CN1349411A - 含苯并咪唑酮和孕激素的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用取代的二氢吲哚衍生物化合物的周期组合治疗和给药方案(regimen),该化合物是黄体酮受体的拮抗剂,具有通式(1)结构:其中,A是O、S或NR4;B是A和C=Q之间的键,或者是CR5R6基团;R4、R5和R6独立选自H或可任选取代的C1－C6烷基、C2－C6链烯基、C2－C6炔基、C3－C8环烷基、取代的C3－C8环烷基、芳基、或杂环、或者是由R4和R5稠和形成的5－7元环烷基;R1选自H、OH、NH2、C1－C6烷基、取代的C1－C6烷基、C3－C6链烯基、取代的C1－C6链烯基、炔基、取代的炔基、－COH,或可任选取代的－CO(C1－C3烷基)、－CO(芳基)、－CO(C1－C3烷氧基)或－CO(C1－C3氨基烷基);R2选自H、卤素、CN、NO2、或可任选取代的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、或C1－C6氨基烷基,或者取代的C1－C6氨基烷基;R3选自三取代苯环,或者含有1或2个取代基的5元或6元芳族杂环。本发明还包括这些化合物的药用盐。使用本发明化合物或其药用盐与促孕剂、雌激素或两者的组合,可治疗和/或预防继发性闭经(secondaryamenorrhea)、功能性出血紊乱、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位,卵巢多囊综合症、子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠和前列腺的癌和腺癌。这些组合物还可用于避孕、刺激摄取食物或使副作用或月经出血最小化。

Description

含苯并咪唑酮和孕激素的组合物
                           技术领域
本发明涉及给予黄体酮受体拮抗剂的疗法。
                           背景技术
胞内受体(IR)形成了一类结构上相关的基因调节物，称为“配体依赖性的转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的亚类，它包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对于PR而言，天然的激素或配体是类固醇黄体酮，但已合成作为配体的化合物，如甲羧孕酮乙酸酯或左炔诺孕酮。一旦在细胞周围的液体中存在配体，它将通过被动扩散穿过膜，与IR结合，产生受体/配体复合物。这种复合物结合到存在于细胞DNA的特异性基因启动子上。一旦结合到DNA上，该复合物就调节mRNA的复制和该基因编码的蛋白质的形成。
与IR结合并模拟天然激素的作用的化合物称为激动剂，而抑制激素的作用的混合物则称为拮抗剂。
已知PR激动剂(天然的和合成的)对于妇女的健康起重要作用。通常在ER激动剂的存在下，PR激动剂被用作生育控制处方。ER激动剂被用来治疗更年期症状，但它与子宫的增殖作用有关，子宫的增殖能导致发生子宫癌的风险增加。与PR激动剂的共给药减少/除去了这种风险。
PR拮抗剂还可以用于避孕。在这方面它们能单独给药(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)、与PR激动剂组合给药(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或者与部分ER拮抗剂如它莫昔芬组合给药(WO96/19997 A1，1996年7月4日)。PR拮抗剂还可以用于激素依赖性的乳腺癌的治疗(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，pub：Birkhaeuser，Boston，Mass.，ed Vedeckis)以及子宫癌和卵巢癌的治疗。PR拮抗剂还可以用于非恶性的慢性病症的治疗，如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。PR拮抗剂还可以与部分ER拮抗剂(如它莫昔芬)组合，用于更年期后患者的激素替代治疗中(美国专利第5719136号)。在激素依赖性的前列腺癌的模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和欧纳司酮(onapristone))已显示出其效用，这可以说明，它们可以用来治疗男性这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美国专利第5688810号)公开了二氢喹啉1。
Figure A0080708000121
Jones等人公开了作为PR配体的烯醇酯2(美国专利第5693646号)。
Figure A0080708000122
Jones等人公开了作为PR配体的化合物3(美国专利第5696127号)。
Figure A0080708000123
Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的内酯4、5和6(J.Med.Chem.，41，291，1998)。
Figure A0080708000131
Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。
Figure A0080708000132
Combs等人公开了作为PR配体的胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。
Figure A0080708000133
Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物(Tet.Letters，35，2295，1994)。
Figure A0080708000141
Hamann等人描述了PR拮抗剂10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。
Figure A0080708000142
Chen等人描述了PR拮抗剂11(Chen等人，POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。
Figure A0080708000143
Kurihari等人描述了PR配体12(J.Antibodics，50，360，1997)。
Figure A0080708000144
现有技术的例子中，Ueda等人(EP 22317)主张了式A的苯并噻唑啉和苯并噁唑啉作为醛糖还原酶的抑制剂。Hara等人在EP 454330中公开了苯并咪唑啉酮衍生物(如化合物B)，并声称它们是肺表面活性剂分泌激动剂。Bru-Magniez等人(EP385850)在制备作为抗溃疡和治疗心血管药的苯并咪唑和类似物时，合成了苯并咪唑啉酮，如化合物C。Singh等人已报道了用作cAMP PDE III抑制剂的苯并咪唑啉酮、苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，它们如式D所示(J.Med.Chem.，37，248-254(1994))
关于喹喔啉-2-酮，欧洲专利(Ganzer等人，EP 311135)公开了化合物E作为除草剂。
Figure A0080708000152
美国专利5521166号(Grubb)提出了周期(cyclophasic)激素疗法，该疗法包括抗孕激素和孕激素，其中，孕激素在抗孕激素交替存在和不存在时给药。该公开的疗法还提出，使用雌激素2-4天以预防大出血。
                       发明描述
本发明提供使用抗孕剂与一种或多种促孕剂组合的组合疗法和剂量治疗方案。本发明还进一步提供使用雌激素(如炔雌醇)与这些抗孕剂和促孕剂组合的治疗方法和剂量治疗方案。
可给予哺乳动物这些治疗方案(regimen)和组合物以引发避孕，或者治疗和/或预防继发性闭经、功能性出血紊乱、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位，卵巢多囊综合症、子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠和前列腺的癌和腺癌。本发明还包括刺激食物摄取。本发明在治疗和/或预防上述病症或疾病的用途包括本发明的连续给药或周期性不连续给药，以使有效剂量最小化或使副作用或月经出血最小化。
本发明的避孕方法包括给予育龄女性抗孕激素与雌激素或孕激素或两者的组合，较佳给药方法是口服。给药方案较佳在连续28天内进行，在该周期末期不给予孕激素、雌激素或抗孕激素。
在周期的头14-24天中，这些组合物的孕激素可单独给药，或者结合雌激素给药，每天给予的孕激素的剂量范围的促孕活性与约35-150μg左炔诺孕酮相当，较佳是在活性上与每天35-100μg左炔诺孕酮相当。而在周期的第14天到第24天之间的任一天开始的1到11天内，可单独给予抗孕激素，或者与雌激素联合给药。这些组合物中的抗孕激素可以每天2-50μg的剂量给药，雌激素可以每天10-35μg的剂量给药。在口服给药中，含有28片药片的包装或药盒将包括安慰剂药片在不服用抗孕激素或孕激素或雌激素的那几天里服用。
本发明一个较佳实施例中，在28天周期的最初18到21天中，本发明孕激素可单独给药，或者结合雌激素给药，在接着的1到7天中，单独或与结合雌激素给予抗孕激素。
用于本发明组合物或制剂的雌激素较佳是炔雌醇。
用于本发明的促孕剂包括但不限于左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(3-Ketodesogestrel)、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙孕酮(osaterone)、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地诺孕素(dienogest)、屈螺利酮(drospirenone)、诺美孕酮或(17-脱乙酰基)诺孕酯。用于本发明组合物的孕激素较佳是左炔诺孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本发明28天周期的口服给药方案的例子包括，在头21天里单独给予促孕剂，其日剂量以促孕活性计相当于约35-100μg左炔诺孕酮。然后从第22天到24天以约2-50mg日剂量给予本发明抗孕激素化合物，接着的第25天到第28天里不给药或者给予安慰剂。最佳的是，各相关活性成分的日剂量被掺入混合的单一日剂量单位中，每28天周期总共有28份日剂量单位。
在另一治疗方案中，头21天促孕剂可以以每天相当于约35-150μg左炔诺孕酮的促孕活性的剂量与日剂量范围约10-35μg雌激素(如炔雌醇)共给药，每天的促孕剂剂量的促孕活性较佳相当于约35-100μg左炔诺孕酮的促孕活性。接着可如上述，从第22天到第24天给予日剂量约2-50mg抗孕激素，第25天到第28天不给药或给予安慰剂。
在本发明范围内的另一治疗方案包括从第1天到第21天将促孕剂和雌激素(如炔雌醇)共给药，促孕剂(较佳是左炔诺孕酮)的日剂量为其促孕活性相当于约35-100μg左炔诺孕酮的促孕活性，雌激素每天给药的剂量约10-35μg。在第22天到第24天接着将抗孕激素(2-50mg/天)和约10-35μg/日剂量的雌激素(如炔雌醇)共给药。从第25天到第28天不给药或给予安慰剂。
本发明还提供用于本发明治疗方案的药用制剂的药盒或包装。这些药盒较佳设计为28天周期中每天口服给药，较佳的是每天口服一次，这些药盒还可以设计成28天周期中各天摄取的单一口服制剂或口服制剂的组合物。各药盒较佳包括在各规定的日子中服用的口服药片，较佳的是，一片口服药片含有各标明的组合每日剂量。
根据上述治疗方案，一个28天药盒可包括：
a)初始阶段，14-21份日剂量单位的促孕剂，每份的促孕活性相当于约35-150μg的左炔诺孕酮，较佳相当于约35-100μg左炔诺孕酮；
b)第二阶段，1-11份日剂量单位的本发明抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约2-50mg的抗孕激素化合物；和
c)第三阶段，在剩下的周期天数中任选地口服的和药学上可接受的安慰剂，在本阶段中不服用抗孕激素、孕激素或雌激素。
这种药盒的一个较佳实施例可包括：
a)初始阶段，21份日剂量单位的促孕剂，每份的促孕活性相当于约35-150μg的左炔诺孕酮，较佳相当于约35-100μg左炔诺孕酮；
b)第二阶段，从第22天到第24天，3份日剂量单位的本发明抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约2-50mg的抗孕激素化合物；和
c)任选地，第三阶段，从第25天到第28天，4份日剂量单位的可口服的和药学上可接受的安慰剂。
本发明另一28天周期包装制剂或药盒包括：
a)第一阶段，18-21份日剂量单位的促孕剂和雌激素(如炔雌醇)，促孕剂日剂量的促孕活性相当于约35-150μg、较佳相当于35-100μg的左炔诺孕酮，雌激素的日剂量范围约为10-35μg；和
b)第二阶段，1-7份日剂量单位的本发明抗孕激素，其日剂量约为2-50mg；和
c)任选地，口服和药学上可接受的安慰剂，用于28天周期的剩下的0-9天的每天，在这阶段不服用促孕剂、雌激素或抗孕激素。
上述药盒的较佳实施例可包括：
a)第一阶段，21份日剂量单位的促孕剂和雌激素(如炔雌醇)，促孕剂日剂量的促孕活性相当于约35-150μg、较佳相当于35-100μg的左炔诺孕酮，雌激素的日剂量范围约为10-35μg；和
b)第二阶段，从第22天到第24天，3份日剂量单位的抗孕激素，其日剂量约为2-50mg；和
c)可任选的第三阶段，从第25天到第28天，口服的和药学上可接受的安慰剂。
本发明又一种28天周期包装制剂或药盒包括：
a)第一阶段，18-21份日剂量单位，各含有本发明的促孕剂和炔雌醇，促孕剂日剂量的促孕活性相当于约35-150μg、较佳相当于35-100μg的左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量约为10-35μg；和
b)第二阶段，1-7份日剂量单位，每日剂量单位含有的抗孕激素和炔雌醇，每剂量单位含有约2-50mg本发明抗孕激素，和约10-35μg炔雌醇；和
c)任选地在28天周期中剩下的0-9天的每一天里，可口服的和药学上可接受的安慰剂，在本阶段中不服用促孕剂、雌激素或抗孕激素。
上述包装或药盒较佳的实施例包括：
a)第一阶段，21份日剂量单位，各含本发明的促孕剂和炔雌醇，促孕剂日剂量的促孕活性相当于约35-150μg、较佳相当于35-100μg的左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量约为10-35μg；和
b)第二阶段，从第22天到第24天，3份日剂量单位的抗孕激素和炔雌醇，各日剂量单位含有约2-50mg本发明抗孕激素，和约10-35μg炔雌醇；和
