ES2668721T3 - Derivado de ácido de cicloalquilo, método de preparación y aplicación farmacéutica del mismo - Google Patents

Derivado de ácido de cicloalquilo, método de preparación y aplicación farmacéutica del mismo Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: el anillo A es cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; W1 es N o CRa; W2 es N o CRb; W3 es N o CRc; Ra, Rb y Rc están seleccionados cada uno de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteoarilo, -OR4, -S(O)mR4, - C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -NR5R6 y -NR5C(O)R6, en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroaciclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sustituidos de forma opcional con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR4, -S(O)mR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -NR5R6 y - NR5C(O)R6; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 y R3 están seleccionados cada uno de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo e hidroxialquilo; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetearoarilo están cada uno sustituidos de forma opcional con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, - C(O)NR5R6, -NR5R6 and -NR5C(O)R6; R5 y R6 están cada uno seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos cada uno de forma opcional con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; y m es 0, 1 o 2.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de ácido de cicloalquilo, método de preparación y aplicación farmacéutica del mismo Campo de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de ácido de cicloalquilo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un método de preparación del mismo y una composición farmacéutica que contiene el mismo, y su uso como inhibidor URAT1, y en particular como agente terapéutico para enfermedades relacionadas con un nivel anormal de ácido úrico.
Antecedentes de la invención
El ácido úrico es un metabolito de purina in vivo. Debido a la ausencia de uricasa que degrada el ácido úrico en el cuerpo humano, el ácido úrico se elimina del cuerpo a través del riñón e intestino, de forma que el riñón es la ruta principal de eliminación de ácido úrico. El transporte de ácido úrico en el riñón regula directamente el nivel de ácido úrico en el suero. La menor eliminación o la mayor producción de ácido úrico puede conducir a hiperuricemina, el 90 % de la cual está provocada por una disminución de la eliminación de ácido úrico. Recientemente, la prevalencia de hiperuricemia y gota ha aumentado de forma significativa con la mejora de las normas de vida de la gente. La hiperuricemia y la gota primaria muestran una correlación positiva importante con obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, diabetes y ateroesclerosis, etc. Por tanto, la hiperuricemia y la gota son enfermedades metabólicas que afectan de forma seria a la salud humana igual que la diabetes.
La hiperuricemia se refiere a una afección corporal con la concentración de ácido úrico en sangre más allá del intervalo normal (37 °C, contenido de ácido úrico en suero está por encima de 416 pmol de PL (70 mg PL) en varones; por encima de 357 pmol de PL (60 mg de PL) en mujeres). En 2009, la prevalencia de hiperuricemia fue de un 10,0 % en la zona de Shangai, siendo un 11,1 varones, un 9,4 % mujeres; la prevalencia en Pekín fue de un 17,86 % entre 1120 sujetos, con un 25,74 % de varones y un 10,52 % de mujeres; la prevalencia en la zona de Guangzhou fue la primera del país con un 27,9 % en varones y un 12,4 % en mujeres, siendo la tasa total de prevalencia de hasta un 21,81 %.
La gota es una enfermedad metabólica heterogénea provocada por un trastorno metabólico de purina a largo plazo y (o) una eliminación menor de ácido úrico. La gota se puede dividir en tipos primario y secundario, siendo sus características clínicas la hiperuricemia, artritis aguda recidivante y generalmente se asocia a enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, representando una amenaza para la vida humana. Las poblaciones de alto riesgo incluyen hombres y mujeres menopáusicas; y la incidencia máxima es sobre los 40-50 años. La causa de prerequisito de gota es hiperuricemia, cuando el contenido de ácido úrico en suero supera el intervalo normal, la deposición de urato en los tejidos puede provocar cambios histológicos de gota. Un 5-12 % de los pacientes con hiperuricemia finalmente desarrollan gota únicamente cuando aparece el síntoma de la deposición de cristales de urato, artritis, enfermedad renal, cálculos renales, etc.
Los estudios de fisiología y farmacología encuentran un modo clásico de transporte de urato en el riñón: filtración glomerular, re-absorción tubular renal, secreción tubular renal y re-absorción tras la eliminación. Cualquier factor que afecte a los cuatro procesos anteriormente mencionados afecta a la eliminación renal de ácido úrico. Más de un 98 % del ácido úrico filtrado por el glomérulo se puede re-absorber y posteriormente se puede eliminar por medio del túbulo renal proximal, que es el factor más importante que afecta a la eliminación de ácido úrico. El segmento S1 de túbulo contorneado proximal (también conocido como parte curvada del túbulo proximal) es un lugar de re-absorción, un 98 % a un 100 % del ácido úrico filtrado penetra en las células epiteliales por medio del transportador de urato 1 (URAT1) en la membrana borde en cepillo de las células epiteliales tubulares.
URAT1 también se denomina OAT4 l (transportador de anión orgánico de tipo 4) o intercambiador 1 de anión de urato. URAT1 en humanos (hURAT1), codificado por el gen SLC22A12 (que contiene 10 exones y 9 intrones) sobre el cromosoma 11q13, tiene un 42 % de homología con OAT4. URAT1 humano es una proteína completa de transmembrana de 555 residuos de amino ácido, que consiste en 12 dominios de trans-membrana, un dominio terminal -NH2 y un dominio terminal -COOH ubicado dentro de las células. Enomoto et al. (Nature 2002; 417(6887): 447-52) descubrieron que hURAT1 tenía una función de transporte de urato, que era saturada y dependiente del tiempo. Los estudios descubrieron que el gen SLC22A121 portado en pacientes con hiperuricemia renal estaba mutado, perdiendo de este modo la capacidad de codificación de URAT1, lo que sugiere que URAT1 fue importante para la re-absorción de ácido úrico en riñón. Las mutaciones específicas de la secuencia del gen URAT1 de SLC22A12 portador Japonés heterocigótico disminuyó la concentración de ácido úrico en suero y la incidencia de gota. Iwai et al. (Kidney Int. 2004; 66(3): 935-44) estudiaron los polimorfismos del gel SLC22A12 Japonés, y encontraron que el polimorfismo del gen particular estaba relacionado con hipouricemia, y la expresión in vitro demostró que determinadas mutaciones podían conducir a la pérdida de la función de transporte de ácido úrico de URAT1. Taniguchi et al. (Arthritis Rheum. 2005; 52(8): 2576-2577) encontraron que la mutación G774A de SCL22A12 inhibió la incidencia de gota, el nivel de ácido úrico en suero en pacientes con mutación G774A heterocigótico fue significativamente más bajo que en la gente sana. Graessler et al. (Arthritis Rheum. 2006; 54(1):
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292-300) presentó que el polimorfismo terminal N del gen encontrado en población caucásica alemana estaba relacionado con la enfermedad de eliminación de ácido úrico renal. Guan et al. (Scan J Rheumatol. 2009; 38(4): 27681) estudio el polimorfismo de la secuencia génica sr893006 de SLC22A12 en 124 pacientes de gota primaria y 168 sujetos varones chinos, lo que sugieren que el polimorfismo de la presente secuencia génica puede ser un factor de riesgo genético de los pacientes chinos varones con hiperuricemia. URAT1 es una nueva diana para el desarrollo de un fármaco para el tratamiento de gota e hiperuricemia.
Actualmente, existen muchos compuestos para el tratamiento de hiperuricemia y compuestos de gota en ensayos clínicos y fase de comercialización, de forma que los inhibidores específicos en ensayos clínicos son únicamente lesinurad (fase III) y RDEA-3170 (Fase I) de Ardea Biosciences. Las solicitudes de patentes divulgadas de inhibidores de URAT 1 incluyen los documentos WO2006057460, WO2008153129, WO2010044403,
WO2011046800 y WO201159839, etc.
Con el fin de lograr mejores fines de tratamiento, para satisfacer mejor las demandas de mercado, los inventores esperan desarrollar una nueva generación de inhibidores de URAT1 con elevada eficacia y baja toxicidad. La presente divulgación proporciona nuevos inhibidores de URAT1 estructurales, y se descubre que estos compuestos que tienen dichas estructuras presentan buena actividad, y exhiben una disminución excelente de la concentración de ácido úrico en suero, y efecto de tratamiento para hiperuricemia y gota.
Sumario de la invención
La presente invención va destinada a proporcionar un compuesto de fórmula (I), un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen1
en la que:
el anillo A es cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo;
W1 es N o CRa;
W2 es N o CRb;
W3 esN o CRc;
Ra, Rb y Rc están seleccionado cada uno de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteoarilo, -OR4, -S(O)mR4, - C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -NR5R6 y -NR5C(O)R6, en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroaciclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sustituidos de forma opcional con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR4, -S(O)mR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -NR5R6 y - NR5C(O)R6;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 y R3 están seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo e hidroxialquilo;
R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetearoarilo están cada uno sustituidos de forma opcional con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, - C5O)NR5R6, -NR5R6 and -NR5C(O)R6;
R5 y R6 están cada uno seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sustituidos de forma opcional con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; y m es 0, 1 o 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una realización preferida de la invención, en el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en anillo A es cicloalquilo, preferentemente cicloalquilo C3-6, más preferentemente, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, y lo más preferentemente, ciclobutilo.
En otra realización preferida de la invención, en el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Rc está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, cicloalquilo, arilo, -OR4, -NR5R6 y - NR5C(O)R6, en la que el alquilo, cicloalquilo y arilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo y heterociclilo; y R4 a R6 son como se ha definido en la fórmula anterior (I).
En otra realización preferida de la invención, en el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Rc está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo y haloalquilo.
En otra realización preferida de la invención, en el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, W2 es CH.
En otra realización preferida de la invención, en el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es hidrógeno.
En otra realización preferida de la invención, en el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1 es alquilo.
En otra realización preferida de la invención, en el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R2 es hidrógeno.
En otra realización preferida de la invención, en el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 es hidrógeno o halógeno.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula (II) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen2
en la que:
c 2 3
R , R y R son como se ha definido en la fórmula (I).
En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula (III) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen3
en la que:
5 Rc, R2 y R3 son como se ha definido en la fórmula (I).
En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto de fórmula (IV) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o una mezcla de los 10 mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen4
15
en la que:
Rc, R2 y R3 son como se ha definido en la fórmula (I).
Los compuestos típicos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes:
Ejemplo N.°
Estructura y Nombre
s^YOH
1
rvS0
ácido 1-(quinolin-4-iltio)ciclobutanocarboxílico
2
f tyS
ácido 1 -((6-(trifluorometil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
s^Y°H
3
0
ácido 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
s^Yoh
4
^0^1 o
ácido 1-((6-metoxiquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
I O (
5
^o^uyti ácido 1-((6-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
6
y s^yoh 0 ácido 1 -((6-(3-fIuorofeniI)quinoIin-4-iI)tio) ciclobutanocarboxílico
7
^ s<^Y°h u^yS 0 ácido 1 -((6-(4-fIuorofeniI)quinoIin-4-iI)tio) ciclobutanocarboxílico
8
Y sV o ácido 1 -((6-(3-(trifluorometil)fenil)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
9
s^0H ° ácido 1 -((6-(metoximetil)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
10
fV" oó ° N ácido 1-((4-cianonaftalen-1-il)t¡o) ciclobutanocarboxílico
11
s<Í*Yoh n-A ° ácido 1 -((1,6-naftiridin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
12
>Yoh ? II Frrk o ácido 1-((6-fluoroquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
~ A^ /OH 0 S Y II „ 1 II
13
^^°yYY ácido 1-((6-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
14
° s^rOH -n^°yyA ° H I II j ácido 1-((6-(2-(metilamino)-2-oxoetoxi)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
15
Ho^°TXb ° ácido 1 -((6-(2-hidroxietoxi)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
16
s<XVOH H | I YnyY/S ° o L iL J ^ N ácido 1 -((6-acetamidoquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
17
s^rOH I I YA ° ácido 1 -((6-cianoquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
18
fil s<^rOH N_ AX J ácido 1 -((6-(3-cianofeniI)quinoIin-4-iI)tio) ciclobutanocarboxílico
19
Ff O fA^ sAoh uyyA ° ácido 1-((6-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)quinol¡n-4-¡l)t¡o) ciclobutanocarboxílico
20
Y^ii sAOH ^A^yS ° ácido 1-((6-(4-cianofenil)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
X O c
21
AAAAAAA u f Y Y J N ácido 1 -((6-(2-fIuorofeniI)quinoIin-4-iI)tio) ciclobutanocarboxílico
22
n s<^rOH F F ácido 1-((6-(2-(trifluorometil)fenil)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
23
a s<^rOH t^yS ° ácido 1 -((6-ciclopropilquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
24
S*y°" N\^°n^YÍ o ácido 1-((6-(cianometoxi)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
25
s<XAOH A H I íl ^Y^naa^aa ° o YA J ácido 1-((6-(ciclopropanocarboxam¡do)qu¡nol¡n-4-il)t¡o) ciclobutanocarboxílico
26
s^Yoh H2NY^-yY ° ácido 1 -((6-aminoquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
27
s^Y0H ho^YTS ° ácido 1-((6-(h¡drox¡met¡l)qu¡nolin-4-¡l)t¡o) ciclobutanocarboxílico
28
s<^rOH HO'yAaYx ° ácido 1-((6-hidroxiquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
Ejemplo N.°
Estructura y Nombre
29
s>VH
ácido 1-((6-(2-cianoetil)quinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
30
s^rOH yyS °
ácido 1 -((6-metilquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
31
s<^yoh °
ácido 1-((7-bromoquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico
32
s^0H 0
ácido 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclopentanocarboxílico
33
s^Yoh 0
ácido 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclopropanocarboxílico
1b
có° 1b
1-(quinolin-4-iltio)ciclobutanocarboxilato de etilo
2d
rVA o 2d
1 -((6-(trifluorometil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
3c
3c
1-((6-bromoqumoNn-4-N)tio)cidobutanocarboxNato de etilo
Ejemplo N.°
Estructura y Nombre
4c
s^r°- /°y"yS 0 4c
1-((6-metoxiqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
5a
s^y°^ ho^^^Y. °
5a
1 -((6-hidroxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
5b
0 5b
1-((6-(2-metox¡etoxy)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
6b
n s<^t0^ fA^yyS 0 6b
1 -((6-(3-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
fy"i s<Rr0^
7b
7b
1-((6-(4-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
8b
fV^VyS 0 F 8b
1 -((6-(3-(trifluorometil)fenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
s^Y°^
9e
O Y7 z o \__/ O) O O /
1-((6-(metox¡met¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
s^Y0^ rrS0
10b
N 10b
1-((4-cianonaftalen-1-il)tio)cidobutanocarboxilato de etilo
Ejemplo N.°
Estructura y Nombre
11c
^ X o m
11c
1 -((1,6-naftiridin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
12c
12c
1-((6-fluoroquinol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
13a
13a
1-((6-(c¡anometox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
14a
o s^Y°— -n^°Y^A 0 H I
14a
1-((6-(2-(met¡lam¡no)-2-oxoetox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)tio)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo
j'^r0.....'
