CN102796161A - 雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途 - Google Patents

雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途 Download PDF

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B·胡森
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Abstract

本发明涉及雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途，具体涉及新型的通式(I)的雌三烯-三唑类化合物，其可用于治疗中，尤其是用于治疗和/或预防类固醇激素依赖性疾病，优选需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)如1型、2型或3型17β-HSD酶的类固醇激素依赖性疾病或障碍。

Description

雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途
本申请是申请号为200780030546.X、申请日为2007年9月17日、发明名称为“雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及代表17β-羟基类固醇脱氢酶，优选1型(17β-HSD1)、2型(17β-HSD2)或3型(17β-HSD3)17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制化合物的新型雌三烯-三唑衍生物，以及这些化合物的盐，含有这些化合物的药物制剂以及这些化合物的制备方法。此外，本发明还涉及所述雌三烯-三唑衍生物的治疗应用，特别是它们在治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或障碍，例如需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶，特别是I型17β-HSD酶和/或需要调节内源性17β-雌二醇和/或睾酮浓度的类固醇激素依赖性疾病或障碍中的应用。
背景技术
通过引用将本文中为了说明本发明的背景所使用的出版物和其它材料，以及尤其是为了提供关于实施的另外的细节的案例并入本文。
哺乳动物的17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)是NAD(H)或NADP(H)依赖性酶，这些酶催化雄性和雌性性激素生物合成中的最后步骤。这些酶将无活性的17-酮-类固醇化合物转化为它们的活性的17β-羟基形式或催化17β-羟基形式氧化成17-酮-类固醇化合物。因为雌激素和雄激素都在各自的17β-羟基形式时对它们的受体具有最高的亲和性，因此17β-HSD酶在组织选择性调节性类固醇激素的活性中起到重要的作用。
目前，已经描述了17β-HSD酶家族的10个人类成员(1-5、7、8、10、11和12型)。人17β-HSD家族成员在它们的一级结构中具有小于30％的相似性。17β-HSD以不同的模式表达，尽管在某些情况下以重叠的模式表达。不同类型的17β-HSD还在它们的底物和辅因子专一性方面不同。在培养物中的完整细胞中，17β-HSD以单向的方式催化反应：1、3、5和7型使用NADP(H)作为辅因子并催化还原反应(活化作用)，而2、4、8和10型使用NAD(H)作为辅因子催化氧化反应(灭活作用)[参见例如Labrie等人(2000)1]。
由于17β-HSD在组织选择性调节性类固醇激素活性中的重要作用，17β-HSD可涉及对雌激素敏感的病状(例如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌和子宫内膜癌等等)和对雄激素敏感的病状(例如前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症等等)的发生和发展。此外，已经显示许多类型的17β-HSD参与特定的人类病症的发病机理。例如，已知17β-HSD3参与假两性畸形的发生，17β-HSD8在多囊性肾病中起作用，并且17β-HSD4与双功能酶缺乏的发生有关。因此已经提出了通过给予17β-HSD酶的特异性抑制剂来治疗对性类固醇化合物敏感的疾病，任选地与有效的和特异性的抗雌激素药和抗雄激素药联用[Labrie F等人(1997)2]。
由于各型17β-HSD具有选择性的底物亲和性，在完整细胞中的定向(还原或氧化)活性，以及特定的组织分布，因此药物作用的选择性可以通过靶向特定的17β-HSD同功酶来实现。通过对特定的17β-HSD的单独调节，可能影响或甚至控制雌激素和雄激素在不同的靶组织中的局部和旁分泌浓度。
17β-HSD家族的被最好地表征的成员是1型17β-HSD[EC1.1.1.62]。该酶可以在不同的功能状态下(例如有和没有配体和/或辅因子)结晶。17β-HSD1在体外催化雌酮(E1)和雌二醇(E2)之间的还原和氧化作用。然而，在体内生理条件下，该酶仅催化由雌酮(E1)到雌二醇(E2)的还原反应。人们发现17β-HSD1分别在多种激素-依赖性组织例如胎盘、乳腺组织或子宫和子宫内膜组织中表达。
雌二醇本身是一种作用非常强的激素，特别是与活性明显较低的雌酮相比，其通过与核雌激素受体结合来调节多种基因的表达，并在靶细胞的增殖和分化中起重要的作用。生理性以及病理性细胞增殖可以是雌二醇依赖性的。尤其许多乳腺癌细胞受到局部升高的雌二醇浓度所刺激。此外，良性病理情况比如子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(纤维瘤或肌瘤)、子宫腺肌病(adenomyosis)、月经过多、子宫不规则出血和痛经的发生或病程依赖于显著高的雌二醇水平的存在。
子宫内膜异位是一种众所周知的影响10-15％的育龄妇女的妇科病症。它是一种良性疾病，被定义为在子宫腔外存在活的子宫内膜腺和基质细胞。其最经常在骨盆区域中被发现。在发生子宫内膜异位的妇女中，通过逆行月经进入腹膜腔(最可能的机理)的子宫内膜细胞具有粘附到和侵入腹膜内衬的能力，并且然后能够植入和生长。植入物以类似于在子宫中的子宫内膜的方式对月经周期的类固醇激素作出响应。所述浸润性病变和来自这些损害的不能离开身体的血液可导致周围组织的炎症。子宫内膜异位的最常见的症状是原发性或获得性痛经、性交疼痛和(慢性的)骨盆痛，尤其是在月经期之前和月经期中。另外的症状可包括排尿困难、继发于尿道阻塞和/或膀胱侵袭的各种生殖泌尿症状、排便疼痛、直肠压迫、排便急迫和肠梗阻、包括月经过多或子宫不规则出血的出血异常、不育症、原发或继发的再发性自发流产。这些症状的发生与病变的程度无关。一些患有严重的子宫内膜异位的妇女是无症状的，而患有轻微子宫内膜异位的妇女可能有严重的疼痛。迄今，没有可靠的非侵害性试验是可用于诊断子宫内膜异位。为了诊断该疾病，必须进行腹腔镜检查。子宫内膜异位根据美国生育学会(American Fertility Society,AFS)建立的4阶段进行分类。阶段I对应于最轻的疾病，而阶段IV是严重的，取决于子宫内膜异位的位置和程度。子宫内膜异位在至多50％的不孕妇女中被发现。然而，目前还没有关于轻微子宫内膜异位和不孕之间的因果关系的证明。中度到严重的子宫内膜异位可以导致输卵管的损坏和粘连，从而导致不孕。治疗子宫内膜异位的目的是减轻疼痛，消除子宫内膜异位的组织和恢复生育力(如果需要的话)。两种常见的治疗是手术或抗炎和/或激素治疗或其组合。
子宫平滑肌瘤(纤维瘤或肌瘤)－良性的无性系瘤－产生自人类子宫的平滑肌细胞。它们在至多25％的妇女中是临床上明显的，并且是子宫切除的单一的、最常见的适应症。它们导致显著的病状，包括月经延长和大量的经血，骨盆压力和疼痛，排尿问题，以及在极少数情况下的生殖机能障碍。肌瘤的病理生理学还没有被很好地了解。肌瘤见于粘膜下(在子宫内膜下)、壁内(在子宫肌层之中)和浆膜下(从子宫的浆膜间隔突出)，但大多为这3种不同类型的混合形式。Tamaya等人[1985]3研究了平滑肌瘤细胞中雌激素受体的存在。他们显示，在平滑肌瘤中雌激素受体与孕酮和雄激素受体水平相比的比例高于相应的正常的子宫肌层。长期以来手术是治疗肌瘤的主要方法。此外，建议用来治疗肌瘤的药物疗法包括给病人施用多种类固醇化合物，如雄激素类固醇达那唑或孕三烯酮，GnRH激动剂和孕激素类，然而给药往往伴有多种严重的副作用。
功能障碍性子宫出血疾患(功能障碍性或异常子宫出血，子宫不规则出血和月经过多，月经过多)是病理性出血的形式，它不归因于子宫内器质性变化(例如，子宫内膜癌、肌瘤、息肉等)，全身凝血功能障碍或病理性妊娠(例如，异位妊娠、紧迫流产)[American College ofObstetricians and Gynecologists,1982]。正常月经期间的平均失血约为30ml，而此期间平均持续5天。如果失血超过80ml，则分类为病理性的。子宫不规则出血定义为可伴随或可不伴随疼痛且与月经或周期不相关的出血。如果持续超过7天，则失血通常超过80ml。月经过多是可伴随或可不伴随疼痛，正常间隔27-28天的行经，当其持续超过7天时，在大多数情况下与增加的失血超过80ml相关。月经过多是一种原因不明的综合征，是妇科最常见的问题之一。被判定为月经过多的妇女中的60%在5年内进行了子宫切除术。月经过多定义为如下的行经：可伴随或可不伴随疼痛，正常间隔27-28天，持续4-5天，升高的失血超过80ml，有时甚至定义为与增加的失血超过150ml相关联。功能障碍性子宫出血(主要是子宫不规则出血和月经过多)的形式是青春期和绝经期典型的，其中促滤泡紊乱、不排卵和黄体及滤泡存留成串发生。功能障碍性子宫出血的发病率高，并代表育龄妇女妇科会诊的最常见的理由之一。
以上关于治疗子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位和功能障碍性子宫出血所述的所有情况同样适用于其它良性的妇科病症，特别是子宫腺肌病和痛经。这些良性的妇科病症都是对雌激素敏感的，并用与前文中关于子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位和功能障碍性子宫出血所述类似的方式治疗。然而可利用的药物治疗具有同样的严重缺点，即一旦副作用变得比要治疗的症状更严重时则必须中止治疗，并且症状在治疗停止后再出现。
由于上述的恶性的和良性的病理情况全部是17β-雌二醇依赖性的，降低相应组织中内源性17β-雌二醇的浓度将导致在所述组织中17β-雌二醇细胞增殖的削弱或减少。因此可以推断，17β-HSD1酶的选择性抑制剂将非常适合其用于削弱在肌瘤、子宫内膜异位、子宫腺肌病和子宫内膜组织中雌激素特别是17β-雌二醇的内源性产生。应用充当优先催化还原反应的17β-HSD1的选择性抑制剂的化合物，由于降低或抑制了雌酮向活性雌二醇的还原转化，将导致降低的细胞内雌二醇浓度。因此，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制剂可以在预防和/或治疗类固醇激素，特别是17β-雌二醇依赖性病症或疾病中起重要作用。此外，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制剂应该对雌二醇受体，特别是对雌激素受体α亚型没有结合活性或仅有纯拮抗性结合活性，因为雌激素受体的激动性结合将导致活化作用，并由此通过调节多种基因而导致靶细胞的增殖和分化。相反，雌激素受体的拮抗剂，即所谓的抗雌激素，竞争性地与特定的受体蛋白结合，由此防止内源性雌激素接近它们的特异性结合位点。
目前在文献中描述了可以通过给予选择性的17β-HSD1抑制剂来治疗数种恶性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生。此外，选择性的17β-HSD1抑制剂可以用于预防上述的激素依赖性癌症，尤其是乳腺癌(参见，例如WO 2004/080271)4。此外，国际专利申请WO 2003/0179735描述选择性雌激素酶调节剂(SEEM)在制造药物输送载体中的用途，所述药物输送载体用于阴道内给药以在雌性哺乳动物中治疗或预防良性妇科疾病如子宫内膜异位。
由文献中已经知道一些类固醇以及甚至非类固醇来源的17β-HSD1酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些主要具有底物或辅助因子样核心结构的抑制分子的特征[综述于：PoirierD[2003]6]。
下面的化合物或化合物类型早已被描述为17β-HSD1抑制剂：例如，Tremblay和Poirier描述了雌二醇衍生物，16-[氨基甲酰基-(溴-甲基)-烷基]雌二醇，并且关于它对于由酶17β-HSD1催化的雌二醇形成的抑制作用进行了测试[Tremblay & Poirier(1998)]7。Poirier和同事描述了雌二醇的6β-硫杂庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物是17β-HSD1酶的有效和选择性抑制剂[Poirier等人(1998)]8。此外，Poirier和同事描述了在15位上具有三种不同长度(n=8，10或12)的长N-丁基，N-甲基烷基酰胺侧链的17β-雌二醇的新衍生物，它可能是17β-HSD1酶的潜在抑制剂[Poirier等人(1991)]9。类似的化合物也公开在欧洲专利申请EP 0 367 57610中。然而，这些化合物的生物活性仅仅对于雌激素受体结合亲合性，雌激素活性和抗雌激素活性进行试验[Poirier等人(1996)]11，但对于它们抑制17β-HSD1酶的能力没有进行了试验。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同溴-烷基侧链的新型17β-雌二醇衍生物，它们可能是17β-HSD1酶的潜在抑制剂[Pelletier & Poirier(1996)]12。Sam和同事描述了在甾族D-环的16α或17α位上具有卤代烷基侧链的几种雌二醇衍生物，它们具有17β-HSD1抑制性能[Sam等人(1998)]13。此外，发现一些抗雌激素，如他莫昔芬，具有弱的17β-HSD1抑制性能，这提示它可能开发为也是抗雌激素的有效的17β-HSD1抑制剂[综述于：Poirier D.(2003)]6。几种上述已知的化合物也显示出了抗雌激素性能(例如，Poirier和同事描述的雌二醇的6β-硫杂庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物[Poirier等人(1998)])8。迄今为止上述化合物中没有一种在临床上使用。
此外，国际专利申请WO 2004/08545714公开了在C2、C3、C6、C16和/或C17位上具有不同取代基的各种雌酮衍生物作为有效的17β-HSD1抑制剂。对于一些化合物已表明，基于甾族的17β-HSD1抑制剂在C2位上被小的疏水基取代使得该化合物有更低雌激素属性并且相对于17β-HSD2分辨更有利于17β-HSD1[Lawrence等人(2005)]15。
国际申请WO 2005/04730316公开了在15位上具有不同类型的侧链的新型3，15取代的17β-雌二醇衍生物，它们是有效的和选择性的17β-HSD1抑制剂。
代表了潜在17β-HSD1抑制剂的其它化合物公开在国际申请WO 2006/00301217和WO 2006/00301318中，以新型2-取代D-高-雌-1,3,5(10)-三烯和新型2-取代雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮的形式。
不同B-、C-和D-环取代的雌二醇羧酸酯的合成已由Labaree等人[2003]19描述。然而，这些酯仅仅对于它们的雌激素潜力进行分析。相关的国际专利申请WO 2004/08534520公开了含有-(CH2)m-CO-O-R侧链的15α取代的雌二醇化合物，其中R是H，任选被至少一个卤素基团取代的C1-C5烷基基团如CH2CH2F，或其它基团(例如CH2CHF2、CH2CF3或CF3基团)；且m是0-5。这些15α雌二醇酯被描述为没有显著的全身性作用的局部活性雌激素。
此外，国际申请WO2006/02734721公开了对于雌激素受体α-亚型具有选择性雌激素受体活性的15β-取代的雌二醇衍生物。
17β-HSD家族的另一个被很好表征的成员是3型17β-HSD酶(17β-HSD3)。17β-HSD3与其它17β-HSD相比具有不同的特征：发现它几乎仅在睾丸中表达，而其它同功酶却在数种组织中更广泛地表达。17β-HSD3在雄激素生物合成中具有关键作用。它将4-雄甾烯-3,17-酮(A)转化为睾酮(T)。17β-HSD3的生物学意义具有不可否认的生理学重要性。现已发现17β-HSD3的基因中的突变可导致胎儿睾丸中T形成的减少，并因此导致被称作男性假两性畸形的阴阳人病症[GeisslerWM等人[1994]22]。
在适应症前列腺癌方面，原发癌细胞大多在它们的增殖、分化和编程性细胞死亡的调节中保持它们对雄激素的响应性一段时间。目前，雄激素剥夺是可用于前列腺癌的唯一有效的全身性激素治疗方法。针对17β-HSD3的选择性抑制剂的开发是一种治疗雄激素依赖性疾病的新的治疗途径[Labrie等人(2000)]1。此外，Oefelein等人报道了长效GnRH类似物在近20％的病例中都不能达到男性中T的阉割水平[Oefelein MG & Cornum R(2000)]23。为了改善患有前列腺癌的男性对内分泌治疗的响应率，选择性地抑制睾丸的17β-HSD3活性可能是重要的。除前列腺癌以外，可以通过选择性地抑制17β-HSD3活性来治疗许多其它对雄激素敏感的疾病，即其发病或进展由雄激素的活性辅助的疾病。这些疾病包括但不限于前列腺痛、良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生和多囊卵巢综合征。此外，考虑到17β-HSD3主要在睾丸中被发现的事实，人们可能对阻断精子发生和作为男性抗生育药剂的有效抑制剂的开发是感兴趣的。
由文献中已经知道一些类固醇和甚至非类固醇来源的17β-HSD3酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制分子的特征[综述于：Poirier D.(2003)]6。例如，美国专利6,541,46324公开了衍生自雄酮的17β-HSD3抑制剂。这些衍生物已经通过平行的固相和液相化学被合成出来，且这些化合物中的一些显示出比本身用作抑制剂的酶天然底物A-二酮活性高2到18倍的抑制活性。此外，国际专利申请WO 01/4218125公开了苄基-四氢萘类化合物，其化学结构与作为17β-HSD3抑制剂的植物雌激素鹰嘴豆芽素的化学结构相关。此外，国际专利申请WO 99/4627926、WO 2003/02283527、WO 2003/03348728、WO 2004/04611129、WO 2004/06048830、WO 2004/11045931、WO 2005/03252732和WO 2005/08429533公开了具有17β-HSD3抑制活性，用于治疗对激素敏感的疾病的化合物。
通过表达克隆，克隆了人类子宫内膜和胎盘的微粒体17β-羟基类固醇脱氢酶(称为2型17β-HSD或17β-HSD2)，并且发现其在使用雄激素和雌激素作为氧化底物时具有同样活性[Andersson S.(1995)]34。重组17β-HSD2将高活性的17β-羟基类固醇如雌二醇(E2)，睾酮(T)和去氢睾酮(DHT)转化为它们无活性的酮形式。另外，17β-HSD2还可以在较小的程度上将20β-羟基孕酮(20βP)转化为孕酮(P)。17β-HSD2的广泛组织分布以及占优势的氧化活性表明，该酶可以在高活性的17β-羟基类固醇的灭活作用中起到重要的作用，导致在靶组织中减弱的性激素作用。Dong及同事证明了在培养的人类成骨细胞和成骨细胞样骨肉瘤细胞MG63和TE85中的显著的17β-HSD2活性，而在SaOS-2中没有[Dong Y等人(1998)]35。因此通过骨细胞从E1到E2，T到A，以及DHT到A的相互转化的可能性，可以代表在成骨细胞及其它对类固醇化合物敏感的细胞中对雌激素和雄激素受体的细胞内配体供给的局部调节的重要机制。这种类固醇化合物水平的调节可以应用于多种包括以下的适应症：骨质疏松症的预防和治疗，卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌的治疗，子宫内膜异位的治疗，前列腺癌的治疗和/或雄激素依赖性脱发的治疗。
由文献中已经知道一些类固醇和甚至非类固醇来源的17β-HSD2酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制分子的特征[综述于：Poirier D.(2003)]6。另外，国际专利申请WO 02/2670636中公开了非类固醇来源的17β-HSD2抑制剂。
因此，仍然需要开发适于通过选择性抑制17β-HSD1、17β-HSD3和/或17β-HSD2酶来治疗和/或预防上述类固醇激素依赖性疾病或障碍的化合物，而合乎需要地基本上不抑制17β-HSD蛋白家族的其它成员或性类固醇化合物降解或活化的其它催化剂。特别地，本发明的一个目的是开发17β-HSD1酶的选择性抑制剂，另外这些化合物对雌激素受体(α和β亚型两者)没有结合亲和性或仅有纯拮抗性结合亲和性。此外，所述化合物的代谢稳定性增加将是理想的，以便防止所述化合物转化为对17β-HSD1酶具有较低抑制潜力的代谢产物。
发明内容
发明概述
因此，本发明的一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雌激素依赖性疾病和病症的17β-HSD1和17β-HSD2酶抑制剂。本发明的另一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雄激素依赖性疾病和病症的17β-HSD3酶抑制剂。
现已发现，如本文描述的雌三烯-三唑衍生物在治疗中，特别是在类固醇激素依赖性疾病或障碍，如需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)酶类的类固醇激素依赖性疾病或障碍的治疗或预防中是很有用的。特别地，式I化合物代表了17β-HSD1、17β-HSD3和/或17β-HSD2酶的有效抑制剂，并具有对恶性的类固醇激素依赖性疾病或障碍，如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生的治疗和/或预防有用的药理学性质，而且具有对良性的类固醇激素依赖性疾病或障碍，如子宫内膜异位、子宫纤维瘤(uterine fibroids)、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、痛经、月经过多、子宫不规则出血、泌尿功能障碍、前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、脂溢性皮炎、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生、多囊卵巢综合征和/或下泌尿道综合征的治疗和/或预防有用的药理学性质。可以用有效量的本发明化合物治疗和/或预防的其它雌激素依赖性疾病是骨质疏松症、多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肌无力、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主和宿主抗移植物病(移植后器官排斥)、I型和II型糖尿病、哮喘、鳞状细胞癌、结肠癌、认知机能障碍、老年性痴呆、阿尔茨海默病、牛皮癣、接触性皮炎、湿疹、组织创伤、皮肤皱纹和/或白内障。此外，式I化合物可用于预防和治疗骨质疏松症，以及用于阻断精子发生和用作雄性的抗生育剂。
因此，本发明涉及具有结构式I的化合物的用途
其中
A表示N且B表示C，或者A表示C且B表示N
n表示1、2、3、4、5或6
X、Y单独地表示F，或者X和Y一起表示=O
R1选自：
（a）-H，
（b）-(C1-C6)烷基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3部分的任意组合是1或2，
或者其任选被芳基取代，其中芳基部分任选被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和-(C1-C6)烷基，以及
（c）-苯基，其任选被以下基团取代：卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3或任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；苯基部分上所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3或-(C1-C6)烷基部分的任意组合是1或2，
其中各R3独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及任选被1、2或3个卤素取代的芳基，
R2选自：
（a）-(C1-C8)烷基，
其任选被卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4部分的任意组合是1或2；
（b）芳基或芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述芳基部分是单环或双环；
并且芳基部分任选被卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4部分的任意组合是1或2；
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（c）杂芳基或杂芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，且O和S原子的数目各自是0、1或2，
并且其中杂芳基部分任选被卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4取代，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4部分的任意组合是1或2，
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（d）(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4部分的任意组合是1或2，
（e）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环杂烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4部分的任意组合是1或2；以及
（f）-(C1-C8)烷酰基
其中