c)任选的第三阶段，从第25天到第28天，4份日剂量单位的可口服的和药学上可接受的安慰剂。
在上述各制剂和药盒中，较佳的是，制剂中各药学活性成分的日剂量在其所给药的各特定阶段中保持不变。还可理解的是所述日剂量单位是以所述的顺序给药，即第一阶段后接着第二阶段和第三阶段。为便于与各治疗方案适应，该药盒较佳还含有所述的周期最后几天给药的安慰剂。更佳的是，各包装或药盒含有药学上可接受的包装，该包装具有28天周期中各天的指示物，如本领域熟知的带标杆的发泡包装或刻度盘配药器(dial dispenser)包装。
本发明中，术语抗孕剂、抗孕激素和黄体酮受体拮抗剂可理解为同义词。类似地，孕激素、促孕剂和黄体酮受体激动剂可以理解为相同活性的化合物。
可以调整这些剂量方案以提供最优化的治疗应答。例如，每组分划分成的几个剂量可以每天给药，或者根据紧急治疗的状况按比例增加或减少给药剂量。本说明书中，日剂量单位还可以包括在预期周期中各天给予划分的单位。
本发明中可用作药盒、方法和治疗方案中的抗孕剂的化合物是式1的化合物或其药用盐：
Figure A0080708000191
其中，
A是O、S或NR4；
B是A和C＝Q之间的键，或者是CR5R6基团；
R4、R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、由R4和R5稠合形成的5-7元环烷基；
R1选自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、取代的炔基、或者CORA；
RA选自H、C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；
R2选自H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基，或者取代的C1-C6氨基烷基；
R3选自a)或b)：
a)R3是下式含有X、Y和Z取代基的三取代苯环：
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烃基、含有1-3个杂原子的5或6元杂环、CORB、OCORB或NRCCORB；
RB是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；
RC是H、C1-C3烷基，或者取代的C1-C3烷基；
取代基Y和Z独立选自：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基，或者C1-C3硫代烷氧基；
或者
b)R3是5或6元环，它具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2或NR7的杂原子，并具有一个或两个独立选自下列基团的取代基：H、卤素、CN、NO2和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、CORD，或NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或取代的C1-C3氨基烷基；
RE是H、C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；
R7是H或C1-C3烷基。
本发明较佳的抗孕化合物包括那些具有上述通式的化合物或其药用盐，其中：
A是O、S或NR4；
B是A和C＝Q之间的键，或者是CR5R6基团；
R4、R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烷基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、或由R4和R5稠合形成的5-7元环烷基；
R1选自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或者CORA；
RA选自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；
R2选自H、卤素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C6烷基；
R3是下式具有X和Y取代基的双取代苯环：
X选自卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烃基、含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是4’或5’位上的取代基，它选自：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基，或C1-C3硫代烷氧基；
或者
R3是下式5元环结构：
Figure A0080708000212
其中：
U是O、S或NR7；
R7是H、C1-C3烷基或C1-C4 CO2烷基；
X’选自卤素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
Y’是H或C1-C4烷基；
或者
R3是下式6元环结构：
Figure A0080708000213
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN或NO2。
本发明另一较佳的黄体酮受体拮抗剂亚类包括下面通式的化合物或其药用盐：
Figure A0080708000221
其中：
R1选自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C3-C6链烯基、炔基、取代的炔基，或者CORA；
RA选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；
R4是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、苄基，或者取代的苄基；和
R3选自卤素，或者是如下的双取代苯环，它含有X和Y取代基：
X选自卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基，NO2、C1-C3全氟烷基，或者硫代烷氧基；
Y是4’和5’位上的取代基，选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基或C1-C3硫代烷氧基。
本发明抗孕化合物可含有不对称的碳原子，本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，因而产生光学异构体和非对映异构体。虽然式I、II和III并未以立体化学显示，但本发明包括这些光学异构体和非对映异构体；和外消旋和拆解的对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的混合物及其药用盐。
本文所用术语“烷基”指具有1-8个碳原子的直链和支链饱和脂肪族烃基，较佳是具有1-6个碳原子；“链烯基”包括至少有一个碳碳双键的2-8个、较佳是2-6个碳原子的直链或支链烃基；“炔基”指至少有一个碳碳三键的2-8个、较佳是2-6个碳原子的直链或支链烃基。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指如上述的具有一个或多个取代基的烷基、链烯基和炔基，这些取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可以与烷基、链烯基或炔基的任何碳相连，只要它们之间的连接能组成稳固的化学基团即可。
本文所用术语“芳基”指芳系，该芳系可以是单环，或者是稠合或连接在一起的多芳环，在这稠合或连接的环中，至少有一部分形成共轭的芳系。芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。术语“取代的芳基”指如具有1-4个取代基的刚才所述的芳基，这些取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。本文所用术语“杂环”指稳定的4-7元的单环杂环或稳定的多环杂环，它们是饱和的、半饱和的或不饱和的，它们由碳原子和1-4个选自N、O和S原子的杂原子组成。N和S原子可被氧化。杂环还可包括任一多环，其中任一上述杂环与芳环稠合。该杂环可以连接在任何杂原子或碳原子上，只要所产生的结构在化学上是稳定的。这些杂环包括如四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮杂基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜和异喹啉基。本文所用术语“取代的杂环”指具有1-4个取代基的上述杂环，所述取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基，或芳硫基。
本文所用术语“烷氧基”指OR基团，其中R是烷基或取代的烷基。本文所用术语“芳氧基”指OR基团，其中R是芳基或取代的芳基。本文所用的术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是烷基或取代的烷基。本文所用的术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是烷基或取代的烷基。术语“氨基烷基”指仲胺和叔胺，其中含有1-8个碳原子的烷基或取代的烷基，它们可以相同或不同，并且连接的位点在氮原子上。术语“卤素”指Cl、Br、F或I。
本发明抗孕激素化合物可采用下述方案制备：
Figure A0080708000241
如方案I所述，这些化合物一般使用适当的偶联反应作为最后步骤制得，然后进一步转化为硫脲类似物。因而，在一些条件下，根据Meanwell等人[J.Org.Chem.，60，1565-1582(1995)]描述的方法可容易地制得的适当的被保护的苯并咪唑啉酮1可在3位被烷基化(包括但不限于烷氧基羰基的多种保护基团，如BOC基团可用于原料1)。在这些反应方案中，在适当的非质子性溶剂中(如DMF)用适当的碱(如氢化钠)处理化合物1，接着加入烷基化剂(如烷基碘或烷基三氟甲磺酸酯)，这样可将1烷基化。或者，可以采用Mitsunobu方案制备化合物2。在适当的溶剂中(如THF)、在0℃到所用溶剂的沸点温度之间，使用含磷的试剂(如三苯基膦)和脱水剂[如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)]进行常规的Mitsunobu反应，可使化合物1与适当的醇偶合。可在众多条件下进行化合物2的去保护，以获得化合物3，如使用酸(如纯三氟乙酸)的酸性去保护或者使用碱(如钠醇的适当溶剂如THF或醇的溶液)的碱性去保护，在环境温度到所用溶剂的沸点温度范围内进行。使用不同的偶联反应可容易地制得本发明的化合物4，这些反应包括Suzuki方案和Stille方案。这些反应通常在过渡金属催化剂的存在下，如常带有膦基配体的钯或镍复合物，如Ph3P、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁、1，2-二(二苯基膦基)乙烷，或者在如醋酸钯催化剂的存在下进行。在这些催化剂条件下，适当的取代的亲核试剂如芳基硼酸、芳基锡烷(arylstannane)或芳基锌化合物与溴代苯并咪唑啉酮3偶联，形成化合物4。该反应常需要适当的碱，通常使用的碱包括但不限于重碳酸钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钡、氟化铯或醋酸钾。这个反应最常用的溶剂包括苯、DMF、异丙醇、乙醇、DME、乙醚、丙酮或上述溶剂与水的混合物。偶联反应通常在惰性气体如氮气或氩气中、室温到95℃的温度范围内进行。
在惰性气体如氮气或氩气中，使用适当的含硫试剂在适当的溶剂中回流可容易地制得本发明抗孕激素化合物5，这些含硫试剂如Lawesson试剂或P2S5，适当的溶剂如甲苯、二甲苯、氯苯。
                         方案II
Figure A0080708000251
                          方案III
Figure A0080708000261
如方案II所示，通过为苯并咪唑啉酮4合成中所描述的合适的偶联反应，使用适当的5-溴-苯并噻唑啉酮6和合适的亲电试剂(如芳基硼酸、芳基锡试剂或芳基锌试剂)可容易地制得5-芳基苯并噻唑啉酮7。在惰性气体如氮气或氩气下，在适当溶剂(如甲苯、二甲苯、氯苯)中回流适当的含硫试剂，如Lawesson试剂或P2O5可使7转化成7a。
方案III描述5-芳基苯并噁唑啉酮11的合成方法。如方案III所述，通过所述的合成化合物4的偶联反应，恰当取代的溴o-茴香胺可与适当的亲电试剂(如芳基硼酸或芳基锡试剂)偶联，以获得联芳9。在惰性气体如氮气或氩气中，可通过不同条件，包括使用强路易斯酸[如适当溶剂(如二氯甲烷)中的三溴化硼]处理联芳9，或者用适当的路易斯酸(如氯化铝)和温和的亲核试剂[如适当溶剂(如二氯甲烷)中的硫醇]的混合物处理联芳9，可使联芳9去甲基，得到氨基苯酚10。使用适当的缩合剂如羰基二咪唑、光气、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯在适当非质子性溶剂(如THF)中，在室温到65℃的温度范围内，可实现氨基苯酚10的环合以制备本发明化合物11。在惰性气体如氮气或氩气下在适当的溶剂(如甲苯、二甲苯、氯苯)中回流适当的含硫试剂如Lawesson试剂或P2O5可使11转化成11a。
方案IV、V和VI描述了其他5-芳基苯并咪唑啉酮、5-芳基苯并噻唑啉酮、5-芳基苯并噁唑啉酮的生物电子等排体的合成。采用与Kondo等人报道类似的方法[Kondo等人，J.Med.Chem.，33(7)，2012-2015(1990)]，在适当溶剂(如甲苯或无水乙醇)中，用适当的乙烯酮-S、S-乙缩醛(至少有一个R2或R3是吸电子基团)，在惰性气体如氮气或氩气中回流处理化合物10、14或17，可制得化合物12、15或18。同样地，采用与Evers等人报道的类似方法[I.Prakt.Chem.，333(5)，699-710(1991)]，或Haake等(Haake等人，Synthesis-Stuttgart，9，753-758(1991)]的方法，化合物13、16或19可通过化合物10、14或17在适当溶剂(如乙醇)中，用适当的亚氨-S、S-乙缩醛或亚氨乙缩醛(R2是吸电子基团)在惰性气体如氮气或氩气中回流反应制得。化合物14和17的制备如方案V和VI所示，它们可在惰性气体如氮气或氩气中，在强碱条件下如在氢氧化钾和1，2-亚乙基二醇的混合物中165℃加热化合物，由化合物4和7制得。
                        方案IV
Figure A0080708000271
                         方案VI
Figure A0080708000282