15a
15a
1-((6-(2-h¡drox¡etox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
16c
H ¿V-' vrrS0
16c
1-((6-acetam¡doqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
17a
vXí“.....'
17a
1-((6-c¡anoqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
n s^y0^
18b
AVy^i 0 NK I
18b
1-((6-(3-cianofeml)quinolm-4-N)tio)cidobutanocarboxNato de etilo
Ejemplo N.°
Estructura y Nombre
TI )vTI _/ TI O
19b
19b
1-((6-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)quinol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo
N^- 'O _ s rf0^
20b
0
20b
1-((6-(4-cianofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxilato de etilo
A S^Y°^
21b
° f L. JL J N
21b
1 -((6-(2-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
A s'^y°-/
22b
StyS 0
22b
1 -((6-(2-(trifluorometil)fenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
23b
A S^Y°^ t^yS 0
23b
1 -((6-ciclopropilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
25b
a h %-nWa 0 o L. JL J N
25b
1-((6-(c¡clopropanocarboxam¡do)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarbox¡lato de etilo
27b
o sX^ x^ytS 0
27b
1-((6-(acetox¡metil)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo
29f
Vyv4 0
29f
1-((6-(2-cianoetil)quinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxilato de etilo
Ejemplo N.°
Estructura y Nombre
30a
yyS 0
30a
1-((6-met¡lquinol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo
s^Y°^
31c
o
31c
1-((7-bromoquinol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo
.....
32a
0
32a
1-((6-bromoquinol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clopentanocarbox¡lato de etilo
33b
°
33b
1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclopropanocarboxilato de etilo
o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 En otro aspecto, la invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de fórmula general (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la etapa de:
imagen5
10
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-A) con un compuesto de fórmula (I-B) por medio de reacción de sustitución, opcionalmente hidrolizar el producto resultante en condición alcalina para obtener un compuesto de fórmula (I);
en la que: X es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, OMS, OTS o OTf, preferentemente halógeno; Y 15 es un hidrógeno o un átomo de sodio; anillo A, W1 a W3, y R1 a R3 son como se define en la fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I-A), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
5
10
15
20
25
imagen6
en la que:
Y es un átomo de hidrógeno o sodio;
W1 es N;
W2 es CRb;
W3 es N o CRc;
Rb es hidrógeno;
R2 y R3 son cada uno, de forma independiente, hidrógeno;
Rc es alquilo o alcoxi, en el que el alquilo o el alcoxi están cada uno sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en ciano y -OR4;
R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, - C(O)NR5R6, -NR5R6 y -NR5C(O)R6;
R5 y R6 están cada uno seleccionados, de forma independiente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sustituidos, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; y m es 0, 1 o 2.
Los compuestos típicos de fórmula (I-A), pero sin limitarse a ellos, son los siguientes:
Ejemplo N.°
Estructura y Nombre
9d
SNa 9d
6-(metoximet¡l)qu¡nol¡n-4-t¡olato 9d de sodio
11b
SH n^yS 11b
1,6-naftir¡d¡n-4-tiol 11b
24c
24c
2-((4-mercaptoquinolin-6-il)oxi)acetonitrilo 24c
5
10
15
20
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35
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45
50
55
imagen7
o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica además comprende uno o más fármacos adicionales de reducción de ácido úrico seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores de URAT1, inhibidores de xantina oxidasa, inhibidores de xantina deshidrogenasa y xantina oxidoreductasa, preferentemente alopurinol, febuxostat o FYX-051.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el mismo, en la preparación de un medicamento para la inhibición de URAT1.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el mismo, en la preparación de un medicamento para disminuir los niveles de ácido úrico en suero.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades caracterizadas por un nivel anormal de ácido úrico, en el que las enfermedades están seleccionadas entre el grupo que consiste en gota, ataque de gota recidivante, artritis provocada por gota, hiperuricemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, enfermedad cardíaca coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, hiperparatiroidismo, soriasis, sarcoidosis e insuficiencia de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa, preferentemente gota e hiperuricemia.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el mismo, en la preparación de un medicamento para disminuir los niveles de ácido úrico en suero, en el que el medicamento se combina de forma adicional con uno o más fármacos adicionales de disminución de ácido úrico seleccionados entre inhibidores de URAT1, inhibidores de xantina oxidasa, inhibidores de xantina deshidrogenasa y xantina oxido-reductasa, preferentemente alopurinol, febuxostat y FYX-051, etc.
La presente descripción también se refiere a un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el mismo, para su uso como medicamento para inhibir la actividad de URAT1.
La presente descripción también se refiere a un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el mismo, para su uso como medicamento para disminuir los niveles de ácido úrico en suero.
La presente descripción también se refiere a un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el mismo, para su uso como medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por un nivel anormal de ácido úrico, en el que las enfermedades están seleccionadas entre el grupo que consiste en gota, ataque de gota recidivante, artritis provocada por gota,
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hiperuricemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, enfermedad cardíaca coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-SeegmiNer, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, soriasis, sarcoidosis e insuficiencia de hipoxantina- guanina fosforibositransferasa, preferentemente gota e hiperuricemia.
La presente descripción también se refiere a un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el mismo, para su uso como medicamento para disminuir los niveles de ácido úrico en suero, en el que el medicamento además comprende uno o más fármacos adicionales de disminución de ácido úrico seleccionados entre inhibidores de URAT1, inhibidores de xantina oxidasa, inhibidores de xantina deshidrogenasa y xantina oxido-reductasa, preferentemente alopurinol, febuxostat y FYX-051, etc.
La composición farmacéutica que comprende el principio activo puede estar en forma apropiada para administración oral, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan opcionalmente de acuerdo con métodos conocidos, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Los comprimidos contienen el principio activo en forma de mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser excipientes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como celulosa micro-cristalina, croscaramelosa de sodio, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, tales como almidón, gelatina, polvinilpirrolidona o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar revestidos o no por medio de técnicas conocidas para enmascarar el sabor del fármaco o retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y, de este modo, proporcionar una liberación prolongada durante un largo período de tiempo. Por ejemplo, se puede usar un material de enmascaramiento de sabor soluble en agua, tal como hidroxipropi metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material para ampliar tiempo tal como etil celulosa o butirato y acetato de celulosa.
Las formulaciones orales se pueden presentar también como cápsulas de gelatina duras en las cuales el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina duras en las que el principio activo se mezcla con un vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma arábiga; agentes de dispersión o humectación que pueden ser una fosfatida de origen natural, tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como heptadecaetilenoxi etanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grados y hexitoles, tales como poli(monoleato de oxietilen sorbitán), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grados y anhídridos de hexitol, tales como poli(monoleato de etilen sorbitán). Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes, tales como etilparabeno o n- propilparabeno, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas se pueden formular por medio de suspensión del principio activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcoholo cetílico. Los agentes edulcorantes anteriormente mencionados y los agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación apetecible. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.
Los polvos dispersables y gránulos apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporciona el principio activo en forma de mezcla con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de humectación o dispersión apropiados y los agentes de suspensión se ejemplifican por medio de los ya mencionados con anterioridad. También se pueden presentar excipientes adicionales, tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones se pueden conservar por medio de la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva y aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser fosfatidas de origen natural, tales como lecitina de soja y ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales
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como monoletato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como poli(monooletato de etilen sorbitán). Las emulsiones pueden contener agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes y antioxidantes. Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un agente colorante y un antioxidante.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de disoluciones acuosas inyectables. Entre los vehículos aceptables y disolventes que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril en la que el principio activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el principio activo puede disolverse en primer lugar en una mezcla de aceite de soja y lecitina, a continuación se introduce la disolución oleosa en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión. Las disoluciones inyectables o microemulsiones se pueden introducir por medio de una corriente sanguínea de individuo mediante inyección intravenosa rápida local. Alternativamente, puede resultar ventajoso administrar la disolución o microemulsión de tal forma que se mantenga una concentración circulante constante del compuesto de la invención. Con el fin de mantener dicha concentración constante, se puede utilizar un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de dicho dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS. TM modelo 5400.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones oleosas o acuosas inyectables estériles para administración subcutánea o intramuscular. Las suspensiones se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida mediante el uso de los agentes de humectación o dispersión apropiados anteriormente mencionados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo, una disolución en 1,3- butanodiol. Además, se puede emplear convencionalmente el aceite fijo y estéril como disolvente o medio de suspensión. Para tal fin, se puede emplear cualquier mezcla de aceite fijo para sintetizar mono- o diglicéridos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de las inyecciones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Las composiciones se pueden preparar por medio de mezcla del principio activo con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y que, por tanto, se funde en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de coco, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilen glicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilen glicol.
Se sabe por parte de los expertos en la técnica que la dosificación de un fármaco depende de una diversidad de factores, que incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes: actividad del compuesto particular, edad del paciente, peso del paciente, salud general del paciente, comportamiento del paciente, dieta del paciente, tiempo de administración, vía de administración, tasa de eliminación, combinación de fármacos, etc. Además, el mejor tratamiento, tal como el modelo de tratamiento, la dosis diaria de un compuesto de fórmula (I) o el tipo de sal del mismo farmacéuticamente aceptables se pueden verificar por medio de programas de tratamiento tradicionales.
Descripción detallada de la invención
A menos que se afirme lo contrario, los términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados descritos a continuación.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que incluye una cadena lineal C1-C20 y grupos de cadena ramificada. Preferentemente, un grupo alquilo es un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y más preferentemente, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y lo más preferentemente, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3- dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5- dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2- etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, n-nonilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, n-decilo, 3,3- dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, e isómeros de cadenas ramificadas de los mismos. Más preferentemente, un grupo alquilo es un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1- dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-etil-2- metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2- metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, etc. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente(s) puede(n) está sustituido(s) en cualquier punto de conexión disponibles, y preferentemente el(los) grupo(s) sustituyente es uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, aquiloxilo, alquilsulfo, alquilamino,
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halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociciMo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
"Alquenilo" se refiere a un alquilo definido como anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, etc, preferentemente un alquenilo C2-10, más preferentemente alquenilo C2-6, y lo más preferentemente alquenilo C2-4. El grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente es preferentemente uno o más grupo(s) seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclil alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
"Alquinilo" se refiere a un alquilo definido como anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo, etc, preferentemente un alquinilo C2-10, más preferentemente alquinilo C2-6, y lo más preferentemente alquinilo C2-4. El grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente es preferentemente uno o más grupo(s) seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 12 átomos de carbono, más preferentemente de 3 a 10 átomos de carbono, incluso más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono, y lo más preferentemente ciclopropilo o ciclobutilo. Los ejemplos representativos de cicloalquilos monocílicos incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo, etc, preferentemente ciclopropilo o ciclohexenilo. El cicloalquilo policíclico incluye un cicloalquilo que tiene un anillo espiro, anillo condensado o anillo de puente. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferentemente el(los) grupo(s) sustituyente es uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxilo, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
"Heterociclilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 20 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m (en la que m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2) como átomos de anillo, pero excluyendo -O-O-, -O-S- o -S- S- en el anillo, siendo C el resto de átomos del anillo. Preferentemente, heterociclilo tiene de 3 a 12 átomos, de los que de 1 a 4 son heteroátomos; más preferentemente de 3 a 10 átomos; y lo más preferentemente de 5 a 6 átomos. Los ejemplos representativos de heterocililos monocíclicos incluyen, pero sin limitarse a, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, sulfo-morfolinilo, homopiperazinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, etc. Heterociclilo policíclico incluye el heterociclilo que tiene un anillo espiro, anillo condensado o anillo de puente. El grupo heterociclilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferentemente el(los) grupo(s) sustituyente es uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxilo, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
"Arilo" se refiere a un anillo monocíclico todo de carbono de 6 a 14 miembros o anillo condensado policíclico (un sistema de anillo "condensado" significa que cada anillo del sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo del sistema), que tiene un sistema de electrones-pi completamente conjugado. Preferentemente, un arilo es de 6 a 10 miembros, más preferentemente fenilo y naftilo, y lo más preferentemente fenilo. El arilo puede estar condensado al anillo de un heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo ligado a la estructura parental es arilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse, los grupos siguientes:
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El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, amino haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo, -OR4, -S(O)mR4, -C(O)R4, -C(O)NR5R6, -NR5R6 y -NR5C(O)R6, en las que R4, R5, R6, y m son como se ha definido en la fórmula (I).
