JP2021031392A - 胸腰椎脊柱変形の治療薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明の課題は、胸腰椎脊柱変形候群の治療薬を提供することである。【解決手段】胸腰椎脊柱変形の治療薬として、脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物を有効成分として含有する薬剤を用いる。【選択図】なし
Description
本発明は、胸腰椎脊柱変形の治療薬に関する。
脊柱変形とは、正常な脊柱のアライメント(椎骨の配列)から逸脱した状態をいう。脊椎の生理的弯曲は、頚椎が約20度の前弯、胸椎が約20〜40度の後弯、腰椎が約35〜60度の前弯と言われている。一方、脊椎は、本来、側方には弯曲はないが、弯曲が約10度を超えると側弯症として治療の対象になる。これらの数値から逸脱している場合に、脊柱変形(後弯症、側弯症、前弯症、後側弯症など)と診断される。胸椎の場合は、後弯角度が大きくなると後弯症となり、後弯角度が小さくなると前弯症となる。また、腰椎の場合は、前弯角度が小さくなると後弯症となり、前弯角度が大きくなると前弯症となる。治療は、明らかな原因が他にない場合は、胸椎腰椎仙骨装具(TLSO)などの装具治療(例えば、特許文献1参照)や外科手術などが選択される。
本発明は、胸腰椎脊柱変形の治療薬を提供することを目的とする。
従来、脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物はうつや疼痛の患者の治療に用いられてきた。本発明者は、化合物の構造にかかわらず、脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物を用いると、胸腰椎脊柱変形の患者の症状が劇的に改善されることを見出し、本発明の完成に至った。
本発明の一実施態様は、脳内遊離セロトニン濃度増加剤を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。前記化合物が、セロトニン再取り込み阻害薬、またはノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬であってもよい。前記セロトニン再取り込み阻害薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン遮断再取り込み阻害薬であってもよい。前記選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムもしくはエスシタロプラム、フルオキセチン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩であってもよい。前記ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬が、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩であってもよい。前記セロトニン遮断再取り込み阻害薬が、トラゾドン、その誘導体、またはいすれかの薬学的に許容される塩であってもよい。前記ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬が、ミルタザピン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩であってもよい。
本発明の他の実施態様は、下記誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬候補用化合物である。
(1)フルボキサミン誘導体
(式中、R1はハロゲン、R2はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。)
(式中、R1はハロゲン、R2はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。)
(2)パロキセチン誘導体
(式中、R1は水素またはC1−4のアルキル基であり、R2は水素、ハロゲン、C1−4のアルキル、C1−6のアルコキシ、C1−6のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはC1−6アリール(C1−6)アルキルオキシ(好ましくは、フェニル(C1−6)アルキルオキシ及びベンジル(C1−6)アルキルオキシ)であり、
R3はC1−4のアルキル、C1−4のアルキニル、またはC1−4のアルキル、C1−6のアルキルチオ、C1−6のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル;またはテトラヒドロナフチルである。)
(式中、R1は水素またはC1−4のアルキル基であり、R2は水素、ハロゲン、C1−4のアルキル、C1−6のアルコキシ、C1−6のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはC1−6アリール(C1−6)アルキルオキシ(好ましくは、フェニル(C1−6)アルキルオキシ及びベンジル(C1−6)アルキルオキシ)であり、
R3はC1−4のアルキル、C1−4のアルキニル、またはC1−4のアルキル、C1−6のアルキルチオ、C1−6のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル;またはテトラヒドロナフチルである。)
(3)セルトラリン誘導体
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−3のアルキル基(好ましくはノルマルアルキル基)から選択される基であり、R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはC1−3からなるアルコキシ基であり、R3は、
であって、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−3からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。)
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−3のアルキル基(好ましくはノルマルアルキル基)から選択される基であり、R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはC1−3からなるアルコキシ基であり、R3は、