如方案VII所述，通过多种方法，本发明化合物可以进一步在1位衍生化，产生各种新颖化合物，包括化合物20、21和22。因而，在惰性气体如氩气或氮气中，在适当的溶剂(如DMF)使用适当的碱如氢化钠处理化合物A，接着加入适当的亲电试剂如烷基或取代的烷基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯，可形成烷基或取代的烷基衍生物20。还可以采用如方案VII所示的两相条件实现A在1位点的这种转变，在该方案中，在适当溶剂(如乙腈)中，使用两相催化剂如溴化三丁基铵进行烷基化。方案VIII中描述了这种修饰的另一实施例，通过加热A与原甲酸三乙酯，获得了1位取代的衍生物20，但并不限于上述实施例。
                     方案VII
使用适当的酰化试剂或羧化试剂如二碳酸二-t-丁基酯，在碱性催化剂如DMAP的存在下，在适当溶剂(如乙腈)中、在惰性气体如氩气或氮气中，化合物A的1位可容易地被酰化或羧化，获得化合物21。根据文献中的方法[Metlesics等人，J.Org.Chem.，30，1311(1965)]，使用合适的胺化试剂如氯胺，在适当的碱如氢化钠的存在下，在适当溶剂(如THF或乙醚)中，可实现化合物A在1位点胺化，获得化合物22。
                         方案XIII
Figure A0080708000301
方案VIII描述了喹喔啉-4-酮的制备方法。在适当碱的存在下，在质子性溶剂(如醇)中，适当的o-氟代硝基-苯23(X＝I、Br、Cl)与适当的取代氨基酸衍生物反应，产生化合物24；化合物24易于被适当的还原剂(如氯化锡)还原，得到喹喔啉-2-酮25。与化合物9制备方法相似，本发明抗孕化合物26可容易地通过将适当的芳基硼酸与化合物25偶联制得。按照化合物11a的合成方法可容易地将26转化成27。
                        方案IX
方案IX阐述了苯并噻嗪酮的制备方法。因此，在适当的溶剂(如乙醇)中用适当取代的α-溴乙酸酯处理取代的o-氨基苯硫酚28，获得化合物29。采用化合物9的合成方案能容易地使化合物29与适当的芳基硼酸偶联，获得本发明化合物30。根据化合物11a的合成方法，使用适当的含硫试剂如Lawesson试剂进行30到31的转化。
本发明化合物可以由药学上可接受的或生理学上可接受的酸或碱衍生的盐的形式使用。这些盐包括但不限于下述无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及有机酸如醋酸、草酸、琥珀酸和马来酸。其他的盐包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁的盐，以酯、氨基甲酸酯和其他常规的“前体药物”形式存在，当以这样的方式给药时，它们将在体内转变成活性分子。
本发明包括含有本发明一种或多种化合物的药用组合物，较佳是与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合。本发明还提供避孕方法和治疗或预防与黄体酮受体有关的疾病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物药用有效量的上述作为黄体酮受体拮抗剂的一种或多种化合物的方法，其中Q是氧。本发明还提供使用本发明一种或多种化合物作为黄体酮受体激动剂的可比较的方法和组合物，其中，Q是S、NR6或CR7R8。
本发明黄体酮受体拮抗剂可单独或组合使用于避孕和治疗和/或预防良性和恶性肿瘤疾病的方法。本发明化合物和药用组合物的特殊用途包括治疗和/或预防子宫肌层纤维化、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌、脑膜瘤和其他激素依赖性肿瘤。本发明黄体酮受体拮抗剂的另外用途包括家畜发情的同步化。
当本发明黄体酮受体拮抗剂用于避孕时，可以每天0.1-500mg连续单独给药；或者使用于不同的疗法，在该疗法中，在21天的孕激素治疗后需要2-4天的黄体酮受体拮抗剂治疗。在此疗法中，每天给药0.1-500mg的孕激素(如左炔诺孕酮、曲美孕酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、肟炔诺酮或乙酸环丙孕酮)，接着每天给药0.1-500mg的本发明黄体酮受体拮抗剂。
本发明黄体酮受体拮抗剂还可以单独或组合地使用于治疗和/或预防良性和恶性肿瘤疾病的方法中。本发明化合物和药用组合物的特殊用途包括治疗和/或预防子宫肌层纤维化、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌，脑膜瘤和其他激素依赖性肿瘤。本发明黄体酮受体拮抗剂的另外用途包括家畜发情的同步化。
本发明黄体酮受体拮抗剂还可以单独或组合地使用于避孕和治疗和/或预防功能性出血紊乱、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；卵巢多囊综合症、子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌的方法。本发明的另外用途包括食物摄取的刺激。
当本发明黄体酮受体拮抗剂用于避孕时，较佳与雌激素激动剂(如炔雌醇)同时或顺序给药。黄体酮受体激动剂较佳剂量是每天0.01-500mg。
本发明还包括含有上述一种或多种化合物的药用组合物，较佳与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组合。当使用于上述用途时，这些化合物可以与一种或多种载体或赋形剂组合，如溶剂、稀释剂等，可以片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒、或含有如0.05-5％悬浮剂的悬浮夜、含有如10-50％糖的糖浆，和含有如20-50％乙醇的酏剂等等口服给药，或者是无菌注射溶液或含有0.05-5％悬浮剂的等渗介质的悬浮夜形式肠道外给药。这些药用制品可包含如约25-90wt.％、常用约5-60wt.％的活性成分与载体的组合。
可根据具体使用的化合物、给药方式和被治疗病症的严重程度改变使用的活性成分的有效剂量。然而，满意的结果通常在以0.5-500mg/千克动物体重的剂量给药本发明化合物的情况下获得，较佳是以分开的剂量每天给药2-4次，或者以缓释形式给药。对于大多数大型动物，每天给药总剂量约为1-100mg，较佳约2-80mg。适合内科使用的药剂形式包含约0.5-500mg活性化合物，该活性成分与药学上可接受的固体或液体的载体精细混合。可调整该剂量以提供最优化的治疗应答。例如，分成几次的药剂可以每天给药，或者根据紧急治疗的状况按比例减少给药剂量。
可口服以及静脉内、肌肉内或皮下给药这些活性化合物。根据需要的适当活性成分的性质和具体的给药方式，固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子性表面活性剂和可食用油如玉米油、花生油和芝麻油。通常在药学可接受的组合物的制备中使用的辅助剂可方便地包括，如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，例如，维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的角度看，较佳的药用组合物是固体组合物，具体是药片和装有固体或液体的胶囊。口服给药该化合物较佳。
还可以经肠道外和腹膜内给予这些活性化合物。这些作为游离碱或药用盐的活性化合物的溶液或悬浮夜可以在混有适当的表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备。还可以在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体系。在通常的储存和使用条件下，这些制品含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于注射用的药用形式包括无菌水溶液或分散液，以及用于临时制备无菌注射用的溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器的使用。它们在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能抵抗微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
下述非限制性例子阐明了本发明化合物的制备和用途。
5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸叔-丁基酯
根据文献(J.Org.Chem.60(6)，1565-82(1995))中的方法制备该化合物。白色固体：熔点148-149℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.57Hz)，7.2(dd，1H，J＝8.57，4.29Hz)，7.1(s，1H)，1.6(s，9H)；MS(ES)m/z 311([M-H]-，70％)，313([M-H]-，70％)。
实施例2
1-苄基-6溴-1.3-二氢-苯并咪唑-2-酮
在氮气中，5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(2.5g，8mmol)、溴苄(1.2mL，10mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol)和碘化钾(50mg)在无水乙腈中的混合液在80℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和氯化铵水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)处理。分离有机层，用乙酸乙酯(3×30mL)抽提水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。去除溶剂后，用三氟乙酸(10mL，纯净)处理残留物，室温下在氮气中搅拌该溶液10分钟。然后用盐水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)处理该反应溶液。分离出有机层并干燥(MgSO4)。去除溶剂后，用一段硅胶处理残留物，获得白色的标题化合物固体(1.89，78％)：熔点245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.2.(s，1H)，7.37-7.27(m，6H)，7.13(dd，1H，J＝8.25，2.25Hz)，6.95(d，1H，J＝8.25Hz)，5.0(s，2H)；MS(ES)m/z 301([M-H]-，50％)，303([M-H]-，50％)。
实施例3
5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸叔-丁基酯
室温下，在氮气中搅拌5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸叔-丁基酯(4.0g，12.8mmol)、碘代甲烷(2.74g，9.2mmol)和K2CO2在CH3CN(60mL)中的混合物过夜。反应结束后，加入200mL乙酸乙酯，用200mL水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。采用色谱法纯化该残留物(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，获得白色固体5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯：熔点98-99℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H，J＝8，5Hz)，7.27(bs，2H)，7.09(d，1H，J＝2Hz)，3.4(s，3H)，1.7(s，9H)；MS(ES)m/z 349([M+Na]+，20％)，351([M+Na]+，20％)；C13H15BrN2O3的分析值：C，47.73，H，4.62，N，8.56.实测值：C，47.46，H，4.5，N，8.29。
实施例4
6-溴-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
如实施例2所述的方法，由5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸叔-丁基酯制备标题化合物。白色固体：熔点237-238℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，7.35(d，1H，J＝1.58Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.89，1.58Hz)，6.92(d，1H，J＝7.89Hz)，3.3(s，3H)；MS(ES)m/z 227([M+H]+，50％)，229([M+H]+，50％)；C8H7BrN2O的分析值：C，42.32，H，3.11，N，12.34  实测值：C，42.35，H，3.07 N，11.89。
实施例5
1-苄基-6-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
在氮气气氛中，将1-苄基-6-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.75g，2.5mmol)、3-氯-苯基硼酸(0.4g，2.6mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.23g，0.2mmol)和碳酸钾(0.72g，5.2mmol)在甲苯溶液(15mL)和水(8mL)中的混合物在50℃放置15分钟，然后加热到85℃，并维持1小时。冷却反应混合物至室温，然后加入100mL乙酸乙酯。用氯化铵的水溶液(30mL)洗涤有机相两次，用盐水(30mL)洗涤一次，用硫酸镁干燥并浓缩。去除溶剂后，采用色谱法纯化残留物(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，获得白色的1-苄基-6-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮固体(0.134g，16％)：熔点168-169℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，7.66(t，1H，J＝2.05Hz)，7.58-7.5(m，1H)，7.45(t，2H，J＝8.18Hz)，7.37-7.22(m，7H)，7.08(d，1H，J＝8.18Hz)，5.1(s，2H)；MS(ES)m/z 333([M-H]-，100％)；C20H15ClN2O的分析值：C，71.75，H，4.52，N，8.37。实测值：C，70.27，H，4.56，N，8.0。