"Heteroarilo" hace referencia a un sistema de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N, y que tiene de 5 a 14 átomos de anillo. Preferentemente, un heteroarilo tiene de 5 a 10 miembros, más preferentemente de 5 o 6 miembros, por ejemplo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, etc. El heteroarilo puede condensarse con el anillo de un arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo ligado a la estructura parental es heteroarilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes grupos:
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El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el(los) grupo(s) sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo tanto -O-(alquilo) y como -O-(cicloalquilo sustituido), en el que alquilo y cicloalquilo son como se ha definido con anterioridad. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi y similares. El alcoxi puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente es preferentemente uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno o más halógenos, en el que el alquilo es como se ha definido con anterioridad.
"Hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
"Hidroxi alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi, en el que el alquilo es como se ha definido con anterioridad.
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
"Amino" se refiere a un grupo -NH2.
"Ciano" se refiere a un grupo -CN.
"Nitro" se refiere a un grupo -NO2.
"Grupo oxo" se refiere a un grupo =O.
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"Carboxilo" se refiere a un grupo -C(O)OH.
"Alcoxicarbomlo" se refiere a un grupo -C(O)O(alquilo) o (cicloalquilo), en el que alquilo y cicloalquilo son como se ha definido con anterioridad.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el episodio o circunstancia descrita posteriormente puede, pero no necesariamente, suceder, y la descripción incluye los casos en los que el episodio y circunstancia no sucede. Por ejemplo, "el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un alquilo" significa que un grupo alquilo puede, pero no necesariamente, estar presente, y la descripción incluye del grupo heterocíclico que está sustituido con un alquilo y el grupo heterocíclico que no está sustituido con un alquilo.
"Sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el grupo, preferentemente hasta 5, más preferentemente de 1 a 3 átomos de hidrógeno, cada uno de ellos sustituido de forma independiente con un número correspondiente de sustituyentes. Sobra decir que los sustituyentes existen en su única posición química posible. La persona experta en la técnica es capaz de determinar si la sustitución es posible o imposible, sin que suponga excesivos esfuerzos en cuanto a experimento o teoría. Por ejemplo, la combinación de grupo amino o hidroxi que tiene hidrógeno libre y átomos de carbono que tiene enlaces insaturados (tales como olefínica), puede resultar inestable.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos descritos en la presente invención o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y otros componentes químicos tales como excipientes y vehículos fisiológicamente/farmacológicamente aceptables. La finalidad de la composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo, lo cual conduce a la absorción del principio activo, mostrando de este modo actividad biológica.
Método de síntesis del compuesto de la presente invención
Con el fin de completar la finalidad de la invención, la presente invención aplica la siguiente solución técnica:
Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) de la invención, un tautómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, y una mezcla del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende las etapas de:
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Esquema 1
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-a) con sulfuro de sodio en un disolvente para obtener un compuesto (I-A) de anillo condensado; hacer reaccionar el compuesto del compuesto (I-A) de anillo condensado con un compuesto de fórmula (I-B) por medio de reacción de sustitución, opcionalmente hidrolizar el producto resultante en condición alcalina para obtener un compuesto de fórmula (I);
en el que: X es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que consiste en halógenos, OMs (metanosulfoniloxi), OTs (p-tosiloxi) y OTf (trifluorometanosulfoniloxi), preferentemente halógeno; Y es un átomo de hidrógeno o sodio; anillo A, W1 a W3, R1 a R3 son como se ha definido en la fórmula (I).
Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende las etapas de:
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hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II-a) con sulfuro de sodio en un disolvente para obtener un compuesto (II-A) de quinolina; hacer reaccionar el compuesto de quinolina (II-A) con un compuesto de fórmula (II-B) por medio de reacción de sustitución, opcionalmente hidrolizar el producto resultante en condición alcalina para obtener un compuesto de fórmula (II);
en el que: X es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, OMs, OTs y OTf, preferentemente halógeno; Y es un átomo de hidrógeno o sodio; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, Rc, R2 y R3 son como se ha definido en la fórmula (II).
Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende las etapas de:
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hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II-a) con sulfuro de sodio en un disolvente para obtener un compuesto (II-A) de quinolina; hacer reaccionar el compuesto de quinolina (II-A) con un compuesto de fórmula (III-B) por medio de reacción de sustitución, opcionalmente hidrolizar el producto resultante en condición alcalina para obtener un compuesto de fórmula (III);
en el que: X es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, OMs, OTs y OTf, preferentemente halógeno; Y es un átomo de hidrógeno o sodio; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, Rc, R2 y R3 son como se ha definido en la fórmula (III).
Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula (IV), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezcla del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende las etapas de:
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hacer reaccionar un compuesto de quinolina (II-A) con haloacetato por medio de reacción de sustitución, para obtener un compuesto de fórmula (IV-A); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV-A) con dihalo-etano, opcionalmente hidrolizar el producto resultante en condición alcalina para obtener un compuesto de fórmula (IV); en la que: Y es un átomo de hidrógeno o sodio; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, Rc, R2 y R3 son como se define en la fórmula (IV).
En los esquemas anteriores, se proporciona la condición alcalina por medio de un álcali orgánico y un álcali inorgánico, en el que el álcali orgánico incluye, pero sin limitarse a, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina, n-butillitio, terc- butóxido de potasio o bromuro de tetrabutil amonio; y el álcali inorgánico incluye, pero sin limitarse a, carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidruro de sodio.
En los esquemas anteriores, el disolvente incluye, pero sin limitarse a, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, diclorometano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, 1,2-dicloroetano, dimetilsulfóxido o éter difenílico.
Realizaciones preferidas
Se ilustra la invención con referencia a los siguientes ejemplos específicos. Se comprende que estos ejemplos pretenden únicamente demostrar la invención sin limitar el alcance de la misma.
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Los métodos experimentales de los siguientes ejemplos para los cuales se indican las condiciones específicas se llevan a cabo de acuerdo con condiciones convencionales o condiciones recomendadas por parte del fabricante de materias primas y producto. Los reactivos experimentales para los cuales no se indican fuentes específicas serán reactivos convencionales generalmente adquiridos en el mercado.
Ejemplos
Se identificaron estructuras de compuestos por medio de resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectrometría de masas (MS). Se determinar rMn por medio de una máquina Bruker AVANCE-400. Los disolventes fueron sulfóxido de dimetilo deuterado (DMSO-d6), cloroformo deuterado (CDCl3) y metanol deuterado (CD3OD), con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Se proporcionar los desplazamientos químicos (8) en 10"6 (ppm).
Se determinó MS por medio de un espectrómetro de masas FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo: tipo: Finningan, LCQ advantage MAX).
Se determinó la cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) en un espectrómetro de cromatografía de líquidos de alta presión Agilent 1200DAD (columna cromatográfica Sunfire C18 150x4,6 mm) y un espectrómetro de cromatografía de líquidos de alta presión Waters 2695-2996 (columna cromatográfica Gimini C18 150x4,6 mm).
Se determinaron la tasa media de inhibición de quinasa e IC50 por medio de NovoStar ELISA (BMG Co., Alemania).
Se usó cromatografía de gel de sílice en capa fina (TLC) Yantai Huanghai HSGF254 o placa de gel de sílice Quingdao GF254. Las dimensiones de las placas usadas en TLC fueron 0,15 mm a 0,2 mm, y la dimensión de las placas usadas en la purificación de producto fueron de 0,4 mm a 0,5 mm.
Generalmente, la cromatografía en columna usó gel de sílice de malla metálica Yantai Huanghai 200 a 300 como portador.
Se pueden preparar los materiales de partida conocidos de la invención por medio de métodos de síntesis convencionales en la técnica anterior, o se pueden adquirir en ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., o Dari Chemical Company, etc.
A menos que se afirme lo contrario, se colocaron las siguientes reacciones en atmósfera de nitrógeno o atmósfera de argón.
La expresión "atmósfera de argón" o "atmósfera de nitrógeno" significa un matraz de reacción equipado con un globo de nitrógeno o argón de 1 l.
La expresión "atmósfera de hidrógeno" significa un matraz de reacción equipado con un globo de hidrógeno de 1 l.
Se llevaron a cabo las reacciones de hidrogenación presurizadas con un espectrómetro de hidrogenación Parr 3916EKX y un generador de hidrógeno QL-500 o un espectrómetro de hidrogenación HC2-SS.
En las reacciones de hidrogenación, el sistema de reacción se sometió a vacío de forma general y se llenó con hidrógeno, repitiéndose la operación anterior tres veces.
A menos que se especifique lo contrario, la disolución usada en los ejemplos hace referencia a una disolución acuosa.
A menos que se especifique lo contrario, la temperatura de reacción de los ejemplos fue temperatura ambiente.
Temperatura ambiente fue la temperatura de reacción más apropiada, y el intervalo de temperatura ambiente fue de 20 °C a 30 °C.
Se controló el proceso de reacción por medio de cromatografía en capa fina (TLC), y el sistema de desarrollo de disolvente incluyó: A: sistema de diclorometano y metanol, B: sistema de n-hexano y acetato de etilo, C: sistema de éter de petróleo y acetato de etilo, D: acetona. La relación de volumen de disolvente se ajustó de acuerdo con la polaridad de los compuestos.
El sistema de elución para la purificación de los compuestos por medio de cromatografía en columna y cromatografía en capa fina incluyó: A: sistema de diclorometano y metanol, B: sistema de n-hexano y acetato de etilo, C: sistema de n-hexano y acetona, D: n-hexano, E: acetato de etilo. Se ajustó el volumen de disolvente de acuerdo con la polaridad de los compuestos, y en ocasiones también se añadió una pequeña parte de reactivo alcalino tal como reactivo de ácido o trietilamina.
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Ejemplo 1
Ácido 1-(qu¡nol¡n-4-¡lt¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
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Etapa 1
1-(qu¡nol¡n-4-¡lt¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo
Se añad¡eron 4-cloroqu¡nol¡na 1a (300 mg, 1,83 mmol) y sulfuro de sod¡o (143 mg, 1,83 mmol) a 4 ml de N,N- d¡met¡lformam¡da. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 70 °C y se ag¡tó durante 4 horas. Se controló el proceso de reacc¡ón por med¡o de TLC hasta completar la reacc¡ón y se obtuvo una d¡soluc¡ón en DMF de 4-qu¡nol¡l t¡ol de sod¡o, y se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. Se añad¡ó d¡rectamente 1- bromoc¡clobutanocarbox¡lato de etilo (154 mg, 0,72 mmol) a la d¡soluc¡ón en DMF preparada de 4-qu¡nol¡l t¡ol de sod¡o. Se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 70 °C y se ag¡tó durante 16 horas hasta que TLC mostró term¡nac¡ón de la reacc¡ón. Se añad¡eron 100 ml de salmuera saturada, y se extrajo la d¡soluc¡ón de reacc¡ón con acetato de et¡lo (100 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 1-(qu¡nol¡n-4-¡lt¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo 1b, que se usó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente.
MS m/z (ESI): 288,1 [M+1]
Etapa 2
Ác¡do 1-(qu¡nol¡n-4-¡lt¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
Se d¡solv¡ó 1-(qu¡nol¡n-4-¡lt¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo 1b (172 mg, 0,6 mmol) en 8 ml de una mezcla de metanol y agua (V:V = 1:1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o (96 mg, 2,4 mmol). Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 50 °C y se ag¡tó durante 4 horas. Se evaporó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a pres¡ón reduc¡da para ret¡rar el metanol. Se lavó la fase acuosa con éter d¡etíl¡co (4 ml x 1), se añad¡ó gota a gota ác¡do clorhídr¡co 1 M para ajustar el pH a 1, se lavó con éter d¡etíl¡co, segu¡do de la ad¡c¡ón de d¡soluc¡ón de carbonato de sod¡o saturada para ajustar el pH a 4. Se formaron prec¡p¡tados y se f¡ltró. Se secó la torta f¡ltrante para obtener el compuesto del título ác¡do 1-(qu¡nol¡n-4-¡lt¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co 1 (110 mg, un sól¡do amar¡llo claro), rend¡m¡ento: 71 %.
MS m/z (ESI): 260,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 13,15 (s, 1H), 8,72 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,92 (dt, J=12,8, 9,2 Hz, 2H), 2,45-2,30 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 1H).
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Ejemplo 2
Ácido 1-((6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
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Etapa 1
4-cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡na
Se añad¡ó 6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-ol 2a (50 mg, 0,2 mmol, preparado por med¡o del método b¡en conoc¡do descr¡to en "B¡oorgan¡c & Med¡c¡nal Chem¡stry Letters, 2005, 15(4), 1015-1018" a ox¡cloruro de fósforo (108 mg, 0,7 mmol). Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 90 °C y se ag¡tó durante 2 horas, a cont¡nuac¡ón se añad¡ó gota a gota una d¡soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o para ajustar el pH a 8 -9, y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 4-cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡na 2b (60 mg, ace¡te ¡ncoloro), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 2
6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-t¡ol
Se añad¡eron 4-cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡na 2b (50 mg, 0,2 mmol) y sulfuro de sod¡o (51 mg, 0,6 mmol) a 5 ml de
N, N-d¡met¡lformam¡da. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 80 °C y se agitó durante 2 horas. Se añad¡eron 50 ml de agua a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón y se añad¡ó gota a gota ác¡do clorhídr¡co 1 M para ajustar el pH a 5-6, a cont¡nuac¡ón se extrajo con acetato de et¡lo (50 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-t¡ol 2c (40 mg, un sól¡do amar¡llo), rend¡m¡ento: 81 %.
