JP5709146B2 - フェニルチオ酢酸化合物、組成物、および、その使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年6月16日に出願された米国仮特許出願第61/355,317号の優先権を主張し、そのまま引用することによって本明細書に組み込まれる。
各々のR1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、または、Cが付けられた複素環から選択され、
RaとRbはH、ハロゲン、C1−C6アルキルから選択され、あるいは、RaとRbは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、O、NおよびSから選択された1つまたは2つのヘテロ原子を随意に含む3−、4−、5−、または、6−員環を形成し、
MはH、C1−C4アルキル、または、薬学的に許容可能なカチオンであり、
WはNまたはCRWであり、ここで、RWは、H、CN、CF3、CH3、OCH3、F、または、Clであり、
XはNまたはCRxであり、ここで、Rxは、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、−OH、−SH、−S(C1−C6アルキル)、CH2OH、COOH、COORx’、CONH2、CONHRx’、または、SO2NH2であり、ここで、Rx’は、HまたはC1−C6アルキルであり、
Ryは、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシであり、および、
Rzは、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシであり、あるいは、RyとRzは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、O、N、および、Sから選択された1つまたは2つのヘテロ原子を随意に含む、随意に置換された5−または6−員環を形成し、ここで、前記5−または6−員環は、飽和環、不飽和環、または、芳香環である。
R1、R2、R3、R4、RW、Rx、Ry、または、Rzの少なくとも1つは、Hではなく、
R2がClである場合、RxはSEtではなく、および、
R2がClである場合、RWはCNではない。
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、主張される主題が属する当該分野の知識を有する者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この表題の定義が優先される。
他の実施形態において、本明細書で示される化合物は、1以上の二重結合を持つ。いくつかの実施形態では、本明細書で提示される化合物は、1またはそれ以上の二重結合を持ち、ここで、各々の二重結合は、E(trans)またはZ(cis)構造、あるいは、その組み合わせで存在する。1つの特定の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、または、エピマーの提示は、可能なすべての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、または、エピマー、および、その混合物を含むということを理解しなければならない。したがって、本明細書で提示される化合物は、別々の立体配置の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、および、エピマーの形状と、その対応する混合物をすべて含む。特定の立体中心を反転させるか、または、変えないままにしておくための技術と、立体異性体の混合物を分解するための技術は、例えば、Furniss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809−816; and Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128で見られる。
例としては、限定されないが、エチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、1,3−ブタジイニルなどが挙げられる。それが本明細書に現われる場合は常に、「C2−C6アルキニル」または「C2−6アルキニル」のような数の範囲は、現在の定義が数の範囲を指定していない「アルキニル」の用語の出現も含んではいるものの、アルキニル基が2つの炭素原子、3つの炭素原子、4つの炭素原子、5つの炭素原子、または、6つの炭素原子からなるものであってもよいことを意味している。
用語「患者」、「被験体」、または、「個体」は、交互に使用される。本明細書で使用されるように、これらの用語は、障害などに苦しんでいる個体を指し、哺乳類と非哺乳類を含む。これらの用語のいずれも、個体が医療専門家の保護下および/または監視下にいることを必要としない。哺乳動物は、限定されないが、ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長動物、および、他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのような、げっ歯類を含む、実験動物を含む。非哺乳動物の例は、鳥類や魚類などを含むが、これらに限定されない。本明細書にもたらされる方法および組成物のいくつかの実施形態において、個体は哺乳動物である。好ましい実施形態では、個体は、ヒトである。
式(I)の化合物、その代謝物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、または、プロドラッグが本明細書に記載される。
各々のR1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、または、Cが付けられた複素環から選択され、
