JP2021031393A - 首下がり症候群の治療薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明の課題は、首下がり症候群の治療薬を提供することである。【解決手段】首下がり症候群の治療薬として、脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物を有効成分として含有する薬剤を用いる。【選択図】なし
Description
本発明は、首下がり症候群の治療薬に関する。
首下がり症候群（dropped head syndrome; DHS）は、頚椎が過度の後弯位を呈する症候群であり、頭蓋の挙上困難による前方注視障害が生じる。首下がりの生じる機序として、前頸筋の過剰緊張または後屈筋の筋力低下が考えられているが、その原因となる疾患は、先天性、神経原性、筋原性、炎症性、代謝性、頚椎症、精神神経疾患、外傷性、腫瘍性、医原性など多彩である（非特許文献１）。中でも筋原性であることが多く、具体的な病因としては、従来の炎症性ミオパチー、筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、内分泌性ミオパチー、アミロイドミオパチー、電解質異常に伴うミオパチーなどで首下がり症候群が生じうるが、頸部伸展筋が頸部屈折筋より強く障害を受ける疾患に対し、総称的に孤発性頚部伸筋障害（isolated neck extensor myopathy; INEM）という疾患概念が提唱されている（非特許文献２）。ＩＮＥＭは限局性の頸部伸展筋障害を呈し、比較的急性に発症し、首下がりの症状が観察される疾患として定義される。
実際の臨床現場では、ＤＨＳは発症時に病因を特定することは容易ではなく、装具療法、薬物療法、理学療法を主体とする保存療法が第一選択となる。進行性疾患や重症例では、外科手術による治療も行われることがあるが手術の危険性が高い。
Suarez GA and Kelly JJ, Jr. Neurology vol.42 pp.1625-1627, 1992
Kats JS et al., Neurology vol.46 pp.917-921, 1996
本発明は、首下がり症候群の治療薬を提供することを目的とする。
従来、脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物はうつや疼痛の患者の治療に用いられてきた。本発明者は、化合物の構造にかかわらず、脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物を用いると、首下がり症候群の患者の症状が劇的に改善されることを見出し、本発明の完成に至った。
本発明の一実施態様は、脳内遊離セロトニン濃度増加剤を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。前記化合物が、セロトニン再取り込み阻害薬、またはノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬であってもよい。前記セロトニン再取り込み阻害薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン遮断再取り込み阻害薬であってもよい。前記選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムもしくはエスシタロプラム、フルオキセチン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩であってもよい。前記ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬が、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩であってもよい。前記セロトニン遮断再取り込み阻害薬が、トラゾドン、その誘導体、またはいすれかの薬学的に許容される塩であってもよい。前記ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬が、ミルタザピン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩であってもよい。
本発明の他の実施態様は、下記誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、首下がり症候群の治療薬候補用化合物である。
（１）フルボキサミン誘導体
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｒ２はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。）
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｒ２はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。）
（２）パロキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−４のアルキル基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはＣ１−６アリール（Ｃ１−６）アルキルオキシ（好ましくは、フェニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ及びベンジル（Ｃ１−６）アルキルオキシ）であり、
Ｒ３はＣ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキニル、またはＣ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルキルチオ、Ｃ１−６のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル；またはテトラヒドロナフチルである。）
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−４のアルキル基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはＣ１−６アリール（Ｃ１−６）アルキルオキシ（好ましくは、フェニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ及びベンジル（Ｃ１−６）アルキルオキシ）であり、
Ｒ３はＣ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキニル、またはＣ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルキルチオ、Ｃ１−６のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル；またはテトラヒドロナフチルである。）
（３）セルトラリン誘導体
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−３のアルキル基（好ましくはノルマルアルキル基）から選択される基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−３からなるアルコキシ基であり、Ｒ３は、
であって、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−３からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。）
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−３のアルキル基（好ましくはノルマルアルキル基）から選択される基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−３からなるアルコキシ基であり、Ｒ３は、