MS m/z (ESI): 230,1 [M+1]
Etapa 3
1-((6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo
Se añad¡eron 6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-t¡ol 2c (40 mg, 0,17 mmol), 1-bromoc¡clobutanocarbox¡lato de etilo (43 mg,
O, 21 mmol) y carbonato de ces¡o (171 mg, 0,52 mmol) a 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da de forma suces¡va. Se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 60 °C y se ag¡tó durante 2 horas, a cont¡nuac¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡eron 20 ml de agua al res¡duo, se ag¡tó de manera un¡forme, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 1-((6-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡ol)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo 2d (10 mg, ace¡te amar¡llo claro), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
MS m/z (ESI): 356,1 [M+1]
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,77 (d, J=4,77Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,78Hz, 1H), 7,83-7,95 (m, 1H), 7,21 (d, J=5,02Hz, 1H), 4,17 (q, J=7,11Hz, 2H), 2,93-3,07 (m, 2H), 2,41-2,54 (m, 2H), 2,26-2,41 (m, 1H), 2,01-2,19 (m, 1H), 1,17 (t, J=7,15Hz, 3H).
Etapa 4
Ácido 1-((6-(trifluorometil)quinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxílico
Se disolvió 1-((6-trifluorometil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 2d (160 mg, 0,45 mmol) en 6 ml de una mezcla de metanol y agua (V:V = 1:1), seguido de la adición de hidróxido de sodio (54 mg, 21,35 mmol). Tras completar la adición, se agitó la disolución de reacción durante 2 horas, a continuación se concentró a presión reducida. Se añadieron 20 ml de agua al residuo, se agitó de manera uniforme, se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5-6, a continuación se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(trifluorometil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 2 (10 mg, en forma de sólido amarillo claro), rendimiento: 6,8 %.
MS m/z (ESI): 328,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,88 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,08 (d, 1H) 7,32 (d, 1H), 2,88-2,95 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,02-2,04 (m, 1H)
Ejemplo 3
Ácido 1-((6-bromoqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico
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Etapa 1
6-bromoquinolin-4-tiol
Se añadieron 6-bromo-4-cloroquinolina 3a (260 mg, 1,1 mmol, preparado por medio del método bien conocido descrito en "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(4), 1569-1574" y sulfuro de sodio (100 mg, 1,3 mmol) a 4 ml de N,N-dimetilformamida. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 80 °C y se agitó durante 2 horas. A continuación, se añadieron 50 ml de agua a la disolución de reacción, se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 6-bromoquinolin-4-tiol 3b (257 mg, aceite amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 6-bromoquinolin-4-tiol 3b (257 mg, 1,1 mmol), 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (266 mg, 1,3 mmol) y carbonato de cesio (371 mg, 1,1 mmol) a 5 ml de N,N-dimetilformamida, de forma sucesiva. Se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 horas. Se filtró la disolución de reacción y se lavó la torta filtrante con acetato de etilo (10 ml x 3). Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (300 mg, un aceite marrón), rendimiento: 77 %.
MS m/z (ESI): 368,2 [M+1]
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,67 (d, J=4,77Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,13Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,91Hz, 1H), 7,78 (dd, J=9,03, 2,13Hz, 1H), 7,15 (d, J=4,89Hz, 1H), 4,16 (q, J=7,15Hz, 2H), 2,86-3,04 (m, 2H), 2,39-2,51 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,09Hz, 3H)
Etapa 3
Ácido 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxilato 3c (100 mg, 0,27 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (23 mg, 0,55 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua (V:VV = 4:1:1). Tras agitar durante 3 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M a la disolución de reacción gota a gota para ajustar el pH a 56. Se separó la disolución de reacción, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de cloruro de sodio saturada (10 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-bromoquinolin-4- il)tio)ciclobutanocarboxílico 3 (20 mg, un sólido blanco), rendimiento: 22 %.
MS m/z (ESI): 338,0 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,17 (s, 1H), 8,75-8,79 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,87-7,98 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,16-2,27 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 1H)
Ejemplo 4
Ácido 1-((6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico
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Etapa 1
6-metoxiquinolin-4-tiol
Se añadieron 4-cloro-6-metoxiquinolina 4a (590 mg, 3,1 mmol, preparada por medio de un método divulgado en la solicitud de patente "WO2003087098") y sulfuro de sodio (713 mg, 9,3 mmol) a 4 ml de N,N-dimetilformamida. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 80 °C y se agitó durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se añadieron 5 ml de metanol al residuo, se agitó de manera uniforme, seguido de la adición de borohidruro de sodio (59 mg, 1,5 mmol). Tras completar la adición, se agitó la disolución de reacción durante 2 horas, y se concentró a presión reducida. Se añadieron 10 ml de agua al residuo, se agitó de manera uniforme, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 6-metoxiquinolin-4-tiol 4b (477 mg, un sólido amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 192,2 [M+1]
Etapa 2
1-((6-metoxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadieron 6-metoxiquinolin-4-tiol 4b (477 mg, 2,5 mmol), 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (620 mg, 2,9 mmol) y carbonato de cesio (326 mg, 7,5 mmol) a 10 ml de N,N-dimetilformamida de forma sucesiva. Se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 horas. Se añadieron 50 ml de agua a la disolución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio
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anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo para obtener el compuesto del título 1-((6-metoxiquinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxilato de etilo 4c (620 mg, un sólido marrón), rendimiento: 78 %.
MS m/z (ESI): 318,2 [M+1]
Etapa 3
Ácido 1-((6-metoxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-metoxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 4c (50 mg, 0,15 mmol) e hidróxido de sodio (19 mg, 0,47 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua (V:VV = 4:1:1) y se agitó durante 6 horas. . Se evaporó la disolución de reacción a presión reducida para retirar el tetrahidrofurano, se añadió ácido clorhídrico 3 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de cloruro de sodio saturada (10 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título ácido 1-((6- metoxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 4 (10 mg, un sólido amarillo), rendimiento: 22 %.
MS m/z (ESI): 290,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,45 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,96-3,04 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,30-2,33 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H)
Ejemplo 5
Ácido 1-((6-(2-metox¡etox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)tio)c¡clobutanocarboxíl¡co
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Etapa 1
1-((6-hidroxiquinolin-1-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se disolvió 1-((6-metoxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 4c (200 mg, 0,63 mmol) en 10 ml de diclorometano y se añadió una disolución de bromuro de boro (400 mg, 1,58 mmol) en diclorometano (5 ml). Tras completar la adición, se agitó la disolución de reacción durante 2 horas. Se añadieron 30 ml de agua a la disolución de reacción, se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio gota a gota para ajustar el pH a 8-9 y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-hidroxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 5a (100 mg, un sólido marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 304,2 [M+1]
Etapa 2
1-((6-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadieron 1-((6-hidroxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 5a (50 mg, 0,17 mmol), 1-bromo-2- metoxietano (28 mg, 0,20 mmol) y carbonato de potasio (34 mg, 0,25 mmol) a 5 ml de N,N-dimetilformamida de forma sucesiva. Se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 horas. Se añadieron 50 ml de agua
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a la disolución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-(2-metoxietoxi)quinolin-4- il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 5b (40 mg, un aceite marrón), rendimiento: 67 %.
MS m/z (ESI): 362,2 [M+1]
Etapa 3
Ácido 1-((6-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 5b (40 mg, 0,11 mmol) e hidróxido de sodio (11 mg, 0,28 mmol) en 5 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V:V = 4:1) y se agitó durante 3 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la disolución de reacción y se lavó con acetato de etilo. Se añadió ácido clorhídrico 2 M gota a gota a la fase acuosa para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con n-butanol (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(2- metoxietoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 5 (3 mg, un sólido blanco), rendimiento: 8,1 %.
MS m/z (ESI): 334,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,46 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,96-3,02 (m, 2H), 2,30-2,46 (m, 3H), 2,07-2,16 (m, 1H)
Ejemplo 6
Ácido 1-((6-(3-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)tio)c¡clobutanocarboxíl¡co
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Etapa 1
1-((6-(3-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (3-fluorofenil)borónico 6a (46 mg, 0,33 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (20 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (43 mg, 0,41 mmol) a 5 ml de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V = 4:1), de forma sucesiva. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 90 °C y se agitó durante 16 horas. Se filtró la disolución de reacción y se añadieron 10 ml de agua al filtrado, se agitó de manera uniforme y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-(3-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 6b (85 mg, un aceite negro), rendimiento: 89 %.
MS m/z (ESI): 382,0 [M+1]
Etapa 2
ácido 1-((6-(3-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-(3-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 6b (85 mg, 0,24 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (20 mg, 0,48 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución de cloruro de sodio saturada (10 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para
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obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(3-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 6 (10 mg, sólido amarillo), rendimiento: 13 %.
MS m/z (ESI): 352,2 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,30 (s, 1H), 8,56-8,60 (m, 1H), 8,22-8,26 (m, 1H), 8,0-8,10 (m, 2H), 7,56-7,68 (m,
4H), 7,24-7,32 (m, 1H), 2,80-2,91 (m, 2H), 2,03-2,21 (m, 3H), 1,84-1,95 (m, 1H)
Ejemplo 7
Ácido 1-((6-(4-fluorofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)tio)c¡clobutanocarboxíl¡co
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Etapa 1
1-((6-(4-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico 7a (46 mg, 0,33 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (20 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (43 mg, 0,41 mmol) a 5 ml de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V = 4:1), de forma sucesiva. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 90 °C y se agitó durante 16 horas. Se filtró la disolución de reacción y se añadieron 10 ml de agua al filtrado, se agitó de manera uniforme y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-(4-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 7b (90 mg, un aceite negro), rendimiento: 87 %.
MS m/z (ESI): 382,0 [M+1]
Etapa 2
ácido 1-((6-(4-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-(4-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 7b (90 mg, 0,24 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (20 mg, 0,48 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución de cloruro de sodio saturada (10 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(4-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 7 (10 mg, sólido amarillo), rendimiento: 12 %.
MS m/z (ESI): 354,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,20 (s, 1H), 8,60-8,64 (m, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,03-8,07 (m, 2H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 2,83-2,95 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 1H), 1,89-2,0 (m, 1H)
5
10
15
20
25
30
35
imagen22
Etapa 1
1-((6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo
Bajo atmósfera de argón, se añad¡eron 1-((6-bromoqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo 3c (150 mg, 0,41 mmol), ác¡do (3-tr¡fluoromet¡l)fen¡l)borón¡co 8a (93 mg, 0,49 mmol), [1,1'- b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (30 mg, 0,04 mmol) y carbonato de sod¡o (65 mg, 0,62 mmol) a 5 ml de una mezcla de 1,4-d¡oxano y agua (V:V = 4:1), de forma suces¡va. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 90 °C y se ag¡tó durante 16 horas. Se f¡ltró la d¡soluc¡ón de reacc¡ón y se añad¡eron 10 ml de agua al f¡ltrado, se ag¡tó de manera un¡forme y se extrajo con d¡clorometano (15 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavó con d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 1-((6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4- ¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo 8b (150 mg, un ace¡te marrón), rend¡m¡ento: 85 %.
MS m/z (ESI): 423,3 [M+1]
Etapa 2
ác¡do 1-((6-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
Se d¡solv¡eron 1-((6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo 8b (150 mg, 0,35 mmol) e h¡dróx¡do de sod¡o (28 mg, 0,70 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrah¡drofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se ag¡tó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón durante 16 horas, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con d¡clorometano (15 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavó con d¡soluc¡ón de cloruro de sod¡o saturada (10 ml x 1), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có el res¡duo por med¡o de cromatografía en capa f¡na con s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título ác¡do 1-((6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co 8 (10 mg, sól¡do amar¡llo), rend¡m¡ento: 7 %.
MS m/z (ESI): 404,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,09 (s, 1H), 8,78-8,86 (m, 1H), 8,33-8,38 (m, 1H), 8,22-8,31 (m, 1H), 8,08-8,18 (m, 3H), 7,75-7,87 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 1H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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Etapa 1
(4-cloroqu¡nol¡n-6-¡l)metanol
Se añad¡eron 4-cloro-6-v¡n¡lqu¡nol¡na 9a (300 mg, 1,6 mmol, preparada por med¡o de un método d¡vulgado en la sol¡c¡tud de patente "WO2006132739") en 40 ml de una mezcla de metanol y d¡clorometano (V:V = 1:3). Se purgó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón con ozono tres veces y se agitó durante 3 horas en un baño de h¡elo seco-acetona (-78 °C). Tras la sust¡tuc¡ón de a¡re, se agitó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón durante 0,5 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de boroh¡druro de sod¡o (240 mg, 6,4 mmol). Se retiró el baño de h¡elo seco-acetona, y se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 0,5 horas. Se añad¡eron 20 ml de d¡soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón, se dejó reposar y se separó, y se extrajo la fase acuosa con d¡clorometano (50 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavó con d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o (50 ml x 1), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título (4- cloroqu¡nol¡n-6-¡l)metanol 9b (200 mg, sól¡do blanco), rend¡m¡ento: 67 %.