RaとRbはH、ハロゲン、C1−C6アルキルから選択され、あるいは、RaとRbは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、O、NおよびSから選択された1つまたは2つのヘテロ原子を随意に含む3−、4−、5−、または、6−員環を形成し、
MはH、C1−C4アルキル、または、薬学的に許容可能なカチオンであり、
WはNまたはCRWであり、ここで、RWは、H、CN、CF3、CH3、OCH3、F、または、Clであり、
XはNまたはCRxであり、ここで、RxはH、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、−OH、−SH、−S(C1−C6アルキル)、CH2OH、COOH、COORx’、CONH2、CONHRx’、または、SO2NH2であり、
ここで、Rx’は、HまたはC1−C6アルキルであり、
Ryは、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシであり、および、
Rzは、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシであり、あるいは、RyとRzは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、O、N、および、Sから選択された1つまたは2つのヘテロ原子を随意に含む、随意に置換された5−または6−員環を形成し、ここで、前記5−または6−員環は、飽和環、不飽和環、または、芳香環である。
別の態様では、本明細書に記載される化合物を合成する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は下記に述べられた方法によって調製され得る。下記の手順と例は、該方法を例証するように意図されている。手順と例のいずれも、多少なりとも本発明を限定するものとして解釈されてはならない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、適切な方法によって合成される。
本明細書に記載される化合物は、新たな官能基または置換基を形成するために、様々な求電子剤または求核剤を用いて修飾され得る。「共有結合とその前駆体の例」と題された以下の表は、利用可能な求電子剤と求核剤の様々な組み合わせに向けたガイダンスを与えるとともにガイダンスとして使用可能な、共有結合とその前駆体官能基の選択例を挙げている。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示されている。
本明細書に記載される反応のいくつかの実施形態において、反応への不要な関与を避けるために、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、または、カルボキシ(これらは最終生成物では望ましい)の基を保護することが必要である。保護基は、いくつかのまたは全ての反応部分をブロックするために、および、保護基が取り除かれるまで上記のような基の化学反応への関与を防ぐために使用される。各々の保護基は異なる手段によって除去可能であることが好ましい。全体的に異なる反応条件下で開裂する保護基は、差次的な除去の要件を満たす。保護基は酸、塩基および水素化分解によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチル、および、t−ブチルジメチルシリル等の基は、酸に不安定であり、実施形態によっては、水素化分解により除去可能なCbz基と、塩基に不安定なFmoc基とによって保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシとヒドロキシの反応部分を保護するために使用される。いくつかの実施形態において、カルボキシ酸とヒドロキシ反応部分は、t−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基によって、または、酸と塩基の両方に安定的であるが加水分解的に除去可能なカルバメートによってブロックされたアミンの存在下で、限定されないがメチル、エチル、および、アセチルのような塩基に不安定な基によりブロックされる。
式Iの化合物の調製のための工程が本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、本発明の化合物の合成は、下記の手順に従って行われる。一般に、酢酸側鎖は、チオフェノール化合物のアルキル化を介して付けられ、その後、ボロン酸の臭化アリールへのPd(0)媒介性結合が行われる。
結果として生じるビアリール化合物は、標準の技術によって式(I)の所望の化合物へと処理することができる。
<異性体>
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1またはそれ以上の二重結合を有する。本発明に提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(entgegen)(E)、および、ツザーメン(zusammen)(Z)の異性体に加え、それらの対応する混合物を含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で、すべてのあり得る互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、1またはそれ以上のキラル中心を有しており、各中心は、R構造、またはS構造で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーのすべての形態に加え、それらの対応する混合物を含む。