KR20100015923A

KR20100015923A - 수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법들 및 수면관련 호흡 장애 치료용 조성물들

Info

Publication number: KR20100015923A
Application number: KR1020097022364A
Authority: KR
Inventors: 딘 에이. 핸들리; 래리 더블유. 하디; 멀대드 바리지 파르세이
Original assignee: 세프라코 아이엔시.
Priority date: 2007-04-09
Filing date: 2008-04-08
Publication date: 2010-02-12
Also published as: WO2008124128A3; AR065989A1; AU2008236624A1; WO2008124128A2; CA2683697C; EP2142183A2; US20150196531A1; EP2455076A1; CN101686955A; MX2009010805A; JP2010523662A; CA2683697A1; RU2009141168A; US20120238616A1; US20080293823A1; BRPI0810159A2; NZ580250A; TW200901956A; IL201430A0

Abstract

본 발명은, O-데스메틸벤라팍신 또는 듈로세틴(duloxetine)의 투여를 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법들 및 수면관련 호흡 장애 치료용 조성물들{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SLEEP-RELATED BREATHING DISORDERS}

본 발명은 수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법들 및 수면관련 호흡 장애 치료용 조성물들에 관한 것이다.

졸린 상태에서 수시간 동안 계속 깨어있을 수 있는 결과를 동반하는 수면 동안 주로 발생하는 호흡 장애의 별개의 그룹에 대한 연구에 대해 지난 수년간 많은 노력이 투자되어왔다. 그로 인해 상당한 경제적 손실(예를 들면, 사람의 수천 시간의 손실) 또는 고용 안전율(예를 들면, 중장비의 운행 동안 피고용자의 부주의)이 나타났다. 수면관련 호흡 장애는 호흡의 반복적 감소(저호흡), 호흡의 주기적 중단(무호흡), 또는 환기(ventilation)의 계속적 또는 지속된 감소에 의해 특징지어진다.

일반적으로, 수면 무호흡은 수면 동안에 코 및 입에서 호기류(airflow)의 간헐적 중단으로 정의된다. 관습에 의해서, 최소 10 초 지속되는 무호흡은 중요한 것으로 간주되어 오고 있으나, 대부분의 개체들에 있어서 무호흡은 20 내지 30 초 지 속되며 2 내지 3 분 동안 지속될 수 있다. 임상적으로 중요하게 간주되어야 하는 최소한의 무호흡의 수에 관하여 몇몇 불확실성이 존재하는 반면, 대부분의 개체들이 의학계의 관심을 끌 때까지 수면시간 당 최소한 10 내지 15 개의 이벤트를 가진다.

수면 무호흡은 3 가지 타입으로 분류되어 왔다: 중추성, 폐쇄성 및 혼합성. 중추성 수면 무호흡(central sleep apnea)에서 모든 호흡근으로의 신경 구동(drive)은 일시적으로 사라진다. 폐쇄성 수면 무호흡(obstructive sleep apneas)에서, 경구기도유지기(oropharyngeal airway)의 폐색 때문에 호흡 구동이 계속됨에도 불구하고 호기류(airflow)는 중단된다. 폐쇄성 요소가 뒤따르는 중추성 무호흡으로 구성된, 혼합성 무호흡(mixed apneas)은, 폐쇄성 수면 무호흡의 변종이다. 무호흡의 가장 흔한 타입은 폐쇄성 수면 무호흡이다.

폐쇄성 수면 무호흡 신드롬(OSAS)은 60 년 동안 최고의 유병률을 가지고, 일하는 성인 남성의 24% 및 일하는 성인 여성의 9% 만큼에서 확인되어 왔다. OSAS의 거의 변하지 않는 양상인, 습관성 심한 코골이는, 나이 많은 개체들에서 오히려 더 큰 유병률을 가지고, 중년 남성의 최대 24%, 및 중년 여성의 최대 14%까지에서 나타나 왔다.

폐쇄성 수면 무호흡 신드롬의 항구성 이벤트는 상기도(upper airway)의 폐색이며, 입인두(oropharynx)의 수준에서 종종 발생한다. 그 결과로 생기는 무호흡은 개체가 잠자는 상태에서 단순히 깰 때까지 진행형 질식을 일반적으로 유발하여, 그로 인해 기도 열림을 복원하고 그래서 기도를 복원한다.

OSAS에서 상기도(upper airway)의 허탈(collapse)을 이끄는 중요한 요인은 숨을 들이쉬는 동안의 치명적인 아대기압(subatmospheric pressure)의 발생이며, 상기 아대기압은 기도 안정성을 유지하는 기도 확장근(airway dilator) 및 외향근(abductor muscle)의 능력의 한도를 넘는다. 수면은 확장근 및 외향근을 포함하는 상기도(upper airway)의 근육의 활동을 감소시킴으로써 중요한 역할을 한다.

OSAS를 앓는 대부분의 개체들에서, 기도의 열림은 구조적으로 또한 위태롭게 하며 따라서 폐색에 걸리기 쉽게 한다. 소수의 개체들에서 구조적 위태로움은 보통 자명한 해부적 이상(abnormality), 예를 들면, 인두편도의 비대(adenotonsillar hypertrophy), 하악후퇴증(retrognathia), 또는 대설증(macroglossia)에 기인한다. 그러나, OSAS에 걸리기 쉬운 대부분의 개체들에서, 구조적 이상(abnormality)은 단순히 기도 크기의 미묘한 감소, 예를 들면, "인두 밀집(pharyngeal crowding)"이다. 비만은 또한, 상기도(upper airways)에서 보여지는 크기의 감소에 종종 기여한다. 코골이 행위는, 통상적으로 상기도 관내강(upper airway lumen)의 크기의 감소로부터 유발되는 입천장 및 인두의 연조직(soft tissue)의 높은 빈도의 진동이며, 통상적으로 연조직에서 부종의 생성을 통한 좁혀짐을 악화시킨다.

OSAS를 특징짓는 야간 질식(nocturnal asphyxia) 및 수면으로부터의 각성(arousal)의 반복되는 에피소드는 잇단 2차적 생리적 이벤트를 유발하며, 이것은 차례로 신드롬의 임상적 문제를 일으킨다. 가장 흔한 증상은 반복되는 각성 반응에 의해 유도되는 수면의 분절 및 서파수면(slow-wave sleep)의 수면의 분절 및 감소로부터 발생하는 것으로 생각되는 신경정신병 및 행동 장애이다. 야간 뇌 저산소 증(nocturnal cerebral hypoxia)은 또한 중요한 역할을 할 수 있다. 가장 전반적인 증상은 과도한 주간 졸림(daytime sleepiness)이다. OSAS는 현재 주간 졸림의 주요한 원인으로 인식되며 자동차 사고와 같은 문제에 대한 중요한 위험 요인으로 연루되어 왔다. 다른 관련된 증상은 지적(intellectual) 손상, 기억 손실, 인성 장애, 및 발기부전(impotence)을 포함한다.

다른 주요한 증상은 사실상 심장폐정지(cardiorespiratory)이며 야간 질식(nocturnal asphyxia)의 반복되는 에피소드로부터 발생되는 것으로 생각된다. 대부분의 개체들은 무호흡 동안 심장의 임상적 느려짐이 분당(per minute) 30 내지 50 회의 박동까지 나타나며, 뒤이어 호흡 주기(ventilatory phase) 동안에 분당(per minute) 90 내지 120 회의 박동의 빠른맥(tachycardia)이 나타난다. 적은 수의 개체들은, 감당되지 않는 심실의 빠른맥(tachycardia)을 포함하여, 지속적으로 8 내지 12 초의 심각한 심장무수축(asystole) 또는 위험한 빈박성 부정맥(tachyarrhythmias)을 갖는 심각한 느린맥(bradycardia)을 진전시킨다. OSAS는 또한 잠재적 심장 질환을 가진 환자들에게 왼쪽 심실의 기능상실을 악화시킨다. 이러한 문제점은 대부분 각각의 폐쇄성 이벤트 동안에 증가된 왼쪽 심실의 후부하(afterload)의 결합된 효과에 가장 기인하는 것 같고, 증가된 흉곽내 음압(negative intrathoracic pressure), 반복되는 야간 저산소증, 및 임상적으로 상승된 교감신경 부신의 활성에 부차적이다.

널리, 수면 무호흡 및 다른 수면관련 호흡 장애를 겪는 성인들에 대한 가장 흔한 치료는 기도 양압(PAP)(지속성 기도 양압(CPAP)과 같은)을 전달하는 기계적 형태의 치료법이다. PAP 치료하에서, 개체는 수면할 때 코 위에 딱-맞는 플라스틱 마스크를 착용한다. 마스크는 환자의 기도 내에 양압(positive pressure)을 발생시키는 코로 공기를 강제로 넣는, 압박기에 연결된다. 기도를 압축하는 것은 기계적 "부목고정(splinting)" 작용을 제공하는 것이며, 이것은 기도 허탈(airway collapse)을 예방하고, 따라서 폐쇄성 수면 무호흡을 방지하는 것이며, 이는 상기 방법의 원리이다. 치료적 반응은 PAP 치료를 하는 환자에서 관찰됨에도 불구하고, 많은 환자들은 기구 또는 기압을 견딜 수 없어서 치료를 거부한다. 더욱이, 최근의 비밀 모니터링 연구는 PAP 치료를 사용한 장기간 순응도는 매우 나쁘다는 것을 확실히 보여준다.