MS m/z (ESI): 194,1 [M+1]
Etapa 2
4-cloro-6-(metox¡met¡l)qu¡nol¡na
Se d¡solv¡ó (4-cloroqu¡nol¡n-6-¡l)metanol 9b (100 mg, 0,52 mmol) en 3 ml de tetrah¡drofurano en un baño de h¡elo
(0 °C), se añad¡ó h¡druro de sod¡o (19 mg, 0,78 mmol), y se ag¡tó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón durante 10 m¡nutos,
segu¡do de la ad¡c¡ón de yodometano (221 mg, 1,56 mmol). Tras completar la ad¡c¡ón, se retiró el baño de h¡elo, y se calentó lentamente la d¡soluc¡ón de reacc¡ón hasta temperatura amb¡ente, y se ag¡tó durante 2 horas. Se concentró la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a pres¡ón reduc¡da, y se d¡solv¡ó el res¡duo en 50 ml de acetato de et¡lo, se lavó con
d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o (10 ml x 3), se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se
concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 4-cloro-6-(metox¡met¡l)qu¡nol¡na 9c (108 mg, sól¡do blanco), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
MS m/z (ESI): 208,1 [M+1]
Etapa 3
6-(metox¡met¡l)qu¡nol¡n-4-t¡olato de sod¡o
Bajo atmósfera de argón, se añad¡eron 4-cloro-6-(metox¡met¡l)qu¡nol¡na 9c (108 mg, 0,52 mmol) y sulfuro de sod¡o (48 mg, 0,62 mmol) a 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 80 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón de 6-(metox¡met¡l)qu¡nol¡n-4-t¡olato de sod¡o 9d en DMF se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 306,1 [M+1]
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45
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (128 mg, 0,62 mmol) a la mezcla de 6-(metoximetil)quinolin-4-tiolato de sodio 9d (118 mg, 0,52 mmol) en N,N-dimetilformamida, que se preparó en la etapa 3. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 80 °C, se agitó durante 4 horas y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-metoximetil)quinolin-4- il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 9e (172 mg, sólido marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 332,1 [M+1]
Etapa 5
Ácido 1-((6-metoximetil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-(metoximetil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 9e (172 mg, 0,52 mmol) e hidruro de litio monohidratado (87 mg, 2,08 mmol) en 4 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V:V = 1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, y se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con el sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-metoximetil)quinolin-4- il)tio)ciclobutanocarboxílico 9 (3 mg, sólido blanco), el rendimiento de las cuatro etapas: 2 %.
MS m/z (ESI): 304,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,59 (s, 1H), 7,95-8,10 (m, 2H), 7,55-7,70 (d, 1H), 7,28-7,34 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,01-3,16 (m, 2H), 2,36-2,49 (m, 2H), 2,21-2,35 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H)
Ejemplo 10
Ácido 1-((4-c¡anonaftalen-1-il)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
imagen24
Etapa 1
1-((4-cianonaftalen-1-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadieron 4-fluoro-1-naftonitrilo 10a (60 mg, 0,35 mmol) y sulfuro de sodio (30 mg, 0,38 mmol) a 0,8 ml de N,N- dimetilformamida. Tras completar la adición, se agitó la disolución de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Se controló el proceso de reacción por medio de LC-MS tras completar la reacción, y se obtuvo una disolución en DMF de 4-cianonaftalen-tiolato de sodio, y se usó directamente en la siguiente etapa. Se añadió directamente 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (60 mg, 0,32 mmol) a la disolución preparada en DMF de 4- cianonaftalen-tiolato. Se calentó la disolución de reacción a 60 °C, y se controló el proceso de reacción por medio de LC-MS tras completar la reacción. Se añadieron 20 ml de agua a la disolución de reacción y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas y se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio. Se separó la fase orgánica, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((4-cianonaftalen- 1-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 10b (127 mg, sólido marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 312,1 [M+1]
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Se disolvieron 1-((4-cianonaftalen-1-il)tio)cidobutanocarboxilato de etilo 10b (127 mg, 0,41 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (69 mg, 1,64 mmol) en 1,5 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V:V = 2:1) y se agitó la disolución de reacción durante 3 horas. Se controló el proceso de reacción por medio de LC-MS tras completar la reacción. Se evaporó la disolución de reacción a presión reducida para retirar el tetrahidrofurano, y se añadieron 10 ml de agua. Se lavó la fase acuosa con éter dietílico, se añadió ácido clorhídrico diluido 1 M gota a gota para ajustar el pH a 2, y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, y se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio. Se separó la fase orgánica, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de emulsión A para obtener el compuesto del título ácido 1-((4- cianonaftalen-1-il)tio)ciclobutanocarboxílico 10 (5 mg, sólido amarillo claro), el rendimiento de las dos etapas: 4 %.
MS m/z (ESI): 282,1 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,44 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,72 (dt, J=23,9, 7,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,06-2,85 (m, 2H), 2,54-2,30 (m, 3H), 2,16-2,00 (m, 1H)
Ejemplo 11
Ácido 1-((1.6-naft¡r¡d¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico
imagen25
Etapa 1
1,6-naftiridin-4-tiol
Se disolvió 4-cloro-1,6-naftiridina 11a (60 mg, 0,36 mmol, preparada por medio de un método divulgado en la solicitud de patente "WO2008124083") en 2 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de sulfuro de sodio (30 mg, 0,40 mmol). Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 70 °C y se agitó durante 5 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se añadieron 5 ml de metanol al residuo, se agitó de manera uniforme, seguido de la adición de borohidruro de sodio (12 mg, 0,3 mmol). Tras completar la adición, se agitó la disolución de reacción durante 2 horas, y se concentró a presión reducida. Se añadieron 10 ml de agua al residuo, se agitó de manera uniforme, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1,6-naftiridin-4-tiol 11b (58 mg, un aceite amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 161,1 [M-1]
Etapa 2
1-((1,6-naftiridin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Bajo atmósfera de argón, se disolvió 1,6-naftiridin-4-tiol 11b (58 mg, 0,32 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (98 mg, 0,47 mmol). Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 70 °C y se agitó durante 16 horas. Se añadieron 20 ml de agua a la disolución de reacción, se extrajo con diclorometano (30 ml x 3 ). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((1,6-naftiridin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 11c (50 mg, un sólido marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 289,2 [M+1]
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50
Se disolvieron 1-((1,6-naftiridin-4-il)tio)cidobutanocarboxilato 11c (50 mg, 0,17 mmol) en 4 ml de una mezcla de metanol y agua (V:V = 1:1), seguido de la adición de hidróxido de sodio (28 mg, 0,68 mmol). Tras completar la adición, se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se agitó durante 16 horas. Se evaporó la disolución de reacción a presión reducida para retirar el metanol, se añadieron 10 ml de agua, se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 4, y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3 ). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, se lavó el residuo con 1 ml de una mezcla de metanol y agua (V:V = 1:1) para obtener el compuesto del título ácido 1-((1,6-naftiridin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 11 (8 mg, un sólido marrón), rendimiento de las tres etapas: 9 %.
MS m/z (ESI): 261,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,28 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,91 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,90 (d,
J=5,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,04-2,83 (m, 2H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,12-1,93 (m, 1H)
Ejemplo 12
Ácido 1-((6-fluoroqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico
imagen26
Etapa 1
6-fluoroquinolin-4-tiol
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 6-fluoro-4-cloroquinolina 12a (100 mg, 0,55 mmol, preparada por medio de un método bien conocido divulgado en "Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2006, 15 (3), 253-258") y sulfuro de sodio (129 mg, 1,65 mmol) a 5 ml de N,N-dimetilformamida. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 80 °C y se agitó durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida, se añadieron 10 ml de agua, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 6- fluoroquinolin-4-tiol 12b (100 mg, un sólido amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
1-((6-fluoroquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadieron 6-fluoroquinolin-4-tiol 12b (100 mg, 0,56 mmol), 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (139 mg, 0,67 mmol) y carbonato de cesio (545 mg, 1,67 mmol) a 5 ml de N,N-dimetilformamida, de forma sucesiva. Se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida, se añadieron 20 ml de agua, se agitó de manera uniforme, y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6- fluoroquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 12c (100 mg, un aceite amarillo), rendimiento: 59 %.
MS m/z (ESI): 306,1 [M+1]
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30
35
40
45
50
Se disolvieron 1-((6-fluoroquinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxilato de etilo 12c (100 mg, 0,30 mmol) en hidróxido de sodio (39 mg, 0,98 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Tras agitar durante 2 horas, se concentró la disolución de reacción a presión reducida, se añadieron 20 ml de agua, se agitó de manera uniforme, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-fluoroquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 12 (10 mg, un sólido blanco), rendimiento:11 %.
MS m/z (ESI): 278,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,52 (s, 1H), 7,97-8,01 (m, 1H), 7,81-7,84 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 2,94-3,02 (m, 2H), 2,23-2,28 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 2H)
Ejemplo 13
Ácido 1-((6-metox¡-2-oxoetox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico
imagen27
Etapa 1
1-((6-(cianometoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadieron 1-((6-hidroxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 5a (50 mg, 0,17 mmol), bromoacetonitrilo (24 mg, 0,20 mmol) y carbonato de potasio (34 mg, 0,25 mmol) a 5 ml de N,N-dimetilformamida de forma sucesiva. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 horas. Se añadieron 20 ml de agua a la disolución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna de gel de sílice con sistema de elución C para obtener el compuesto del título 1-((6-(cianometoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 13a (35 mg, aceite incoloro), rendimiento: 63 %.
MS m/z (ESI): 343,1 [M-1]
Etapa 2
Ácido 1-((6-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvió 1-((6-(cianometoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 13a (35 mg, 0,10 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1), seguido de la adición de hidróxido de sodio (6 mg, 0,15 mmol). Se agitó la disolución de reacción durante 2 horas, se evaporó a presión reducida para retirar el tetrahidrofurano, se añadieron 10 ml de agua, se añadió ácido clorhídrico 2 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 13 (3 mg, sólido blanquecino), rendimiento: 9 %.
MS m/z (ESI): 348,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,80 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,94-3,06 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H)
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Ácido 1-((6-(2-(met¡lam¡no)-2-oxoetox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
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Etapa 1
1-((6-2-(met¡lam¡no)-2-oxoetox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo
Se añad¡eron 1-((6-h¡drox¡qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo 5a (50 mg, 0,17 mmol), 2-cloro-N- met¡lacetam¡da (50 mg, 0,17 mmol) y carbonato de potas¡o (35 mg, 0,25 mmol) a 4 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da de forma suces¡va. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 60 °C y se ag¡tó durante 3 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de 20 ml de agua, y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 1-((6-2-(met¡lam¡no)-2-oxoetox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo 14a (40 mg, un ace¡te marrón), rend¡m¡ento: 65 %.
MS m/z (ESI): 373,3 [M+1]
Etapa 2
Ác¡do 1-((6-(2-met¡lam¡no)-2-oxoetox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
Se d¡solv¡ó 1-((6-(2-(met¡lam¡no)-2-oxoetox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo 14a (40 mg, 0,11 mmol) en 5 ml de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V:V = 4:1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o (11 mg, 0,27 mmol). Se ag¡tó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón durante 2 horas, se evaporó a pres¡ón reduc¡da para ret¡rar el tetrah¡drofurano, se añad¡eron 10 ml de agua, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 2 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavaron con d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da, y se pur¡f¡có el res¡duo por med¡o de cromatografía en capa f¡na con s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título ác¡do 1-((6-(2-met¡lam¡no)-2-oxoetox¡)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co 14 (5 mg, sól¡do marrón), rend¡m¡ento: 14 %.
MS m/z (ESI): 347,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,76 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,96-3,06 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,34-2,44 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,02-2,22 (m, 1H)
Ejemplo 15
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1-((6-2-hidroxietoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadieron 1-((6-hidroxiquinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxilato de etilo 5a (50 mg, 0,17 mmol), 2-bromoetanol (25 mg, 0,20 mmol) y carbonato de potasio (35 mg, 0,25 mmol) a 5 ml de N,N-dimetilformamida de forma sucesiva. Se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 3 horas, seguido de la adición de 20 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-2-hidroxietoxi)quinolin- 4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 15a (50 mg, un aceite marrón), rendimiento: 88 %.
MS m/z (ESI): 348,2 [M+1]
Etapa 2
Ácido 1-((6-(2-hidroxietoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvió 1-((6-(2-hidroxietoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 15a (50 mg, 0,14 mmol) en 5 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V:V = 4:1), seguido de la adición de hidróxido de sodio (15 mg, 0,36 mmol). Se agitó la disolución de reacción durante 2 horas, se evaporó a presión reducida para retirar el tetrahidrofurano, se añadieron 10 ml de agua, seguido de ácido clorhídrico 2 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con n- butanol (20 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(2- hidroxietoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 15 (5 mg, sólido blanco), rendimiento: 11 %.
MS m/z (ESI): 320,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,58 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 2H), 2,32-2,38 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H)
Ejemplo 16
Ácido 1-((6-acetam¡doqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico
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Etapa 1
N-(4-cloroquinolin-6-il)acetamida
Se añadieron 4-cloroquinolin-6-amina 16a (80 mg, 0,45 mmol, preparada por medio del método bien conocido divulgado en "Chinese Chemical Letters, 2011, 22(3), 253-255", cloruro de acetilo (35 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (91 mg, 0,90 mmol) a 2 ml de N,N-dimetilformamida, de forma sucesiva. Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas y se añadieron 10 ml de agua para inactivar la reacción. Se separó la fase acuosa, se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título N-(4-cloroquinolin-6-il)acetamida 16b (80 mg, un sólido amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
1-((6-acetamidoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
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Bajo atmósfera de argón, se disolvió N-(4-doroquinolin-6-il)acetamida 16b (112 mg, 0,51 mmol) y sulfuro de sodio (48 mg, 0,61 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida. Se calentó la disolución de reacción a 80 °C y se agitó durante 2 horas. Se añadieron 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (126 mg, 0,61 mmol) y carbonato de cesio (497 mg, 1,53 mmol) a la disolución de reacción. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 horas. Se filtró la disolución de reacción y se lavó el filtrado con diclorometano (10 ml x 2). Se concentró el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución C para obtener el compuesto del título 1-((6-acetamidoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 16c (45 mg, sólido amarillo), rendimiento: 26 %.