本明細書に提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製段階、組み合わせ、または、相互変換に由来する、エナンチオマーおよび/またはジアステレオーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させることによって、個々の立体異性体として調製され、一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させる。幾つかの実施形態において、解離可能な複合体(dissociable complexes)が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を備えており、これらの相違点を利用することによって分けられる。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の相違に基づいて分離/分割技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体で標識された形態で存在する。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体で標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体で標識された化合物を医薬組成物として投与することによって、疾患を処置する方法を含む。したがって、幾つかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、1またはそれ以上の原子が通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に取り込み可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどを含む。本明細書に記載される化合物、および前述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有するその代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体で標識された化合物、例えば、3Hや14Cなどの放射性同位体が取り込まれる同位体で標識された化合物は、薬物及び/又は基質組織分布のアッセイに有用である。トリチウム化した、即ち、3Hおよび炭素−14、即ち、14Cの同位体は、それらの調製および検出性の容易性のために特に好まれる。さらに、重水素、即ち、2Hのような重同位体との置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボでの半減期または減少した必要用量に由来する特定の治療上の利点をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体で標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、このような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、このような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、多形体として存在する。本発明は、このような多形体を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、このような多形体を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、このようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、このようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
本明細書には医薬組成物が記載される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、有効な量の式Iの化合物、またはその代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、有効な量の式Iの化合物、またはその代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物における障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ヒトにおける障害の処置のためのものである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、医薬組成物において、単独で、または薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路(経口、胃、または十二指腸の栄養管、肛門坐薬および肛門浣腸を含む)、非経口経路(動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む注射または注入)、吸入の、経皮的、経粘膜的、舌下の、頬側のおよび局所的な(皮膚上、経皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む)投与を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病と障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリームまたは軟膏の局所的な塗布、注射、カテーテル、または移植片によって処置を必要とする領域に局所的に投与することができ、前記移植片は、シアラスティック膜(sialastic membrane)といった膜、または繊維を含む、例えば、多孔性、非多孔性、またはゼラチン性の材料で作られる。投与は、病変した組織または器官の部位での直接注射によっても可能である。