상기도(upper airway) 및 두개안면(craniofacial)의 다양한 수술 과정은 OSAS의 치료를 위해 시도되어 왔다. 아데노이드편도절제술(adenotonsillectomy)은 많은 아이들에게 OSAS에 대한 유효한 치료가 되는 것으로 보고되고 있으나, 상기도 수술(upper airway surgery)은 OSAS를 겪는 성인 환자들에게 치유력이 거의 없다. 수술적 성공은 무호흡 현상에서 50%의 감소가 되는 것으로 일반적으로 받아들여지며, 그리고 혜택을 유발하지 않는 개체들과 비교하여 수술로부터 혜택을 보는 개체들을 식별하는 유용한 선별 방법은 없다.

그러므로, 수면관련 호흡 장애의 범위로부터 고통을 겪는 사람들의 치료에 대한 필요성이 있다. 환자의 순응도를 촉진시키는 수면관련 호흡 장애의 생활가능 치료제에 대한 필요성이 또한 남는다.

본 출원은 2007년 4월 9일에 출원된 미국 가출원 제60/922,466호의 우선권 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용들은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.

요약

본 발명은 환자의 하나 또는 그 이상의 수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이것은 O-데스메틸벤라팍신(O-desmethylvenlafaxine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(solvate)을 포함한다.

일정한 구현들에서, O-데스메틸벤라팍신은 (+) 또는 (-) 거울상체(enantiomer) 중 어느 한쪽이 풍부하다. 몇몇 구현들에서, O-데스메틸벤라팍신은 (-) 거울상체(enantiomer)가 풍부하다. 몇몇 구현들에서, (-)-O-데스메틸벤라팍신은 (+) 거울상체(enantiomer)가 실질적으로 존재하지 않는다.

또한 본 발명은 환자의 하나 또는 그 이상의 수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이것은 듈로세틴(duloxetine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(solvate)을 포함한다.

일정한 구현들에서, 수면관련 호흡 장애는 폐쇄성 수면 무호흡이다.

발명의 상세한 설명

1. 치료 방법

본 발명은 O-데스메틸벤라팍신을 사용하는 치료 방법을 제공한다. 일정한 구현들에서, 주로 O-데스메틸벤라팍신의 하나의 거울상체(enantiomer)를 제공하기 위하여 치료적 제제(preparation)가 풍부해질 수 있다. 거울상적으로 풍부한 혼합물은, 예를 들면, 하나의 거울상체(enantiomer)의 최소한 60 몰 퍼센트, 또는 더욱 바람직하게 하나의 거울상체(enantiomer)의 최소한 75, 90, 95, 또는 99 몰 퍼센트 또는 그 이상의 하나의 거울상체(enantiomer)를 포함할 수 있다. 일정한 구현들에서, O-데스메틸벤라팍신은 (-) 거울상체(enantiomer)가 풍부하다. 일정한 구현들에서, (-)-O-데스메틸벤라팍신은 (+)-거울상체(enantiomer)가 실질적으로 존재하지 않는다. 일정한 구현들에서, O-데스메틸벤라팍신은 (+) 거울상체(enantiomer)가 풍부하다. 일정한 구현들에서, (+)-O-데스메틸벤라팍신은 (-)-거울상체(enantiomer)가 실질적으로 존재하지 않는다. 본원에서 사용한 용어인, 실질적으로 존재하지 않는다는 것은, 오염물 또는 보다적게 원하는 물질이, 관심있는 화합물, 예를 들면, 조성물 또는 화합물의 혼합물에서의 양에 비교하여 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성하는 것을 의미한다. 예를 들면, 조성물 또는 화합물의 혼합물이 98 그램의 (-)-거울상체(enantiomer) 및 2 그램의 (+)-거울상체(enantiomer)를 포함한다면, 98 몰 퍼센트의 (-)-거울상체(enantiomer) 및 오직 2%의 (+)-거울상체(enantiomer)를 포함하는 것으로 말해질 것이다.

본 발명은 환자의 하나 또는 그 이상의 수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 치료적으로 유효한 양의 O-데스메틸벤라팍신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

일정한 구현들에서, O-데스메틸벤라팍신은 두번째 활성 성분과 함께 투여된다. 그러한 일정한 구현들에서, 두번째 성분은 수면 촉진제(sleep enhancer), 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분, 항-비만 성분, 또는 호흡 구동(respiratory drive)을 안정화하는 성분이다.

일정한 구현들에서, O-데스메틸벤라팍신은 기도 양압 치료제(positive airway pressure treatment)를 사용하여 함께 투여된다.

일정한 구현들에서, O-데스메틸벤라팍신은 구강, 설하(sublingually), 또는 구강 흡입(inhalation)에 의해 투여된다.

본 발명은 환자의 하나 또는 그 이상의 수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법을 또한 제공하며, 그러한 치료가 필요한 환자에게 약학적으로 유효한 양의 듈로세틴(duloxetine), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.

일정한 구현들에서, 듈로세틴(duloxetine)은 두번째 활성 성분과 함께 투여된다. 그러한 일정한 구현들에서, 두번째 성분은 수면 촉진제(sleep enhancer), 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분, 항-비만 성분, 또는 호흡 구동을 안정화하는 성분이다.

일정한 구현들에서, 듈로세틴(duloxetine)은 기도 양압 치료제(positive airway pressure treatment)와 함께 투여된다.

일정한 구현들에서, 듈로세틴(duloxetine)은 구강, 설하(sublingually), 또는 구강 흡입(inhalation)에 의해 투여된다.

O-데스메틸벤라팍신 또는 듈로세틴(duloxetine)이 수면 촉진제(sleep enhancer)와 함께 투여되는 일정한 구현들에서, 수면 촉진제는 어떠한 적당한 수면 촉진제라도 사용될 수 있다. 그러한 수면 촉진제(sleep enhancer)는, 그러나 이에 한정하지 않는, 에스조피클론(eszopiclone), 디펜히드라민(diphenhydramine), 라멜테온(ramelteon), 벤조디아제핀(benzodiazepine)(예를 들면, 플루라제팜(flurazepam), 쿠아제팜(quazepam), 트리아졸람(triazolam), 에스타졸람(estazolam), 및 테마즈팜(temazepam)), 비-벤조디아제핀 벤조디아제핀 수용체 작용제(예를 들면, 졸피뎀(zolpidem) 또는 잘레프론(zaleplon)), 멜라토닌, 가복사돌(gaboxadol), 항히스타민(예를 들면, 디펜히드라민(diphenhydramine)), 진정시키는 항우울제(sedating antidepressant)(예를 들면, 트라조돈(trazodone), 아미트리프틸린(amitriptyline), 및 독사핀(doxepine)), 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 일정한 구현들에서, 수면 촉진제(sleep enhancer)는 에스조피클론(eszopiclone)이다.

O-데스메틸벤라팍신 또는 듈로세틴(duloxetine)이 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분과 함께 투여되는 일정한 구현들에서, 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분은 과도한 주간 졸림을 치료하는 어떠한 적절한 성분이라도 사용될 수 있다. 과도한 주간 졸림을 치료하는 그러한 성분은, 그러나 이에 한정하지 않는, 모다피닐(modafinil), 카페인, 암페타민(amphetamine)(예를 들면, 암페타민, 메스암페타민(methamphetamine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 및 레보-암페타민(levo-amphetamine)), SDZ-NV1-085, 마진돌(mazindol), 메틸페니데이트(methylphenidate), 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

O-데스메틸벤라팍신 또는 듈로세틴(duloxetine)이 항-비만 성분과 함께 투여되는 일정한 구현들에서, 항-비만 성분은 어떠한 적절한 항-비만 성분이라도 사용될 수 있다. 그러한 항-비만 성분은, 그러나 이에 한정하지 않는, 오르리스타트(orlistat), 시부트라민(sibutramine), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜터민(phentermine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 벤즈펜트아민(benzphetamine), 마진돌(mazindol), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 리모나반트(rimonabant), 세틸리스탯(cetilistat), GT 389-255, APD356, 프람린타이드/AC137(pramlintide/AC137), PYY3-36, AC 162352/PYY3-36, 옥신토모듈린(oxyntomodulin), TM 30338, AOD 9604, 올레일-에스트론(oleoyl-estrone), 브로모크립틴(bromocriptine), 에페드린(ephedrine), 렙틴(leptin), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