各R4和R5独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C6)烷基，所述芳基部分任选被1、2或3个卤素取代，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状5-、6-、7-或8-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有1个或2个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，另外的N原子的数目是0、1或2，且O和S原子的数目各自是0、1或2，或者所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，以及
R6表示-(C1-C6)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；
R7选自
（a）H，
（b）(C1-C4)烷基，
（c）(C1-C4)烷氧基，以及
（d）(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基部分，
和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物。
除非描述化合物的式明确地显示特定的立体化学，本发明化合物的生理学上相容的盐以及所有互变异构体、立体异构体、外消旋化合物、对映体及其混合物也包括在本发明的范围内。这类异构体可通过包括以下的标准拆分技术分离：分步结晶和手性柱色谱法。而且，本发明化合物还包括同位素标记和放射性标记的化合物，以及这些化合物通常使用的前体药物和活性代谢产物。
一个实施方式中，本发明涉及一种化合物，其中X和Y单独地表示F，因此其具有以下式
另一个实施方式中，本发明涉及一种化合物，其中X和Y一起表示=O，因此其具有以下式
Figure BDA00002063047100142
一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物，其中A表示N且B表示C，并且所述化合物具有式(Ix)，
Figure BDA00002063047100143
一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物，其中A表示C且B表示N，并且所述化合物具有式(Iy)。
Figure BDA00002063047100144
一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物，其是具有式(Ia)的光学纯15β对映体
其中R1、R2和R7如本文定义，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物。在另外的实施方式中，本发明涉及具有式(Ia)的15β对映体，其中n表示2、3、4、5或6。
另一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物，其是具有式(Ib)的光学纯15α对映体
其中R1、R2和R7如本文定义，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物。在另外的实施方式中，本发明涉及具有式(Ib)的15α对映体，其中n表示3。
另一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物，其是具有式(Ic)的光学纯15β对映体
Figure BDA00002063047100153
其中R1、R2和R7如本文定义，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体化合物。在另外的实施方式中，本发明涉及具有式(Ib)的15β对映体，其中n表示3。
另一个实施方式中，本发明涉及通式I化合物，其是具有式(Id)的光学纯15α对映体
Figure BDA00002063047100161
其中R1、R2和R7如本文定义，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物。在另外的实施方式中，本发明涉及具有式(Ib)的15α对映体，其中n表示3或4。
一个实施方式中，本发明涉及式I化合物，其选自
3-羟基-15β-[2-(4-苯乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(3-羟基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(3-甲基-丁基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(3,5-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-[2-(4-环己基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(2-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15-[3-(4-苯乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-[2-(4-异-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-[3-(4-苯乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{3-[4-(3-甲基-丁基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{3-[4-(3,5-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-[3-(4-环己基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-{3-[4-(3-羟基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-[3-(4-异-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-[3-(4-对甲苯基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{3-[4-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-{3-[4-(3-甲基-丁基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-[3-(4-异-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
4-{1-[3-(3-甲氧基-15β-17-氧代-雌-1,3,5(10)-三烯-15-基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-苯甲酸甲酯
15β-{3-[1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]丙基}-3-羟基雌-1(10),2,4-三烯-17-酮
15β-[3-(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基]-3-羟基雌-1(10),2,4-三烯-17-酮
15β-{3-[1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]丙基}-17,17-二氟雌-1(10),2,4-三烯-3-醇
和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物。
根据另一方面，本发明涉及一种制备本发明式I化合物的方法
Figure BDA00002063047100181
其中
A表示N且B表示C
n表示1、2、3、4、5或6
X、Y单独地表示F，或者X和Y一起表示=O
R1选自：
（a）-H，
（b）-(C1-C6)烷基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3部分的任意组合是1或2，
或者其任选被芳基取代，其中所述芳基部分任选被1个或2个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基或-(C1-C6)烷基，以及
（c）-苯基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3或任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基取代；苯基部分上的所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3和-(C1-C6)烷基部分的任意组合是1或2，
其中各R3独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及任选被1、2或3个卤素取代的芳基，
R2选自：
（a）-(C1-C8)烷基，
其任选被卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；
（b）芳基或芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述芳基部分可以是单环或双环；
并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2；
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（c）杂芳基或杂芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，且O和S原子的数目各自是0、1或2，
并且所述杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4部分的任意组合是1或2，
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（d）(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4部分的任意组合是1或2，
（e）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环杂烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4部分的任意组合是1或2；以及
（f）-(C1-C8)烷酰基
其中
各R4和R5独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其在芳基部分中任选被1、2或3个卤素取代，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状5-、6-、7-或8-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有1个或2个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，另外的N原子的数目是0、1或2且O和S原子的数目各自是0、1或2，或者所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，以及
R6表示-(C1-C6)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；
R7选自
（a）H，
（b）(C1-C4)烷基，
（c）(C1-C4)烷氧基，以及
（d）(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基部分，
和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其特征在于
通式XII的化合物
Figure BDA00002063047100211
其中X、Y、R7和n具有上文所定义的含义，且PG是普通的保护基团，
被铜催化反应，与式A的末端炔烃偶联反应，
Figure BDA00002063047100212
其中R2具有上文所定义的含义，
其中使用不同的铜源，其选自其中铜具有0、I或II氧化态的铜源，并且
其中所述保护基团在偶联反应后被R1代替，R1具有上文所定义的含义。
根据另一方面，本发明涉及一种制备本发明式(Ic)化合物的方法
Figure BDA00002063047100213
其中
n表示1、2、3、4、5或6
X、Y单独地表示F，或者X和Y一起表示=O
R1选自：
(a)-H，
(b)-(C1-C6)烷基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3部分的任意组合是1或2，
或者其任选被芳基取代，其中所述芳基部分任选被1个或2个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基或-(C1-C6)烷基，以及
(c)-苯基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3或任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基取代；苯基部分上所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3和-(C1-C6)烷基部分的任意组合是1或2，
其中各R3独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及任选被1、2或3个卤素取代的芳基，
R2选自：
（a）-(C1-C8)烷基，
其任选被卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；
（b）芳基或芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述芳基部分可以是单环或双环；
并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2；
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（c）杂芳基或杂芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，O和S原子的数目各自是0、1或2；
并且所述杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4部分的任意组合是1或2，
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（d）(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4部分的任意组合是1或2，
（e）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环杂烷基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4部分的任意组合是1或2；以及
（f）-(C1-C8)烷酰基
其中
各R4和R5独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其芳基部分中任选被1、2或3个卤素取代，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状5-、6-、7-或8-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有1个或2个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，另外的N原子的数目是0、1或2且O和S原子的数目各自是0、1或2，或者所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，以及
R6表示-(C1-C6)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；
R7选自
（a）H，
（b）(C1-C4)烷基，
（c）(C1-C4)烷氧基，以及
（d）(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基部分，
和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其特征在于
通式(XXXII-Ia)化合物
Figure BDA00002063047100241
其中R7和n具有上文所定义的含义，且PG是普通的保护基团，
被Cu(I)-催化反应，在叠氮化物(例如NaN3)存在下与式B卤化物偶联，
Figure BDA00002063047100242
其中R2具有上文所定义的含义，
其中C17酮基团的修饰得到X、Y=F的式(Ic)化合物，并且
其中所述保护基团在偶联反应后被R1代替，R1具有上文所定义的含义。
根据另一方面，本发明涉及一种制备本发明式(Id)化合物的方法
Figure BDA00002063047100251
其中
n表示3或4
X、Y单独地表示F，或者X和Y一起表示=O
R1选自：
（a）-H，
（b）-(C1-C6)烷基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR3、SR3或-COOR3部分的任意组合是1或2，
或者其任选被芳基取代，其中所述芳基部分任选被1个或2个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基或-(C1-C6)烷基，以及
c）-苯基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3或任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基取代；苯基部分上所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3和-(C1-C6)烷基部分的任意组合是1或2，
其中各R3独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及任选被1、2或3个卤素取代的芳基，
R2选自：
（a）-(C1-C8)烷基，
其任选被卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；
（b）芳基或芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述芳基部分可以是单环或双环；
并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2；
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（c）杂芳基或杂芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，O和S原子的数目各自是0、1或2；
并且所述杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4部分的任意组合是1或2，
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（d）(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环烷基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4部分的任意组合是1或2，
（e）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环杂烷基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4部分的任意组合是1或2；以及
（f）-(C1-C8)烷酰基
其中
各R4和R5独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其芳基部分中任选被1、2或3个卤素取代，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状5-、6-、7-或8-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有1个或2个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，另外的N原子的数目是0、1或2且O和S原子的数目各自是0、1或2，或者所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，以及
R6表示-(C1-C6)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；
R7选自
（a）H，
（b）(C1-C4)烷基，
（c）(C1-C4)烷氧基，以及
（d）(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基部分，
和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其特征在于
通式(XXXII-Ib)化合物
Figure BDA00002063047100271
其中R7具有上文所定义的含义，且PG是普通的保护基团，与式C三唑烯丙基化合物反应，
其中R2具有上文所定义的含义，
其中C17酮基团的修饰得到含有X、Y=F的式(Id)化合物，并且
其中所述保护基团在偶联反应后被R1代替，R1具有上文所定义的含义。
另外，本发明涉及用作药物的本发明化合物。
另一方面中，描述了包含药理学上活性量的如本文定义的式(I)化合物和常规辅料和/或载体的药物组合物。
根据另一方面，本发明涉及如本文定义的式(I)化合物用于在哺乳动物尤其是人类中治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或障碍的用途。另外，本发明涉及本发明化合物用于制造药物的用途，所述药物用于在哺乳动物尤其是人类中治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或障碍。优选地，所述类固醇激素依赖性疾病或障碍是需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶酶的疾病或障碍，优选是需要抑制17β-HSD 1型、17β-HSD 2型或17β-HSD 3型酶的疾病或障碍。优选地，所述类固醇激素依赖性疾病或障碍是雌二醇依赖性疾病或障碍。或者，所述类固醇激素依赖性疾病或障碍是雄激素-依赖性疾病或障碍。
此外，本发明还涉及治疗具有病况的哺乳动物(如人)的方法，所述病况与17β-羟基类固醇脱氢酶酶活性，优选与17β-HSD1、17β-HSD2或17β-HSD3有关或所述病况可通过抑制所述酶当中的一种进行治疗，所述方法包括对哺乳动物施用一定量的本发明化合物，或其盐或前体药物，所述量对于治疗病症是有效的。考虑本发明化合物与所列病症治疗中使用的其它药物联合施用。
所治疗的症状包括但不限于恶性的雌二醇依赖性疾病或障碍如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生。优选地，恶性的疾病或障碍的特征在于在癌症组织样品内有可检测水平的17β-HSD1表达。可检测水平的17β-HSD1表达指一定水平的17β-HSD1 mRNA或17β-HSD1蛋白质能够由诸如以下的普通分子生物学方法检测：杂化、PCR反应、RNA印迹法或蛋白质印迹法等。17β-HSD1表达的另一检测方法是相应酶活性的测量。
根据本发明的另一方面，雌二醇依赖性疾病是乳腺癌，且哺乳动物是绝经后女性。
此外，所治疗的病症包括但不限于良性雌二醇依赖性疾病或障碍，如子宫内膜异位、子宫纤维肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血和泌尿机能障碍。
在另外的实施方式中，本发明涉及有效量的本发明化合物用于在哺乳动物中治疗或预防一种上述良性妇科疾病或障碍中的用途，其中哺乳动物是人，优选女性和最优选绝经前或邻近绝经期女性。
根据本发明的另一方面，类固醇激素依赖性疾病或障碍是雄激素依赖性疾病或障碍。优选，所述雄激素依赖性疾病或障碍选自前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿机能障碍、下泌尿道综合征、痤疮、脂溢性皮炎、雄激素性脱发、多毛症、性早熟、肾上腺增生、多囊卵巢综合征和前列腺炎。
根据本发明的另一方面，所治疗的类固醇激素依赖性疾病或障碍是需要以一般化方式或组织特异性方式降低内源性雌激素或雄激素浓度的雌激素-或雄激素依赖性疾病或障碍。
因此，可用有效量的本发明化合物治疗的其它类固醇激素依赖性疾病选自鳞状细胞癌、结肠癌、骨质疏松症、类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、肌无力、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、接触性皮炎、移植物抗宿主和宿主抗移植物病(移植后器官排斥)、湿疹、哮喘、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。
另外，本发明化合物可用于阻断精子发生，并用作雄性的抗生育剂。
根据另外的实施方式，本发明的化合物可以用于增强认知功能，即用于治疗或预防认知机能障碍，如老年性痴呆，包括阿尔茨海默氏病。
所公开的化合物也可用作诊断剂(例如用于诊断学药盒或用于临床实验室)，以便筛选17β--HSD1、17β-HSD2和/或17β-HSD3酶活性的存在或不存在。
一些优点
本发明的一个关键优点是本发明的化合物可用作选择性17β-HSD1、17β-HSD2或17β-HSD3抑制剂。本发明化合物的另一个优点是它们在体内是有效的并且适合于在哺乳动物(尤其人)中的治疗用途。本发明的一些化合物可以是非雌激素化合物。这里，术语″非雌激素″指对于雌激素受体不显示或基本上不显示雌激素活性。另一个优点是一些化合物也许不能够被代谢成显示或诱导激素活性的化合物。本发明的一些化合物在其可以是口服活性中也是有益的。
发明详述
定义
下面的术语用于描述本发明中使用的化学组合物的各种组分。所述术语定义如下：
如本文使用的，术语“包含”和“包括”在本文中以其开放式的、非限制性的含义使用。