この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、該糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を随意に含み得る。染料またはピグメントは、同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられる。
本明細書に記載される化合物または組成物は、リポソームなどの、ベシクルにおいて送達することができる。本明細書に記載される化合物と医薬組成物はまた、制御放出系で送達することができ、または制御放出系は、治療上の標的の近位に置くことができる。1つの実施形態において、ポンプが使用され得る。
エマルションはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤および抗酸化剤を含み得る。
さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣習的に利用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油は、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含んで利用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製での使用が見受けられる。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液としての経口投与、無菌液、懸濁液またはエマルションとしての非経口注射、軟膏またはクリーム剤としての局所投与、または坐剤としての直腸投与に適した形態であり得る。医薬組成物は、正確な調剤の単回投与に適したユニット剤形であり得る。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤、および活性成分としての本発明による化合物を含み得る。さらに、それは、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバントなどを含み得る。
投与されル医薬組成物の量は、最初、処置されている哺乳動物による。医薬組成物がヒト個々に投与される段階では、毎日の投与は、時代、扱われている個々、扱われている個々の症状、正確な指示または疾病の重症度、指示の重症度または疾病の性、治療食、重量、健康状態および応答によって一般に変わる投与を備えた処方医師によって通常測定される、投与の時間、投与経路、組成物の配置、分泌の速度、複合薬、および処方医師の判断によって通常変化する。また、投与の経路は、疾病およびその重症度によって変化し得る。好ましくは、医薬組成物はユニット剤形である。このような形態において、調製物は、活性化合物の適正量、例えば、所望の目的を達成するための有効な量を含む単位用量へ細分される。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当該技術分野内にある。一般に、処置は、化合物の適量未満であるより少ない投与量で開始される。その後、このような状況下での最適の効果が達成されるまで、投与量は少量ずつ増加される。便宜上、所望されるならば、合計の毎日の投与量は、一日で部分的に分けられ投与され得る。本明細書に記載される化合物の投与の量および頻度、および適用可能であれば、他の治療薬及び/又は治療は、上に記載されるような要因を考慮する担当臨床医(医師)の判断によって規制される。したがって、投与される医薬組成物の量は、広範囲に変化し得る。投与は、1日当たりの体重の約0.001mg/kgから約100mg/kgの間の量で行われ得(単一用量または分割用量で投与される)、より好ましくは1日当たりの体重の少なくとも約0.1mg/kgの量で行われ得る。具体的な治療上の投与量は、例えば、約0.01mgから約7000mgの化合物、および好ましくは、例えば、約0.05mgから約2500mgまでの化合物を含むことができる。調製の単位用量での活性化合物の量は、特定用途によって、約0.1mgから1000mg、好ましくは約1mgから300mg、より好ましくは10mgから200mgで変化または調節され得る。幾つかの例において、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルは、十分以上あり得るが、他の場合において、さらに多量の投与量が任意の有害な副作用を引き起こすことなく利用され得、これは、例えば、このような多量の投与量を、一日に渡って投与のための幾つかの少ない投与量へと分割することによって利用され得る。投与される量は、使用される化合物の具体的なIC50値に依存して変化する。化合物が単独療法ではない組み合わせの適用において、少ない量の化合物を投与してなお、治療的または予防的な効果を有することが可能であり得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグは、単独療法として投与され得る。本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグはまた、別の療法(複数可)と組み合わせて投与され得る。
処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、個体が受ける全体的有用性は、2つの治療または治療薬を加えたものであり得るか、または個体は、相乗的な有用性を受け得る。
本明細書には、本明細書に開示される化合物を含む有効な量の組成物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを個体に投与する工程を含む、疾患を患う個体において前記疾患を処置する方法が記載される。