O-데스메틸벤라팍신 또는 듈로세틴(duloxetine)이 호흡 구동을 안정화하는 성분과 함께 투여되는 일정한 구현들에서, 호흡 구동을 안정화하는 성분은 어떠한 적절한 호흡 구동을 안정화하는 성분으로부터 선택될 수 있다. 호흡 구동을 안정화하는 그러한 성분은, 그러나 이에 한정하지 않는, 토피라메이트(topiramate), 아만타딘(amantadine), 부프로피온(bupropion), 모다피닐(modafinil), r-모다피닐(r-modafinil), SDZ-NV1-085, 5-HT1A 작용제(예를 들면, 부스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 알네스피론(alnespirone), 및 ORG 13011), 조니사미드(zonisamide), 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

환자에게 본원에서 제공된 활성 성분, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 두번째 활성 성분은, 같은 경로 또는 다른 경로의 투여에 의해 동시적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정한 활성 성분에 사용되는 투여의 특정한 경로의 적합성은 활성 성분 그 자체(예를 들면, 혈관에 들어가기 전에 분해되지 않고 구강으로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되어야 하는 질병에 의존할 것이다. 본 발명에서 제공되는 화합물의 투여 중 하나는 구강이다. 두번째 활성 성분 또는 성분의 투여의 경로는 당업자에게 잘 알려져 있다. 참조, 예를 들면, Physicians' Desk Reference (60^th ed., 2006).

(-)-O-데스메틸벤라팍신 및 듈로세틴(duloxetine) 양측 모두, 세로토닌(5-HT) 및 노르에피네프린(NE) 양측의 재흡수(reuptake)의 억제를 나타낸다. 특정한 이론에 제한됨이 없이, 상기 이중 억제는 중추 신경계에서 5-HT 및 NE의 상승된 농도를 유발한다. 특정한 이론에 제한됨이 없이, 상기 이중-억제 활성은 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애의 치료용 이러한 화합물의 효용을 중재할 수 있다. 또한 특정한 이론에 제한됨이 없이, 뇌에서의 5-HT 및 NE의 상승된 농도는 턱끝혀근(genioglossus muscle)을 차례로 조절하는, 뇌신경 XII(혀밑 신경)과 같은, 상기도근(upper airway muscle)의 톤을 조절하는 신경의 자극을 유발한다. 특정한 이론에 제한됨이 없이, 이러한 근육의 톤의 조절은 수면 동안에 상기도(upper airway)의 열림을 유지할 것이며, 그로 인해 무호흡 에피소드를 예방할 것이다.

또한 본원은 여기서 제시한 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (-)-O-데스메틸벤라팍신)의 대사산물(metabolite)의 용도를 제공한다. 용어 "대사산물"은 정상적인 생리학적 상태 하에서 모체 화합물(parent compound)의 대사에 의해 생성되는 화합물을 수반하고자 한다. 예를 들면, N-메틸 그룹은 대응되는 N-데스메틸 대사산물을 생산하기 위하여 절단될 수 있다. 일정한 대사산물은 모체 화합물(예를 들면, 환자의 하나 또는 그 이상의 수면관련 호흡 장애의 치료에 적합한 대사산물)에 유사한 활성을 나타내는 것들을 포함한다.

본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물의 투여량은, 다음과 같은 요인들에 의존하여 달라진다: 치료되어야 하는 일정한 표시; 환자의 나이 및 상태; 및 만약 사용된다면, 사용되는 두번째 활성 성분의 양; 투여의 경로; 및 치료에 의해 추구되는 결과. 일반적으로, 본원에서 제공되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 하루에 약 0.001 mg부터 약 1000 mg까지의 양으로 사용될 수 있으며, 종래의 양식에서(예를 들면, 치료, 예방 또는 유지 기간의 각각의 날(day)에 투여되는 같은 양), 주기에서(예를 들면, 1 주일 계속(on), 1 주일 오프(off)), 또는 치료의 과정 동안 증가 또는 감소되는 양에서 조정될 수 있다.

투여의 어떠한 적절한 경로는 본원에서 제공된 치료 방법에 사용될 수 있다. 그러한 경로는, 그러나 이에 제한되지 않는, 구강, 점막(예를 들면, 비강, 설하, 질(vaginal), 볼(buccal), 또는 직장(rectal)), 장관외(예를 들면, 피하, 정맥내, 볼루스 주사(bolus injection), 근육내, 또는 동맥내), 국부(예를 들면, 점안액 또는 다른 눈 제제), 경피(transdermal) 또는 경피성의(transcutaneous) 투여를 포함한다.

본원에서 제시한 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (-)-O-데스메틸벤라팍신)은 환자에게 투여된다. 일정한 구현들에서, 환자는 인간과 같은 포유동물 또는 비-인간 포유동물이다.

2 약학 조성물 및 투여 형태

환자에 투여될 때, 본원에서 제시한 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (-)-O-데스메틸벤라팍신) 및/또는 다른 활성 성분은 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 약학 조성물은 개별적, 단회(single) 유닛 투여 형태의 제제로 사용될 수 있다. 본원에서 제공된 약학 조성물 및 투여 형태는 본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 약학 조성물 및 투여 형태는 하나 또는 그 이상의 첨가제(excipient)를 더 포함할 수 있다.

투여 형태의 예들은, 그러나 이에 한정하지 않는, 다음을 포함한다: 정제; 캐플릿; 부드러운 탄력있는 젤라틴 캡슐과 같은, 캡슐; 까세(cachet); 트로키(troche); 로젠지; 분산제(dispersion); 좌약; 파우더; 에어로졸(예를 들면, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액(예를 들면, 수용성 또는 비-수용성 현탁액, 수중 유적형(oil-in-water) 에멀젼, 또는 유중 수적형(water-in-oil) 액체 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르(elixir)를 포함하는, 환자에게 구강 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 장관외 투여에 적합한 액체 투여 형태; 점안액 또는 국부 투여에 적합한 다른 눈 제제; 및 환자에 대한 장관외 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위하여 재구성될 수 있는 무균 고체(예를 들면, 결정 또는 비결정 고체).

투여 형태의 조성물, 형태, 및 타입은 그들의 용도에 의존하여 통상적으로 달라질 것이다. 예를 들면, 질환의 기민한 치료에 사용되는 투여 형태는 같은 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다, 그것이 포함하는 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 더 많은 양을 포함할 수 있다. 유사하게, 장관외 투여 형태는 같은 질환을 치료하는데 사용되는 구강 투여 형태보다, 그것이 포함하는 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 더 적은 양을 포함할 수 있다. 일정한 투여 형태가 사용되는 이런 저런 방식은 당업자에게 기꺼이 자명할 다른 투여 형태로부터 달라질 것이다. 참조, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

약학적으로 허용되는 담체는 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 물과 같은 수용액 또는 생리학적으로 완충된 식염수 또는 다른 용매 또는 글리콜, 글리세롤과 같은 운반체, 올리브 오일과 같은 오일 또는 주입가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 구현에서, 그러한 약학 조성물이 인간 투여용일 때, 수용액은 파이로젠(pyrogen)이 존재하지 않거나, 또는 파이로젠이 실질적으로 존재하지 않는다. 첨가제(excipient)는, 예를 들면, 성분의 지연된 방출을 실행하기 위하여, 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 세포, 조직 또는 장기(organ)를 타겟으로 하기 위하여, 선택될 수 있다. 약학 조성물은 정제, 캡슐, 스프링클 캡슐(sprinkle capsule), 과립, 파우더, 시럽, 좌약, 주사 또는 이와 유사한 것과 같은 투여 단위 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 경피 전달 체계(transdermal delivery system), 예를 들면, 스킨 패치(skin patch)에 또한 존재할 수 있다.

약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들면, 듈로세틴(duloxetine) 또는 O-데스메틸벤라팍신과 같은 화합물의 흡수를 안정화시키거나 증가시키기 위하여, 작용하는 생리학적으로 허용되는 성분을 포함할 수 있다. 그러한 생리학적으로 허용되는 성분은, 예를 들면, 글루코오스, 수크로오스 또는 덱스트란과 같은, 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온(glutathione)과 같은, 항산화제, 킬레이트 성분, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 첨가제(excipient)를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 성분을 포함하는, 약학적으로 허용되는 담체의 선택은, 예를 들면, 조성물의 투여의 경로에, 의존한다. 약학 조성물(제제)는 또한 리포좀 또는 그에 포함될 수 있는, 다른 폴리머 매트릭스, 예를 들면, 활성 성분이 될 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질로 구성된, 리포좀은, 제조하고 투여하는 것이 비교적 간단한 비독성이며, 생리학적으로 허용되며 대사 가능한(metabolizable) 담체이다.

용어 "약학적으로 허용되는"은, 건전한 의학 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는 용도에 적합한, 합당한 혜택/위험 비율과 적합한, 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 언급하기 위하여 본원에서 사용된다.