MS m/z (ESI): 345,3 [M+1]
Etapa 3
ácido 1-((6-acetamidoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvió 1-((6-acetamidoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 16c (45 mg, 0,13 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua (V:V:V = 4:1:1), seguido de la adición de hidróxido de litio monohidratado (11 mg, 0,26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, se añadieron 10 ml de diclorometano, y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-acetamidoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 16 (8 mg, sólido blanco), rendimiento: 20 %.
MS m/z (ESI): 315,2 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,15 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,55-8,61 (m, 2H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 1H), 2,78-2,89 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,02-2,18 (m, 3H), 1,82-1,93 (m, 1H)
Ejemplo 17
Ácido 1-((6-c¡anoqu¡nol¡n-4-il)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
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Etapa 1
1-((6-cianoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se disolvió 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol) en 5 ml de N,N- dimetilformamida, seguido de la adición de cianuro cuproso (24 mg, 0,27 mmol). Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 130 °C y se agitó durante 2 horas. Se filtró la disolución de reacción y se lavó la torta filtrante con diclorometano (10 ml x 2). Se concentró el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución C para obtener el compuesto del título 1-((6- cianoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 17a (80 mg, aceite amarillo), rendimiento: 94 %.
MS m/z (ESI): 313,2 [M+1]
Etapa 2
Acido 1-((6-cianoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvió 1-((6-cianoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 17a (25 mg, 0,08 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (3 mg, 0,16 mmol) en 4 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V:V = 4:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, seguido de la adición de 10 ml de diclorometano y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con
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diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6- cianoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 17 (10 mg, sólido blanco), rendimiento: 44 %.
MS m/z (ESI): 283,2 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,10 (s, 1H), 8,68-8,78 (m, 1H), 8,48-8,57 (m, 1H), 7,98-8,15 (m, 2H), 7,64-7,72 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,05-2,24 (m, 3H), 1,84-1,96 (m, 1H)
Ejemplo 18
Ácido 1-((6-(3-c¡anofen¡l)qu¡nol¡¡n-4-¡l)tio)c¡clobutanocarboxíl¡co
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Etapa 1
1-((6-(3-cianofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico 18a (48 mg, 0,33 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (20 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (43 mg, 0,41 mmol) a 5 ml de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V = 4:1), de forma sucesiva. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 90 °C y se agitó durante 2 horas. Se filtró la disolución de reacción y se añadieron 10 ml de agua al filtrado, se agitó de manera uniforme y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-(3-cianofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 18b (90 mg, un líquido marrón), rendimiento: 85 %.
MS m/z (ESI): 389,0 [M+1]
Etapa 2
ácido 1-((6-(3-cianofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-(3-cianofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 18b (90 mg, 0,23 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (19 mg, 0,46 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se añadieron 10 ml de diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución C para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(3-cianofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 18 (10 mg, sólido amarillo), rendimiento: 12 %.
MS m/z (ESI): 361,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,30 (s, 1H), 8,59-8,64 (m, 1H), 8,27-8,34 (m, 2H), 8,10-8,19 (m, 2H), 8,03-8,09 (m,1H), 7,89-7,93 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 2,81-2,95 (m, 2H), 2,16-2,27 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 1H)
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Etapa 1
1-((6-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo
Bajo atmósfera de argón, se añad¡eron 1-((6-bromoqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ác¡do (3-tr¡fluoromet¡l)fen¡l)borón¡co 19a (62 mg, 0,33 mmol), [1,1'-
b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (20 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sod¡o (43 mg, 0,41 mmol) a 5 ml de una mezcla de 1,4-d¡oxano y agua (V:V = 4:1), de forma suces¡va. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 90 °C y se ag¡tó durante 2 horas. Se f¡ltró la d¡soluc¡ón de reacc¡ón y se añad¡eron 10 ml de agua al f¡ltrado, se ag¡tó de manera un¡forme y se extrajo con d¡clorometano (15 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavó con d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 1-((6-(4-tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4- ¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo 19b (90 mg, un líqu¡do marrón) que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
MS m/z (ESI): 432,0 [M+1]
Etapa 2
ác¡do 1-((6-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
Se d¡solv¡eron 1-((6-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo 19b (90 mg, 0,21 mmol) e h¡dróx¡do de sod¡o (17 mg, 0,42 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrah¡drofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se ag¡tó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón durante 16 horas, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se añad¡eron 10 ml de d¡clorometano. Se separó la fase orgán¡ca, y se extrajo la fase acuosa con d¡clorometano (10 ml x 2). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavó con d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có el res¡duo por med¡o de cromatografía en capa f¡na con s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título ác¡do 1-((6- (4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co 19 (10 mg, sól¡do amar¡llo), rend¡m¡ento: 12 %.
MS m/z (ESI): 404,3 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 13,20 (s, 1H), 8,74-8,82 (m, 1H), 8,32-8,38 (m, 1H), 8,12-8,23 (m, 2H), 8,01-8,07 (m,2H), 7,88-7,94 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 2,87-2,98 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 1H)
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Etapa 1
1-((6-(4-c¡anofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo
Bajo atmósfera de argón, se añad¡eron 1-((6-bromoqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ác¡do (3-c¡anofen¡l)borón¡co 20a (48 mg, 0,33 mmol), [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocen]d¡cloropalad¡o (20 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sod¡o (43 mg, 0,41 mmol) a 5 ml de una mezcla de 1,4-d¡oxano y agua (V:V = 4:1), de forma suces¡va. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 90 °C y se agitó durante 2 horas. Se f¡ltró la d¡soluc¡ón de reacc¡ón y se añad¡eron 10 ml de agua al f¡ltrado, se ag¡tó de manera un¡forme y se extrajo con d¡clorometano (15 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavó con d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 1-((6-(4-c¡anofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo 20b (90 mg, un líquido marrón), rendimiento: 85 %.
MS m/z (ESI): 389,3 [M+1]
Etapa 2
ác¡do 1-((6-(4-c¡anofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
Se disolvieron 1-((6-(4-(cianofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxilato de etilo 20b (90 mg, 0,23 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (19 mg, 0,46 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se añadieron 10 ml de diclorometano. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución C para obtener el compuesto del título ácido 1-((6- (4-cianofen¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico 20 (10 mg, sólido amarillo), rendimiento: 12 %.
MS m/z (ESI): 361,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,30 (s, 1H), 8,81-8,90 (m, 1H), 8,36-8,41 (m, 1H), 8,24-8,30 (m, 1H), 8,14-8,19 (m,1H), 7,97-8,12 (m, 4H), 7,27-7,35 (m, 1H), 2,90-3,04 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 2H), 2,21-2,34 (m, 1H), 2,0-2,13 (m, 1H)
Ejemplo 21
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50
Etapa 1
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxilato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (3-fluorofenil)borónico 21a (46 mg, 0,33 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (20 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (43 mg, 0,41 mmol) a 2,5 ml de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V = 4:1), de forma sucesiva. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 90 °C y se agitó durante 2 horas. Se filtró la disolución de reacción y se añadieron 10 ml de agua al filtrado, se agitó de manera uniforme y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-(2-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 21b (80 mg, un líquido marrón), rendimiento: 77 %.
MS m/z (ESI): 382,3 [M+1]
Etapa 2
ácido 1-((6-(2-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-(2-fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 21b (80 mg, 0,21 mmol) e hidróxido de sodio (17 mg, 0,42 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se añadieron 10 ml de diclorometano. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución C para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(2- fluorofenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 21 (10 mg, sólido amarillo), rendimiento: 14 %.
MS m/z (ESI): 354,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,30 (s, 1H), 8,78-8,86 (m, 1H), 8,24-8,29 (m, 1H), 8,13-8,20 (m, 1H), 8,01-8,10 (m,1H), 7,66-7,76 (m, 1H), 7,48-7,59 (m, 1H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 1H), 2,88-3,02 (m, 2H), 2,33-2,45 (m, 2H), 2,18-2,30 (m, 1H), 1,96-2,10 (m, 1H)
Ejemplo 22
Ácido 1-((6-(2-tr¡fluoromet¡l)fen¡l)qu¡nol¡¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico
imagen36
Etapa 1
1-((6-(2-trifluorometil)fenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (3-trifluorometil)fenil)borónico 22a (62 mg, 0,33 mmol), [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (20 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (43 mg, 0,41 mmol) a 2,5 ml de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V = 4:1), de forma sucesiva. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 90 °C y se agitó durante 2 horas. Se filtró la disolución de reacción y se añadieron 10 ml de agua al filtrado, se agitó de manera uniforme y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-(2-trifluorometil)fenil)quinolin-4- il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 22b (90 mg, un líquido negro), rendimiento: 76 %.
MS m/z (ESI): 432,3 [M+1]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se disolvieron 1-((6-(2-trifluorometil)fenil)quinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxilato de etilo 22b (90 mg, 0,21 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (18 mg, 0,42 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se añadieron 10 ml de diclorometano. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución C para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(2-trifluorometil)fenil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 22 (10 mg, sólido amarillo claro), rendimiento: 12 %. MS m/z (ESI): 404,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,30 (s, 1H), 8,58-8,64 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 1H), 7,88-7,94 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,0-2,17 (m, 3H), 1,82-1,94 (m, 1H)
Ejemplo 23
Ácido 1-((6-c¡cloprop¡lqu¡nol¡¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
imagen37
Etapa 1
1-((6-ciclopropilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (248 mg, 0,68 mmol), ácido ciclopropilborónico 23a (174 mg, 2,0 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (50 mg, 0,07 mmol) y carbonato de sodio (108 mg, 1,02 mmol) a 5 ml de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V = 4:1), de forma sucesiva. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 90 °C y se agitó durante 17 horas. Se filtró la disolución de reacción y se añadieron 10 ml de agua al filtrado, se agitó de manera uniforme y se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1-((6-ciclopropilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 23b (180 mg, un aceite negro), rendimiento: 81 %.
MS m/z (ESI): 328,3 [M+1]
Etapa 2
ácido 1-((6-ciclopropilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-ciclopropilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 23b (180 mg, 0,55 mmol) e hidróxido de sodio (44 mg, 1,10 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, y se añadieron 10 ml de diclorometano. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6- ciclopropilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 23 (20 mg, sólido blanco), rendimiento: 12 %.
MS m/z (ESI): 300,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,17 (s, 1H), 8,80-8,90 (m, 1H), 7,97-8,08 (m, 1H), 7,87-7,95 (m, 1H), 7,64-7,75 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 1H), 2,93-3,07 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,21-2,34 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 1H), 1,10-1,20 (m,
2H), 0,84-0,95 (m, 2H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ácido 1-((6-(c¡anometox¡)qu¡nol¡¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
imagen38
Etapa 1
4-cloroqu¡nol¡n-6-ol
Se d¡solv¡ó 4-cloro-6-metox¡qu¡nol¡na 4a (500 mg, 2,5 mmol), en 10 ml de d¡clorometano, y se añad¡ó gota a gota ác¡do yodhídr¡co (45 %, 5 ml. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 100 °C y se agitó durante 5 horas. Se añad¡eron 20 ml de agua a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón y se separó la fase orgán¡ca. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón saturada de carbonato de sod¡o, gota a gota, a la fase acuosa para ajustar el pH a 8-9, y se extrajo con d¡clorometano (30 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavó con d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 4-cloroqu¡nol¡n-6-ol 24a (300 mg, un sól¡do blanco), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
MS m/z (ESI): 328,3 [M+1]
Etapa 2
2-((4-cloroqu¡nol¡n-6-¡l)ox¡)aceton¡tr¡lo
Se d¡solv¡ó 4-cloroqu¡nol¡n-6-ol 24a (300 mg, 1,7 mmol), en 10 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da, segu¡do de la ad¡c¡ón de bromoaceton¡tr¡lo (240 mg, 2,0 mmol) y carbonato de potas¡o (350 mg, 2,5 mmol). Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 60 °C y se ag¡tó durante 3 horas. Se añad¡eron 50 ml de agua a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavó con d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 2-((4-cloroqu¡nol¡n-6-¡lo)ox¡)aceton¡tr¡lo 24b (300 mg, un sól¡do blanquec¡no), rend¡m¡ento: 81 %.
MS m/z (ESI): 219,1 [M+1]
Etapa 3
2-((4-mercaptoqu¡nol¡n-6-¡l)ox¡)aceton¡tr¡lo
Se d¡solv¡ó 2-((4-cloroqu¡nol¡n-6-¡l)ox¡)aceton¡tr¡lo 24b (250 mg, 1,15 mmol), en 3 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da, segu¡do de la ad¡c¡ón de sulfuro de sod¡o (90 mg, 1,15 mmol. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 110 °C y se ag¡tó durante 3 horas. Se concentró la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a pres¡ón reduc¡da, se añad¡eron 10 ml de agua, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, se lavó con d¡soluc¡ón de cloruro de sod¡o saturada, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 2-((4-mercaptoqu¡nol¡n-6-¡l)ox¡)aceton¡tr¡lo 24c (248 mg, un ace¡te marrón), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
5
10
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30
35
40
MS m/z (ESI): 217,0 [M+1]
Etapa 4
ácido 1-((6-cianometoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvió 2-((4-mercaptoquinolin-6-il)oxi)acetonitrilo 24c (248 mg, 1,15 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de ácido 1-bromoddobutanocarboxílico (249 mg, 1,38 mmol) y trietilamina (292 mg, 2,89 mmol). Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 3 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la disolución de reacción y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 2 ). Se añadió ácido clorhídrico 2 M gota a gota a la fase acuosa para ajustar el pH a 3-4 y se extrajo con n-butanol (50 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con el sistema de elución A para obtener el compuesto bruto. Se separó el compuesto bruto por medio de HPLC para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(cianometoxi)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 24 (10 mg, sólido blanquecino), siendo el rendimiento de las dos etapas: 3 %.