特定の例において、食物または組織のターンオーバー(turnover)(細胞のヌクレオチドは連続的なターンオーバーを受ける)に由来する、プリン(アデニン、グアニン)は、ヒトにおいて、それらの最終酸化生成物、尿酸に代謝作用で分解される。特定の例において、グアニンは、キサンチンに酸化され、次に(which is turn)、キサンチンオキシダーゼの作用によってさらに尿酸に酸化され、アデノシンは、ヒポキサンチンにさらに酸化されるイノシンに変換される。特定の例において、キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンをキサンチンに酸化し、さらに尿酸に酸化する。特定の例において、逆のプロセスの一部として、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)は、グアニンとヒポキサンチンを再利用する(salvages)。
特定の例において、高尿酸血症は、尿酸の正常な血中濃度より高く、長い時間にわたって持続することを特徴とする。特定の例において、増加した血液尿酸塩濃度は、高められた尿酸産出(〜10−20%)及び/又は尿酸の減少した腎排泄(〜80−90%)が原因であり得る。特定の例において、高尿酸血症の原因は。以下を含み得る:
・ 肥満/体重増加
・ 過剰アルコールの使用
・ 過度の食事プリンの摂取(甲殻類、魚の卵、帆立貝、エンドウ豆・ヒラマメ、豆および赤身の肉(特にくず肉 − 脳、腎臓、胃袋、肝臓)などの食物)
・ 低用量のアスピリン、利尿剤、ナイアシン、シクロスポリン、ピラジンアミド、エタンブトール、幾つかの高血圧薬物および幾つかの癌の化学療法剤、免疫抑制性および細胞毒性薬剤を含む、特定の薬
・ 特定の病状、特に、高い細胞交替率に関係する病状(悪性腫瘍、白血病、リンパ腫または乾癬など)、また高血圧、ヘモグロビン異常、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、様々な腎症、脊髄増殖性およびリンパ増殖性障害、副甲状腺機能亢進症、腎疾患、インスリン抵抗性と糖尿病に関係する疾病、および移植レシピエントにおける、起こり得る心臓疾患を含む病状
・ 遺伝性の酵素欠損
・ 異常な腎臓機能(例えば、増加したATPターンオーバー、減少した糸球体の尿酸塩濾過)
・ 鉛(鉛中毒または「鉛痛風」)への曝露
・ 痛風
・ 痛風性関節炎
・ 尿路中の尿酸結石(尿路結石症)
・ 軟組織中の尿酸の沈着(痛風結節)
・ 腎臓中の尿酸の沈着(尿酸腎症)
・ 慢性および急性の腎不全につながる可能性がある、腎臓機能異常
<罹患率>
痛風の発病率は、過去20年間にわたって増加しており、米国では、20歳以上の人口の2.7%もの人が患っており、合計で510万人にも及ぶ。痛風は、女性より男性においてより一般的であり、(1.6%または170万人の女性に対して3.8%または340万人の男性)、典型的に40代および50代の男性に多い(しかし、痛風発作は尿酸濃度の増加が見られる思春期後に生じ得る)。1990年から1999年までで1000当たり2.9から5.2まで痛風の罹患率の増加が観察され、65歳を超える年代において増加が最も大きかった。痛風発作は、閉経期後の女性においてより一般的である。特定の例において、痛風は、関節炎の最も一般的な形態の1つであり、すべての関節炎の事例のおよそ5%を占める。特定の例において、腎不全および尿路結石症は、痛風を有する個体の10−18%に生じ、疾患からの罹病および死亡の一般的な原因である。
ほとんどの場合において、痛風は高尿酸血症に関係する。特定の例において、痛風を患う個体は、任意の所与の血漿尿酸塩濃度に対して、痛風を患っていない個体よりもおよそ40%少ない尿酸を分泌する。特定の例において、飽和点が達成されるまで、尿酸塩濃度は増加する。特定の例において、飽和点が達成されると、尿酸塩結晶の沈澱が生じる。特定の例において、これらの硬化した、結晶化した沈着(痛風結節)は、関節および皮膚において形成され、関節の炎症(関節炎)を引き起こす。特定の例において、関節液(滑液)及び/又は関節膜(滑膜)において沈着がなされる。これらの沈着に関する一般的な部位は、大きなつま先、足、くるぶしおよび手である(それほど一般的でない部位は耳と目を含む)。特定の例において、影響を受けた関節のまわりの皮膚は、赤くなって輝くようになり、影響を受けた部位は敏感になり触れると痛みを伴う。特定の例において、痛風発作は、頻度が増加する。特定の例において、未処置の急性の痛風発作は、治らない関節の損傷および障害につながる。特定の例において、尿酸塩の組織沈着は以下につながる:急性炎症性関節炎、慢性関節炎、腎実質における尿酸塩結晶の沈着および尿路結石症。特定の例において、痛風性関節炎の発病率は、7〜8.9mg/dLの血清尿酸塩濃度を有する個体において5倍、および>9mg/dL(530μmol/L)の濃度を有する個体において50倍まで増加する。特定の例において、痛風を有する個体は、腎不全および末期腎疾患(すなわち、「痛風腎」)を進行させる。特定の例において、痛風腎は、慢性間質性腎症を特徴とし、これは、モノナトリウム尿酸塩の骨髄沈着によって促進される。
特定の例において、痛風の発作は、急速に進行し、しばしば最初の発作が夜に生じる。特定の例において、症状は、突然の、重度の関節痛、関節部位における極度の圧痛、関節腫脹および関節のまわりの輝く赤いまたは紫の皮膚を含む。特定の例において、発作は、低頻度で5−10日間続き、発症の間の徴候はない。特定の例において、特に障害が制御されていないとき、発作は、より頻繁になり、より長く続き得る。特定の例において、発症は、影響を受けた関節に害を与え、結果的に、硬直、腫脹、制限された運動及び/又は持続的な軽度から中程度の痛みにつながる。