본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 액체 또는 고체 필러, 희석제, 첨가제(excipient), 용매 또는 캡슐화 물질(encapsulating material)과 같은, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반체를 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 호환가능한 의미로 "허용되는" 것이어야 하며 환자에게 해롭지 않아야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로 역할을 할 수 있는 물질의 몇몇 예들은 다음을 포함한다: (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은, 당(sugar); (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은, 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은, 셀룰로오스, 및 이의 유도체; (4) 분말화된 트라거캔스(tragacanth); (5) 엿기름(malt); (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은, 첨가제(excipient); (9) 땅콩 오일, 면실유, 홍화 오일, 피마자 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일과 같은, 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은, 글리콜; (11) 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 로린산 에틸과 같은, 에스테르; (13) 아가(agar); (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은, 완충 성분; (15) 알긴산; (16) 파이로젠이 없는 물(pyrogen-free water); (17) 등장성(isotonic) 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학 제제에 사용되는 다른 비-독성 호환가능한 물질.

본원에서 제시된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (-)-O-데스메틸벤라팍신)을 포함하는 약학 조성물(제제)은, 예를 들면, 구강 (예를 들면, 혀에 적합한 수용액 또는 비-수용액 또는 현탁액, 정제, 볼루스(boluse), 파우더, 과립, 페이스트(paste)에 포함된 채로 음약(drench)); 설하(sublingually); 항문(anally), 직장(rectally) 또는 질(vaginally)(예를 들면, 페서리(pessary), 크림 또는 폼(form)으로서); 장관외(예를 들면, 무균 용액 또는 현탁액으로, 근육내, 정맥내, 피하 또는, 경막내(intrathecally)를 포함); 비강(nasally); 복막내(intraperitoneally); 피하; 경피(예를 들면, 피부에 적합한 패치(patch)로서); 및 국부(예를 들면, 피부에 적합한 크림, 연고 또는 스프레이로서)을 포함하는, 어떠한 수많은 투여 경로에 의해 개체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 구강 흡입용으로 제제화될 수 있다. 일정한 구현들에서, 본원에서 제시된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신)은 무균성 물에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 구강 흡입용으로 적당한 투여의 적절한 경로 및 조성물에 관한 자세한 내용은, 예를 들면, 미국 특허등록 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호뿐만 아니라, 그들에서 인용하는 특허에서도 제시될 수 있다. 투여의 가장 바람직한 경로는 구강 경로이다.

제제는 편리하게 유닛 투여 형태로 존재할 수 있고 제약 업계에서 잘 알려진 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 단회(single) 투여 형태를 생성하는 담체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되어야 하는 숙주(host), 투여의 특정한 모드(mode)에 의존하여 달라질 것이다. 단회(single) 투여 형태를 생성하는 담체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양이 될 수 있다. 일반적으로, 100 퍼센트로부터, 상기 양은 활성 성분의 약 1 퍼센트로부터 약 99 퍼센트까지, 바람직하게 약 5 퍼센트로부터 약 70 퍼센트까지, 가장 바람직하게 약 10 퍼센트로부터 약 30 퍼센트까지의 범위에 있을 것이다.

이러한 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 담체 및, 선택적으로, 하나 또는 그 이상의 부수적 성분과 본원에서 제공된 화합물을 결합시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 제제는 액체 담체, 또는 미세하게 나누어진 고체 담체, 또는 양측 모두를 본원에서 제공된 화합물과 균일하고 밀접하게 결합시키고, 그리고 그 다음에, 필요하다면, 생성물의 형태를 형성함으로써 제조될 수 있다.

구강 조성물에 적합한 제제는 캡슐, 까세(cachet), 알약, 정제, 로젠지(보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth)의, 착향된 주성분(basis)을 사용하는), 파우더, 과립, 또는 용액, 또는 수용액 또는 비-수용액에 있는 현탁액으로서, 또는 수중 유적형(oil-in-water)에멀젼 또는 유중 수적형(water-in-oil) 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 향정(pastille)(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은, 불활성 베이스를 사용하는) 및/또는 구강 세척제 및 이와 유사한 것의 형태로 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 본원에서 제공된 화합물의 미리예정된 양을 포함할 수 있다. 본원에서 제시된 화합물은 볼루스(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트(paste)로서 또한 투여될 수 있다.

구강 투여용 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 알약, 당의정(dragee), 파우더, 과립 및 이와 유사한 것)에서, 활성 성분은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 다음 중 어느 것과 같은, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 실리신산과 같은, 필러 또는 증량제(extender); (2) 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은, 결합제; (3) 글리세롤과 같은, 보습제; (4) 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카르보네이트, 감자 전분 또는 타피오카 전분(tapioca starch), 알긴산, 일정한 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트와 같은, 붕해제; (5) 파라핀과 같은, 용액 완염제(solution retarding agent); (6) 4급 암모늄 화합물과 같은, 흡수 촉진제; (7) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은, 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은, 흡수제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 그의 혼합물과 같은, 윤활제; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 약학 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것뿐만 아니라, 락토오스 또는 유당(milk sugar)과 같은 첨가제(excipient)를 사용한 연질 및 경질 캡슐 속의 필러로서 또한 사용될 수 있다.

정제는 하나 또는 그 이상의 부수적 성분을 선택적으로 사용하여, 압축 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들면, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제(surface-active agent) 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰드된 정제는 불활성 액체 희석제와 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.

당의정(dragee), 캡슐, 알약 및 과립과 같은, 약학 조성물의 정제 및, 다른 고체 투여 형태는, 내부 코팅제 및 약학-제제 업계에서 잘 알려진 다른 코팅제와 같은, 코팅제 및 쉘(shell)을 사용하여 선택적으로 스코어(score) 되거나 제조될 수 있다. 그들은 또한, 예를 들면, 원하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 미세구(microsphere)를 제공하기 위하여 비율을 달리하는데 있어서, 예를 들면, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여, 그 속에 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하기 위하여 제제화될 수 있다. 그들은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터(bacteria-retaining filter)를 통한 여과, 또는 사용하기 전에 즉시 무균성 물(sterile water), 또는 몇몇 다른 무균성 주사가능한 매체에 용해될 수 있는 무균성 고체 조성물의 형태에 멸균 성분을 넣음으로써, 무균화될 수 있다. 이들 조성물들은 또한 선택적으로 유탁제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 위장관의 일정한 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로 방출하는 조성물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 포함하는 예는, 그러나 이에 한정하지 않는, 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은, 적당하다면, 하나 또는 그 이상의 상기에서 설명한 첨가제(excipient)를 사용하여, 마이크로캡슐화된 형태로 또한 될 수 있다.

활성 성분의 구강 투여용 액체 투여 형태는, 그러나 이에 한정하지 않는, 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 활성 성분에 부가하여, 액체 투여 형태는 업계에서 흔하게 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩(groundnut) 오일, 옥수수 오일, 배아유(germ oil), 올리브 오일, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물과 같은, 가용화제 및 유화제와 같은 것을 포함할 수 있다.

불활성 희석제 외에, 구강 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 당미제, 착향료, 착색제, 향료 및 보존제와 같은 보강제(adjuvant)를 또한 포함할 수 있다.

활성 화합물에 부가하여, 현탁액은, 예를 들면, 에톡시화된 이소스테아릴(ethoxy isostearyl) 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가(agar-agar) 및 트래거캔스(tragacanth), 및 이의 혼합물과 같은, 현탁화제를 포함할 수 있다.

직장, 질, 또는 요도의 투여용 제제는 좌약으로 나타나질 수 있고, 이것은 하나 또는 그 이상의 활성 성분을, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는, 하나 또는 그 이상의 적절한 비자극 첨가제(excipient) 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그리고 이것은 상온에서 고체이나, 체온(body temperature)에서 액체이므로, 따라서, 직장 또는 질강(vaginal cavity)에 녹아서 활성 화합물을 방출할 것이다.

양자택일로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터(catheter), 스텐스(stent), 와이어(wire), 또는 다른 관내 장치(intraluminal device)를 통한 전달용으로 제제화될 수 있다. 그러한 장치를 통한 전달은, 방광, 요도, 요관(ureter), 직장, 또는 장으로 전달하는데 특히 유용할 수 있다.

질(vaginal) 투여용으로 적합한 제제는 적당한 것으로 업계에 알려진 그러한 담체를 포함하는 페서리(pessary), 탬폰(tampon), 크림(creams), 젤(gel), 페이스트(paste), 폼(foam) 또는 스프레이 제제를 또한 포함한다.