术语“化合物”在本文中应被理解为涵盖任何和所有异构体(例如对映体、立体异构体、非对映体、旋转异构体和互变异构体)，外消旋物或异构体的任何混合物，前体药物和所述化合物的任何药学上可接受的盐，除非描述化合物的式明确显示特定的立体化学。
当复数形式用于化合物、盐等时，它也用来表示单个化合物、盐等。
术语“17β-羟基类固醇脱氢酶I型”或简称“17β-HSD1”用于酶EC 1.1.1.62，并且将雌酮(E1)还原成生物学上活性的雌激素，雌二醇(E2)。
术语“抑制”和“抑制”包括减少和/或除去和/或掩蔽和/或防止某个酶作用的含义。
如本文使用的，关于本发明化合物的术语“17β-HSD1抑制剂”指以下化合物，它能够抑制17β-HSD1活性，如减少和/或除去和/或掩蔽和/或防止17β-HSD1的作用。该17β-HSD1抑制剂可以用作17β-HSD1的可逆或不可逆的抑制剂。化合物抑制17β-HSD1活性的能力能够使用重组表达人17β-HSD1酶的细胞系来评价。合适分析规程的细节在实施例部分中给出。应当指出，本发明的化合物除了抑制17β-HSD1活性之外或另一种抑制17β-HSD1活性的能力，还具有其它有益的性能；尤其17β-HSD1抑制剂具有拮抗核心雌激素受体的活性。
如本文使用的，关于本发明化合物的术语“选择性的”和“选择性”是指以下化合物，它能够抑制17β-HSD1、17β-HSD2和/或17β-HSD3活性，并且对于这些特殊的靶点显示较其它酶尤其是对于17β-HSD1酶的靶点高的抑制值，并且对于核受体具有弱的亲合性或不具有亲合性，尤其对于ER具有弱的亲合性或不具有亲合性。优选地，本发明化合物对于所希望的靶点(例如17β-HSD1)具有至少约100倍的选择性，优选对于所希望的靶点有至少约150倍的选择性，优选对于所希望的靶点有至少约200倍的选择性，优选对于所希望的靶点有至少约250倍的选择性，优选对于所希望的靶点有至少约300倍的选择性，优选对于所希望的靶点有至少约350倍的选择性。
术语“取代的”是指所指定的基团或部分带有一个或多个取代基。在任何基团可以带有多个取代基且提供了多种可能的取代基的情况下，所述取代基独立地被选择且不必是相同的。术语“未取代的”是指所指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指所指定的基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。
任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在，以最有活性的构型为准，除非在对应的化合物式中明确描述了立体化学。在双键或环上的取代基可以以顺式(=Z-)或反式(=E-)形式存在，除非在对应的化合物式中明确描述了立体化学。
式I化合物具有根据雌激素类固醇如雌二醇的自然构型的在甾体核结构内的所定义的立体化学：
Figure BDA00002063047100311
在甾体核结构内的立体化学总是显示于对应的化合物式中，并且在本发明的范围内不应变化，而在具有附加侧链的甾体核中的碳原子上的立体化学和在侧链本身内的任何不对称碳原子的立体化学不是固定的。因此，术语“式I化合物”或“式II化合物”等也包含所述化合物的立体异构体，除非具体的立体化学明确地显示于式内。在各式中显示的立体化学优先于一般术语“立体异构体”。
式I化合物含有至少一个附加手性碳原子，即在类固醇结构的15-位上具有侧链的碳原子。化合物因此可以至少两种旋光活性的立体异构形式或作为外消旋化合物而存在。本发明包括式I的外消旋混合物和异构纯化合物。在C15位的取代基的位置以α或β为特征表示。根据本发明的C15β衍生物由以下式(Ia)和(Ic)化合物表示：
Figure BDA00002063047100321
而根据本发明的C15α衍生物由以下式(Ib)和(Id)化合物表示
Figure BDA00002063047100322
本发明的化合物在分子上可以含有另外的不对称中心，这取决于各种取代基的性质。在某些情况下，由于邻接具体化合物的两个芳香环的中央键的旋转受到限制，也可以出现不对称性。以被分离的、纯的或部分纯化的异构体或其外消旋混合物形式存在的全部异构体(包括对映体和非对映体)，不论是因不对称中心的性质还是因如上所述的受限制的旋转产生的，都将包括在本发明的范围之内，除非在代表各化合物的式中明确描述了具体的立体化学。
术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘原子。在本发明的上下文中，优选的是F、Cl和Br。
术语“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别是指各自独立地选自氟、溴、氯和碘原子的两个、三个和四个卤素取代基。
为了本发明的目的，各种含烃部分的碳含量由指定该部分中碳原子的最小和最大数目的前缀表示，即前缀Ci-Cj定义存在的碳原子数为整数“i”到整数“j″，包括端值在内。因此C1-C4-烷基是指1至4个碳原子(包括端值1、4在内)的烷基，或甲基、乙基、丙基、丁基和其异构形式。
术语“烷基”代表烃基，其可以是直链的或具有一个或多个分支的支链，其中烷基基团包含前缀指明的碳原子数目。术语(C1-C8)烷基由以下基团示例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基戊基、正己基、异己基、庚基、辛基等。烷基或(C1-C8)烷基基团可以是部分不饱和的，形成诸如以下的基团，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊炔基、己烯基、辛二烯基等。
术语“环(C3-C8)烷基”包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及其异构体形式，如甲基环丙基、2-或3-甲基环丁基、2-或3-甲基环戊基等。所述“环烷基”基团也可以是部分不饱和的，形成诸如以下的基团，例如环己烯基、环戊烯基、环辛二烯基等。此外，术语“环(C3-C8)烷基-(C1-C4)烷基”是指如上文所述的1-4个碳原子的烷基基团被如上文所述的环(C3-C8)烷基基团取代，包含诸如以下的基团，例如环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基或环己烯基乙基。
术语“(C1-C4)烷氧基”是指具有如上文定义的(C1-C4)烷基基团的-O-(C1-C4)烷基。
术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’是如本文特别定义的残基。
术语“酰胺”是指基团-(C=O)-NRR’，其中R和R’是如本文特别定义的残基。
术语“烷酰基”是指基团-(C=O)–烷基。优选的烷酰基是-(C1-C8)烷酰基，其是指具有如本文定义的-(C1-C8)烷基的基团-(C=O)-(C1-C8)烷基。更优选的烷酰基是-(C1-C4)烷酰基，其是指具有如本文定义的-(C1-C4)烷基的基团-(C=O)-(C1-C4)烷基。
术语“酰基”是指基团-(C=O)-R，也描述为-COR，其中R是如本文特别定义的残基。
术语“羧基”是指基团-(C=O)-O-R，也描述为-COOR，其中R是如本文特别定义的残基。
术语“芳基”是指包含6-14个(优选6-10个碳原子)并且具有至少一个芳环或多个稠环(其中至少一个环是芳族的)的芳族碳环基团。优选地，芳基是苯基、萘基、茚满基、茚基、芴基、1,2,3,4-四氢-萘-1-基，甚或是二苯基。另外，术语“芳基”包括苄基。
术语“芳烷基”是指被至多3个独立选择的芳基基团取代的烷基；优选地，术语“芳烷基”是指“芳基-(C1-C8)-烷基”或芳基-(C1-C4)-烷基，而所述芳基是如上文定义的芳基基团。芳基-(C1-C4)烷基优选是苄基(-CH2-苯基)或苯乙基(-CH2-CH2-苯基)。
术语“环杂烷基”是指含有至少1个杂原子的4至8元杂环，所述杂原子如N、O或S，N原子的数目是0、1、2或3且O和S原子的数目各自是0、1或2，该系统是饱和的、部分不饱和的或氢化芳族，并且该环可以是多个稠环-体系的一部分，所述体系中的一些环可以是芳族的。这类环杂烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、吖啶基、噻唑烷基、
Figure BDA00002063047100341
唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、二氢-1H-吡咯基、3,6-二氢-2H-吡啶基、1,3-二氢-苯并咪唑基等。这类环杂烷基基团的优选实例是吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基或氮杂环庚烷基。所述环杂烷基基团可任选被取代，而所述取代基可与环杂烷基部分的任何碳或氮原子连接。
术语“杂芳基”是指具有单个4-8元环或多个包含6-14个，更优选6-10个环原子且含有至少一个杂原子的稠环的芳族碳环基团，所述杂原子如N、O或S，在至少一个环中N原子的数目是0、1、2或3且O和S原子的数目各自是0、1或2；其中至少一个杂环的基团是芳族的。这类基团的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异
Figure BDA00002063047100352
唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、1,3-二氢-苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并[b]噻吩等。优选地，杂芳基是喹啉基、呋喃基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩、吡啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基。
进行如下陈述：在单个N上发现两个侧链时，它们可以组合，包括与它们连接的N，组合成为5-、6-、7-或8个原子的杂环，其可以是饱和的或含有一个或多个环原子之间的双键，并且所述环可任选含有1个或2个另外的选自N、O或S的杂原子，另外的N原子的数目是0、1或2且O和S原子的数目各自是0、1或2，或者所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分；并且所述环可以是多个稠环体系的一部分，其中一些环可以是芳族的。包括与各自的侧链连接的N的这类环体系的优选实例包含：
Figure BDA00002063047100353
下表列出了术语和它们所表示的具体结构基团。
Figure BDA00002063047100361
表1：具体结构基团的描述
如本文使用的，术语″前体药物″代表本发明的化合物的衍生物，其是在对患者经任何已知的途径施用后在体内通过化学或生理过程释放出药物的药物前体。如本文使用的，术语″前体药物″包括代谢前体。前体药物是用于克服一些障碍以利用母体药物分子的药物分子的生物可逆衍生物。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向限制(Medicinal Chemistry:Principles and Practice,199437,Ettmayer等人[2004]38,J.Med.Chem.,[2004]39)。特别地，前体药物是本发明化合物的衍生物，其中官能团带有另外的、可以在体内的生理条件下裂解并由此释放出所述化合物的有效成分的取代基(例如，在被置于生理pH值下或通过酶作用时，前体药物会转化为所需要的药物形式)。上文提及的化合物的前体药物也在本发明的范围之内。代谢为具有式(I)的化合物的前体药物属于本发明。特别地，这涉及伯胺或仲胺或羟基基团化合物。这类化合物可与有机酸反应得到具有式(I)的化合物，其中存在另外的易于在施用后除去的基团，例如但不限于脒、烯胺、曼尼西碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。
术语“普通保护基团”和“常规保护基团”是指通过具体官能团的化学修饰被引入分子中以便在某些反应中获得化学选择性的基团。保护基团的实例包括但不限于苄基、三甲基硅烷基、叔丁氧基羰基、9-芴甲氧基羰基、二甲基乙缩醛。
术语“生理学上相容的盐”是指生理学上相容的(即药理学上可接受的)并且对将被施用本发明化合物的个体基本上无毒的盐形式。式I化合物的生理学上相容的盐包括由适宜的、无毒的有机或无机酸或无机碱形成的常规的和化学计量的酸加成盐或碱加成盐。例如衍生自具有碱性氮原子的式I化合物的酸加成盐优选是与有机或无机酸形成的。适宜的无机酸是例如含卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸是例如羧酸、膦酸或磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、柠檬酸、戊二酸、2-或3-甘油磷酸及其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。所述盐以常规方式通过游离碱形式与足量的需要的酸接触产生盐而制备。含有酸性取代基的化合物也可以与无机或有机碱形成盐。用于形成盐的适宜的碱的实例包括但不限于无机碱，例如碱金属或碱土金属(例如钠、钾、锂、钙或镁)氢氧化物，以及衍生自氢氧化铵的碱(例如季铵氢氧化物，如氢氧化四甲铵)。还考虑与药学可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺、苄胺、哌啶和吡咯烷等形成的盐。某些化合物性质上是酸性的，例如那些具有羧基或酚羟基基团的化合物。酚类的盐可以通过将酸性化合物与任何上述提到的碱按照本领域技术人员熟知的方法加热来制备。
术语“代谢产物”是指衍生自式I化合物一旦引入生物学环境如人中的分解代谢的活性化合物。术语“代谢产物”包括式I化合物的初级代谢产物以及次级代谢产物。
术语“溶剂合物”是指适宜的有机溶剂分子与式I化合物的分子或离子的联合。如本文使用的，术语“溶剂合物”是指在式I化合物的分子前定义了溶剂分子个数的稳定的溶剂合物，还指包合络合物，其较不稳定并在式I化合物的分子前具有可变的溶剂分子的个数。
术语“组合物”意欲包括包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
如本文使用的，短语“有效量”表示足以显著地和积极地改变所治疗的症状和/或状况(例如提供积极的临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随所治疗的特定病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、所使用的具体的活性成分、所使用的具体的药学可接受的赋形剂/载体和在主治医师的知识和技能范围内的类似因素而变化。
实施方式(从属权利要求和进一步的实施方式)
应当理解，本发明的化合物和方法可以多种实施方式的形式并入，仅有其中的一些在本文公开。对于本领域的专家来说，显然存在其它实施方式，且其包括在本发明的范围内。因此，描述的实施方式是示例性的，并不应理解为是限制性的。
一个实施方式中，本发明涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ix)或(Iy)化合物，其中n表示2、3、4、5或6，优选地，n表示2、3、4或6，更优选地，n表示3或4。
另一个实施方式涉及如前文定义的化合物，其中R1选自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基或-(C1-C4)烷基-苯基，优选选自-H、-甲基或-苄基。
根据另一个实施方式，本发明公开式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ix)或(Iy)化合物，其中X和Y单独地表示F或者X和Y一起表示=O，其中R7是乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙基、丙基或氢(-H)，优选地，R7是氢。
一个实施方式涉及本发明化合物，其中R2选自：
（a）-(C1-C7)烷基，其任选被卤素、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4、-NR4R5、-O-SO2-R4和-COR4部分的任意组合是1或2；优选是-(C1-C6)烷基，其任选被-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5取代；所述取代基的数目对于所述-OR4、-O-SO2-R4和-NR4R5部分的任意组合是1或2；更优选是-(C1-C5)烷基，其任选被以下基团取代：苯磺酰氧基、苄基-甲基-氨基、环己基、二甲氨基、二氧代硫代吗啉-4-基、甲酰基、羟基、甲氧基或苯基，
（b）芳基或芳基-(C1-C4)烷基，其中所述芳基部分是单环或双环；并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2；并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；优选是芳基或芳基-(C1-C2)烷基，其中所述芳基部分是苯基、苄基或萘基；并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5或-COOR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；更优选是苯基或萘基，其任选被以下基团取代：腈基、二甲氨基、甲酰基、羟基、羟甲基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、硝基、三卤代甲氧基、三卤代甲基，或1个或2个卤素，
（c）杂芳基或杂芳基-(C1-C4)烷基，其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，且O和S原子的数目各自是0、1或2，并且所述杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4或-COR4，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2，并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；优选是杂芳基或杂芳基-(C1-C2)烷基，其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1或2，并且O和S原子的数目各自是0或1，并且其任选被-R6取代；更优选是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或咪唑-4-基，并且其任选被甲基取代，
（d）(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，其中所述环烷基部分任选被以下基团取代：卤素、-OR4、-R6、-NR4R5或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4、-R6、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；优选是(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基，其中所述环烷基部分任选被卤素、-OR4和-R6取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4或-R6部分的任意组合是1或2；更优选是环丙基、环戊基或环己基，并且其任选被羟基取代，
（e）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C4)烷基，其中所述环杂烷基部分任选被卤素、-OR4或-R6取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4和-R6部分的任意组合是1或2；并且是环杂烷基或环杂烷基-(C1-C2)烷基，其中所述环烷基部分选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基(pyryl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环庚烷基和四氢噻吩基，并且所述环杂烷基部分任选被-OR4或-R6取代；以及
（f）-(C1-C4)烷酰基，优选乙酰基。
在取代基R2中，残基R4和R5各自独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C4)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C4)烷基，所述芳基部分任选被1、2或3个卤素取代，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状6-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，且R6表示-(C1-C4)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代，和/或任选被1、2或3个羟基部分取代。优选地，各R4和R5独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被羟基取代的-(C1-C4)烷基；以及苯基或苯基-(C1-C2)烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状6-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，且R6表示-(C1-C4)烷基，其任选被1、2或3个卤素和/或任选被羟基取代。
给药形式和治疗方法
本发明的方法主要用于治疗哺乳动物，优选人类及其它灵长类的类固醇激素依赖性疾病或障碍，特别是雌二醇依赖性疾病或障碍，其中所述类固醇激素依赖性疾病或障碍优选需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)酶，优选1型17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)酶[EC 1.1.1.62]。
所述化合物可以以剂量单位制剂经口、经皮肤、胃肠外、通过注射、通过肺或鼻递送、或舌下、直肠或阴道施用。术语“通过注射施用”包括静脉内、关节内、肌内(例如通过长效注射，其中活性化合物从长效制剂慢慢地被释放到血液中，并从那里被转运至目标器官)、腹膜内、皮内、皮下和鞘内注射，以及输液技术的使用。皮肤施用可以包括局部应用或透皮施用。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒的药学可接受的助剂，例如赋形剂、助剂(例如缓冲液)、载体、惰性固体稀释剂、悬浮剂、防腐剂、填充剂、稳定剂、抗氧化剂、食品添加剂、生物利用度提高剂、涂层材料、制粒剂和崩解剂、粘合剂等联合存在，并且如果需要，与其它活性成分联合存在。
所述药物组合物可以配制成例如即时释放、持续释放、脉冲释放、两步或多步释放、长效或其它释放类型的制剂。
本发明的药物组合物的制造可以按照本领域已知的方法进行，这将在下面被进一步详细阐述。根据预定的给药方式以及所使用的活性化合物的具体特性如溶解度、生物利用度等，可以使用通常已知和使用的药学可接受的助剂以及其它合适的稀释剂、矫味剂、甜味剂、着色剂等。适宜的助剂和其它成分可以是例如被推荐用于药学、化妆品和相关领域的那些成分，并且其优选是列于欧洲药典的、FDA批准的或列在“GRAS”目录(‘公认是安全的’食品添加剂的FDA目录(GRAS))中的成分。
通式I化合物或包含一种或多种所述化合物的药物组合物的一种给药方式是口服应用，例如通过片剂、丸剂、锭剂、硬和软胶囊、颗粒剂、小丸剂、水溶液、脂类溶液、油溶液或其它溶液、乳剂如水包油乳剂、脂质体、水性或油性混悬液、糖浆、酏剂、固体乳剂、固体分散体或可分散性粉末。为了制备口服施用的药物组合物，可以将适合本发明目的的以上所定义的化合物与通常已知和使用的助剂和赋形剂混合，所述助剂和赋形剂是例如阿拉伯树胶、滑石粉、淀粉、糖(例如甘露糖、甲基纤维素、乳糖)、明胶、表面活性剂、硬脂酸镁、含水或无水溶剂、石蜡衍生物、交联剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、防腐剂、矫味剂(例如芳香油)、增溶剂(例如苯甲酸苄酯或苯甲醇)或生物利用度提高剂(例如GelucireTM)。在药物组合物中，活性成分还可以被分散在微粒例如纳米颗粒组合物中。
对于肠胃外施用，可以将活性剂溶解或悬浮在生理学可接受的稀释剂，例如有或者没有增溶剂、表面活性剂、分散剂或乳化剂的水、缓冲液或油中。作为油，可以使用例如但不限于橄榄油、花生油、棉子油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。更一般而言，对于肠胃外施用，所述活性剂可以以水性、脂类，油性或其它种类的溶液或悬浮液的形式施用，或甚至以脂质体或纳米悬浮液的形式施用。
经皮应用可以通过，如本领域通常已知的，特别为活性剂的经皮递送而设计的合适的贴剂来实现，所述贴剂任选含有特定的渗透增强剂。此外，乳剂、软膏、糊剂、乳膏或凝胶剂也可以用于经皮递送。
另一种适宜的给药方式是分别通过阴道内的装置(例如阴道环)或子宫内系统(IUS)和子宫内装置(IUD)，其含有用于活性剂在长时间内控制释放的储库。将这类IUS或IUD(例如MIRENATM)引入子宫腔内，其持续释放确定量的激素长达5年(或者直至系统被移开)。
为了直肠或阴道施用所述药物，所述化合物还可以以栓剂的形式施用。可以通过将药物与适宜的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，其中所述赋形剂在室温下是固体但在直肠或阴道的温度下是液体，并因此在直肠或阴道中融化以释放出药物。
如EP 0977555A140、US 5,993,85641、US 6,652,87442或US 6,416,77843中所述，另一种药物制剂是以有效量用于局部、局部和/或局部对生殖器官施用的制剂，尤其是对选自以下的身体区域施用：子宫、输卵管、腹膜区域、骨盆后穹隆、卵巢和泌尿生殖道，以治疗各种病症，尤其是女性生殖系统局部疾病，所述女性生殖系统局部疾病如骨盆、子宫、宫颈和阴道疾病。所述制剂包含适于局部施用有效量药物的药物颗粒，尤其是以微粒或纳米粒的形式，其中有效量是与药物全身施用相比而言导致低血清药物水平和副作用减少的剂量。特别地，所述制剂包含促进药物快速吸收入血流的载体，处理药物的载体或者促进药物吸附的载体，所述药物选自液体混悬液或分散体、水凝胶混悬液或分散体、局部用软膏、乳膏、洗剂和泡沫剂。
