CN104470898B - 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示环烷基甲酸类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为URAT1抑制剂，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新型环烷基甲酸类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为URAT1抑制剂，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。
背景技术
尿酸是体内嘌呤的代谢产物。由于人体内缺乏降解尿酸的尿酸酶，尿酸主要通过肾脏和肠道排出体外，其中肾脏是尿酸排泄的主要途径。尿酸在肾脏的转运直接调控血清尿酸水平的高低。尿酸排出减少或生成增加均可导致高尿酸血症，其中90％是因为尿酸排泄减少所致。近年来，随着人们生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的患病率有明显上升。高尿酸血症及原发性痛风与肥胖症、高脂血症、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。因此高尿酸症、痛风和糖尿病一样，是危害人类健康的一种严重的代谢性疾病。
高尿酸血症(hyperuricemia)是指血液中的尿酸浓度超出正常范围(37℃时血清中尿酸含量男性超过416μmolPL(70mgPL)；女性超过357μmolPL(60mgPL))的一种机体状态。2009年，上海地区高尿酸血症患病率为10.0％，其中男性为11.1％，女性为9.4％；北京市1120例受试者高尿酸血症患病率为17.86％，其中男性为25.74％，女性为10.52％；广州地区患病率居全国首位，男性27.9％，女性12.4％，总患病率高达21.81％。
痛风是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病，分原发性和继发性两种，临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎，常并发心脑血管疾病而危及生命。高危人群包括男性和绝经期女性，发病高峰为40-50岁。痛风发病的先决条件是高尿酸血症，当血清中尿酸含量超过正常值时，尿酸盐可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。5％-12％的高尿酸血症患者最终发展成为痛风，高尿酸血症患者只有出现尿酸盐结晶沉积、关节炎、肾病、肾结石等方可称为痛风。
生理学及药理学的研究发现肾脏尿酸盐转运的经典模式为：肾小球的滤过，肾小管的重吸收，肾小管的分泌，分泌后的重吸收。凡是影响上述4个过程的因素，都会影响肾脏对尿酸的排出量，肾小球滤过的尿酸98％以上被近端肾小管重吸收然后再分泌，故肾小管是影响尿酸排泄量最重要因素，其中近曲肾小管(也称近端小管曲部)S1段是重吸收的场所，98％～100％滤过的尿酸在此处通过小管上皮细胞刷状缘膜上的尿酸转运蛋白1(uratetransporter1，URAT1)进入上皮细胞。
URAT1也称OAT4L(organicaniontransporter4-like)或尿酸盐阴离子交换器(urateanionexchanger1)。人URAT1(hURAT1)由染色体11q13上的SLC22A12基因编码，含有10个外显子和9个内含子，其编码的蛋白质与OAT4具有42％的同源性，由555个氨基酸残基，12个跨膜结构以及位于细胞内部的-NH2和-COOH末端组成，是一个完整的跨膜蛋白。Enomoto等(Nature.2002；417(6887)：447-52)发现hURAT1具有转运尿酸盐的功能，并呈时间依赖性和饱和性。研究发现肾性低尿酸血症患者携带的SLC22A12基因发生突变，丧失编码URAT1成熟蛋白的能力，提示URAT1对肾脏的尿酸重吸收功能具有重要意义。携带SLC22A12杂合子的日本人的URAT1基因序列的特异性突变使其血清尿酸浓度和痛风发病率降低。Iwai等(KidneyInt.2004；66(3)：935-44)对日本人群SLC22A12基因多态性进行研究，发现特定基因的多态性与低尿酸血症有关，体外表达证实一些突变可导致URAT1丧失转运尿酸的功能。Taniguchi等(ArthritisRheum.2005；52(8)：2576-2577)发现SCL22A12基因的G774A突变是痛风发生的抑制因子，杂合子G774A突变的患者血清尿酸水平明显比健康人低。Graessler等(ArthritisRheum.2006；54(1)：292-300)报道在德国高加索人群中发现基因N端的多态性与肾脏尿酸排泄减少相关。Guan等(ScandJRheumatol.2009；38(4)：276-81)在124名原发性痛风患者和168名健康中国男性受试者中，研究SLC22A12中基因序列sr893006的多态性，提示该基因序列的多态性可能是中国男性高尿酸血症患者的基因风险因素。URAT1将是今后开发治疗痛风和高尿酸血症药物的新靶点。
目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。其中进入临床阶段的特异性抑制URAT1的化合物仅ArdeaBiosciences公司的临床三期药物lesinurad和临床一期药物RDEA-3170。目前公开的URAT1抑制剂专利包括WO2006057460、WO2008153129、WO2010044403、WO2011046800、WO2011159839等。
为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对URAT1靶点的抑制剂。本发明将提供一种新型结构URAT1抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的降血清尿酸浓度，治疗高尿酸血症和痛风的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
环A为环烷基，所述环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
W1选自N或CRa；
W2选自N或CRb；
W3选自N或CRc；
Ra、Rb或Rc各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
R1选自氢原子或烷基；
R2或R3各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基或羟烷基；
R4选自氢原子、烷基、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
R5或R6各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且
m为0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中环A为环烷基，优选C3-6环烷基，更优选为环丙基、环丁基或环戊基，最优选为环丁基。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中Rc选自氢原子、卤素、氰基、烷基、环烷基、芳基、-OR4、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中所述的烷基、环烷基或芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基的取代基所取代；其中R4-R6如前面通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中Rc选自氢原子、卤素、烷基或卤代烷基。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中W2为CH。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R1为氢原子。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R1为烷基。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R2为氢原子。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R3选自氢原子或卤素。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
Rc、R2、R3的定义如通式(I)中所定义。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
Rc、R2、R3的定义如通式(I)中所定义。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
Rc、R2、R3的定义如通式(I)中所定义。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(I-A)化合物与通式(I-B)化合物进行取代反应，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(I)化合物；
其中：X为离去基团，所述的离去基团为卤素、OMs(甲磺酰氧基)、OTs(对甲苯磺酰氧基)或OTf(三氟甲磺酰氧基)，优选卤素；Y选自氢原子或钠原子；环A、W1～W3、R1～R3的定义如通式(I)中所述。
本发明还提供一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
Y选自氢原子或钠原子；
W1选自N；
W2选自CRb；
W3选自N或CRc；
Rb选自氢原子；
Rc各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
R2或R3各自独立地为氢原子；
优选的，Rc选自烷基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基进一步被一个或多个选自氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基所取代；
R5或R6各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且
m为0、1或2。
通式(I-A)典型的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物进一步含有另外一种或多种降尿酸药物，所述降尿酸药物选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，优选别嘌呤醇、非布索坦或FYX-051。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备抑制URAT1的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备降低血清尿酸水平的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途，其中所述病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症(Lesch-Nyhan综合症)、凯-赛二氏综合症(Kelley-Seegmiller综合症)、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症等，优选为痛风或高尿酸血症。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备降低血清尿酸水平的药物中的用途，其中所述的药物进一步与另外一种或多种降尿酸药物联合应用，所述降尿酸药物选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，优选为别嘌呤醇、非布索坦或FYX-051等。
本发明还涉及一种抑制URAT1活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种降低血清尿酸水平的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物。
换言之，本发明涉及一种治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症(Lesch-Nyhan综合症)、凯-赛二氏综合症(Kelley-Seegmiller综合症)、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症等，优选为痛风或高尿酸血症。
本发明还涉及一种降低血清尿酸水平的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，以及另外一种或多种降尿酸药物，其中所述降尿酸药物选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂等，优选为别嘌呤醇、非布索坦或FYX-051等。
本发明还涉及作为抑制URAT1活性的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为降低血清尿酸水平的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述病症选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症(Lesch-Nyhan综合症)、凯-赛二氏综合症(Kelley-Seegmiller综合症)、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症等，优选为痛风或高尿酸血症。