본 발명에서 제시된 화합물의 국부 또는 경피의 투여용 투여 형태는 파우더, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치, 및 흡입기를 포함한다. 활성 화합물은 무균 상태하에서 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 요구될 수 있는 어떠한 보존제, 버퍼, 또는 분사제와 함께, 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 활성 화합물에 부가하여, 동물성 지방 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리실산, 탈크 및 산화 아연, 또는 이의 혼합물과 같은, 첨가제(excipient)를 포함할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 본원에서 제공된 화합물에 부가하여, 락토오스, 탈크, 실리실산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 파우더, 또는 이들 물질들의 혼합물과 같은 첨가제(excipient)를 포함할 수 있다. 스프레이는, 클로로플루오로하이드로카본과 같은, 통상적인 분사제 및 부탄 및 프로판과 같은, 치환되지 않은 휘발성 하이드로카본을 추가적으로 포함할 수 있다.

경피 패치는 몸으로 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가적 장점을 가진다. 그러한 투여 형태는 적당한 매개체에 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 만들어질 수 있다. 흡수 촉진제는 피부를 통과하여 화합물의 플럭스(flux)를 상승시키는데 또한 사용될 수 있다. 그러한 플럭스의 속도는 막(membrane)을 조절하는 속도, 또는 폴리머 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시키는 속도를 제공함으로써 조절될 수 있다.

눈 제제(ophthalmic formulation), 눈 연고, 파우더, 용액 및 이와 유사한 것은, 그 범위 내에 존재하는 것으로 또한 예상될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "장관외 투여" 및 "장관외로 투여되는"은 내부 및 국부적 투여 이외의 투여 형태, 통상적으로 주사에 의하는 것을 의미하며, 제한됨이 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 관절낭내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내, 진피내, 복막내, 경기관내(transtracheal), 피하, 표피밑(subcuticular), 관절내(intraarticular), 피막밑(subcapsular), 거미막밑(subarachnoid), 척추내(intraspinal) 및 흉골내(intrasternal) 주사(injection) 및 주입(infusion)을 포함한다.

장관외 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 무균 등장성(isotonic) 수용액 또는 비수용액, 분산제, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용되기 바로 전에 무균성 주사가능한 용액 또는 분산제로 재구성될 수 있는 무균성 파우더와 조합된 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 포함하며, 이것은 항산화제, 버퍼, 정균제(bacteriostat), 의도된 수신인(intended recipient)의 피와 등장성(isotonic)인 제제를 제공하는 용질, 또는 현탁화제 또는 비후제를 포함할 수 있다.

약학 조성물에 사용될 수 있는 적당한 수성 및 비수성 담체의 예들은, 그러나 이에 한정되지 않는, 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이와 유사한 것과 같은), 및 이의 적당한 혼합물, 올리브 오일과 같은, 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은, 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은, 코팅 물질의 사용에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해, 유지될 수 있다.

이런 조성물들은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제와 같은 보강제를 또한 포함할 수 있다. 미생물의 활동의 예방은, 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 및 이와 유사한 것을 포함함으로써 확보될 수 있다. 당, 소듐 클로라이드, 및 이와 유사한 것과 같은, 등장성 성분(isotonic agent)을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은, 흡수를 지연시키는 성분을 포함함으로써 발생될 수 있다.

몇몇 경우에 있어서, 약물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 좋지않은 수용성을 갖는 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 다음으로, 약물의 흡수 속도는 그것의 용해 속도에 의존하며, 이것은, 차례로, 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 교대로, 장관외 투여되는 약물의 지연된 흡수는 오일 운반체에 약물을 용해하거나 현탁시킴으로써 실행될 수 있다.

주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드(polylactide-polyglycolide)와 같은 생물분해성 폴리머에 대상 화합물(subject compound)의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 폴리머에 대한 약물의 비율, 및 사용된 특정한 폴리머의 성질에 의존하여, 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 다른 생물분해성 폴리머의 예들은 폴리(오르쏘에스터)(poly(orthoester)) 및 폴리(안하이드리드)(poly(anhydride))를 포함한다. 데포(depot) 주사가능한 제제는 리포좀, 또는 체조직과 호환가능한 마이크로에멀젼에 약물을 넣음으로써 또한 제조된다.

본원에서 제시된 화합물들이 제약으로서, 인간 및 동물에 투여될 때, 그들은, 그 자체로 또는 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 활성 성분의 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게, 0.5 내지 90%)를 포함하는, 약학 조성물로 주어질 수 있다.

도입 방법은 재충전가능한 또는 생물분해성 장치에 의해 또한 제공될 수 있다. 다양한 서방성(low release) 폴리머 장치는, 단백질성 생물약제를 포함하여, 약물의 조절된 전달을 위하여 수년간 개발되어 왔고 생체 내에서 테스트되어 왔다. 생물분해성 및 비-분해성 폴리머 양측을 포함하여, 다양한 생체호환성 폴리머(하이드로겔 포함)는, 특정한 타겟 부위에 지효성(sustained release) 화합물의 임플란트(implant)를 형성하기 위하여 사용될 수 있다.

약학 조성물에서 활성 성분의 실제 투여 농도는, 환자에게 독성이 없으면서, 특정한 환자에 대한 원하는 치료적 반응을 달성하는데 유효한 활성 성분의 양, 조성물, 및 투여 형태를 얻기 위하여 달라질 수 있다.

선택되는 투여 농도는 사용되는 특정한 활성 성분, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아마이드의 활성, 투여 경로, 투여의 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배설 속도, 치료의 지속, 다른 약물, 화합물 및/또는 사용되는 특정한 화합물과 조합하여 사용되는 물질, 나이, 성별, 몸무게, 상태, 치료되어야 하는 환자의 일반적 건강 및 이전의 의학 병력, 및 의학계에 잘 알려진 이와 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.

업계의 통상의 기술을 보유한 의사 또는 수의사는 요구되는 약학 조성물의 유효한 양을 기꺼이 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 원하는 치료적 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위하여 요구되는 것보다 낮은 농도에서 약학 조성물에 사용되는 성분의 투여량을 시작할 수 있다.

일반적으로, 활성 성분의 적당한 하루 투여량은 치료적 효과를 생산하는데 유효한 가장 낮은 투여량인 화합물의 양이 될 것이다. 그러한 유효한 투여량은 상기에서 설명한 요인들에 일반적으로 의존할 것이다.

원한다면, 활성있는 화합물의 유효한 하루 투여량은 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회 또는 그 이상의 서브-투여량(sub-doses)으로 투여될 수 있으며, 하루 동안 적당한 간격으로 개별적으로 투여되며, 선택적으로 유닛 투여량 형태로 투여된다. 일정한 구현들에서, 활성있는 화합물은 하루에 2 회 내지 3회 투여될 수 있다. 바람직한 구현들에서, 활성있는 화합물은 하루에 한번씩 투여될 것이다.

이러한 치료를 받는 환자는, 영장류, 특히 인간, 그리고 말(equine), 소, 돼지 및 양; 및 가금(poultry) 및 일반적 애완동물과 같은 다른 포유동물을 포함하는, 치료가 필요한 어떠한 동물이다.

일정한 구현들에서, 본원에서 제시된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (-)-O-데스메틸벤라팍신)은 단독으로 사용되거나 다른 치료제 또는 다른 타입의 치료적 성분과 함께 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "함께(conjoint) 투여"는 이전에 투여된 치료적 화합물이 여전히 체내에서 유효한 동안에 두번째 화합물이 투여되는 것(예를 들면, 2 개의 화합물의 시너지 효과를 포함할 수 있는, 2 개의 화합물이 환자에서 동시에 유효하다)과 같은 2 개 또는 그 이상의 다른 치료적 화합물의 어떠한 투여 형태를 의미한다. 예를 들면, 다른 효과적 화합물은, 같은 제제 또는 별개의 제제로 투여될 수 있거나, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 치료를 받는 개체는 다른 치료적 화합물의 결합된 효과로부터 혜택을 받을 수 있다. 게다가, "함께(conjoint) 투여"는, 본 발명에서 제공된 화합물이 체내에서 유효한 동안(예를 들면, 치료제의 2 가지 메커니즘은 환자에서 동시에 효과적이며, 이는 2 가지 메커니즘의 시너지 효과를 포함할 수 있다)에 발생하는 두번째, 비-치료적 치료제(예를 들면, 기도 양압 치료제(positive airway pressure treatment))와 조합하여, 본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (-)-O-데스메틸벤라팍신)의 어떠한 투여 형태를 의미한다. 따라서, 그러한 치료를 받는 개체는 다른 치료법의 결합된 효과로부터 혜택을 받을 수 있다.

본원에서 제시된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (-)-O-데스메틸벤라팍신)은 치료적으로 유효한 양(투여량)으로 개체(예를 들면, 포유동물, 바람직하게 인간)에게 투여될 것이다. "치료적으로 유효한 양"은 원하는 치료적 효과(예를 들면, 폐쇄성 수면 무호흡과 같은 수면관련 호흡 장애의 치료 또는 예방)를 유발하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효한 양은 개체의 몸무게, 성별, 나이 및 의학적 병력에 따라서 달라질 것이다. 유효한 양에 영향을 미치는 다른 요인은, 그러나 이에 한정하지 않는, 환자 상태의 심각성, 치료되어야 하는 장애, 화합물의 안정성, 그리고 원한다면 활성 성분과 함께 투여되는 다른 타입의 치료적 성분을 포함할 수 있다. 더 많은 총 투여량은 성분의 다중(multiple) 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다(Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, herein incorporated by reference).