实施例6
1-苄基-6-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
如实施例5所述的方法，由1-苄基-6-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和3-硝基-苯基硼酸制备标题化合物。白色固体：熔点202-203℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.2(s，1H)，8.38(t，1H，J＝1.97Hz)，8.15(dd，1H，J＝7.83，1.97Hz)，8.80(d，1H，J＝7.83Hz)，7.72(t，1H，J＝7.83Hz)，7.56(bs，1H)，7.43-7.22(m，6H)，7.13(d，1H，J＝7.83Hz)，5.1(s，2H)；MS(ES)m/z 344([M-H]-，100％)；C20H15N3O3·0.25 H2O的分析值：C，68.66，H，4.46，N，12.01.实测值：C，68.42，H，4.44，N，11.77。
实施例7
1-甲基-6-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
如实施例5所述的方法，由1-甲基-6-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和3-硝基-苯基硼酸制备标题化合物。白色固体：熔点264-265℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，8.47(t，1H，J＝1.5Hz)，8.19-8.15(m，2H)，7.75(t，1H，J＝8.25Hz)，7.58(d，1H，J＝1.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.25，1.5Hz)，7.1(d，1H，J＝8.25Hz)，3.37(s，3H)；MS(ES)m/z 268([M-H]-，50％)；C14H11N3O3的分析值：C，62.45，H，4.12，N，15.61.实测值：C，61.48，H，4.36 N，14.75。
实施例8
6-(3-氯-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
如实施例5所述的方法，由1-甲基-6-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和3-硝基-苯基硼酸制备标题化合物。白色固体：熔点219-220℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，7.75(bs，1H)，7.65(dd，1H，J＝7.5，1.76Hz)，7.49-7.44(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.06(d，1H，J＝7.94Hz)，3.35(s，3H)；MS(ES)m/z 259([M+H]+，100％)；C14H11ClN2O的分析值：C，65，H，4.29，N，10.83.实测值：C，64.44，H，4.36 N，10.6。
实施例9
5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
如实施例5所述的方法，由5-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和3-硝基-苯基硼酸制备标题化合物。白色固体：熔点324-325℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，2H)，8.4(m，1H)，8.15(d，1H，J＝7.5Hz)，8.1(d，1H，J＝7.5Hz)，7.7(t，1H，J＝7.5Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.3(s，1H)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)；MS(ES)m/z 254([M-H]-，100％)；C13H9N3O3的分析值：C，61.18，H，3.55，N，16.46.实测值：C，60.5，H，3.69 N，15.53。
实施例10
4-氨基-3’-硝基-联苯基-3-醇
根据实施例5所述的方法，由4-溴-2-甲氧基苯胺(Synth.Commun.23(6)，855-9(1993).)和3-硝基苯基硼酸制备4-氨基-3-甲氧基-3’-硝基-联苯。白色固体：熔点167-168℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.39(t，1H，J＝1.97Hz)，8.13-8.09(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.55(t，1H，J＝8.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.98，1.94Hz)，7.04(d，1H，J＝1.89Hz)，6.80(d，1H，J＝8.04Hz)，4.0(s，5H).
然后将4-氨基-3-甲氧基-3’-硝基-联苯与三溴化硼在二氯甲烷中搅拌，获得橙色4-氨基-3’-硝基-联苯基-3-醇固体：熔点175-176℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.3(s，1H)，8.25(bs，1H)，8.05(d，1H，J＝8.33Hz)，7.95(d，1H，J＝8.33Hz)，7.66(t，1H，J＝7.5Hz)，7.06-7.02(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.33Hz)，4.9(s，2H)；MS(ES)m/z 229([M-H]-，100％)。
实施例11
6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噁唑-2-酮
用1，1’-羰基二咪唑(0.098g，0.6mmol)在干THF(2.5mL)中的溶液处理4-氨基-3’-硝基-联苯基-3-醇(0.115g，0.5mmol)在干THF(2.5ml)中的溶液。在氮气气氛中将该反应混合物在室温下搅拌6小时。有沉淀形成，收集该沉淀物并用二氯甲烷(50mL)洗涤，获得白色固体6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噁唑-2-酮(0.095g，74％)：熔点280-281℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.7(s，1H)，8.43(t，1H，J＝1.15Hz)，8.2-8.13(m，2H)，7.79-7.72(m，2H)，7.59(dd，1H，J＝8.08，2.31Hz)，7.21(d，1H，J＝8.08Hz)，MS(ES)m/z 255([M-H]-，100％)；C13H8N2O4的分析值：C，60.94，H，3.15，N，10.93.实测值：C，59.95，H，3.17 N，10.77。
实施例12
6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮
在氮气气氛中，将6-溴-2-苯并噻唑啉酮(5.0g，21.7mmol)、3-硝基苯基硼酸(5.0g，30.0mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(1.73g，1.5mmol)和碳酸钾(8.0g，58.0mmol)在甲苯(100mL)、水(20mL)和乙醇(30mL)中的混合物在50℃放置15分钟，然后在85℃加热24小时。将反应混合液冷却至室温，然后加入乙酸乙酯(100mL)。用氯化铵水溶液(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤该有机相，然后用硫酸镁干燥并浓缩。采用色谱法纯化残留物(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，获得褐色的6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮固体(0.1g，1.8％)：熔点276-277℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11(s，1H)，8.44(t，1H，J＝2.7Hz)，8.21-8.08(m，3H)，7.78-7.69(m，2H)，7.24(d，1H，J＝9.23Hz)；MS(ES)m/z 271([M-H]-，100％)；C13H8N2O3S·0.25 H2O的分析值：C，56.41，H，3.10，N，10.12.实测值：C，56.48，H，3.11，N，9.99。
实施例13
6-(3-氯-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮
根据实施例12所述的方法，由6-溴-2-苯并噻唑啉酮和3-硝基苯基硼酸制备标题化合物。白色固体：mp 195-196℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，7.96(d，1H，J＝1.17Hz)，7.7(t，1H，J＝1.76Hz)，7.62-7.59(m，2H)，7.46(t，1H，J＝7.65Hz)，7.4-7.38(m，1H)，7.18(d，1H，J＝8.24Hz)；MS(EI)m/z 261(M+，30％)；C13H8ClNOS·0.5 H2O的分析值：C，57.67，H，3.35，N，5.17.实测值：C，57.98，H，3.11，N，4.98.
实施例14
7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
将2-氨基-5-溴-苯硫醇(20g，0.2mol)、溴乙酸乙酯(19g，0.1mol)和重碳酸钠(8.8g0.1mol)在DMF(200ml)中的混合物加热回流2小时。用水稀释该混合物，然后用乙酸乙酯抽提(2×100mL)。用水洗涤该合并的有机抽提液，然后用盐水洗涤，再将其干燥(MgSO4)和蒸发，获得粗的7-溴-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(20g，82％)。从乙醇中结晶出一小部分的样本，得到褐色纯的7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：熔点212-213℃；MS(EI)m/z 243/245(M+).
将7-溴-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(2g，8.2mmol)、3-硝基苯基硼酸(2.72g，16.4mmol)、碳酸钾(6.85g，49.2mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.95g，0.82mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)、乙醇(25ml)和水(25ml)中的混合物加热回流6小时。冷却到室温后，用水稀释该混合物，并用EtOAc(3×50mL)抽提。用水洗涤合并的有机抽提液，然后用盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)和蒸发，获得粗的7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.15g，6％)。从EtOAc中结晶该粗样本，获得标题化合物(0.15，6％)：熔点290-292℃；MS(EI)m/z 286(M+)。
实施例15
2-乙基-7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
在-35℃，在2-氨基-5-溴-苯硫醇(20g，0.1mol)和碳酸铯(33g，0.1mol)在DMF(500ml)中的混合物中滴加2-溴丁酰溴(23g，0.1mol)。使该混合物温热至室温，然后倒入冰/水，并用CH2Cl2(2×50mL)抽提。用水洗涤该合并的有机抽提液，然后用盐水洗涤，之后将其干燥(MgSO4)和蒸发。采用柱色谱法纯化该残留物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷/1∶6)，获得7-溴-2-乙基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(3.7g，14％)：熔点100℃；MS(EI) m/z 271/273(M+)。
将7-溴-2-乙基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(2g，7.3mmol)、3-硝基苯基硼酸(1.22g，7.3mmol)、碳酸钾(3g，22mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.84g，0.72mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)、乙醇(25mL)和水(25mL)中的混合液加热回流6小时。冷却到室温后，用水稀释该混合物，并用EtOAc(3×40mL)抽提。用水稀释合并的有机抽提液，然后用盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)和蒸发。从EtOAc中结晶该残留物，获得标题化合物的褐色结晶(0.17g，7.3％)：熔点290-292℃；MS(EI) m/z 286(M+)。
实施例16
8-(3-氯-苯基-1，2，3，3a-四氢-5H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮
在85±5℃下，将4-溴-2-氟苯胺(50g，0.26mol)加到醋酸(500mL)、30％过氧化氢(250mL)和浓硫酸(10mL)的混合液中，为时20分钟。将反应混合液冷却至室温并过滤。用水稀释该溶液，然后用EtOAc(2×100mL)抽提。用水洗涤该合并的有机抽提液，然后用盐水洗涤，之后将其干燥(MgSO4)和蒸发。过滤该半固体残留物，在真空中升华粗的4-溴-2-氟-1-硝基-苯，获得4-溴-2-氟-1-硝基-苯(23g，40％)：82-83℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.70(m，1H)，8.0(dd，1H，J＝11.0，1.98Hz)，8.1(t，1H，J＝8.57Hz)；MS(EI)m/z 219/221(M+).