本发明还涉及作为降低血清尿酸水平的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，所述药物进一步包含另外一种或多种降尿酸药物，其中所述降尿酸药物选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂等，优选为别嘌呤醇、非布索坦或FYX-051等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是DeltecCADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。优选C2-10烯基，更优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基或环丁基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR4、-S(O)mR4、-C(O)R4、-C(O)NR5R6、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中R4、R5、R6、m如通式(I)中所定义。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“氧代基”指＝O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：
一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
方案一
化合物(I-a)和硫化钠在溶剂中反应得到稠环化合物(I-A)，稠环化合物(I-A)与化合物(I-B)进行取代反应，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(I)化合物；
其中：X为离去基团，所述的离去基团为卤素、OMs(甲磺酰氧基)、OTs(对甲苯磺酰氧基)或OTf(三氟甲磺酰氧基)，优选卤素；Y选自氢原子或钠原子；环A、W1～W3、R1～R3的定义如通式(I)中所定义。
一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
方案二
化合物(II-a)和硫化钠在溶剂中反应得到喹啉化合物(II-A)，喹啉化合物(II-A)与化合物(II-B)进行取代反应，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(II)化合物；
其中：X为离去基团，所述的离去基团为卤素、OMs(甲磺酰氧基)、OTs(对甲苯磺酰氧基)或OTf(三氟甲磺酰氧基)，优选卤素；Y选自氢原子或钠原子；R1选自氢原子或烷基；Rc、R2、R3的定义如通式(II)中所定义。
一种制备通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
方案三
化合物(II-a)和硫化钠在溶剂中反应得到喹啉化合物(II-A)，喹啉化合物(II-A)与化合物(III-B)进行取代反应，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(III)化合物；
其中：X为离去基团，所述的离去基团为卤素、OMs(甲磺酰氧基)、OTs(对甲苯磺酰氧基)或OTf(三氟甲磺酰氧基)，优选卤素；Y选自氢原子或钠原子；R1选自氢原子或烷基；Rc、R2、R3的定义如通式(III)中所定义。
一种制备通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
方案四
喹啉化合物(II-A)与卤代乙酸酯化合物进行取代反应，得到通式(IV-A)化合物；通式(IV-A)化合物与二卤代乙烷反应；任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(IV)化合物；
其中：Y选自氢原子或钠原子；R1选自氢原子或烷基；Rc、R2、R3的定义如通式(IV)中所定义。
上述的试验方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；
上述的试验方案中所用溶剂包括但不限于：N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环、乙腈、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜或二苯醚。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例或测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQadvantageMAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(GiminiC18150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCRGmbH&Co.KG，AcrosOrgannics，AldrichChemicalCompany，韶远化学科技(AccelaChemBioInc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷和丙酮体系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
1-(喹啉-4-硫基)环丁基甲酸
第一步
1-(喹啉-4-硫基)环丁基甲酸乙酯
将4-氯喹啉1a(300mg，1.83mmol)和硫化钠(143mg，1.83mmol)加入到4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至70℃，搅拌反应4小时。TLC监测反应的进行，显示反应完成后，得到的4-喹啉硫醇钠的DMF溶液备用，直接用于下一步反应。将1-溴环丁烷甲酸乙酯(154mg，0.72mmol)直接加入到预制的4-喹啉硫醇钠DMF溶液中，加热至70℃，搅拌反应16小时。TLC显示反应完成，向反应液加入100mL饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-(喹啉-4-硫基)环丁基甲酸乙酯1b，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：288.1[M+1]
第二步
1-(喹啉-4-硫基)环丁基甲酸
将1-(喹啉-4-硫基)环丁基甲酸乙酯1b(172mg，0.6mmol)溶解于8mL甲醇和水(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(96mg，2.4mmol)，加毕，加热至50℃，搅拌反应4小时。反应液减压蒸除甲醇，水相用乙醚洗涤(4mL×1)，往水相中滴加1M盐酸至反应液pH为1，用乙醚洗涤，水相用饱和碳酸钠溶液调节至pH为4，有沉淀析出，过滤，滤饼干燥，得到标题产物1-(喹啉-4-硫基)环丁基甲酸1(110mg，浅黄色固体)，产率：71％。
MSm/z(ESI)：260.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝4.8Hz，1H)，2.92(dt，J＝12.8，9.2Hz，2H)，2.45-2.30(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.10-1.95(m，1H).
实施例2
1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
4-氯-6-(三氟甲基)喹啉
将6-(三氟甲基)喹啉-4-醇2a(50mg，0.2mmol，采用公知的方法“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2005，15(4)，1015-1018”制备而得)加入到三氯氧磷(108mg，0.7mmol)中，加毕，加热至90℃，搅拌反应2小时。滴加饱和碳素氢钠溶液至反应液pH为8～9，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，得到标题产物4-氯-6-(三氟甲基)喹啉2b(60mg，无色油状物)，直接用于下步反应。
第二步
6-(三氟甲基)喹啉-4-硫醇
将4-氯-6-(三氟甲基)喹啉2b(50mg，0.2mmol)和硫化钠(51mg，0.6mmol)加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至80℃，搅拌反应2小时。向反应液中加入50mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物6-(三氟甲基)喹啉-4-硫醇2c(40mg，黄色固体)，产率：81％。
MSm/z(ESI)：230.1[M+1]
第三步
1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将6-(三氟甲基)喹啉-4-硫醇2c(40mg，0.17mmol)，1-溴环丁烷甲酸乙酯(43mg，0.21mmol)和碳酸铯(171mg，0.52mmol)依次加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入20mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯2d(10mg，浅黄色油状物)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：356.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝4.77Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.18(d，J＝8.78Hz，1H)，7.83-7.95(m，1H)，7.21(d，J＝5.02Hz，1H)，4.17(q，J＝7.11Hz，2H)，2.93-3.07(m，2H)，2.41-2.54(m，2H)，2.26-2.41(m，1H)，2.01-2.19(m，1H)，1.17(t，J＝7.15Hz，3H)
第四步
1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯2d(160mg，0.45mmol)溶解于6mL甲醇和水(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(54mg，1.35mmol)，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，向所得残余物种加入20mL水，搅拌均匀，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸2(10mg，浅黄色固体)，产率：6.8％。
MSm/z(ESI)：328.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，1H)，8.40(s，1H)，8.23(d，1H)，8.08(d，1H)7.32(d，1H)，2.88-2.95(m，2H)，2.35-2.42(m，2H)，2.22-2.24(m，1H)，2.02-2.04(m，1H)
实施例3
1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
6-溴喹啉-4-硫醇
将6-溴-4-氯喹啉3a(260mg，1.1mmol，采用公知的方法“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2012，22(4)，1569-1574”制备而得)和硫化钠(100mg，1.3mmol)加入到4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至80℃，搅拌反应2小时。向反应液中加入50mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物6-溴喹啉-4-硫醇3b(257mg，黄色油状物)，直接用于下步反应。
第二步
1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将6-溴喹啉-4-硫醇3b(257mg，1.1mmol)，1-溴环丁烷甲酸乙酯(266mg，1.3mmol)和碳酸铯(371mg，1.1mmol)依次加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌反应2小时。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×3)，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(300mg，棕色油状物)，产率：77％。
MSm/z(ESI)：368.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝4.77Hz，1H)，8.31(d，J＝2.13Hz，1H)，7.94(d，J＝8.91Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.03，2.13Hz，1H)，7.15(d，J＝4.89Hz，1H)，4.16(q，J＝7.15Hz，2H)，2.86-3.04(m，2H)，2.39-2.51(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，1.16(t，J＝7.09Hz，3H)
第三步
1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)和水合氢氧化锂(23mg，0.55mmol)溶解于6mL四氢呋喃，乙醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应3小时。滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸3(20mg，白色固体)，产率：22％。
MSm/z(ESI)：338.0[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.17(s，1H)，8.75-8.79(m，1H)，8.24(s，1H)，7.87-7.98(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，2.83-2.95(m，2H)，2.30-2.41(m，2H)，2.16-2.27(m，1H)，1.97-2.08(m，1H)
实施例4
1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
6-甲氧基喹啉-4-硫醇
将4-氯-6-甲氧基喹啉4a(590mg，3.1mmol，采用“专利申请WO2003087098”公开的方法制备而得)和硫化钠(713mg，9.3mmol)加入到4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至80℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入5mL甲醇，搅拌均匀，再加入硼氢化钠(59mg，1.5mmol)，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中10mL水，搅拌均匀，滴加1M盐酸调节pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物6-甲氧基喹啉-4-硫醇4b(477mg，黄色固体)，直接进行下一步反应。