또한 본원에서 제공된 화합물 (예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (-)-O-데스메틸벤라팍신)의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 특정한 이론에 제한됨이 없이, 듈로세틴(duloxetine) 및 벤라팍신은 아민이기 때문에, 그들은 사실상 염기성이며 따라서 약학적으로 허용되는 산 첨가 염(acid addition salt)을 형성하기 위하여 수많은 무기 및 유기산과 반응한다. 그러한 염을 형성하기 위하여 통상적으로 사용되는 산은 파라-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산 뿐만 아니라, 염산, 브롬산, 옥화수소산(hydriodic), 황산 및 인산과 같은 무기산, 그리고 관련된 유기 및 무기산을 포함한다. 그러한 약학적으로 허용되는 염은, 따라서, 설페이트, 피로설페이트(pyrosulfate), 바이설페이트, 설파이트(sulfite), 바이설파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트(pyrophosphate), 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드(iodide), 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트(decanoate), 카프릴레이트(caprylate), 아크릴레이트, 포르메이트(formate), 이소부티레이트(isobutyrate), 카프레이트(caprate), 헵타노에이트(heptanoate), 프로피오레이트(propiolate), 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트(succinate), 수베레이트(suberate), 세바케이트(sebacate), 퓨마레이트(fumarate), 말레이트, 부틴-1,4-다이오에이트(butyne-1,4-dioate), 헥신-1,6-다이오에이트(hexyne-1,6-dioate), 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트(phenylbutyrate), 시트레이트, 락테이트, .베타.-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트(tartrate), 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트(mandelate), 히퓨레이트(hippurate), 글루코네이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 및 이와 유사한 염을 포함한다.

본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (-)-O-데스메틸벤라팍신)의 약학적으로 허용되는 산 첨가 염(acid addition salt)은, 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아마이드, 및 이와 유사한 것과 같은, 다양한 용매화물로 또한 존재할 수 있다. 그러한 용매화물의 혼합물을 또한 제조될 수 있다. 그러한 용매화물의 소스(source)는, 결정화의 용매로부터 얻거나, 조제 또는 결정화의 용매에 원래 내재되어 있거나, 그러한 용매에 후천척으로(adventitious) 존재할 수 있다.

착색제, 방출 성분(release agent), 코팅제, 당미제, 착향제 및 향료, 보존제 및 항산화제 뿐만 아니라, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은, 습윤제, 유화제 및 윤활제는 조성물에 또한 존재할 수 있다.

약학적으로 허용되는 항산화제의 예들은 다음을 포함한다: (1) 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트(sodium bisulfate, 소듐 메타바이설파이트(sodium metabisulfite), 소듐 설파이트 및 이와 유사한 것과 같은, 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 이와 유사한 것과 같은, 지용성 항산화제,; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산, 및 이와 유사한 것과 같은, 킬레이트 성분.

또한 본원에서는 다음을 포함하는 키트(kit)가 제공된다:

a) 본원에서 제공되는 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신) 및 약학적으로 허용되는 첨가제(excipient)를 포함하는 하나 또는 그 이상의 단회(single) 투여량 형태; 및

b) 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애의 치료용 단회(single) 투여 형태의 투여를 위한 지도(instruction)

또한 본원에서는 다음을 포함하는 키트(kit)가 제공된다:

a) 본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신)를 포함하는 첫번째 약학 제제;

b) 다음의 것들 중에서 최소한 어느 하나를 포함하는 두번째 약학 제제: 수면 촉진제(sleep enhancer), 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분, 항-비만 성분, 또는 호흡 구동(respiratory drive)을 안정화하는 성분; 및

c) 첫번째 및 두번째 약학 제제의 투여를 위한 지도(instruction).

일정한 구현들에서, 본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신)의 제제 또는 본원에서 설명한 키트를 제조함으로써, 그리고 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애의 치료 또는 예방에서 제제 또는 키트를 사용함의 장점을 건강관리 제공자에게 마케팅함으로써, 제약 사업을 수행하는 방법이 본원에서 제공된다.

일정한 구현들에서, 수면 촉진제(sleep enhancer), 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분, 항-비만 성분, 또는 호흡 구동(respiratory drive)을 안정화하는 성분과 함께 투여되는 본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신)의 제제, 또는 본원에서 설명한 키트를 제조함으로써, 그리고 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애의 치료 또는 예방에 제제 또는 키트의 사용의 장점을 건강관리 제공자에게 마케팅함으로써, 제약 사업을 수행하는 방법이 본원에서 제공된다.

일정한 구현들에서, 본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신)의 제제 또는 본원에서 설명한 키트를 판매를 위한 배급 네트워크를 제공함으로써, 그리고 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애를 치료 또는 예방하는 제제의 사용에 대해 환자 또는 의사에게 지도 자료를 제공함으로써, 제약 사업을 수행하는 방법이 본원에서 제공된다.

일정한 구현들에서, 수면 촉진제(sleep enhancer), 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분, 항-비만 성분, 또는 호흡 구동(respiratory drive)을 안정화하는 성분과 함께 투여되는 본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신) 의 제제, 또는 본원에서 설명한 키트를 판매를 위한 배급 네트워크를 제공함으로써, 그리고 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제제의 사용에 대에 환자 또는 의사에게 지도 자료를 제공함으로써, 제약 사업을 수행하는 방법에 본원에서 제공된다.

일정한 구현들에서, 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신)의 적당한 제제화 및 투여량을 결정함으로써, 동물에서의 효능 및 독성에 관해 식별된 제제의 치료적 윤곽을 그리는 것을 수행함으로써, 그리고 허용되는 치료적 프로파일을 갖는 것으로 식별된 제제를 판매하기 위한 배급 네트워크를 제공함으로써, 제약 사업을 수행하는 방법이 본원에서 제공된다. 일정한 구현들에서, 방법은 건강관리 제공자에게 제제를 마케팅하기 위한 판매 그룹(sale group)을 제공하는 것을 더 포함한다.

일정한 구현들에서, 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애의 치료 또는 예방에 수면 촉진제(sleep enhancer), 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분, 항-비만 성분, 또는 호흡 구동(respiratory drive)을 안정화하는 성분과 함께 투여되는 본원에서 제공되는 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신)의 적당한 제제화 및 투여량을 결정함으로써, 동물에서의 효능 및 독성에 관해 식별된 제제의 치료적 윤곽을 그리는 것을 수행함으로써, 그리고 허용되는 치료적 프로파일을 갖는 것으로 식별된 제제를 판매하기 위한 배급 네트워크를 제공함으로써, 제약 사업을 수행하는 방법이 본원에서 제공된다.

일정한 구현들에서, 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신)의 적당한 제제화 및 투여량을 결정함으로써, 그리고 제제의 더나은 개발 및 판매를 위한 권리를 제 3자에게, 라이센싱함으로써, 제약 사업을 수행하는 방법이 본원에서 제공된다.

일정한 구현들에서, 폐쇄성 수면 무호흡과 같은, 수면관련 호흡 장애의 치료 또는 예방에서 수면 촉진제(sleep enhancer), 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분, 항-비만 성분, 또는 호흡 구동(respiratory drive)을 안정화하는 성분과 함께 투여되는 본원에서 제공된 화합물(예를 들면, 듈로세틴(duloxetine), (±)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 또는 (+)-O-데스메틸벤라팍신)의 적당한 제제화 및 투여량을 결정함으로써, 그리고 제제의 더나은 개발 및 판매를 위한 권리를 제 3자에게, 라이센싱함으로써, 제약 사업을 수행하는 방법이 제공된다.

용어 "건강관리 제공자"는 사람, 사회, 등에 건강관리 서비스를 제공하는 개인 또는 조직을 의미한다. "건강관리 제공자"의 예들은 의사, 병원, 종신개호시설(continuing care retirement community), 숙련된 간호 시설, 아급성 진료기관(subacute care facility), 클리닉, 다중전문 클리닉(multispecialty clinic), 독립된 외래 센터(freestanding ambulatory center), 가정간호 기관(home health agency) 및 HMO를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 장애 또는 상태를 "예방하는" 치료는, 통계적 샘플에서, 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 장애 또는 상태의 발생을 감소시키거나, 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 상태의 하나 또는 그 이상의 증상의 발생을 지연시키거나, 그 심각성을 감소시키는 화합물에 관해 언급한다.