であって、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−３からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。）
（４）シタロプラム誘導体
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２
から選択される基であり、Ｒ２は、１−４個のＣを含むアルキルラジカルである。）
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２
から選択される基であり、Ｒ２は、１−４個のＣを含むアルキルラジカルである。）
（５）フルオキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）から選択される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。）
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）から選択される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。）
（６）ミルナシプラン誘導体
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−３のアルキルから選択される基である。）
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−３のアルキルから選択される基である。）
（７）デュロキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよい１−ナフチルまたは２−ナフチルである。）
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよい１−ナフチルまたは２−ナフチルである。）
（８）ベンラファキシン誘導体
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ２はＣ１−６のアルキル、Ｒ３は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ４は水素、Ｃ１−６のアルキル、ホルミル、またはＣ２−７のアルカノイル、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ２−７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６のアルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−６のアルキルアミノ、各アルキル基がＣ１−６であるジアルキルアミノ、Ｃ２−７のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはＲ５及びＲ６が共に成すメチレンジオキシであり、ｎは０、１、２、３、または４である。）
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ２はＣ１−６のアルキル、Ｒ３は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ４は水素、Ｃ１−６のアルキル、ホルミル、またはＣ２−７のアルカノイル、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ２−７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６のアルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−６のアルキルアミノ、各アルキル基がＣ１−６であるジアルキルアミノ、Ｃ２−７のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはＲ５及びＲ６が共に成すメチレンジオキシであり、ｎは０、１、２、３、または４である。）
（９）ネファゾドン誘導体及びトラゾドン誘導体（フェニルピペラジン化合物）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−４のアルキル及びＲ４−Ｏ−Ｒ５からなるグループから選択されるか、またはＲ１とＲ２が一緒になって、任意に置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を形成し、Ｒ４はＣ１−４の直鎖アルキルであり、Ｒ５は任意に置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−４のアルキル及びＲ４−Ｏ−Ｒ５からなるグループから選択されるか、またはＲ１とＲ２が一緒になって、任意に置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を形成し、Ｒ４はＣ１−４の直鎖アルキルであり、Ｒ５は任意に置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。）
（１０）ミルタザピン誘導体
（式中、Ｒは水素、ハロゲン、またはＣ１−４のアルキルである。）
本発明のさらなる実施態様は、複数の上記誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、首下がり症候群の治療薬スクリーニング用化合物群である。
（式中、Ｒは水素、ハロゲン、またはＣ１−４のアルキルである。）
本発明のさらなる実施態様は、複数の上記誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、首下がり症候群の治療薬スクリーニング用化合物群である。
本発明によって、首下がり症候群の治療薬を提供することができるようになった。
本発明の目的、特徴、利点、およびそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態および具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示または説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
＝＝首下がり症候群の治療薬＝＝
本開示の首下がり症候群の治療薬は、脳内遊離セロトニン濃度増加剤、すなわち脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物を有効成分として含有する。化合物が脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる活性を有していれば、特に限定されない。脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物としては、セロトニン再取り込み阻害薬、またはノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬が例示できるが、これらに限定されない。セロトニン再取り込み阻害薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン遮断再取り込み阻害薬であってもよい。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）としては、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムもしくはエスシタロプラム、フルオキセチン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）としては、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。セロトニン遮断再取り込み阻害薬が、トラゾドン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬としては、ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）であってもよく、ミルタザピン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。以下に、各化合物の詳細を記載する。各化合物は水和物であってもよい。