将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(9g，40mmol)、L-脯氨酸(4.6g，40mmol)和碳酸钾(7g，50mol)在乙醇(50mL)和水(40mL)中的混合液加热回流5小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，并用1N盐酸水溶液将其pH调到6。用EtOAc(2×100mL)抽提该混合液，其合并的有机抽提液用水洗涤，然后用盐水洗涤，之后干燥(MgSO4)和蒸发，获得N-(5-溴-2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-羧酸(6g，48％)，该化合物不需进一步纯化即可用于下一步。
将N-(5-溴-2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-羧酸(6g，23mmol)和氯化锡(II)二水化合物(16.5g，73mmol)在乙醇(200mL)、水(30ml)和浓HCl(10ml)中的溶液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，并用2N氢氧化钠水溶液将其pH调到9。加入EtOAc后，过滤出沉淀的氢氧化锡。分层后，用水洗涤有机层，然后用盐水洗涤，之后将其干燥(MgSO4)和蒸发，获得8-溴-1，2，3，3a-四氢-5H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮(3.7g，60％)，不需进一步纯化即可使用该化合物。
将8-溴-1，2，3，3a-四氢-5H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮(2.7g，10mmol)、3-氯苯基硼酸(1.6g，10mmol)、碳酸钾(4g，30mmol)、和四(三苯基膦)合钯(0)(0.5g，0.43mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)、乙醇(25ml)以及水(25ml)的混合液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，然后用EtOAc(3×60ml)抽提。用水洗涤该合并的有机抽提液，接着用盐水洗涤，之后干燥(MgSO4)和蒸发。从EtOAc/己烷中结晶出粗制品(1.5g)，获得标题化合物(0.2g，7％)：熔点210℃；MS(+APCI)m/z 299([M+H]+)。
实施例17
6-(3-氯-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-4-酮
[(5-溴-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]-醋酸
将含4-溴-2-氟-1-硝基-苯(9g，40mmol)、肌氨酸(3.6g，40mmol)、碳酸钾(5.5g，40mmol)在乙醇(100ml)及水(40ml)中的混合液加热回流5小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，并用1N盐酸水溶液将其pH调到6，收集黄色沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥，获得粗[(2-溴-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]醋酸(10g，87％)。将粗的样本在EtOAc/己烷中结晶，获得纯的[5-溴-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]-醋酸：152-155℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.81(s，3H)，4.00(s，2H)，7.06(dd，1H，J＝8.79，1.98Hz)，7.22(d，1H，J＝1.98Hz)，7.69(d，1H，J＝8.79Hz)，12.8(s，1H)；MS(+APCI)m/z 289/291(M+H)+.
将[(5-溴-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]-醋酸(8g，27.6mmol)和氯化锡(II)二水化物(20g，88mmol)在乙醇(200ml)、水(30ml)和浓HCl(10ml)中的混合液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，并用2N氢氧化钠水溶液将其pH调到9。加入EtOAc后，过滤出沉淀的氢氧化锡。分开各层，用水洗涤有机层，然后用盐水洗涤，之后将其干燥(MgSO4)和蒸发。将残留物在乙醇中结晶，得到6-溴-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(2.4g，36％)，此化合物不需进一步纯化即可使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(s，3H)，3.89(s，2H)，6.81(d，1H，J＝1.76Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.49，1.81Hz)，7.05(d，1H，J＝8.47Hz)，10.63(s，1H).
将6-溴-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(2.4g，10mmol)、3-氯苯基硼酸(1.6g，10mmol)、碳酸钾(4g，30mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.5g，0.43mmol)在二甲氧基乙烷(100ml)、乙醇(25ml)以及水(25ml)中的混合液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，然后用EtOAc(3×50mL)抽提。用水洗涤合并的有机抽提液，然后用盐水洗涤，之后将其干燥(MgSO4)和蒸发。采用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷/1∶6)纯化该残留物，得到标题化合物(0.58g，21％)：140℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(s，3H)，3.65(s，2H)，6.82(d，1H，J＝7.91Hz)，6.90(d，1H，J＝1.76Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.13，1.98Hz)，7.3-7.32(m，1H)，7.39(t，1H，J＝7.91Hz)，7.55(dt，1H，J＝7.91，1.10Hz)，7.64(t，1H，J＝1.98Hz)，10.47(s，1H)；MS((+)APCI)m/z 299(M+H)+。
实施例18
5-(3，4-二氢-4-甲基-2-氧代-喹喔啉(quinaxalin)-6-基)噻吩-3-甲腈
(3，4-二氢-4-甲基-2-氧代-喹喔啉-6-基)硼酸
在6-溴-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(3.6g，15mmol)的THF溶液(100ml)中加入氢化钠(0.6g，15mmol，60％分散在矿物油中)。在室温下搅拌30分钟后，将该混合液冷却至-78℃，并慢慢加入丁基锂(2.5M，在己烷中，6ml，15mmol)。30分钟后，加入硼酸三异丙酯(7ml，30mmol)，并使该混合液温热至室温。2小时后，加入盐酸(1N，200ml)和EtOAc(200ml)。搅拌30分钟后，将其pH调整到6，分开各层。用EtOAc抽提水相，然后用水和盐水洗涤合并的有机层，将其干燥(MgSO4)和蒸发。在乙醚中研磨残留物，滤出沉淀并将其在真空中干燥，得到灰白色固体副标题化合物(1.6g，52％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(s，3H)，3.62(s，2H)，6.75(d，J＝7.58Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.18(d，J＝7.86Hz，1H)，7.85(s，2H)，10.45(s，1H).MS(EI)m/z207(M+H)+.
将(3，4-二氢-4-甲基-2-氧代-喹喔啉-6-基)硼酸(1.6g，80mmol)、2-溴-4-氰基噻吩(1.5g，80mmol)、碳酸钾(3.3g，24mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.25g，0.2mmol)在二甲氧基乙烷(70ml)、乙醇(15ml)和水(15ml)中的混合液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，并用EtOAc抽提(3×40ml)。先用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，然后将其干燥(MgSO4)和蒸发，获得粗制品(0.85g，40％)。采用柱色谱法(SiO2，40％乙腈，60％水)纯化该残留物，获得标题化合物：mp 270℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(s，3H)，3.70(s，2H)，6.82(d，J＝7.91Hz，1H)，6.96(d，J＝1.76Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)，7.83(d，J＝1.32Hz，1H)8.44(d，J＝1.32Hz，1H)，10.56(s，1H)；MS(EI)m/z 269(M+).
实施例19
4-(n-丁基)-6-(3-氯-苯基)-3，4-二氢-1H喹喔啉-2-酮
[(5-溴-2-硝基-苯基)-n-丁基-氨基]醋酸
将4-溴-2-氟硝基苯(34g，0.15mmol)、N-n-丁基-甘氨酸(20g，0.15mmol)的乙醇溶液(600ml)和水(150ml)的混合液加热回流6小时。冷却至室温后，用2N氢氧化钠稀释该混合液，用CH2Cl2抽提，用1N HCl将其pH调至5。用CH2Cl2抽提混合液，用MgSO4干燥该CH2Cl2溶液，然后蒸发，获得褐色油状的粗制品(11g，22％)，该粗制品不需进一步纯化即可使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.30Hz，3H)，1.23(m，2H)，1.45(m，2H)，3.18(t，J＝7.30Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.16(dd，J＝8.68，1.91Hz，1H)，7.40(d，J＝1.94Hz，1H)，7.69(d，J＝8.68Hz，1H)；MS(EI)m/z 331(M+)。
6-溴-4-(n-丁基)-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮
在[(5-溴-2-硝基-苯基)-n-丁基-氨基]醋酸(11g，33mmol)的醋酸溶液中(150ml)加入铁粉(6g，107mmol)，并在90℃搅拌该混合液2小时。冷却该反应混合液，过滤，将醋酸蒸发。用CH2Cl2抽提余下的浆状物(3×50ml)。将合并的CH2Cl2抽提液合并，干燥(MgSO4)，蒸发，得到产物(8.5g，90％)。不需进一步纯化即可使用该产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝6.81Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.51(m，2H)，3.18(t，J＝6.92Hz，2H)，3.75(s，2H)，6.6-6.9(m，3H)，10.50(s，1H).
将6-溴-4-(n-丁基)-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(8.5g，30mmol)、3-氯苯基硼酸(5g，30mmol)、碳酸钾(12.5g，90mmol和四(三苯基膦)合钯(0)(1.3g，1.1mmol)在二甲氧基乙烷(200ml)、乙醇(50ml)以及水(50ml)的混合液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，用EtOAc(3x)抽提。用水、盐水抽提该合并的有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗制品(7g，74％)。采用柱色谱法(SiO2，20％EtOAc，80％己烷)纯化该残留物，得到标题化合物：mp 110-115℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.35Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.56(m，2H)，3.30(m，2H)，3.74(s，2H)，6.84(d，J＝8.13Hz，1H)，6.90(d，J＝1.54Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.13，1.54Hz，1H)7.35(m，1H)，7.43(t，J＝7.91Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.63(t，1.76Hz，1H)，10.50(s，1Hz).MS([+]APC I)m/z315[M+H]++1氯。
实施例20
6-(3-氰基-5-氟苯基)-4-异丙基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮
[(5-溴-2-硝基-苯基)-异丙基-氨基]-醋酸。将4-溴-2-氟-1-硝基苯(52g，0.24mol)、N-异丙基甘氨酸(26g，0.22mol)、碳酸钾(32g，0.23mol)的乙醇(700ml)和水(140ml)的混合液加热回流3小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，用CHCl3抽提，用1N HCl将其pH调整至5。滤出黄色沉淀，用水洗涤该沉淀，并在真空中干燥(31g，44％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(d，J＝6.50Hz，6H)，3.55(septet，J＝6.50Hz，1H)，3.92(s，2H)，7.25(dd，J＝8.65，1.72Hz，1H)，7.53(d，J＝1.69Hz，1H)，7.69(d，J＝8.65Hz，1H)，12.52(bs，1H).
6-溴-4-异丙基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮，在[(5-溴-2-硝基-苯基)-异丙基-氨基]醋酸(27g，85mmol)的醋酸溶液(400ml)中加入铁粉(15g，0.27mol)，并在90℃搅拌该混合液2小时。冷却该反应混合液，过滤，蒸发醋酸。用CH2Cl2抽提余下的浆状物(3×300ml)。合并该CH2Cl2抽提液，干燥(MgSO4)，蒸发，得到副标题化合物(16.8g，73％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(d，J＝6.54Hz，6H)，3.57(s，2H)，3.99(septet，J＝6.54Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.23，1.88Hz，1H)，6.72(d，J＝8.17Hz，1H)，6.90(d，J＝1.59Hz，1H)，10.50(s，1H)：MS(EI)267/269(M)++1溴。
(4-异丙基-2-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-6-基)-硼酸
在6-溴-4-异丙基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(8.1g，30mmol)的THF溶液中(200ml)加入氢化钠(60％分散在矿物油中，1.2g，30mmol)。室温搅拌30分钟后，冷却至-78℃，慢慢加入丁基锂(2.5M，在己烷中，12.5ml，30mmol)。30分钟后，加入硼酸三异丙酯(19ml，83mmol)，使该混合液温热至室温。2小时后，加入盐酸(1N，350ml)和乙酸酯(350ml)。搅拌30分钟，将pH调到6，分开各层。用乙酸乙酯抽提水相，用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)、蒸发有机层。在乙醚中研磨残留物，过滤得到沉淀并在真空中干燥，获得灰白色固体标题化合物(3.5g，50％)，该化合物不需进一步纯化即可使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(d，J＝6.56Hz，6H)，3.51(s，2H)，4.04(septet，J＝6.57Hz，1H)，6.76(d，J＝7.65Hz，1H)，7.14(d，J＝7.66Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.84(s，2H)，10.41(s，1H).