용어 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 치료제(therapeutic treatment)를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 치료제는 업계에 인식된 것이며 하나 또는 그 이상의 대상 조성물(subject composition)을 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 만약 원하지 않는 상태(예를 들면, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원하지 않는 상태)의 임상적 증상 이전에 투여된다면 그러한 치료제는 예방적(예를 들면, 그것은 원하지 않는 상태가 진전되는 것으로부터 숙주를 보호한다)이며, 반면 원하지 않는 상태의 증상 이후에 투여된다면, 그러한 치료제는 치료적(예를 들면, 그것은 존재하는 상태 또는 그의 부작용을 제거, 완화, 또는 안정시키기 위하여 의도된다)이다.

본원에서 제공된 화합물은, 쥐의 뇌 전체, 시상하부, 또는 줄무늬체(corpus striatum), 각각으로부터 준비된 시냅토솜(synaptosome)에서, 또는 5-HT, NE, 또는 DA에 대한 클론 인간 수송체(cloned human transporter)를 발현하는 생체내에서 배양된 전체 세포에서, 5-HT, NE, 또는 DA의 기능성 흡수의 억제를 위해 테스트된다. 분석에 사용된 방사리간드(radioligand)의 농도는 인지체 수송체(transporter)를 가진 모노아민 기질(substrate)에 대한 K_M이거나, 또는 그 미만이다. 화합물은 완전한 억제 곡선(full inhibition curve)을 얻기 위하여 이중으로(in duplicate) 5 내지 10 개의 다른 농도에서 테스트되었다. 그 다음, IC₅₀ 값(50%까지 조절 활성(control activity)을 억제하는 농도)은 억제 곡선의 비선형 회귀(nonlinear regression) 분석에 의해 결정된다.

1 쥐의 재흡수 수송체( reuptake transporter )에 대한 세로토닌의 기능적 흡수( uptake ) 분석

5-HT 흡수(uptake)의 정량은 수컷 Wistar 쥐의 피질(cortex)로부터 0.32M 수 크로오스 버퍼에서 분리된 시냅토솜을 사용하여 실행되었다. 시냅토솜(100 μg 단백질/포인트)에 의해 방사능표지된 5-HT의 흡수(uptake)는 테스트 화합물 및 [³H]5-히드록시트립트아민(0.1 μCi/포인트)의 존재하에서 37 ℃에서 15 분 동안 웰(well)에서 그들을 배양함으로써 허용되었다.

시냅토솜 및 [³H]5-히드록시트립트아민은 25 mM NaHCO₃, 11 mM 글루코오스 및 50 μM 아스코르브산을 포함하는 Krebs 버퍼 pH 7.4에서 제조되었다. 상기 배양 버퍼는 배양하기 전에 5 분 동안 산화되었다. 기초 대조군(basal control)은 어떠한 흡수(uptake)를 피하기 위하여 4 ℃에서 15 분 동안 배양되었다. 상기 배양에 뒤이어, 유리 [³H]5-히드록시트립트아민을 제거하기 위하여 25 mM NaHCO₃를 포함하는 Krebs 버퍼를 사용하여 수세한 유니필터 96-웰 GFB Packard 플레이트를 통한 여과에 의해 흡수(uptake)가 멈추었다. 그 다음, 흡수(uptake)에 대응하는 유니필터 위에 잔류된 시냅토솜과 관련된 방사능은 신틸레이션 액(scintillation fluid)을 사용한 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(Topcount, Packard)를 사용하여 측정되었다. 비특이 결합(nonspecific binding)은 차가운, 표지되지 않은(unlabeled) 과도한 리간드의 존재하에서 측정되었다. 특이 결합은 총 결합으로부터 비특이 결합을 감산하여 얻었다.

참고 화합물(reference compound)은 IC₅₀ 값을 얻기 위하여 10^-11 M 부터 10^-5 M까지의 범위에서 10 개의 농도에서 이미프라민(imipramine) 테스트되었다. 참조, 예를 들면, Perovics and Muller, "Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors," Arzeim . Forsch./Drug Res ., 45:1145-1148 (1995).

벤라팍신, 라세믹 O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, 및 (-)-O-데스메틸벤라팍신은 상기 분석에서 평가되었다. 결과는 표 1에 나타냈다.

2 인간 재흡수 수송체( reuptake transporter )에 대한 세로토닌 기능적 흡수( uptake ) 분석

인간 세로토닌 재흡수(reuptake)의 억제는 공개된 방법(Gu H, Wall S, Rudnick G. Stable expression of biogenic amine transporters reveals differences in inhibitor sensitivity, kinetics, and ion dependence. J Biol Chem. 269 (10): 7124-7130, 1994)을 사용하여 HEK-293 세포에 발현된 재조합 인간 세로토닌 운반체를 사용하여 분석되었다. HEK-293 세포에서 발현된 인간 세로토닌 수송체(transporter)는 분석하기 전에 평판배양 되었다. 테스트 화합물 및/또는 운반체(vehicle)는 25 ℃에서 20 분 동안 변형된 Tris-HEPES 버퍼 pH 7.1에서 세포(5 x 10⁵/ml)를 사용하여 전배양(preincubate)되었고 그 다음으로 65 nM [³H]세로토닌은 추가적 10 분의 배양기간 동안 첨가되었다. 결합 세포(bound cell)들은 여과되었고 세포에 들어간 삼중수소(tritium)의 양은 [³H]세로토닌 흡수(uptake)를 결정하 기 위하여 액체 신틸레이션 카운터를 사용하여 카운트되었다. 10 μM 플루오세틴(fluoxetine)에 비해 50 퍼센트 또는 그 이상(≥50%)까지의 [³H]세로토닌의 감소는 상당한 억제 활성을 나타낸다. 화합물은 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 μM에서 선별되었다. 분석용 참고 화합물은 플루오세틴(fluoxetine)이며, 그에 대해 7.1 nM의 IC₅₀ 값을 얻었다.

벤라팍신, 라세믹 O-데스메틸벤라팍신, (+)-O-데스메틸벤라팍신, (-)-O-데스메틸벤라팍신, 및 듈로세틴(duloxetine)은 상기 분석에서 평가되었다. 결과는 표 1에 나타냈다.

3 쥐의 재흡수 수송체( reuptake transporter )에 대한 도파민의 기능적 흡수( uptake ) 분석

도파민 흡수(uptake)의 정량은 수컷 Wistar 쥐의 줄무늬체(striatum)로부터 0.32 M 수크로오스 버퍼에서 분리된 시냅토솜을 사용하여 실행되었다. 시냅토솜(20 μg의 단백질/포인트)에 의해 방사능표지된 도파민의 흡수(uptake)는 테스트 화합물 및 [³H]-도파민(0.1 μCi/포인트)의 존재하에서 37 ℃에서 15 분 동안 그들을 배양함으로써 허용되었다. 실험은 깊은 웰(deep well)에서 실행되었다.

시냅토솜 및 [³H]-도파민은 25 mM NaHCO₃, 11 mM 글루코오스 및 50 μM 아스코르브산을 포함하는 Krebs 버퍼 pH 7.4에서 제조되었다. 이러한 배양 버퍼는 배양 되기 전에 5 분 동안 산화되었다. 기초 대조군(basal conterol)은 다른 흡수(uptake)를 피하기 위하여 4 ℃에서 15 분 동안 배양되었다. 상기 배양에 뒤이어, 유리 [³H]-도파민을 제거하기 위하여 25 mM NaHCO₃를 포함하는 Krebs 버퍼를 사용하여 수세된 유니필터 96-웰 GFB Packard 플레이트를 통한 여과에 의해 흡수(uptake)가 멈춰졌다. 흡수(uptake)에 대응하는 유니필터에 잔류한 시냅토솜과 관련된 방사능은 신틸레이션 액(scintillation fluid)을 사용하는 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 (Topcount, Packard)를 사용하여 측정되었다.

참고 화합물 GRB12909는 IC₅₀ 값을 얻기 위하여 10^-11 M부터 10^-6 M까지의 범위에서 8 개의 농도에서 테스트되었다. 참조, Jankowsky et al., "Characterization of sodium-dependent [³H]GBR-12935 binding in brain: a radioligand for selective labeling of the dopamine transport complex," J. Neurochem, 46:1272-1276 (1986).

4 인간 재흡수 수송체( reuptake transporter )에 대한 도파민 기능적 흡수( uptake ) 분석

인간 도파민 재흡수 수송체(reuptake transporter)의 억제는 공개된 방 법(Pristupa, Z.B., Wilson, J.M., Hoffman, B.J., Kish, S.J. and Niznik, H.B. Pharmacological heterogeneity of the cloned and native human dopamine transporter: disassociation of [³H]GBR12,935 binding. Mol. Pharmacol. 45: 125-135, 1994)을 사용하여 CHO-K1 세포에서 발현된 재조합 인간 도파민 수송체를 사용하여 분석되었다. CHO-K1 세포에서 발현된 인간 재조합 도파민 수송체(transporter)는 분석하기 전에 평판배양 되었다. 테스트 화합물 및/또는 운반체(vehicle)는 25 ℃에서 20 분 동안 변형된 Tris-HEPES 버퍼 pH 7.1에서 세포(4 x 10⁵/ml)를 사용하여 전배양되었고 그 다음으로 50 nM [³H]도파민은 추가적 10 분의 배양 기간 동안 첨가되었다. 용해질(lysate)은 가용화된(solubilized) 세포로부터 얻었고 [³H]도파민 흡수(uptake)를 결정하기 위하여 액체 신틸레이션 카운터를 사용하여 용해질(lysate)에 있는 삼중수소(tritium)의 양이 측정된다. 10 mM 노미펜신(nomifensine)에 비해 50 퍼센트 또는 그 이상(≥50%)까지 [³H]도파민 흡수(uptake)의 감소는 상당한 억제 활성을 나타내는 것이다. 화합물은 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 μM에서 선별되었다. 분석용 참고 화합물은 노미펜신(nomifensine)이었고, 그에 대해 11 nM의 IC₅₀ 값을 얻었다.