であって、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−3からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。)
(4)シタロプラム誘導体
(式中、R1はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−C(=O)−R2
から選択される基であり、R2は、1−4個のCを含むアルキルラジカルである。)
(式中、R1はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−C(=O)−R2
から選択される基であり、R2は、1−4個のCを含むアルキルラジカルである。)
(5)フルオキセチン誘導体
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)から選択される基であり、R2〜R4は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。)
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)から選択される基であり、R2〜R4は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。)
(6)ミルナシプラン誘導体
(式中、R1〜R7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びC1−3のアルキルから選択される基である。)
(式中、R1〜R7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びC1−3のアルキルから選択される基である。)
(7)デュロキセチン誘導体
(式中、R1は、水素またはC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)であり、R2〜R4は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよい1−ナフチルまたは2−ナフチルである。)
(式中、R1は、水素またはC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)であり、R2〜R4は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよい1−ナフチルまたは2−ナフチルである。)
(8)ベンラファキシン誘導体
(式中、R1は水素またはC1−6のアルキル、R2はC1−6のアルキル、R3は水素またはC1−6のアルキル、R4は水素、C1−6のアルキル、ホルミル、またはC2−7のアルカノイル、R5及びR6は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6のアルキル、C1−6のアルコキシ、C2−7のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、C1−6のアルキルメルカプト、アミノ、C1−6のアルキルアミノ、各アルキル基がC1−6であるジアルキルアミノ、C2−7のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはR5及びR6が共に成すメチレンジオキシであり、nは0、1、2、3、または4である。)
(式中、R1は水素またはC1−6のアルキル、R2はC1−6のアルキル、R3は水素またはC1−6のアルキル、R4は水素、C1−6のアルキル、ホルミル、またはC2−7のアルカノイル、R5及びR6は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6のアルキル、C1−6のアルコキシ、C2−7のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、C1−6のアルキルメルカプト、アミノ、C1−6のアルキルアミノ、各アルキル基がC1−6であるジアルキルアミノ、C2−7のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはR5及びR6が共に成すメチレンジオキシであり、nは0、1、2、3、または4である。)
(9)ネファゾドン誘導体及びトラゾドン誘導体(フェニルピペラジン化合物)
(式中、R1及びR2は、独立して、C1−4のアルキル及びR4−O−R5からなるグループから選択されるか、またはR1とR2が一緒になって、任意に置換されていてもよい5員または6員の芳香族複素環を形成し、R4はC1−4の直鎖アルキルであり、R5は任意に置換されていてもよいフェニルであり、R3は、水素またはハロゲンである。)
(式中、R1及びR2は、独立して、C1−4のアルキル及びR4−O−R5からなるグループから選択されるか、またはR1とR2が一緒になって、任意に置換されていてもよい5員または6員の芳香族複素環を形成し、R4はC1−4の直鎖アルキルであり、R5は任意に置換されていてもよいフェニルであり、R3は、水素またはハロゲンである。)
(10)ミルタザピン誘導体
(式中、Rは水素、ハロゲン、またはC1−4のアルキルである。)
本発明のさらなる実施態様は、複数の上記誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、胸腰椎脊柱変形の治療薬スクリーニング用化合物群である。
(式中、Rは水素、ハロゲン、またはC1−4のアルキルである。)
本発明のさらなる実施態様は、複数の上記誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、胸腰椎脊柱変形の治療薬スクリーニング用化合物群である。
本発明によって、胸腰椎脊柱変形の治療薬を提供することができるようになった。
本発明の目的、特徴、利点、およびそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態および具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示または説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
==胸腰椎脊柱変形の治療薬==
