７
（ｂｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、１
．７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４９（［Ｍ＋Ｎａ］+、２０％）、３
５１（［Ｍ＋Ｎａ］+、２０％）；分析、Ｃ13Ｈ15ＢｒＮ2Ｏ3の計算値：Ｃ、４
７．７３、Ｈ、４．６２、Ｎ、８．５６。測定値：Ｃ、４７．４６、Ｈ、４．５
、Ｎ、８．２９。
【０１２１】 実施例４６−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン ５−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾー
ル−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステルを用いて実施例２の様式と同じ様式で
調製。白色固体：融点２３７−２３８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１
．０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５８Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝７．８９、１．５８Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８９Ｈ
ｚ）、３．３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２７（［Ｍ＋Ｈ］+、５０％
）、２２９（［Ｍ＋Ｈ］+、５０％）；分析、Ｃ8Ｈ7ＢｒＮ2Ｏの計算値：Ｃ、４
２．３２、Ｈ、３．１１、Ｎ、１２．３４。測定値：Ｃ、４２．３５、Ｈ、３．
０７、Ｎ、１１．８９。
【０１２２】 実施例５１−ベンジル−６−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミ ダゾール−２−オン トルエン（１５ｍＬ）とＨ2Ｏ（８ｍＬ）に入れた１−ベンジル−６−ブロモ
−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．７５ｇ、２．５ミリ
モル）と３−クロロ−フェニルボロン酸（０．４ｇ、２．６ミリモル）とテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２ミリモ
ル）と炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２ミリモル）の混合物を窒素ブランケッ
トに５０℃で１５分間さらした後、８５℃に１時間加熱した。この反応混合物を
室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を塩化アンモニ
ウム水溶液（３０ｍＬ）で２回そして食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、濃縮を行った。溶媒を除去した後、その残留物をク
ロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すること
で、１−ベンジル−６−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ
イミダゾール−２−オンを白色固体として得た（０．１３４ｇ、１６％）：融点
１６８−１６９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．０（ｓ、１Ｈ）、７
．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ）、７．５８−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．
４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、７．３７−７．２２（ｍ、７Ｈ）、７．
０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、５．１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｚ３３３（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）；分析、Ｃ20Ｈ15ＣｌＮ2Ｏの計算値：Ｃ、
７１．７５、Ｈ、４．５２、Ｎ、８．３７。測定値：Ｃ、７０．２７、Ｈ、４．
５６、Ｎ、８．０。
【０１２３】 実施例６１−ベンジル−６−（３−ニトロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミ ダゾール−２−オン １−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ンと３−ニトロ−フェニルボロン酸を用いて実施例５の様式と同じ様式で調製。
白色固体：融点２０２−２０３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２（
ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．９７Ｈｚ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝７．８３、１．９７Ｈｚ）、８．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、
７．７２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３
−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、５．１（
ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４４（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）；分析、Ｃ2 0 Ｈ15Ｎ3Ｏ3０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６８．６６、Ｈ、４．４６、Ｎ、１２
．０１。測定値：Ｃ、６８．４２、Ｈ、４．４４、Ｎ、１１．７７。
【０１２４】 実施例７１−メチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ ゾール−２−オン １−メチル−６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
と３−ニトロ−フェニルボロン酸を用いて実施例５の様式と同じ様式で調製。白
色固体：融点２６４−２６５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．０（ｓ
、１Ｈ）、８．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１９−８．１５（ｍ、
２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１．５Ｈｚ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２５、１．５Ｈｚ）、７．１（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２
６８（［Ｍ−Ｈ］-、５０％）；分析、Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ、６２．４
５、Ｈ、４．１２、Ｎ、１５．６１。測定値：Ｃ、６１．４８、Ｈ、４．３６、
Ｎ、１４．７５。
【０１２５】 実施例８６−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ ゾール−２−オン １−メチル−６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
と３−クロロ−フェニルボロン酸を用いて実施例５の様式と同じ様式で調製。融
点２１９−２２０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．０（ｓ、１Ｈ）、
７．７５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１．７６Ｈｚ）
、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０
６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｚ２５９（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）；分析、Ｃ14Ｈ11ＣｌＮ2Ｏの計算値：Ｃ、
６５、Ｈ、４．２９、Ｎ、１０．８３。測定値：Ｃ、６４．４４、Ｈ、４．３６
、Ｎ、１０．６。
【０１２６】 実施例９５−（３−ニトロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２− オン ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンと３−ニトロ
−フェニルボロン酸を用いて実施例５の様式と同じ様式で調製。白色固体：融点
３２４−３２５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．８（ｓ、２Ｈ）、８
．４（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５４（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）；分析、Ｃ13Ｈ9 Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ、６１．１８、Ｈ、３．５５、Ｎ、１６．４６。測定値：Ｃ
、６０．５、Ｈ、３．６９、Ｎ、１５．５３。
【０１２７】 実施例１０ ４−アミノ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−オール 実施例５の手順に従って、４−ブロモ−２−メトキシアニリン［Ｓｙｎｔｈ．
Ｃｏｍｍｕｎ．２３（６）、８５５−９（１９９３）］と３−ニトロフェニルボ
ロン酸から４−アミノ−３−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニルを生じさせた
。白色固体：融点１６７−１６８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３９（ｔ
、１Ｈ、Ｊ＝１．９７Ｈｚ）、８．１３−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７
．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝７．９８、１．９４ＨＺ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８９Ｈ
ｚ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ）、４．０（ｓ、５Ｈ）。
【０１２８】 次に、４−アミノ−３−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニルを三臭化ホウ素
と一緒にジクロロメタンに入れて撹拌することで４−アミノ−３’−ニトロ−ビ
フェニル−３−オールをオレンジ色の固体として得た：融点１７５−１７６℃； 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｓ、１Ｈ）
、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３
３Ｈｚ）、７．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０６−７．０２（ｍ、
２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、４．９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）。
【０１２９】 実施例１１ ６−（３−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン ４−アミノ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−オール（０．１１５ｇ、０．
５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を、１
，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０９８ｇ、０．６ミリモル）を乾燥Ｔ
ＨＦ（２．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。この反応混合物
を窒素ブランケット下室温で６時間撹拌した。生じた沈澱物を集めて塩化メチレ
ン（５０ｍＬ）で洗浄することで、６−（３−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−ベン
ゾオキサゾール−２−オンを白色固体として得た（０．０９５ｇ、７４％）：融
点２８０−２８１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７（ｓ、１Ｈ）、
８．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．１５Ｈｚ）、８．２−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７
．７９−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０８、２．３
１Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５
５（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）；分析、Ｃ13Ｈ8Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ、６０．９４
、Ｈ、３．１５、Ｎ、１０．９３。測定値：Ｃ、５９．９５、Ｈ、３．１７、Ｎ
、１０．７７。
【０１３０】 実施例１２ ６−（３−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン トルエン（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ（２０ｍＬ）とエタノール（３０ｍＬ）に入
れた６−ブロモ−２−ベンゾチアゾリノン（５．０ｇ、２１．７ミリモル）と３
−クロロ−フェニルボロン酸（５．０ｇ、３０．０ミリモル）とテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７３ｇ、１．５ミリモル）と炭
酸カリウム（８．０ｇ、５８．０ミリモル）の混合物を窒素ブランケットに５０
℃で１５分間さらした後、８５℃に２４時間加熱した。この反応混合物を室温に
冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を塩化アンモニウム水
溶液（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、濃縮を行った。その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル
、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、６−（３−ニトロ−フェニ
ル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを褐色固体として得た（０．１ｇ、１
．８％）：融点２７６−２７７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１（ｓ、
１Ｈ）、８．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．２１−８．０８（ｍ、３
Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２３Ｈ
ｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７１（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）；分析、Ｃ13Ｈ8Ｎ 2 Ｏ3Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、５６．４１、Ｈ、３．１０、Ｎ、１０．
１２。測定値：Ｃ、５６．４８、Ｈ、３．１１、Ｎ、９．９９。
【０１３１】 実施例１３ ６−（３−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン 実施例１２の手順に従って６−ブロモ−２−ベンゾチアゾリノンと３−ニトロ
フェニルボロン酸から調製。白色固体：融点１９５−１９６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１
７Ｈｚ）、７．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、７．６２−７．５９（ｍ、
２Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ）、７．４−７．３８（ｍ、１
Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６１（
Ｍ+、３０％）；分析、Ｃ13Ｈ8ＣｌＮＯＳ・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、５７．
６７、Ｈ、３．３５、Ｎ、５．１７。測定値：Ｃ、５７．９８、Ｈ、３．１１、
Ｎ、４．９８。
【０１３２】 実施例１４７−（３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン ＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れた２−アミノ−５−ブロモ−ベンゼンチオール（
２０ｇ、０．１モル）とブロモ酢酸エチル（１９ｇ、０．１モル）と重炭酸ナト
リウム（８．８ｇ、０．１モル）の混合物を還流に２時間加熱した。この混合物
を水で希釈した後、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を一
緒にして水そして次に食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させ
ることで、粗７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを得た（
２０ｇ、８２％）。エタノールを用いて少量のサンプルを再結晶化させることで
、高純度の７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを得た：融
点２１２−２１３℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２４３／２４５（Ｍ+）。
【０１３３】 ７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２ｇ、８．２ミリ
モル）と３−ニトロフェニルボロン酸（２．７２ｇ、１６．４ミリモル）と炭酸
カリウム（６．８５ｇ、４９．２ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（０．９５ｇ、０．８２ミリモル）をジメトキシエタン
（１００ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に入れることで生じ
させた溶液を還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で希釈
し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を一緒にして水
に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させることで、粗
７−（３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを
得た（０．１５ｇ、６％）。ＥｔＯＡｃを用いて粗サンプルの再結晶化を行うこ
とで表題の化合物を得た：融点２９０−２９２℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８６（
Ｍ+）。
【０１３４】 実施例１５２−エチル−７−（３−ニトロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン −３−オン ＤＭＦ（５００ｍｌ）に入れた２−アミノ−５−ブロモ−ベンゼンチオール（
２０ｇ、０．１モル）と炭酸セシウム（３３ｇ、０．１モル）の混合物に−３５
℃で２−ブロモブチリルブロマイド（２３ｇ、０．１モル）を滴下した。この混
合物を室温に温め、氷／水に注ぎ込んだ後、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ５０ｍＬ）で抽出
した。有機抽出液を一緒にして水そして次に食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、
酢酸エチル：ヘキサン／１：６）で精製することで、７−ブロモ−２−エチル−
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを得た（３．７ｇ、１４％）：融点
１００℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７１／２７３（Ｍ+）。
【０１３５】 ７−ブロモ−２−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２ｇ
、７．３ミリモル）と３−ニトロフェニルボロン酸（１．２２ｇ、７．３ミリモ
ル）と炭酸カリウム（３ｇ、２２ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（０．８４ｇ、０．７２ミリモル）をジメトキシエタン
（１００ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に入れることで生じ
させた溶液を還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で希釈
し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を一緒にして水
に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。その残留
物をエタノールから再結晶化させることで、表題の化合物を黄褐色の結晶として
得た（０．１７ｇ、７．３％）：融点１８０℃；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ + ）。
【０１３６】 実施例１６８−（３−クロロ−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ ［１，２−ａ］キノキサリン−４−オン 酢酸（５００ｍｌ）と３０％の過酸化水素（２５０ｍｌ）と濃硫酸（１０ｍｌ
）の混合物に８５±５℃で４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５０ｇ、０．２
６モル）を２０分かけて加えた。この反応混合物を室温に冷却した後、濾過した
。この溶液を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機
抽出液を一緒にして水そして次に食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後
、蒸発させた。半固体状の残留物を濾過した後、粗４−ブロモ−２−フルオロ−
１−ニトロ−ベンゼンを真空下で昇華させることで４−ブロモ−２−フルオロ−
１−ニトロ−ベンゼンを得た（２３ｇ、４０％）：融点８２−８３℃；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１１．０、１．９８Ｈｚ）、８．１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２１９／２２１（Ｍ+）。
【０１３７】 ４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（９ｇ、４０ミリモル）と
Ｌ−プロリン（４．６ｇ、４０ミリモル）と炭酸カリウム（７ｇ、５０ミリモル
）の混合物をエタノール（５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に入れて還流に５時間加
熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ水溶
液でｐＨを６に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し
、有機抽出液を一緒にして水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
た後、蒸発させることで、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリ
ジン−２−カルボン酸（６ｇ、４８％）を得、これをさらなる精製なしに次の段
階で用いた。
【０１３８】 Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（
６ｇ、２３ミリモル）と塩化錫（ＩＩ）二水化物（１６．５ｇ、７３ミリモル）
をエタノール（２００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）に入れる
ことで生じさせた溶液を還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後
、水で希釈し、そして２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９に調整した。Ｅ
ｔＯＡｃを添加した後、沈澱してきた水酸化錫を濾別した。層分離を起こさせた
後、有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発さ
せることで、８−ブロモ−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１
，２−ａ］キノキサリン−４−オン（３．７ｇ、６０％）を得、これをさらなる
精製なしに次の段階で用いた。
【０１３９】 ８−ブロモ−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
キノキサリン−４−オン（２．７ｇ、１０ミリモル）と３−クロロフェニルボロ
ン酸（１．６ｇ、１０ミリモル）と炭酸カリウム（４ｇ、３０ミリモル）とテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ、０．４３ミリ
モル）をジメトキシエタン（１００ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）と水（２５
ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を還流に６時間加熱した。この混合物を室
温に冷却した後、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。
有機抽出液を一緒にして水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた
後、蒸発させた。その粗生成物（１．５ｇ）をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶
化させることで、表題の化合物を得た（０．２ｇ、７％）：融点２１０℃；ＭＳ
（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１４０】 実施例１７６−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキ サリン−４−オン （５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸。
【０１４１】 エタノール（１００ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に入れた４−ブロモ−２−フルオ
ロ−１−ニトロ−ベンゼン（９ｇ、４０ミリモル）とサルコシン（３．６ｇ、４
０ミリモル）と炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ミリモル）の混合物を還流に５時
間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ
水溶液でｐＨを６に調整した。黄色の沈澱物を集め、水で洗浄した後、真空下で
乾燥させることで、粗［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミ
ノ］−酢酸（１０ｇ、８７％）を得た。この粗サンプルの一部をＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから結晶化させることで、高純度の［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニ
ル）−メチル−アミノ］−酢酸を得た：融点１５２−１５５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８１（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、７．０６（
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７９、１．９８Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９
８Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、１２．８（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８９／２９１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４２】 ［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸（８ｇ、
２７．６ミリモル）と塩化錫（ＩＩ）二水化物（２０ｇ、８８ミリモル）をエタ
ノール（２００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）に入れることで
生じさせた溶液を還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で
希釈し、そして２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９に調整した。ＥｔＯＡ
ｃを添加した後、沈澱してきた水酸化錫を濾別した。層分離を起こさせた後、有
機層を水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。
その残留物をエタノールから再結晶化させることで６−ブロモ−４−メチル−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２．４ｇ、３６％）を得、こ
れをさらなる精製なしに用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．７８（ｓ
、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、
６．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４９、１．８１Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）。
【０１４３】 ６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