本開示の首下がり症候群の治療薬は、脳内遊離セロトニン濃度増加剤、すなわち脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物を有効成分として含有する。化合物が脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる活性を有していれば、特に限定されない。脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物としては、セロトニン再取り込み阻害薬、またはノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬が例示できるが、これらに限定されない。セロトニン再取り込み阻害薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン遮断再取り込み阻害薬であってもよい。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）としては、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムもしくはエスシタロプラム、フルオキセチン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）としては、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。セロトニン遮断再取り込み阻害薬が、トラゾドン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬としては、ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）であってもよく、ミルタザピン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。以下に、各化合物の詳細を記載する。各化合物は水和物であってもよい。
なお、各化合物を含む治療薬は、安全とされている投与量の範囲内において、首下がり症候群の患者に対し、必要量を、適した方法で投与することができる。本発明の薬剤の投与量は、剤形の種類、投与方法、患者の年齢や体重、患者の症状等を考慮して、最終的には医師または獣医師の判断により適宜決定することができるが、好ましい１日の投与量は下記の通りである。投与方法は特に限定されず、経口投与でも非経口投与でもよいが、経口投与であることが好ましい。剤型は、投与方法に適した形状にすればよい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するフルボキサミン（5-Methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentan1-one(E)-O-(2-aminoethyl)oxime）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、マレイン酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、３〜１０００ｍｇが好ましく、８〜３００ｍｇがより好ましく、２５〜１００ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するパロキセチン（(3S,4R)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、１〜５００ｍｇが好ましく、３〜１５０ｍｇがより好ましく、１０〜５０ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するセルトラリン（(1S,4S)-4-(3,4-Dichlorophenyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、３〜１０００ｍｇが好ましく、８〜３００ｍｇがより好ましく、２５〜１００ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するシタロプラム（(RS)-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril）（ラセミ体）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩またはシュウ酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、１〜２００ｍｇが好ましく、３〜６０ｍｇがより好ましく、１０〜２０ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するエスシタロプラム（(1S)-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩またはシュウ酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、１〜２００ｍｇが好ましく、３〜６０ｍｇがより好ましく、１０〜２０ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するフルオキセチン（(RS)-N-Methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、１〜６００ｍｇが好ましく、３〜２００ｍｇがより好ましく、１０〜６０ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するミルナシプラン（(±)-(1R,2S)-Rel-2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1- phenylcyclopropane-1-carboxamide）（ラセミ体）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、３〜１０００ｍｇが好ましく、８〜３００ｍｇがより好ましく、２５〜１００ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するデュロキセチン（(S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、２〜６００ｍｇが好ましく、７〜２００ｍｇがより好ましく、２０〜６０ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するベンラファキシン（(RS)-1-[2-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、３〜２０００ｍｇが好ましく、１０〜７００ｍｇがより好ましく、３７．５〜２２５ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するネファゾドン（1-(3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl)-3-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-one）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、２０〜６０００ｍｇが好ましく、７０〜２０００ｍｇがより好ましく、２００〜６００ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するトラゾドン（2-(3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、５〜３０００ｍｇが好ましく、１５〜１０００ｍｇがより好ましく、５０〜３００ｍｇがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式（Ｉ）を有するミルタザピン（(±)-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。１日の投与量は、２〜５００ｍｇが好ましく、５〜１５０ｍｇがより好ましく、１５〜４５ｍｇがさらに好ましい。