另一种用药方式是植入包含惰性载体材料，例如可生物降解的聚合物或合成硅酮如硅酮橡胶的长效植入物。这类植入物被设计为在长的时间周期(例如3-5年)内以控制的方式释放活性剂。
本领域技术人员将会理解，具体的给药方法将取决于多种因素，当施用治疗剂时所有这些因素通常都被考虑。
对于任何给定的患者，实际所需要的本发明药剂的剂量将取决于各种因素，包括但不限于所使用的具体化合物的活性、所治疗的具体的1型、2型或3型17βHSD相关的状况、所配制的具体组合物、给药的方式、给药的时间和持续时间、给药途径和被治疗的具体位置，此外患者的年龄、患者的体重、患者的一般健康状况、患者的性别、患者的饮食、排泄的速度、药物联用和被治疗的病症的严重程度。
本领域技术人员还将理解，最理想的治疗过程，即治疗的方式和给予指定天数的式I化合物或其药学可接受的盐的每日给药次数，可以由本领域技术人员用常规的治疗试验来确定。对于给定的一系列状况的最佳剂量可以由本领域技术人员用常规的剂量确定试验，考虑给定化合物的试验数据来确定。对于口服，通常使用的示例性日剂量为约0.001μg/kg～约10mg/kg总体重，可以以合适的时间间隔重复治疗过程。前体药物的施用可以以与完全活性化合物的重量水平化学相当的重量水平给药。肠胃外施用的日剂量通常为约0.001μg/kg～约10mg/kg总体重。直肠给药方案的日剂量通常为约0.001μg/kg～约20mg/kg总体重。阴道给药方案的日剂量通常为约0.001μg/kg～约10mg/kg总体重。局部给药方案的日剂量通常为0.01μg～约10mg，每日施用1-4次。透皮浓度通常需要维持日剂量为约0.001μg/kg～10mg/kg总体重的浓度。给药的总剂量形成历经延长的时间段，即约几周至几年，释放药物化合物，这取决于给药时间、装置的种类(阴道内装置、子宫内系统、子宫内装置、埋植剂等)和特定装置的释放行为的种类。通常，每日释放的活性化合物的剂量将是约0.001μg/kg～约1mg/kg总体重。由于装置通常仅需要提供活性化合物的确定的局部和/或区域浓度，因此每日释放的剂量与例如口服施用相比较可以是较低的。
缩写和首字母缩写词
如本文所使用的，以下术语具有指定的含义。
Figure BDA00002063047100441
Figure BDA00002063047100451
Figure BDA00002063047100461
表2：具有指定含义的术语
一般制备方法
本发明的化合物可以使用已知的化学反应和方法制备。然而，提供下面的一般制备方法以帮助读者合成17-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，具体的细节提供于以下实验部分中以举例说明工作实施例。
这些方法的所有可变基团，如果没有在下面被具体定义，则如一般描述中所述。
应当认识到，具有各要求保护的任选官能团的本发明化合物可能不通过每种以下列出的方法制备。在每种方法的范围内，任选的取代基可出现在试剂或中间体上，其可作为保护基团或者其它的非参与基团。利用本领域技术人员熟知的方法，可在提供本发明化合物的合成方案期间引入和/或除去这些基团。
在C15位上具有取代的三唑且在C2、C3和/或C17位具有甾体核任选的另外修饰的取代雌三烯衍生物的合成可在一般化学修饰的以下顺序中引入。
一般合成方案
a)式(Ix)化合物可通过在C2位引入R7取代基合成–如果存在于最终化合物中–引入必须首先使用本领域公知的方法从17β-雌二醇开始来进行(步骤A)。并行地，C17-OH官能团可被氧化为相应的酮官能团。取决于希望的R1的性质，也可将用作保护基团的合适基团在这一点上引入。然后，将雌酮衍生物转化为中心中间体15,16-不饱和雌酮(步骤B)，其在C15位通过引入碱性叠氮化物侧链被进一步衍生化，得到中心中间体(步骤C-I)。如果需要，C17官能团的修饰优选在引入叠氮化物侧链结束之前发生(步骤C-II)。然后，本发明的化合物可通过包含以下的方法制备，如下文所述，将得到的叠氮化物中间体和末端炔烃H-C≡C-R2偶联(步骤D)。如果必要，所述C17酮官能团在此偶联步骤期间可被常规保护基团保护。最后，如果需要，C1位上的保护基团可被分离以得到C3-OH衍生物，或进一步被其它的R1侧链取代(步骤E)。
式(Ix)化合物的合成：
Figure BDA00002063047100471
其中R1、R2、R7、X和Y具有如本文定义的含义，并且PG是如苄基的普通保护基团。
步骤A：含有C2处变化的雌三烯衍生物的合成一般性描述和以示例性化合物详细描述于国际专利申请WO 2006/03288544和PCT申请WO 2006/12580045中。
步骤B：15、16不饱和雌酮衍生物的制备详细描述于PCT申请WO 2005/04730316和PCT申请WO 2006/12580045中。
步骤C-I：C15取代的叠氮化物衍生物的合成可通过如国际专利申请WO 2005/04730316和PCT申请WO 2006/12580045中已经描述及如下文中所描述的常规合成方法获得。
步骤C-II：除步骤C-I的反应外，必须进行雌酮核C17原子的二氟化。这是本领域公知的反应，并且已经公开于美国专利US3,413,32146和US 3,347,87847中。而且，雌酮核C17原子的二氟化可以使用DAST试剂[Liu等人(1992)48]完成。取决于叠氮化物中间体的性质或者为了能够库合成(library synthesis)，为引入C15叠氮化物侧链的一些反应步骤必须在已引入各自的氟基团后进行(一些实施例也参见PCT申请WO 2006/12580045)。典型的方案可能是，在任选引入C2位的R7残基后，制备15,16-不饱和中间体。此中间体进一步被衍生化为醇中间体(参见“中间体”部分)。然后，将氟基团引入甾体核的C17位。然后，将此得到的中间体用于进一步修饰C15侧链，并引入R2取代基。最终，C3位的任何保护基团都可被裂解掉。
步骤D：可通过使用有机合成领域的技术人员公知的形成1,4二取代的三唑类的方法(参见，例如WO 2006/06358549和WO 2003/10197250及其引用的参考文献)，将叠氮化物与末端炔基偶联，从而制备需要的三唑衍生物。
步骤E：如果R1表示-H，或任选取代的-(C1-C6)烷基，苯基或-(C1-C6)烷基苯基，则所述取代基可在中间体合成期间就已经按照当R1=H，R1=甲基和R1=苄基时所采用的方法被引入，或者现在可通过存在的R1取代基的置换或衍生化被引入。
b)式(Ic)化合物可通过在C2位引入R7取代基合成–如果存在于最终化合物中–引入必须首先使用本领域公知的方法从17β-雌二醇开始来进行(步骤A)。并行地，C17-OH官能团可被氧化为相应的酮官能团。取决于希望的R1的性质，也可将用作保护基团的合适基团在这一点上引入。然后，将雌酮衍生物转化为中心中间体15,16-不饱和雌酮(步骤B)，其在Grignard反应中在C15位通过引入相应的炔烃化合物被进一步衍生化(步骤F)。然后，式(Ic)化合物从相应的R2卤化物通过在叠氮化物(例如NaN3)存在下原位生成叠氮化物来制备(步骤G)。然后，如果需要，进行C17官能团的修饰(步骤H)。最后，如果需要，C1位的保护基团可被分离以生成C3-OH衍生物，或者进一步被其它的R1侧链取代(步骤J)。
式(Ic)化合物的合成：
Figure BDA00002063047100491
其中R1、R2、R7、X和Y具有如本文定义的含义，并且PG是如苄基的普通保护基团。
步骤A：含有C2位处变化的雌三烯衍生物的合成一般性描述和以示例性化合物详细描述于国际专利申请WO 2006/03288551和PCT申请WO 2006/12580045中。
步骤B：15、16不饱和雌酮衍生物的制备详细描述于PCT申请WO 2005/04730316和PCT申请WO 2006/12580045中。
步骤F：在Grignard反应中，15,16-不饱和雌酮与对应的炔烃化合物偶联。
步骤G：三唑由炔烃取代的雌酮衍生物和对应的R2卤化物通过原位生成的叠氮化物制备。具体芳基三唑的一锅式合成详细描述于Andersen等人200552中。
步骤H：使用Deoxofluor的氟化作用将酮三唑转化为对应的二氟三唑。
步骤J：通过引入R1基团将氧脱保护。
c)式(Id)化合物可通过在C2位引入R7取代基合成–如果存在于最终化合物中–引入必须首先使用本领域公知的方法从17β-雌二醇开始来进行(步骤A)。并行地，C17-OH官能团可被氧化为相应的酮官能团。取决于希望的R1的性质，也可将用作保护基团的合适基团在这一点上引入。然后，将雌酮衍生物转化为中心中间体15,16-不饱和雌酮(步骤B)，其在C15位通过引入相应的炔烃化合物被进一步衍生化(步骤K)。与由对应的烯丙基炔烃合成的三唑烯丙基化合物偶联(步骤N)得到烯丙基三唑(步骤M)。双键的还原产生三唑化合物。然后，如果需要，进行C17官能团的修饰(步骤H)。最后，如果需要，C1位中的保护基团可分离以释放C3-OH衍生物，或者进一步被其它的R1侧链取代(步骤J)。
式(Id)化合物的形成：
Figure BDA00002063047100511
其中，R1、R2、R7、X和Y具有如本文定义的含义，且PG是普通的保护基团。
步骤A：含有C2位处变化的雌三烯衍生物的合成一般性描述于和以示例性化合物详细描述于国际专利申请WO 2006/03288553和PCT申请WO 2006/12580045中。
步骤B：15、16不饱和雌酮衍生物的制备详细描述于PCT申请WO 2005/04730316和PCT申请WO 2006/12580045中。
步骤K：15、16不饱和烯丙基衍生物的制备详细描述于WO 2006/12580045中。
步骤L：由对应的烯丙基炔烃合成的三唑部分(步骤N)的引入和链延长(例如，通过Metathesis)。
步骤M：双键的还原产生O-保护的三唑。
步骤H：使用Deoxofluor的氟化作用将酮三唑转化为对应的二氟三唑。
步骤J：通过引入R1基团将氧脱保护。
具体实施方式
实验部分
本发明化合物的制备实例提供于以下详细合成操作中。在后面的化合物表中，各化合物的合成参考这些示例性制备步骤。
式I化合物可使用本部分描述的反应和技术制备。所述反应在对于所使用的试剂和材料是合适的并适于所引起的转化的溶剂中进行。同时，在以下描述的合成方法中，应当理解选择所有提出的反应条件是反应的标准条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作，上述条件容易被本领域的技术人员理解。有机合成领域的技术人员应理解，在合成中用作起始化合物或中间体的分子不同部位存在的官能度必须与所使用的试剂和反应相适应。不是落在给出种类中的所有式I化合物都可以与在一些所描述的方法中需要的一些反应条件相适应。取代基或官能团的这类与反应条件相适应的限制对于本领域技术人员是显而易见的，并且可使用另外的方法。
在单一化合物合成以及组合合成中，除非另外指出，所有反应都磁力搅拌或使用定轨振荡器震摇。敏感液体和溶液通过注射器或导管转移，并通过橡胶隔片引入反应容器中，此时所述反应在干燥氩或干燥氮的正压下进行。商品级的试剂和溶剂无需进一步纯化即使用。所有温度以未校正的摄氏度(°C)报告。除非另外指出，所有部分和百分数按体积计。薄层色谱法(TLC)在
Figure BDA00002063047100531
上进行；预涂层玻璃衬背硅胶（pre-coated glass-backed silica gel）或铝片60A F-254250um板。板显影通过一种或多种以下技术进行：(a)紫外光照(254nm或266nm)，(b)暴露于碘蒸汽，(c)用Schlittler's试剂溶液喷雾板，随后加热，(d)用茴香醛溶液喷雾板，随后加热，和/或(e)用Rauxz试剂溶液喷雾板，随后加热。使用230-630目ICN，SiliTech 60A硅胶进行柱色谱法(急骤色谱法)。1H-NMR谱用Bruker ARX(400MHz)或BrukerADVANCE(500MHz)分光计和指定的溶剂测定。HPLC电喷射质谱(HPLC ES-MS)使用以下方法和装置得到：样品经与四极MS偶联的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)分离。HPLC使用Xter-MS C18柱(i.d.4.6mm,长50mm,粒径2.5um)或Phenomenex LunaC18(2)30*4.6mm柱以流速1000ul/min进行。对于多数样品，梯度从0%洗脱剂B至95%B运行10min，用包括含水的洗脱剂A，10mM醋酸铵pH 5+5%乙腈和洗脱剂B由乙腈组成。使用两种不同的方案：1.与Waters ZQ MS、Waters 2996二极管阵列检测器(DAD)及蒸发光散射检测器(ELSD,EL-ELS 1000,PolymerLabs)偶联的Waters Alliance2795。离子化：电喷射正极和负极模式ES+/-。或者，2.与API100MS(Applied Biosystems Sciex)、设置为225nm的可变波长检测器Waters2487及ELSD(Sedex 75)偶联的LC200泵(PE)，ES+。两种方案中，用m/z 100～800或100～900扫描范围扫描光谱。气相色谱-质谱(GC-MS)分析使用配有DB-5MS柱(0.25i.d.,长30m)和Agilent5973MSD四极检测器(在70eV用电子轰击(EI)离子化；源温度230C)的Agilent 6890气相色谱仪进行。化合物的NMR谱、LRMS、元素分析和HRMS与指定的结构一致。
式Ix雌酮衍生的合成
式Ix化合物的中间体
含有C2位处变化的雌三烯衍生物的合成详细描述于PCT申请WO 2006/12580045中。
如以下通式所描述，在C15位含叠氮化物基团的具有烷基侧链的雌酮衍生物的合成
对于C2位含R7=H的化合物描述于专利申请WO 2005/04730316中，并且对于C2位含有R7≠H或C17位含任选二氟基团的化合物描述于PCT申请WO 2006/12580045(通式XLIII的中间体化合物)中。通常，对应的醇衍生物用作叠氮化物合成的中间体。得到这类醇中间体的可能合成途径–还含有C15取代基的不同的链长度和C15的不同立体化学–对于C2位含有R7=H的化合物描述于专利申请WO 2005/04730316中，并且对于在C2位含有R7≠H或在C17位含有任选二氟基团的化合物描述于PCT申请WO 2006/12580045(通式XXXI和XXXII的中间体化合物)中。
或者，含有X和Y=O用于式(Ix)化合物合成的某些叠氮化物中间体可通过以下途径(方案1)立体选择性地制备。
Figure BDA00002063047100551
方案1：叠氮化物中间体(XII-I)的制备途径，R7如式(I)中定义且PG是普通保护基团
含有PG=苄基且R7=H的游离物(IV)的制备详细描述于PCT申请WO 2005/04730316中。
烯酮(IV)在Grignard中可被进一步转化为对应的烯丙基化合物(V)。在下一步骤中，醇被氧化为对应的酮(VI)，而将烯丙基基团引入雌酮的15位。酮被保护后，将烯丙基羟化(VIII)，然后甲磺酰化(IX)。甲磺酰保护的醇(IX)被叠氮化后，酮(XII-I)以两步被脱保护，以得到需要的叠氮化物(XII-I)。
根据方案1，选择的含有R 1 =苄基和R 7 =H的实例XII-I的具体合 成
17-烯丙基-3-苄氧基-7，8,9,11,12,13,14,17-八氢-6H-环戊并[a]菲-17-醇(Va)
将100g(IV)混悬于1L THF中，然后冷却至0℃。小心加入烯丙基氯化镁(1.7M，在THF中,3.1eq.)，以使-5℃<T<0℃的速率。完全添加后，在室温将混合物搅拌4h，然后倾倒入冰冷的饱和NH4Cl(3.5L)中。水层用DCM(2x750mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并用THF(250mL)汽提，得到(Va)，为黄色固体(113.5g，定量)。
15-烯丙基-3-苄氧基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷[a]菲-17-酮(VIa)
在矿物油(5.2eq.)中的30%KH用庚烷(2x 250mL)洗涤，并混悬于THF(400mL)中。小心加入(Va)(57.1g,143mmol)和18-冠-6(191g,722mmol)的THF(1.1L)溶液。添加期间，放出H2，T从18C升至26℃，并且颜色变深。在室温将混合物搅拌4小时，然后倾倒入饱和NH4Cl(2.5L)中。混合物用EtOAc(3x500mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并用甲苯汽提。将粗品残余物置于过滤的甲苯中，并浓缩，得到粗品(Via)，为红色/棕色-油状物。此物经SiO2(DCM:庚烷2:1，然后7:2)纯化(用长柱（tediouscolumn）)，得到(VIa)(72%)，为白色固体。
乙酸15-烯丙基-3-苄氧基-13-甲基-7，8,9,11,12,13,14,15，16，17-十氢-6H-环戊烷并[a]菲-17-基酯(VIIa)
在水浴冷却下，向在THF(1225mL)和水(325mL)中的类固醇(VIa)(204mmol)中逐份加入NaBH4(4eq.)。0.5h后，将反应混合物用水浴温热至20°C。将反应混合物搅拌3.5h后，小心加入饱和NH4Cl(870mL)，同时用冷的水浴冷却。分离各层，并将水层用EtOAc(3x750mL)萃取。合并的有机层用盐水(750mL)洗涤，经Na2SO4干燥过夜并浓缩，得到15-烯丙基-3-苄氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷并[a]菲-17-醇(97%)，为浓稠黄色/绿色油状物，将其溶解于吡啶(840mL)中。加入DMAP(0.5g)，并小心加入Ac2O(373mL)。添加约40mL后，温度上升数度。温度稳定后，继续添加。颜色变为黄色，在室温，将反应搅拌过夜。TLC-分析显示几乎完全转化，将混合物倾倒入2500mL水和400mL冰中。得到的混合物用DCM(3x840mL)萃取，并将合并的有机层用水(840mL)和盐水(840mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品醋酸酯(VIIa)。含有吡啶的粗品油状物置于DCM中，并用1M枸橼酸(2x500mL)和饱和NaHCO3(500mL)洗涤。DCM层经Na2SO4干燥并浓缩，得到醋酸酯(VIIa)(78.5mL,90%)，为橙色油状物，其无需纯化即用于下一步骤中。
乙酸3-苄氧基-15-(3-羟基-丙基)-13-甲基-7，8,9,11,12,13,14,15，16，17-十氢-6H-环戊烷并[a]菲-17-基酯(VIIIa)
10°C时，向在THF(300mL)中的烯丙基(VIIa)(47.2mmol)中快速加入0.5M 9-BBN(1.5eq.)。在室温搅拌2小时后，加入另一份0.5M9-BBN(0.8eq.)，并于在室温将混合物搅拌另外的2.5小时。加入二甘醇二甲醚(430mL)、EtOH(150mL)和Me3NO.2H2O(6.8eq.)，并将混合物加热至150°C，同时用Dean-Stark分水器除去Me3N、THF和EtOH。将混合物于150°C保持另外的1小时，然后冷却至RT过夜。NMR分析显示完全转化，加入水(500mL)和EtOAc(500mL)。分离各层，水层用EtOAc(2x500mL)萃取，并且合并的有机层用10%Na2S2O5(500mL)、水(500mL)和盐水(500mL)清洗（ished）。经Na2SO4干燥并浓缩得到粗品(VIIIa)。通过Kugelrohr蒸馏除去二甘醇二甲醚，这得到23.0g黄色/橙色油状物。此油状物经1.3L SiO2(DCM:MeOH,97:3)纯化，得到(VIIIa)(89%)，为黄色油状物。
乙酸3-苄氧基-15-(3-甲磺酰氧基-丙基)-13-甲基-7，8,9,11,12,13,14,15，16，17-十氢-6H-环戊烷并[a]菲-17-基酯(IXa)
将在THF(400mL)中的醇(VIIIa)(42mmol)用水浴冷却，并加入Et3N(1.2eq.)，随后逐滴加入MsCl(1.2eq.)。混合物于在室温搅拌，并通过TLC监测。1小时后，经TLC观察到完全转化，并加入EtOAc(500mL)和水(300mL)。分离各层，有机层用饱和NaHCO3(300mL)清洗。合并的水层用EtOAc(500mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(300mL)清洗，经Na2SO4干燥并浓缩，得到甲磺酸酯(IXa)(24.4g(含有微量溶剂,定量)，为淡黄色油状物。
乙酸15-(3-叠氮基-丙基)-3-苄氧基-13-甲基-7，8,9,11,12,13,14,15，16，17-十氢-6H-环戊烷并[a]菲-17-基酯(Xa)
向在DMF(430mL)中的甲磺酸酯(IXa)(42mmol)中加入NaN3(3eq.)，并将得到的混合物于70°C搅拌4小时，然后于RT过夜。NMR-分析显示完全转化，将反应混合物倾倒入1L冰/水中，用EtOAc(1L,750mL,500mL)萃取，并用水(6x300mL)和盐水(400mL)清洗。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到(Xa)(19.8g,quant.)，为橙色油状物。
15-(3-叠氮基-丙基)-3-苄氧基-13-甲基-7，8,9,11,12,13,14,15，16，17-十氢-6H-环戊烷并[a]菲-17-醇(XIa)
向在THF(150mL)和MeOH(140mL)中的叠氮化物(Xa)(29mmol)中加入KOH(41/3eq.)的水(140mL)溶液。将反应于55°C搅拌2.5小时，然后NMR-分析显示完全转化，并将混合物冷却至30°C。加入EtOAc(400mL)，分离各层，并将有机层用水(160mL,240mL)清洗。合并的水层用EtOAc(2x240mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(320mL)清洗，经Na2SO4干燥并浓缩，得到叠氮基-醇(XIa)(98%)，为黄色油状物，其一旦静置则结晶为白色固体。
15-(3-叠氮基-丙基)-3-苄氧基-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮(XII-Ia)
向在水浴中冷却的丙酮(200mL)中的叠氮基-醇(XIa)(28.3mmol)中加入NMO(3eq.)，随后加入TPAP(994mg,2.8mmol,0.1eq.)。移开水浴，并将反应于在室温搅拌，通过TLC分析监测。0.5小时后，使反应完全转化，并将反应混合物经
Figure BDA00002063047100591
过滤。此
Figure BDA00002063047100592
用丙酮充分清洗，并将滤液浓缩，得到17.7g粗品(XII-Ia)，为黑色油状物。此油状物经SiO2(1L,DCM)柱色谱法纯化，得到(XII-Ia)(86%)，为淡黄色油状物。
或者，式(Ix)化合物的含有X和Y=O的某些中间体可通过以下途径(方案2)立体选择性制备。
Figure BDA00002063047100593
方案2：叠氮化物中间体(XII-II)的制备途径，R7如上文定义，m=0,1,2,3且PG是普通保护基团如苄基
雌酮(IV)可在单一步骤中通过铜介导的加成反应被选择性转化为对应的链烯基(XIII)。酮保护后，将链烯基羟化(XVI)，然后甲磺酰化(XVII)。甲磺酰基-保护的醇(XVII)叠氮化后，将酮(XVIII)在两步中脱保护，得到需要的叠氮化物中间体(XII-II)。
选择的含有R 1 =苄基、R 7 =H和m=0(a)、1(b)、2(c)、3(d)的XII-II 实施例的合成
3-苄基-15β-乙烯基雌酮(XIIIa)
将在THF(240mL)中的LiCl(197mmol)和CuI(197mmol)装入烧瓶中，并于室温在氮气氛下搅拌1小时。将深绿色溶液冷却至–78°C并逐滴加入1M溴化乙烯基镁的THF(200mmol)溶液，同时维持温度在–80～–70°C。T=–75°C时加入TMSCl(167mmol)后，于T=–80和–72°C逐滴加入苄基脱氢雌酮(66.7mmol)的THF(240mL)溶液。暗褐色反应混合物于–74°C搅拌21/2小时。使混合物达到15°C的温度后，用饱和NH4Cl(300mL)猝灭。形成的混悬液经
Figure BDA00002063047100601
过滤，残余物用水和THF清洗。滤液用1M HCl(250mL)稀释。水层用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机层用1M HCl(300mL)清洗。形成的混悬液经
Figure BDA00002063047100602
过滤，并分离有机层。有机层用2M氨水(2x300mL)清洗，直至水层的蓝色几乎消失，用盐水(300mL)清洗，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到棕色固体(25g)。此固体经柱色谱法(SiO2,DCM/hept=7:3)纯化，得到(XIIIa)(24%)，为黄色固体。
3-苄基-15β-烯丙基雌酮(XIIIb)
使用LiCl(125mmol)、CuI(125mmol)、THF(250mL)、1M烯丙基溴化镁的EtO2(125mmol)溶液、TMSCl(104mmol)、苄基脱氢雌酮(41.8mmol)的THF(250mL)溶液，根据(XIIIa)的操作合成，得到(XIIIb)(90%)。
3-苄基-15β-丁烯3-基雌酮(XIIIc)
4-丁烯基-溴化镁的制备：镁转化剂（Mg turnings，223mmol)用I2催化剂在氮气氛下活化。逐滴加入4-溴丁烯(195mmol)在THF(200mL)中的混合物，以使溶液持续回流的速率加入。完全添加后，将混合物回流另外的30min.，之后将其冷却至室温。进一步地，使用与3-苄基-15β-乙烯基雌酮(XIIIa)所述相同的操作，使用LiCl(200mmol)、CuI(201mmol)、THF(280mL)、新鲜配制的4-丁烯基-溴化镁溶液、TMSCl(201mmol)、苄基脱氢雌酮(55.8mmol)的THF(260mL)溶液，柱纯化后得到(XIIIc)(75%)。
3-苄基-15β-戊烯-4-基雌酮(XIIId)
使用LiCl(159mmol)、CuI(159mmol)、THF(225mL)、镁转化剂(4.3g)、5-溴-1-戊烯(18.4mL)的THF(150mL)溶液、TMSCl(159mmol)、苄基脱氢雌酮(44mmol)的THF(210mL)溶液，根据(XIIIc)的操作合成，得到(XIIId)(19.6g)，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-乙烯基雌二醇(XIVa)