（２．４ｇ、１０ミリモル）と３−クロロフェニルボロン酸（１．６ｇ、１０ミ
リモル）と炭酸カリウム（４ｇ、３０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ、０．４３ミリモル）をジメトキシエタ
ン（１００ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に入れることで生
じさせた溶液を還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で希
釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を一緒にして
水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。その残
留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：６）
で精製することで、表題の化合物を得た（０．５８ｇ、２１％）：融点１４０℃
；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ
）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．
７６Ｈｚ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３、１．９８Ｈｚ）、７．３−
７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ）、７．５５（
ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９１、１．１０Ｈｚ）、７．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．９
８Ｈｚ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１４４】 実施例１８５−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−キナキサリン−６−イル） チオフェン−３−カルボニトリル ３，４−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソキノキサリン−６−イル）ボロン酸 。
【０１４５】 ６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
（３．６ｇ、１５ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた
溶液に水素化ナトリウム（０．６ｇ、１５ミリモル、鉱油中６０％の分散液）を
加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却してブチルリ
チウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６ｍｌ、１５ミリモル）をゆっくり加えた。３０
分後、ボロン酸トリイソプロピル（７ｍｌ、３０ミリモル）を添加して、この混
合物を室温に温めた。２時間後、塩酸（１Ｎ、２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０
０ｍｌ）を加えた。撹拌を３０分間行った後、ｐＨを６に調整して層分離を起こ
させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を一緒にして水に続いて食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。その残留物をエーテルで
粉末状にし、沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、サブタイトルの
化合物をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た（１．６ｇ、５
２％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ
、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．５８、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．
１８（ｄ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、１０．４５（ｓ
、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４６】 ３，４−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−キノキサリン−６−イル）ボロ
ン酸（１．６ｇ、８０ミリモル）と２−ブロモ−４−シアノチオフェン（１．５
ｇ、８０ミリモル）と炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ミリモル）とテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２ミリモル）の
混合物をジメトキシエタン（７０ｍｌ）とエタノール（１５ｍｌ）と水（１５ｍ
ｌ）に入れて還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で希釈
し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして水に続
いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させることで、粗生成
物を得た（０．８５ｇ、４０％）。その残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、４０％がアセトニトリルで６０％が水）で精製することで、表題の化合
物を得た：融点２７０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８４（ｓ、３Ｈ
）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９
６（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．９１、１．７６
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝
１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６９（
Ｍ）+。
【０１４７】 実施例１９４−（ｎ−ブチル）−６−（３−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −キノキサリン−２−オン ［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ｎ−ブチル−アミノ］酢酸。
【０１４８】 エタノール（６００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に入れた４−ブロモ−２−フル
オロ−ニトロベンゼン（３４ｇ、０．１５モル）とＮ−ｎ−ブチルグリシン（２
０ｇ、０．１５モル）の混合物を還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷
却した後、２Ｎの水酸化ナトリウムで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した後、ｐＨを
１ＮのＨＣｌで５に調整した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、このＣＨ2Ｃ
ｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させることで、粗生成物（１１ｇ、
２２％）を褐色油状物として得、これをさらなる精製なしに用いた。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（
ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、２Ｈ）
、３．９１（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６８、１．９１Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈ
ｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ）+。６−ブロモ−４−（ｎ−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２ −オン ［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ｎ−ブチル−アミノ］酢酸（１１
ｇ、３３ミリモル）を酢酸（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉
（６ｇ、１０７ミリモル）を加えた後、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。
この反応混合物を冷却し、濾過した後、酢酸を蒸発させた。残存するスラリーを
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。このＣＨ2Ｃｌ2抽出液を一緒にして、
乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた（８．５ｇ、９０％）。この生成物を
さらなる精製なしに用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．９３（ｔ、Ｊ
＝６．８１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、３．
１８（ｔ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、６．６−６．９
（ｍ、３Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０１４９】 ６−ブロモ−４−（ｎ−ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−
２−オン（８．５ｇ、３０ミリモル）と３−クロロフェニルボロン酸（５ｇ、３
０ミリモル）と炭酸カリウム（１２．５ｇ、９０ミリモル）とテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３ｇ、１．１ミリモル）をジメト
キシエタン（２００ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に入れる
ことで生じさせた溶液を還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後
、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を一緒にして水に
続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させることで、粗生
成物を得た（７ｇ、７４％）。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 、２０％がＥｔＯＡｃで８０％がヘキサン）で精製することで、表題の化合物
を得た、融点１１０−１１５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．９３（ｔ
、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、
３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝
８．１３、１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝
７．９１Ｈ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１．７６Ｈｚ、１
Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（［＋］ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１５［Ｍ＋Ｈ
］+＋１塩素。
【０１５０】 実施例２０６−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒ ドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン ［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−酢酸。
【０１５１】 エタノール（７００ｍｌ）と水（１４０ｍｌ）に入れた４−ブロモ−２−フル
オロ−１−ニトロベンゼン（５２ｇ、０．２４モル）とＮ−イソプロピルグリシ
ン（２６ｇ、０．２２モル）と炭酸カリウム（３２ｇ、０．２３モル）の混合物
を還流に３時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で希釈し、ＣＨＣ
ｌ3で抽出した後、ｐＨを１ＮのＨＣｌで５に調整した。黄色沈澱物を濾別し、
水で洗浄した後、真空下で乾燥させた（３１ｇ、４４％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５０Ｈ、６Ｈ）、３．５５（七重線、Ｊ
＝６．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．６
５、１．７２Ｈ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９
（ｄ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５２（ｂｓ、１Ｈ）。６−ブロモ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２− オン ［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］酢酸（２
７ｇ、８５ミリモル）を酢酸（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に鉄
粉（１５ｇ、０．２７モル）を加えた後、この混合物を９０℃で２時間撹拌した
。この反応混合物を冷却し、濾過した後、酢酸を蒸発させた。残存するスラリー
をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。このＣＨ2Ｃｌ2抽出液を一緒にし
て、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させることで、サブタイトルの化合物を
得た（１６．８ｇ、７３％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１３（ｄ、
Ｊ＝６．５４Ｈｚ、６Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．９９（七重線、Ｊ＝６
．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．２３、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、
６．７２（ｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．５９Ｈｚ、
１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）：ＭＳ（ＥＩ）２６７／２６９（Ｍ）+＋１臭
素。（４−イソプロピル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−６−イル ）ボロン酸 ６−ブロモ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２
−オン（８．１ｇ、３０ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じ
させた溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１．２ｇ、３０ミリモ
ル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却してブ
チルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．５ｍｌ、３０ミリモル）をゆっくり
加えた。３０分後、ボロン酸トリイソプロピル（１９ｍｌ、８３ミリモル）を添
加して、この混合物を室温に温めた。２時間後、塩酸（１Ｎ、３５０ｍｌ）と酢
酸エチル（３５０ｍｌ）を加えた。撹拌を３０分間行った後、ｐＨを６に調整し
て層分離を起こさせた。水相を酢酸エチルで抽出した後、有機層を一緒にして水
に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。その残留
物をエーテルで粉末状にし、沈澱物を濾別した後、真空下で乾燥させることで、
サブタイトルの化合物（３．５ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得、こ
れをさらなる精製なしに用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１５（ｄ
、Ｊ＝６．５６Ｈｚ、６Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（七重線、Ｊ＝
６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（
ｄ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）
、１０．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０１５２】 （３，４−ジヒドロ−４−イソプロピル−２−オキソキノキサリン−６−イル
）ボロン酸（１．１５ｇ、４．９ミリモル）と３−ブロモ−５−フルオロベンゾ
ニトリル（１．０８ｇ、５．４ミリモル）と炭酸カリウム（２．７５ｇ、２２ミ
リモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５
ｇ、０．２ミリモル）をジメトキシエタン（７０ｍｌ）とエタノール（１５ｍｌ
）と水（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を還流に６時間加熱した。こ
の混合物を室温に冷却し、濃縮を行った後、その残留物を酢酸エチルと２Ｎの水
酸化ナトリウムに溶解させた。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。その残留物をエーテルで粉末状にした後、
その沈澱物を濾別することで、表題の化合物を得た（０．５ｇ、３０％）、融点
２３８−２４０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４
９Ｈｚ、６Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３０（七重線、Ｊ＝６．５４Ｈｚ
、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．
０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、
Ｊ＝１０．４７Ｈ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８［Ｍ−Ｈ］-。
【０１５３】 実施例２１６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジ ヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン ジメトキシエタン（１００ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）
に入れた（３，４−ジヒドロ−４−イソプロピル−２−オキソキノキサリン−６
−イル）ボロン酸（２．４ｇ、１０ミリモル）と４−ブロモ−２−クロロフルオ
ロベンゼン（２ｇ、１０ミリモル）と炭酸カリウム（４ｇ、３０ミリモル）とテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６ｇ、０．４ミ
リモル）の混合物を還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水で希
釈した後、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を一緒にして水に続いて食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させることで、粗生成物を得た
（２．９ｇ、９１％）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた再結晶化で表題の化合物
を得た、融点２０８−２１３℃：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１６（ｄ
、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、６Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２２（七重線、Ｊ＝
６．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（
ｄｄ、Ｊ＝７．９１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝９．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、
７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．１４、２．３１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ
）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１８［Ｍ］+＋１塩素。
【０１５４】 実施例２２６−（３−クロロ−フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ− キノキサリン−２−オン ジメトキシエタン（１００ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）
に入れた６−ブロモ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリ
ン−２−オン（２ｇ、７５ミリモル）と３−クロロフェニルボロン酸（１．６ｇ
、１０ミリモル）と炭酸カリウム（４ｇ、３０ミリモル）とテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．３５ミリモル）の混合物
を還流に６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水で希釈した後、ＥｔＯ
Ａｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして水に続いて食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させることで、粗生成物を得た（１．５
ｇ、６６％）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた再結晶化で表題の化合物を得た、
融点１４６−１５０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１６（ｄ、Ｊ＝６
．３７Ｈｚ、６Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（七重線、Ｊ＝６．５９
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ
＝７．９１Ｈｚ、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．
５７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ
、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３００［Ｍ］+＋１塩素。
【０１５５】 実施例２３−薬学 本発明の化合物に以下に記述する如き関連アッセイに関する試験を受けさせそ
してそれらが示した効力はインビトロアッセイの場合には０．０１ｎＭから５ｍ
Ｍの範囲における効力でありそしてインビボアッセイの場合には０．００１から
３００ｍｇ／ｋｇの範囲における効力である。選択した実施例を表１および２に
挙げる。
【０１５６】
【表１】
【０１５７】
【表２】
【０１５８】 １． Ｔ４７Ｄ細胞増殖アッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞の細胞増殖アッセイを用いてプロゲスチ
ン効力およびアンチプロゲスチン効力を測定することにある。ある化合物がＴ４
７Ｄ細胞のＤＮＡ合成に対して示す効果を測定する。このアッセイで用いる材料
および方法は下記の通りである。
【０１５９】 ａ． 増殖用培地： ウシ胎児血清（熱による不活性化を受けさせていない）
を１０％（体積／体積）、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを
１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充
したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
【０１６０】 ｂ． 処理用培地： 炭を用いたストリッピングを受けさせておいた（ｃｈａ
ｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎児血清を０．５％、ペニシリンを１００
Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを２００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（Ｇ
ＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充した最小必須培地（ＭＥＭ）（＃５１２００−
０３８ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）（フェノールレッドを含まない）。
【０１６１】 ｃ． 細胞培養 ストック（ｓｔｏｃｋ）Ｔ４７Ｄ細胞を増殖用培地に入れて維持する。Ｂｒｄ
Ｕ取り込みアッセイでは、細胞を増殖用培地に入れてウエルが９６個のプレート
（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）にウエ
ル１個当たり１０，０００個の細胞になるように入れる。インキュベーションを
一晩行った後、前記培地を処理用培地に変えて細胞を更に２４時間培養した後、
それに処理を受けさせた。ストック化合物を適切な媒体（１００％エタノールま
たは５０％エタノール／５０％ＤＭＳＯ）に溶解させ、処理用培地に入れて希釈
した後、前記細胞に加えた。プロゲスチンおよびアンチプロゲスチンの基準化合
物に最大投薬量応答曲線（ｆｕｌｌ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ
ｓ）に関する実験を受けさせる（ｒｕｎ ｉｎ）。媒体の最終濃度を０．１％に
する。対照用ウエルでは細胞に媒体のみを与える。アンチプロゲスチンに試験を
０．０３ｎＭのトリメゲストン、即ち基準プロゲスチン作用薬の存在下で受けさ
せる。処理して２４時間後に培地を廃棄して、細胞に１０ｍＭのＢｒｄＵ（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔ
ｓ、ＩＬ）を用いた標識を処理用培地中で４時間受けさせる。
【０１６２】 ｄ．細胞増殖アッセイ 前記ＢｒｄＵによる標識付けが終了した時点で、前記培地を除去した後、細胞
増殖用ＥＬＩＳＡキット（＃ＲＰＮ ２５０、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）を製造業者の指示に従って用いてＢｒｄＵの取り込みを測定する
。簡単に述べると、細胞に固着を固着剤が入っているエタノール中で３０分間受
けさせた後、ブロッキング用緩衝液（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）に入れ
てインキュベーションを３０分間行うことで、背景を減少させる。ペルオキシダ
ーゼの標識を付けた抗ＢｒｄＵ抗体を前記ウエルに添加してインキュベーション
を６０分間行う。この細胞をＰＢＳで３回濯いだ後、３，３’，５，５’−テト
ラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質と一緒にして、試験化合物の効力に応じて１
０−２０分間インキュベートする。次に、各ウエルに１Ｍの硫酸を２５μｌ添加
することで着色反応を停止させた後、５分以内に４５０ｎｍの所の光密度をプレ
ートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）で読み取る。
【０１６３】 ｅ． 結果の解析： 平方根に変換したデータを用いて、作用薬および拮抗薬両方のモード（ｍｏｄ
ｅ）に関する分散（ｖａｒｉａｎｃｅ）の解析および非線形投薬量応答曲線適合
の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）を用いて、アウトライナ
ー（ｏｕｔｌｉｅｒｓ）の効果をダウンウエイトする（ｄｏｗｎｗｅｉｇｈｔ）
。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投薬量応答および投
薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ（ｏｎｅ−ｗａｙ）解析および非
線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１６４】 ｆ． 基準化合物： トリメゲストンおよびメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）が基準
プロゲスチンでありそしてＲＵ４８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての
基準化合物に最大投薬量応答曲線に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩ
Ｃ50値を計算する。
【０１６５】
【表３】
【０１６６】
【表４】
【０１６７】 ＥＣ50：ある化合物がＳＥを伴ってＢｒｄＵ取り込みを最大値の半分（ｈａｌｆ
−ｍａｘｉｍａｌ）高める時の濃度。ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って０．１
のトリメゲストンが誘発するＢｒｄＵ取り込みを最大値の半分減少させる時の濃
度。 ２． ラット子宮膜脱落アッセイ この手順の目的はプロゲスチンおよびアンチプロゲスチンがラットの子宮膜脱
落（ｕｔｅｒｉｎｅ ｄｅｃｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）に対して示す効果を評
価していろいろな試験化合物が示す相対効力を比較することにある。このアッセ
イで用いる材料および方法は下記の通りである。
【０１６８】 ａ． 方法： 試験化合物を１００％エタノールに溶解させてコーン油（媒体
）と混合した。次に、この混合物を加熱（〜８０℃）してエタノールを蒸発させ
ることを通して、試験化合物が油［Ｍａｚｏｌａ（商標）］に入っているストッ
ク溶液を生じさせた。次に、試験化合物を１００％コーン油またはコーン油中１
０％のエタノールで希釈した後、動物に処置を受けさせる。前記２種類の媒体を
比較したが膜脱落応答には差が見られなかった。
【０１６９】 ｂ． 動物（ＲＡＣＵＣプロトコル＃５００２） 卵巣摘出を受けた成熟したメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（〜６
０日令で２３０ｇ）（手術後）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ
、ＮＹ）から入手する。性ステロイド（ｓｅｘ ｓｔｅｒｏｉｄｓ）の循環を減
少させる目的で、卵巣摘出を処置を行う少なくとも１０日前に実施する。動物を
１２時間明／暗サイクル下に置いて標準的ラット用食物および水を随意に与える
。
【０１７０】 ｃ． 処置 ラットの体重を処置前に測定して４匹または５匹の群に無作為に割り当てる。
試験化合物を０．２ｍｌの媒体に入れ、これを０．５ｍｌ用いて首の後部に皮下
注射するか或は胃管経由で投与する。これらの動物に処置を７日間に渡って日に
１回受けさせる。アンチプロゲスチンの試験では、処置の最初の３日間、動物に
試験化合物とＥＣ50投薬量（５．６ｍｇ／ｋｇ）のプロゲステロンを与える。膜
脱落刺激に続いて動物にプロゲステロンを与え続け、最終的に４日後に検死を受
けさせる。
【０１７１】 ｄ． 投薬 群の平均体重１ｋｇ当たりのｍｇを基準にして投薬を調製する。全ての試験に
媒体を与える対照群を含める。投薬量を半ｌｏｇ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）づつ高め
ること（例えば０．１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ．．．）を利用して
、投薬量応答曲線の測定を実施する。
【０１７２】 ｅ． 膜脱落誘発 ３回目の注射を行って約２４時間後に子宮ホーン（ｈｏｒｎｓ）の一方のアン
チメソメトリアル（ａｎｔｉｍｅｓｏｍｅｔｒｉａｌ）管腔上皮を鈍い２１Ｇ針
で引っ掻くことで膜脱落を誘発する。対側ホーンは引っ掻かず、それを刺激を受
けさせない対照として用いる。最終的な処置を行って約２４時間後にＣＯ2によ
る窒息でラットをと殺した後、体重を測定した。子宮を取り出して、脂肪を除去
した。膜脱落（Ｄホーン）および対照（Ｃホーン）子宮ホーンの重さを個別に測
定する。
【０１７３】 ｆ． 結果の解析： 膜脱落子宮ホーンの重量上昇をＤホーン／Ｃホーンで計算した後、対数変換を
用いて分散の正規化および均一化を最大限にする。Ｈｕｂｅｒ Ｍエスティメー
ター（ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）を用いて、投薬量応答曲線適合および分散のワンウ
エイ解析の両方に関する概略変換観察結果（ｏｕｔｌｙｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｏ
ｒｍｅｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ）をダウンウエイトする。ワンウエイＡＮ
ＯＶＡ解析および非線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１７４】 ｇ． 基準化合物： 全てのプロゲスチン基準化合物に最大投薬量応答曲線に関する実験を受けさせ
そして湿った状態の子宮重量に関するＥＣ50を計算した。
【０１７５】
【表５】
【０１７６】
【表６】
【０１７７】
【表７】
【０１７８】 濃度：アッセイにおける化合物の濃度［省略形（ｄｅｆａｕｌｔ）−体重１ｋｇ
当たりのｍｇ］ 投与経路：化合物を動物に投与する経路 体重：全動物の平均体重（省略形−ｋｇ） Ｄホーン：膜脱落子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） Ｃホーン：対照子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） 膜脱落応答：［（Ｄ−Ｃ）／Ｃ］ｘ１００％ プロゲスチン活性：媒体対照に比較して膜脱落を有意（ｐ＜０．０５）に誘発す
る化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：ＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落を有意（ｐ
＜０．０５）に低くする化合物 子宮重量のＥＣ50：ある化合物が膜脱落応答を最大値の半分高くする時の濃度（
省略形−ｍｇ／ｋｇ） 子宮重量のＩＣ50：ある化合物がＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落応答
を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｍｇ／ｋｇ） ３． ＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼアッセイ このアッセイの目的は、ヒトＰＲとＰＲＥ−ルシフェラーゼのプラスミドを共
移入させたＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼレポーター活性に対し
てある化合物が示す効果を基にしてある化合物のプロゲスチン効力またはアンチ
プロゲスチン効力を測定することにある。このアッセイで用いる材料および方法
は下記の通りである。
【０１７９】 ａ． 増殖用培地： ウシ胎児血清（熱による不活性化を受けさせた）を１０
％（体積／体積）、必須でないアミノ酸ＭＥＭを０．１ｍＭ、ペニシリンを１０
０Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（
ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有させたＤＭＥＭ（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅ
ｒ）。実験用培地：炭を用いたストリッピングを受けさせておいたウシ胎児血清
（熱による不活性化を受けさせた）を１０％（体積／体積）、必須でないアミノ
酸ＭＥＭを０．１ｍＭ、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１
００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有さ
せたＤＭＥＭ（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）（フェノールレッドを含まない）
。
【０１８０】 ｂ． 細胞培養、移入、処置およびルシフェラーゼアッセイ ストックＣＶ−１細胞を増殖用培地に入れて維持する。細胞を１．２ｘ１０7
個、ｈＰＲ−ＢをＳｐｈ１部位とＢａｍＨ１部位に挿入させておいたｐＬＥＭプ
ラスミドを５ｍｇ、ルシフェラーゼ配列の上流に２つのＰＲＥを伴うｐＧＬ３プ
ラスミドを１０ｍｇおよび音波処理を受けさせておいた子ウシ胸腺のＤＮＡ（担
体ＤＮＡとして）を５０ｍｇ用いて共移入を２５０ｍｌで行う。Ｂｉｏｒａｄ
Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ ＩＩを２６０Ｖおよび１，０００ｍＦで用いてエレク
トロポレーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）を実施する。エレクトロ
ポレーション後、細胞を増殖用培地に再懸濁させた後、ウエルが９６個のプレー
トに２００μｌのウエル１個当たり４０，０００個の細胞になるように入れる。
インキュベーションを一晩行った後、前記培地を実験用培地に変える。次に、細
胞に基準化合物または試験化合物を用いた処置を実験用培地中で受けさせる。化
合物にアンチプロゲスチン活性に関する試験を３ｎＭのプロゲステロンの存在下
で受けさせる。処置を受けさせて２４時間後、培地を廃棄して、細胞をＤ−ＰＢ
Ｓ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）で３回洗浄した。各ウエルに細胞溶解用緩衝液（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を５０μｌ加えた後、Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａ
ｔｅ Ｓｈａｋｅｒ（Ｌａｂ Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）を
用いて前記プレートを１５分間振とうする。Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼ試
薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１８１】 ｃ． 結果の解析： 各処置は少なくとも４反復から成る。ｌｏｇ変換データを用いて、作用薬およ
び拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応答曲線適合の解
析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダウンウエイトす
る。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。分散のワンウエイ解析
および非線形応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１８２】 ｄ． 基準化合物： プロゲステロンおよびトリメゲストンが基準プロゲスチンでありそしてＲＵ４
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
【０１８３】
【表８】
【０１８４】
【表９】
【０１８５】 プロゲスチン活性：媒体対照に比較してＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を有意（ｐ
＜０．０５）に高くする化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−ルシフェ
ラーゼ活性を有意（ｐ＜０．０５）に低くする化合物 ＥＣ50：ある化合物がＳＥを伴ってＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を最大値の半分
高くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−
ルシフェラーゼ活性を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ４． Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞のアルカリ性ホスファターゼ活性に対し
てある化合物が示す効果を測定することでプロゲスチンまたはアンチプロゲスチ
ンを識別することにある。このアッセイで用いる材料および方法は下記の通りで
ある。
【０１８６】 ａ． 培養用培地： 炭を用いたストリッピングを受けさせておいたウシ胎児
血清（熱による不活性化を受けさせていない）を５％（体積／体積）、ペニシリ
ンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００μｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａ
Ｍａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（
ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
【０１８７】 ｂ． アルカリ性ホスファターゼアッセイ用緩衝液： Ｉ． Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を０．２％含有させた０．１ＭのＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ、ｐＨ９．８ ＩＩ． ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）を４ｍＭ含有させた０
．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．８ ｃ． 細胞培養および処置 凍結Ｔ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴に入れて解凍させた後、培養用培地に入れて
１ｍｌ当たり２８０，０００個の細胞になるように希釈する。ウエルが９６個の
プレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ
）の各ウエルに希釈細胞懸濁液を１８０μｌ加えた。次に、前記培養用培地で希
釈した基準化合物もしくは試験化合物を各ウエルに２０μｌづつ加えた。プロゲ
スチン拮抗薬活性の試験では、基準アンチプロゲスチンまたは試験化合物を１ｎ
Ｍのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を５％ＣＯ2／湿った雰囲気下３７
℃で２４時間インキュベートした。
【０１８８】 ｄ．アルカリ性ホスファターゼ酵素アッセイ 前記処置が終了した時点でプレートから培地を除去した後、各ウエルにアッセ
イ用緩衝液Ｉを５０μｌ加えた。タイタープレート振とう器を用いて前記プレー
トを１５分間振とうした。次に、各ウエルにアッセイ用緩衝液ＩＩを１５０μｌ
づつ加えた。４０５ｎｍの試験波長の所の光密度を３０分間に渡って５分間隔で
測定した。
【０１８９】 ｅ． 結果の解析：投薬量応答データの解析 基準化合物および試験化合物に関して、酵素反応率（Ｙ軸）に対する投薬量（
Ｘ軸）の投薬量応答曲線を生じさせる（傾き）。平方根に変換したデータを用い
て、作用薬および拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応
答曲線適合の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダ
ウンウエイトする。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投
薬量応答および投薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ解析および非線
形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，
Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１９０】 ｆ． 基準化合物： プロゲステロンおよびトリメゲストンが基準プロゲスチンでありそしてＲＵ４
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
【０１９１】
【表１０】
【０１９２】
【表１１】
【０１９３】 実施例２４１−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−チオン １−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−オン（０．１ｇ、０．３ミリモル）を無水トルエンに入れ
ることで生じさせた溶液に窒素ブランケット下でＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（０．
１３３ｇ、０．３３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下で１１０℃に３時
間加熱し、周囲温度に冷却した後、溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／５：１）で精製することで表題の化
合物を黄色固体として得た（０．０３ｇ、２９％）：融点２１１−２１２℃；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、１Ｈ）
、７．２５−７．５４（ｍ、９Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ３４９［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ20Ｈ15ＣｌＮ2Ｓの計算値：Ｃ、６８．４６、
Ｈ、４．３１、Ｎ、７．９８。測定値：Ｃ、６８．０７、Ｈ、４．２３、Ｎ、７
．８８。
【０１９４】 実施例２５１−ベンジル−６−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−チオン 実施例２４の手順に従い、１−ベンジル−６−（３−ニトロフェニル）−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．１ｇ、０．２９モル
）とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（０．１３ｇ、０．３２ミリモル）を用いて調製。
黄色固体（０．０２５ｇ、２４％）：融点２４４−２４５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ１３．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ
）、７．７２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）
、７．２５−７．４３（ｍ、６Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ３６０（［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ20Ｈ15ＣｌＮ2Ｓ・０．２Ｈ2Ｏの計算値：
Ｃ、６５．８１、Ｈ、４．２５、Ｎ、１１．５１。測定値：Ｃ、６５．５６、Ｈ
、４．１１、Ｎ、１１．２９。
【０１９５】 実施例２６６−（３−ニトロフェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサ リン−２−オン 実施例５の手順に従い、６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
キノキサリン−２−オン（４．８ｇ、２０ミリモル）と３−ニトロフェニルボロ
ン酸（４．８ｇ、３０ミリモル）を用いて調製。赤色粉末（０．９５ｇ、１６％
）：融点２３７−２４３℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８８（ｓ、３
Ｈ）、６．９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｔ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ）+。
【０１９６】 実施例２７６−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキ サリン−２−オン エタノール（２５０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）に入れた４−ブロモ−２−フル
オロ−１−ニトロ−ベンゼン（２２ｇ、１００ミリモル）とＬ−アラニン（８．
９ｇ、１００ミリモル）と炭酸カリウム（１７．５ｇ、１２５ミリモル）の混合
物を還流に５時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で希釈し、そし
て１Ｎの塩酸で酸性にした。沈澱物を漏斗で集めて乾燥させることでＮ−（５−
ブロモ−２−ニトロフェニル）−アラニン（２８．９ｇ、１００％）を得た。エ
タノールを用いてサンプルに再結晶化を受けさせた：融点１８３−１８７℃；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．
５６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、１Ｈ）、１３．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０１９７】 Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−アラニン（２２ｇ、７６ミリモ
ル）を酢酸（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（１０ｇ、１８
０ミリモル）を加えた後、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合
物を冷却して濾過した後、酢酸を蒸発させた。残存するスラリーを塩化メチレン
（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過した後、蒸発させることで、６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（９．４ｇ、５１％）を得た。エタノールを
用いてサンプルに再結晶化を受けさせた：融点１３３−１３５℃。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２３（ｄ、Ｊ＝６．８１Ｈｚ、３Ｈ）、３．８０（ｑ
、Ｊ＝６．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８
．３５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．３５、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８０（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】 ６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オ
ン（２．４ｇ、１０ミリモル）と４−クロロフェニルボロン酸（１．６ｇ、１０
ミリモル）と炭酸カリウム（４ｇ、３０ミリモル）とテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）をジメトキシエタン（１５０ｍｌ）とエタノール
（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を還流に６時間加
熱した。この混合物を室温に冷却した後、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮を行う
ことで粗生成物（０．８３ｇ、３０％）を得た。エタノールを用いてサンプルに
再結晶化を受けさせることで表題の化合物を得た：融点２２８−２３０℃。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２８（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、３Ｈ）、３．
８３（ｑ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｂｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ
、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０５、１．９Ｈｚ、１
Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ
、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７２／２７４。
【０１９９】 実施例２８４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン− ２（１Ｈ）−オン この上に記述した如き様式で４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベン
ゼン（１１ｇ、５０ミリモル）とＮ−ベンジル−グリシンのエチルエステル（１
０ｇ、５０ミリモル）を反応させることで粗［（５−ブロモ−ニトロ−フェニル
）−ベンジル−アミノ］−酢酸（１０ｇ、５５％）を得た。この生成物を鉄粉と
反応させることで粗４−ベンジル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノキサリン
−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、５８％）を得た。酢酸エチル／ヘキサンを用いてサ
ンプルに再結晶化を受けさせた：融点１７４−１７６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ
＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）、１０．
５７（ｓ、１Ｈ）。
【０２００】 実施例５の手順に従い、４−ベンジル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノ
キサリン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、５ミリモル）と３−クロロフェニルボ
ロン酸（０．８ｇ、５ミリモル）を用いて、表題の化合物を生じさせた。オフホ
ワイトの粉末（０．９ｇ、５１％）：融点１８２−１８５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｄ
、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、８Ｈ）、７．５２（
ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
３４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０１】 実施例２９７−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１ （２Ｈ）−カルボン酸イソプロピル ７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン（６．８ｇ、３０
ミリモル）をピリジン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトルエン中
のクロロ蟻酸イソプロピル溶液（３５ｍｌ、１Ｍ、３５ミリモル）を３０分かけ
て加えた。この混合物を水／クロロホルムと一緒にすることで粉末状にし、有機
層を分離して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させるこ
とで、粗７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）
−カルボン酸イソプロピル（９．３ｇ、９７％）を得た。エタノールを用いてサ
ンプルに再結晶化を受けさせた：融点１５９−１６１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、
４．９０（七重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、
１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１
Ｈ）、１２．５１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０／３３２（Ｍ＋Ｎ
Ｈ4）+。
【０２０２】 実施例５の手順に従い、７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサ
リン−１（２Ｈ）−カルボン酸イソプロピル（６．３ｇ、２０ミリモル）と３−
クロロフェニルボロン酸（３．２ｇ、２０ミリモル）を用いて、表題の化合物を
生じさせた。オフホワイトの結晶（３．７ｇ、４９％）：融点１７４−１７６℃
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、４
．３０（ｓ、２Ｈ）、４．９４（七重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（
ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝１．
９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）ｍ／ｚ３４５／３４７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０３】 実施例３０７−（３−クロロフェニル）−３−チオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン− １（２Ｈ）−カルボン酸イソプロピル 実施例２４の手順に従い、７−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−３，４
−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボン酸イソプロピルとＬａｗｅｓｓ
ｏｎの試薬を用いて調製。黄色がかった固体：融点２０８−２１２℃；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、４．６２（
ｓ、２Ｈ）、４．９４（七重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ
）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、１２．８
０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９／３６１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２０４】 本明細書に引用した出版物は全部引用することによって本明細書に組み入れら
れる。本発明を特に好適な態様を言及することで記述してきたが、本発明の精神
から逸脱しない限り修飾を行ってもよいことは理解されるであろう。そのような
修飾を添付請求の範囲内に入れることを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｋ 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 15/18 Ａ６１Ｐ 15/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 235/26 // Ｃ０７Ｄ 235/26 241/44 241/44 263/58 263/58 277/68 277/68 279/16 279/16 Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジ，リン アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ローンロード7794 (72)発明者 ジヨーンズ，トツド・ケイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92075ソ ラナビーチ・マービユードライブ546 (72)発明者 テグリー，クリストフアー・エム アメリカ合衆国カリフオルニア州91360サ ウザンドオークス・サンダーヘツドストリ ート478 (72)発明者 ツアング，プエン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403オ ードウボン・オリオールコート7004 (72)発明者 ブローベル，ジエイ・イー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08648 ローレンスビル・ローズツリーレーン15 (72)発明者 エドワーズ，ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ヘスビーコート8723 (72)発明者 ベンダー，レインホルド・エイチ・ダブリ ユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19481バ リーフオージ・オークウツドレーン101 Ｆターム(参考） 4C033 AE04 AE08 AE17 AE20 4C036 AA02 AA07 AA17 AA20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA18 CC01 CD03 4C084 AA19 AA22 AA23 DB01 DB51 MA02 MA52 NA05 ZA861 4C086 AA01 AA02 BC55 BC70 BC84 BC89 MA02 MA03 MA52 ZA86

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 避妊方法であって、出産年齢の女性に２８日間に渡って連続
    的に下記の投与： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲ
    ストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が１４から２４単位の第一段階、
    ｂ）式１： 【化１】 ［式中、 Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ4であり、 Ｂは、ＡとＣ＝Ｏの間の結合、または部分ＣＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキ
    ル、Ｃ2からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル
    、置換Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シク
    ロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、Ｒ4とＲ5が縮合し
    て５員から７員環を形成することで作られた環状アルキルから選択され、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
    からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニル、置換アルキニル
    またはＣＯＲAから選択され、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
    リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
    アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルから選択され、 Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アル
    キル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ1からＣ6アミノア
    ルキルまたは置換Ｃ1からＣ6アミノアルキルから選択され、 Ｒ3は、下記のａ）またはｂ）から選択され： ａ）Ｒ3は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環： 【化２】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
    らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
    換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ3アミ
    ノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３
    個含む５員もしくは６員の複素環、ＣＯＲB、ＯＣＯＲBまたはＮＲCＣＯＲBの群
    から選択され、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
    リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
    アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
    、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択さ
    れる置換基である； または ｂ）Ｒ3は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ7を包含する群のヘテロ原子を１、
    ２または３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
    らＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDの群
    の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もしくは６員環であり、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
    リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
    アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ7は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルである］ で表されるアンチプロゲスチン化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩を
    約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有する一日投薬単位が１から１１単位の第二
    段階、そして ｃ）場合により、連続した２８日間の中の残りの日にアンチプロゲスチンもプロ
    ゲスチンもエストロゲンも投与しないで経口および薬学的に受け入れられるプラ
    セボを含有する一日投薬単位を前記第一段階と第二段階と第三段階の一日投薬単
    位の総数が２８に等しくなるような数で投薬する第三段階、 を受けさせることを含んで成る方法。
  2. 【請求項２】 前記プロゲスチン剤がレボノルゲストレルであり、そして前
    記アンチプロゲスチン化合物が、 ＡがＯ、ＳまたはＮＲ4であり、 ＢがＡとＣ＝Ｏの間の結合または部分ＣＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が独立してＨ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、
    Ｃ2からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、置
    換Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロア
    ルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、またはＲ4とＲ5が縮合
    して５員から７員環を形成することで作られた環状アルキルを包含する群の置換
    基であり、 Ｒ1がＨ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキルまたはＣ
    ＯＲAであり、 ＲAがＨ、Ｃ1からＣ4アルキル、Ｃ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ2がＨ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキル
    であり、 Ｒ3が以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環： 【化３】 であり、 Ｘがハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキル、ＮＯ2、Ｃ1 からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員の複素環また
    はＣ1からＣ3チオアルコキシの群から選択され、 Ｙが４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3ア
    ルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシの群の置換基で
    ある、 請求項１記載の式１の構造またはそれの薬学的に受け入れられる塩で表される請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記プロゲスチン剤がレボノルゲストレルであり、そして前
    記アンチプロゲスチン化合物が、 Ｒ3が構造： 【化４】 を伴う５員環であり、 ＵがＯ、ＳまたはＮＲ7であり、 Ｒ7がＨ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ4のＣＯ2アルキルであり、 Ｘ’がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3アルコキ
    シの群から選択され、 Ｙ’がＨまたはＣ1からＣ4アルキルであり、そして Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が請求項２で定義した通りである、 請求項１記載の式１の構造またはそれの薬学的に受け入れられる塩で表される請
    求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記プロゲスチン剤がレボノルゲストレルであり、そして前
    記アンチプロゲスチン化合物が、 Ｒ3が構造： 【化５】 を伴う６員環であり、 Ｘ1がＮまたはＣＸ2であり、 Ｘ2がハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2であり、そして Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が請求項２で定義した通りである、 請求項１記載の式１の構造またはそれの薬学的に受け入れられる塩で表される請
    求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記プロゲスチン剤がレボノルゲストレルであり、そして前
    記アンチプロゲスチン化合物が、請求項１記載の式１で表される構造の中の 【化６】 ［ここで、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
    からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニル、置換アルキニル
    またはＣＯＲAから選択され、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
    リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
    アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルから選択され、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ2からＣ6アルケ
    ニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、置換Ｃ2からＣ6アル
    キニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、ベンジル
    または置換ベンジルであり、そして Ｒ3は、ハロゲン、または以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環
    ： 【化７】 から選択され、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキル、ＮＯ2、
    Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシの群から選択
    され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3
    アルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシの群の置換基
    である］ またはそれの薬学的に受け入れられる塩で表される請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記アンチプロゲスチン化合物が５−ブロモ−２−オキソ−
    ２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル
    またはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記アンチプロゲスチン化合物が１−ベンジル−６−ブロモ
    −１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンまたはそれの薬学的に受け
    入れられる塩である請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記アンチプロゲスチン化合物が５−ブロモ−３−メチル−
    ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸のｔ−ブ
    チルエステルまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法
    。
  9. 【請求項９】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−ブロモ−１−メチル−
    １，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンまたはそれの薬学的に受け入
    れられる塩である請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記アンチプロゲスチン化合物が１−ベンジル−６−（３
    −クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンまた
    はそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記アンチプロゲスチン化合物が１−ベンジル−６−（３
    −ニトロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンまた
    はそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記アンチプロゲスチン化合物が１−メチル−６−（３−
    ニトロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンまたは
    それの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロ−フェ
    ニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンまたは
    それの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記アンチプロゲスチン化合物が５−（３−ニトロ−フェ
    ニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンまたはそれの薬学的
    に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記アンチプロゲスチン化合物が４−アミノ−３’−ニト
    ロ−ビフェニル−３−オールまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求
    項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−ニトロ−フェ
    ニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンまたはそれの薬学的に受け入れら
    れる塩である請求項１記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−ニトロ−フェ
    ニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンまたはそれの薬学的に受け入れられ
    る塩である請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロ−フェ
    ニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンまたはそれの薬学的に受け入れられ
    る塩である請求項１記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記アンチプロゲスチン化合物が７−（３−ニトロ−フェ
    ニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンまたはそれの薬学的に受け
    入れられる塩である請求項１記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記アンチプロゲスチン化合物が２−エチル−７−（３−
    ニトロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンまたはそれの
    薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記アンチプロゲスチン化合物が８−（３−クロロ−フェ
    ニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサ
    リン−４−オンまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方
    法。
  22. 【請求項２２】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロ−フェ
    ニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−４−オンまたは
    それの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記アンチプロゲスチン化合物が５−（３，４−ジヒドロ
    −４−メチル−２−オキソ−キナキサリン−６−イル）チオフェン−３−カルボ
    ニトリルまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記アンチプロゲスチン化合物が４−（ｎ−ブチル）−６
    −（３−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オ
    ン［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ｎ−ブチル−アミノ］酢酸または
    それの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−シアノ−５−
    フルオロフェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリ
    ン−２−オンまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法
    。
  26. 【請求項２６】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロ−４−
    フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサ
    リン−２−オンまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方
    法。
  27. 【請求項２７】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロ−フェ
    ニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
    またはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記プロゲスチン剤をレボノルゲストレル、ノルゲストレ
    ル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノレチンドロン、ゲストデン、
    ノレチンドロンアセテート、ノルゲスチメート、オサテロン、シプロテロンアセ
    テート、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールま
    たは（１７−デアセチル）ノルゲスチメートの群から選択する請求項１記載の方
    法。
  29. 【請求項２９】 出産年齢の女性に２８日サイクルに渡って連続的に下記の
    投与： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲ
    ストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々がアンチプロゲスチン化合物を含有するように請求項１
    記載のアンチプロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有する一
    日投薬単位が３単位の第二段階、そして ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投
    薬単位を２８日サイクルの中の前記第一段階および第二段階の後の各日に投与す
    る４単位、 を受けさせることを含んで成る請求項１記載の方法。
  30. 【請求項３０】 避妊方法であって、出産年齢の女性に２８日間に渡って連
    続的に下記の投与： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
    ストレルに相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３
    ５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２１単位の第一段
    階、そして ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有
    する一日投薬単位が１から７単位の第二段階、そして ｃ）場合により、連続した２８日の中の残りの日々に経口および薬学的に受け入
    れられるプラセボ、 を受けさせることを含んで成る避妊方法。
  31. 【請求項３１】 出産年齢の女性に２８日間に渡って連続的に下記の投与：
    ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲ
    ストレルに相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３
    ５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段階、そし
    て ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有
    する一日投薬単位が３単位の第二段階、そして ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投
    薬単位が４単位の第三段階、 を受けさせることを含んで成る請求項３０記載の避妊方法。
  32. 【請求項３２】 避妊方法であって、出産年齢の女性に２８日間に渡って連
    続的に下記の投与： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
    ストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０
    から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２１単位
    の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が請求項１記載のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇ
    の濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの濃度で
    含有する一日投薬単位が１から７単位の第二段階、そして ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日の
    投薬単位の数が一日投薬単位の総数が２８になるような数の第三段階、 を受けさせることを含んで成る避妊方法。
  33. 【請求項３３】 出産年齢の女性に２８日間に渡って連続的に下記の投与：
    ａ）一日投薬単位の各々がプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１
    ００μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエス
    トラジオールを約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単
    位が２１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が請求項１記載のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇ
    の濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの範囲の
    濃度で含有する一日投薬の数が３の第二段階、そして ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投
    薬単位が４単位の第三段階、 を受けさせることを含んで成る請求項３２記載の避妊方法。
  34. 【請求項３４】 日々の経口投与に適した薬学的に有用なキットであって、
    ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
    ストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が１４から２１単位の第一段階、 ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単位の各々がアンチプ
    ロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有するように含有する一
    日投薬単位が１から１１単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位の数が
    前記第一段階と第二段階と第三段階における一日投薬単位の総数が２８に等しく
    なるような数の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。
  35. 【請求項３５】 請求項３４記載の日々の経口投与に適した薬学的に有用な
    キットであって、 ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
    ストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段階、 ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単位の各々がアンチプ
    ロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有するように含有する一
    日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位が４単
    位の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。
  36. 【請求項３６】 日々の経口投与に適した薬学的に有用なキットであって、
    ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
    ストレルに相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３
    ５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２１単位の第一段
    階、かつ ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有
    する一日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位の数が
    ０から９であるが前記第一段階と第二段階と第三段階における一日投薬単位の総
    数が２８に等しくなるような数の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。
  37. 【請求項３７】 請求項３６記載の日々の経口投与に適した薬学的に有用な
    キットであって、 ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
    ストレルに相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３
    ５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段階、かつ ｂ）投与する請求項１記載のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬
    量で含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位が４単
    位の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。
  38. 【請求項３８】 日々の経口投与に適した薬学的に有用なキットであって、
    ａ）一日投薬単位の各々がプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１
    ５０μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエス
    トラジオールを約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単
    位が１８から２１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が請求項１記載のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇ
    の濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの濃度で
    含有する一日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位の数が
    ０から９であるが前記第一段階と第二段階と第三段階における一日投薬単位の総
    数が２８に等しくなるような数の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。
  39. 【請求項３９】 請求項３８記載の日々の経口投与に適した薬学的に有用な
    キットであって、 ａ）各々が本発明のプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μ
    ｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジ
    オールを約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２
    １単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が請求項１記載のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇ
    の濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの濃度で
    含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位が４単
    位の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。
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