上記化合物の誘導体としては、特に限定されないが、以下に挙げるものが例示できる。
上記化合物の誘導体としては、特に限定されないが、以下に挙げるものが例示できる。
（１）フルボキサミン誘導体
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｒ２はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。）
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｒ２はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。）
（２）パロキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−４のアルキル基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはＣ１−６アリール（Ｃ１−６）アルキルオキシ（好ましくは、フェニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ及びベンジル（Ｃ１−６）アルキルオキシ）であり、
Ｒ３はＣ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキニル、またはＣ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルキルチオ、Ｃ１−６のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル；またはテトラヒドロナフチルである。）
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−４のアルキル基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはＣ１−６アリール（Ｃ１−６）アルキルオキシ（好ましくは、フェニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ及びベンジル（Ｃ１−６）アルキルオキシ）であり、
Ｒ３はＣ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキニル、またはＣ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルキルチオ、Ｃ１−６のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル；またはテトラヒドロナフチルである。）
（３）セルトラリン誘導体
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−３のアルキル基（好ましくはノルマルアルキル基）から選択される基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−３からなるアルコキシ基であり、Ｒ３は、
であって、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−３からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。）
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−３のアルキル基（好ましくはノルマルアルキル基）から選択される基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−３からなるアルコキシ基であり、Ｒ３は、
であって、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−３からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。）
（４）シタロプラム誘導体
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２
から選択される基であり、Ｒ２は、１−４個のＣを含むアルキルラジカルである。）
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２
から選択される基であり、Ｒ２は、１−４個のＣを含むアルキルラジカルである。）
（５）フルオキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）から選択される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。）
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）から選択される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。）
（６）ミルナシプラン誘導体
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−３のアルキルから選択される基である。）
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−３のアルキルから選択される基である。）
（７）デュロキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよい１−ナフチルまたは２−ナフチルである。）
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよい１−ナフチルまたは２−ナフチルである。）
（８）ベンラファキシン誘導体
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ２はＣ１−６のアルキル、Ｒ３は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ４は水素、Ｃ１−６のアルキル、ホルミル、またはＣ２−７のアルカノイル、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ２−７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６のアルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−６のアルキルアミノ、各アルキル基がＣ１−６であるジアルキルアミノ、Ｃ２−７のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはＲ５及びＲ６が共に成すメチレンジオキシであり、ｎは０、１、２、３、または４である。）
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ２はＣ１−６のアルキル、Ｒ３は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ４は水素、Ｃ１−６のアルキル、ホルミル、またはＣ２−７のアルカノイル、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ２−７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６のアルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−６のアルキルアミノ、各アルキル基がＣ１−６であるジアルキルアミノ、Ｃ２−７のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはＲ５及びＲ６が共に成すメチレンジオキシであり、ｎは０、１、２、３、または４である。）