将(3，4-二氢-4-异丙基-2-氧代喹喔啉-6-基)硼酸(1.15g，4.9mmol)、3-溴-5-氟-苯基腈(1.08g，5.4mmol)、碳酸钾(2.75g，22mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.25g，0.2mmol)在二甲氧基乙烷(70ml)、乙醇(15ml)和水(15ml)中的混合液加热回流6小时。冷却至室温后，浓缩该混合液，用乙酸乙酯和2N氢氧化钠溶解残留物。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。在乙醚中研磨残留物，滤出沉淀，得到标题化合物，mp 238-240℃(0.5g，30％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(d，J＝6.49Hz，6H)，3.59(s，1H)，4.30(septet，J＝6.54 Hz，1H)，6.89(d，J＝8.00Hz，1H)，7.11(d，J＝8.08Hz，1H)，7.76(d，J＝8.34Hz，1H)，7.91(d，J＝10.47Hz，1H)，8.06(s，1H)，10.56(s，1H).MS(ESI)m/z 308[M-H]-.
实施例21
6-(3-氯-4-氟-苯基)-4-异丙基-3，4二氢-1H-喹喔啉-2-酮
将(3，4-二氢-4-异丙基-2-氧代喹喔啉-6-基)硼酸(2.4g，10mmol)、4-溴-2-氯氟苯(2g，10mmol)、碳酸钾(4g，30mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.46g，0.4mmol)在二甲氧基乙烷(100ml)、乙醇(25ml)和水(25ml)的混合液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，用乙酸乙酯抽提(3x)。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)、蒸发得到粗制品(2.9g，91％)。从EtOAc/己烷中结晶出标题化合物：mp 208-213℃：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.59Hz，6H)，3.56(s，2H)，4.22(septet，J＝6.59Hz，1H)，6.86(d，J＝7.91Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)，7.01(d，J＝1.76Hz，1H)，7.43(t，J＝9.01Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.82(dd，J＝7.14，2.31Hz，1H)，10.47(s，1H).MS(EI)m/z 318[M]++1氯。
实施例22
6-(3-氨-苯基)-4-异丙基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮
将6-溴-4-异丙基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(2g，75mmol)、3-氯苯基硼酸(1.6g，10mmol)、碳酸钾(4g，30mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.4g，0.35mmol)在二甲氧基乙烷(100ml)、乙醇(25ml)和水(25ml)的混合液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，用EtOAc抽提(3×50ml)。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)、蒸发得到粗制品(1.5g，66％)。从EtOAc/己烷中结晶出标题化合物：mp 146-150℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.37Hz，6H)，3.57(s，2H)，4.21(septet，J＝6.59Hz，1H)，6.87(d，J＝7.91Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)，7.02(d，J＝1.76Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.43(t，J＝7.69Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.66(t，J＝1.76Hz，1H)，10.48(s，1H).MS(EI)m/z 300(M)++1氯。
实施例23-药理学
在下述相关测定中检测本发明化合物，在体外测定中，它们的效力范围为0.01nM-5mM，体内测定为0.001-300mg/kg。挑选的实施例列在表1和表2中。
                               表1
Figure A0080708000461
                                         碱性
                                         磷酸酶      hPR CV-1化合物         R1         R2        R3    IC50(nM)   IC50(nM)1          3-氯苯基        Bn         H                    4122          3-硝基苯基      Bn         H                    2303          3-氯苯基        Me         H                    1370
       苯基4          3-硝基苯基      Me         H                    15295          3-硝基苯基      H          Me                   7506          3-硝基苯基      异丙基     H                    1477          3-氯苯基        异丙基     H                    155
                          表2
                                    碱性
                                    磷酸酶       hPR CV-1化合物      R1                  R2    IC50(nM)    IC50(nM)B1    3-硝基苯基                 H                    220B2    3-硝基苯基                 Et                   295C1   3-氯苯基                   Me       600         1585C2   3-氯苯基                   H        550         525C3   2-(4-氰基硫代-             Me       300
  苯基)C4    3-氯苯基                   异丙基   850C5    3-氯-4-氟-                 异丙基   700
  苯基C6   3-氯苯基                    n-Bu    500
1.T47D细胞增殖实验
本测定的目的是通过T47D细胞的细胞增殖实验，确定促孕和抗孕的效力。测定化合物对T47D细胞DNA合成的影响。本实验使用的材料和方法如下：
a.生长培养基：补充有10％(v/v)胎牛血清(未加热失活)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mMGlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.处理培养基：补充有0.5％活性碳解吸的胎牛血清，无酚红的极限必需培养基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)、100U/ml青霉素、200mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
c.细胞培养
将T47D细胞原液维持在生长培养基中。对BrdU掺入实验而言，将细胞以10,000个细胞/孔的量(在生长培养基中)将细胞置于96-孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)中。培养过夜后，将培养基换成处理培养基，在处理前再培养这些细胞24小时。将化合物原液溶解于适当的载体(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用处理培养基稀释，加给细胞。孕激素和抗孕激素对照化合物均以全剂量-响应曲线方式进行试验。载体的终浓度为0.1％。在对照孔中，细胞仅接受载体。在0.03nM曲美孕酮(对照孕激素激动剂)存在下测定抗孕激素。处理24小时后，弃去培养基，用10mM BrdU(AmershamLife Science，Arlington Heights，IL)在处理培养基中标记细胞4小时。
d.细胞增殖实验
当BrdU标记结束时，弃去培养基，按供应商的说明，用细胞增殖ELISA试剂盒(#RPN 250，Amersham Life Science)测定BrdU的掺入。简单地说，将细胞在含有固定剂的乙醇中固定30分钟，然后在封阻缓冲液中培养30分钟以降低背景。将标记有过氧化物酶标记的抗BrdU抗体加到孔中，培养60分钟。用PBS漂洗细胞3次，用3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)底物培养10-20分钟(取决于所测试的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以终止显色反应，5分钟内在450nm用平板读数仪读取光密度。
e.结果分析
平方根换算的数据，用于分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值的影响。由重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性剂量应答分析的单剂量和剂量应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物
曲美孕酮和甲羟孕酮醋酸酯(MPA)作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算EC50或IC50值。
表3.各研究中的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                       EC50                    95％CI
化合物      实验       (nM)       SE        上限     下限
曲美孕酮     1         0.017      0.003     0.007    0.040
             2         0.014      0.001     0.011    0.017
             3         0.019      0.001     0.016    0.024
MPA          1         0.019      0.001     0.013    0.027
             2         0.017      0.001     0.011    0.024
表4.抗孕激素RU486的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
            IC50                               95％CI
化合物      实验        (nM)       SE       上限     下限
RU486        1         0.011      0.001     0.008    0.014
             2         0.016      0.001     0.014    0.020
             3         0.018      0.001     0.014    0.022
EC50：能增加BrdU掺入量最大值一半时化合物的浓度和标准偏差；
IC50：能使0.1曲美孕酮诱导的BrdU掺入量减少最大值一半时化合物的浓度和标准偏差。
2.大鼠蜕膜化实验
本实验的目的是评估孕激素和抗孕激素对大鼠子宫蜕膜化的作用并对各种测试化合物的相对效力进行比较。以下为所用的材料和方法：
a.方法：将测试化合物溶解于100％乙醇中，并与玉米油(载体)混合。然后通过加热(～80℃)此混合物以蒸发乙醇来制备在油(MazolaTM)中的测试化合物原液。随后在处理动物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀释测试化合物。当这两种载体相比较时，未发现蜕膜应答间的差异。
b.动物(RACU流程#5002)
从Taconic(Taconic Farms，NY)得到手术切除卵巢的雌性成熟Sprague-Dawley大鼠(～60天龄和230g)。在处理前至少10天进行卵巢切除以降低循环的性类固醇。将这些动物关养在12小时光/黑暗循环的房间内，并喂以标准大鼠饲料并任意给水。
c.处理
在处理前将大鼠称重并随机分组，每组4或5只。用含有测试化合物的0.2ml载体皮下注射大鼠的颈背，或以管饲法用0.5ml载体进行。每天处理这些动物1次，共7天。在测试抗孕激素时，在处理的头3天动物接受测试化合物和EC50剂量的黄体酮(5.6mg/kg)。在蜕膜刺激后，动物依旧接受黄体酮直至4天后解剖尸体。
d.剂量
按基于mg/kg平均组体重制备剂量。在所有实验中，包括仅接受载体的对照组。用半对数增加值确定剂量应答曲线(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)。
e.蜕膜诱发
第三次注射后24小时，通过用21G针刮擦子宫膜(antimesometrial)腔内皮，从而在子宫的一个角诱发蜕膜。不刮擦对角从而作为未受刺激的对照。在最终处理24小时后，通过CO2窒息处死大鼠，测量体重。取出子宫，清理掉脂肪。分别称重蜕膜(D-角)和对照(C-角)子宫角。
f.结果分析
由D-角/C-角计算蜕膜子宫角重量的增加并用对数转化使方差的正态性和同质性最大化。用Huber M-估计量来消除剂量应答曲线拟合和方差单向分析中所观察到的废置转化。在单向ANOVA和非线性应答分析中使用JMP软件(SASInstitute，Inc.)。
g.对照化合物
将所有孕激素对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算对于子宫湿重的EC50值。
表5.各实验的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                         EC50                95％CI
化合物      实验    (mg/kg，s.c.)   SE      上限   下限
黄体酮       1           5.50      0.77      4.21   7.20
             2           6.21      1.12      4.41   8.76
3-酮去氧孕烯
             1           0.11      0.02      0.07   0.16
             2           0.10      0.05      0.11   0.25
             3           0.06      0.03      0.03   0.14
左炔诺孕酮   1           0.08      0.03      0.04   0.16
             2           0.12      0.02      0.09   0.17
             3           0.09      0.02      0.06   0.13
             4           0.09      0.02      0.06   0.14
MPA          1           0.42      0.03      0.29   0.60
             2           0.39      0.05      0.22   0.67
             3           0.39      0.04      0.25   0.61
表6.三种对照化合物的剂量应答曲线中的预计平均EC50、标准偏差和95％置信区间
                    EC50                      95％CI
化合物         (mg/kg，s.c.)       SE       上限   下限
黄体酮              5.62           0.62      4.55   7.00
3-酮去氧孕烯        0.10           0.02      0.07   0.14
左炔诺孕酮          0.10           0.01      0.08   0.12
表7.抗孕激素RU486的预计EC50、标准偏差和95％置信区间
                      IC50                    95％CI
化合物      实验   (mg/kg，p.o.)   SE       上限   下限
RU 486      1          0.21        0.07      0.05   0.96
            2          0.14        0.02      0.08   0.27
浓度：实验中化合物的浓度(默认为：mg/kg体重)
给药路径：给予动物化合物的路径。
体重：动物的平均总体重(默认为：kg)。
D-角：蜕膜化子宫角的湿重(默认为：mg)。
C-角：对照子宫角的湿重(默认为：mg)。
蜕膜应答：[(D-C)/C]×100％
促孕活性：与对照载体相比，能显著(p＜0.05)诱发蜕膜作用的化合物被认为是有活性的。
抗孕活性：显著降低EC50黄体酮所诱发的蜕膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宫重量的EC50：使蜕膜应答最大值增加一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
子宫重量的IC50：使EC50黄体酮诱发的蜕膜应答最大值减小一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
3.用CV-1细胞的PRE-荧光素酶试验
本试验的目的是确定化合物的促孕或抗孕效果，基于它们对PRE-荧光素酶报道分子在用人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中的活性。本试验中所用的材料如下：
a.培养基：以下为生长培养基：含有10％(v/v)胎牛血清(热失活)的DMEM(BioWhittaker)、0.1mM非必需氨基酸的MEM、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。以下为试验培养基：含有10％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(热灭火)的无酚红DMEM(BioWhittaker)、0.1mM非必需氨基酸的MEM、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.细胞的培养、转染、处理和荧光素酶试验
