MXPA05013877A - Asociacion de antagonista o agonista inverso del receptor h3 de histamina con anti-psicotico o antidepresivo y su utilizacion para preparar medicamento que prevenie los efectos indeseables de medicamentos psicotropicos. - Google Patents

Asociacion de antagonista o agonista inverso del receptor h3 de histamina con anti-psicotico o antidepresivo y su utilizacion para preparar medicamento que prevenie los efectos indeseables de medicamentos psicotropicos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un medicamento que comprende, en un vehiculo farmaceuticamente aceptable, un antipsicotico o un antidepresivo (A), que presenta solo un efecto indeseable de aumento de peso corporal o de sedacion y un antagonista y/o agonista inverso (B) del receptor H3 de histamina, dicho antagonista y/o agonista inverso del receptor H3 de histamina esta presente en una cantidad terapeuticamente eficaz para asegurar al menos uno de los tres efectos siguientes: supresion o al menos limitacion del efecto indeseable de aumento de peso, supresion o limitacion del efecto indeseable sobre el insomnio, epilepsia/convulsiones, aumento del efecto pro-cognitivo del tratamiento. El uso de tal antagonista o agonista inverso para la preparacion de un medicamento destina a asegurar al menos uno de dichos tres efectos en un paciente tratado por uno de tales antipsicoticos o antidepresivos.

Description

ASOCIACION DE ANTAGONISTA O AGONISTA INVERSO DEL RECEPTOR H3 DE HISTAMINA CON ANTI-PSICOTICO O ANTIDEPRESIVO Y SU UTILIZACION PARA PREPARAR MEDICAMENTO QUE PREVIENE LOS EFECTOS INDESEABLES DE MEDICAMENTOS PSICOTROPICOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un medicamento novedoso constituido por una nueva asociación de uso antipsicótico o más generalmente psicotrópico . Un cierto número de agentes psicotrópicos administrados de manera crónica presentan el inconveniente de inducir en los enfermos un aumento de peso exagerado que constituye un efecto extremadamente molesto. Esto es particularmente verdadero para los antipsicóticos de segunda generación, los agentes más empleados actualmente en la esquizofrenia (Blackburn G.L., J. Clin. Psych. 2000, 61, 36; Bobes J. et al., Schizofrenia Res. 2003, _6_2, 77) pero se refiere también a un cierto número de antidepresivos y otros agentes psicotrópicos (Ackerman S. y Nolom L.J., CNS Drugs 1998, 9, 135) . Es asi que el tratamiento continuo por los agentes antipsicóticos tales como olanzapina, risperidona, clozapina, quietiapina) o antidepresivos tales como la mirtazapina, amitriptilina o la paroxetina inducen aumentos de peso mensuales de 1 a 2.5 kg y aumentos de peso totales que pueden Ref.168939 sobrepasar 4 kg (Bobes et al., 2003) . Este efecto indeseable se produce hasta cerca del 50 % de los enfermos tratados en los cuales el mismo se revela como extremadamente molesto, particularmente en las perspnas de sexo femenino. Esto conduce frecuentemente a reducir el beneficio del tratamiento a - los ojos del enfermo que reduce las dosis o así mismo las abandona, lo que lleva a recaídas más y más difíciles de tratar. Por otra parte, se establece que los aumentos de peso de esta amplitud tienen una naturaleza a aumentar significativamente los riesgos de la diabetes del tipo 2, afecciones vasculares y cáncer. Varias tentativas para prevenir este efecto indeseable por la asociación de antipsicóticos a agentes tales como la fluoxetina (Bustillo J.R. et al. Neuropsychopharmacol . 2003, 28, 527), la sibutramina (Heiman et al., World J. Biol . Psycho. 2001, 2_, 2515), la adamantina (Baptista et al., Pharmacopsychiatry 1997, 30, 43) o el tamoxifeno (Baptista et al., Pharmacopsychiatry 1997, 57, 215) no han sido suficientemente convincentes para ser seguidos de aplicación terapéutica. El mecanismo de la llegada inesperada de este sector indeseable todavía continua discutiéndose porque la mayor parte de los agentes psicotrópicos interactúan con varios receptores cerebrales . Se ha invocado especialmente a este respecto el bloqueo de los receptores 5HT2A, 5HT2Cí c-adrenérgicos o histaminérgicos ¾ .
La presente invención tiene por objetivo remediar estos inconvenientes y permitir tratamientos antipsicóticos o más generalmente psicotrópicos por los antipsicóticos neurolépticos llamados de segunda generación, evitando o limitando el aumento de peso relacionado con el tratamiento y previniendo o retardando la aparición de complicaciones asociadas y especialmente los riesgos de diabetes de tipo 2, afecciones cardiovasculares y/o enfermedades neoplásicas. Otro objetivo de la invención es proporcionar un medio de tratamiento sensiblemente exento de otros efectos secundarios . Otro objetivo todavía de la invención es, en cierto caso, mejorar la eficacia del tratamiento antipsicótico. La presente invención tiene por objeto un nuevo medicamento que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un antipsicótico o un antidepresivo (A) , que presenta solo un efecto indeseable de aumento de peso corporal o de sedación y un antagonista y/o agonista inverso (B) del receptor ¾ de la histamina, dicho antipsicótico o antidepresivo está presente en el medicamento en una cantidad terapéuticamente eficaz para el efecto antipsicótico o antidepresivo buscado, y dicho antagonista y/o agonista inverso del receptor H3 de la histamina está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz para asegurar uno de al menos tres de los siguientes efectos: supresión o al menos limitación del efecto indeseable del aumento de peso, supresión o limitación del efecto indeseable sobre el insomnio , aumento del efecto pro-cognitivo del tratamiento. La invención se aplica' particularmente a los antipsicóticos o antidepresivos y más generalmente a los agentes psicotrópicos, que presentan un efecto indeseable de aumento de peso corporal y/o de sedación debido principalmente a un efecto antagonista de la histamina (¾.) . Como el antipsicótico o antidepresivo (A) en los medicamentos según la invención, se prefieren los agentes antipsicóticos tales como la olanzapina, risperidona, clozapina, quietiapina o antidepresivos tales como la mirtazapina o la paroxetina, amitriptilina, aripiprazol y la carbamazepina; de preferencia la olanzepina. De preferencia, las dosis del antipsicótico y/o del antidepresivo son iguales o semejantes a aquellas de los medicamentos antipsicóticos o antidepresivos correspondientes ya utilizados . Como antagonista/antagonista inverso (B) de la histamina sobre el receptor H3, se puede utilizar especialmente, conforme a la presente invención, un derivado de imidazol, de numerosos derivados que han sido descritos, por ejemplo en los documentos enumerados posteriormente . Sin embargo, de preferencia, se utilizará un antagonista o un agonista descrito en la solicitud PCT/EP99/05744. El contenido de esta solicitud, y, de su fase nacional US SN09/622199, y la solicitud divisional 10/856,838 es incorporada aqui para referencia/ Asi, en una forma de realización preferida, el compuesto (B) es un antagonista o un agonista parcial o inverso de la histamina sobre el receptor ¾ que presenta la fórmula (I) /fti [W3— R2 O) en la cual W es un residuo que, cuando se une a un anillo de imidazol en la posición 4 (5)- confiere a una de tales moléculas una actividad agonista o antagonista inversa sobre el receptor ¾ de la histamina, tales residuos W son descritos abundantemente en la literatura y especialmente en los diferentes documentos enumerados posteriormente, Ri y R2 idénticos o diferentes, representan cada uno, independientemente, un alquilo con C1-C6 o un cicloalquilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, - un ciclo nitrogenado saturado N (CRaRb)n con m de 2 a 8 o un ciclo nitrogenado insaturado no aromático ii) con p y q independientemente de 0 a 3 y r de 0 a 4, bajo la condición de que p y q no sean simultáneamente 0 y que 2 < p+q+r <8, Ra_d es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de C1-C6, cicloalquilo o carboalcoxi o - un grupo morfolino o - un grupo piperazino N-substituido — N N — R R es un grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo, carboalcoxi, arilo, arilalquilo, alcanoilo o un grupo aroilo . Entre estos compuestos, se prefieren aquellos que responden a la fórmula general R1 \ N ( cadena. A") ?'