MS m/z (ESI): 313,1 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,49 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,973,02 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 3H), 2,05-2,08 (m, 1H)
Ejemplo 25
Ácido 1-((6-(c¡clopropanocarboxam¡do)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
imagen39
Etapa 1
N-(4-cloroquinolin-6-il)ciclopropanocarboxamida
Se añadieron 4-cloroquinolin-6-amina 16a (500 mg, 2,8 mmol), cloruro de ácido ciclopropanocarboxílico (293 mg, 2,8 mmol) y trietilamina (566 mg, 5,6 mmol) a 5 ml de N,N-dimetilformamida, de forma sucesiva. Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas y se añadieron 10 ml de agua para inactivar la reacción. Se separó la fase acuosa, se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título N-(4-cloroquinolin-6- il)ciclopropanocarboxamida 25a (350 mg, un sólido amarillo), rendimiento: 51 %.
MS m/z (ESI): 247,2 [M+1]
5
10
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30
35
40
45
Bajo atmósfera de argón, se disolvieron N-(4-doroquinolin-6-il)cidopropanocarboxamida 25a (350 mg, 1,4 mmol) y sulfuro de sodio (133 mg, 1,7 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se calentó la disolución de reacción a 80 °C y se agitó durante 2 horas, seguido de la adición de 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (352 mg, 1,7 mmol) y carbonato de cesio (1,38 mg, 4,3 mmol). Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 3 horas. Se filtró la disolución de reacción y se lavó la torta filtrante con diclorometano (10 ml x 2). Se concentró el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título 1-((6-(ciclopropanocarboxamido)quinolin-4- il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 25b (95 mg, sólido amarillo), rendimiento: 18 %.
MS m/z (ESI): 371,1 [M+1]
Etapa 3
ácido 1-((6-(ciclopropanocarboxamido)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvió 1-((6-(ciclopropanocarboxamido)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 25b (95 mg, 0,26 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua (V:V:V = 4:1:1), seguido de la adición de hidróxido de litio monohidratado (22 mg, 0,51 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, se añadieron 10 ml de diclorometano. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(ciclopropanocarboxamido)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 25 (10 mg, sólido blanco), rendimiento: 11 %.
MS m/z (ESI): 343,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,15 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,60-8,65 (m, 1H), 8,52-8,59 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 4H), 1,86-2,0 (m, 1H), 0,78-0,92 (m, 4H)
Ejemplo 26
Ácido 1-((6-am¡noqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico
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Se disolvió ácido 1-((6-(ciclopropanocarboxamido)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 25 (5 mg, 0,014 mmol) en 5 ml de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V = 4:1), seguido de la adición de 4 gotas de ácido clorhídrico concentrado 3 M. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 90 °C y se agitó durante 16 horas. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se lavó el residuo con éter dietílico (10 ml x 2) para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-aminoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 26 (15 mg, sólido color caqui), rendimiento: 3 %.
MS m/z (ESI): 275,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,17 (s, 1H), 8,62-8,67 (m, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,13-7,24 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,87-3,0 (m, 2H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 1H), 1,96-2,10 (m, 1H)
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Etapa 1
acetato de (4-cloroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡lo
En un baño con h¡elo, se d¡solv¡ó (4-cloroqu¡nol¡n-6-¡l),metanol 9b (60 mg, 0,31 mmol) en 4 ml de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de acet¡lo (37 mg, 0,47 mmol). Tras completar la ad¡c¡ón, se retiró el baño de h¡elo. Se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a temperatura amb¡ente de forma natural y se ag¡tó durante 1 hora. Se concentró la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a pres¡ón reduc¡da, y se d¡solv¡ó el res¡duo en 50 ml de acetato de etilo, se lavó con d¡soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o (10 ml x 2) y d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o (10 ml x 2) de forma suces¡va, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se f¡ltró. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título bruto acetato de (4-cloroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡lo 27a (73 mg, sól¡do blanco), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
MS m/z (ESI): 236,1 [M+1]
Etapa 2
1-((6-(acetox¡met¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo
Bajo atmósfera de argón, se d¡solv¡eron acetato de (4-cloroqu¡nol¡n-6-¡l)met¡lo 27a (73 mg, 0,31 mmol) y sulfuro de sod¡o (24 mg, 0,31 mmol) en 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 80 °C y se ag¡tó durante 2 horas. Tras enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó 1- bromoc¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo (77 mg, 0,37 mmol) a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón, a cont¡nuac¡ón se calentó a 80 °C y se ag¡tó durante 3 horas ad¡c¡onales. Se concentró la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título 1-((6-(acetox¡met¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo 27b (111 mg, sól¡do marrón), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
MS m/z (ESI): 360,2 [M+1]
Etapa 3
ác¡do 1-((6-(h¡drox¡met¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxíl¡co
Se d¡solv¡ó 1-((6-(acetox¡met¡l)qu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de etilo 27b (111 mg, 0,31 mmol) en 4 ml de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V:V:V = 4:1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡dratado (52 mg, 1,24 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 16 horas, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 M gota a gota
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30
para ajustar el pH a 5-6. Se concentró la disolución resultante a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6- (hidroximetil)quinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxílico 27 (15 mg, sólido amarillo), rendimiento: 17 %.
MS m/z (ESI): 290,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,79 (s, 1H), 8,37-8,43 (m, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 7,56-7,65 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 1H), 2,16-2,28 (m, 1H)
Ejemplo 28
Ácido 1-((6-(h¡drox¡qu¡nol¡n-4-¡l)tio)c¡clobutanocarboxíl¡co
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Se disolvió 1-((6-hidroxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 5a (50 mg, 0,17 mmol) en 5 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V:V = 4:1), seguido de la adición de 1 ml de una disolución saturada de hidróxido de sodio. Se agitó la reacción durante 2 horas, a continuación se añadieron 20 ml de agua, se lavó con acetato de etilo, se añadió ácido clorhídrico 2 M gota a gota para ajustar la fase acuosa a pH 5-6, y se extrajo con n-butanol (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6- (hidroxiquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 28 (8 mg, sólido amarillo), rendimiento: 18 %.
MS m/z (ESI): 274,1 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,54 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 3,04-3,13 (m, 2H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H)
Ejemplo 29
Ácido 1-((6-(2-c¡anoet¡l)qu¡nol¡¡n-4-¡l)t¡o)ciclobutanocarboxíl¡co
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Etapa 1
(E)-3-(4-hidroxiquinolin-6-il)acrilontrilo
Bajo atmósfera de argón, se añadieron 6-bromoquinolin-4-ol 29a (4,2 g, 18,9 mmol), acrilonitrilo (1,5 g, 28,3 mmol), trietilamina (3,8 g, 37,7 mmol), trifenilfosfina (3,7 g, 14,2 mmol) y acetato de paladio (420 mg, 1,89 mmol) a 10 ml de N,N-dimetilformamida de forma sucesiva. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 140 °C y se agitó durante 3 horas, a continuación se añadieron 30 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se combinaron las fases orgánica, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna de gel de sílice con sistema de elución A para obtener el compuesto del título (E)-3-(4-hidroxiquinolin-6- il)acrilontrilo 29b (1,5 g, sólido blanquecino), rendimiento: 41 %.
MS m/z (ESI): 195,0 [M-1]
Etapa 2
2-((4-hidroxiquinolin-6-il)propanonitrilo
Se disolvió (E)-3-(4-hidroxiquinolin-6-il)acrilontrilo 29b (50 mg, 0,26 mmol), en 20 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (V:V = 3:1), a continuación se añadieron trietilamina (10 mg, 0,10 mmol) y Pd/C (5 mg, 10 %) de forma sucesiva. T ras completar la adición, se purgó la disolución de reacción con hidrógeno tres veces y se agitó durante 7 horas. Se filtró la disolución de reacción a través de celite, y se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título bruto 2-((4-hidroxiquinolin-6-il)propanonitrilo 29c (50 mg, aceite amarillo) que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 197,1 [M-1]
Etapa 3
2- ((4-cloroquinolin-6-il)propanonitrilo
Se añadió 2-((4-hidroxiquinolin-6-il)propanonitrilo 29c (50 mg, 0,25 mmol) a 2 ml de oxicloruro de fosforo. Se calentó la disolución de reacción a 100 °C y se agitó durante 2 horas. Tras detener el calentamiento, se enfrió la disolución de reacción a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de agua con hielo, seguido de la adición gota a gota de una disolución saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 7-8 y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 2-((4-cloroquinolin- 6-il)propanonitrilo 29d (40 mg, aceite marrón), rendimiento: 73 %.
MS m/z (ESI): 217,1 [M+1]
Etapa 4
3- (4-mercaptoquinolin-6-il)propanonitrilo
Se añadió 3-(4-cloroquinolin-6-il)propanonitrilo 29d (40 mg, 0,19 mmol) y sulfuro de sodio (22 mg, 0,28 mmol) a 3 ml de N,N-dimetilformamida. Se calentó la disolución de reacción a 100 °C y se agitó durante 3 horas, posteriormente se añadieron 10 ml de agua, seguido, seguido de la adición gota a gota de ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 3-(4-mercaptoquinolin-6-il)propanonitrilo 29e (40 mg, aceite amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 215,1 [M+1]
Etapa 5
1-((6-(2-cianoetil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadió 3-(4-cloroquinolin-6-il)propanonitrilo 29e (40 mg, 0,19 mmol), 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (46 mg, 0,22 mmol) y carbonato de potasio (39 mg, 0,28 mmol) a 4 ml de N,N-dimetilformamida, de forma sucesiva. Se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 horas, y se concentró a presión reducida. Se añadieron 20 ml de agua la disolución resultante, se agitó de manera uniforme y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 1- ((6-(2-cianoetil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 29f (50 mg, aceite amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 341,1 [M+1]
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Se disolvió 1-((6-(2-cianoetil)quinolin-4-il)tio)cidobutanocarboxilato de etilo 29f (50 mg, 0,15 mmol) en 5 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V:V = 4:1), seguido de la adición de hidróxido de sodio (9 mg, 0,22 mmol). Se agitó la reacción durante 2 horas, a continuación se añadieron 10 ml de agua, seguido de la adición gota a gota de ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con n-butanol (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-(2-cianoetil)quinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 29 (5 mg, sólido blanco), rendimiento: 11 %.
MS m/z (ESI): 313,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,59 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,983,04 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,20-2,27 (m, 3H), 2,02-2,08 (m, 1H)
Ejemplo 30
Ácido 1-((6-(2-met¡lqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clobutanocarboxílico
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Etapa 1
1-((6-metilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadieron 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (200 mg, 0,55 mmol), trimetilboroxina (69 mg, 0,55 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (64 mg, 0,06 mmol) y carbonato de sodio (228 mg, 1,65 mmol) a 5 ml de una mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V = 4:1). Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 110 °C y se agitó durante 16 horas. Se filtró la disolución de reacción, se lavó la torta filtrante con diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron el filtrado y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución C para obtener el compuesto del título 1-((6- metilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 30a (6 mg, sólido amarillo), rendimiento: 6 %.
MS m/z (ESI): 302,1 [M+1]
Etapa 2
ácido 1-((6-metilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-metilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 30a (6 mg, 0,02 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (2 mg, 0,04 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:V:V = 4:1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M gota a gota para ajustar el pH a 5-6, seguido de la adición de 10 ml de diclorometano. Se separaron las fases orgánicas, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución A para obtener el compuesto del título ácido 1-((6- metilquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 30 (3 mg, sólido amarillo), rendimiento: 56 %.
MS m/z (ESI): 274,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,18 (s, 1H), 8,48-8,53 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 2,79-2,92 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 1H), 1,24 (s, 3H)
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Ácido 1-((7-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
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Etapa 1
7-bromoquinolin-4-tiol
Se añadieron 7-bromo-4-cloroquinolina 31a (220 mg, 0,90 mmol) y sulfuro de sodio (212 mg, 2,70 mmol) a 10 ml de N,N-dimetilformamida. Se calentó la disolución de reacción a 80 °C y se agitó durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida, se añadieron 50 ml de agua a la disolución de reacción, se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5-6 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título 7-bromoquinolin-4-tiol 31b (220 mg, sólido amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadieron 7-bromoquinolin-4-tiol 31b (220 mg, 0,90 mmol), 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (227 mg, 1,10 mmol) y carbonato de cesio (896 mg, 2,70 mmol) a 5 ml de N,N-dimetilformamida, de forma sucesiva. Se calentó la disolución de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 horas, a continuación se añadieron 50 ml de agua, se agitó de manera uniforme y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en capa fina con sistema de elución C para obtener el compuesto del título 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 31c (100 mg, un aceite incoloro), rendimiento: 30 %.
MS m/z (ESI): 368,1 [M+1]
Etapa 3
Ácido 1-((7-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico
Se disolvieron 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo 31c (100 mg, 0,27 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (34 mg, 0,82 mmol) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (V:VV = 4:1:1). Se agitó la disolución de reacción durante 16 horas, a continuación se concentró a presión reducida, se añadieron 50 ml de agua, seguido de la adición gota a gota de ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5-6, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con disolución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se recristalizó el residuo a partir de éter dietílico para obtener el compuesto del título ácido 1-((7-bromoquinolin-4-il)tio)ciclobutanocarboxílico 31 (20 mg, un sólido amarillo), rendimiento: 22 %.
MS m/z (ESI): 338,0 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,73 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 2,87-2,94 (m, 2H), 2,30-2,35 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 1H)
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Etapa 1
1-((6-bromoqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clopentanocarbox¡lato de et¡lo
Se añad¡eron 6-bromo-4-cloroqu¡nol¡na 3a (203 mg, 0,84 mmol, preparada por med¡o de un método b¡en conoc¡do d¡vulgado en "Bioorganic & Med¡c¡nal Chem¡stry Letters, 2012, 22(4), 1569-1574") a 10 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da. Se trituró sulfuro de sod¡o (88 mg, 1,00 mmol) y se añad¡ó a la disolución de reacc¡ón. Tras completar la ad¡c¡ón, se calentó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 80 °C y se ag¡tó durante 2 horas. Tras detener el calentam¡ento, se enfr¡ó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón a 50 °C, se añad¡eron 1-bromoc¡clopentanocarbox¡lato de et¡lo (241 mg, 1,09 mmol) y carbonato de ces¡o (821 mg, 2,52 mmol). Tras completar la ad¡c¡ón, se agitó la d¡soluc¡ón de reacc¡ón durante 16 horas a 40 °C. Tras detener el calentam¡ento, se añad¡eron 30 ml de d¡clorometano a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón, se agitó de manera un¡forme, se f¡ltró sobre cel¡te, y se lavó con d¡clorometano. Se comb¡nó el f¡ltrado, se concentró a pres¡ón reduc¡da, y se pur¡f¡có el res¡duo por med¡o de cromatografía en columna de gel de síl¡ce con s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título 1-((6-bromoqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clopentanocarbox¡lato de etilo 32a (118 mg, ace¡te púrpura), rend¡m¡ento: 37,0 %.
MS m/z (ESI): 380,1 [M+1]
Etapa 2
ác¡do 1-((6-bromoqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clopentanocarboxíl¡co
Se añad¡ó 1-((6-bromoqu¡nol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clopentanocarbox¡lato de etilo 32a (110 mg, 0,29 mmol) a 14 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua (V:V:V = 4:1:2), seguido de la adición de hidróxido de litio monohidratado (37 mg, 0,87 mmol). Se agitó la disolución de reacción durante 1 hora, a continuación se añadieron 2 ml de disolución de hidróxido de sodio (4 N), se agitó durante 1 hora adicional. Se añadieron 50 ml de agua a la disolución de reacc¡ón y se dejó en reposo para su separac¡ón. Se colocó la fase acuosa con 20 ml de acetato de et¡lo, se añadió gota a gota ácido clorhídrico (1 N) para ajustar el pH a 3-4, y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró para retirar el agente secante. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-bromoquinol¡n-4-¡l)t¡o)c¡clopentanocarboxílico 32 (88 mg, sólido amarillo), rend¡m¡ento: 88 %.
MS m/z (ESI): 352,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 12,76 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,29-8,40 (m, 1H), 7,95-8,03 (m, 1H), 7,88-7,95 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 2,42 (d, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,65-1,78 (m, 2H)
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Etapa 1
2-((6-bromoquinolin-4-il)tio)acetato de etilo
Se añadieron 6-bromo-4-cloroquinolina 3a (628 mg, 2,59 mmol, preparada por medio de un método bien conocido divulgado en "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(4), 1569-1574") a 20 ml de N,N-dimetilformamida. Se trituró sulfuro de sodio (242 mg, 3,11 mmol) y se añadió a la disolución de reacción. Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 80 °C y se agitó durante 1 hora. Tras detener el calentamiento, se enfrió la disolución de reacción a 50 °C, se añadieron bromoacetato de etilo (563 mg, 3,37 mmol) y carbonato de cesio (2,53 g, 7,77 mmol). Tras completar la adición, se agitó la disolución de reacción durante 6 horas a 40 °C. Tras detener el calentamiento, se concentró la disolución de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna de gel de sílice con sistema de elución A para obtener el compuesto del título 2- ((6-bromoquinolin-4-il)tio)acetato de etilo 33a (658 mg, sólido amarillo), rendimiento: 78 %.
MS m/z (ESI): 326,0 [M+1]
Etapa 2
1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclopropanocarboxilato de etilo
Se añadieron 2-((6-bromoquinolin-4-il)tio)acetato de etilo 33a (440 mg, 1,35 mmol) a 5 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de carbonato de potasio (467 mg, 3,37 mmol), 1,2-dicloroetano (330 mg, 1,75 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (25 mg, 0,07 mmol). Tras completar la adición, se calentó la disolución de reacción a 50 °C y se agitó durante 16 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida, y se añadieron 100 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo al residuo, se agitó de manera uniforme, y se dejó reposar y separar. Se lavó la fase orgánica con disolución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró para retirar el agente de secado. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se separó el residuo por medio de HPLC para obtener el compuesto del título 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclopropanocarboxilato de etilo 33b (57 mg, sólido blanquecino), que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (ESI): 352,1 [M+1]
Etapa 3
ácido 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclopropanocarboxílico
Se añadió 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclopropanocarboxilato de etilo 33b (55 mg, 0,16 mmol) a 7 ml de una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua (V:V:V = 4:1:2), seguido de la adición de hidróxido de litio monohidratado (33 mg, 0,78 mmol). Tras completar la adición, se agitó la reacción durante 16 horas. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH < 3, y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en 30 ml de metanol, se concentró a presión reducida de nuevo, y se añadieron 20 ml de diclorometano al residuo. Tras completar la adición, se agitó la disolución resultante durante 10 minutos, y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título ácido 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio)ciclopropanocarboxílico 33 (20 mg, sólido amarillo), rendimiento: 40 %.
MS m/z (ESI): 324,0 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,90 (d, 1H), 8,16-8,25 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 1,90-1,96 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 2H)
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Ejemplos de ensayo Evaluación Biológica
Ejemplo de Ensayo 1: Ensayo para la determinación de actividad de los compuestos de la presente invención para inhibición de URAT1
Se puede usar un ensayo URAT1 in vitro para identificar compuestos que tienen potencial actividad para disminuir el ácido úrico en suero. En un ensayo apropiado, se usaron los vectores que codificaban URAT1 humano (URAT1 ADNc: Guangzhou Copoeia EX-T4563-M02) para someter las células a transfección (células de riñón embrionarias humanas, HEK293: Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences, GNHu18). Se obtuvieron las células sometidas a transfección -HEK293 / células hURAT1 y a continuación se determinó su capacidad potencial de captación de ácido úrico radiomarcado. Se puede evaluar la actividad de los compuestos como inhibidores de URAT1 por medio de la capacidad de bloqueo de la captación de ácido úrico en las células sometidas a transfección.
Se inocularon células HEK293 / hURAT1 en medio EMEM en una placa de 48 pocillos que se revistió con poli-D- lisina (Becton Dickinson, N°. Catálogo 356509) con una densidad de inoculación de 105 células/pocillo, y se incubó durante la noche. Se preparó la disolución de reacción que contenía ácido urico-14C (American Radioactive Compound, N° Catálogo ARC 0513A) con una concentración final de 11,57 pM por medio del uso y el no uso de los compuestos de ensayo en disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS). La disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS) contenía 125 mM de gluconato de sodio, 4,8 mM de gluconato de potasio, 1,2 mM de dihidrogeno fosfato de potasio, 1,2 mM de sulfato de magnesio, 1,3 mM de gluconato de calcio, 5,6 mM de glucosa y 25 mM de HEPES (pH 7,3). Tras lavar el medio con tampón de lavado (125 mM de gluconato de sodio, 10 mM de HEPES, pH 7,3) una vez, se añadió la disolución de reacción preparada a partir de la etapa anterior a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 12 minutos. Se retiró la disolución de reacción, se lavaron dos veces las células con el tampón de lavado y se sometió a lisis con NaOH 0,2 M durante 5 minutos. Se transfirió el lisato a una placa de cultivo de 96 pocillos con un fluido de centelleo (PerkinElmer, N° Catálogo, 1450-401) y se contó la radioactividad en un contador Microbeta (PerkinElmer).
Se disolvieron los compuestos de ensayo en DMSO, a continuación se añadió DMSO con la misma concentración a los pocillos con células HEK293 / hURAT1 sin los compuestos de ensayo. Se expresó la captación celular de ácido úrico en diversas condiciones de ensayo como tasas medias de porcentaje de inhibición en comparación con el control de DMSO. Se consideró que los valores radioactivos de los pocillos que contenían DMSO fueron el 100 % de captación de las células. Se calcularon los valores de IC50 a partir de los datos de tasas de inhibición a diversas concentraciones.
Se usó el ensayo anterior para determinar la actividad bioquímica de los compuestos de la presente invención para inhibir hURAT1. Los valores de IC50 se muestran en la Tabla 1.
T abla 1 IC50 (nM) de los compuestos de la presente invención para la inhibición de la actividad de hURAT 1
N°. Ejemplo
hURAT1 IC50(nM)
1
251
2
61
3
19
4
343
5
207
6
332
7
159
8
359
9
197
10
926
12
557
13
164
17
398
22
115
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
N°. Ejemplo
hURAT1 IC50(nM)
23
658
24
680
30
343
31
129
32
352
33
324
Conclusión: Los compuestos de la presente invención tuvieron una actividad significativa para inhibir hURATI. Ensayo Farmacocinético
Ejemplo de Ensayo 2: Ensayo farmacocinético de los compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3 de la presente invención
1. Resumen
Se usaron ratas de Sprague-Dawley (SD) como animales de ensayo. Se administraron, por vía intragástrica, los compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3 a ratas para determinar la concentración de fármaco en plasma en diferentes momentos por medio de un método de LC/MS/MS. Se estudió el comportamiento farmacocinético de los compuestos de la presente invención y se evaluó en ratas.
2. Protocolo
2.1. Muestras
Compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3.
2.2. Animales de Ensayo
Se dividieron 12 ratas SD adultas sanas, la mitad macho y la mitad hembra, adquiridas en SINO-BRITISH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO., N°. Certificado: SCXK (Shangai) 2008-0016, en tres grupos, con 4 ratas en cada grupo.
2.3. Preparación de los compuestos de ensayo
Se pesaron las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo y se mezclaron con CMC-Na al 0,5 % para preparar una suspensión de 0,3 mg/ml por medio de un método de ultrasonidos.
2.4. Administración
Tras ayuno nocturno, se dividieron 12 ratas SD, mitad macho y mitad hembra, en 3 grupos, con 4 ratas en cada grupo, y se administraron los compuestos, por vía intragástrica, a una dosis de 3,0 mg/kg y un volumen de administración de 10 ml/kg.
3. Proceso
Se tomaron muestras de sangre (0,1 ml) a partir de cada sinus orbital antes de la administración, y 0,5, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 11h, 24h y 48h después de la administración, se almacenaron en tubos tratados con heparina, y se centrifugó durante 10 minutos a 3.500 rpm para separar el plasma sanguíneo. Se almacenaron las muestras de plasma a -20 °C.
Se analizó la concentración de los compuestos de ensayo en plasma tras administración intra-gástrica de los compuestos de ensayo por medio de un método de LC-MS/MS. El intervalo de linealidad del método es de 2,0-5000 ng/ml y el límite inferior de cuantificación es de 2.00 ng/ml. Se analizaron las muestras de plasma tras la precipitación de proteínas.
4. Resultados de los parámetros farmacocinéticos
Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de la presente invención fueron los siguientes:
N°. Ejemplo
Ensayo Farmacocinético (3,0 mg/kg)
Conc. Plasma
Área bajo la curva Semi-vida Tiempo de residencia medio Eliminación Volumen aparente de distribución
Cmax (ng/ml)
AUC (ng/ml*h) T1/2 (h) MRT (h) CL/F (ml/min/kg) Vz/F (ml/kg)
1
8795±1760 20718±5266 2,84±0,65 3,15±0,82 2,54±0,68 652±333
2
2708±919 38190±25141 8,83±4,04 12,9±5,8 1,95±1,31 1214±674
3
3470±854 28374± 8544 5,35±1,12 8,15±1,30 1,89±0,59 8786 335
Conclusión: Los compuestos de la presente invención presentaron una buena absorción farmacocinética y una ventaja significativa de absorción oral.
5

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en la que:
    el anillo A es cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo;
    W1 es N o CRa;
    W2 es N o CRb;
    W3 esN o CRc;
    Ra, Rb y Rc están seleccionados cada uno de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteoarilo, -OR4, -S(O)mR4, - C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -NR5R6 y -NR5C(O)R6, en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroaciclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sustituidos de forma opcional con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR4, -S(O)mR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -NR5R6 y - NR5C(O)R6;
    R1 es hidrógeno o alquilo;
    R2 y R3 están seleccionados cada uno de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo e hidroxialquilo;
    R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetearoarilo están cada uno sustituidos de forma opcional con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, - C5O)NR5R6, -NR5R6 and -NR5C(O)R6;
    R5 y R6 están cada uno seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos cada uno de forma opcional con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; y m es 0, 1 o 2.
  2. 2. El compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A es cicloalquilo, preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
  3. 3. El compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Rc está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, cicloalquilo, arilo, -OR4, -NR5R6 y - NR5C(O)R6, en la que el alquilo, cicloalquilo y arilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo y heterociclilo; en el que R4 a R6 son como se ha definido en la reivindicación 1.
  4. 4. El compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que Rc está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo y haloalquilo.
  5. 5. El compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
    a 4, en el que R2 es hidrógeno.
  6. 6. El compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es hidrógeno o halógeno.
    5 7. El compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los
    mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    10
    imagen2
    en la que:
    Rc, R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 1.
    15
  7. 8. El compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (III) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    20
    imagen3
    en la que:
    25 Rc, R2 y R3 son como se ha definido en la fórmula (I).
  8. 9. El compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IV) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o una mezcla de los mismos, o 30 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    imagen4
    en la que:
    Rc, R2 y R3 son como se ha definido en la fórmula (I).
  9. 10. El compuesto de fórmula (I) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto está seleccionado entre el grupo que consiste en:
    5
    10
    15
    imagen5
    imagen6
    imagen7
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