本開示の胸腰椎脊柱変形の治療薬は、脳内遊離セロトニン濃度増加剤、すなわち脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物を有効成分として含有する。化合物が脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる活性を有していれば、特に限定されない。脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物としては、セロトニン再取り込み阻害薬、またはノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬が例示できるが、これらに限定されない。セロトニン再取り込み阻害薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン遮断再取り込み阻害薬であってもよい。選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)としては、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムもしくはエスシタロプラム、フルオキセチン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬(SNRI)としては、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。セロトニン遮断再取り込み阻害薬が、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬としては、ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬抗うつ薬(NaSSA)であってもよく、ミルタザピン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。以下に、各化合物の詳細を記載する。各化合物は水和物であってもよい。
本開示の胸腰椎脊柱変形の治療薬は、脳内遊離セロトニン濃度増加剤、すなわち脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物を有効成分として含有する。化合物が脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる活性を有していれば、特に限定されない。脳内の遊離セロトニン濃度を上昇させる化合物としては、セロトニン再取り込み阻害薬、またはノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬が例示できるが、これらに限定されない。セロトニン再取り込み阻害薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン遮断再取り込み阻害薬であってもよい。選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)としては、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムもしくはエスシタロプラム、フルオキセチン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬(SNRI)としては、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。セロトニン遮断再取り込み阻害薬が、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬としては、ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬抗うつ薬(NaSSA)であってもよく、ミルタザピン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩が例示できるが、これらに限定されない。以下に、各化合物の詳細を記載する。各化合物は水和物であってもよい。
なお、各化合物を含む治療薬は、安全とされている投与量の範囲内において、胸腰椎脊柱変形の患者に対し、必要量を、適した方法で投与することができる。本発明の薬剤の投与量は、剤形の種類、投与方法、患者の年齢や体重、患者の症状等を考慮して、最終的には医師または獣医師の判断により適宜決定することができるが、好ましい1日の投与量は下記の通りである。投与方法は特に限定されず、経口投与でも非経口投与でもよいが、経口投与であることが好ましい。剤型は、投与方法に適した形状にすればよい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するフルボキサミン(5-Methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentan1-one(E)-O-(2-aminoethyl)oxime)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、マレイン酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、3〜1000mgが好ましく、8〜300mgがより好ましく、25〜100mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するパロキセチン((3S,4R)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、1〜500mgが好ましく、3〜150mgがより好ましく、10〜50mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するセルトラリン((1S,4S)-4-(3,4-Dichlorophenyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、3〜1000mgが好ましく、8〜300mgがより好ましく、25〜100mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するシタロプラム((RS)-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril)(ラセミ体)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩またはシュウ酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、1〜200mgが好ましく、3〜60mgがより好ましく、10〜20mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するエスシタロプラム((1S)-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩またはシュウ酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、1〜200mgが好ましく、3〜60mgがより好ましく、10〜20mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するフルオキセチン((RS)-N-Methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、1〜600mgが好ましく、3〜200mgがより好ましく、10〜60mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するミルナシプラン((±)-(1R,2S)-Rel-2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1- phenylcyclopropane-1-carboxamide)(ラセミ体)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、3〜1000mgが好ましく、8〜300mgがより好ましく、25〜100mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するデュロキセチン((S)-(+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、2〜600mgが好ましく、7〜200mgがより好ましく、20〜60mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するベンラファキシン((RS)-1-[2-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、3〜2000mgが好ましく、10〜700mgがより好ましく、37.5〜225mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するネファゾドン(1-(3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl)-3-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-one)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、20〜6000mgが好ましく、70〜2000mgがより好ましく、200〜600mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するトラゾドン(2-(3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、5〜3000mgが好ましく、15〜1000mgがより好ましく、50〜300mgがさらに好ましい。
本発明の一実施態様は、下記構造式(I)を有するミルタザピン((±)-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬である。薬学的に許容される塩は特に限定されないが、塩酸塩であることが好ましい。1日の投与量は、2〜500mgが好ましく、5〜150mgがより好ましく、15〜45mgがさらに好ましい。
上記化合物の誘導体としては、特に限定されないが、以下に挙げるものが例示できる。
(1)フルボキサミン誘導体
(式中、R1はハロゲン、R2はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。)
(1)フルボキサミン誘導体
(式中、R1はハロゲン、R2はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。)
(2)パロキセチン誘導体
(式中、R1は水素またはC1−4のアルキル基であり、R2は水素、ハロゲン、C1−4のアルキル、C1−6のアルコキシ、C1−6のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはC1−6アリール(C1−6)アルキルオキシ(好ましくは、フェニル(C1−6)アルキルオキシ及びベンジル(C1−6)アルキルオキシ)であり、
R3はC1−4のアルキル、C1−4のアルキニル、またはC1−4のアルキル、C1−6のアルキルチオ、C1−6のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル;またはテトラヒドロナフチルである。)
(式中、R1は水素またはC1−4のアルキル基であり、R2は水素、ハロゲン、C1−4のアルキル、C1−6のアルコキシ、C1−6のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはC1−6アリール(C1−6)アルキルオキシ(好ましくは、フェニル(C1−6)アルキルオキシ及びベンジル(C1−6)アルキルオキシ)であり、
R3はC1−4のアルキル、C1−4のアルキニル、またはC1−4のアルキル、C1−6のアルキルチオ、C1−6のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル;またはテトラヒドロナフチルである。)
(3)セルトラリン誘導体
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−3のアルキル基(好ましくはノルマルアルキル基)から選択される基であり、R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはC1−3からなるアルコキシ基であり、R3は、
であって、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−3からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。)
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−3のアルキル基(好ましくはノルマルアルキル基)から選択される基であり、R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはC1−3からなるアルコキシ基であり、R3は、
であって、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−3からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。)
(4)シタロプラム誘導体
(式中、R1はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−C(=O)−R2
から選択される基であり、R2は、1−4個のCを含むアルキルラジカルである。)
(式中、R1はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−C(=O)−R2
から選択される基であり、R2は、1−4個のCを含むアルキルラジカルである。)
(5)フルオキセチン誘導体
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)から選択される基であり、R2〜R4は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。)
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)から選択される基であり、R2〜R4は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。)
(6)ミルナシプラン誘導体
(式中、R1〜R7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びC1−3のアルキルから選択される基である。)
(式中、R1〜R7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びC1−3のアルキルから選択される基である。)
(7)デュロキセチン誘導体
(式中、R1は、水素またはC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)であり、R2〜R4は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよい1−ナフチルまたは2−ナフチルである。)
(式中、R1は、水素またはC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)であり、R2〜R4は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよい1−ナフチルまたは2−ナフチルである。)
(8)ベンラファキシン誘導体
(式中、R1は水素またはC1−6のアルキル、R2はC1−6のアルキル、R3は水素またはC1−6のアルキル、R4は水素、C1−6のアルキル、ホルミル、またはC2−7のアルカノイル、R5及びR6は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6のアルキル、C1−6のアルコキシ、C2−7のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、C1−6のアルキルメルカプト、アミノ、C1−6のアルキルアミノ、各アルキル基がC1−6であるジアルキルアミノ、C2−7のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはR5及びR6が共に成すメチレンジオキシであり、nは0、1、2、3、または4である。)
(式中、R1は水素またはC1−6のアルキル、R2はC1−6のアルキル、R3は水素またはC1−6のアルキル、R4は水素、C1−6のアルキル、ホルミル、またはC2−7のアルカノイル、R5及びR6は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6のアルキル、C1−6のアルコキシ、C2−7のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、C1−6のアルキルメルカプト、アミノ、C1−6のアルキルアミノ、各アルキル基がC1−6であるジアルキルアミノ、C2−7のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはR5及びR6が共に成すメチレンジオキシであり、nは0、1、2、3、または4である。)
(9)ネファゾドン誘導体及びトラゾドン誘導体(フェニルピペラジン化合物)
(式中、R1及びR2は、独立して、C1−4のアルキル及びR4−O−R5からなるグループから選択されるか、またはR1とR2が一緒になって、任意に置換されていてもよい5員または6員の芳香族複素環を形成し、R4はC1−4の直鎖アルキルであり、R5は任意に置換されていてもよいフェニルであり、R3は、水素またはハロゲンである。)
(式中、R1及びR2は、独立して、C1−4のアルキル及びR4−O−R5からなるグループから選択されるか、またはR1とR2が一緒になって、任意に置換されていてもよい5員または6員の芳香族複素環を形成し、R4はC1−4の直鎖アルキルであり、R5は任意に置換されていてもよいフェニルであり、R3は、水素またはハロゲンである。)
(10)ミルタザピン誘導体
(式中、Rは水素、ハロゲン、またはC1−4のアルキルである。)
本開示の胸腰椎脊柱変形の治療薬は、胸腰椎脊柱変形に罹患した患者に対して、胸腰椎脊柱変形の症状の改善をすることができる。本明細書で、胸腰椎脊柱変形の症状の改善とは、例えば、姿勢異常、歩行障害、胃食道逆流症(GERD)などの自覚症状が改善すること、実際にレントゲン上の脊柱の弯曲が改善したこと等を意味するが、その改善の程度は問わないものとする。
(式中、Rは水素、ハロゲン、またはC1−4のアルキルである。)
本開示の胸腰椎脊柱変形の治療薬は、胸腰椎脊柱変形に罹患した患者に対して、胸腰椎脊柱変形の症状の改善をすることができる。本明細書で、胸腰椎脊柱変形の症状の改善とは、例えば、姿勢異常、歩行障害、胃食道逆流症(GERD)などの自覚症状が改善すること、実際にレントゲン上の脊柱の弯曲が改善したこと等を意味するが、その改善の程度は問わないものとする。
==胸腰椎脊柱変形の治療薬のスクリーニング==
本発明のさらなる実施態様は、複数の上記構造式(I)のいずれかを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、胸腰椎脊柱変形の治療薬スクリーニング用化合物群である。
本発明のさらなる実施態様は、複数の上記構造式(I)のいずれかを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、胸腰椎脊柱変形の治療薬スクリーニング用化合物群である。
本発明の一実施態様は、デュロキセチン誘導体、フルボキサミン誘導体、パロキセチン誘導体、セルトラリン誘導体、エスシタロプラム誘導体、フルオキセチン誘導体、ミルナシプラン誘導体、デュロキセチン誘導体、ベンラファキシン誘導体、ネファゾドン誘導体、トラゾドン誘導体、ミルタザピン誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬候補用組成物である。薬学的に許容される塩は特に限定されない。以下に、各誘導体の構造式を記載する。なお、胸腰椎脊柱変形の治療薬候補用組成物とは、胸腰椎脊柱変形の治療薬の候補となる組成物のことをいう。
(1)フルボキサミン誘導体
(式中、R1はハロゲン、R2はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。)
(式中、R1はハロゲン、R2はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。)
(2)パロキセチン誘導体
(式中、R1は水素またはC1−4のアルキル基であり、R2は水素、ハロゲン、C1−4のアルキル、C1−6のアルコキシ、C1−6のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはC1−6アリール(C1−6)アルキルオキシ(好ましくは、フェニル(C1−6)アルキルオキシ及びベンジル(C1−6)アルキルオキシ)であり、
R3はC1−4のアルキル、C1−4のアルキニル、またはC1−4のアルキル、C1−6のアルキルチオ、C1−6のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル;またはテトラヒドロナフチルである。)
(式中、R1は水素またはC1−4のアルキル基であり、R2は水素、ハロゲン、C1−4のアルキル、C1−6のアルコキシ、C1−6のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはC1−6アリール(C1−6)アルキルオキシ(好ましくは、フェニル(C1−6)アルキルオキシ及びベンジル(C1−6)アルキルオキシ)であり、
R3はC1−4のアルキル、C1−4のアルキニル、またはC1−4のアルキル、C1−6のアルキルチオ、C1−6のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル;またはテトラヒドロナフチルである。)
(3)セルトラリン誘導体
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−3のアルキル基(好ましくはノルマルアルキル基)から選択される基であり、R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはC1−3からなるアルコキシ基であり、R3は、
であって、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−3からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。)
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−3のアルキル基(好ましくはノルマルアルキル基)から選択される基であり、R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはC1−3からなるアルコキシ基であり、R3は、
であって、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−3からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。)
(4)シタロプラム誘導体
(式中、R1はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−C(=O)−R2
から選択される基であり、R2は、1−4個のCを含むアルキルラジカルである。)
(式中、R1はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−C(=O)−R2
から選択される基であり、R2は、1−4個のCを含むアルキルラジカルである。)
(5)フルオキセチン誘導体
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)から選択される基であり、R2〜R4は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。)
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)から選択される基であり、R2〜R4は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。)
(6)ミルナシプラン誘導体
(式中、R1〜R7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びC1−3のアルキルから選択される基である。)
(式中、R1〜R7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びC1−3のアルキルから選択される基である。)
(7)デュロキセチン誘導体
(式中、R1は、水素またはC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)であり、R2〜R4は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよい1−ナフチルまたは2−ナフチルである。)
(式中、R1は、水素またはC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)であり、R2〜R4は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよい1−ナフチルまたは2−ナフチルである。)
(8)ベンラファキシン誘導体
(式中、R1は水素またはC1−6のアルキル、R2はC1−6のアルキル、R3は水素またはC1−6のアルキル、R4は水素、C1−6のアルキル、ホルミル、またはC2−7のアルカノイル、R5及びR6は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6のアルキル、C1−6のアルコキシ、C2−7のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、C1−6のアルキルメルカプト、アミノ、C1−6のアルキルアミノ、各アルキル基がC1−6であるジアルキルアミノ、C2−7のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはR5及びR6が共に成すメチレンジオキシであり、nは0、1、2、3、または4である。)
(式中、R1は水素またはC1−6のアルキル、R2はC1−6のアルキル、R3は水素またはC1−6のアルキル、R4は水素、C1−6のアルキル、ホルミル、またはC2−7のアルカノイル、R5及びR6は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6のアルキル、C1−6のアルコキシ、C2−7のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、C1−6のアルキルメルカプト、アミノ、C1−6のアルキルアミノ、各アルキル基がC1−6であるジアルキルアミノ、C2−7のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはR5及びR6が共に成すメチレンジオキシであり、nは0、1、2、3、または4である。)
(9)ネファゾドン誘導体及びトラゾドン誘導体(フェニルピペラジン化合物)
(式中、R1及びR2は、独立して、C1−4のアルキル及びR4−O−R5からなるグループから選択されるか、またはR1とR2が一緒になって、任意に置換されていてもよい5員または6員の芳香族複素環を形成し、R4はC1−4の直鎖アルキルであり、R5は任意に置換されていてもよいフェニルであり、R3は、水素またはハロゲンである。)
(式中、R1及びR2は、独立して、C1−4のアルキル及びR4−O−R5からなるグループから選択されるか、またはR1とR2が一緒になって、任意に置換されていてもよい5員または6員の芳香族複素環を形成し、R4はC1−4の直鎖アルキルであり、R5は任意に置換されていてもよいフェニルであり、R3は、水素またはハロゲンである。)
(10)ミルタザピン誘導体
(式中、Rは水素、ハロゲン、またはC1−4のアルキルである。)
胸腰椎脊柱変形の治療薬候補用組成物は、以下のようにして用いることができる。まず、治療薬候補用組成物を胸腰椎脊柱変形の患者に投与する。投与方法は特に限定されないが、上記治療薬と同様に投与してもよい。そして、胸腰椎脊柱変形の患者の症状が緩和されるかどうかを観察する。デュロキセチンが胸腰椎脊柱変形の患者の治療薬であるため、構造式(II)で特定されるデュロキセチン誘導体は胸腰椎脊柱変形の患者の治療薬となる可能性が高い。
(式中、Rは水素、ハロゲン、またはC1−4のアルキルである。)
胸腰椎脊柱変形の治療薬候補用組成物は、以下のようにして用いることができる。まず、治療薬候補用組成物を胸腰椎脊柱変形の患者に投与する。投与方法は特に限定されないが、上記治療薬と同様に投与してもよい。そして、胸腰椎脊柱変形の患者の症状が緩和されるかどうかを観察する。デュロキセチンが胸腰椎脊柱変形の患者の治療薬であるため、構造式(II)で特定されるデュロキセチン誘導体は胸腰椎脊柱変形の患者の治療薬となる可能性が高い。
従って、この治療薬候補用組成物を複数用いて、治療薬スクリーニング用組成物群とし、胸腰椎脊柱変形の患者の治療薬をスクリーニングすることができる。具体的には、複数の治療薬スクリーニング用組成物を胸腰椎脊柱変形の患者に投与し、プラセボより胸腰椎脊柱変形の患者の症状が緩和される効果を有する化合物を胸腰椎脊柱変形の治療薬として特定することができる。あるいは、他の治療で症状の改善がなかった胸腰椎脊柱変形の患者に投与し、症状の改善が得られた化合物を胸腰椎脊柱変形の治療薬として特定することができる。
<実施例1>
胸腰椎脊柱変形を有する患者41名を対象とした。これらの患者は、すでに消炎鎮痛剤の内服や湿布剤を使用し、理学療法を実施しても、胸腰椎脊柱変形に対する治療効果がなかったことが確認されている。
胸腰椎脊柱変形を有する患者41名を対象とした。これらの患者は、すでに消炎鎮痛剤の内服や湿布剤を使用し、理学療法を実施しても、胸腰椎脊柱変形に対する治療効果がなかったことが確認されている。
初回の薬物治療として、デュロキセチン塩酸塩20mg(商品名サインバルタカプセル、塩野義製薬株式会社)、ベンラファキシン塩酸塩37.5mg(商品名イフェクサーSRカプセル、ファイザー)、エスシタロプラムシュウ酸塩10mg(商品名レクサプロ錠、持田製薬)、パロキセチン塩酸塩10−20mg(商品名パキシル錠、グラクソ・スミスクライン)、またはミルタザピン15mg(商品名リフレックス錠、ファルマ)を、就寝前あるいは朝食後1回内服として処方した。1週間から2週間で症状の改善を確認した結果を表1に示す。
また、実例として2名の患者のデュロキセチン塩酸塩の投与前後の写真を図1及び図2に示す。これらの患者では、20mg/日を1−4か月投与し、症状を観察した。
図1に示した患者においては、内服を開始して約2週間で体幹部の姿勢バランスと歩行時の安定性の改善があると患者本人から報告があった。図1に示すように、4ヶ月後の脊椎全長のレントゲンでは、初診時と比較して、胸腰椎の弯曲が改善し、身体が明らかに伸びており、他覚的にも症状は改善している。その後も少なくとも1ヵ月は改善が維持されている。
図2に示した患者においては、内服を開始した翌日より体幹部の姿勢バランスと歩行時の安定性の改善があり、立位と歩行の継続ができるようになった。さらには変形により肋骨が腹部に食い込み逆流性食道炎(GERD)を呈していたが、食い込みも少なくなり食事もできるようになった。図2に示すように、1ヵ月後の脊椎全長のレントゲンでは、内服前と比較して胸腰椎の弯曲は10度以上の改善があり、身体が明らかに起き上がっており、変形が改善されているのが分かる。
このように、従来の保存治療法で効果が見られなかった患者に対しても、既存の脳内遊離セロトニン濃度増加剤によって、胸腰椎脊柱変形に対する治療効果が得られた。
<実施例2>
上述した患者のうち2名について、定法によって、血漿セロトニン濃度およびセロトニンの腫瘍代謝産物である5−ヒドロキシインドール酢酸(5HIAA)を測定した。
上述した患者のうち2名について、定法によって、血漿セロトニン濃度およびセロトニンの腫瘍代謝産物である5−ヒドロキシインドール酢酸(5HIAA)を測定した。
結果を表2に示す。
このように、本開示の脳内遊離セロトニン濃度増加剤投与後には、実際に血中セロトニン濃度および5HIAA濃度が増加していた。
Claims (9)
- 脳内遊離セロトニン濃度増加剤を有効成分として含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬。
- 前記化合物が、セロトニン再取り込み阻害薬、またはノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬である、請求項1に記載の胸腰椎脊柱変形の治療薬。
- 前記セロトニン再取り込み阻害薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン遮断再取り込み阻害薬である、請求項2に記載の胸腰椎脊柱変形の治療薬。
- 前記選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムもしくはエスシタロプラム、フルオキセチン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項3に記載の胸腰椎脊柱変形の治療薬。
- 前記ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬が、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、いずれかの誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項3に記載の胸腰椎脊柱変形の治療薬。
- 前記セロトニン遮断再取り込み阻害薬が、トラゾドン、その誘導体またはいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項3に記載の胸腰椎脊柱変形の治療薬。
- 前記ノルアドレナリン作動性・セロトニン作動性薬が、ミルタザピン、その誘導体、またはいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項3に記載の胸腰椎脊柱変形の治療薬。
- 下記誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、胸腰椎脊柱変形の治療薬候補用化合物。
(1)フルボキサミン誘導体
(式中、R1はハロゲン、R2はシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。)
(2)パロキセチン誘導体
(式中、R1は水素またはC1−4のアルキル基であり、R2は水素、ハロゲン、C1−4のアルキル、C1−6のアルコキシ、C1−6のトリフルオロアルキル、ヒドロキシ、メチルチオ、またはC1−6アリール(C1−6)アルキルオキシ(好ましくは、フェニル(C1−6)アルキルオキシ及びベンジル(C1−6)アルキルオキシ)であり、
R3はC1−4のアルキル、C1−4のアルキニル、またはC1−4のアルキル、C1−6のアルキルチオ、C1−6のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルフォニル、またはメチレンジオキシで置換されてもよいフェニル;またはテトラヒドロナフチルである。)
(3)セルトラリン誘導体
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−3のアルキル基(好ましくはノルマルアルキル基)から選択される基であり、R2は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはC1−3からなるアルコキシ基であり、R3は、
であって、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−3からなるアルコキシ基、及びシアノから選択される基であって、少なくとも一つは水素以外である。)
(4)シタロプラム誘導体
(式中、R1はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及び
−C(=O)−R2
から選択される基であり、R2は、1−4個のCを含むアルキルラジカルである。)
(5)フルオキセチン誘導体
(式中、R1は、それぞれ独立に、水素及びC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)から選択される基であり、R2〜R4は、それぞれ独立に水素、メチル、置換基を有してもよいフェニル、及び置換基を有してもよいフェニルメチルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよいアリールまたは単環または多環のヘテロアリール環である。)
(6)ミルナシプラン誘導体
(式中、R1〜R7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、及びC1−3のアルキルから選択される基である。)
(7)デュロキセチン誘導体
(式中、R1は、水素またはC1−4のアルキル基(好ましくはメチル)であり、R2〜R4は、それぞれ独立に、水素、メチル、及びチエニルから選択される基であり、Yは、酸素、硫黄、またはスルホニル基であり、Qは、置換基を有してもよい1−ナフチルまたは2−ナフチルである。)
(8)ベンラファキシン誘導体
(式中、R1は水素またはC1−6のアルキル、R2はC1−6のアルキル、R3は水素またはC1−6のアルキル、R4は水素、C1−6のアルキル、ホルミル、またはC2−7のアルカノイル、R5及びR6は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6のアルキル、C1−6のアルコキシ、C2−7のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、C1−6のアルキルメルカプト、アミノ、C1−6のアルキルアミノ、各アルキル基がC1−6であるジアルキルアミノ、C2−7のアルカンアミド、ハロゲン、またはトリフルオロメチル、またはR5及びR6が共に成すメチレンジオキシであり、nは0、1、2、3、または4である。)
(9)ネファゾドン誘導体及びトラゾドン誘導体(フェニルピペラジン化合物)
(式中、R1及びR2は、独立して、C1−4のアルキル及びR4−O−R5からなるグループから選択されるか、またはR1とR2が一緒になって、任意に置換されていてもよい5員または6員の芳香族複素環を形成し、R4はC1−4の直鎖アルキルであり、R5は任意に置換されていてもよいフェニルであり、R3は、水素またはハロゲンである。)
(10)ミルタザピン誘導体
(式中、Rは水素、ハロゲン、またはC1−4のアルキルである。) - 複数の請求項8に記載の治療薬候補用組成物を含む、胸腰椎脊柱変形の治療薬スクリーニング用化合物群。
Priority Applications (2)
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