MSm/z(ESI)：192.2[M+1]
第二步
1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将6-甲氧基喹啉-4-硫醇4b(477mg，2.5mmol)，1-溴环丁烷甲酸乙酯(620mg，2.9mmol)和碳酸铯(326mg，7.5mmol)依次加入到10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌反应2小时。反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯4c(620mg，棕色油状物)，产率：78％。
MSm/z(ESI)：318.2[M+1]
第三步
1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯4c(50mg，0.15mmol)和氢氧化钠(19mg，0.47mmol)溶解于6mL四氢呋喃，乙醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。反应液减压蒸除四氢呋喃，滴加3M盐酸至反应液pH为5～6，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸4(10mg，黄色固体)，产率：22％。
MSm/z(ESI)：290.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，1H)，7.91(d，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.33(d，1H)，3.96(s，3H)，2.96-3.04(m，2H)，2.43-2.47(m，2H)，2.30-2.33(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)
实施例5
1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-羟基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将1-((6-甲氧基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯4c(200mg，0.63mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，滴加溴化硼(400mg，1.58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，加毕，搅拌反应2小时。向反应液中加入30mL水，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为8～9，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-羟基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯5a(100mg，棕色油状物)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：304.2[M+1]
第二步
1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将1-((6-羟基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)，2-溴乙基甲基醚(28mg，0.20mmol)和碳酸钾(34mg，0.25mmol)依次加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌反应2小时。反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯5b(40mg，棕色油状物)，产率：67％。
MSm/z(ESI)：362.2[M+1]
第三步
1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯5b(40mg，0.11mmol)和氢氧化钠(11mg，0.28mmol)溶解于5mL四氢呋喃和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，搅拌反应3小时。反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯洗涤，滴加2M盐酸至水相pH为5～6，用正丁醇萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸5(3mg，白色固体)，产率：8.1％。
MSm/z(ESI)：334.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，1H)，7.89(d，1H)，7.47(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(d，1H)，4.28(t，2H)，3.84(t，2H)，3.46(s，3H)，2.96-3.02(m，2H)，2.30-2.46(m，3H)，2.07-2.16(m，1H)
实施例6
1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，3-氟苯基硼酸6a(46mg，0.33mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.03mmol)和碳酸钠(43mg，0.41mmol)依次加入到5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至90℃，搅拌反应16小时。过滤反应液，滤液中加入10mL水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯6b(85mg，黑色油状物)，产率：89％。
MSm/z(ESI)：382.0[M+1]
第二步
1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯6b(85mg，0.24mmol)和水合氢氧化锂(20mg，0.48mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(3-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸6(10mg，黄色固体)，产率：13％。
MSm/z(ESI)：352.2[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.30(s，1H)，8.56-8.60(m，1H)，8.22-8.26(m，1H)，8.0-8.10(m，2H)，7.56-7.68(m，4H)，7.24-7.32(m，1H)，2.80-2.91(m，2H)，2.03-2.21(m，3H)，1.84-1.95(m，1H)
实施例7
1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，4-氟苯基硼酸7a(46mg，0.33mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.03mmol)和碳酸钠(43mg，0.41mmol)依次加入到5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至90℃，搅拌反应16小时。过滤反应液，滤液中加入10mL水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯7b(90mg，黑色油状物)，产率：87％。
MSm/z(ESI)：382.0[M+1]
第二步
1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯7b(90mg，0.24mmol)和水合氢氧化锂(20mg，0.48mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(4-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸7(10mg，黄色固体)，产率：12％。
MSm/z(ESI)：354.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，8.60-8.64(m，1H)，8.18-8.23(m，1H)，8.03-8.07(m，2H)，7.83-7.88(m，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7.31-7.39(m，2H)，2.83-2.95(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.07-2.18(m，1H)，1.89-2.0(m，1H)
实施例8
1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(150mg，0.41mmol)，(3-(三氟甲基)苯基)硼酸8a(93mg，0.49mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.04mmol)和碳酸钠(65mg，0.62mmol)依次加入到5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至90℃，搅拌反应16小时。过滤反应液，滤液中加入10mL水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯8b(150mg，棕色油状物)，产率：85％。
MSm/z(ESI)：432.3[M+1]
第二步
1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯8b(150mg，0.35mmol)和氢氧化钠(28mg，0.70mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸8(10mg，黄色固体)，产率：7％。
MSm/z(ESI)：404.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.09(s，1H)，8.78-8.86(m，1H)，8.33-8.38(m，1H)，8.22-8.31(m，1H)，8.08-8.18(m，3H)，7.75-7.87(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，2.90-3.02(m，2H)，2.35-2.48(m，2H)，2.21-2.32(m，1H)，1.99-2.12(m，1H)
实施例9
1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
(4-氯喹啉-6-基)甲醇
将4-氯-6-乙烯基喹啉9a(300mg，1.6mmol，采用公知的方法“专利申请WO2006132739”制备而得)溶解于40mL甲醇和二氯甲烷(V∶V＝1∶3)的混合溶剂中，用干冰-丙酮浴控制反应液温度为-78℃，臭氧置换三次，搅拌反应3小时。空气置换，搅拌反应0.5小时，加入硼氢化钠(240mg，6.4mmol)，撤去干冰-丙酮浴，反应液自然升至室温，搅拌反应0.5小时。向反应液中加入20mL饱和氯化铵溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-氯喹啉-6-基)甲醇9b(200mg，白色固体)，产率：67％。
MSm/z(ESI)：194.1[M+1]
第二步
4-氯-6-(甲氧基甲基)喹啉
将4-氯喹啉-6-基)甲醇9b(100mg，0.52mmol)溶解于3mL四氢呋喃中，冰浴控制反应液温度为0℃，加入氢化钠(19mg，0.78mmol)，搅拌反应10分钟，再加入碘甲烷(221mg，1.56mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度缓慢升至室温，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，将所得残余物溶解于50mL乙酸乙酯中，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-氯-6-(甲氧基甲基)喹啉9c(108mg，白色固体)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：208.1[M+1]
第三步
6-(甲氧基甲基)喹啉-4-硫醇钠
氩气氛下，将4-氯-6-(甲氧基甲基)喹啉9c(108mg，0.52mmol)和硫化钠(48mg，0.62mmol)加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至80℃，搅拌反应2小时。6-(甲氧基甲基)喹啉-4-硫醇钠9d的DMF反应混合液直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：306.1[M+1]
第四步
1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-溴环丁烷甲酸乙酯(128mg，0.62mmol)加入到第三步中预制的6-(甲氧基甲基)喹啉-4-硫醇钠9d(118mg，0.52mmol)的N，N-二甲基甲酰胺混合溶液中，加毕，加热至80℃，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯9e(172mg，棕色固体)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：332.1[M+1]
第五步