· ( cadera B")i? -Y" R2 (II) en la cual: i) R1 y R2 son tales como los definidos en la fórmula (I) ii) la cadena ?" es elegida entre las cadenas de hidrocarburos saturados o insaturados, lineales o ramificadas, que contienen 1 a 6 átomos de carbono, la cadena de hidrocarburos saturada puede estar interrumpida opcional mente por un eteroátomo que puede ser un átomo de azufre, iii) X" es elegido entre los átomos de oxigeno y azufre, -NH-, -NHCO-, - (alquilo) C0-, -NHCONH, -NH-CS-NH-, NHCS-, -O-CO-, -CO-O-, -OCONH-, -OCON (alquilo) OCON(alqueno) , -OCONH-CO-, -CONH-, -CO (alquilo) -, -SO-, CO-, -CHOH-, - (alquilo saturado o insaturado) , -S-C (=NY") —N-Y"- con Y" idéntico o diferente y -NR-C (=NR"«) NR' », en donde R« y R'» designan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con C1-C6 y R"« designa un átomo de hidrógeno u otro grupo electronegativo poderoso que puede ser elegido entre un grupo ciano o COYi", ??" designa un grupo alcoxi; iv) La cadena B" es elegida entre un grupo arilo, arilalquilo, arilalcanoilo; una cadena de alquileno lineal " (CH2)n-/ n es de 1 a 5, o una cadena de alquileno ramificada que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, la cadena de alquileno está interrumpida opcional mente por uno o varios átomos de oxigeno o de azufre; y un grupo -(CH2)n"-0- o (CH2)n"-S- en la cual n« es igual a 1 ó 2 ; y v) Y" es elegido de un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 8 átomos de carbono; un cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; un grupo biclicloalquilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo arileno opcional mente substituido por un grupo fenilo; un radical heterocíclico de 5 o 6 elementos que contiene uno dos heteroátomos elegidos entre el átomo de nitrógeno y el de azufre, el radical heterocíclico está opcional mente substituido; y un radical biciclico que resulta de la fusión de un anillo bencénico a un heterociclo tal como el definido anteriormente ; O en el cual ii') la cadena A" es elegida de un grupo de alquileno lineal, ramificado saturado o insaturado -CH2)n<.- en la cual n" es un número entero de 1 a 8 ; un grupo alquenileno lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono; y un grupo alquinileno lineal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono; iii' ) el grupo X" es elegido entre -OCONH-, OCON (alquilo) - , -OCON (alquilo) - , -OCO-, -OCOSNH-, -CH2-, -O-, -OCH2CO-, -S-, -CO-, -CS-, una amina o un alquilo saturado o insaturado ; iv' ) la cadena B" es elegida entre los alquílenos lineales, ramificados, saturados o 'insaturados que comprenden de 1 a 8 átomos de carbono y - (CH2) n« (heteroátomo) - o el heteroátomo es, de preferencia, un átomo de oxígeno o de azufre; n" es un número entero de 1 a 5; y v' ) el grupo Y" representa un grupo fenileno no substituido o mono o polisubstituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, OCF3, CHO, CF3) S02N (alquilo) 2 tales como S02N(CH3)2, N02, S(arilo), SCH2 ( fenileno) , un alqueno lineal o ramificado, un alquino lineal o ramificado opcional mente substituido por un radical trialquil sililo, -O (alquilo) - , O(arilo), -CH2CN, una cetona, un aldehido, una sulfona, un acetal, un alcohol, un alquilo de x-C6, -CH=CH-CHO, C (alquilo) =N-OH, -C (alquilo) =N-0 (alquilo) y otros derivados cetónicos, -CH=NOH, -CH=NO (alquilo) y otros derivados de aldehidos, -C (alquilo) =NH-C0NH2, y O-fenilo o el grupo OCH2 (fenilo) , -C (cicloalquilo) =N0H, -C (cicloalquil) =N- O(alquilo); un heterociclo opcional mente substituido, . un cicloalquilo; un grupo bicíclico y de preferencia un grupo norbornilo; un anillo fenilo fusionado a un heterociclo que comprende un heteroátomo de nitrógeno o a un carbociclo o a un heterociclo que presenta una función cetónica; un alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono; un alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono y especialmente 1 a 5 átomos de carbono; un alquilo lineal o ramificado mono o polisubstituido por grupos fenilos que no están substituidos o mono o polisubstituidos; una fenilalquilo cetona en la cual el grupo alquilo es lineal o ramificado o cíclico; una benzofenona substituida o no substituida; un alcohol fenílico substituido o no substituido, lineal, ramificado o cíclico; un alqueno lineal o ramificado; un grupo piperidilo; un grupo fenilo cicloalquilo; un grupo policíclico, especialmente un grupo fluorenilo, un grupo naftilo o polihidronaftilo o un grupo indanilo; un grupo fenol; una cetona o un derivado cetónico; un grupo difenilo, un grupo fenoxifenilo; un grupo benciloxifenilo, -CN, alquilo, -arilo, -alquiloCOalquilo, -COOalquilo, -COalquilo, -COarilo, -COaralquilo, -COcicloalquilo, -OH, -alquilo (OH), -alquilo (Oalquilo) , -NHCOalquilo) , -NH2. De preferencia, en la fórmula (I) o (II), Rl y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un ciclo nitrogenado saturado. i) con m de 2 a 8 , de preferencia 5; y Ra b representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6, de preferencia un átomo de hidrógeno. De preferencia, en la formula (II) la cadena A" es elegida entre las cadenas de hidrocarburos saturados o insaturados lineales o ramificadas, que contienen 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia, las cadenas de alquilos de C1-C6. De preferencia, en la formula (II), X" es -0- . De preferencia, en la fórmula (II) , B" es elegido entre un grupo arilo, una cadena de alquileno lineal -(CH2)n-, n es de 1 a 5, o una cadena de alquileno ramificada que contiene 2 a 8 átomos de carbono, la cadena de alquileno está interrumpida opcional mente por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre; de preferencia una cadena de alquileno lineal -(CH2)n-/ n es de 1 a 5. De preferencia en la fórmula (II) , Y" representa un grupo fenilo no substituido o mono o polisubstituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, 0CF3, -CN, -alquilo, -arilo, alquiloCOalquilo, -COOalquilo, -COalquilo, -COarilo, COaralquilo, -COcicloalquilo, -OH, -alquilo (OH) , alquilo (Oalquilo) , -Oarilo, - HCOalquilo, -Oalquilo, C (alquilo) =N-OH, -C (alquilo) =N-0 (alquilo) , -N02, -NH2, CHO, CF3, S02N (alquilo) 2 tal como S02N(CH3)2, o un anillo fenilo fusionado a un heterociclo que comprende un heteroatomo de nitrógeno o a un carbociclo, dicho anillo fusionado puede estar substituido opcional mente por los substituyentes precitados; de preferencia, Y" representa un grupo fenilo opcional mente substituido por un átomo de halógeno. Entre los compuestos de la fórmula (II) se prefiere aquellos de la fórmula (Ha) (Ka) en la cual R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente un ciclo' nitrogenado saturado con m comprendido entre 2 a 8, Ra_b está elegido independientemente entre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1-C4, y ii) la cadena A11 es elegida entre un grupo de alquilo lineal -(CH2)nu- para el cual ?t? es 3; iii) el grupo X" es -0-; iv) la cadena B11 es un grupo alquilo lineal que comprende 3 átomos de carbono; y v) el grupo Y11 representa un grupo fenilo, no substituido o mono o polisubstituido con uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, OCF3, CHO, CF3, S02N (alquilo) 2 tales como S02N(CH3)2, N02/ S(arilo), SCH2 (fenild) , -alquiloCOalquilo, COOalquilo, -COalquilo, -COarilo, -COaralquilo, COcicloalguilo, -alquilo (OH) , -alquilo (Oalquilo) , -Oarilo, HCOalquilo, -Oalquilo, -C (alquilo) =N-OH, -C (alquilo) =N-O(alquilo), -N02, -NH2, un alqueno lineal o ramificado, un alquino lineal o ramificado substituido opcional mente con un radical trialquil- sililo, -O (alquilo), -O(arilo), -CH2C , una cetona, un aldehido, una sulfona, un acetal, un alcohol, un alquilo con C1-C4, -CH=CH-CHO, -C (alquilo) =N-OH, C (alquilo) =N-0 (alquilo) y otros derivados cetónicos, CH=NOH, -CH=NO (alquilo) , y otros derivados de aldehidos, C (alquilo) =NH- H-CONH2, O-fenilo o -0C¾ (fenilo) , C (cicloalquil) =N0H, -C (cicloalquil) =N-0 (alquilo) . De preferencia en la fórmula (lia) , m es igual a 4 ó . De preferencia en la fórmula (lia) , - R^2 es elegido del grupo de piperidilo o pirrolidinilo . De preferencia en la fórmula (lia) , Ra es un átomo de hidrógeno. De preferencia en la fórmula (lia) , el ciclo nitrogenado saturado está mono- o di-substituido . De preferencia en la fórmula (lia) , el ciclo nitrogenado saturado está mono-substituido con un grupo alquilo, de preferencia metilo. De preferencia, en la fórmula (lia), dicho (s) substituyente (s) está(n) en la posición beta con respecto al átomo de nitrógeno. De preferencia, con la fórmula (lia) , Y11 representa un grupo fenilo al menos monosubstituido por un grupo cetónico que puede incluir una cetona de cadena alifática de C1-C8 y substituida opcional mente por un grupo hidróxilo, un grupo cicloalquilcetona, arilalquilcetona o arilalquenilcetona, en el cual el grupo arilo está substituido opcional mente, o un grupo heteroarilcetona . De preferencia en la fórmula (lia) , Y11 es un fenilo al menos mono-substituido por -CHO, una cetona, un aldehido, -CH=CH-CH0, -C (alquilo) =N-0H, -C (alquilo) =N-0 (alquilo) y otros derivados cetónicos, -CH=N-OH, -CH=NO (alquilo) y otros derivados de aldehido, -C (cicloalquil) =N0H, C (cicloalquil) =N-0 (alquilo) . De preferencia, el compuesto de la fórmula (lia) es elegido entre : - éter 3-fenilpropxl 3-piperidinopropílico - éter 3- (4-clorofénil) propil 3-piperidinopropílico - éter 3-fenilpropil 3- (4-metilpiperidino) propílico éter 3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino) propílico éter 3-fenilpropil 3- (3 , 5-trans-dimetilpiperidino) ropílico - éter 3 -fenilpropil 3- (3-metilpiperidino) ropílico - éter 3-fenilpropil 3-pirrblidinopropílico - éter 3- (4-clorofenil) propil 3- (4-metilpiperidino) propílico éter 3- (4-clorofenil) propil 3- (3 , 5-cis-dimetil piperidino) propílico éter 3- (4-clorofenil)propil 3- (3 , 5-trans-dimetil piperidino) propílico De manera más preferible, el compuesto de la fórmula (lia) es el éter 3- (4-clorofenil) propil-3-piperidinopropílico, o sus sale farmacéuticamente aceptables , hidratos o sales hidratadas o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros . De preferencia, los compuestos de la fórmula (lia) se presentan bajo la forma de sales farmacéuticamente aceptables y dichas sales son elegidas entre el clorhidrato, bromhidrato, maleato ácido u oxalato ácido. Las fórmulas y definiciones de los compuestos según la invención indicados anteriormente cubren los compuestos bajo la forma libre así como sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o sales hidratadas o las estructuras cristalinas polifórmicas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiomeros . De manera más precisa, los compuestos deben estar presentes igualmente bajo la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o sales hidratadas o estructuras cristallinas polimórficas o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros , que tienen la función de un ligando antagonista sobre los receptores de histamina H3. Las sales preferidas incluyen el clorhidrato, bromhídrato, maleato ácido u oxalato ácido. Un compuesto preferido particularmente es el compuesto identificado como BF2649, es decir el éter 3- (4-clorofenil) propil-3-piperidinopropílico, denominado igualmente como, l-{3-[3- (4 -clorofenil)propoxi]propil}piperidina. Otros antagonistas del receptor ¾ así como los agonistas inversos son descritos en los siguientes documentos EP 197 840, EP 494 010, W093/14070, W096/29315, US 6,248,765, 092/15567, 093/20061, W093/20062, W095/11894, US 5,486,526, W093/12107, W093/12108, W095/14007, W095/06037, W097/29092, EP 680960, W096/38141, W096/38142, W096/40126, Plazzi et al., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett . 6(7), 883-838 (1996), Wolin et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett.; 8, 2157 (1998), así como WO 03/11856 Al 20030213; WO 03/24928 ?2 20030327; WO 03/24929 Al 20030327; WO 02/79168 Al 20021010; WO 02/24695 A2 20020328; WO 02/12224 A2 20020214; WO 02/32893 A2 20020425; WO 02/12190 A2 20020214; US 2002183309 Al 20021205; WO 02/76925 A2 20021003; WO 02/12214 A2 20020214; WO 02/13821 Al 20020221; US 2002111340 Al 20020815; WO 02/06223 Al 20020124; O 01/81317 Al 20012201; WO 01/74810 A2 20011011; WO 01/74813 A2 20011011; WO 01/68652 Al 20010920; WO 01/68651 Al 20010920; WO 01/74815 A2 20011011; WO 01/74814 Al 20011011; WO 01/66534 A2 20010913; US 6166060 20001226 ; US 6100279 20000808; US 6034251 A 20000307; EP 978512 Al 20000209; WO 00/06254 A2 20000210; WO 00/42023 Al 20000720; WO 00/53596 A2 20000914; WO 00/23438 Al 20000427; WO 00/06552 Al 20000210; WO 00/64884 Al 20001102; WO 00/63208 Al 20001026; US 5932596 A 19990803; WO 99/05114 A2 19990204; US 6008240 A 19991228; WO 99/24421 Al 19990520; WO 99/42458 Al 19990826; WO 99/05141 Al 19990204; US 5990317 A 19991123; WO 99105115 Al 19990204; US 5869479 A 19990209; US 5837718 A 19981117; US 5639775 A 19970617; WO 97/29092 Al 19970814; US 5463074 A- 19951031; WO 94/17058 Al 19940804; WO 93/12093 Al 19930624; US 5217986 A 19930608; WO 91/17146 Al 19911114. Como los compuestos individuales, se pueden citar: 1- (5-fenoxipentil-piperidina 1- (5-fenoxipentil-pirrolidina N-metil-N- (5-fenoxipentil) -etilamina 1- (5-fenoxipentil) -morfolina N- (5-fenoxipentil) -hexametilenoimina N-etil-N- (5-fenoxipentil) -propilamina 1- (5-fenoxipentil) -2-metil-piperidina 1- (5-fenoxipentil) -4-propil-piperidina 1- (5-fenoxipentil) -4-metil-piperidina 1- (5-fenoxipentil) -3-metil-piperidina l-acetil-4- (5-fenoxipentil) -piperazina 1- (5-fenoxipentil) -3, 5-trans-dimetil-piperidina 1- (5-fenoxipentil) -3 , 5-cis-dimetil-piperidina 1- (5-fenoxipentil) -2 , 6-cis-dimetil-piperidina 4-carboetoxi-l- (5-fenoxipentil) -piperidina 3-carboetoxi-l- (5-fenoxipentil) -piperidina l-[3- (4-ciclopropilcarbonilfenoxi) propil]-piperidina l-[3- (4-acetilfenoxi) -2-R-metilpropil] piperidina l-[3- (4-cianofenoxi) ropil]-4-metilpiperidina l-[3- (4-cianofenoxi) propil]-3-metilpiperidina l-[3- (4-acetilfenoxi) -2-S-metilpropil] piperidina l-{3~[4- (3-oxobutil) fenoxi]propil}piperidina l-[3- (4-ciano-3-fluorofenoxi) propiljpiperidina l-[3- (4-nitrofenoxi) propil]-3-metilpiperidina l-[3- (4-cianofenoxi) propil]-2-metilpiperidina l-[3- (4-nitrofenoxi) propil]-2-metilpiperidina l-[3 - (4-nitrofenoxi) propil]-4-metilpiperidina 1-[3 - (4-cianofenoxi) propi1]-2 , 6 -dimetiIpiperidina l-[3- (4-propionilfenoxi) propi1]-3 -metilpiperidina l-[3- (4-ciclobutilcarbonilfenoxi) propiljpiperidina 1-[3- (4-ciclopenti1carboni1fenoxi) pro il]pipe idina l-[3- (4-cianofenoxi) propil]-cis-2-metil-5-etilpiperidina l-[3- (4-cianofenoxi) propil]-trans-2-metil-5-etilpiperidina l-[3- (4-cianofenoxi)propil]-cis-3 , 5-dimetilpiperidina l-[3- (4-propionilfenoxi) propil]-4-metilpiperidina l-[3- (4-propionilfenoxi) propil]-2-metilpiperidina l-{3-[4- (1-hidroxipropil) fenoxi]propil}-3-metilpiperidina l-{3-[4- (1-hidroxipropil) fenoxijpropil}-4-metilpiperidina 1-[3- (4-propioniIfenoxi) propil]-2-me ilpiperidina 1-[3- (4-propioni1fenoxi) propil]-4-metilpiperidina metoxima l-[3- (4-cianofenoxifenoxi) propil]-trans-3 , 5-dimetilpiperidina l-[3- (4-ciclopropilcarbonilfenoxi) propil]-trans-3 , 5-dimetil piperidina l-[3- (4-ciclopropilcarbonilfenoxi) propil]-cis-3 , 5-dimetil piperidina 1-[3 - (4-carbometoxifenoxi)propil]piperidina l-[3- (4-propenilfenoxi) propil]-2-metil piperidina 1-[3- (4-propionilfenoxi) propil]-2-metilpiperidina 1--{3-[4-¦ (1-etoxipropil) fenoxi]propil}-2-metil piperidina 1-¦[3- (4 -propionilfenoxi)propil]-4-metilpiperidina 1--[3- (4 -bromofenoxi) propiljpiperidina 1--[3- (4 -nitrofenoxi) propiljpiperidina 1--[3- (4 - , -dimetilsulfonamidofenoxi) propil]piperid 1--[3- (4 -isopropilfenoxi) propiljpiperidina 1--[3- (4 -sec-butilfenoxi) propil]piperidina 1--[3- (4 -propilfenoxi) propiljpiperidina 1--[3- (4 -etilfenoxi) propiljpiperidina 1--(5- fenoxipentil) -1,2,3, 6-tetrahidropirina 1--[5- (4 -nitrofenoxi) pentilj-pirrolidina 1--[5- (4 -clorofenoxi) pentilj-pirrolidina 1--[5- (4 -metoxifenoxi) pentilj-pirrolidina 1--[5- (4 -metilfenoxi) pentilj-pirrolidina 1--[5- (4 -cianofenoxi) pentilj-pirrolidina 1--[5- (2 -naftiloxi) pentilj-pirrolidina 1--[5- (1 -naftiloxi) pentilj-pirrolidina 1--[5- (3 -clorofenoxi) pentilj-pirrolidina 1--[5- (4 -fenilfenoxi) pentilj-pirrolidina 1--{5-[2-- (5,6,7, 8-tetrahidronaftil) -oxij-pentil}-pirrolidina l-[5- (3-fenilfenoxi) -pentilj-pirrolidina 1- (5-fenoxipentil) -2 , 5-dihidropirrol l-{5-[l- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftil) -oxi]-pentil}-pirrolidina 1-•(4- fenoxibutil) -pirrolidiha 1- (6- fenoxihexil) -pirrolidina 1-- (5- feniltiopentil) -pirrolidina 1-•(4- feniltiobutil) -pirrolidina 1--(3- fenoxipropil) -pirrolidina 1--[5- ( 3 -nitrofenoxi ) -pentil]-pirrolidina 1--[5- (4- fluorofenoxi) -pentil] -pirrolidina 1- [5- (4-nitrofenoxi) pentil]- 3 -metil-piperidina 1-¦[5- (4 -acetilfenoxi ) pentil] -pirrolidina 1--[5- (4-aminofenoxi) pentil]-pirrolidina 1--[5- (3-cianofenoxi ) pentil]-pirrolidina N--[3- (4-nitrofenoxi) -propil]-dietilamina N--[3- (4 -cianofenoxi) -propil]-dietilamina 1--[5- (4-benzoilfenoxi) pentil]-pirrolidina 1--{5- [4- (fenilacetil) -fenoxi]-pentil} -pirrolidina N--[3- (4-acetilfenoxi) -propil]dietilamina 1--[5- (4-acetamidofenoxi) pentil]-pirrolidina 1-¦[5- (4-fenoxifenoxi) pentil]-pirrolidina 1--[5- (4-N-benzamidofenoxi) -pentil]-pirrolidina 1--{5- [4- (1-hidroxietil) -fenoxi] -pentil} -pirrolidina l-[5- (4-cianofenoxi) pentil]-dietilamina l-[5- (4-cianofenoxi) pentilj-piperidina N-[5- (4-cianofenoxi) -pentilj-dimetilamina N-[2- (4-cianofenoxi) -etil]-dietilamina N-[3- (4-cianofenoxi) -propil]-dimetilamina N-[4- (4-cianofenoxi) -butil]-dietilamina N-[5- (4-cianofenoxi) -pen il]-dipropilamina l-[3- (4-cianofenoxi) propilj-pirrolidina l-[3- (4-cianofenoxi) -propil]-piperidina N-[3- (4-cianofenoxi) -pro il]-hexametileneimina N-[6- (4-cianofenoxi) -hexilj-dietilamina N-[3- (4-cianofenoxi) -propilj-dipropilamina N-3-[4- (1-hidroxietil) -fenoxi]-propil-dietilamina 4- (3-dietilaminopropoxi) -acetofenona-oxima l-[3- (4 -ace ilfenoxi) -propil]-piperidina l-[3- (4 -acetilfenoxi) -propil]- 3 -metil-piperidina l-[3- (4-acetilfenoxi) -propil]-3 , 5-trans-dimetil-piperidina l-[3- (4-acetilfenoxi) -propil]- -metil-piperidina 1-13- (4-propionilfenoxi) -propil] -piperidina l-[3- (4-acetilfenoxi) -propil]-3 , 5-cis-dimetil-piperidina 1-G3- (4 -formilfenoxi) -propi1]-piperidina G-[3- (4-isobutirilfenoxi) -propilj-piperidina N-[3- (4-propionilfenoxi) -propil]-dietilamina l-[3- (4-butirilfenoxi) -propilj-piperidina l-[3- (4-acetilfenoxi) -propil]-l, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina a- (4-Acetilfenoxi) -a' - (4-metilpiperidino) p-xilol a- (4-Acetilfenoxi) -a' - (3 , 5-cis-dimetilpiperidino) p-xilol a- (4-Acetilfenoxi) -a' - (3 , 5-trans-dimetilpiperidino) -xilol ct- (4-Acetilfenoxi) -a' - (2 -metilpirrolidino) p-xilol a- (4-Ciclopropilcarbonilfenoxi) -a' -piperidino-p-xilol a- (4-Ciclopropilcarbonilfenoxi) -a' - (4-metilpiperidino) p-xilol a- (4-ciclopropilcarbonilfenoxi) -a' -pirrolidino-p-xilol éter 3-fenilpropil 3- (4-metilpiperidino)propílico éter 3-fenilpropil 3- (3, 5-cis-dimetilpiperidino) propílico éter 3-fenilpropil 3- (3 , 5-trans-dimetilpiperidino) propílico éter 3-fenilpropil 3-pirrolidinopropllico éter 3- (4-clorofenil) ropil 3- (4-metilpiperidino) propílico éter 3- (4-clorofenil) ropil 3-(3,5-cis dimetilpiperidino) propílico éter 3 - (4-clorofenil) propil 3-(3,5-trans dimetilpiperidino) propílico 4- (6-Piperidino exilamino) quinolina 2-Metil4- (3-piperidinopropilamino) quinolina 2-Metil 4- (6-piperidinohexilamino) quinolina 7-Cloro-4- (3-piperidinopropilamino) quinolina 7-Cloro-4- (4-piperidinobutilamino) uinolina 7-Cloro-4- (8-piperidinooctilamino) quinolina 7-Cloro-4- (10-piperidinodecilamino) quinolina 7-Cloro-4- (12-piperidinodecilamino) quinolina 7-Cloro-4- (4- (3-piperidinopropoxi) fenilamino) quinolina 7-Cloro-4- (2- (4- (3-piperidinopropoxi) fenil) etilamino) quinolina éter 4- (6-piperidinohexanoil) fenil 3 piperidinopropilico 5-Nitro-2- (5-piperidinopentilamino) piridina 3-Nitro-2- (6-piperidinopentilamino) piridina 5-Amino-2- (6-piperidinopentilamino) piridina 2- (6-piperidinohexilamino) quinolina N- (4-clorobencil) -N' -ciclohexil-3-piperidinopropil isotiourea 2- (6-piperidinohexilamino) benzotiazol 10-piperidinodecilamina éter 3-fenilpropil 3 - (N, -dietilamino) propílico N- (3-N,N-dietilamino)propil)N' -fenilurea N-Ciclohexilmetil-N' - (3-piperidinopropil) guanidina N- (4-bromobencil) -N' - (4-piperidinobutil) sulfaraida 3-Cloro-N- (4-piperidinobutil) -N-metil-benceno sulfonamida N- (4-Clorobencil) -2- (4-piperidinometil) fenil) etano amidina 1- (5-ciclohexilpentanoil) -1 , 4-bipiperidina cis-1- (6-Ciclohexil-3-hexeno-l-il) piperidina trans-1- (6-ciclo exil-3-liexen-l-il) piperidina 1- (2- (5, 5-dimetil-l-hexin-l-il) ciclopropil) piperidina éter 3 , 3 -dimetilbutil 3-piperidinopropílico éter 3 -fenilpropil 3-piperidinopropílico éter 3- (4-Clorofenil) propil 3-piperidinopropílico éter 2-benzotiazolil 3-piperidinopropílico éter 3-fenilpropil 3- (4-metilpiperidino) ropílico - éter 3-fenilpropil 3-(3,5-cis-dimetilpiperidino) ropílico éter 3-fenilpropil 3- (3 , 5-trans-dimetilpiperidino) ropílico éter 3-fenilpropil 3- (3 -metilpiperidino) propílico éter 3-fenilpropil 3-pirrolidinopropílico éter 3- (4-clorofenil) propil 3- (4-raetilpiperidino) propllico éter 3- (4-clorofeniDpropil 3- (3, 5-cis-dimetil piperidino) ropilico éter 3- (4-clorofenil) propil 3- (3 , 5-trans-dimetil piperidino) propxlico éter 3-fenilpropil 3- (?,?-dietilamino) propxlico carbamato de N-fenil-3-piperidinopropilo carbamato de N-pentil-3-piperidinopropilo carbamato de (S) - (+) -N-[2- (3 , 3-dimetil)butil]-3-piperidinopro ilo 3-Ciclopentil-N- (3- (1-pirrolidinil) propil) propanamida N-Ciclohexil-N' - (l-pirrolidinil-3-propil) urea 2- ( (2-piperidinoetil) amino) enzotiazol 5-piperidinopentilamina 2-Nitro-5- (6-piperidinohexil)piridina 3-Nitro-2- (6-piperidino exilamino) piridina 2- (6- piperidino exilamino) irimidina N- (6-fen.ihexil) piperidina N- (3- (N, -dietilamino) ropil) ' -fenilurea N-Ciclohexilmetil-N' - (3-piperidinopropil) guanidina éter 3- (3 , 4-dimetoxifenil) ropil 3-piperidinopropílico éter 3- (4-fluorofenil) ropil 3-pirrolidinopropílico éter 3- (4-hidroxi-3-metoxifeniD ropil 3-piperidinopropílico éter 3- (3-hidroxi-4-metoxifenil)propil 3-piperidinopropílico éter 3 - (4-fluoro-3-metoxifenil) propil 3-piperidinopropílico éter 3- (4-fluoro-3 -metoxifenil) ropil 3-pirrolidinopropí1ico l-[3- (4-butilfenoxi) propil]piperidina l-[3- (4-fenilfenoxi) propil]piperidina l-{3-[4- (3-oxobutil) fenoxi]propil}-3, 5-trans-dimetil-piperidina l-{3-[4- (3-oxobutil) fenoxi]propil}-3 , 5-cis-dimetil-piperidina l-[3- (4-butilfenoxi)propil]-3, 5-trans-dimetil-piperidina l-[3- (4-fenilfenoxi) propil]~3 , 5-cis-dimetil-piperidina l-[3- (4-fenilfenoxi) propil]-3 , 5-trans-dimetil-piperidina l-[3- (4-fenilfenoxi) propil]-3 , 5-cis-dimetil-piperidina o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o sales hidratadas o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros .
Como los compuestos individuales, se pueden citar especialmente; éter 3-fenilpropil 3-piperidinopropílico; l-[5- (4-acetamidofenoxi) -pentilj-pirrolidina; 1- (3 -[4-oxobutil) fenoxijpropil) piperidina; 1- (3-[4- (1-hidroxipropil) fenoxijpropil) -3-metilpiperidina; l-3-[4- (1-hidroxipropil) fenoxi]propil) -4-metilpiperidina; l-[3- (4-cianofenoxi) propil]-piperidina; N-[3- (4-cianofenoxi) -propil]-hexametileneimina; l-[3 - (4-acetilfenoxi) propilJ-3-metil-piperidina; 1- (3 -[4- (1-etoxipropil) fenoxijpropil) -2-metilpiperidina oxima; l-[3- (4-bromofenoxi) propil]piperidina; l-[3 - (4-isopropilfenoxi) propil]piperidina; l-[3- (4-sec-butilfenoxi) ropil]piperidina; l-[3- (4-propilfenoxi) propiljpiperidina; l-[3- (4-etilfenoxi) propiljpiperidina. Estos compuestos son descritos en la solicitud PCT/EP99/05744 (WOOO/06254) . Los mismos pueden ser preparados para aplicación o adaptación de los métodos descritos en esta solicitud, o de cualquier otro método al alcance por el experto en el arte .
Especialmente, los siguientes productos han sido preparados según estos métodos y presentan las siguientes características : éter 3 - (3 , 4-dimetoxifenil) ropil 3-piperidinopropílico (sal de oxalato) : F = 111 °C éter 3- (4-fluorofenil) ropil 3-pirrolidinopropílico (sal de oxalato) :F = 106 °C éter 3- (4~hidroxi-3-metoxifenil) propil 3-piperidinopropxlico (sal de oxalato) :F = 110-111 °C éter 3- (3-hidroxi-4-metoxifenil) ropil 3-piperidinopropilico (sal de oxalato) : F = 101-103 °C éter 3- (4-fluoro-3-metoxifenil) propil 3-piperidinopropílico (sal de oxalato) : F = 125-126 °C éter 3 - (4-fluoro-3-metoxifenil) propil 3-pirrolidinopropílico (sal de oxalato) : F = 87-88 °C l-{3 -[4- (3-oxobutil) fenoxi]propil}-3 , 5-cis-dimetil-piperidina (sal de oxalato) : F = 114 °C l-{3-[4- (3-oxobutil) fenoxi]propil}-3 , 5-trans-dimetil-piperidina (sal de oxalato) : F = 120 °C. Las proporciones del compuesto (A) con respecto al compuesto (B) son de preferencia de 5 a 100 mg, más preferentemente de 5 a 80 mg del compuesto (B) para 0.5 a 50 mg del compuesto (A) . Para el compuesto (A) se prefiere utilizar, al nivel de la posologia, dosificaciones idénticas o semejantes a las dosificaciones utilizadas habitualmente para los tratamientos antipsicóticos o antidepresivos. Sin embargo, en una forma de realización particular, y teniendo en cuenta un efecto antipsicótico o antidepresivo propio del compuesto (B) , la dosis del compuesto (A) puede ser reducida, por ejemplo a 50-90% de la dosis usual. Para el compuesto (B) , la dosis utilizada puede corresponder a una dosis actual tal como la enseñada en la solicitud de patente precitada o de 5-80 mg, por ejemplo 20-50 mg del compuesto BF 2649. Sin embargo, en una forma de realización perfeccionada, esta dosis puede ser reducida, siendo de preferencia igual al menos a 10 a 15 % de la dosis habitual, por ejemplo 50 % de la dosis habitual. El medicamento según la invención puede ser administrado por cualquier via de administración conveniente para la administración antipsicótica o en calidad de antidepresivo. De preferencia, una administración oral está prevista . En consecuencia, el medicamento puede ser compuesto bajo la forma de comprimidos, pildoras, polvo o cualquier forma para preparación oral sólida o bajo cualquier forma de preparación bebible. La formulación puede estar asociada a un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo para la preparación de comprimidos o de cápsulas o para una preparación bebible tal como los vehículos utilizados de modo completamente clásico en la farmacopea y especialmente ya utilizados para los narcolépticos descritos en la invención. Para determinar los "neurolépticos u otros medicamentos antipsicóticos y/o antidepresivos susceptibles de ser utilizados en los medicamentos según la invención, se puede investigar por las pruebas in vitro, opcional mente en vivo, los agentes psicotrópicos que bloquean los receptores ¾. Tales pruebas son descritas por ejemplo en Quach et al, Eur. J. Pharmacol; 1979, 60, 391. Así, entre estos medicamentos psicotrópicos, se pueden describir, además de los antipsicóticos y antidepresivos descritos anteriormente, la carbamazepina . La invención tiene igualmente por objeto el uso de un antagonista y/o de un agonista inverso del receptor ¾ de la histamina es decir de un compuesto (B) tal como el descrito anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado a ser administrado en el complemento de un tratamiento psiquiátrico por un antipsicótico o un antidepresivo para prevenir o corregir los efectos indeseables de tal tratamiento sobre el aumento de peso y/o el insomnio o susceptibles de ser ocasionados por dicho tratamiento. Según otro aspecto preferido, dicho efecto indeseable es en particular la epilepsia y/o las convulsiones. La epilepsia y/o las convulsiones han sido observadas especialmente en calidad de efecto inducido de olanzapina o de la riperidona, clozapina, mirtazapina. Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a el uso de un antagonista y/o agonista inverso ' del receptor de H3 de histamina, es decir de un compuesto (B) tal como el descrito anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado a ser administrado en el complemento de un tratamiento psiquiátrico por un antipsicótico o un antidepresivo para prevenir o corregir la epilepsia y/o las convulsiones. La invención tiene igualmente por objeto el uso de tal compuesto para la preparación de un medicamento destinado a ser administrado en complemento de un tratamiento por el antipsicótico o antidepresivo para potenciar los efectos terapéuticos de dicho tratamiento sobre la esfera cognitiva. La invención se refiere igualmente a el uso de un compuesto (A) y de un compuesto (B) tales como los definidos anteriormente para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar una patología elegida entre : la esquizofrenia, la depresión, la psicosis, los trastornos mentales, las manías, los problemas afectivos bipolares. Las utilizaciones según la invención pueden llegar a la fabricación de un medicamento que comprende a la vez, el compuesto (A) y el compuesto (B) tales como los definidos anteriormente . Estas utilizaciones pueden prever igualmente la fabricación de un conjunto de composiciones distintas, una que contiene el compuesto (A) y la otra el compuesto (B) , en asociación en una misma presentación. Por último, las utilizaciones según la invención pueden llevar a la fabricación de un medicamento destinado a prevenir o corregir dichos efectos indeseables en el tratamiento precitado, o potenciar el efecto terapéutico sobre la esfera cognitiva en uno de tales tratamientos, tanto bajo la forma de un medicamento que lleva de manera única o esencial el compuesto (B) como el principio activo. Uno de tales medicamento es fabricado de preferencia bajo la forma de una administración oral, análoga a aquellas descritas anteriormente. La dosificación de tal medicamento lleva, de preferencia, una dosis del compuesto (B) igual o inferior a la dosis normal descrita para el uso ya conocida del compuesto (B) . De preferencia, esta dosis está comprendida entre 15 o 20% y hasta 100% de esta dosis. Sin embargo se pueden prever igualmente dosis superiores a esta dosis normalmente descrita para el compuesto (B) . Por último, la invención tiene por objeto un procedimiento de prevención o de corrección del aumento de peso, y llegado el caso, de los efectos indeseables asociados provocados o susceptibles de ser provocados por un tratamiento antipsicótico o antidepresivo, procedimiento en el cual se administra al paciente que recibe dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto (B) tal como el definido anteriormente . En este procedimiento, el compuesto (B) puede ser administrado bajo la forma de una asociación con el compuesto antipsicótico o antidepresivo (A) , formando un medicamento único, o aún todavía, ser administrado separadamente, o concomítantemente , o independientemente por ejemplo, con un desfase en el tiempo. De manera preferida, el ritmo de administración del compuesto (B) está indicado o es semejante al ritmo de administración del compuesto (A) . Las cantidades terapéuticamente activas obtenidas en el