特定の例において、痛風は、尿酸の産出を減じることによって処置される。特定の例において、痛風は、尿酸の分泌を増加させることによって処置される。特定の例において、痛風は、URAT1、キサンチンオキシダーゼ、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)インヒビター、尿酸トランスポーター(URAT)インヒビター、グルコーストランスポーター(GLUT)インヒビター、GLUT−9インヒビター、溶質輸送体ファミリー2(促進性のグルコーストランスポーター)、メンバー9(SLC2A9)インヒビター、有機陰イオントランスポーター(OAT)インヒビター、OAT−4インヒビター、またはそれらの組み合わせによって処置される。一般に、痛風処置の目標は、i)急性発作の痛み、腫脹および持続時間を低減し、ii)今後の発作および関節損傷を予防することである。特定の例において、痛風発作は、処置の組み合わせをうまく使用して処置される。特定の例において、痛風は、関節炎の最も処置可能な形態の1つである。
特定の例において、これはまた、キサンチンオキシダーゼのインヒビターでもある、対応するキサンチンアナログ、アロキサンチン(オキシプリノール)に代謝される。特定の例において、アロキサンチンは、キサンチンオキシダーゼの阻害においてより強力であるが、低い経口バイオアベイラビリティが原因で、それほど薬学的に許容可能ではない。特定の例において、過敏症、骨髄抑制、肝炎および血管炎による致命的な作用は、アロプリノールとともに報告された。特定の例において、副作用の発生率は、合計で、薬物によって処置されたすべての個体の20%になり得る。尿酸代謝の障害の処置は、アロプリノールの導入からの20年間で著しくは発展していない。
特定の例において、鉛(鉛毒または鉛中毒)への過度の曝露は、結果的に、「鉛痛風」、尿酸の減少した腎排泄を引き起こす管状の尿酸塩輸送の鉛阻害が原因である、鉛誘発性の高尿酸血症をもたらす。特定の例において、鉛ネフロパシーを患う個体の50%以上は、痛風を患う。特定の例において、鉛痛風の急性発作は、足の親指よりも膝において頻繁に生じる。特定の例において、腎疾患は、原発性痛風よりも鉛痛風においてより頻繁に見られ、より深刻である。特定の例において、処置は、個体を鉛へのさらなる曝露から排除すること、鉛を取り除くためのキレート剤の使用、および急性痛風性関節炎および高尿酸血症の制御から成る。特定の例において、鉛痛風は、原発性痛風よりも頻繁でない発作を特徴とする。特定の例において、鉛に関連する痛風は、閉経期前の女性に生じ、鉛に関連しない痛風においては一般的に生じない。
特定の例において、レッシュ‐ナイハン症候群(LNSまたはナイハン症候群)は、100,000人の出産で約1人が患う。特定の例において、LNSは、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)の遺伝的欠損によって引き起こされる。特定の例において、LNSは、X連鎖劣性の疾患である。特定の例において、LNSは、男の赤ちゃんの出産で現れる。特定の例において、その障害は、重度の痛風、不十分な筋肉制御、および中程度精神遅滞につながり、これらは、生後1年で現われる。特定の例において、その障害はまた、結果的に、生後2年で始まる、自傷行為(例えば、唇および指を噛むこと、頭部強打)につながる。特定の例において、その障害はまた、結果的に、関節における痛風のような腫脹および重度の腎障害をもたらす。特定の例において、その障害は、神経症候につながり、これは、ハンチントン病に見られる症候に類似した、顔のゆがみ(facial grimacing)、不髄意の苦悶(involuntary writhing)、および腕および脚の反復運動を含む。LNSを有する個体の予後は不良である。特定の例において、LNSを有する未処置の個体の平均余命は約5年未満である。特定の例において、LNSを有する処置された個体の平均余命は約40歳より大きい。
特定の例において、高尿酸血症は、循環器疾患(CVD)及び/又は腎疾患を有する個体に見られる。特定の例において、高尿酸血症は、高血圧前症、高血圧、増加した近位のナトリウム再吸収、ミクロアルブミン尿、タンパク尿、腎臓病、肥満症、高トリグリセリド血症、低い高密度リポ蛋白質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈、頚動脈および冠動脈の疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全(congenative heart failure)、脳卒中、腫瘍崩壊症候群、内皮細胞機能不全、酸化ストレス、高められたレニンレベル、高められたエンドセリンレベル、及び/又はC反応性タンパク質レベルを有する個体に見られる。特定の例において、高尿酸血症は、肥満症(例えば、中心性肥満)、高血圧、高脂血症、及び/又は空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体に見られる。特定の例において、高尿酸血症は、メタボリック症候群を有する個体に見られる。特定の例において、痛風性関節炎は、急性心筋梗塞の増加した危険性を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の個体への投与は、限定されないが、高血圧前症、高血圧、増加した近位のナトリウム再吸収、ミクロアルブミン尿、タンパク尿、腎臓病、肥満症、高トリグリセリド血症、低い高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈、頚動脈および冠動脈の疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、脳卒中、腫瘍崩壊症候群、内皮細胞機能不全、酸化ストレス、高められたレニンレベル、高められたエンドセリンレベル、及び/又は高められたC反応性タンパク質レベルを含む、高尿酸血症に関連した疾患または疾病に関係する臨床徴候の可能性を減少させるために有用である。