向(XIIIa)(16.4mmol)的THF(90mL)溶液中加入水(25mL)。随后，逐份加入NaBH4(64mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。分离各层，并将水层用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机层用盐水清洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(XIVa)(7.45g)，为黄色固体，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-烯丙基雌二醇(XIVb)
用(XIIIb)(37mmol)、NaBH4(177mmol)、THF(260mL)、水(70mL)，根据(XIVa)的操作合成，得到(XIVb)(83%)，为淡白色玻璃状物，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-丁烯-3-基雌二醇(XIVc)
用(XIIIc)(42mmol)、NaBH4(174mmol)、THF(260mL)、水(70mL)，根据(XIVa)的操作合成，得到(XIVc)(17.5g)，为浅色油状物，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-戊烯-4-基雌二醇(XIVd)
用(XIIId)(32mmol)、NaBH4(127mmol)、THF(200mL)、水(50mL)，根据(XIVa)的操作合成，得到(XIVd)(98%)，为黄色油状物，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-1-乙烯基-17-乙酰基雌二醇(XVa)
将醋酸酐(373mmol)加入(XIVa)(7.45g)的吡啶(85mL)溶液中。将混合物于室温搅拌过夜，并于60°C加热另外的3小时。混合物真空浓缩。将残余物置于水(150mL)和DCM(200mL)的混合物中。加入2匙NaCl，以改善相分离。分离各层，并用DCM(2x100mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(XVa)(7.9g)，为棕色油状物(含有残留的吡啶)。经自动柱色谱法在Isco-companion上(100%庚烷→100%DCM)纯化，得到(XVa)(67%)，为无色油状物。
3-苄基-1-烯丙基-17-乙酰基雌二醇(XVb)
由(XIVb)(31.5mmol)、Ac2O(690mmol)、吡啶(160mL)，根据(XVa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,DCM/hept.=7/3)后，得到(XVb)(91%)，为黄色油状物。
3-苄基-1-丁烯-3-基-17-乙酰基雌二醇(XV c)
由(XIVc)(42mmol)、Ac2O(1.08mol)、吡啶(212mL)，根据(XVa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,DCM/hept.=7/3)后，得到(XVc)(91%)，为黄色油状物。
3-苄基-1-戊烯-4基-17-乙酰基雌二醇(XVd)
由(XIVd)(31mmol)、Ac2O(692mmol)、吡啶(212mL)，根据(XVa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,EtOAc/hept.=1/9)后，得到(XVd)(80%)，为白色固体。
3-苄基-1-(2-羟乙基)-17-乙酰基雌二醇(XVIa)
将(XVa)(11mmol)的THF(75mL)溶液冷却至10°C。添加9-BBN(0.5M在THF中,16.3mmol)后，将混合物于室温搅拌2小时。加入附加量的9-BBN(16mL)，并将混合物于室温搅拌另2.5小时。加入二甘醇二甲醚(125mL)、乙醇(40mL)和TMNO(75mmol)。将混合物加热至150°C，同时用Dean-Stark分水器馏出三甲胺、THF和乙醇。将混合物于150°C搅拌1小时。冷却至室温后，加入水(250mL)和EtOAc(250mL)。分离各层并且水层用EtOAc(2x250mL)萃取。合并的有机层用10%Na2S2O5(250mL)清洗并经Na2SO4干燥。该层在真空中浓缩。在高真空中于200℃将残余物加热，以除去残留的挥发物，得到粗品(XVIa)(6.3g)。
经自动柱色谱法在Isco-companion上纯化，得到(XVIa)(41%)，为黄色油状物。
3-苄基-15β-(3-羟丙基)-17-乙酰基雌二醇(XVIb)
由(XVb)(47.2mmol)、THF(260mL)、9-BBN 0.5M的THF(70mmol)溶液、Me3NO·H2O(323mmol)、EtOH(140mL)、二甘醇二甲醚(430mL)，根据(XVIa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,DCM/MeOH=97/3)后，得到(XVIb)(86%)，为浅色油状物。
3-苄基-15β(4-羟丁基)-17-乙酰基雌二醇(XVIc)
由(XVc)(38mmol)、THF(350mL)、9-BBN 0.5M的THF(57.5mmol)溶液、Me3NO·H2O(267mmol)、EtOH(118mL)、二甘醇二甲醚(431mL)，根据(XVIa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,DCM/MeOH=97/3)后，得到(XVIc)(83%)，为浅色油状物。
3-苄基-15β-(5-羟戊基)-17-乙酰基雌二醇(XVId)
由(XVd)(30mmol)、THF(150mL)、9-BBN 0.5M的THF(45mmol)溶液、Me3NO·H2O(211mmol)、EtOH(80mL)、二甘醇二甲醚(300mL)，根据(XVIa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,EtOAc/MeOH=17/3)后，得到化合物(XVId)(89%)，为黄色油状物。
3-苄基-15β-(2-O-甲磺酰基乙基)-17-乙酰基雌二醇(XVIIa)
向醇(XVIa)(4.6mmol)的THF(50mL)溶液中加入Et3N(5.5mmol)和甲磺酰氯(5.5mmol)。将得到的混悬液搅拌过夜。混合物用EtOAc(50mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3(50mL)清洗。合并的水层用EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有机层用盐水清洗。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(XVIIa)(58%)，为油状物。
3-苄基-15β-(3-O-甲磺酰基丙基)-17-乙酰基雌二醇(XVIIb)
由(XVIb)(40.6mmol)、MsCl(48.8mmol)、NEt3(48.8mmol)、THF(400mL)，根据(XVIIa)的操作合成，得到(XVIIb)(96%)，为浅色固体，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-(4-O-甲磺酰基丁基)-17-乙酰基雌二醇(XVIIc)
由(XVIc)(31.7mmol)、MsCl(38mmol)、NEt3(38mmol)、THF(160mL)，根据(XVIIa)的操作合成，得到(XVIIc)(18.1g)，为浅色固体，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-(5-O-甲磺酰基戊基)-17-乙酰基雌二醇(XVIId)
由(XVId)(24mmol)、MsCl(30mmol)、NEt3(30mmol)、THF(100mL)，根据(XVIIa)的操作合成，得到(XVIId)(14.0g)，为黄色油状物，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-(2-叠氮基-乙基)-17-乙酰基雌二醇(XVIIIa)
将叠氮化钠(8.1mmol)加入(XVIIa)(2.6mmol)的DMF(25mL)溶液中。将混合物于70°C加热4小时。反应冷却至室温，并倾倒入冰水(500mL)中。混合物用EtOAc(3x 250mL)萃取。合并的有机层用盐水清洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品(XVIIIa)(1.35g)。经柱色谱法(SiO2,DCM)纯化，得到(XVIIa)(79%)，为无色油状物，其静置凝固。
3-苄基-15β-(3-叠氮基-丙基)-17-乙酰基雌二醇(XVIIIb)
由(XVIIb)(39mmol)、NaN3(117mmol)、DMF(430mL)，根据(XVIIIa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,DCM)后，得到(XVIIIb)(88%)，为浅色柱固体。
3-苄基-15β-(4-叠氮基-丁基)-17-乙酰基雌二醇(XVIIIc)
由(XVIIc)(18.1g,max 31.7mmol)、NaN3(98.6mmol)、DMF(350mL)，根据(XVIIIa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,DCM)后，得到(XVIIIc)(85%)，为黄色油状物。
3-苄基-15β-(5-叠氮基-戊基)-17-乙酰基雌二醇(XVIIId)
由(XVIId)(14g)、NaN3(50mmol)、DMF(120mL)，根据(XVIIIa)的操作合成，得到(XVIIId)(87%)。
3-苄基-15β-(2-叠氮基-乙基)-雌二醇(XIXa)
向(XVIIIa)(2.1mmol)的THF(12mL)溶液中加入MeOH(10mL)和KOH(10mL,5%)。将混合物于55°C搅拌3小时。反应经TLC监测。将混合物冷却至室温，并用EtOAc(50mL)萃取。有机层用水(50mL)清洗。合并的水层用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水清洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(XIXa)(95%)，为油状物，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-(3-叠氮基-丙基)-雌二醇(XIXb)
由(XVIIIb)(32.2mmol)、KOH(143mmol)、MeOH(160mL)、THF(175mL)、H2O(160mL)，根据(XIXa)的操作合成，得到(XIXb)(14.7g)，为黄色油状物，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-(4-叠氮基-丁基)-雌二醇(XIXc)
由(XVIIIc)(27mmol)、KOH(117mmol)、MeOH(130mL)、THF(145mL)、H2O(130mL)，根据(XIXa)的操作合成，得到(XIXc)(13.4g)，为黄色油状物，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-(5-叠氮基-戊基)-雌二醇(XIXd)
由(XVIIId)(21mmol)、KOH(94mmol)、MeOH(50mL)、THF(120mL)、H2O(105mL)，根据(XIXa)的操作合成，得到(XIXd)(95%)，为浅色油状物，其无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-(2-叠氮基-乙基)-雌酮(XII-IIa)
将NMO(6mmol)和TPAP(0.2mmol)加入(XIXa)(2.0mmol)的丙酮(25mL)溶液中。将混合物于室温搅拌3小时。混合物经
Figure BDA00002063047100651
过滤，并将滤饼用丙酮(2x50mL)清洗。滤液在真空中浓缩，得到(XII-IIa)(730mg)，为棕色固体。经含DCM的SiO2过滤纯化，得到(XII-IIa)(66%)，为白色固体。
3-苄基-15β-(3-叠氮基-丙基)-雌酮(XII-IIb)
由(XIXb)(14.7g)、TPAP(3.3mmol)、NMO(99.1mmol)、丙酮(300mL)，根据(XII-IIa)的操作合成，得到(XII-IIb)(86%)，为浅色固体。
3-苄基-15β-(4-叠氮基-丁基)-雌酮(XII-IIc)
由(XIXc)(13.5g)、TPAP,(2.70mmol)、NMO(81mmol)、丙酮(260mL)，根据(XII-IIa)的操作合成，经含DCM作为洗脱液的SiO2过滤后，得到(XII-IIc)(85%)，为灰白色固体。
3-苄基-15β-(5-叠氮基-戊基)-雌酮(XII-IId)
由(XIXd)(20mmol)、TPAP(2mmol)、NMO(61mmol)、丙酮(200mL)，根据(XII-IIa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,EtOAc/hept.=1/9→3/17)后，得到(XII-IId)(67%)，为白色固体。
或者，式(I)化合物的含X和Y=O的某些中间体可通过以下途径(方案3)立体选择性制备。
Figure BDA00002063047100661
方案3：叠氮化物中间体(XII-III)的制备途径，R7如上文定义，l=3-5且PG是普通保护基团如苄基
可将雌酮(IV)在Grignard反应中转化为对应的烷氧基-THP衍生物(XXI)。未保护酮时，其进一步羟化(XXII)，然后甲磺酰化(XVII)。甲磺酰基-保护的醇(XVII)叠氮化后，酮(XVIII)在两步中脱保护以得到需要的叠氮化物中间体(XII-II)。
选择的含有R 1 =苄基、R 7 =H且l=5的XII-III实例的合成
2-(6-溴-己氧基)-四氢-吡喃(XX)
溴己醇(54.67g)溶解于TBME(250mL)中，并经Na2SO4干燥。过滤后，加入TsOH(0.6mmol)，并将溶液在冰浴中冷却。逐滴加入3,4-二氢吡喃(394mmol)，同时维持温度约2-3℃。完全添加后，使反应混合物达到室温过夜。混合物用饱和NaHCO3(2x200mL)清洗。水层用TBME(200mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(200mL)清洗。经Na2SO4(含一些K2CO3)干燥后，蒸发溶剂，得到(XX)，为无色油状物(90%)，其经K2CO3储存于4℃，并且无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-[6-(四氢-吡喃-2-基氧)-己基]-雌酮(XXIa)
镁转化剂(5.9eq.)通过I2和两滴纯的(XX)激活。然后，逐滴加入在THF(干燥,400mL)中的(XX)(4eq.)，以维持回流的速率加入。将反应混合物加热以防止反应停止。完全添加后，混合物回流45分钟，然后冷却至室温。将Grignard试剂转移至含有CuI(0.35eq.)和HMPA(4.3eq.)的烧瓶中，然后冷却至–40℃。在–45℃～–40℃的温度之间，逐滴加入在THF(干燥,400mL)中的烯酮(IV)(67mmol)和TMSCl(2.2eq.)。完全添加后，使黑色的反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后，将混合物倾倒入冰冷的NH4Cl(10%,500mL)溶液中。分离各层，并且水层用EtOAc(2x400mL)萃取。合并的有机层用1M HCl溶液(2x200mL)、25%NH3(aq.)溶液、盐水(200mL)清洗，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到的棕色油状物(XXIa)(>100%)在后面的步骤中无需进一步纯化即使用。
3-苄基-15β-(6-羟己基)-雌酮(XXIIa)
粗品类固醇(XXIa)(73.54g)溶解于MeOH(240mL)中，并加入TsOH(0.62eq.与(IV)比较)。有机溶液于室温搅拌过夜。加入水(150mL)并蒸发溶剂。加入更多的水(70mL)，混合物用EtOAc(250mL,200mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。剩余的棕色油状物(50g)经柱色谱法(SiO2,庚烷/EtOAc=3/7)纯化，得到(XXII)，为黄色油状物(20.60g,0.045mol,67%超过2步)。由于一些杂质在NMR上仍旧可见，进行重结晶(EtOAc/庚烷=1/3)，并得到(XXII)，为白色固体(26mmol)。
3-苄基-15β-(6-O-甲磺酰基己基)-雌酮(XXIIIa)
将(XXIIa)(43mmol)溶解于THF(250mL)中；加入三乙胺(1.5eq.)和甲磺酰氯(1.5eq.)。室温搅拌2小时后，完成转化，并加入EtOAc(500mL)。混合物用水(250mL)和饱和NaHCO3(400mL)清洗。合并的水层用EtOAc(400mL)萃取；有机层用盐水(250mL)清洗，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到23g黄色油状物(XXIIIa),其无需进一步纯化即在后面的步骤中使用。
3-苄基-15β-(6-O-叠氮基-己基)-雌酮(XII-IIIa)
将(XXIIIa)(43mmol)溶解于DMF(230mL)中，并加入叠氮化钠(2eq.)。混合物于70°C搅拌3小时，然后冷却至室温。混合物用EtOAc(600mL)稀释，并用水(400mL,300mL)清洗。水层用EtOAc(400mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(300mL)清洗。有机相经Na2SO4干燥和过滤后，减压下除去溶剂。最后痕量的溶剂在高真空(7mbar)中于65°C除去，得到(XII-IIIa)，为橙色油状物(97%)。
从各自的醇开始，式(I)的含R7=H的某些叠氮化物中间体(XII)的合成途径描述于专利申请WO 2005/04730316中，含R7≠H的某些叠氮化物中间体的合成途径描述于PCT申请WO 2006/12580045。
本发明式(Ix)化合物的合成方案
某些式Ix化合物可通过以下途径制备：
Figure BDA00002063047100681
方案4：在C15具有构型为α或β且X、Y、R2、R7和n如上文定义的式(Ix)化合物的制备途径I，库合成
1,4二取代的三唑(XXIV)可通过作为还原剂的抗坏血酸钠和少量水存在下铜催化具有末端炔烃的叠氮化物(XIIa-I、II、III)的偶联合成(参见例如Sharpless[2002]54和WO 2003/10197250)。可能的另一种方法是室温下或较高温度(例如≤80°C)时的铜(I)催化方法。也可使用不同的铜源，具有不同氧化态如0、I或II的铜，这类铜的非限制性实例为CuX(其中X=Cl、Br、I)，CuOAc和Cu(参见例如，WO 2006/06358549)。通常，在低温时在溶剂如MeOH、EtOH、叔-BuOH、1,4-二
Figure BDA00002063047100691
烷、AcN、DMSO、丙酮、DMF、NMP或THF中，使用相对于炔烃或叠氮化物摩尔量的0.1～10%范围内的Cu-源的量。上述偶联也可热进行，因此不需作为催化剂的Cu)。然而，此方法也可生成1,5-二取代的三唑。
XXIV的合成
一起加入0.05mmol叠氮化物(XIIa-I,II,III)、0.05mmol炔烃衍生物、约1mg抗坏血酸钠和0.5mg CuSO4，并溶解于4ml水/乙醇(2:1)中。在微波炉(密封的10ml试管,Personal Chemistry,EmrysOptimizer)中将样品于120°C照射300sec.后，将反应混合物冷却至室温，并用4ml乙酸乙酯稀释，用盐水萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥后，在真空离心机中蒸发至干燥。经LC-MS控制质量后，此化合物用于生物学试验。
或者，式(Ix)化合物可通过以下途径(方案5)制备：
Figure BDA00002063047100701
方案5：在C15具有构型为α或β且R2、R7和n如上文定义的式(Ix)
化合物的制备途径I，库合成
XXIX的合成
化合物XXVI
叠氮化物(XIIb-I,II,III)(25mmol)、原甲酸三乙酯(7.5eq.)、乙二醇(11eq.)和TsOH(0.06eq.)于40°C搅拌过夜。将反应混合物倾倒入含有吡啶(5mL)的冰/水(1L)中，并搅拌2小时。混合物用EtOAc(3x350mL)萃取，合并的有机层用水(300ml)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品(XXVI)，其经SiO2(1L和700mL,DCM)通过柱色谱法纯化两次，得到(XXVI)。
化合物XXVII
一起加入0.09mmol叠氮化物XXVI、0.09mmol炔烃衍生物、约2mg抗坏血酸钠和1mg CuSO4，并溶解于5ml水/乙醇(2:1)中。在微波炉(密封的10ml试管,Personal Chemistry,Emrys Optimizer)中将样品于120°C照射300sec.后，将反应混合物冷却至室温，并用4ml乙酸乙酯稀释，用盐水萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥后，在真空离心机中蒸发至干燥。
经LC-MS控制质量后，化合物(XXVII)无需纯化用于进一步的合成。
化合物XXVIII
向三唑衍生物(XXVII)中加入0.75mmol甲酸铵(ammoniumformiate)、50mg Pd/C(10%)和5ml甲醇。在微波炉(密封的10ml试管,Personal Chemistry,Emrys Optimizer)中将样品于90°C照射120sec.后，将反应混合物冷却至室温，并经硅藻土过滤，用1ml甲醇洗涤两次。将甲醇溶液在真空离心机中蒸发至干燥。在4ml EtOAc和4ml水之间分离粗品产物。有机层经Na2SO4干燥，并在真空离心机中蒸发至干燥。
经LC-MS控制质量后，化合物(XXVIII)无需纯化用于进一步的合成。
化合物XXIX
向脱苄基化的三唑衍生物(XXVIII)中加入50mg聚合物结合的对甲苯磺酸（polymer bound para toluene suolfonic acid）和5ml甲醇/水(1:1)。在微波炉(密封的10ml试管,Personal Chemistry,EmrysOptimizer)中样品于150°C照射300sec.后，将反应混合物冷却至室温，在真空离心机中蒸发甲醇。向残余物中加入4ml EtOAc和4ml水。分离有机层，经Na2SO4干燥，并在真空离心机中蒸发至干燥。
经LC-MS控制质量后，化合物用于生物学试验。
用于制备含R 7 =H的XXVI的选择性实施例
苄基-5-(3-叠氮基-丙基)-3-羟基-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVI-Ia)
将酮(XII-Ia)(25mmol)、原甲酸三乙酯(7.5eq.)、乙二醇(11eq.)和TsOH(0.06eq.)于40°C搅拌过夜。将反应混合物倾倒入含吡啶(5mL)的冰/水(1L)中，并搅拌2小时。混合物用EtOAc(3x350mL)萃取，合并的有机层用水(300ml)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品(XXVI-Ia)(15.2g)，为黄色油状物。粗品油状物经SiO2(1L和700mL,DCM)通过柱色谱法纯化两次，得到(XXVI-Ia)(73%)，为淡黄色油状物。低温时形成白色泡沫，其在室温时融化。
1-{2-[3-(苄氧基)-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢螺[环戊烷并[a]菲-17，2'-[1,3]二氧杂环戊]-15-基]乙基}三氮杂-1,2-二烯-2-鎓(XXVI-IIa)
将乙二醇(3mL)和TsOH(0.05mmol)加入(XII-IIa)(1.3mmol)的原甲酸三乙酯(10mL)混悬液中。反应混合物于55°C(外部)搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰水(90mL)和吡啶(0.3mL)的混合物中，搅拌3小时。混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用水(9x75mL)和盐水广泛洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到(XXVI-IIa)(910mg)，为油状物。经柱色谱法(SiO2,DCM)纯化，得到(XXVI-IIa)(67%)，为无色油状物。
1-{3-[3-(苄氧基)-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢螺[环戊烷并[a]菲-17，2'-[1,3]二氧杂环戊]-15-基]丙基}三氮杂-1,2-二烯-2-鎓(XXVI-IIb)
由(XII-IIb)(27.5mmol)、原甲酸三乙酯(165.2mmol)、乙二醇(220mmol)、TsOH(2.75mmol)，根据(XXVI-IIa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,DCM)后，得到(XXVI-IIb)(73%)，为浅色油状物。
1-{4-[3-(苄氧基)-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢螺[环戊烷并[a]菲-17，2'-[1,3]二氧杂环戊]-15-基]丁基}三氮杂-1,2-二烯-2-鎓(XXVI-IIc)
由(XII-IIc)(22.9mmol)、原甲酸三乙酯(169mmol)、乙二醇(250mmol)、TsOH(1.35mmol)，根据(XXVI-IIa)的操作合成，柱色谱法(SiO2,DCM)后，得到(XXVI-IIc)(95%)，为浅色油状物。
1-{5-[3-(苄氧基)-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢螺[环戊烷并[a]菲-17，2'-[1,3]二氧杂环戊]-15-基]戊基}三氮杂-1,2-二烯-2-鎓(XXVI-IId)
由(XII-IId)(14mmol)、原甲酸三乙酯(82mmol)、乙二醇(109mmol)、TsOH(1mmol)，根据(XXVI-IIa)的操作合成，得到(XXVI-IId)(99%)，为黄色油状物。