procedimiento según la invención son definidas posteriormente. Otras ventajas y características de la invención aparecerán con la lectura de la siguiente descripción, hecha en calidad de ejemplo no limitativo. Ejemplo 1: Asociación de olanzepina - compuesto BF2649 Se prepara una formulación oral bajo la forma de comprimidos o cápsulas o una preparación bebible que comprende a 80 mg del compuesto BF2649 y 3 a 20 mg de olanzepina. Una de tales formulaciones es administrada de preferencia una vez al día. De preferencia, la formulación asocia 20 a 60 mg del compuesto BF2649 a 20 mg de olanzepina para un adulto. Ejemplo 2: Asociación de risperidona - compuesto BF2649 Se prepara una formulación oral bajo la forma de comprimidos o cápsulas o una preparación bebible que comprende 5 a 60 mg del compuesto BF2649 y 0.5 a 10 mg de risperidona. Una de tales formulaciones es administrada de preferencia una vez al día. De preferencia, la formulación asocia 20 a 60 mg del compuesto BF2649 a 10 mg de risperidona para un adulto. Ejemplo 3: Asociación de aripiprazol - compuesto BF2649 Se prepara una formulación oral bajo la forma de comprimidos o cápsulas o una preparación bebible que comprende 5 a 60 mg del compuesto BF2649 y 10 a 30 mg de aripiprazol. Una de tales formulaciones es administrada de preferencia una vez al día. De preferencia, la formulación asocia 20 a 60 mg del compuesto BF2649 a 10 a 30 mg de aripiprazol para un adulto. Las asociaciones del compuesto BF2649 y de clozapina o de quietapina o de un antidepresivo como la mirtazapina son realizadas de manera semejante. Ejemplo 4: Utilización del compuesto BF2649 Para preparar un medicamento destinado a ser utilizado para prevenir o corregir los efectos indeseables de un tratamiento antipsicótico o antidepresivo, se fabrica una composición de administración oral, especialmente bajo la forma de comprimidos, cápsulas o preparaciones bebibles, que comprenden una dosis de 20 a 60 mg del compuesto BF2649. La invención permite así prevenir o corregir el aumento de peso por los antipsicóticos , antidepresivos y otros agentes psicotrópicos, así como otros efectos indeseables administrando simultáneamente un antagonista/agonista inverso del receptor H3 de la histamina. Sin desear que estén limitados por la teoría, los presentes inventores piensan poder explicar este efecto inesperado por las siguientes consideraciones : 1) los antagonistas/agonistas inversos de H3 aumentan considerablemente la liberación de histamina cerebral y, debido a esto, protegen al receptor ¾ del bloqueo por numerosos agentes psicotrópicos por un proceso de competición, 2) los antagonistas/agonistas inversos de ¾ tienden, por sí mismos, a disminuir el aumento de la alimentación (Sakata et al. Nutrition, 1997, 5, 403) . 3) La acción de los antagonistas/agonistas inversos de H3 no se opone de ninguna manera a la acción de los antipsicóticos o antidepresivos y será aün de una naturaleza que la favorecerá. En efecto, por sí mismos, i) ellos han probado ser activos sobre ciertos « modelos >> animales de esquizofrenia (bloqueo de la activación psicomotriz inducida por la anfetamina sobre los antagonistas de NMDA) , ii) ellos ejercen un efecto pro-cognitivo deseado en el tratamiento también de la esquizof enia como de la depresión. 4) Su efecto de estar alerta que es puesto en evidencia en el ser humano, es de naturaleza que se va a oponer al efecto sedante indeseable de numerosos agentes psicotrópicos . También se ha mostrado que un antagonista/agonista inverso de H3 administrado en el ser humano induce un aumento de las ondas alfa de alta frecuencia, conocidas por estar asociadas a procesos cognitivos, indicando por ello que este medicamento es útil para aumentar el efecto pro-cognitivo de los antipsicóticos , deseado en la psicosis y trastornos mentales asociados . Estas observaciones han sido confirmadas por los resultados experimentales siguientes : Ejemplo 5: Actividad de las combinaciones según la invención Datos de los animales: El compuesto BF2649 ha sido administrado a la dosis de 5 mg/kg por la vía intraperitoneal, solo o en combinación con 0.15 mg/kg de la olanzapina por la vía oral en los ratones para los cuales una hiperlocomoción ha sido inducida (por la administración de 0.2 mg/kg de dizocilpina) . Los datos experimentales muestran que la administración separada del BF2649 o de la olanzapina que no hayan tenido efectos marginales sobre la - hiperlocomoción inducida por dizocilpina en el momento de la administración de los 2 compuestos en asociación, previene totalmente el efecto hiperlocomotor de 0.2 mg/kg de dizocilpina. Estos resultados establecen que el antagonista de H3 potencia los efectos de la olanzapina sobre un cierto número de pruebas antipsicóticas . Datos humanos : Un grupos de 6 varones voluntarios ha recurrido por la vía oral, sucesivamente y en una semana de intervalo: 1) a un placebo, 2) a la olanzapina a la dosis de 5 mg, 3) a la BF 2649 a la dosis de 60 mg, 4) a una combinación de olanzapina y de BF 2649 a las dosis indicadas anteriormente. Los sujetos tienen que ser analizados entonces durante un período de 24 h en lo que se refiere a los parámetros de vigilancia (EEG cuantitativo) , de conocimiento (pruebas psicométricas variadas) y de saciedad (cuestionario de evaluación de las sensaciones de hambre, el deseo de comer, la plenitud gástrica) . Además, en un procedimiento se analiza repetidamente las tasas de los dos medicamentos en la sangre en el transcurso de la nictalopía. Se ha constatado que la olanzapina, administrada sola, induce una profunda sedación acompañada de una disminución de las ondas rápidas del EEG en beneficio de las ondas lentas, una profunda alteración de las pruebas psicométricas especialmente de la atención, y un aumento muy marcado de las sensaciones del hambre. Sobre estas diferentes manifestaciones, con base en los efectos secundarios del antipsicótico , se han constatado efectos inversos con la BF 2649 y, sobre todo una prevención a veces total de los efectos de la olanzapina cuando está asociada con esta última. Esta prevención en el dominio de la saciedad ha sido confirmado por una normalización de la secreción de la leptina alterada en estos sujetos por la administración de la olanzapina sola. Además, la asociación ha sido perfectamente tolerada y no ha conducido a modificaciones marcadas de las tasas plasmáticas de cada uno de los medicamentos . El efecto particularmente espectacular en el dominio del apetito indica que la asociación es de una naturaleza que previene el desarrollo del aumento de peso, de la diabetes del tipo II y del síndrome metabólico que acompañan frecuentemente al tratamiento crónico por los antipsicóticos del tipo de la olanzapina. Los efectos sobre el EEG cuantitativo indican que los efectos procognitivos de los antagonistas de H3 son mantenidos en un sujeto que recibe un medicamento antipsicótico del tipo de la olanzapina y que los efectos proconvulsivos de estos últimos serán prevenidos por la asociación con un antagonistas de H3. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un nuevo medicamento, caracterizado porque comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un antipsicótico o un antidepresivo (A) , que presenta solo un efecto indeseable de aumento de peso corporal o de sedación y un antagonista y/o agonista inverso (B) del receptor ¾ de la histamina, dicho antipsicótico o antidepresivo está presente en el medicamento en una cantidad terapéuticamente eficaz para el efecto antipsicótico o antidepresivo deseado, el antagonista y/o agonista inverso del receptor de H3 de la histamina está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz para asegurar al menos uno de los tres efectos siguientes : supresión o al menos limitación del efecto indeseable de aumento de peso, supresión o limitación del efecto indeseable sobre el insomnio, aumento del efecto pro-cognitivo del tratamiento. 2. El medicamento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho antipsicótico o antidepresivo presenta un efecto indeseable de aumento de peso corporal y/o de sedación debido principalmente a un efecto antagonista de la histamina (¾) . 3. El medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque dicho antipsicótico o antidepresivo (?) es elegido del grupo formado por la olanzapina, risperidona, clozapina, quietiapina, mirtazapina, paroxetina, amitriptilina, aripiprazol y carbamazepina . 4. El medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el antagonista/agonista inverso (B) de la histamina sobre el receptor ¾ es un compuesto que responde a la fórmula (I)