1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯9e(172mg，0.52mmol)和水合氢氧化锂(87mg，2.08mmol)溶解于4mL四氢呋喃和水(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，有机相减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(甲氧基甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸9(3mg，白色固体)，四步产率：2％。
MSm/z(ESI)：304.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.95-8.10(m，2H)，7.55-7.70(d，1H)，7.28-7.34(d，1H)，4.58(s，2H)，3.41(s，3H)，3.01-3.16(m，2H)，2.36-2.49(m，2H)，2.21-2.35(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)
实施例10
1-((4-氰基萘-1-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((4-氰基萘-1-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将4-氟-1-萘甲腈10a(60mg，0.35mmol)和硫化钠(30mg，0.38mmol)加入到0.8mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，室温搅拌24小时，LC-MS监测反应的进行，显示反应完成后，得到的4-氰基萘硫醇钠的DMF溶液备用，直接用于下一步反应。将1-溴环丁烷甲酸乙酯(60mg，0.32mmol)直接加入到上述预制的4-氰基萘硫醇钠的DMF溶液中，加热至60℃，LC-MS监测反应的进行，待显示原料转化完全，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分离出有机相减压浓缩，得到标题产物1-((4-氰基萘-1-基)硫)环丁基甲酸乙酯10b(127mg，棕色固体)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：312.1[M+1]
第二步
1-((4-氰基萘-1-基)硫)环丁基甲酸
将1-((4-氰基萘-1-基)硫)环丁基甲酸乙酯10b(127mg，0.41mmol)和水合氢氧化锂(69mg，1.64mmol)溶解于1.5mL四氢呋喃和水(V∶V＝2∶1)的混合溶剂中，搅拌反应3小时。LC-MS监测反应的进行，待显示原料消失，将反应液减压蒸除四氢呋喃，加入10mL水，水相用乙醚洗涤，然后往水相中滴加1M稀盐酸至反应液pH为2，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分离出的有机相减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((4-氰基萘-1-基)硫)环丁基甲酸10(5mg，浅黄色固体)，两步产率：4％。
MSm/z(ESI)：282.1[M-1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.4Hz，1H)，7.72(dt，J＝23.9，7.3Hz，2H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，3.06-2.85(m，2H)，2.54-2.30(m，3H)，2.16-2.00(m，1H)
实施例11
1-((1，6-萘啶-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1，6-萘啶-4-硫醇
将4-氯-1，6-萘啶11a(60mg，0.36mmol，采用公知的方法“专利申请WO2008124083”制备而得)溶解于2mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入硫化钠(30mg，0.40mmol)，加毕，加热至70℃，搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入5mL甲醇，搅拌均匀，再加入硼氢化钠(12mg，0.3mmol)，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中10mL水，搅拌均匀，滴加1M盐酸调节pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1，6-萘啶-4-硫醇11b(58mg，黄色油状物)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：161.1[M-1]
第二步
1-((1，6-萘啶-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1，6-萘啶-4-硫醇11b(58mg，0.32mmol)溶解于3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-溴环丁烷甲酸乙酯(98mg，0.47mmol)，加毕，加热至70℃，搅拌反应16小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((1，6-萘啶-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯11c(50mg，棕色固体)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：289.2[M+1]
第三步
1-((1，6-萘啶-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((1，6-萘啶-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯11c(50mg，0.17mmol)溶解于4mL甲醇和水(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(28mg，0.68mmol)，加毕，加热至50℃，搅拌反应16小时。反应液减压蒸除甲醇，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为4，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用1mL甲醇和水(V∶V＝1∶1)的混合溶剂洗涤残余物，得到标题产物1-((1，6-萘啶-4-基)硫)环丁基甲酸11(8mg，棕色固体)，三步产率：9％。
MSm/z(ESI)：261.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.28(s，1H)，9.50(s，1H)，8.91(d，J＝4.8Hz，1H)，8.78(d，J＝5.8Hz，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，7.27(d，J＝4.8Hz，1H)，3.04-2.83(m，2H)，2.46-2.34(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.12-1.93(m，1H)
实施例12
1-((6-氟喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
6-氟喹啉-4-硫醇
氩气氛下，将6-氟-4-氯喹啉12a(100mg，0.55mmol，采用公知的方法“IndianJournalofHeterocyclicChemistry，2006，15(3)，253-258”制备而得)和硫化钠(129mg，1.65mmol)加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至80℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物6-氟喹啉-4-硫醇12b(100mg，黄色固体)，直接用于下步反应。
第二步
1-((6-氟喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将6-氟喹啉-4-硫醇12b(100mg，0.56mmol)，1-溴环丁烷甲酸乙酯(139mg，0.67mmol)和碳酸铯(545mg，1.67mmol)依次加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-氟喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯12c(100mg，黄色油状物)，产率：59％。
MSm/z(ESI)：306.1[M+1]
第三步
1-((6-氟喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-氟喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯12c(100mg，0.30mmol)和氢氧化钠(39mg，0.98mmol)溶解于6mL四氢呋喃，乙醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，搅拌均匀，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-氟喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸12(10mg，白色固体)，产率：11％。
MSm/z(ESI)：278.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.97-8.01(m，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.46(s，1H)，2.94-3.02(m，2H)，2.23-2.28(m，2H)，1.94-2.07(m，2H)
实施例13
1-((6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将1-((6-羟基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)，溴乙腈(24mg，0.20mmol)和碳酸钾(34mg，0.25mmol)依次加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至60℃，搅拌反应2小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯13a(35mg，无色油状物)，产率：63％。
MSm/z(ESI)：343.1[M-1]
第二步
1-((6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯13a(35mg，0.10mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(6mg，0.15mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压蒸除四氢呋喃，加入10mL水，滴加2M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸13(3mg，类白色固体)，产率：9％。
MSm/z(ESI)：348.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.80(d，1H)，8.17(d，1H)，7.75(d，1H)，7.43(d，1H)，7.33(d，1H)，5.10(s，2H)，3.78(s，3H)，2.94-3.06(m，2H)，2.38-2.46(m，2H)，2.23-2.31(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)
实施例14
1-((6-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将1-((6-羟基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)，2-氯-N-甲基乙酰胺(50mg，0.17mmol)和碳酸钾(35mg，0.25mmol)依次加入到4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至60℃，搅拌反应3小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，反应液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯14a(40mg，棕色油状物)，产率：65％。
MSm/z(ESI)：373.3[M-1]
第二步
1-((6-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯14a(40mg，0.11mmol)溶解于5mL四氢呋喃和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(11mg，0.27mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压蒸除四氢呋喃，加入10mL水，滴加2M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸14(5mg，棕色固体)，产率：14％。
MSm/z(ESI)：347.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.76(d，1H)，8.10(d，1H)，7.67(d，1H)，7.45(d，1H)，7.30(d，1H)，4.71(s，1H)，4.42(s，1H)，2.96-3.06(m，2H)，2.73(s，3H)，2.34-2.44(m，2H)，2.24-2.32(m，1H)，2.02-2.22(m，1H)
实施例15
1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将1-((6-羟基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)，2-溴乙醇(25mg，0.20mmol)和碳酸钾(35mg，0.25mmol)依次加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至60℃，搅拌反应3小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，反应液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯15a(50mg，棕色油状物)，产率：88％。