1-{6-[3-(苄氧基)-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢螺[环戊烷并[a]菲-17，2'-[1,3]二氧杂环戊]-15-基]己基}三氮杂-1,2-二烯-2-鎓(XXVI-IIIa)
由(XII-IIa)(41mmol)、原甲酸三乙酯(273mmol)、乙二醇(332mmol)、TsOH(4mmol)，根据(XXVI-IIa)的操作合成，得到(XXVI-IIIa)(22g)，为黄色油状物。
用于制备含R 7 =H的XXIX 的选择性实施例
I.含R 2 =m-OH-苯基
3-苄氧基-15-[3-(4-m-羟苯基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVII-Ia-I)
将叠氮化物(XXVI-Ia)(1.4mmol)、3-羟苯基乙炔(2eq.)、L-抗坏血酸钠盐(0.1eq.)和CuSO4.5H2O(0.01eq.)在微波中在2:1水:EtOH混合物(8mL)中于120°C加热10分钟。将反应混合物转移至含MeOH的烧瓶中，通过蒸发除去醇。加入水(30mL)，混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到948mg粗品(XXVII-Ia-I)，为橙色油状物。此油状物经自动柱色谱法(Rf=0.27，DCM w.2.5%MeOH)纯化，得到(XXVII-Ia-I)(43%)，为白色泡沫。
3-羟基-15-[3-(4-m-羟苯基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVIII-Ia-I)
将在MeOH(25mL)中的(XXVII-Ia-I)(1.1mmol)、NH4OOCH(7.2eq.)和10%Pd/C(650mg)在微波中于90℃加热3分钟。冷却后，混合物经
Figure BDA00002063047100731
过滤，此
Figure BDA00002063047100732
用MeOH(200mL)洗涤。浓缩滤液，并将残余物置于EtOAc(200mL)中，并用水(30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXVIII-Ia-I)(81%)，为白色泡沫。
3-羟基-15-[3-(4-m-羟苯基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮(XXIX-Ia-I)，还称为化合物22
(XXVIII-Ia-I)(0.89mmol)和在含数滴丙酮的MeOH:水1:1(20mL)中的几毫克的TsOH在微波中于150℃加热5分钟。混合物转移至烧瓶中，并蒸发MeOH。向残余物中加入水(30mL)和数滴NaHCO3，混合物用EtOAc(3x75mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXIX-Ia-I)(88%)，为灰白色固体。
1H-NMR(CD3OD/δ/ppm):0.75,m,1H；1.0,s,3H；1.2-1.6,m,7H；1.8,m,3H；2.0,m,4H；2.2-2.4,m,3H；2.6-2.9,m,3H；4.5,t,2H；6.4,m,1H；6.5,dd,1H；7.1,d,1H,7.3,m,3H；8.3,s,1H
II.含R 2 =p-Me-苯基
3-苄氧基-15-[3-(4-对甲苯基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVII-Ia-II)
叠氮化物(XXVI-Ia)(2.9mmol)、对甲苯基乙炔(2eq.)、L-抗坏血酸钠盐(0.1eq.)和CuSO4.5H2O(0.01eq.)在微波中在2:1水:EtOH混合物(16mL)中于120°C加热10min.将反应混合物转移至含MeOH和EtOAc的烧瓶中。通过蒸发除去MeOH、EtOH和EtOAc，并向残余物中加入水(30mL)，所述残余物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到1.68g(XXVII-Ia-II)，为淡黄色固体。此油状物由自动柱色谱法(Rf=0.32，使用DCM w.2.5%IPA)纯化，得到纯净的(XXVII-Ia-II)(83%)，为白色泡沫。
3-羟基-15-[3-(4-对甲苯基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVIII-Ia-II)
将(XXVII-Ia-II)(2.4mmol)、NH4OOCH(7.2eq.)和10%Pd/C(1.4g)悬浮于MeOH(25mL)中，混合物在微波中于90℃加热3分钟。经
Figure BDA00002063047100751
过滤后，此用300mL MeOH洗涤，并将滤液浓缩。将残余物置于250mL EtOAc中，并用水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到约300mg上述产物。此
Figure BDA00002063047100753
用200mL DCM洗涤，并将滤液浓缩。将残余物置于250mL EtOAc中，并用水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，与EtOAc级分合并并浓缩，得到956mg的产物和起始材料的混合物。此混合物经自动柱色谱法(Rf=0.42，使用EtOAc:庚烷1:1)纯化，得到(XXVIII-Ia-II)(30%)，为白色固体。
3-羟基-15-[3-(4-对甲苯基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-(XXIX-Ia-II)，还称为化合物25
(XXVIII-Ia-II)(0.71mmol)和在15mL MeOH:水(1:1)中的几mg的TsOH和数滴丙酮在微波中于150℃加热5分钟。将反应混合物转移至烧瓶中，并除去MeOH。加入水(30mL)和数滴饱和NaHCO3。混合物用EtOAc(75mL)和DCM(2x75mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到(XXIX-Ia-II)(73%)。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):1.0,s,3H；1.3,m,3H；1.5,m,1H；1.7,m,4H；1.8-2.1,m,4H；2.2,m,2H；2.4,s,4H；2.8,m,3H；4.4,t,2H；4.6,s,1H；6.5,m,1H；6.6,dd,1H；7.1,d,1H；7.2,m,2H；7.7,m,3H
III.含R 2 =p-MeO-苯基
3-苄氧基-15-[3-(4-0-甲氧基苯甲酰基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVII-Ia-III)
将叠氮化物(XXVI-Ia)(3.06mmol)、乙炔基-p-甲氧基苯甲酰(2eq.)、L-抗坏血酸钠盐(0.1eq.)和CuSO4.5H2O(0.01eq.)在微波中在2:1水:EtOH混合物(16mL)中于120°C加热10分钟。将反应混合物转移至含EtOAc的烧瓶中，通过蒸发除去EtOAc和EtOH。加入水(30mL)，混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2g粗品(XXVII-Ia-III)。该产物经自动色谱法(Rf=0.44，使用DCM w.2.5%IPA)纯化，得到(XXVII-Ia-III)(47%)，为白色固体。
3-羟基-15-[3-(4-0-甲氧基苯甲酰基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVIII-Ia-III)
将在MeOH(50mL)中的(XXVII-Ia-III)(1.45mmol)、NH4OOCH(7.2eq.)和10%Pd/C(750mg)在微波中于90℃加热5分钟。混合物经过滤，残余物用100mL MeOH和100mL DCM洗涤。浓缩滤液，并将残余物置于EtOAc(250mL)中，用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXVIII-Ia-III)(91%)，为无色油状物。
3-羟基-15-[3-(4-0-甲氧基苯甲酰基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮(XXIXI-Ia-III)，还称为化合物20
将(XXVIII-Ia-III)(1.45mmol)和在含有数滴丙酮的1:1水:MeOH(30mL)中的TsOH(几mg)在微波中于150°C加热300sec。反应混合物转移至烧瓶中，并通过蒸发除去MeOH。将数滴饱和NaHCO3和水(30mL)加入残余物中，得到的混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXVIII-Ia-III)和(XXIXI-Ia-III)的混合物(492mg)，为白色泡沫。将此混合物悬浮于含有数滴丙酮的1:1水:MeOH(30mL)中，并加入几mg的TsOH。将混合物在微波中于150°C加热300sec。将反应混合物转移至烧瓶中，并通过蒸发除去MeOH。将数滴饱和NaHCO3和水(30mL)加入残余物中，得到的混合物用EtOAc(50mL)和DCM(2x50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXIXI-Ia-III)。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):1.0,s,3H；1.30,m,2H；1.4-1.60,m,3H；1.80,m,2H；1.8-2.10,m,5H；2.1-2.40,m,3H；2.80,m,3H；3.80,s,3H；4.40,m,2H；4.70,s,1H；6.50,m,1H；6.60,dd,1H；7.00,d,2H；7.10,d,1H；7.70,s,1H；7.80,d,2H
IV.含R 2 =异丁基
3-苄氧基-15-[3-(4-异丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVII-Ia-IV)
将叠氮化物(XXVI-Ia)(1.88mmol)、4-甲基-1-戊炔(1eq.)、L-抗坏血酸钠盐(0.1eq.)和CuSO4.5H2O(0.01eq.)在微波中在2:1水:EtOH混合物(8mL)中于120°C加热300sec。反应混合物转移至含MeOH的烧瓶中，并通过蒸发除去MeOH和EtOH。加入水(30mL)，混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXVII-Ia-IV)(76%)，为白色泡沫。
3-羟基-15-[3-(4-异丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVIII-Ia-IV)
将在MeOH(28mL)中的(XXVII-Ia-IV)(1.4mmol)、NH4OOCH(7.2eq.)和10%Pd/C(1g)在微波中于90°C加热3分钟。反应混合物经
Figure BDA00002063047100771
过滤，同时仍旧温热(由于产生压力，这导致一些物料损失)，并将此
Figure BDA00002063047100772
用MeOH(100mL)冲洗。浓缩滤液，并将残余物置于EtOAc(100mL)中，用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXVIII-Ia-IV)(76%)，为淡黄色油状物。
3-羟基-15-[3-(4-异丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷[a]菲-17-酮(XXIX-Ia-IV)，还称为化合物31
将(XXVIII-Ia-IV)(0.36mmol)和在含有数滴丙酮的1:1水:MeOH(8mL)中的TsOH(几mg)在微波中于150°C加热300sec。将反应混合物转移至烧瓶中，并通过蒸发除去MeOH。将数滴饱和NaHCO3和水(20mL)加入残余物中，并将得到的混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXIX-Ia-IV)(99%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):1.0,m,9H；1.2,m,3H；1.4-1.6,m,1H；1.7,m,3H；1.8-2.1,m,7H；2.1-2.5,m,4H；2.6,d,2H；2.8,m,3H；4.3,m,2H；4.8,b,1H；6.5,m,1H；6.6,m,1H；7.1,d,1H
V.含R 2 =CH 2 CH 2 -苯基
3-苄氧基-15-[3-(4-(2-苯乙烷)-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVII-Ia-V)
将叠氮化物(XXVI-Ia)(2.9mmol)、4-苯基-1-丁炔(2eq.)、L-抗坏血酸钠盐(0.1eq.)和CuSO4.5H2O(0.01eq.)在微波中在2:1水:EtOH混合物(16mL)中于120°C加热10分钟。反应混合物转移至含EtOAc的烧瓶中，通过蒸发除去EtOAc和EtOH。加入水(30mL)，混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品(XXVII-Ia-V)(1.85g)，为红色油状物。此油状物经自动柱色谱法(Rf=0.43，用DCM:IPA 97.5:2.5)纯化，得到(XXVII-Ia-V)(61%)，为粘性粉红色泡沫。
3-羟基-15-[3-(4-(2-苯乙烷)-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVIII-Ia-V)
将在MeOH(50mL)中的(XXVII-Ia-V)(1.76mmol)、NH4OOCH(7.2eq.)和10%Pd/C(1g)在微波中于90℃加热5分钟。混合物经
Figure BDA00002063047100781
过滤，残余物用250mL MeOH洗涤。浓缩滤液，并将残余物置于EtOAc(250mL)中，用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXVIII-Ia-V)(75%)，为淡黄色油状物，其固化，为白色固体。
3-羟基-15-[3-(4-(2-苯乙烷)-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮(XXIX-Ia-V)，还称为化合物16
将(XXVIII-Ia-V)(1.3mmol)和在含数滴丙酮的30mL MeOH:水1:1中的几mg TsOH在微波中于150℃加热5分钟。反应混合物转移至烧瓶中，并通过蒸发除去MeOH。将数滴饱和NaHCO3和水(30mL)加入残余物中，得到的混合物用EtOAc(3x75mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并得到(XXIX-Ia-V)(504mg，纯度>94%，根据HPLC)。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):1.0,s,3H；1.3,m,3H；1.4-1.6,m,2H；1.7-1.8,m,3H；1.8-2.0,m,4H；2.1-2.4,m,3H；2.8,m,3H；3.0,m,4H；3.3-3.8,b,1H；4.3,t,2H；6.5,m,1H；6.6,dd,1H；7.1-7.3,m,7H
VI.含R 2 =CH 2 CH 2 -CH(CH 3 ) 2
3-苄氧基-15-[3-(4-异戊基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVII-Ia-VI)
将叠氮化物(XXVI-Ia)(2.99mmol)、5-甲基-1-己炔(2eq.)、L-抗坏血酸钠盐(0.1eq.)和CuSO4.5H2O(0.01eq.)在微波中在2:1水:EtOH混合物(16mL)中于120°C加热10分钟。将反应混合物转移至含EtOAc的烧瓶中，并通过蒸发除去EtOAc和EtOH。加入水(30mL)，混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXVII-Ia-VI)(78%)，为橙色油状物。
3-羟基-15-[3-(4-异戊基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮乙二醇缩醛(XXVIII-Ia-VI)
将在MeOH(50mL)中的(XXVII-Ia-VI)(2.35mmol)、NH4OOCH(7.2eq.)和10%Pd/C(1.25g)在微波中于90℃加热5分钟。混合物经
Figure BDA00002063047100791
过滤，残余物用250mL MeOH洗涤。浓缩滤液，并将残余物置于EtOAc(250mL)中，用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(XXVIII-Ia-VI)(56%)，为橙色油状物。
3-羟基-15-[3-(4-异戊基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-13-甲基-6，7，8,9,11,12,13,14,15，16-十氢-环戊烷并[a]菲-17-酮WH0507-07(XXIX-Ia-VI)，还称为化合物30
将(XXVIII-Ia-VI)(1.3mmol)和在含数滴丙酮的30mL MeOH:水1:1中的几mg TsOH在微波中于150℃加热5分钟。反应混合物转移至烧瓶中，并通过蒸发除去MeOH。将数滴饱和NaHCO3和水(30mL)加入残余物中，得到的混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并得到(XXIX-Ia-VI)(295mg，纯度>94%，根据HPLC)。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):1.0,d,9H；1.2-1.4,m,2H；1.4-1.6,m,11H；1.6-1.8,m,2H；1.8-2.0,m,5H；2.0-2.4,m,4H；4.4,m,2H；6.5,m,1H；6.6,dd,1H；7.1,d,1H；7.3,s,1H
式I化合物的选择实施例
3-羟基-15β-[2-(4-苯乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(1)
1号化合物根据方案5合成。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):1.00,s,3H；1.33-1.43,m,1H；1.42-1.54,m,2H；1.62-1.72,m,2H；1.74-1.80,m,1H；1.83-1.92,m,2H；2.19-2.27,m,4H；2.32-2.41,m,2H；2.78-2.89,m,2H；2.98-3.03,m,2H；3.05-3.09,m,2H；4.21-4.28,m,1H；4.36,ddd,J＝13.5,7.7,5.3Hz,1H；6.44,s,1H；6.63,d,J＝2.7Hz,1H；6.67,dd,J＝8.4,2.6Hz,1H；7.08,s,1H；7.10,d,J＝8.2Hz,1H；7.15-7.20,m,3H；7.23-7.29,m,2H
3-羟基-15β-{2-[4-(3,5-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(5)
5号化合物根据方案5合成。
1H-NMR(DMSO-d6/δ/ppm):0.96,s,3H；1.23-1.30,m,J＝17.8,11.7,5.6Hz,1H；1.32-1.37,m,2H；1.58-1.66,m,1H；1.67-1.73,m,J＝11.6,7.0Hz,2H；1.74-1.80,m,1H；1.91-1.99,m,J＝12.6,12.6,6.2,6.2Hz,1H；2.11-2.30,m,4H；2.30-2.38,m,1H；2.40-2.46,m,1H；2.64-2.72,m,1H；2.77-2.85,m,1H；4.41-4.50,m,2H；6.46,d,J＝2.4Hz,1H；6.51,dd,J＝8.2,2.4Hz,1H；7.03,d,J＝8.5Hz,1H；7.17-7.23,m,J＝9.4,9.4,2.3,2.1Hz,1H；7.53-7.58,m,J＝8.7,2.3Hz,2H；8.77,s,1H；9.00,s,1H
3-羟基-15β-{3-[4-(3,5-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(18)
18号化合物根据方案5合成。
1H-NMR(DMSO-d6/δ/ppm):0.90,s,3H；1.21-1.42,m,4H；1.41-1.58,m,2H；1.61-1.73,m,2H；1.74-1.82,m,1H；1.97-2.05,m,2H；2.12-2.20,m,1H；2.21-2.29,m,2H；2.36-2.39,m,2H；2.58-2.65,m,J＝9.8,6.3,6.0Hz,2H；4.40-4.49,m,2H；6.37,d,J＝2.4Hz,1H；6.50,dd,J＝8.4,2.6Hz,1H；7.01,d,J＝8.2Hz,1H；7.21,tt,J＝9.3,2.4Hz,1H；7.56,ddd,J＝15.8,7.1,2.1Hz,2H；8.75,s,1H；9.00,s,1H
4-{1-[3-(3-甲氧基-15β-17-氧代-雌-1,3,5(10)-三烯-15-基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-苯甲酸甲酯(89)
化合物89根据方案5合成。
13C-NMR(CD3OD/δ/ppm):17.7,q,1C；25.5,t,1C；26.8,t,1C；27.9,t,1C；29.4,t,1C；30.4,t,1C；33.9,t,1C；34.0,d,1C；36.0,d,1C；42.4,t,1C；44.5,d,1C；47.1,s,1C；50.3,t,1C；52.1,q,1C；52.7,d,1C；55.2,q,1C；111.6,d,1C；113.8,d,1C；120.2,d,1C；125.5,d,2C；126.0,d,1C；129.7,s,1C；130.3,d,2C；132.1,s,1C；134.9,s,1C；137.6,s,1C；146.9,s,1C；157.8,s,1C；166.8,s,1C；220.0,s,1C
1H-NMR(CD3OD/δ/ppm):0.99,s,3H；1.38-1.49,m,5H；1.60-1.68,m,4H；1.68-1.77,m,1H；1.83-2.00,m,2H；2.06-2.18,m,1H；2.23-2.30,m,1H；2.31-2.51,m,2H；2.78-2.85,m,2H；3.77,s,3H；3.94,s,3H；4.39-4.51,dd,2H；6.56-6.61,s,1H；6.67-6.74,d,1H；7.13-7.19,d,1H；7.84,s,1H；7.88-7.94,d,2H；8.10-8.11,d,2H
通过库合成制备的含X和Y=O的式(Ix)的另外的示例性化合物在表3中列出：
Figure BDA00002063047100821
Figure BDA00002063047100822
Figure BDA00002063047100831
Figure BDA00002063047100841
Figure BDA00002063047100851
Figure BDA00002063047100871
表3：式Ix化合物的选择性实施例
根据本发明的所有化合物可如上文方案1-5中较详细所述制备。显然，如权利要求的式(Ix)定义的另外取代或修饰的化合物可类似制备，例如通过使用方案4或5中描述的起始炔烃化合物的取代或修饰的类似物制备。所述的选择性实施例不应认为是限制。
式(Iy)雌酮衍生物的合成
式(Iy)化合物的中间体
在C2处含变化的雌三烯衍生物的合成详细描述于PCT申请WO 2006/12580045中。
用于合成式(Iy)化合物的含X和Y=O的某些雌酮炔烃中间体可通过以下途径制备
Figure BDA00002063047100881
方案6：炔烃中间体(XXXII)的制备途径
含例如R1=苄基和R7=H的离析物(IV)的制备详细描述于PCT申请WO 2005/04730316中。
为了区域选择性地指向烯酮(IV)的C15，将新鲜配制的Grignard试剂(XXX)首先转化为铜酸盐。通过裂解TMS基团脱保护后，得到各自的炔烃(XXXII)。
根据方案6，选择的含R 7 =H和n=3的XXXII实例的详细合成
5-三甲基硅烷基戊-4-炔基氯化镁(XXX)
向在干燥THF(2.5mL)中的镁(60mmol)混合物中加入少量(5-氯戊-1-炔基)三甲基硅烷和碘。逐渐地，加入更多(5-氯戊-1-炔基)三甲基硅烷(60mmol)的干燥THF(17mL)溶液，并应用另外的加热以维持反应进行。完全添加后，将混合物在回流温度下搅拌2.5h。得到的含(XXX)的呈绿色的溶液无需进一步纯化即直接在下一步骤中使用。
3-O-苄基-15-(5-三甲基硅烷基戊-4-炔基)雌酮XXXIa
制备碘化铜(I)(60mmol)和氯化锂(63mmol)在干燥THF(120mL)中的溶液。将混合物冷却至-78°C。加入新鲜制备的Grignard试剂(XXX)(60mmol)在干燥THF中的溶液，以便温度维持在-77°C下。完全添加后，缓慢加入TMSCl(60mmol)及3-苄基脱氢雌酮(17mmol)在干燥的THF(85mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌18h。然后，过滤反应混合物，并倾倒入饱和NH4Cl水溶液中。混合物用EtOAc(3x)萃取，合并的有机层用1N HCl、30%氨水(3x)和盐水洗涤。溶液用Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。经柱色谱法(SiO2,庚烷/EtOAc梯度10%→15%)纯化后，得到化合物(XXXIa)(90%)，为淡黄色浆液。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):7.31-7.17,m,5H；7.05,d,1H；6.64,dd,1H；6.60,d,1H；4.87,s,2H；2.81-2.74,m,2H；2.28-2.08,m,6H；1.96-1.88,m,1H；1.80-1.72,m,1H；1.64-1.24,m,10H；0.90,s,3H；0.00,s,9H.