  3. [W3— R2 (I) en la cual W es un radical que, cuando se une a un anillo de imidazol en la posición 4 (5)- confiere a una de tales moléculas una actividad agonista o antagonista inversa sobre el receptor H3 de la histamina, Ri y R2 idénticos o diferentes, representan cada uno, independientemente, un alquilo con C1-C6 o un cicloalquilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, - un ciclo nitrogenado saturado i) N (CRaRb)n con m de 2 a 8 o un ciclo nitrogenado insaturado no aromático ii) con p y q independientemente de 0 a 3 y r de 0 a 4, bajo la condición de que p y q no sean simultáneamente 0 y que 2 < p+q+r <8, Ra"d es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de C1-C6, cicloalquilo o carboalcoxi o - un grupo morfolino o - un grupo piperazino N-substituido
  4. — N N —R
  5. R es un grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo, carboalcoxi, arilo, arilalquilo, alcanoilo o un grupo aroilo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o sus sales hidratadas, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisomeros o enantiómeros . 5. El medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto (B) responde a la fórmula (II)
  6. R1 \ N (cadena. A") ?» ( B")b -Y"
  7. R2 (?) en la cual: b = 0 o 1 i) R1 y R2 son tales como los definidos en la fórmula
  8. (I) ii) la cadena A" es elegida entre las cadenas de hidrocarburos saturados o insaturados, lineales o ramificadas, que contienen 1 a 6 átomos de carbono, la cadena de hidrocarburos saturada puede estar interrumpida opcional mente por un heteroátomo que puede ser un átomo de azufre, iii) X" es elegido entre los átomos de oxigeno y azufre, -NH-, -NHCO-, -N (alquilo) CO-, -NHCONH, -NH-CS-NH-, NHCS-, -0-C0-, -CO-0-, -OCONH-, -OCON (alquilo) -, OCON(alqueno) , -OCONH-CO-, -CONH-, -CO (alquilo) -, -SO-, CO-, -CHOH-, -N (alquilo saturado o insaturado) , -S-C (=NY")-N-Y"- con Y" idéntico o diferente y -NR-C (=NR"») NR' ", en donde R« y R' " designan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con C1-C6 y R"» designa un átomo de hidrógeno u otro grupo electronegativo poderoso que puede ser elegido entre un grupo ciano o COYx" , Yx" designa un grupo alcoxi; iv) La cadena B" es elegida entre un grupo arilo, arilalquilo, arilalcanoilo; una cadena de alquileno lineal (CH2)n-/ n es de 1 a 5, o una cadena de alquileno ramificada que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, la cadena de alquileno está interrumpida opcional mente por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre; y un grupo -(CH2)n»-0- o (CH2)n"-S- en la cual n» es igual a 1 ó 2 ; y v) Y" es elegido de un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 8 átomos de carbono; un cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; un grupo biclicloalquilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo arileno opcional mente substituido por un grupo fenilo; un radical heterocíclico de 5 o 6 elementos que contiene uno dos heteroátomos elegidos entre el átomo de nitrógeno y el de azufre, el radical heterocíclico está opcionalmente substituido; y un radical bicíclico que resulta de la fusión de un anillo bencénico a un heterociclo tal como el definido anteriormente ; o ii') la cadena A" es elegida de un grupo de alquileno lineal, ramificado saturado o insaturado -(CH2)n"- en la cual n" es un número entero de 1 a 8 ; un grupo alquenileno lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono; y un grupo alquinileno lineal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono; iii') el grupo X" es elegido entre -OCONH-, OCON (alquilo) - , -OCO (alquilo) - , -OCO- , -OCOSNH-, -CH2-, -O-, -OCH2CO-, -S-, -CO-, -CS-, una amina o un alquilo saturado o insaturado; iv' ) la cadena B" es elegida entre los alquílenos lineales, ramificados, saturados o insaturados que comprenden de 1 a 8 átomos de carbono y - (C¾) n» (heteroátomo) - o el heteroátomo es, de preferencia, un átomo de oxígeno o de azufre; n" es un número entero de 1 a 5; y v' ) el grupo Y" representa un grupo fenileno no substituido o mono o polisubstituído por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, OCF3, CHO, CF3, S02N (alquilo) 2 tales como S02N(CH3)2, N02, S(arilo), SCH2 (fenileno) , un alqueno lineal o ramificado, un alquino lineal o ramificado opcional mente substituido por un radical trialquil sililo, -O (alquilo) - , O(arilo), -CH2CN, una cetona, un aldehido, una sulfona, un acetal, un alcohol, un alquilo de Ci-C6, -CH=CH-CHO, C (alquilo) =N-OH, -C (alquilo) =N-0 (alquilo) y otros derivados cetónicos, -CH=NOH, -CH=NO (alquilo) y otros derivados de aldehidos, -C (alquilo) =NH-CONH2 , y O-fenilo o el grupo OCH2 (fenilo) , -C(cicloalquilo) =NOH, -C (cicloalquil) =N- O (alquilo); un heterociclo opcional mente substituido, un cicloalquilo; un grupo bicíclico y de preferencia un grupo norbornilo; un anillo fenilo fusionado a un heterociclo que comprende un heteroátomo de nitrógeno o a un carbociclo o a un heterociclo que presenta una función cetónica; un alquilo lineal o ramificado que comprende dé 1 a 8 átomos de carbono; un alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono y especialmente 1 a 5 átomos de carbono; un alquilo lineal o ramificado mono o polisubstituido por grupos fenilos que no están substituidos o mono o polisubstituidos ; una fenilalquilo cetona en la cual el grupo alquilo es lineal o ramificado o cíclico; una benzofenona substituida o no substituida; un alcohol fenllico substituido o no substituido, lineal, ramificado o cíclico; un alqueno lineal o ramificado; un grupo piperidilo; un grupo fenilo cicloalquilo; un grupo policíclico, especialmente un grupo fluorenilo, un grupo naftilo o polihidronaftilo o un grupo indanilo; un grupo fenol; una cetona o un derivado cetóníco; un grupo difenilo, un grupo fenoxifenilo; un grupo benciloxifenilo, -CN, alquilo, -arilo, -alquiloCOalquilo, -COOalquilo, -COalquilo, -COarilo, -COaralquilo, -COcicloalquilo, -OH, -alquilo (OH), -alquilo (Oalquilo) , - HCOalquilo) , -NH2, o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o sus sales hidratadas, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros . 6. El medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado porque el grupo Y" es un grupo fenilo substituido por un átomo de halógeno. 7. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porgue dicho compuesto (B) es el éter 3- (4-clorofenil) propil-3-piperidinopropílico (BF2649) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o las sales hidratadas, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros . 8. El medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto (B) es un derivado de imidazol .
  9. 9. El medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque las proporciones del compuesto (A) con respecto al compuesto (B) son de 5 a 100 mg del compuesto (B) para 0.5 a 50 mg del compuesto (A) .
  10. 10. El medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque está adaptado a una administración oral .
  11. 11. El medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque está bajo la forma de comprimidos, cápsulas, polvo o una preparación bebible.
  12. 12. El medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque está especialmente bajo la forma de un comprimido, cápsula o preparación bebible que asocia 5 a 80 mg del compuesto (BF2649) , a 3 a 20 mg de la olanzapina.
  13. 13. El medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque está especialmente bajo la forma de un comprimido, cápsula o preparación bebible que asocia 5 a 80 mg del compuesto (BF2649) , a 0.5 a 10 mg de la risperidona.
  14. 14. El medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque está especialmente bajo la forma de un comprimido, cápsula o preparación bebible que asocia 5 a 80 mg del compuesto (BF2649) , a 10 a 30 mg del aripiprazol .
  15. 15. El uso de un antagonista y/o agonista inverso del receptor H3 de la histamina (B) para la preparación de un medicamento destinado a ser administrado en el complemento de un tratamiento psiquiátrico por un antipsicótico o un antidepresivo para prevenir o corregir los efectos indeseables de uno de tales tratamientos sobre el aumento de peso y/o el insomnio , ocasionados o susceptibles de ser ocasionados por dicho tratamiento o para potenciar los efectos terapéuticos de dicho tratamiento sobre la esfera cognitiva.
  16. 16. El uso de un antagonista y/o agonista inverso del receptor H3 de la histamina (B) , para la preparación de un medicamento destinado a ser administrado en el complemento de un tratamiento psiquiátrico para un antipsicótico o un antidepresivo para prevenir o corregir la epilepsia y/o las convulsiones ocasionadas o susceptibles de ser ocasionadas por dicho tratamiento.
  17. 17. El uso de conformidad con las reivindicaciones 15 ó 16, en la cual el antagonista/agonista inverso (B) de la histamina sobre el receptor ¾ es un compuesto que responde a la fórmula (I) íwi— R2 (I) en la cual W es un residuo que, cuando se une a un anillo de imidazol en la posición 4 (5)- confiere a una de tales moléculas una actividad agonista o antagonista inversa sobre el receptor ¾ de la histamina, Ri y R2 idénticos o diferentes, representan cada uno, independientemente, un alquilo con C1-C6 o un cicloalquilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, - un ciclo nitrogenado saturado i) N (CRaRb)n con m de 2 a 8 o un ciclo nitrogenado insaturado no aromático ü) con p y q independientemente de 0 a 3 y r de 0 a 4, bajo la condición de que p y q no sean simultáneamente 0 y que 2 < p+q+r <8, Ra_d es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de C1-C6, cicloalquilo o carboalcoxi o - un grupo morfolino o - un grupo piperazino N-substituido — N — R R es un grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo, carboalcoxi, arilo, arilalquilo, alcanoilo o un grupo aroilo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o sus sales hidratadas, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros .
  18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en la cual el compuesto (B) responde a la fórmula (II) R1 \ N ( cadena. A") ?» ( cadera B")b -Y" R2 . (U) en la cual: b = O o 1 i) R1 y R2 son tales como los definidos en la fórmula (I) ii) la cadena A" es elegida entre las cadenas de hidrocarburos saturados o insaturados, lineales o ramificadas, que contienen 1 a 6 átomos de carbono, la cadena de hidrocarburos saturada puede estar interrumpida opcional mente por un heteroátomo que puede ser un átomo de azufre, iii) X" es elegido entre los átomos de oxigeno y azufre, -NH-, -NHCO-, - (alquilo) C0-, -NHCONH, -NH-CS-NH-, NHCS-, -O-CO-, -CO-O-, -OCONH-, -OCON (alquilo) -, OCO (alqueno) , -OCONH-CO-, -CONH-, -CO (alquilo) -, -SO-, CO-, -CHOH-, - (alquilo saturado o insaturado) , -S-C (=NY")-N-Y"- con Y" idéntico o diferente y -NR-C (=NR"<<) NR' », en donde R» y R' " designan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con C1-C6 y R"» designa un átomo de hidrógeno u otro grupo electronegativo poderoso que puede ser elegido entre un grupo ciano o COY].", ??" designa un grupo alcoxi; iv) La cadena B" es elegida entre un grupo arilo, arilalquilo, arilalcanoilo; una cadena de alquileno lineal ( CHa ) n- , n es de 1 a 5, o una cadena de alquileno ramificada que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, la cadena de alquileno está interrumpida opcional mente por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre; y un 'grupo - (CH2 ) n" -0- o (C¾ ) n"-S- en la cual n» es igual a 1 ó 2; y v) Y" es elegido de un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 8 átomos de carbono; un cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; un grupo biclicloalquilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo arileno opcional mente substituido por un grupo fenilo; un radical heterocíclico de 5 o 6 elementos que contiene uno dos heteroátomos elegidos entre el átomo de nitrógeno y el de azufre, el radical heterocíclico está opcional mente substituido; y un radical bicíclico que resulta de la fusión de un anillo bencénico a un heterociclo tal como el definido anteriormente ; o ii') la cadena A" es elegida de un grupo de alquileno lineal, ramificado saturado o insaturado -CH2)n"- en la cual n" es un número entero de 1 a 8 ; un grupo alquenileno lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono; y un grupo alquinileno lineal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono ; iii') el grupo X" es elegido entre -OCONH-, OCON (alquilo) -OCON (alquilo) - , -OCO- , -OCOSNH-, -CH2-, -O-, -OCH2CO-, -S-, -CO-, -CS-, una amina o un alquilo saturado o insaturado ; iv' ) la cadena B" es elegida entre los alquílenos lineales, ramificados, saturados o insaturados que comprenden de 1 a 8 átomos de carbono y J(CH2) n» (heteroátomo) - o el heteroatomo es, de preferencia, un átomo de oxígeno o de azufre; n" es un número entero de 1 a 5 ; y v' ) el grupo Y" representa un grupo fenileno no substituido o mono o polisubstituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, OCF3, CHO, CF3, S02N (alquilo) 2 tales como S02N(CH3)2, N02, S(arilo), SCH2 (fenileno) , un alqueno lineal o ramificado, un alquino lineal o ramificado opcional mente substituido por un radical trialquil sililo, -O (alquilo) - , O(arilo), -CH2CN, una cetona, un aldehido, una sulfona, un acetal, un alcohol, un alquilo de C^ - Cs , -CH=CH-CHO, C (alquilo) =N-OH, -C (alquilo) =N-0 (alquilo) y otros derivados cetónicos, -CH=NOH, ~CH=N0 (alquilo) y otros derivados de aldehidos, -C (alquilo) =NH-CONH2, y O-fenilo o el grupo OC¾ (fenilo) , -C (cicloalquilo) =NOH, -C (cicloalquil) =N-O(alquilo); un heterociclo opcional mente substituido, un cicloalquilo; un grupo bicíclico y de preferencia un grupo norbornilo; un anillo fenilo fusionado a un heterociclo que comprende un heteroatomo de nitrógeno o a un carbociclo o a un heterociclo que presenta una función cetónica; un alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono; un alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono y especialmente 1 a 5 átomos de carbono; un alquilo lineal o ramificado mono o polisubstituido por grupos fenilos que no están substituidos o mono" o polisubstituidos ; una fenilalquilo cetona en la cual el grupo alquilo es lineal o ramificado o cíclico; una benzofenona substituida o no substituida; un alcohol fenílico substituido o no substituido, lineal, ramificado o cíclico; un alqueno lineal o ramificado; un grupo piperidilo; un grupo fenilo cicloalquilo; un grupo policíclico, especialmente un grupo fluorenilo, un grupo naftilo o polihidronaftilo o un grupo indanilo; un grupo fenol; una cetona o un derivado cetónico; un grupo difenilo, un grupo fenoxifenilo; un grupo benciloxifenilo, -C , alquilo, -arilo, -alquiloCOalquilo, -COOalquilo, -COalquilo, -COarilo, -COaralquilo, -COcicloalquilo, -OH, -alquilo (OH) , -alquilo (Oalquilo) , - HCOalquilo) , - H2, o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o sus sales hidratadas, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros .
  19. 19. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 17 ó 18 , en la cual el grupo Y" es un grupo fenilo substituido por un átomo de halógeno.
  20. 20. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 15 ó 16, en la cual dicho antagonista o agonista inverso es un derivado de imidazol .
  21. 21. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 15 a 20, en la cual el antagonista/agonista inverso de H3, está presente bajo la' forma para administración oral tal como un comprimido, cápsula o solución bebible y destinado a ser administrado en el complemento de un tratamiento para el antipsicótico o antidepresivo, para corregir los efectos indeseables de estos medicamentos .
  22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, de tal modo que dichos efectos indeseables incluyan el aumento de peso, la pérdida de vigilancia.
  23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 21, de tal modo que dichos efectos indeseables incluyan la epilepsia y/o convulsiones.
  24. 24. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 15 a 23, en la cual el antagonista/agonista inverso de ¾, está presente bajo la forma para administración oral tal como un comprimido, cápsula o solución bebible y destinado a ser administrado en el complemento de un tratamiento para el antipsicótico o antidepresivo para potenciar el efecto terapéutico sobre la esfera cognitiva.
  25. 25. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 15 a.24, en la cual dicho antipsicótico o un antidepresivo es elegido entre la olanzapina, la risperidona, la clozapina, la quietiapina, la mirtazapina, la paroxetina, la amitriptilina, el aripiprazol y la carbamazepxna .
  26. 26. El uso de un compuesto (A) y de un compuesto (B) tales como los definidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar una patología elegida entre: la esquizofrenia, depresión, psicosis, trastornos mentales, manías, problemas afectivos bipolares .
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