（９）ネファゾドン誘導体及びトラゾドン誘導体（フェニルピペラジン化合物）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−４のアルキル及びＲ４−Ｏ−Ｒ５からなるグループから選択されるか、またはＲ１とＲ２が一緒になって、任意に置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を形成し、Ｒ４はＣ１−４の直鎖アルキルであり、Ｒ５は任意に置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−４のアルキル及びＲ４−Ｏ−Ｒ５からなるグループから選択されるか、またはＲ１とＲ２が一緒になって、任意に置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を形成し、Ｒ４はＣ１−４の直鎖アルキルであり、Ｒ５は任意に置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。）
（１０）ミルタザピン誘導体
（式中、Ｒは水素、ハロゲン、またはＣ１−４のアルキルである。）
本開示の首下がり症候群の治療薬は、首下がり症候群に罹患した患者に対して、首下がり症候群の症状の改善をすることができる。本明細書で、首下がり症候群の症状の改善とは、例えば、前方注視障害が軽快あるいは改善したこと、頚椎の後弯が軽快あるいは改善し、外観上あるいはレントゲン上で頚椎の角度の改善が計測できたこと等を意味するが、その改善の程度は問わないものとする。
（式中、Ｒは水素、ハロゲン、またはＣ１−４のアルキルである。）
本開示の首下がり症候群の治療薬は、首下がり症候群に罹患した患者に対して、首下がり症候群の症状の改善をすることができる。本明細書で、首下がり症候群の症状の改善とは、例えば、前方注視障害が軽快あるいは改善したこと、頚椎の後弯が軽快あるいは改善し、外観上あるいはレントゲン上で頚椎の角度の改善が計測できたこと等を意味するが、その改善の程度は問わないものとする。
＝＝首下がり症候群の治療薬のスクリーニング＝＝
本発明の一実施態様は、フルボキサミン誘導体、パロキセチン誘導体、セルトラリン誘導体、エスシタロプラム誘導体、フルオキセチン誘導体、ミルナシプラン誘導体、デュロキセチン誘導体、ベンラファキシン誘導体、ネファゾドン誘導体、トラゾドン誘導体、ミルタザピン誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含有する、首下がり症候群の治療薬候補用組成物である。薬学的に許容される塩は特に限定されない。以下に、各誘導体の構造式を記載する。なお、首下がり症候群の治療薬候補用組成物とは、首下がり症候群の治療薬の候補となる組成物のことをいう。
本発明の一実施態様は、フルボキサミン誘導体、パロキセチン誘導体、セルトラリン誘導体、エスシタロプラム誘導体、フルオキセチン誘導体、ミルナシプラン誘導体、デュロキセチン誘導体、ベンラファキシン誘導体、ネファゾドン誘導体、トラゾドン誘導体、ミルタザピン誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含有する、首下がり症候群の治療薬候補用組成物である。薬学的に許容される塩は特に限定されない。以下に、各誘導体の構造式を記載する。なお、首下がり症候群の治療薬候補用組成物とは、首下がり症候群の治療薬の候補となる組成物のことをいう。
（１）フルボキサミン誘導体
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｒ２はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。）
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｒ２はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。）
（２）パロキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−４のアルキル基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはＣ１−６アリール（Ｃ１−６）アルキルオキシ（好ましくは、フェニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ及びベンジル（Ｃ１−６）アルキルオキシ）であり、
Ｒ３はＣ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキニル、またはＣ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルキルチオ、Ｃ１−６のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル；またはテトラヒドロナフチルである。）
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−４のアルキル基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはＣ１−６アリール（Ｃ１−６）アルキルオキシ（好ましくは、フェニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ及びベンジル（Ｃ１−６）アルキルオキシ）であり、
Ｒ３はＣ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキニル、またはＣ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルキルチオ、Ｃ１−６のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル；またはテトラヒドロナフチルである。）
（３）セルトラリン誘導体
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−３のアルキル基（好ましくはノルマルアルキル基）から選択される基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−３からなるアルコキシ基であり、Ｒ３は、
であって、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−３からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。）
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−３のアルキル基（好ましくはノルマルアルキル基）から選択される基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−３からなるアルコキシ基であり、Ｒ３は、
であって、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−３からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。）
（４）シタロプラム誘導体
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２
から選択される基であり、Ｒ２は、１−４個のＣを含むアルキルラジカルである。）
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２
から選択される基であり、Ｒ２は、１−４個のＣを含むアルキルラジカルである。）