MSm/z(ESI)：348.2[M+1]
第二步
1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯15a(50mg，0.14mmol)溶解于5mL四氢呋喃和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(15mg，0.36mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压蒸除四氢呋喃，加入10mL水，滴加2M盐酸至反应液pH为5～6，用正丁醇萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸15(5mg，白色固体)，产率：11％。
MSm/z(ESI)：320.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(d，1H)，7.98(d，1H)，7.66(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(d，1H)，4.26(t，2H)，3.99(t，2H)，3.02-3.10(m，2H)，2.48-2.54(m，2H)，2.32-2.38(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)
实施例16
1-((6-乙酰氨基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
N-(4-氯喹啉-6-基)乙酰胺
将4-氯-6-氨基喹啉16a(80mg，0.45mmol，采用公知的方法“ChineseChemicalLetters，2011，22(3)，253-255”制备而得)，乙酰氯(35mg，0.45mmol)和三乙胺(91mg，0.90mmol)依次加到2mL二氯甲烷中，搅拌反应16小时。向反应液中加入10mL水淬灭反应，反应液分出水相，水相用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-氯喹啉-6-基)乙酰胺16b(80mg，黄色固体)，直接用于下一步反应。
第二步
1-((6-乙酰氨基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将N-(4-氯喹啉-6-基)乙酰胺16b(112mg，0.51mmol)和硫化钠(48mg，0.61mmol)溶解于2mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应2小时。向反应液中加入1-溴环丁烷甲酸乙酯(126mg，0.61mmol)和碳酸铯(497mg，1.53mmol)，加毕，加热至60℃，搅拌反应2小时。过滤反应液，滤饼用二氯甲烷淋洗(10mL×2)，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-乙酰氨基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯16c(45mg，黄色固体)，产率：26％。
MSm/z(ESI)：345.3[M+1]
第三步
1-((6-乙酰氨基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-乙酰氨基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯16c(45mg，0.13mmol)溶解于6mL四氢呋喃，乙醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，加入水合氢氧化锂(11mg，0.26mmol)，搅拌反应2小时。滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-乙酰氨基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸16(8mg，白色固体)，产率：20％。
MSm/z(ESI)：315.2[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.15(s，1H)，10.08(s，1H)，8.55-8.61(m，2H)，7.62-7.70(m，2H)，7.48-7.55(m，1H)，2.78-2.89(m，2H)，2.27(s，3H)，2.02-2.18(m，3H)，1.82-1.93(m，1H)
实施例17
1-((6-氰基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-氰基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)溶解于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入氰化亚铜(24mg，0.27mmol)，加毕，加热至130℃，搅拌反应27小时。过滤反应液，滤饼用二氯甲烷淋洗(10mL×2)，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-氰基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯17a(80mg，黄色油状物)，产率：94％。
MSm/z(ESI)：313.2[M+1]
第二步
1-((6-氰基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-氰基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯17a(25mg，0.08mmol)和水合氢氧化锂(3mg，0.16mmol)溶解于4mL四氢呋喃和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-氰基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸17(10mg，白色固体)，产率：44％。
MSm/z(ESI)：283.2[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.10(s，1H)，8.68-8.78(m，1H)，8.48-8.57(m，1H)，7.98-8.15(m，2H)，7.64-7.72(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.05-2.24(m，3H)，1.84-1.96(m，1H)
实施例18
1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，3-氰基苯硼酸18a(48mg，0.33mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.03mmol)和碳酸钠(43mg，0.41mmol)依次加入5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤反应液，滤液中加入10mL水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯18b(90mg，棕色液体)，产率：85％。
MSm/z(ESI)：389.0[M+1]
第二步
1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯18b(90mg，0.23mmol)和水合氢氧化锂(19mg，0.46mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(3-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸18(10mg，黄色固体)，产率：12％。
MSm/z(ESI)：361.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.30(s，1H)，8.59-8.64(m，1H)，8.27-8.34(m，2H)，8.10-8.19(m，2H)，8.03-8.09(m，1H)，7.89-7.93(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)，2.81-2.95(m，2H)，2.16-2.27(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)
实施例19
1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，4-三氟甲基苯硼酸19a(62mg，0.33mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.03mmol)和碳酸钠(43mg，0.41mmol)依次加入5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤反应液，滤液中加入10mL水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯19b(90mg，棕色液体)，直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：432.0[M+1]
第二步
1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯19b(90mg，0.21mmol)和氢氧化钠(17mg，0.42mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸19(10mg，黄色固体)，产率：12％。
MSm/z(ESI)：404.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，8.74-8.82(m，1H)，8.32-8.38(m，1H)，8.12-8.23(m，2H)，8.01-8.07(m，2H)，7.88-7.94(m，2H)，7.21-7.28(m，1H)，2.87-2.98(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.21-2.30(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)
实施例20
1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，4-氰基苯硼酸20a(48mg，0.33mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.03mmol)和碳酸钠(43mg，0.41mmol)依次加入5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤反应液，滤液中加入10mL水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯20b(90mg，棕色液体)，产率：85％。
MSm/z(ESI)：389.3[M+1]
第二步
1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯20b(90mg，0.23mmol)和水合氢氧化锂(19mg，0.46mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(4-氰基苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸20(10mg，黄色固体)，产率：12％。
MSm/z(ESI)：361.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.30(s，1H)，8.81-8.90(m，1H)，8.36-8.41(m，1H)，8.24-8.30(m，1H)，8.14-8.19(m，1H)，7.97-8.12(m，4H)，7.27-7.35(m，1H)，2.90-3.04(m，2H)，2.36-2.47(m，2H)，2.21-2.34(m，1H)，2.0-2.13(m，1H)
实施例21
1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，2-氟苯硼酸21a(46mg，0.33mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.03mmol)和碳酸钠(43mg，0.41mmol)依次加入2.5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤反应液，滤液中加入10mL水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯21b(80mg，棕色液体)，产率：77％。
MSm/z(ESI)：382.3[M+1]
第二步
1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯21b(80mg，0.21mmol)和氢氧化钠(17mg，0.42mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(2-氟苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸21(10mg，黄色固体)，产率：14％。
MSm/z(ESI)：354.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.30(s，1H)，8.78-8.86(m，1H)，8.24-8.29(m，1H)，8.13-8.20(m，1H)，8.01-8.10(m，1H)，7.66-7.76(m，1H)，7.48-7.59(m，1H)，7.35-7.46(m，2H)，7.25-7.33(m，1H)，2.88-3.02(m，2H)，2.33-2.45(m，2H)，2.18-2.30(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)
实施例22
1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(100mg，0.27mmol)，2-(三氟甲基)苯硼酸22a(62mg，0.33mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.03mmol)和碳酸钠(43mg，0.41mmol)依次加入5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至90℃，搅拌反应2小时。过滤反应液，滤液中加入10mL水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯22b(90mg，黑色液体)，产率：76％。
MSm/z(ESI)：432.3[M+1]
第二步
1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯22b(90mg，0.21mmol)和水合氢氧化锂(18mg，0.42mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸22(10mg，浅黄色固体)，产率：12％。
MSm/z(ESI)：404.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.30(s，1H)，8.58-8.64(m，1H)，7.97-8.03(m，1H)，7.88-7.94(m，2H)，7.76-7.82(m，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.57-7.63(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，2.75-2.89(m，2H)，2.0-2.17(m，3H)，1.82-1.94(m，1H)
实施例23
1-((6-环丙基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-环丙基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(248mg，0.68mmol)，环丙基硼酸23a(174mg，2.0mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.07mmol)和碳酸钠(108mg，1.02mmol)依次加入5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至90℃，搅拌反应17小时。过滤反应液，滤液中加入10mL水，搅拌均匀，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-环丙基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯23b(180mg，黑色油状物)，产率：81％。
MSm/z(ESI)：328.3[M+1]
第二步
1-((6-环丙基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-环丙基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯23b(180mg，0.55mmol)和氢氧化钠(44mg，1.10mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-环丙基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸23(20mg，白色固体)，产率：12％。
MSm/z(ESI)：300.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.17(s，1H)，8.80-8.90(m，1H)，7.97-8.08(m，1H)，7.87-7.95(m，1H)，7.64-7.75(m，1H)，7.28-7.39(m，1H)，2.93-3.07(m，2H)，2.37-2.47(m，2H)，2.21-2.34(m，2H)，2.04-2.15(m，1H)，1.10-1.20(m，2H)，0.84-0.95(m，2H)
实施例24
1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
4-氯-6-羟基喹啉
将4-氯-6-甲氧基喹啉4a(500mg，2.5mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，滴加氢碘酸(45％，5mL)，加毕，加热至100℃，搅拌反应5小时。向反应液中加入20mL水，分出有机相，水相中滴加饱和碳酸钠溶液调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-氯-6-羟基喹啉24a粗品(300mg，类白色固体)，直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：328.3[M+1]
第二步
2-((4-氯喹啉-6-基)氧代)乙腈
将4-氯-6-羟基喹啉24a(300mg，1.7mmol)溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入溴乙腈(240mg，2.0mmol)和碳酸钾(350mg，2.5mmol)，加毕，加热至60℃，搅拌反应3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-((4-氯喹啉-6-基)氧代)乙腈24b(300mg，类白色固体)，产率：81％
MSm/z(ESI)：219.1[M+1]
第三步
2-((4-巯基喹啉-6-基)氧)乙腈
将2-((4-氯喹啉-6-基)氧代)乙腈24b(250mg，1.15mmol)溶解于3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入硫化钠(90mg，1.15mmol)，加毕，加热至110℃，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-((4-巯基喹啉-6-基)氧)乙腈24c(248mg，棕色油状物)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：217.0[M+1]
第四步
1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将2-((4-巯基喹啉-6-基)氧)乙腈24c(248mg，1.15mmol)溶解于3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-溴环丁烷甲酸(249mg，1.38mmol)和三乙胺(292mg，2.89mmol)，加毕，加热至60℃，搅拌反应3小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯洗涤(20mL×2)，滴加2M盐酸至水相pH为3～4，用正丁醇萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，再经高效液相制备得到标题产物1-((6-(氰基甲氧基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸24(10mg，类白色固体)，两步产率：3％。
MSm/z(ESI)：313.1[M-1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，1H)，7.95(d，1H)，7.65(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.44(d，1H)，5.20(s，2H)，2.97-3.02(m，2H)，2.27-2.41(m，3H)，2.05-2.08(m，1H)
实施例25
1-((6-(环丙基甲酰氨基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
N-(4-氯喹啉-6-基)环丙基甲酰胺
将4-氯-6-氨基喹啉16a(500mg，2.8mmol)，环丙基甲酰氯(293mg，2.8mmol)和三乙胺(566mg，5.6mmol)依次加到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应16小时。向反应液中加入10mL水淬灭反应，反应液分出水相，水相用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-氯喹啉-6-基)环丙基甲酰胺25a(350mg，黄色固体)，产率：51％。
MSm/z(ESI)：247.2[M+1]
第二步
1-((6-(环丙基甲酰氨基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将N-(4-氯喹啉-6-基)环丙基甲酰胺25a(350mg，1.4mmol)和硫化钠(133mg，1.7mmol)溶解于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应2小时。向反应液中加入1-溴环丁烷甲酸乙酯(352mg，1.7mmol)和碳酸铯(1.38g，4.3mmol)，加毕，加热至60℃，搅拌反应3小时。过滤反应液，滤饼用二氯甲烷淋洗(10mL×2)，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(环丙基甲酰氨基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯25b(95mg，黄色固体)，产率：18％。
MSm/z(ESI)：371.1[M+1]
第三步
1-((6-(环丙基甲酰氨基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(环丙基甲酰氨基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯25b(95mg，0.26mmol)溶解于6mL四氢呋喃，乙醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，加入水合氢氧化锂(22mg，0.51mmol)，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(环丙基甲酰氨基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸25(10mg，白色固体)，产率：11％。
MSm/z(ESI)：343.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.15(s，1H)，10.37(s，1H)，8.60-8.65(m，1H)，8.52-8.59(m，1H)，7.66-7.71(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.48-7.58(m，1H)，2.81-2.94(m，2H)，2.05-2.30(m，4H)，1.86-2.0(m，1H)，0.78-0.92(m，4H)
实施例26
1-((6-氨基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(环丙基甲酰氨基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸25(5mg，0.014mmol)溶解于5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，滴加4滴3M的浓盐酸，加毕，加热至90℃，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用乙醚洗涤(10mL×2)所得残余物，得到标题产物1-((6-氨基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸26(15mg，土黄色固体)，产率：3％。
MSm/z(ESI)：275.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.17(s，1H)，8.62-8.67(m，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.13-7.24(m，2H)，3.20(s，2H)，2.87-3.0(m，2H)，2.31-2.43(m，2H)，2.17-2.28(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)
实施例27
1-((6-(羟甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
(4-氯喹啉-6-基)乙酸甲酯
冰浴下，将4-氯喹啉-6-基)甲醇9b(60mg，0.31mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，加入乙酰氯(37mg，0.47mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，将所得残余物溶解到50mL乙酸乙酯中，依次用饱和氯化铵溶液(10mL×2)和饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(4-氯喹啉-6-基)乙酸甲酯27a粗品(73mg，白色固体)，直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：236.1[M+1]
第二步
1-((6-(乙酰氧基甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将(4-氯喹啉-6-基)乙酸甲酯27a(73mg，0.31mmol)和硫化钠(24mg，0.31mmol)加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至80℃，搅拌反应2小时。反应液降到室温后，向其中加入1-溴环丁烷甲酸乙酯(77mg，0.37mmol)，然后加热至80℃继续搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(乙酰氧基甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯27b粗品(111mg，棕色固体)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：360.2[M+1]
第三步
1-((6-(羟甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(乙酰氧基甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯27b(111mg，0.31mmol)溶解于4mL四氢呋喃和水(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，加入水合氢氧化锂(52mg，1.24mmol)，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸至反应液pH为5-6，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(羟甲基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸27(15mg，黄色固体)，产率：17％。
MSm/z(ESI)：290.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，8.37-8.43(m，1H)，8.05-8.15(m，2H)，7.56-7.65(d，1H)，4.89(s，2H)，3.10-3.20(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.32-2.44(m，1H)，2.16-2.28(m，1H)
实施例28
1-((6-羟基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-羟基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯5a(50mg，0.17mmol)溶解于5mL四氢呋喃和甲醇(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加入1mL的饱和氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯洗涤，滴加2M盐酸至水相pH为5～6，用正丁醇萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-羟基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸28(8mg，黄色固体)，产率：18％。
MSm/z(ESI)：274.1[M-1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(d，1H)，7.98(d，1H)，7.58(d，1H)，7.53(d，1H)，7.44(d，1H)，3.04-3.13(m，2H)，2.48-2.56(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)
实施例29
1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
(E)-3-(4-羟基喹啉-6-基)丙烯腈
氩气氛下，将6-溴-4-羟基喹啉29a(4.2g，18.9mmol)，丙烯腈(1.5g，28.3mmol)，三乙胺(3.8g，37.7mmol)，三苯基膦(3.7g，14.2mmol)和醋酸钯(420mg，1.89mmol)依次加入到10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至140℃，搅拌反应3小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-3-(4-羟基喹啉-6-基)丙烯腈29b(1.5g，类白色固体)，产率：41％。
MSm/z(ESI)：195.0[M-1]
第二步
3-(4-羟基喹啉-6-基)丙腈
将(E)-3-(4-羟基喹啉-6-基)丙烯腈29b(50mg，0.26mmol)溶解于20mL二氯甲烷和甲醇(V∶V＝3∶1)的混合溶剂中，依次加入三乙胺(10mg，0.10mmol)和钯碳(5mg，10％)，加毕，氢气置换三次，搅拌反应7小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(4-羟基喹啉-6-基)丙腈29c粗品(50mg，黄色油状物)，直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：197.1[M-1]
第三步
3-(4-氯喹啉-6-基)丙腈
将3-(4-羟基喹啉-6-基)丙腈29c(50mg，0.25mmol)加入到2mL的三氯氧磷中，加热至100℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，加入到20mL冰水中，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7～8，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(4-氯喹啉-6-基)丙腈29d(40mg，棕色油状物)，产率：73％。
MSm/z(ESI)：217.1[M+1]
第四步
3-(4-巯基喹啉-6-基)丙腈
将3-(4-氯喹啉-6-基)丙腈29d(40mg，0.19mmol)和硫化钠(22mg，0.28mmol)加入到3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，搅拌反应3小时。向反应液中加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(4-巯基喹啉-6-基)丙腈29e(40mg，黄色油状物)，直接用于下步反应。
MSm/z(ESI)：215.1[M+1]
第五步
1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将3-(4-巯基喹啉-6-基)丙腈29e(40mg，0.19mmol)，1-溴环丁烷甲酸乙酯(46mg，0.22mmol)和碳酸钾(39mg，0.28mmol)依次加入到4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯29f(50mg，黄色油状物)，直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：341.1[M+1]
第六步
1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯29f(50mg，0.15mmol)溶解于5mL的四氢呋喃和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(9mg，0.22mmol)，搅拌反应2小时。向反应液中加入10mL水，滴加2M盐酸至反应液pH为5～6，用正丁醇萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-(2-氰基乙基)喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸29(5mg，白色固体)，产率：11％。
MSm/z(ESI)：313.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(d，1H)，7.98(d，1H)，7.73(d，1H)，7.60(d，1H)，7.42(d，1H)，3.53(t，2H)，2.98-3.04(m，2H)，2.87(t，2H)，2.20-2.27(m，3H)，2.02-2.08(m，1H)
实施例30
1-((6-甲基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-甲基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯3c(200mg，0.55mmol)，三甲基环三硼氧烷(69mg，0.55mmol)，四(三苯基膦)钯(64mg，0.06mmol)和碳酸钾(228mg，1.65mmol)加入到5mL的1，4-二氧六环和水(V∶V＝4∶1)的混合溶剂中，加毕，加热至110℃，搅拌反应16小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(10mL×2)，合并滤液，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-甲基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯30a(6mg，黄色固体)，产率：6％。
MSm/z(ESI)：302.1[M+1]
第二步
1-((6-甲基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((6-甲基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯30a(6mg，0.02mmol)和水合氢氧化锂(2mg，0.04mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，加入10mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-甲基喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸30(3mg，黄色固体)，产率：56％。
MSm/z(ESI)：274.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.18(s，1H)，8.48-8.53(m，1H)，7.80-7.87(m，2H)，7.55-7.60(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，2.79-2.92(m，2H)，2.12-2.19(m，2H)，1.97-2.04(m，1H)，1.85-1.94(m，1H)，1.24(s，3H)
实施例31
1-((7-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
7-溴喹啉-4-硫醇
将7-溴-4-氯喹啉31a(220mg，0.90mmol)和硫化钠(212mg，2.70mmol)加入到10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，向反应液中加入50mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物7-溴喹啉-4-硫醇31b粗品(220mg，黄色固体)，直接用于下步反应。
第二步
1-((7-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将7-溴喹啉-4-硫醇31b(220mg，0.90mmol)，1-溴环丁烷甲酸乙酯(227mg，1.10mmol)和碳酸铯(896mg，2.70mmol)依次加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌反应2小时。向反应液加入50mL水，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-((7-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯31c(100mg，无色油状物)，产率：30％。
MSm/z(ESI)：368.1[M+1]
第三步
1-((7-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸
将1-((7-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸乙酯31c(100mg，0.27mmol)和水合氢氧化锂(34mg，0.82mmol)溶解于6mL四氢呋喃，甲醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经乙醚重结晶，得到标题产物1-((7-溴喹啉-4-基)硫)环丁基甲酸31(20mg，黄色固体)，产率：22％。
MSm/z(ESI)：338.0[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.73(d，1H)，8.22(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.22(s，1H)，2.87-2.94(m，2H)，2.30-2.35(m，2H)，2.22-2.28(m，1H)，1.99-2.02(m，1H)
实施例32
1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环戊基甲酸
第一步
1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环戊基甲酸乙酯
将6-溴-4-氯喹啉3a(203mg，0.84mmol，采用公知的方法“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2012，22(4)，1569-1574”制备而得)加入到10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，将硫化钠(88mg，1.00mmol)研磨后加入到上述反应液中，加毕，加热至80℃，搅拌反应2小时。停止加热，反应液温度降至50℃，加入1-溴环戊基甲酸乙酯(241mg，1.09mmol)和碳酸铯(821mg，2.52mmol)，加毕，继续于40℃搅拌反应16小时。停止加热，向反应液中加入30mL二氯甲烷，搅拌均匀后经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环戊基甲酸乙酯32a(118mg，紫色油状物)，产率：37.0％。
MSm/z(ESI)：380.1[M+1]
第二步
1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环戊基甲酸
将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环戊基甲酸乙酯32a(110mg，0.29mmol)加入到14mL四氢呋喃，乙醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶2)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(37mg，0.87mmol)，搅拌反应1小时，再加入2mL氢氧化钠溶液(4N)，继续搅拌1小时。向反应液中加入50mL水，分液，水相用20mL乙酸乙酯洗涤，再滴加盐酸(1N)调节pH至3～4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到标题产物1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环戊基甲酸32(88mg，黄色固体)，产率：88％。
MSm/z(ESI)：352.1[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，8.81(d，1H)，8.29-8.40(m，1H)，7.95-8.03(m，1H)，7.88-7.95(m，1H)，7.49(d，1H)，2.42(d，2H)，1.94-2.05(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，1.65-1.78(m，2H)
实施例33
1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丙基甲酸
第一步
2-((6-溴喹啉-4-基)硫)乙酸乙酯
将6-溴-4-氯喹啉3a(628mg，2.59mmol，采用公知的方法“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2012，22(4)，1569-1574”制备而得)加入到20mL的N，N-二甲基甲酰胺中，将硫化钠(242mg，3.11mmol)研磨后加入到上述反应液中，加毕，加热至80℃，搅拌反应1小时。停止加热，反应液温度降至50℃，加入溴乙酸乙酯(563mg，3.37mmol)和碳酸铯(2.53g，7.77mmol)，加毕，继续于40℃搅拌反应6小时。停止加热，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((6-溴喹啉-4-基)硫)乙酸乙酯33a(658mg，黄色固体)，产率：78％。
MSm/z(ESI)：326.0[M+1]
第二步
1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丙甲酸乙酯
将2-((6-溴喹啉-4-基)硫)乙酸乙酯33a(440mg，1.35mmol)加入到5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(467mg，3.37mmol)，1，2-二溴乙烷(330mg，1.75mmol)和四丁基溴化铵(25mg，0.07mmol)，加毕，加热至50℃，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入100mL水和30mL乙酸乙酯，搅拌均匀，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用HPLC制备所得残余物，得到标题产物1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丙甲酸乙酯33b(57mg，类白色固体)，直接用于下一步反应。
MSm/z(ESI)：352.1[M+1]
第三步
1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丙基甲酸
将1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丙甲酸乙酯33b(55mg，0.16mmol)加入到7mL四氢呋喃，乙醇和水(V∶V∶V＝4∶1∶2)的混合溶剂中，加入水合氢氧化锂(33mg，0.78mmol)，加毕，搅拌反应16小时。滴加1M盐酸调节反应液pH＜3，减压浓缩，将所得残余物溶解于30mL甲醇中，再次减压浓缩，所得残余物中加入20mL二氯甲烷，加毕，搅拌10分钟，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-((6-溴喹啉-4-基)硫)环丙基甲酸33(20mg，黄色固体)，产率：40％。
MSm/z(ESI)：324.0[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.90(d，1H)，8.16-8.25(m，2H)，8.05-8.15(m，1H)，7.63(d，1H)，1.90-1.96(m，2H)，1.43-1.52(m，2H)
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对URAT1抑制活性的测定
体外的URAT1试验可用于鉴别对降低血清尿酸具有潜在活性的化合物。适宜的试验包括以编码人类URAT1的载体(URAT1cDNA：广州复能EX-T4563-M02)对细胞(人类胚胎肾细胞，HEK293：中国科学院细胞库GNHu18)进行转染，获得转染细胞-HEK293/hURAT1细胞，随后测定转染细胞摄取放射性同位素标记的尿酸的能力。以作为URAT1抑制剂的化合物阻断转染细胞摄取尿酸的能力来评估所述化合物的活性。
将HEK293/hURAT1细胞在EMEM培养基中以105细胞/孔的密度接种于涂有多聚D-赖氨酸的48孔板(BectonDickinson，货号356509)中，并孵育过夜。在汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中使用或不使用测试化合物来制备含有最终浓度为11.57μM的14C-尿酸(AmericanRadioactiveCompound，货号ARC0513A)的反应溶液，所述汉克斯平衡盐溶液(HBSS)包含125mM葡萄糖酸钠、4.8mM葡萄糖酸钾、1.2mM磷酸二氢钾、1.2mM硫酸镁、1.3mM葡萄糖酸钙、5.6mM葡萄糖和25mMHEPES(pH7.3)。使用洗涤缓冲液(125mM葡萄糖酸钠、10mMHEPES，pH7.3)进行一次洗涤来冲洗培养基后，将制备的反应溶液添加至各孔中，并在室温孵育12分钟。然后移除反应溶液，以洗涤缓冲液洗涤细胞两次，并用0.2MNaOH裂解5分钟。将细胞裂解液转移到含闪烁液的96孔培养板(PerkinElmer，货号1450-401)中，并在Microbeta计数器(PerkinElmer)中对放射性进行计数。
将测试化合物溶解在DMSO中，然后将相同浓度的DMSO加入不包含测试化合物的HEK293/hURAT1细胞孔中。将各测试条件下的细胞的尿酸摄取表示为相对DMSO对照的平均百分比抑制率。将对包含DMSO的孔得到的放射性值视为细胞的100％摄取。化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
本发明化合物的hURAT1生化抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明化合物对hURAT1的活性抑制的IC50(nM)
结论：本发明化合物对hURAT1活性具有明显的抑制作用。
药代动力学评价
测试例2、本发明实施例1、实施例2和实施例3化合物的药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例1、实施例2和实施例3化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1、实施例2和实施例3化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠12只，分成3组，每组4只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，加入0.5％CMC-Na，超声制成0.3mg/ml混悬液。
2.4给药
SD大鼠12只，分成3组，每组4只，雌雄各半，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为3.0mg/kg，给药体积10ml/kg。
3、操作
于给药前及给药后0.5、1、2、4、6、8、11、24、48小时采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10分钟，分离血浆，于-20℃保存。
用LC/MS/MS法测定灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。分析方法的线性范围为2.00-5000ng/ml，定量下限均为2.00ng/ml；血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的口服吸收效果。

Claims (23)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
环A为C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
W1选自N或CRa，Ra为氰基；
W2为CRb，Rb为氢原子或C1-6烷基；
W3选自N或CRc；
Rc选自氢原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、-OR4、-NR5R6或-NR5C(O)R6，其中所述的C1-6烷基或C6-10芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或-OR4的取代基所取代；
R1选自氢原子或C1-6烷基；
R2为氢原子或C1-6烷基；
R3选自氢原子、卤素或C1-6烷基；
R4选自氢原子或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧酸酯基或-C(O)NR5R6的取代基所取代，其中所述羧酸酯基为-C(O)O(C1-6烷基)或(C3-6环烷基)；
R5或R6各自独立地选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中环A选自环丙基、环丁基或环戊基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中Rc选自氢原子、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R2为氢原子。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
Rc、R2、R3的定义如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
Rc、R2、R3的定义如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
Rc、R2、R3的定义如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中所述化合物选自：
9.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(I-A)化合物与通式(I-B)化合物进行取代反应，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式(I)化合物；
其中：X为离去基团；Y选自氢原子或钠原子；环A、W1～W3、R1～R3的定义如权利要求1中所述。
10.根据权利要求9所述的方法，其中X为卤素。
11.一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
Y选自氢原子或钠原子；
W1选自N；
W2选自CRb；
W3选自N或CRc；
Rb选自氢原子；
R2或R3各自独立地为氢原子；
Rc选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基或C1-6烷氧基进一步被一个或多个选自氰基或-OR4的取代基所取代；
R4选自氢原子或C1-6烷基。
12.根据权利要求11所述的通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
13.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～8任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其进一步含有另外一种或多种降尿酸药物，所述降尿酸药物选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步含有另外一种或多种降尿酸药物，所述降尿酸药物选自别嘌呤醇、非布索坦或FYX-051。
16.如权利要求1～8任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式及其可药用盐或如权利要求13、14或15所述的药物组合物在制备抑制URAT1的药物中的用途。
17.如权利要求1～8任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式及其可药用盐或如权利要求13、14或15所述的药物组合物在制备降低血清尿酸水平的药物中的用途。
18.如权利要求1～8任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式及其可药用盐或如权利要求13、14或15所述的药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途，其中所述病症选自痛风、复发性痛风发作、高尿酸血症、心血管疾病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述病症选自高血压、冠心病、肾结石或肾衰竭。
20.如权利要求18所述的用途，其中所述病症选自痛风或高尿酸血症。
21.如权利要求18所述的用途，其中所述病症为痛风性关节炎。
22.如权利要求1～8任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式及其可药用盐或如权利要求13、14或15所述的药物组合物，其在制备治疗与抑制URAT1有关的疾病的药物中的用途。
23.如权利要求1～8任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式及其可药用盐或如权利要求13、14或15所述的药物组合物，其在制备降低血清尿酸水平的药物中的用途。
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