5 쥐의 재흡수 수송체( reuptake transporter )에 대한 노르에피네프린 기능적 흡수( uptake ) 분석

노르에피네프린의 정량은 수컷 Wistar 쥐의 시상하부로부터 0.32 M 수크로오스 버퍼에서 분리된 시냅토솜을 사용하여 실행되었다. 시냅토솜(100 μg의 단백질/포인트)에 의해 방사능표지된 노르에피네프린의 흡수(uptake)는 테스트 화합물 및 [³H]-노르에피네프린(0.1 μCi/포인트)의 존재하에서 37 ℃에서 20 분 동안 그들을 배양함으로써 허용되었다. 실험은 깊은 웰(well)에서 실행되었다.

시냅토솜 및 [³H]-노르에피네프린은 25 mM NaHCO₃, 11 mM 글루코오스 및 50 μM 아스코르브산을 포함하는 Krebs 버퍼 pH 7.4에서 제조되었다. 상기 배양 버퍼는 배양되기 전에 5 분 동안 산화되었다. 기초 대조군(basal control)은 어떠한 흡수(uptake)를 피하기 위하여 4 ℃에서 20 분 동안 배양되었다. 상기 배양에 뒤이어, 유리 [³H]-노르에피네프린을 제거하기 위하여 25 mM NaHCO₃을 포함하는 Krebs 버퍼를 사용하여 수세한 유니필터 96-웰 GFB Packard 플레이트를 통한 여과에 의해, 흡수(uptake)가 멈추었다. 그 다음으로 흡수(uptake)에 대응하는 유니필터에 잔류한 시냅토솜와 관련된 방사능은 신틸레이션 액을 사용하는 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(Topcount, Packard)를 사용하여 측정되었다.

참고 화합물은 IC₅₀ 값을 얻기 위하여 10^-11 M부터 10^-5 M까지의 13 개의 농도에서 프로트립틸린(protriptyline) 테스트되었다. 참조, Perovics and Muller, "Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors," Arzeim . Forsch ./ Drug Res ., 45:1145-1148 (1995).

6 인간 재흡수 수송체( reuptake transporter )에 대한 노르에피네프린 기능적 흡수

인간 노르에피네프린 재흡수 수송체(reuptake transporter)의 억제는 공개된 방법(Galli A, DeFelice LJ, Duke BJ, Moore KR, Blakely RD. Sodium dependent norepinephrine-induced currents in norepinephrine-transporter-transfected HEK-293 cells blocked by cocaine and antidepressants. J Exp Biol. 198: 2197-2212, 1995)을 사용하는 MDCK 세포에서 발현된 재조합 인간 노르에피네프린 수송체(transporter)를 사용하여 분석되었다. 세포는 분석하기 전에 하루동안 평판배양 되었다. 테스트 화합물 및/또는 운반체(vehicle)는 25 ℃에서 20 분 동안 변형된 Tri-HEPES 버퍼 pH 7.1에서 세포(2 x 10⁵/ml)를 사용하여 전배양되었고, 그 다음으로 25 nM [³H]노르에피네프린은 추가적 10 분의 배양기간 동안 첨가되었다. 용해 질(lysate)은 가용화된(solubilized) 세포로부터 얻었고, [³H]노르에피네프린 흡수(uptake)를 결정하기 위하여 액체 신틸레이션 카운터를 사용하여 용해질(lysate)에 있는 삼중수소(tritium)의 양이 측정되었다. 10 μM 데시프라민(desipramine)에 비해 50 퍼센트 또는 그 이상(≥50%)까지 [³H]노르에피네프린의 감소는 상당한 억제 활성을 나타낸다. 화합물은 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 μM에서 선별되었다. 분석용 참고 화합물은 데시프라민(desipramine)이었고, 그에 대한 1.9 nM의 IC50 값을 얻었다.

: 쥐 및 인간 모노아민(monoamine) 수송체[IC₅₀(nM)]에서 분석에 의한 모노아민 흡수(uptake)의 억제

화합물	쥐			인간
화합물	5- HT	NE	DA	5- HT	NE	DA
벤라팍신	47	360	7,000	27	185	4,680
라세믹 O-데스메틸벤라팍신	110	1,500	7,500	76	1,350	-
(+)-O-데스메틸벤라팍신	-	1,700	-	23	1,920	-
(-)-O-데스메틸벤라팍신	85	430	5,700	62	385	5,390
듈로세틴(duloxetine)				<1	5	499

: 10 μM 농도에서 기능적 재흡수(reuptake)의 50% 미만의 억제를 나타낸다.

: 방사리간드(radioligand) 결합 분석에서 특이 결합의 억제에 대한 IC₅₀ 및 (K_i) 값 (nM)

화합물	수송체
화합물	5- HT	NE
(+)-O-DMV	235 (38.3)	10,600 (10,500)
SEP-227162	805 (131)	3,600 (3,570)

표 2에 나타낸 데이터는 공개된 방법에 따라서 얻었다. HEK293 세포에서 발현된 클론 인간 세로토닌 수용체에 대한 [³H]-파로세틴(paroxetine)의 결합의 억제에 대한 IC₅₀ 값(및 계산된 K_i 값)은 Galli A, DeFelice LJ, Duke BJ, Moore KR, Blakely RD, "Sodium-dependent norepinephrine-induced currents in norepinephrine-transporter-transfected HEK-293 cells blocked by cocaine and antidepressants, Journal of Experimental Biology 198: 2197-2212 (1995)에 따라서 결정되었다. MDCK 세포에서 발현된 클론 인간 노르에피네프린 수용체에 대한 [¹²⁵I]-RTI-55의 결합의 억제에 대한 IC₅₀ 값(및 계산된 K_i 값)은 Shearman LP, McReynolds AM, Zhou FC, Meyer JS, "Relationship between [125I]RTI-55-labeled cocaine binding sites and the serotonin transporter in rat placenta," American Journal of Physiology 275: C1621-9 (1998)에 따라서 결정되었다.

본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별적 간행물 또는 특허가 참조에 의해 포함되는 것으로 특별히 그리고 개별적으로 표시된 것처럼 그 전체로 참조에 의해 이로써 포함된다. 충돌되는 경우에, 본원의 어떠한 정의를 포함하여, 본 발명은, 조절될 것이다.

일정한 구현들이 논의되는 동안, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 상기 명세서 및 하기의 청구항의 관점에서 많은 변형들이 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 전 범위는 그들의 동등물의 전 범위에 추가한, 청구항, 및 그러한 변형들을 추가한, 명세서에 참조된 것에 의해 결정될 것이다.

Claims

환자의 수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법에 있어서,

O-데스메틸벤라팍신(O-desmethylvenlafaxine), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(solvate)의 치료적으로 유효한 양을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신은 (+) 거울상체(enantiomer)가 풍부한 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신은 (-) 거울상체(enantiomer)가 풍부한 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신은 (+)-O-데스메틸벤라팍신이 실질적으로 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신은 두번째 활성 성분과 함께 투여되며, 상기 두번째 활성 성분은 수면 촉진제(sleep enhancer), 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분, 항-비만 성분, 또는 호흡 구동(respiratory drive)을 안정화하는 성분인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신은 기도 양압 치료제(positive airway pressure treatment)와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신은 구강, 설하(sublingually), 또는 구강 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
환자의 수면관련 호흡 장애를 치료하는 방법에 있어서, 듈로세틴(duloxetine), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 듈로세틴(duloxetine)은 두번째 활성 성분과 함께 투여되며, 상기 두번째 활성 성분은 수면 촉진제(sleep enhancer), 과도한 주간 졸림을 치료하는 성분, 항-비만 성분, 또는 호흡 구동(respiratory drive)을 안정화하는 성분인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 듈로세틴(duloxetine)은 기도 양압 치료제(positive airway pressure treatment)와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 듈로세틴(duloxetine)은 구강, 설하(sublingually), 또는 구강 흡입에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 수면관련 호흡 장애는 폐쇄성 수면 무호흡(obstructive sleep apnea)인 것을 특징으로 하는 방법.