本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、本明細書に記載されるような、障害の処置のためのキットを提供する。これらのキットは、化合物、容器中の本明細書に記載される化合物または組成物、および、随意に、本明細書に記載される様々な方法および手法によるキットの使用を教示する説明書を含む。このようなキットはまた、科学文献参照、添付文書資料、臨床試験結果、及び/又はこれらの概要などの情報を含み得、これらは、組成物の活性及び/又は利点を示す又は設定し、及び/又は薬注、投与、副作用、薬理相互作用、または医療従事者にとって有用な他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボのモデルに関係する実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護婦、薬剤師、薬局員(formulary officials)などを含む、医療提供者に提供され、売られ、及び/又は促進され得る。キットはまた、幾つかの実施形態において、消費者に直接売られる。
実施例1:式(I−A)の化合物の製剤
式(I−A)の化合物は、以下に示される一般的な模式図に従って調製され得る:
エチル2−(2−ブロモフェニルチオ)−2−メチルプロパノアート
DMF(2mL)中の、2−ブロモチオフェノン(0.99g、5.0mmol)、エチル2−ブロモ酪酸塩(1.17g、6.0mmol)およびK2CO3(0.966g、7.0mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、エチル2−(2−ブロモフェニルチオ)−2−メチルプロパノアート(1.34g、84%)を得た。
ジオキサン(2mL)中の、2−(2−ブロモフェニルチオ)−2−メチルプロパノアート(151mg、0.5mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(76mg、0.5mmol)、水溶性の炭酸ナトリウム溶液(2M、1mL)、およびPd(PPh3)4(29mg、0.025mmol)の混合物を、15分間脱気した。混合物を、密封し、80℃まで12時間加熱した。反応混合物を、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、エチル2−(4’−シアノビフェニル−2−イルチオ)−2−メチルプロパノアート(93mg、57%)を得た。
メタノール(4mL)中の、エチル2−(4’−シアノビフェニル−2−イルチオ)−2−メチルプロパノアート(93mg、0.286mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(1M、2mL)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、メタノールを取り除き、酸性化し、ろ過することで白色粉体を得、これを、クロマトグラフィーによって精製し、2−(4’−シアノビフェニル−2−イルチオ)−2−メチルプロパン酸(38.1mg、45%)を得た。副産物2−(4’−カルバモイルビフェニル−2−イルチオ)−2−メチルプロパン酸(38.4g)も得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6、25℃)7.67−7.72(m,3H),7.48−7.54(m,3H),7.37−7.43(m,2H),1.33(s,6H)。MS(m/z)296.16(M−1)。
下記の表における化合物を、実施例1Aに記載される手順に従って調製した。
実施例1F、1G、1Iおよび1Jを、出発物質として2−ブロモ−4−フルオロベンゼンチオールを使用して調製した。
式(I−B)の化合物は、以下の一般的な模式図に従って調製され得る:
DMF(2mL)中の、2−ブロモチオフェノール(0.99g、5.0mmol)、エチル2−ブロモ酪酸塩(1.17g、6.0mmol)およびK2CO3(0.966g、7.0mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、エチル2−(2−ブロモフェニルチオ)−2−メチルプロパノアートを得た。
ジオキサン中の、2−(2−ブロモフェニルチオ)−2−メチルプロパノアート(1eq)、6−シクロプロピルピリジン−3−イルボロン酸(1eq)、水溶性の炭酸ナトリウム溶液(2M、4eq)、およびPd(PPh3)4(0.05eq)の混合物を脱気する。混合物を、密封し、80℃で加熱し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。
メタノール中の、エチル2−(2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)フェニルチオ)−2−メチルプロパノアート(0.286mmol)および水酸化ナトリウム水溶液溶液(1M、2mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌する。その後、反応混合物を、濃縮し、酸性化し、ろ過し、分離した固形物を、クロマトグラフィーによって濃縮する。
式(IーC)の化合物は、以下の一般的な模式図に従って調製され得る:
DMF(2mL)中の、2−ブロモチオフェノール(0.99g、5.0mmol)、エチル2−ブロモ酪酸塩(1.17g、6.0mmol)およびK2CO3(0.966g、7.0mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、エチル2−(2−ブロモフェニルチオ)−2−メチルプロパノアートを得た。
ジオキサン中の、2−(2−ブロモフェニルチオ)−2−メチルプロパノアート(1eq)、ピリジン−4−イルボロン酸(1eq)、水溶性の炭酸ナトリウム溶液(2M、4eq)、およびPd(PPh3)4(0.05eq)の混合物を脱気する。混合物を、密封し、80℃で加熱し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。