将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mg pLEM质粒(在Sph1和BamH1位点插入hPR-B)、10mg带有荧光素酶序列的两个PRE上游的pGL3质粒，和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA作为载体DNA(250ml)进行共转染。用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF进行电穿孔。电穿孔后，将细胞重悬浮于生长培养基，并在96-孔平板上以40,000个细胞/孔(200μl)培养。培养过夜后，将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM黄体酮时测定化合物的避孕活性。处理24小时后，弃去培养基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)平板在滴定平板振荡器(Lab Line Instrument，Inc)上振荡15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶的活性。
c.结果分析
各种处理重复至少4次。用对数换算的数据分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值(outlier)的影响。用重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的两个单向分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
d.对照化合物
黄体酮和曲美孕酮作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物都从全剂量应答曲线进行试验，并计算EC50或IC50值。
表8.三个独立研究中对照孕激素的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                       EC50              95％CI
化合物     实验     (nM)      SE       上限    下限
黄体酮      1       0.616     0.026    0.509   0.746
            2       0.402     0.019    0.323   0.501
            3       0.486     0.028    0.371   0.637
曲美孕酮    1       0.0075    0.0002   0.0066  0.0085
            2       0.0081    0.0003   0.0070  0.0094
            3       0.0067    0.0003   0.0055  0.0082
表9.三个独立研究中抗孕激素RU486的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                  IC50                   95％CI
化合物    实验    (nM)      SE          上限    下限
RU486      1       0.028    0.002        0.019   0.042
           2       0.037    0.002        0.029   0.048
           3       0.019    0.001        0.013   0.027
促孕活性：将与对照载体相比将PRE-荧光素酶活性显著增加(p＜0.05)的化合物认为是活性的。
抗孕活性：化合物显著降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶的活性(p＜0.05)。
EC50：能增加PRE-荧光素酶活性最大值的一半活性时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
IC50：能降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性最大值的一半活性时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
4.T47D细胞碱性磷酸酶实验
本实验的目的是通过测定化合物对T47D细胞的碱性磷酸酶酶活性的作用来鉴定孕激素或抗孕激素。以下为本实验所用的材料和方法。
a.培养基：补充有5％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(未加热失活)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mMGlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.碱性磷酸酶实验缓冲液：
I.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有0.2％Triton X-100
II.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有4mM磷酸对-硝基苯酯(Sigma)
c.细胞培养和处理：
将冷冻的T47D细胞在37℃水浴中解冻，并用培养基稀释至280,000个细胞/ml。在96-孔平板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180μl稀释的细胞悬浮液。然后在各孔中加入20μl以培养基稀释的对照或测试化合物。当测试孕激素拮抗剂活性时，在1nM黄体酮存在下加入对照抗孕激素或测试化合物。37℃5％CO2/湿润气氛中培养这些细胞24小时。
d.碱性磷酸酶实验：
在处理结束时，弃去平板中的培养基，在各孔中加入50μl实验缓冲液I。将这些平板在滴定板振荡器上振荡15分钟。然后将150μl实验缓冲液II加到各孔中。在405nM测试波长，以5分钟为间隔测定光密度共30分钟。
e.结果分析：分析剂量应答数据
对参考和测试化合物，以剂量(X-轴)对酶反应的速度(斜率)(Y-轴)绘制剂量应答曲线。平方根换算的数据，用于分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值的影响。由重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的单剂量和剂量应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物
黄体酮和曲美孕酮作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算EC50或IC50值。
表10.三次独立实验中对照孕激素的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                     EC50                 95％CI
化合物     实验      (nM)      SE        上限   下限
黄体酮      1        0.839     0.030      0.706  0.996
            2        0.639     0.006      0.611  0.669
            3        1.286     0.029      1.158  1.429
曲美孕酮    1        0.084     0.002      0.076  0.091
            2        0.076     0.001      0.072  0.080
            3        0.160     0.004      0.141  0.181
表11.三次独立实验中对照抗孕激素RU486的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)
                     IC50                  95％CI
化合物     实验      (nM)      SE        上限   下限
RU486       1        0.103     0.002      0.092  0.115
            2        0.120     0.001      0.115  0.126
            3        0.094     0.007      0.066  0.134
实施例24
1-苄基-6-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮
氮气气氛中，将Lawesson试剂(0.133g，0.33mmol)加入1-苄基-6-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.1g，0.3mmol)的无水甲苯溶液中。氮气中加热该混合液至110℃3小时，然后冷却至室温，除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯/5∶1)纯化残留物，得到黄色固体标题化合物(0.03g，29％)：mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，7.70(t，1H，J＝1.7 Hz)，7.64(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.25-7.54(m，9H)，5.59(s，2H)；MS(ESI)m/z 349[M-H]-；Anal.Calc.For C20H15ClN2S：C，68.46，H，4.31，N，7.98.实测值：C，68.07，H，4.23，N，7.88。
实施例25
1-苄基-6-(3-硝基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮
根据实施例24的方法，由1-苄基-6-(3-硝基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.1g，0.29mmol)和Lawesson试剂(0.13g，0.32mmol)制备标题化合物。黄色固体(0.025g，24％)：mp 244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ13.08(s，1H)，8.43(s，1H)，8.20(dd，1H，J＝8.2，1.7Hz)，8.12(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72-7.78(m，2H)，7.62(d，1H，J＝8.3Hz)，7.25-7.43(m，6H)，5.62(s，2H)；MS(ESI)m/z 360[M-H]-；C20H15ClN2S·0.2H2O的分析值：C，65.81，H，4.25，N，11.51.实测值：C，65.56，H，4.11，N，11.29.
实施例26
6-(3-硝基-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮
根据实施例5的方法，由6-溴-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(4.8g，20mmol)和3-硝基苯基硼酸(4.8g，30mmol)制备标题化合物。红色粉末(0.95g，16％)：mp 237-243℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，3H)，6.9(d，J＝7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝2Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.7(t，J＝7.9Hz，1H)，8.1(m，2H)，8.37(t，J＝0.7Hz)，MS(ESI)m/z283(M)+
实施例27
6-(4-氯-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮
将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(22g，100mmol)、L-丙氨酸(8.9g，100mmol)、碳酸钾(17.5g，125mmol)的乙醇(250ml)和水(200ml)的混合液加热回流5小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，用1N盐酸酸化。在漏斗上收集沉淀并干燥，得到N-(5-溴-2-硝基苯基)-丙氨酸(28.9g，100％)。从乙醇中结晶得到样本：m.p.183-187℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(d，J＝6.9Hz，3H)，4.56(m，1H)，6.87(d，J＝6Hz，1H)，7.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(d，J＝7Hz，1H)，8.36(d，J＝7Hz，1H)，13.27(s，1H).
在N-(5-溴-2硝基苯基)-丙氨酸(22g，76mmol)的醋酸溶液中(300ml)加入铁粉(10g，180mmol)，90℃搅拌该混合液2小时。冷却该混合液并过滤，蒸发去除醋酸。用二氯甲烷抽提(3×100ml)余下的浆状物。合并该混合的抽提液，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发得到6-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(9.4g，51％)。从乙醇中结晶出样本：m.p.133-135℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(d，J＝6.81Hz，3H)，3.80(q，J＝6.81Hz，1H)，6.27(bs，1H)，6.63(d，J＝8.35Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)，6.80(d，J＝1.76Hz，1H)，10.29(s，1H)。
将6-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(2.4g，10mmol)、4-氯苯基硼酸(1.6g，10mmol)、碳酸钾(4g，30mmol)和四-(三苯基膦)合钯(0)在二甲氧基乙烷(150ml)、乙醇(25ml)和水(25ml)中的溶液加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释该混合液，用乙酸乙酯抽提。分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤、浓度得到粗制品(0.83g，30％)。从乙醇中结晶出标题化合物样本：m.p.228-230℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，J＝6.63Hz，3H)，3.83(q，J＝6.63Hz，1H)，6.16(bs，1H)，6.81(d，J＝8.00Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.05，1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，10.32(s，1H)；MS(EI)m/z 272/274.
实施例28
4-苄基-6-(3-氯苯基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
采用上述方法，使4-溴-2-氟-1-硝基-苯(11g，50mmol)和N-苄基-甘氨酸乙酯(10g，50mmol)反应，得到粗的[(5-溴-硝基-苯基)-苄基-氨基]-醋酸(10g，55％)。用铁粉与该产物反应，获得粗的4-苄基-6-溴-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(5g，58％)。从乙酸乙酯/己烷中结晶出样本：m.p.174-176℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，2H)，4.43(s，2H)，6.71(d，J＝1.9Hz，1H)，6.81(m，2H)，7.32(m，5H)，10.57(s，1H)。
根据实施例5的方法，由4-苄基-6-溴-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(1.6g，5mmol)和3-氯苯基硼酸(0.8g，5mmol)制备标题化合物。灰白色粉末：m.p.182-185℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.74(s，2H)，4.54(s，2H)，6.87(d，J＝0.7Hz)，7.0(m，2H)，7.36(m，8H)，7.52(t，J＝1.8Hz，1H)，10.57(s，1H)，MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实施例29
7-(3-氯苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸异丙酯
在30分钟内将氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(35ml，1M，35mmol)加到7-溴-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉(36.8g，30mmol)的吡啶溶液中(50ml)。在水/氯仿中研磨该混合液，分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到粗得到7-溴-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸异丙酯(9.3g，97％)。从乙醇中结晶出样本：m.p.159-161℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，J＝6.2Hz，6H)，4.25(s，2H)，4.90(sep，J＝6.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，12.51(s，1H)，MS(ESI)m/z 330/332(M+NH4)+。
根据实施例5的方法，由7-溴-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸异丙酯(6.3g，20mmol)和3-氯苯基硼酸(3.2g，20mmol)制备标题化合物。灰白色晶体(3.7g，49％)：m.p.174-176℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，4.30(s，2H)，4.94(sep，J＝6.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.61(t，J＝1.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，10.79(s，1H)，MS(APCI)m/z 345/347(M+H)+.
实施例30
7-(3-氯苯基)-3-硫代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸异丙酯
根据实施例24的方法，由7-溴-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸异丙酯和Lawesson试剂制备标题化合物。淡黄色固体：m.p.208-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(d，J＝6.1Hz，6H)，4.62(s，2H)，4.94(sep，J＝6.1Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，12.80(s，1H)，MS(ESI)m/z 359/361(M-H)-.