（５）フルオキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）から選択される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。）
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）から選択される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。）
（６）ミルナシプラン誘導体
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−３のアルキルから選択される基である。）
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−３のアルキルから選択される基である。）
（７）デュロキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよい１−ナフチルまたは２−ナフチルである。）
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよい１−ナフチルまたは２−ナフチルである。）
（８）ベンラファキシン誘導体
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ２はＣ１−６のアルキル、Ｒ３は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ４は水素、Ｃ１−６のアルキル、ホルミル、またはＣ２−７のアルカノイル、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ２−７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６のアルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−６のアルキルアミノ、各アルキル基がＣ１−６であるジアルキルアミノ、Ｃ２−７のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはＲ５及びＲ６が共に成すメチレンジオキシであり、ｎは０、１、２、３、または４である。）
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ２はＣ１−６のアルキル、Ｒ３は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ４は水素、Ｃ１−６のアルキル、ホルミル、またはＣ２−７のアルカノイル、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ２−７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６のアルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−６のアルキルアミノ、各アルキル基がＣ１−６であるジアルキルアミノ、Ｃ２−７のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはＲ５及びＲ６が共に成すメチレンジオキシであり、ｎは０、１、２、３、または４である。）
（９）ネファゾドン誘導体及びトラゾドン誘導体（フェニルピペラジン化合物）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−４のアルキル及びＲ４−Ｏ−Ｒ５からなるグループから選択されるか、またはＲ１とＲ２が一緒になって、任意に置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を形成し、Ｒ４はＣ１−４の直鎖アルキルであり、Ｒ５は任意に置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−４のアルキル及びＲ４−Ｏ−Ｒ５からなるグループから選択されるか、またはＲ１とＲ２が一緒になって、任意に置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を形成し、Ｒ４はＣ１−４の直鎖アルキルであり、Ｒ５は任意に置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。）
（１０）ミルタザピン誘導体
（式中、Ｒは水素、ハロゲン、またはＣ１−４のアルキルである。）
首下がり症候群の治療薬候補用組成物は、以下のようにして用いることができる。まず、治療薬候補用組成物を首下がり症候群の患者に投与する。投与方法は特に限定されないが、上記治療薬と同様に投与してもよい。そして、首下がり症候群の患者の症状が緩和されるかどうかを観察する。元化合物が首下がり症候群の患者の治療薬であるため、それらの誘導体は首下がり症候群の患者の治療薬となる可能性が高い。
（式中、Ｒは水素、ハロゲン、またはＣ１−４のアルキルである。）
首下がり症候群の治療薬候補用組成物は、以下のようにして用いることができる。まず、治療薬候補用組成物を首下がり症候群の患者に投与する。投与方法は特に限定されないが、上記治療薬と同様に投与してもよい。そして、首下がり症候群の患者の症状が緩和されるかどうかを観察する。元化合物が首下がり症候群の患者の治療薬であるため、それらの誘導体は首下がり症候群の患者の治療薬となる可能性が高い。
従って、この治療薬候補用組成物を複数用いて、治療薬スクリーニング用組成物群とし、首下がり症候群の患者の治療薬をスクリーニングすることができる。具体的には、複数の治療薬スクリーニング用組成物を首下がり症候群の患者に投与し、プラセボより首下がり症候群の患者の症状が緩和される効果を有する化合物を首下がり症候群の治療薬として特定することができる。あるいは、他の治療で症状の改善効果がなかった首下がり症候群の患者に投与し、治療効果が得られた化合物を首下がり症候群の治療薬として特定することができる。
＜実施例１＞
首下がりによる前方注視障害を有する患者７５名を対象とした。これらの患者は、すでに消炎鎮痛剤の内服や湿布剤を使用し、理学療法を実施して効果がなかったことが確認されている。
首下がりによる前方注視障害を有する患者７５名を対象とした。これらの患者は、すでに消炎鎮痛剤の内服や湿布剤を使用し、理学療法を実施して効果がなかったことが確認されている。
初回の薬物治療として、デュロキセチン塩酸塩２０ｍｇ（商品名サインバルタカプセル、塩野義製薬株式会社）、ミルナシプラン塩酸塩１２．５ｍｇ（商品名トレドミン錠、旭化成ファーマ）、ベンラファキシン塩酸塩３７．５ｍｇ（商品名イフェクサーＳＲカプセル、ファイザー）、エスシタロプラムシュウ酸塩１０ｍｇ（商品名レクサプロ錠、持田製薬）、パロキセチン塩酸塩１０−２０ｍｇ（商品名パキシル錠、グラクソ・スミスクライン）、フルボキサミンマレイン酸塩２５ｍｇ（商品名ルボックス、アッヴィ）、またはミルタザピン１５ｍｇ（商品名リフレックス錠、ファルマ）を、就寝前あるいは朝食後１回内服として処方した。１週間から２週間で症状を確認した結果を表１に示す。
また、実例として、ある患者のデュロキセチン塩酸塩の投与前後の写真を図１に示す。この患者では、２週間、２０ｍｇ／日の投与した後、首下がり症状である前方注視障害が改善した。
このように、従来の保存治療法で効果が見られなかった患者に対しても、既存の脳内遊離セロトニン濃度増加剤によって治療効果が得られた。
＜実施例２＞
上述した患者のうち２名について、定法によって、血漿セロトニン濃度およびセロトニンの腫瘍代謝産物である５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩＡＡ）を測定した。
上述した患者のうち２名について、定法によって、血漿セロトニン濃度およびセロトニンの腫瘍代謝産物である５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩＡＡ）を測定した。
結果を表２に示す。
ＮＴ：未測定
このように、本開示の脳内遊離セロトニン濃度増加剤投与後には、実際に血中セロトニン濃度および５ＨＩＡＡ濃度が増加していた。
このように、本開示の脳内遊離セロトニン濃度増加剤投与後には、実際に血中セロトニン濃度および５ＨＩＡＡ濃度が増加していた。
Claims (9)
- 脳内遊離セロトニン濃度増加剤を有効成分として含有する、首下がり症候群の治療薬。
- 前記化合物が、セロトニン再取り込み阻害薬、またはノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬である、請求項１に記載の首下がり症候群の治療薬。
- 前記セロトニン再取り込み阻害薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン遮断再取り込み阻害薬である、請求項２に記載の首下がり症候群の治療薬。
- 前記選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムもしくはエスシタロプラム、フルオキセチン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の首下がり症候群の治療薬。
- 前記ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬が、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の首下がり症候群の治療薬。
- 前記セロトニン遮断再取り込み阻害薬が、トラゾドン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の首下がり症候群の治療薬。
- 前記ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬が、ミルタザピン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の首下がり症候群の治療薬。
- 下記構造式のいずれかを有する誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、首下がり症候群の治療薬候補用化合物。
（１）フルボキサミン誘導体
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｒ２はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。）
（２）パロキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−４のアルキル基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはＣ１−６アリール（Ｃ１−６）アルキルオキシ（好ましくは、フェニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ及びベンジル（Ｃ１−６）アルキルオキシ）であり、
Ｒ３はＣ１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルキニル、またはＣ１−４のアルキル、Ｃ１−６のアルキルチオ、Ｃ１−６のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル；またはテトラヒドロナフチルである。）
（３）セルトラリン誘導体
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−３のアルキル基（好ましくはノルマルアルキル基）から選択される基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−３からなるアルコキシ基であり、Ｒ３は、
であって、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−３からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。）
（４）シタロプラム誘導体
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２
から選択される基であり、Ｒ２は、１−４個のＣを含むアルキルラジカルである。）
（５）フルオキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素及びＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）から選択される基であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。）
（６）ミルナシプラン誘導体
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びＣ１−３のアルキルから選択される基である。）
（７）デュロキセチン誘導体
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１−４のアルキル基（好ましくはメチル）であり、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Ｙは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Ｑは、置換基を有してもよい１−ナフチルまたは２−ナフチルである。）
（８）ベンラファキシン誘導体
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ２はＣ１−６のアルキル、Ｒ３は水素またはＣ１−６のアルキル、Ｒ４は水素、Ｃ１−６のアルキル、ホルミル、またはＣ２−７のアルカノイル、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ２−７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６のアルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−６のアルキルアミノ、各アルキル基がＣ１−６であるジアルキルアミノ、Ｃ２−７のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはＲ５及びＲ６が共に成すメチレンジオキシであり、ｎは０、１、２、３、または４である。）
（９）ネファゾドン誘導体及びトラゾドン誘導体（フェニルピペラジン化合物）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−４のアルキル及びＲ４−Ｏ−Ｒ５からなるグループから選択されるか、またはＲ１とＲ２が一緒になって、任意に置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環を形成し、Ｒ４はＣ１−４の直鎖アルキルであり、Ｒ５は任意に置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。）
（１０）ミルタザピン誘導体
（式中、Ｒは水素、ハロゲン、またはＣ１−４のアルキルである。） - 複数の請求項８に記載の治療薬候補用組成物を含む、首下がり症候群の治療薬スクリーニング用化合物群。
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|---|---|---|---|
| JP2019149201A JP2021031393A (ja) | 2019-08-15 | 2019-08-15 | 首下がり症候群の治療薬 |
| PCT/JP2020/030870 WO2021029434A1 (ja) | 2019-08-15 | 2020-08-14 | 首下がり症候群および胸腰椎脊柱変形の治療薬 |
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