メタノール中の、エチル2−メチル−2−(2−(ピリジン−4−イル)フェニルチオ)プロパノアートおよび水酸化ナトリウム水溶液(1M)の混合物を、60℃で12時間撹拌する。
その後、反応混合物を、濃縮し、酸性化し、ろ過し、分離した固形物を、クロマトグラフィーによって濃縮する。
実施例4:URAT1−モデルアッセイでの評価
HEK293ヒト胎生腎細胞(ATCC#CRL−1573)を、5%のCO2および95%の空気の大気中で、ATCCによって記載されるようにEMEM組織培養培地中で増殖した。モデルURAT1構築物(construct)でのHEK293細胞のトランスフェクションを、製造業者によって記載されるようなL2000トランスフェクション試薬(Invitrogen)を使用して行った。
24時間後、トランスフェクトされた細胞を、10cmの組織培養プレートへ分け、1日成長させ、その後、培地を、0.5mg/mlの終末濃度でG418(Gibco)を含む新鮮な増殖培地と交換した。薬物抵抗性コロニーを、およそ8日後に選択し、その後、14C−尿酸輸送活性に関して検査した。
HEK293/URAT1モデル細胞を、1ウェル当たり125,000の細胞の密度で、ポリ−D−リジンコーティングした96ウェルのプレート上に蒔いた。
Aは、≦10μMから>0.5μMの範囲のEC50値を表し、
Bは、≦0.5μMから>0.05μMの範囲のEC50値を表し、
Cは、≦0.05μMから>0.01μMの範囲のEC50値を表す。
Claims (21)
- 式(I)の化合物であって、
式中、
各々のR1 、R 3 およびR4は、Hであり、
R 2 は、H、または、ハロゲンであり、
RaとRbはCH 3 であり、あるいは、RaとRbは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、4−員環を形成し、
MはH、C1−C4アルキル、または、薬学的に許容可能なカチオンであり、
WはNまたはCRWであり、ここで、RWは、Hであり、
XはNまたはCRxであり、ここで、Rxは、−CN、シクロプロピル、CH2OH、または、CONH2 、であり、
Ryは、Hであり、および、
Rzは、Hであり、あるいは、RyとRzは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、ベンゼン環を形成する、
化合物。 - 式(I−A)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- RyがHであり、
RzがHである、請求項2に記載の化合物。 - RxがCN、CH2OH、または、CONH 2 である、請求項3に記載の化合物。
- RaがCH3であり、RbがCH3であるか、あるいは、
RaとRbが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、シクロブチル環を形成する、請求項2に記載の化合物。 - R x がCN、CH2OH、または、CONH 2 であり、
RyがHであり、
RzがHであり、
R a がCH3であり、かつ、RbがCH3であり、あるいは、
RaとRbが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、シクロブチル環を形成する、請求項2に記載の化合物。 - 式(I−B)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(I−C)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- RaがCH3であり、
RbがCH3である、請求項1に記載の化合物。 - RaとRbが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、4−員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 式(I−D)の構造を有する、請求項10に記載の化合物。
- 各々のR1、R2、R3とR4がHである、請求項1に記載の化合物。
- 各々のR1、R2、R3とR4がHであり、
WがCHであり、および、
XがCRxである、請求項1に記載の化合物。 - R2がフッ素である、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- ヒトにおいて血清尿酸値を下げるか、ヒトの高尿酸血症を処置するか、痛風のヒトの高尿酸血症を処置するか、個体における尿酸の異常な組織内レベルまたは器官内レベルによって特徴付けられる疾病を処置または予防する際に、使用するための請求項1記載の化合物。
- 疾病は、痛風、再発性の痛風発作、痛風関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心疾患、冠動脈心疾患、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT)欠乏、または、その組み合わせである、請求項17に記載の化合物。
- 痛風の処置に有効な第2の薬剤とともに使用するための、請求項17に記載の化合物。
- 第2の薬剤は、URAT1インヒビター、キサンチンオキシダーゼインヒビター、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドリダクターゼインヒビター、または、その組み合わせである、請求項19に記載の化合物。
- 第2の薬剤は、アロプリノール、フェブキソスタット、FYX−051、または、その組み合わせである、請求項19に記載の化合物。
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