3-O-苄基-15-(戊-4-炔基)雌酮(XXXIIa)
向(XXXIa)(15mmol)的THF(46mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF(23mmol)溶液。反应混合物室温搅拌，随后进行TLC。1h后，反应完成，并用水猝灭。混合物用MTBE(3x)萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到化合物(XXXIIa)(99%)，为黄色浆液。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):7.45-7.32,m,5H；,7.20,d,1H；,6.79,dd,1H；,6.75,d,1H；,5.04,s,2H；,2.93-2.90,m,2H；,2.44-2.21,m,6H；,2.12-2.03,m,1H；,1.97,t,1H；,1.95-1.90,m,1H；,1.74-1.45,m,6H；,1.04,s,3H.
式(Iy)的某些化合物由炔烃中间体通过以下途径制备：
Figure BDA00002063047100901
方案7：三唑化合物(Iy-I)的制备途径
通过原位发生的叠氮化物使用反式-N,N-二甲基-1,2-环己二胺作为Cu(I)的配体，将炔烃化合物(XXXII)转化为对应的三唑化合物(XXXIII)。脱保护后，得到对应的三唑(Iy-I)。
根据方案7，选择的含R 1 、R 7 =H且n=3的(Iy-I)实例的详细合成
3-O-苄基-15-(3-(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)雌酮(XXXIIIa)
将在H2O/DMSO 5:1(3.5mL)中的化合物(XXXII)(1.2mmol)、1-碘丁烷(1.2mmol)、叠氮化钠(2.3mmol)、抗坏血酸钠(0.1mmol)、反式-N,N-二甲基-1,2-环己二胺(0.2mmol)和碘化铜(I)(0.1mmol)的混合物在微波中于100°C加热1.5h。加入水，并将混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用水洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并经柱色谱法(SiO2,庚烷/EtOAc梯度30%→50%)纯化，得到(XXXIIIa)(56%)，为乳白色浆液。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):7.45-7.31,m,5H；,7.25,s,1H；,7.19,d,1H；,6.78,dd,1H；,6.74,d,1H；,5.04,s,2H；,4.32,t,2H；,2.91-2.87,m,2H；,2.75-2.73,m,2H；,2.43-2.32,m,5H；,2.04-1.95,m,1H；,1.92-1.63,m,8H；,1.49-1.26,m,6H；,1.00,s,3H；,0.95,t,3H.
15-[3-(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基]-3-羟基雌雌-1(10),2,4-三烯-17-酮(300)
向在MeOH(6mL)和EtOAc(3mL)中的(XXXIIIa)(0.65mmol)和Pd/C(40mg)的混合物中充入H2。随后反应通过TLC监测，低转化1d后，加入过量催化剂。反应完成后，催化剂经
Figure BDA00002063047100911
滤掉，该
Figure BDA00002063047100912
用MeOH洗涤。蒸发溶剂得到灰色浆液，其经柱色谱(SiO2,庚烷/EtOAc梯度50%→70%)纯化。蒸发溶剂得到化合物(300)(72%)，为灰白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):7.27,s,1H；,7.11,d,1H；,6.63,dd,1H；,6.61,d,J1H；,5.65,broad s,1H；,4.33,t,2H；,2.86-2.82,m,2H；,2.76-2.74,m,2H；,2.42-2.30,m,5H；,1.90-1.61,m,9H；,1.46-1.31,m,6H；,0.98,s,3H；,0.95,t,3H
或者，如果R2是，例如2,4-二氟，则某些式(Iy)化合物可由炔烃中间体通过以下途径(方案8)制备：
Figure BDA00002063047100913
方案8：含R2=二氟苯基的三唑的另一种制备途径
2,4-二氟苯胺的重氮化和随后被叠氮化钠的取代产生叠氮化物(XXXIV)(参见Suginome等人，198955)。由Cu(I)催化与炔烃化合物(XXXII)的偶联产生保护的三唑(XXXV)。脱保护后得到对应的三唑(Iy-II)。
根据方案8，选择的含R 1 、R 7 =H且n=3的(Iy-II)实例的详细合成。
2,4-二氟苯基叠氮化物(XXXIVa)
将2,4-二氟苯胺(99mmol)溶解于三氟乙酸(86mL)和硫酸(17mL)的混合物中。混合物在冰浴中冷却，缓慢加入亚硝酸钠(129mmol)的水(86mL)溶液，同时维持T<10°C。将混合物于0°C搅拌另外的30min，之后逐滴加入叠氮化钠(11.3g,174mmol)的水(63mL)溶液[注意：气体剧烈逸出]。添加期间维持温度在12°C以下。混合物于室温搅拌过夜，然后用MTBE(3x)萃取，合并的有机层用2.5N NaOH水溶液洗涤，直至除去所有痕量三氟乙酸。用水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并经短柱(SiO2,戊烷)得到(XXXIV)(85%)，为黄色液体。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):7.06-6.98,m,1H；6.91-6.83,m,2H
19F-NMR(CDCl3/δ/ppm):-114.3,m,1F；-122.1,m,1F
3-O-苄基-15-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)雌酮(XXXVa)
向在叔丁醇(4x10mL)中的(XXXII)(5.0mmol)和(XXXIV)(5.5mmol)中加入抗坏血酸钠(1.0mmol)的水(4x0.5mL)溶液和硫酸铜(II)五水合物(1mmol)的水(4x0.5mL)溶液。然后，将此混合物在微波(Biotage,30min,100°C)中加热并倾倒入水中。混合物用CH2Cl2(3x)萃取，用水(2x)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并蒸发溶剂得到黄色浆液。经柱色谱法(SiO2,庚烷/EtOAc梯度20%→35%)纯化，得到化合物(XXXVa)(82%)，为灰白色固体。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):7.94-7.92,m,1H；,7.77,d,1H；,7.45-7.32,m,5H；,7.19,d,1H；,7.10-7.03,m,2H；,6.79,dd,1H；,6.73,d,1H；,5.04,s,2H；,2.89-2.83,m,4H；,2.45-2.34,m,5H；,2.04-1.96,m,1H；,1.94-1.84,m,2H；,1.75-1.71,m,4H；,1.50-1.44,m,4H；,1.02,s,3H
19F-NMR(CDCl3/δ/ppm):-108.3,m,1F；-119.7,m,1F
15β-{3-[1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]丙基}-3-羟基雌-1(10),2,4-三烯-17-酮(301)
向(XXXVa)(0.70mmol)在EtOH(15mL)中的混合物中加入10%Pd/C(400mg)在EtOH(10mL)中的浆液。混合物充入H2-气(1atm)，并于在室温搅拌18h。根据TLC分析后，完成反应，并且混合物经垫过滤，并用MeOH洗涤。蒸发溶剂，并经柱色谱法纯化，得到301(79%)，为白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):7.97-7.89,m,1H；,7.78,d,1H；,7.14-7.02,m,3H；,6.65,dd,1H；,6.59,d,1H；,5.19,s,1H；,2.87-2.81,m,4H；,2.45-2.27,m,5H；,2.00-1.88,m,3H；,1.77-1.69,m,4H；,1.52-1.44,m,4H；,1.01,s,3H；.
19F-NMR(CDCl3/δ/ppm):-108.2,m,1F；-119.7,m,1F
或者，如果X,Y=F，则某些式(Iy)化合物可由酮三唑(XXXIII)通过以下途径(方案9)制备：
Figure BDA00002063047100932
方案9：某些二-氟-三唑(Iy-III)的制备途径
将酮三唑(XXXIII)用Deoxofluor氟化。通过裂解保护基团将氧脱保护得到三唑(Iy-III)。
根据方案9，选择的含R 1 、R 7 =H且n=3的(Iy-III)实例的详细合 成
3-O-苄基-15-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)-17，17-二氟雌酮(XXXVIa)
0°C时向(XXXIII)(12.4mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入50%Deoxofluor的甲苯(113mmol)溶液。加入数滴EtOH后，混合物温热至室温并搅拌18h。加入额外的CH2Cl2以维持澄明溶液，并加入数滴额外的EtOH。混合物加热至回流温度，并搅拌2.5天。TLC显示充分转化后，将反应混合物小心倾倒入冷的饱和NaHCO3溶液(400mL)中。混合物用CH2Cl2(3x130mL)萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并蒸发溶剂后，得到棕色固体(8.0g)，其经柱色谱法(SiO2,庚烷/CH2Cl2/EtOAc梯度5:4:1→4:5:1)纯化。得到的固体(5.6g)通过反相柱色谱法(RediSep柱120g,H2O/MeCN梯度25%→100%,流速55ml/min)进一步纯化，得到(XXXVIa)(12%)，为白色晶状固体。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):7.97-7.89,m,1H；,7.76,d,,1H；,7.45-7.32,m,5H；,7.19,d,1H；,7.09-7.02,m,2H；,6.78,dd,1H；,6.72,d,1H；,5.04,s,2H；,2.84-2.78,m,4H；,2.44-2.19,m,5H；,2.17-1.83,m,2H；,1.79-1.58,m,6H；,1.54-1.35,m,3H；,1.02,s,3H.
19F-NMR(CDCl3/δ/ppm):-105.2,m,1F；,-108.3,m,1F；,-116.2,m,1F；,-119.7,m,1F
15-{3-[1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]丙基}-17，17-二氟雌-1(10),2,4-三烯-3-醇(302)
向(XXXVIa)(1.44mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入10%Pd/C(450mg)在EtOH(20mL)中的浆液。烧瓶充入H2-气(1atm)，并于室温搅拌18h。TLC分析显示起始物料完全转化后，混合物经
Figure BDA00002063047100941
过滤，然后用MeOH洗涤
Figure BDA00002063047100942
蒸发溶剂后得到无色浆液(778mg)。经柱色谱法(SiO2,庚烷/EtOAc梯度20%→30%)纯化，得到(302)(87%)，为白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3/δ/ppm):7.96-7.88,m,1H；,7.78,d,1H；,7.13-7.02,m,3H；,6.65,dd,1H；,6.59,d,1H；,5.68,broad s,1H；,2.84-2.75,m,4H；,2.50-2.37,m,1H；,2.34-2.16,m,3H；,2.06-1.87,m,2H；,1.84-1.49,m,7H；,1.46-1.26,m,3H；,0.99,s,3H
19F-NMR(CDCl3/δ/ppm):-105.2,m,1F；,-108.1,m,1F；,-116.2,m,1F；,-119.6,m,1F
生物学试验材料和方法
筛选策略
筛选以5个重要步骤进行：
1重组HPLC测定17βHSD1和17βHSD2
217βHSD1–MCF-7细胞测定
3雌激素受体结合和功能测定
4体内测定，例如UWT测定法，肿瘤模型，以及
5疾病-定向模型(disease-oriented models)，
因此，首先关注对重组人17β-HSD1的酶活性的影响和对重组人17β-羟基类固醇脱氢酶2型(17β-HSD2)选择的影响，该酶通过将E2转化为E1而催化17β-HSD1的逆反应(如WO200503252732中所述的方法)。这些基于蛋白质的试验在对应的基于细胞的测定之后(WO200503252732)。另一个重要的因素是如Burow等人(2001)56所述对在市售可得的结合测定(PanVera LCC,Madison,WI)中以及在功能性ERE-LUC受体基因测定中所研究的雌激素受体的选择。确定化合物的代谢和物理化学稳定性后，开始体内实验的第一步。体内雌激素活性的缺乏使用未成熟大鼠中经典子宫生长试验(Lauson等人(1939)57)证明。17β-HSD1-抑制的效应通过如Husen等人(2006)58所述在免疫缺乏小鼠中肿瘤异种移植物的17βHSD1-依赖性生长减少所证实。最后，如由Grümmer等人(2001)59和Einspanier等人(2005)60所公开的疾病-定向模型确定了这些化合物的概念的证据。
一些上述以及另外的测定更详细地描述如下：
17β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的抑制
17β-HSD1纯化：由“Bac to Bac表达系统”(Invitrogen)产生重组体杆状病毒。重组体杆粒通过使用“Cellfectin试剂”(Invitrogen)被转染到Sf9昆虫细胞中。采集60h后期细胞；按照Puranen等人(1994)描述的方法分离微粒体部分。等分部分被冷冻贮存直至酶活性测定时。
测定-重组体人17β-HSD1的抑制：重组蛋白质(0.1μg/ml)在1μM或0.1μM的浓度的潜在抑制剂存在下，在室温下在有30nM 3H-雌酮和1mM NADPH的20mM KH2PO4pH 7.4中培养30分钟。在DMSO中制备抑制剂贮备溶液。DMSO的最终浓度在全部样品中被调节到1％。通过加入10％三氯乙酸(最终浓度)停止酶反应。样品在微量滴定板中在4000rpm下离心10分钟。上层清液被施加于在装有Waters Sentry Guard柱的Waters Symmetry C18柱上的反相HPLC。在室温下，在作为洗脱溶剂的乙腈:水48:52的1ml/min流速下进行无梯度HPLC实验。放射性在洗脱液中由Packard Flow ScintillationAnalyzer监测。雌酮和雌二醇的总放射性是在每一样品中测定并且从雌酮到雌二醇的百分转化率是根据下面公式计算的：
Figure BDA00002063047100961
Figure BDA00002063047100962
％抑制如下计算：%抑制=100-%转化率
测定示例性化合物的该“%抑制”数值，并且结果概括于表4(对于17β-HSD1)中。
Figure BDA00002063047100971
Figure BDA00002063047100981
Figure BDA00002063047101011
Figure BDA00002063047101021
表4：选择的式I化合物的HSD 1抑制%值
17β-羟基类固醇脱氢酶3型酶的抑制
在体外在已建立的MCF-7细胞系上就17β-HSD3酶活性筛选化合物，每个细胞系稳定地表达17β-HSD3酶。通过HPLC系统检测在这些细胞系中在17β-HSD3作用下的底物相互转化和化合物的17β-HSD3抑制活性。
将不同量的试验化合物在17β-HSD3表达细胞的生长培养基中与氚标记的雄烯二酮(2nM)一起培养。在确切的培养时间后取出培养基样品，用三氯乙酸(TCA)终止反应。通过HPLC-偶联流动闪烁分析来分析样品。
转化：各试验化合物的17β-HSD3抑制活性是通过将没有任何试验化合物的对照样品(称为“阴性对照”)的转化率与含有被测试的特定化合物的试验样品(称为“测试样品”)的(减低的)转化率相比较而计算的。
Figure BDA00002063047101031
得到的结果显示于下表3中。每个化合物使用两种浓度。化合物的编号是指在实验部分中所示的编号。
测定示例性化合物的该“%抑制”数值，并且结果概述于表5(HSD3)中。
Figure BDA00002063047101032
表5：选择的式I化合物的17β-HSD3的抑制%数值
雌激素受体结合测定
本发明化合物与雌激素受体α和雌激素受体β的结合亲和性可以按照Koffmann等人[1991]61描述的体外ER结合测定来确定。或者，可以按照国际专利申请PCT/US/17799(公开号WO 00/07996)62进行雌激素受体结合测定。
雌激素受体反式激活测定
显示了对雌激素受体的结合亲和性的本发明化合物可以进一步就它们各自的雌激素或抗雌激素潜能(与ERα或ERβ的激动性结合或拮抗性结合)进行试验。雌激素受体激动剂活性的测定可以按照一种体外测定系统，使用MMTV-ERE-LUC报告系统进行，其例如描述在美国专利申请10/289079(公开为US 2003/0170292)63中。
为测定雌激素受体激动剂活性，使Hela细胞在24-孔微量滴定板中生长，而后用脂质转染胺(lipofectamine)用两个质粒瞬时共转染。第一个质粒包含编码人类雌激素受体(ER-α或ER-β)的DNA，而第二个质粒包含雌激素驱动的报告系统，该系统包含：萤光素酶报告基因(LUC)，其转录是在包含4个拷贝的克隆到小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)启动子中的卵黄原蛋白雌激素响应元件(ERE)的上游调控元件控制下(报告系统的全称为″MMTV-ERE-LUC″)。在5％二氧化碳温箱中，在37℃下，将细胞暴露于在补充以10％炭处理的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠的RPMI 1640培养基中的本发明化合物42-48小时。同时，将暴露于雌二醇(1nM)的细胞作为阳性对照。将暴露于溶解本发明化合物的溶剂(即乙醇或甲醇)的重复的孔作为阴性对照。在42-48小时的温育期后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗，加入裂解缓冲液(Promega Corp)，收集细胞裂解液以用发光计测定萤光素酶活性。本发明化合物的雌激素活性以与阴性对照细胞中观察到的活性相比萤光素酶活性的增加倍数来表示。
或者，雌激素受体反式激活活性(雌激素性测定或激动剂测定)和对反式激活活性的抑制效力(抗雌激素性测定或拮抗剂测定)的测定可以按照国际专利申请WO 00/0799662进行。
结论
本发明化合物显示对17β-HSD1、17β-HSD2和/或17β-HSD3酶的良好抑制潜能。根据上文较详细地解释，因此认为本发明化合物分别适于治疗一些雌激素和雄激素依赖性疾病和病症。特别地，由于一些恶性和良性病状如乳腺癌、子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤都是17β-雌二醇依赖性的，在各个组织中减少内源性17β-雌二醇的浓度将导致在所述组织中17β-雌二醇依赖性细胞增殖受损或减少，这可通过上文体内测定描述所证实。因此，如本文所述的17β-HSD1酶选择性抑制剂非常适于削弱在肌瘤、子宫内膜异位、子宫腺肌病和子宫内膜组织中内源性雌激素的产生，尤其是17β-雌二醇的产生。由于雌酮向活性雌二醇的还原转化减少或被抑制，化合物用作优先催化还原反应的17β-HSD1酶选择性抑制剂的应用将导致较低的细胞内雌二醇-浓度，并将因此削弱或甚至减少恶性或良性组织中17β-雌二醇依赖性细胞的增殖。
引用的文献
1.Labrie等人(2000)“Role of 17β-hydroxysteroid dehydrogenasesin sex steroid formation in peripheral intracrine tissues”TrendsEndocrinol Metab.，11:421-7
2.Labrie F等人(1997)“The key role of 17β-hydroxysteroiddehydrogenases in sex steroid biology.”Steroids,62:148-58
3.Tamaya等人(1985)“Comparison of cellular levels of steroidreceptors in uterine leiomyoma and myometrium.”Acta ObstetGynecol Scand.,64:307-9
4.WO 2004/080271
5.WO 2003/017973
6.Poirier D.(2003)“Inhibitors of17β-hydroxysteroiddehydrogenases”Curr Med Chem.10:453-77
7.Tremblay & Poirier(1998)“Overview of a Rational Approachto Design Type I 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase InhibitorsWithout Estrogenic Activity:Chemical Synthesis and BiologicalEvaluation“,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.,66:179-191
8.Poirier等人(1998)“A6β-(Thiaheptanamide)Derivative ofEstradiol as inhibitor of 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1“,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.,64:83-90
9.Poirier等人(1991)“Synthesis of 17β-estradiol derivatives withN-Butyl,N-methyl alkylamide side chain at position 15.”Tetrahedron,47(37):7751-7766
10.EP 0367576
11.Poirier等人(1996)“D-Ring alkylamine derivatives of estradiol:effect on ER-binding affinity and antiestrogenic activity”Bioorg MedChem Lett 6(21):2537-2542
12.Pelletier & Poirier(1996)“Synthesis and evaluation of estradiolderivatives with 16α-(bromoalkylamide),16α-(bromoalkyl)or16α-(bromoalkynyl)side chain as inhibitors of 17β-hydroxysteroiddehydrogenase type 1 without estrogenic activity“Bioorg Med Chem,4(10):1617-1628
13.Sam等人(1998)“C16 and C17 Derivatives of Estradiol asInhibitors of 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1:ChemicalSynthesis and Structure-Activity Relationships“,Drug Design andDiscovery,15:157-180
14.WO 2004/085457
15.Lawrence 等人(2005)“Novel and potent 17β-hydroxysteroiddehydrogenase type 1 inhibitors.”J Med Chem.48(8):2759-62
16.WO 2005/047303
17.WO 2006/003012(also published as US 2006/052461)
18.WO 2006/003013(also published as US 2006/009434)
19.Labaree等人(2003]“Synthesis and Evaluation of B-,C-andD-ring substituted estradiol carboxylic acid esters as locally activeestrogens”J.Med.Chem.46:1886-1904
20.WO 2004/085345
21.WO 2006/027347
22.Geissler WM等人(1994)“Male pseudohermaphroditism causedby mutations of testicular 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3.”NatGenet.，7:34-9
23.Oefelein MG & Cornum R(2000)“Failure to achieve castratelevels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormoneagonist therapy:the case for monitoring serum testosterone and atreatment decision algorithm.”J Urol.；164:726-9
24.US 6,541,463
25.WO 01/42181
26.WO 99/46279
27.WO 2003/022835
28.WO 2003/033487
29.WO 2004/046111
30.WO 2004/060488
31.WO 2004/110459
32.WO 2005/032527
33.WO 2005/084295
34.Andersson S.(1995)，Molecular genetics of androgenic17β-Hydroxysteroid Dehydrogenases.J.Steroid Biochem.Molec.Biol.,55:533-534]
35.Dong Y等人(1998)“17β-hydroxysteroid dehydrogenases inhuman bone cells”J.Bone Min.Res.,13:1539-1546
36.WO 02/26706
37.Medicinal Chemistry:Principles and Practice,1994,ISBN0-85186-494-5,Ed.:F.D.King,p.215；J.Stella,“Pro-drugs astherapeutics”
38.Expert Opin.Ther.Patents,14(3),277-280,2004；P.Ettmayer等人
39.“Lessons learned from marketed and investigational pro-drugs”,J.Med.Chem.,47,2393-2404,2004
40.EP 0977555A1
41.US 5,993,856
42.US 6,652,874
43.US 6,416,778
44.WO 2006/032885
45.PCT application WO 2006/125800
46.US 3,413,321
47.US 3,347,878
48.Liu等人(1992)”Synthesis of high affinity fluorine-substitutedligands for the androgen receptor.Potential agents for imagingprostatic cancer by positron emission tomography.”J Med Chem.35(11):2113-29
49.WO 2006/063585
50.WO 2003/101972
51.WO 2006/032885
52.Andersen J,Bolvig S,Liang X(2005)，Efficient One-PotSynthesis of 1-Aryl 1,2,3-Triazoles from Aryl Halides and TerminalAlkynes in the Presence of Sodium Azide”Synlett,2005,19:2941
53.WO 2006/032885
54.V.V.Rostovtsev,L.G.Green,V.V.Fokin,K.B.Sharpless,“AStepwise Huisgen Cycloaddition Process:Copper(I)-CatalyzedRegioselective Ligation of Azides and Terminal Alkynes”Angew.Chem.,2002,41(14),2596-2599
55.Suginome等人(1989),J.Org.Chem,54(25)5945
56.M.E.Burow,S.M.Boue,B.M.Collins-Burow,L.I.Melnik,B.N.Duong,C.H.Carter-Wientjes,S.Li,T.E.Wiese,T.E.Cleveland andJ.A.McLachlan,Phytochemical glyceollins,isolated from soy,mediateantihormonal effects through estrogen receptorαandβ,J.Clin.Endocrinol.Metab.86(2001)(4),pp.1750–1758
57.H.D.Lauson,C.G.Heller,J.B.Golden and E.L.Severinghaus,The immature rat uterus in the assay of estrogenic substances,acomparison of estradiol,estrone and estriol,Endocrinoloy 24(1939),pp.35–44.
58.Husen,B.,Huhtinen,K.,Poutanen,M.,Kangas,L.,Messinger,J.,Thole,H.(2006)Evaluation of inhibitors for 17β-hydroxysteroiddehydrogenase type 1 in vivo in immunodeficient mice inoculated withMCF-7cells stably expressing the recombinant human enzyme.MolCell Endocrinol.2006Mar 27；248(1-2):109-13.Epub 2006Jan 10
59.R.Grümmer,F.Schwarzer,K.Bainczyk,H.Hess-Stumpp,P.A.Regidor,A.E.Schindler and E.Winterhager,Peritoneal endometriosis:validation of an in vivo model,Hum.Reprod.16(2001)(8),pp.1736–1743
60.Einspanier,A.C.K Brüns,B.Husen and C.Simon,Inductionof endometriosis in the marmoset monkey(Callithrix jacchus)MolHum Reprod.2006May；12(5):291-9.Epub 2006Apr 11.
61.Koffmann B等人(1991)“Evidence for involvement oftyrosine in estradiol binding by rat uterus estrogen receptor.”J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.38(2):135
62.WO 00/07996
63.US 2003/0170292

Claims (35)

1.通式(I)的化合物，和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物，
其中
A表示N且B表示C，或者A表示C且B表示N
n表示1、2、3、4、5或6
X、Y单独地表示F，或者X和Y一起表示=O
R1选自：
（a）-H，
（b）-(C1-C6)烷基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3和-COOR3部分的任意组合是1或2，
或者其任选被芳基取代，其中芳基部分任选被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和-(C1-C6)烷基，以及
（c）-苯基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3或-(C1-C6)烷基取代，所述-(C1-C6)烷基任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；苯基部分上所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3和-(C1-C6)烷基部分的任意组合是1或2，
其中各R3独立地选自-H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及任选被1、2或3个卤素取代的芳基，
R2选自：
（a）-(C1-C8)烷基，其任选被卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；
（b）芳基或芳基-(C1-C8)烷基，其中所述芳基部分是单环或双环；并且芳基部分任选被卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2；并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（c）杂芳基或杂芳基-(C1-C8)烷基，其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，且O和S原子的数目各自是0、1或2，并且该杂芳基部分任选被卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4取代，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2，并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（d）(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基，其中所述环烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2，
（e）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C8)烷基，其中所述环杂烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；以及
（f）-(C1-C8)烷酰基
其中
各R4和R5独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C6)烷基，所述芳基部分任选被1、2或3个卤素取代，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状5-、6-、7-或8-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有1个或2个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，另外的N原子的数目是0、1或2，且O和S原子的数目各自是0、1或2，或者所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，以及
R6表示-(C1-C6)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；
R7选自
（a）H，
（b）(C1-C4)烷基，
（c）(C1-C4)烷氧基，以及
（d）(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基部分。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其中A表示N且B表示C，并且所述化合物具有式(Ix)
Figure FDA00002063047000031
其中R1、R2和R7如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其中A表示C且B表示N，并且所述化合物具有式(Iy)
Figure FDA00002063047000041
其中R1、R2和R7如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中n表示2、3、4、5或6。
5.根据权利要求4的化合物，其中n表示2、3、4或6。
6.根据权利要求5的化合物，其中n表示3或4。
7.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中X和Y单独地表示F。
8.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中X和Y一起表示=O。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R1选自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基或-(C1-C4)烷基-苯基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1选自-H、-甲基或-苄基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R7是-H。
12.根据权利要求1-2任一项的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其是具有式(Ia)的光学纯的对映体，
Figure FDA00002063047000051
其中R1、R2和R7如权利要求1所定义。
13.根据权利要求1-2任一项的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其是具有式(Ib)的光学纯的对映体，
Figure FDA00002063047000052
其中R1、R2和R7如权利要求1所定义。
14.根据权利要求1和3任一项的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其是具有式(Ic)的光学纯的对映体，
Figure FDA00002063047000053
其中R1、R2和R7如权利要求1所定义。
15.根据权利要求1和3任一项的通式(I)的化合物，其是具有式(Id)的光学纯的对映体，
Figure FDA00002063047000061
和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中R2选自：
（a）-(C1-C7)烷基，其任选被卤素、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4、-NR4R5、-O-SO2-R4和-COR4部分的任意组合是1或2；
（b）芳基或芳基-(C1-C4)烷基，其中所述芳基部分是单环或双环；并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2；并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（c）杂芳基或杂芳基-(C1-C4)烷基，其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，且O和S原子的数目各自是0、1或2，并且所述杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4或-COR4，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2，并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（d）(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，其中所述环烷基部分任选被以下基团取代：卤素、-OR4、-R6、-NR4R5或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4、-R6、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；
（e）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C4)烷基，其中所述环杂烷基部分任选被卤素、-OR4或-R6取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4和-R6部分的任意组合是1或2；以及
（f）-(C1-C4)烷酰基
其中
R4和R5各自独立地选自-H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C4)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C4)烷基，所述芳基部分任选被1、2或3个卤素取代，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状6-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，且
R6表示-(C1-C4)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代，和/或任选被1、2或3个羟基部分取代。
17.根据权利要求16的化合物，其中R2选自：
（a）-(C1-C6)烷基，其任选被-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5取代；所述取代基的数目对于所述-OR4、-O-SO2-R4和-NR4R5部分的任意组合是1或2；
（b）芳基或芳基-(C1-C2)烷基，其中所述芳基部分是苯基、苄基或萘基；并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5或-COOR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；
（c）杂芳基或杂芳基-(C1-C2)烷基，其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1或2，并且O和S原子的数目各自是0或1，并且其任选被-R6取代；
（d）(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基，其中所述环烷基部分任选被卤素、-OR4和-R6取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4或-R6部分的任意组合是1或2；
（e）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C2)烷基，其中所述环烷基部分选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基(pyryl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环庚烷基和四氢噻吩基，并且所述环杂烷基部分任选被-OR4或-R6取代；以及
（f）-(C1-C4)烷酰基
其中
R4和R5各自独立地选自-H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被羟基取代的-(C1-C4)烷基；以及苯基和苯基-(C1-C2)烷基，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状6-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，且
R6表示-(C1-C4)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被羟基取代。
18.根据权利要求17的化合物，其中R2选自：
（a）-(C1-C5)烷基，其任选被以下基团取代：苯磺酰氧基、苄基-甲基-氨基、环己基、二甲氨基、二氧代硫代吗啉-4-基、甲酰基、羟基、甲氧基或苯基，
（b）苯基或萘基，其任选被以下基团取代：腈基、二甲氨基、甲酰基、羟基、羟甲基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、硝基、三卤代甲氧基、三卤代甲基，或1个或2个卤素，
（c）吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或咪唑-4-基，并且其任选被甲基取代，
（d）环丙基、环戊基或环己基，并且其任选被羟基取代，以及
（e）乙酰基；
其中，各卤素独立地选自F、Cl或Br。
19.根据权利要求1-18任一项的化合物，其选自
3-羟基-15β-[2-(4-苯乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(3-羟基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(3-甲基-丁基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(3,5-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-[2-(4-环己基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(2-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-[3-(4-苯乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-[2-(4-异-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-[3-(4-苯乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{3-[4-(3-甲基-丁基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{3-[4-(3,5-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{2-[4-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-[3-(4-环己基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-{3-[4-(3-羟基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-[3-(4-异-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-[3-(4-对甲苯基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{3-[4-(2,4-二氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-{3-[4-(3-甲基-丁基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15α-[3-(4-异-丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
3-羟基-15β-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-丙基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
4-{1-[3-(3-甲氧基-15β-17-氧代-雌-1,3,5(10)-三烯-15-基)-丙基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-苯甲酸甲酯
15β-{3-[1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]丙基}-3-羟基雌-1(10),2,4-三烯-17-酮
15β-[3-(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基]-3-羟基雌-1(10),2,4-三烯-17-酮，以及
15β-{3-[1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]丙基}-17,17-二氟雌-1(10),2,4-三烯-3-醇，
和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物。
20.根据权利要求1-19任一项的化合物，其用作药物。
21.一种药物组合物，其含有药理学上活性量的根据权利要求1-19任一项的式(I)化合物和常规助剂和/或载体。
22.有效量的根据前述权利要求1-19任一项的式(I)化合物用于在人类或哺乳动物中治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或障碍的用途。
23.根据权利要求22的式(I)化合物的用途，其中所述类固醇激素依赖性疾病或障碍是雌二醇依赖性疾病或障碍。
24.根据权利要求23的式(I)化合物的用途，其中所述雌二醇依赖性疾病或障碍是恶性的，并选自乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生。
25.根据权利要求24的式(I)化合物的用途，其中所述恶性疾病或障碍的特征在于在癌症组织样品中的可检测水平的17β-HSD1表达。
26.根据权利要求23的式(I)化合物的用途，其中所述雌二醇依赖性疾病是乳腺癌，且所述哺乳动物是绝经后女性。
27.根据权利要求23的式(I)化合物用途，其中所述雌二醇依赖性疾病或障碍是良性的，且选自子宫内膜异位、子宫纤维肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血和泌尿机能障碍。
28.根据权利要求22-27任一项的式(I)化合物的用途，其中所述人类是绝经前女性或围绝经期女性。
29.根据权利要求22的式(I)化合物的用途，其中所述类固醇激素依赖性疾病或障碍是雄激素依赖性疾病或障碍。
30.根据权利要求29的式(I)化合物的用途，其中所述类固醇激素依赖性疾病或障碍选自前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿机能障碍、下泌尿道综合征、前列腺炎、痤疮、脂溢性皮炎、雄激素性脱发、多毛症、性早熟、肾上腺增生和多囊卵巢综合征。
31.根据权利要求22的式(I)化合物的用途，其中所述类固醇激素依赖性疾病或障碍是需要以一般化方式或组织特异性方式降低内源性雌激素或雄激素浓度的雌激素或雄激素依赖性疾病或障碍。
32.根据权利要求31的式(I)化合物的用途，其中所述疾病或障碍选自鳞状细胞癌、结肠癌、骨质疏松症、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌无力、认知机能障碍、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、I型和II型糖尿病、牛皮癣、接触性皮炎、皮肤皱纹、湿疹、组织创伤、全身性红斑狼疮、移植物抗宿主病、移植后器官排斥、白内障和哮喘。
33.制备通式(Ix)化合物，和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物的方法，
Figure FDA00002063047000131
其中
n表示1、2、3、4、5或6
X、Y单独地表示F，或者X和Y一起表示=O
R1选自：
（a）-H，
（b）-(C1-C6)烷基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3部分的任意组合是1或2，
或者其任选被芳基取代，其中所述芳基部分任选被1个或2个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基或-(C1-C6)烷基，以及
（c）-苯基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3或-(C1-C6)烷基取代，所述-(C1-C6)烷基任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；苯基部分上的所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3和-(C1-C6)烷基部分的任意组合是1或2，
其中各R3独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及任选被1、2或3个卤素取代的芳基，
R2选自：
（a）-(C1-C8)烷基，
其任选被卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；
（b）芳基或芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述芳基部分可以是单环或双环；
并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2；
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（c）杂芳基或杂芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，且O和S原子的数目各自是0、1或2，
并且所述杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2，
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（d）(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2，
（e）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环杂烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；以及
（f）-(C1-C8)烷酰基
其中
各R4和R5独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其在芳基部分中任选被1、2或3个卤素取代，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状5-、6-、7-或8-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有1个或2个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，另外的N原子的数目是0、1或2且O和S原子的数目各自是0、1或2，或者所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，以及
R6表示-(C1-C6)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；
R7选自
（a）H，
（b）(C1-C4)烷基，
（c）(C1-C4)烷氧基，以及
（d）(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基部分，
其特征在于
使通式(XII)的化合物
Figure FDA00002063047000151
其中X、Y、R7和n具有上文所定义的含义，且PG是普通的保护基团，
与式A的末端炔烃进行铜催化的偶联反应，
Figure FDA00002063047000152
其中R2具有上文所定义的含义，
其中使用不同的铜源，其选自其中铜具有0、I或II氧化态的铜源，并且
其中所述保护基团在偶联反应后被R1代替，R1具有上文所定义的含义。
34.制备通式(Ic)化合物，和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物的方法，
其中
A表示C且B表示N
n表示1、2、3、4、5或6
X、Y单独地表示F，或者X和Y一起表示=O
R1选自：
（d）-H，
（e）-(C1-C6)烷基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3部分的任意组合是1或2，
或者其任选被芳基取代，其中所述芳基部分任选被1个或2个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基或-(C1-C6)烷基，以及
（f）-苯基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3或-(C1-C6)烷基取代，所述-(C1-C6)烷基任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；苯基部分上所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3和-(C1-C6)烷基部分的任意组合是1或2，
其中各R3独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及任选被1、2或3个卤素取代的芳基，
R2选自：
（g）-(C1-C8)烷基，
其任选被卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；
（h）芳基或芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述芳基部分可以是单环或双环；
并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2；
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（i）杂芳基或杂芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，O和S原子的数目各自是0、1或2；
并且所述杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2，
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（j）(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环烷基部分任选被卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2，
（k）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环杂烷基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；以及
（l）-(C1-C8)烷酰基
其中
各R4和R5独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其芳基部分中任选被1、2或3个卤素取代，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状5-、6-、7-或8-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有1个或2个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，另外的N原子的数目是0、1或2且O和S原子的数目各自是0、1或2，或者所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，以及
R6表示-(C1-C6)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；
R7选自
（e）H，
（f）(C1-C4)烷基，
（g）(C1-C4)烷氧基，以及
（h）(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基部分，
其特征在于
使通式(XXXII-Ia)的化合物
Figure FDA00002063047000181
其中R7和n具有上文所定义的含义，且PG是保护基团，
与式B的卤化物进行Cu(I)-催化的偶联反应，
Figure FDA00002063047000191
其中R2具有上文所定义的含义，
其中C17酮基团的任选修饰得到X、Y=F的式(Ic)化合物，并且
其中所述保护基团在偶联反应后被R1代替，R1具有上文所定义的含义。
35.制备通式(Id)化合物，和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物的方法，
Figure FDA00002063047000192
其中
A表示C且B表示N
n表示3或4
X、Y单独地表示F，或者X和Y一起表示=O
R1选自：
（g）-H，
（h）-(C1-C6)烷基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3或-COOR3取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR3、SR3或-COOR3部分的任意组合是1或2，
或者其任选被芳基取代，其中所述芳基部分任选被1个或2个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基或-(C1-C6)烷基，以及
（i）-苯基，其任选被卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3或-(C1-C6)烷基取代，所述-(C1-C6)烷基任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；苯基部分上所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、-OR3、-SR3、-COOR3和-(C1-C6)烷基部分的任意组合是1或2，
其中各R3独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及任选被1、2或3个卤素取代的芳基，
R2选自：
（m）-(C1-C8)烷基，
其任选被卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；
（n）芳基或芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述芳基部分可以是单环或双环；
并且所述芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2；
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（o）杂芳基或杂芳基-(C1-C8)烷基，
其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，O和S原子的数目各自是0、1或2；
并且所述杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4或-COR4，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是1或2，
并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代；
（p）(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环烷基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2，
（q）环杂烷基或环杂烷基-(C1-C8)烷基，
其中所述环杂烷基部分任选被以下基团取代：卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5或-COR4；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、腈基、-OR4、-R6、-O-SO2-R4、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是1或2；以及
（r）-(C1-C8)烷酰基
其中
各R4和R5独立地选自H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代的-(C1-C6)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C6)烷基，其芳基部分中任选被1、2或3个卤素取代，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状5-、6-、7-或8-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有1个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有1个或2个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O或S，另外的N原子的数目是0、1或2且O和S原子的数目各自是0、1或2，或者所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，以及
R6表示-(C1-C6)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被1、2或3个羟基部分取代；
R7选自
（i）H，
（j）(C1-C4)烷基，
（k）(C1-C4)烷氧基，以及
（l）(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基部分，
其特征在于
使通式(XXXII-Ib)的化合物
Figure FDA00002063047000221
其中R7具有上文所定义的含义，且PG是保护基团，
与式C的三唑烯丙基化合物反应，
其中R2具有上文所定义的含义，
其中C17酮基团的任选修饰得到含有X、Y=F的式(Id)化合物，并且
其中所述保护基团在偶联反应后被R1代替，R1具有上文所定义的含义。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105518015A (zh) * 2013-06-25 2016-04-20 佛恩多制药有限公司 治疗活性的作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的17-氮取代雌三烯噻唑衍生物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2688901B1 (en) * 2011-03-25 2019-05-08 Université Laval INHIBITORS OF 17ß-HSD1, 17ß-HSD3 AND 17ß-HSD10
US10377791B2 (en) 2013-06-25 2019-08-13 Forendo Pharma Ltd. Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17 B-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1
US9850272B2 (en) 2013-06-25 2017-12-26 Forendo Pharma Ltd. Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1
US9487536B2 (en) 2013-11-08 2016-11-08 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Melampomagnolide B derivatives
US9469650B2 (en) 2013-11-08 2016-10-18 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Melampomagnolide B derivatives
WO2016090166A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Melampomagnolide b dimers
CN107207562B (zh) 2014-12-23 2020-03-06 佛恩多制药有限公司 17β-HSD1抑制剂的前药
CN107207561B (zh) 2014-12-23 2020-03-31 佛恩多制药有限公司 17β-HSD1–抑制剂的前药
WO2017132528A1 (en) * 2016-01-29 2017-08-03 Bioventures, Llc Triazole derivatives of melampomagnolide b and methods of use thereof
CZ307437B6 (cs) 2016-06-07 2018-08-22 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. 15β-substituované deriváty estronu jako selektivní inhibitory 17β-hydroxysteoiddehydrogenáz
UA126342C2 (uk) 2017-06-08 2022-09-21 Форендо Фарма Лтд 15-бета-[3-пропанамідо]-заміщені естра-1,3,5(10)-трієн-17-он-сполуки і їх 17-оксими для використання в інгібуванні 17-бета-гідроксистероїддегідрогеназ
SG11202105795XA (en) 2018-12-05 2021-06-29 Forendo Pharma Ltd Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-hsd1

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0367576A2 (en) * 1988-10-31 1990-05-09 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
WO2005047303A2 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NOVEL 17β HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE I INHIBITORS

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1581335A (en) * 1976-07-05 1980-12-10 Leo Pharm Prod Ltd 16-s-acyl derivatives of fusidic acid
ATE195654T1 (de) * 1994-02-14 2000-09-15 Euro Celtique Sa Androstane und pregnane zur allosterischen modulation des gaba-rezeptors
EP1631558A1 (en) * 2003-05-21 2006-03-08 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0367576A2 (en) * 1988-10-31 1990-05-09 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
WO2005047303A2 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NOVEL 17β HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE I INHIBITORS

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105518015A (zh) * 2013-06-25 2016-04-20 佛恩多制药有限公司 治疗活性的作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的17-氮取代雌三烯噻唑衍生物
CN105518015B (zh) * 2013-06-25 2017-09-15 佛恩多制药有限公司 治疗活性的作为17β‑羟基类固醇脱氢酶抑制剂的17‑氮取代雌三烯噻唑衍生物

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