本文将所有引用的出版物都纳入作为参考。虽然本发明是以优选实施例进行描述的，但可以理解不脱离本发明的精神还可以作一些改进。这些改进在本发明所附的权利要求范围内。

Claims (39)

1.一种避孕方法，其特征在于，所述方法包括连续28天向育龄女性给予药物：
a)第一阶段，给予14-21份日剂量单位的促孕剂，其促孕活性相当于约35-100μg的左炔诺孕酮；
b)第二阶段，给予1-11份日剂量单位的式1抗孕激素化合物或其药用盐，日剂量为约2-50mg：
Figure A0080708000021
其中：
A是O、S或NR4；
B是A和C＝Q之间的键，或者是CR5R6基团；
R4、R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、由R4和R5稠合形成的5-7元环烷基；
R1选自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、取代的炔基、或者CORA；
RA选自H、C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；
R2选自H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基，或者取代的C1-C6氨基烷基；
R3选自a)或b)：
a)R3是下式所示含有X、Y和Z取代基的三取代苯环：
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元杂环、CORB、OCORB或NRCCORB；
RB是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；
RC是H、C1-C3烷基，或者取代的C1-C3烷基；
取代基Y和Z独立选自：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基，或者C1-C3硫代烷氧基；
或者
b)R3是5或6元环，它具有1、2或3个选自O、S、SO、SO2或NR7的杂原子，并具有一个或二个独立选自下列基团的取代基：H、卤素、CN、NO2和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、CORD，或NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或取代的C1-C3氨基烷基；
RE是H、C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；
R7是H或C1-C3烷基；
c)第三阶段是可任意选择的，在连续28天中剩下的天数中，给予日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂，其中不服用抗孕激素、孕激素或雌激素；其中，第一、第二和第三阶段总的日剂量单位等于28。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述促孕剂是左炔诺孕酮，所述抗孕激素化合物或其药有盐具有权利要求1所述的式1结构，其特征在于：
A是O、S或NR4；
B是A和C＝Q之间的键，或者是CR5R6基团；
R4、R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、由R4和R5稠合形成的5-7元环烷基；
R1选自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或者CORA；
RA选自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；
R2选自H、卤素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C6烷基；
R3是下式所示具有X和Y取代基的双取代苯环：
X选自卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环，或C1-C3硫代烷氧基；
Y是4’或5’位上的取代基，它选自：H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基，或C1-C3硫代烷氧基。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述促孕剂是左炔诺孕酮，所述抗孕激素化合物或其药用盐具有权利要求1所述的式1结构，其特征在于：
R3是下式所示5元环：
Figure A0080708000042
U是O、S或NR7；
R7是H、C1-C3烷基或C1-C4 CO2烷基；
X’选自卤素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
Y’是H或C1-C4烷基；
A、B、R1、R2、R4、R5和R6的定义与权利要求2中的相同。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述促孕剂是左炔诺孕酮，所述抗孕激素化合物或其药用盐具有权利要求1所述的式1结构，其特征在于：
R3是下式所示6元环：
X1是N或CX2；
X2是卤素、CN或NO2；
A、B、R1、R2、R4、R5、和R6的定义与权利要求2中的相同。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述促孕剂是左炔诺孕酮，所述抗孕激素化合物或其药用盐具有权利要求1所述的式1结构，其中：
Figure A0080708000052
其特征在于：
R1选自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、取代的炔基，或者CORA；
RA选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；
R4是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、苄基，或者取代的苄基；和
R3选自卤素，或者是如下含有X和Y取代基的双取代苯环：
Figure A0080708000053
X选自卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基，NO2、C1-C3全氟烷基，或者C1-C3硫代烷氧基；
Y是4’和5’位上的取代基，选自H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基或C1-C3硫代烷氧基。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯或其药用盐。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是1-苄基-6-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮或其药用盐。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯或其药用盐。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-溴-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮或其药用盐。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是1-苄基-6-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮或其药用盐。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是1-苄基-6-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮或其药用盐。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是1-甲基-6-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮或其药用盐。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮或其药用盐。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮或其药用盐。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是4-氨基-3’-硝基-联苯基-3-醇或其药用盐。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噁唑-2-酮或其药用盐。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮或其药用盐。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮或其药用盐。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮或其药用盐。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是2-乙基-7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮或其药用盐。
21.如权利要求所述的化合物，其特征在于，所述抗孕激素化合物是8-(3-氯-苯基-1，2，3，3a-四氢-5H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮或其药用盐。
22.如权利要求所述的化合物，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-4-酮或其药用盐。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5-(3，4-二氢-4-甲基-2-氧代-喹喔啉-6-基)噻吩-3-甲腈或其药用盐。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是4-正丁基-6-(3-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮[(5-溴-2-硝基-苯基)-正丁基-氨基]乙酸或其药用盐。
25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氰基-5-氟苯基)40异丙基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮或其药用盐。
26.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-4-氟-苯基)-4-异丙基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮或其药用盐。
27.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-4-异丙基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮或其药用盐。
28.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述促孕剂选自：左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙孕酮、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素、屈螺利酮、诺美孕酮或(17-脱乙酰基)诺孕酯。
29.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括28天周期内连续向育龄女性给予药物：
a)第一阶段，给予21份日剂量单位的促孕剂，每份的促孕活性相当于约35-100μg左炔诺孕酮；
b)第二阶段，给予3份日剂量单位的权利要求1的抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约2-50mg的抗孕激素化合物；
c)第一阶段和第二阶段之后，可任选地在上述28天周期剩下的天数中，给予4份日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂。
30.一种避孕方法，其特征在于，所述方法包括28天周期内连续向育龄女性给予药物：
a)第一阶段，给予18-21份日剂量单位的促孕剂和炔雌醇，每份促孕剂的促孕活性相当于约35-100μg左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量约为10-35μg；和
b)第二阶段，给予1-7份日剂量单位的权利要求1的抗孕激素，其日剂量约为2-50mg；和
c)可任选地在该28天周期剩下的天数中，每天给予可口服和药学上可接受的安慰剂。
31.如权利要求30所述的避孕方法，所述方法包括28天周期内连续向育龄女性给予药物，其特征在于：
a)第一阶段，给予21份日剂量单位的促孕剂和炔雌醇，每份促孕剂的促孕活性相当于约35-100μg左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量约为10-35μg；和
b)第二阶段，给予3份日剂量单位的权利要求1的抗孕激素，其日剂量约为2-50mg；和
c)第三阶段是可任意选择的，给予4份日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂。
32.一种避孕方法，所述方法包括28天周期内连续向育龄女性给予药物，其特征在于：
a)第一阶段，给予18-21份日剂量单位，其中含有促孕剂和炔雌醇，每份促孕剂的促孕活性相当于约35-150μg左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量约为10-35μg；和
b)第二阶段，给予1-7份日剂量单位，各日剂量单位含有权利要求1的浓度为2-50mg的抗孕激素，和浓度约为10-35μg的炔雌醇；
c)第三阶段是可任意选择的，给予日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂，总日剂量单位为28。
33.如权利要求32所述的避孕方法，所述方法包括28天周期内连续向育龄女性给予药物，其特征在于：
a)第一阶段，给予21份日剂量单位，各日剂量单位含有促孕剂和炔雌醇，促孕剂的促孕活性相当于约35-100μg左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量约10-35μg；和
b)第二阶段，给予3份日剂量单位，各日剂量单位含有权利要求1的浓度为2-50mg的抗孕激素，和浓度约为10-35μg的炔雌醇；
c)第三阶段是可任意选择的，给予4份日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂。
34.一种成套药盒，该药盒适用于每日口服给药，其特征在于，该药盒包括：
a)第一阶段，给予14-21份日剂量单位的促孕剂，该促孕剂的促孕活性相当于约35-150μg的左炔诺孕酮；
b)第二阶段，给予1-11份日剂量单位的权利要求1的抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约为2-50mg抗孕激素化合物；
c)第三阶段，给予日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂；
其中，第一、二和三阶段的总日剂量单位数为28。
35.如权利要求34所述的成套药盒，该药盒适合于每日口服给药，其特征在于，该药盒包括：
a)第一阶段，给予21份日剂量单位的促孕剂，该促孕剂的促孕活性相当于约35-150μg的左炔诺孕酮；
b)第二阶段，给予3份日剂量单位的权利要求1的抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约为2-50mg的抗孕激素化合物；
c)第三阶段，给予4份日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂。
36.一种成套药盒，该药盒适用于每日口服给药，其特征在于，该药盒包括：
a)第一阶段，给予18-21份日剂量单位的促孕剂和炔雌醇，每份促孕剂的促活性相当于约35-150μg的左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量范围约为10-35μg；和
b)第二阶段，给予1-7份日剂量单位的权利要求1的抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约为2-50mg的抗孕激素化合物；
c)第三阶段，给予0-9份日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂；
其中，第一、二和三阶段的总日剂量单位数为28。
37.如权利要求36所述的成套药盒，该药盒适用于每日口服给药，其特征在于，该药盒包括：
a)第一阶段，给予21份日剂量单位的促孕剂和炔雌醇，每份促孕剂的促孕活性相当于约35-150μg的左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量约为10-35μg；和
b)第二阶段，给予3份日剂量单位的权利要求1的抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约为2-50mg的抗孕激素化合物；
c)第三阶段，给予4份日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂。
38.一种成套药盒，该药盒适用于每日口服给药，其特征在于，该药盒包括：
a)第一阶段，给予18-21份日剂量单位，每日剂量单位包含促孕剂和炔雌醇，每日剂量的促孕剂的促活性相当于约35-150μg左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量约为10-35μg；和
b)第二阶段，给予1-7份日剂量单位，每日剂量单位含有权利要求1的抗孕激素化合物和炔雌醇，抗孕激素化合物的浓度为2-50mg，炔雌醇的浓度约为10-35μg；
c)第三阶段，给予0-9份日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂；
其中，第一、二和三阶段的总日剂量单位数为28。
39.如权利要求38所述的成套药盒，该药盒适用于每日口服给药，其特征在于，该药盒包括：
a)第一阶段，给予21份日剂量单位，各日剂量单位含有本发明的促孕剂和炔雌醇，每日剂量促孕剂的促活性相当于约35-150μg的左炔诺孕酮，炔雌醇的日剂量范围约为10-35μg；和
b)第二阶段，给予3份日剂量单位，每日剂量单位含有权利要求1的抗孕激素化合物和炔雌醇，抗孕激素化合物的浓度为2-50mg，炔雌醇的浓度约为10-35μg；
c)第三阶段，给予4份日剂量单位的可口服和药学上可接受的安慰剂。
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C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CI01 Correction of invention patent gazette

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Correct: First patent holder Hui Shi

False: First patent holder Wyeth Corp.

Number: 20

Volume: 21

CI03 Correction of invention patent

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Correct: First patent holder Hui Shi

False: First patent holder Wyeth Corp.

Number: 20

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Volume: 21

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CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee