WO2011155797A2 - 결정형 오-데스메틸벤라팍신의 헤미옥살레이트염, 그의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물 - Google Patents

결정형 오-데스메틸벤라팍신의 헤미옥살레이트염, 그의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물 Download PDF

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disorder
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김정훈
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Definitions

  • the present invention relates to crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition, maximizing solubility and exhibiting non-hygroscopicity, so as to have the physicochemical properties of a pharmaceutically preferred solid substance.
  • Depression is a disease that causes various cognitive and psychosomatic symptoms due to decreased motivation and depression, and its prevalence has recently increased. Depression causes biochemical, genetic, and environmental factors, and neurochemical factors such as norepinephrine and serotonin are closely related. For this reason, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) or serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) are mainly used for the treatment of depression. Among them, venlafaxine hydrochloride is a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) and is widely used for the treatment of depression, panic anxiety and panic disorder.
  • SSRI serotonin reuptake inhibitor
  • SNRIs serotonin norepinephrine reuptake inhibitors
  • O-desmethylvenlafaxine is an active metabolite of venlafaxine in which methyl groups have been removed from venlafaxine, known in US Pat. No. 4,535,18 as a fumarate salt, and known as a serotonin norepinephrine reuptake inhibitor.
  • the fumarate salt of O-desmethylvenlafaxine has low solubility and poor permeability, so that the physicochemical property is inappropriate for pharmaceutical use.
  • compositions are to increase the solubility of the active ingredient to increase the bioavailability, and to exhibit non-hygroscopicity to increase the fluidity.
  • the increased solubility of the drug in solid form can have several advantages.
  • bioavailability can be increased. Solubility of any drug is an important factor in absorption because almost all drugs are absorbed when they are dissociated in a single molecule in an aqueous medium.
  • the amount of water in the intestines is different in the human body, for example, the amount of water in the colon is very small compared to other organs, and the secretion of gastric juice and intestinal fluid is different between individuals. Within the environment, it can be absorbed constantly without deviation.
  • dosage forms can be made. Possible dosage forms include tablets, capsules, troches, dispersants, suspensions, suppositories, ointments, lotions, poultices, pastes, powders, creams, solutions, injections, patches, nasal sprays, oral sprays Etc.
  • the formulation size should be free for the convenience of application in the human body, and the larger the water solubility, the better.
  • the single dose to be administered is 2 ml and no intranasal spray is possible, but if a single dose is dissolved in 0.2 ml, the single dose is 0.2 ml.
  • the ml makes the nasal spray possible.
  • there are limitations of experimental animals such as limited gastric volume (usually 2-3ml for Rat, 0.2-0.3ml for mouse) or intravenous volume, so the higher the solubility of the drug, the more the volume is not limited. A large amount can be administered.
  • the hygroscopicity of the drug substance causes decisive problems, such as a decrease in the content, and a number of unfavorable characteristics such as adhesion to the production container. do.
  • Korean Patent Publication No. 10-0875610 discloses a succinate salt of O-desmethylvenlafaxine with improved solubility and absorption, and a formulation containing O-desmethylvenlafaxine succinate salt is known under the name Pristiq®. It is sold at.
  • Pristiq® a formulation containing O-desmethylvenlafaxine succinate salt
  • the known solubility of O-desmethylvenlafaxine succinate is 25 ⁇ 45mg / ml low solubility is limited in the amount contained in the unit formulation.
  • Korean Unexamined Patent Publication No. 2009-0117127 discloses (4- (2- (dimethylamino) -1- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl) phenoxy) phosphate with improved solubility compared to O-desmethylvenlafaxine succinate. It is. However, altering the original chemical structure of O-desmethylbenlacfaxine may cause unexpected toxicity when administered in vivo.
  • Korean Unexamined Patent Publication Nos. 2005-0013125 and WO 09/017813 and WO 09/095431 are known formate, saccharate, glucuronate and orotate salts of O-desmethylvenlafaxine, respectively. Although it has been described to have improved solubility or absorption compared to desmethylvenlafaxine succinate or O-desmethylvenlafaxine fumarate, even if a very acidic acid is used or the solubility is improved, which may be a problem when administered in vivo. It wasn't that big.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2008-0041695 generally describes that non-toxic salts can be formed by using the same amount of various acids, and WO 2009/053840, WO 2009/114685, WO 2009/155488, WO 2010/008735, etc. disclose salts with O-desmethylvenlafaxine and oxalic acid, benzoic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, mesylic acid, mandelic acid, malic acid, quinic acid, palmitic acid It is.
  • WO 2009/138234 also describes a process for the preparation of O-desmethylvenlafaxine hemioxalate in which hemi salts are produced using half the amount thereof without using the same amount of oxalic acid.
  • O-desmethylvenlafaxine hemioxalate prepared by the above method is amorphous and has a very high hygroscopicity, which is a pharmaceutically undesirable property.
  • the inventors of the present invention while conducting salt formation studies to maximize the solubility of O-desmethylvenlafaxine, found that the crystals of certain O-desmethylvenlafaxine hemioxalate were surprisingly excellent in solubility and little hygroscopicity. Was completed. The contents will be described in detail below.
  • the present invention provides a crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate that characterizes X-ray diffraction peaks at 13.3, 14.4, 15.9, 19.7, 20.5, 22.4 and 26.5 ⁇ 0.2 ° 2 ⁇ . To provide.
  • Crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate according to the present invention is represented by the following formula (1), which is a substance produced by combining two molecules of O-desmethylvenlafaxine with one molecule of oxalic acid and one molecule of water. It is characterized in that the island is maximized.
  • Crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate according to the present invention can be judged by several characteristic 2 ⁇ diffraction angles shown in powder X-Ray Diffraction and melting point through differential scanning calorimetry. have. Specifically, the crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate of the present invention has diffraction angles (2 ⁇ ⁇ 2) of 13.3, 14.4, 15.9, 19.7, 20.5, 22.4, and 26.5 in powder X-ray diffraction spectra as shown in FIG. 0.2) has a crystal structure characteristically.
  • the crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate of the present invention has a melting point of 202 to 208 ° C. measured by a differential scanning calorimetry (DSC) together with the X-ray diffraction pattern.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate according to the present invention is characterized in that its solubility in water is greatly improved. More than 2,000 mg of substance is dissolved when measured for solubility (mg of solute soluble in 1 ml water).
  • the solubility of O-desmethylvenlafaxine succinate known from the prior art Republic of Korea Patent Publication No. 10-0875610 or O-desmethylvenlafaxine oxalate known from WO 2010/008735 and the like is very large compared to 100 mg or less.
  • the crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate according to the present invention is characterized by low water absorption.
  • the crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate according to the present invention has little or no moisture absorption under 54 to 85% of ordinary atmospheric conditions.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate.
  • Crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate according to the present invention can be obtained by turbidity of O-desmethylvenlafaxine in an organic solvent and then reacted by adding oxalic acid to filter, wash and dry the precipitated crystals.
  • the organic solvent may be methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, acetone or a mixture thereof, and double isopropyl acetate. Is preferred.
  • the amount of the organic solvent added to the reaction may be used in a volume of 1 to 100 mL with respect to 1 g of O-desmethylvenlafaxine, and preferably 2 to 30 mL.
  • Oxalic acid which forms crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate, can be used for anhydrides, dihydrates, or mixtures thereof, and oxalic acid dihydrate is preferable.
  • the amount of oxalic anhydride or oxalic acid dihydrate that is added to the reaction may be added in a molar ratio of O-desmethylvenlafaxine at a ratio of 0.2 to 0.8 relative to O-desmethylvenlafaxine, and is preferably added at a ratio of 0.4 to 0.6.
  • the present invention also relates to a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor comprising crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate as an active ingredient.
  • Crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate according to the present invention is absorbed into O-desmethylvenlafaxine, an active metabolite of venlafaxine, and can be usefully used as a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor.
  • the present invention is depression, fibromyalgia, anxiety, panic disorder, agoraphobia, post-traumatic stress disorder, premenstrual syndrome, attention deficit disorder, obsessive-compulsive personality disorder, social anxiety disorder, pan-anxiety disorder, autism, schizophrenia, obesity, nervousness Anorexia, anorexia nervosa, Tourette syndrome, vasomotor flushing, cocaine and alcoholism, sexual dysfunction, borderline personality disorder, chronic fatigue syndrome, incontinence, migraine, chronic back pain, ring pain, central pain diabetic neuropathy, and herpes It may be useful as a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor in the treatment, alleviation and prevention of diseases selected from neuropathic pain such as neuropathy and central nervous system diseases such as Raynaud's syndrome.
  • the present invention is directed to conventional pharmaceutical methods (e.g., 'Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co.' Formulated) into a formulation comprising one or more excipients.
  • excipients examples include tablets, capsules, troches, dispersants, suspensions, suppositories, ointments, lotions, poultices, pastes, powders, creams, solutions, injections, patches, nasal sprays, oral sprays, and the like.
  • the type is well illustrated in Handbook of Phamaceutical Excipents, 6 th edition, Pharmaceutical Press.
  • the present invention provides the following advantages.
  • O-desmethylvenlafaxine is less affected by factors that can inhibit the absorption of O-desmethylvenlafaxine (mainly due to solubility), such as the gastrointestinal environment with less moisture in the human body or the amount of water administered during oral administration. It can increase the bioavailability of.
  • the drug can be dissolved and administered at a high dose irrespective of the dose limit volume of the animal, making it easy to confirm the toxicity that can be expressed by the drug.
  • Figure 1 shows the powder X-ray diffraction spectroscopy of the crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate prepared in Example 1 according to the present invention.
  • Figure 2 shows the powder X-ray diffraction spectroscopy of the amorphous O- desmethylvenlafaxine hemioxalate prepared in Comparative Example 3.
  • Figure 3 compares the solubility of Example 1 and Comparative Examples 1, 2 according to the present invention.
  • Example 4 is a comparative evaluation of the hygroscopicity of the crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate of Example 1 and the amorphous O-desmethylvenlafaxine hemioxalate of Comparative Example 3 according to the present invention.
  • O-desmethylvenlafaxine succinate was prepared by reacting succinic acid with O-desmethylbenlacfaxine free base by a method known in Korean Patent Publication No. 10-0875610.
  • O-desmethylvenlafaxine hemioxalate was prepared by a method known from WO 2009/138234, and X-ray diffraction analysis confirmed that the resulting salt was amorphous.
  • the amorphous O-desmethylvenlafaxine hemioxalate of Comparative Example 3 began to absorb moisture from 54% of relative humidity and was absorbed by more than 6%, showing a semi-solid appearance, indicating that the fluidity was significantly reduced.
  • the crystalline O-desmethylvenlafaxine hemioxalate monohydrate of Example 1 according to the present invention hardly absorbed even at a relative humidity of 85%, and it can be seen that it has good fluidity.

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Abstract

본 발명은 용해도를 극대화시키고, 비흡습성을 나타내어 제약학적으로 바람직한 고형 물질의 물리화학적 특성을 갖는 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트, 그의 제조방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트는 용해도가 높아 약물의 생체이용률을 증가시킬 수 있고, 조성물 크기에 제한없이 매우 용이하게 여러 제형을 설계할 수 있으며, 동물의 투여 한계 부피에 관계없이 약물을 고용량으로 투여 가능하므로 발현 가능한 독성을 확인하기에 용이하고, 흡습성이 적기 때문에 원료 유통 및 제제 생산에 적합하다.

Description

결정형 오-데스메틸벤라팍신의 헤미옥살레이트염, 그의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물
본 발명은 용해도를 극대화시키고, 비흡습성을 나타내어 제약학적으로 바람직한 고형 물질의 물리화학적 특성을 갖는 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트, 그의 제조방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
우울증은 의욕저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지 및 정신 신체적 증상을 가져오는 질환으로 최근 그 유병율이 증가하고 있다. 우울증의 원인에는 생화학적인 요인, 유전적 요인, 환경적 요인이 있으며, 생화학적인 요인으로 노르에피네프린 및 세로토닌과 같은 신경전달물질이 밀접한 관계가 있다. 이러한 이유로 우울증 치료에 있어 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) 또는 세로토닌-노르에피테프린 재흡수 방지제(SNRI, Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor)가 주로 우울증 치료 목적으로 쓰이고 있다. 이 중 벤라팍신염산염은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 방지제(SNRI, Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor)로서 우울증, 범불안장애 및 공황장애 치료 용도로서 널리 사용되고 있다.
O-데스메틸벤라팍신(O-desmethylvenlafaxine)은 벤라팍신에서 메틸기가 제거된 벤라팍신의 활성 대사체로 푸마레이트 염의 형태로서 미국특허 4,535,18호에 공지되어 있으며, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제로 알려진 물질이다. 하지만 O-데스메틸벤라팍신의 푸마레이트 염은 용해도가 작고 투과성이 좋지 않아 제약학적으로 사용하기에 물리화학적 특성이 부적절함이 이미 알려져 있다.
제약학적으로 바람직한 고형 물질의 특성은 유효성분의 용해도를 크게하여 생체이용률을 증가시키며, 비흡습성을 나타내어 유동성을 증가시키는 것이다. 고체형태의 약물이 용해도가 커지면 여러 이점이 있을 수 있다. 첫째, 생체이용률이 증가 될 수 있다, 거의 모든 약물은 수성 매질 내에서 단 분자로 해리 상태로 있을 때 흡수되므로 어떠한 약물의 용해성은 흡수에 있어 중요한 요소이다. 인체 내에서 각 장관의 수분량은 각기 다른데, 예를 들면 직장(Colon)에서의 수분량은 타 장기에 비해 극히 적고, 또 개체간 위액 및 장액의 분비량도 다르므로, 큰 용해성을 가질수록 좀 더 다양한 위장관 환경 내에서, 편차없이 일정하게 흡수 될 수 있다. 또 투여시 같이 음용하는 물이 많거나 적은 경우, 심지어 구강내 붕해정과 같이 타액만으로 복용하는 경우에도 항상 투여된 양만큼의 약물이 용해될 수 있어야 흡수 편차를 줄일 수 있다. 둘째, 다양한 투여형태를 만들 수 있다. 만들 수 있는 투여형태로는 정제, 캡슐제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 좌제, 연고제, 로션, 습포제, 페이스트제, 산제, 크림제, 용액제, 주사제, 패치제, 비내분무제, 구강내분무제 등이 있다. 이러한 제형을 만들기 위해서는 인체내 적용 편의성을 위해 그 제형 크기를 자유롭게 할 수 있어야 하고, 제형크기를 자유롭게 하려면 수용해성이 크면 클수록 좋다. 예를 들어 비내 분무제를 제조할 경우, 1회 투여량이 2 ml 에 용해된다면, 투여할 1회 용량이 2 ml가 되어 비내 분무를 할 수가 없지만 1회 투여량이 0.2 ml에 용해된다면 1회 용량이 0.2 ml가 되므로 비강분무가 가능하게 된다. 셋째, 약물 본연의 독성을 확인하기가 용이해진다. 어떠한 약물을 개발하기 위해서는 약물이 인체 내에서 미칠 수 있는 모든 독성을 확인 할 수 있어야 하고 그러기 위해서 가능한 많은 양을 동물에 투여할 수 있어야 한다. 하지만 제한되어 있는 위장 용적(통상Rat의 경우 2~3ml, mouse의 경우 0.2~0.3ml등) 이나 정맥시 투여 가능 부피등 실험동물의 한계가 있으므로, 약물의 용해도가 클수록 투여 부피에 제한을 받지 않고 많은 양을 투여할 수 있게 된다.
또한, 통상의 대기조건 또는 다소 습한 환경에서도 흡습성이 없어야 한다. 원료의약품이 생산되고 유통 되고 다시 완제의약품으로 재생산 되는 과정에서 원료의약품 특히 주성분으로 사용되는 원료의 흡습은 함량저하와 같은 결정적인 문제 를 일으키고 또 제조시 유동성 저하 생산 컨테이너 내 부착등 여러 좋지 않은 특징을 가지게 된다.
O-데스메틸벤라팍신 및 O-데스메틸벤라팍신 푸마레이트의 용해도 및 흡수 특성을 개선하고자 여러 시도들이 행하여져 왔다. 예를 들어 대한민국 등록특허공보 10-0875610호에는 용해도 및 흡수를 개선한 O-데스메틸벤라팍신의 석시네이트염이 공지되어 있고, O-데스메틸벤라팍신 석시네이트염을 포함한 제제는 Pristiq®이라는 이름으로 미국에서 판매되고 있다. 하지만 공지된 O-데스메틸벤라팍신 석시네이트의 용해도는 25~45mg/ml 로서 용해도가 낮아 그 단위 제제에 함유되는 양이 제한적인 단점이 있다.
대한민국 공개특허공보 2009-0117127호에는 O-데스메틸벤라팍신 석시네이트에 비하여 용해도가 향상된 (4-(2-(디메틸아미노)-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸)페녹시)포스페이트가 개시되어 있다. 하지만 O-데스메틸벤락팍신의 본래의 화학구조를 변경한 것으로 생체 내에 투여 시 예상치 못하는 독성이 나타날 수 있다.
대한민국 공개특허공보 2005-0013125호, 국제공개공보 WO 09/017813 및 WO 09/095431에는 각각 O-데스메틸벤라팍신의 포르메이트, 사카리네이트, 글루쿠로네이트, 오로테이트 염이 공지되어 있고, O-데스메틸벤라팍신 석시네이트 또는 O-데스메틸벤라팍신 푸마레이트와 비교하여 용해도 향상이나 흡수가 증진된 것이라 기재되어 있지만 생체내 투여 시 문제가 될 수 있는 매우 산성이 강한 산을 쓰거나, 용해도가 향상되었다 하더라도 그 정도가 크지 않았다.
일반적으로 어떠한 약물에 동량의 산이나 염기를 반응시켜 그 약물의 물성을 개선시키는 것은 당업계에서는 공지된 사실이다. O-데스메틸벤라팍신의 경우에도 대한민국 공개특허공보 2008-0041695호에서 동량의 여러 가지 산을 써서 무독성 염을 형성할 수 있다고 일반적으로 기술하고 있고, 국제공개공보 WO 2009/053840, WO 2009/114685, WO 2009/155488, WO 2010/008735 등에 O-데스메틸벤라팍신과 옥살산, 벤조산, 락트산, 주석산, 씨트르산, 말레인산, 염산, 황산, 메실산, 만델산, 말산, 퀸산, 팔미트산과의 염이 개시되어 있다.
또한, WO 2009/138234에는 동량의 옥살산을 사용하지 않고 이의 절반의 량을 사용하여 헤미염을 생성시킨 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트의 제조방법에 대한 방법이 기술되어 있다. 하지만 상기 방법에 의해 제조되는 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트는 무정형으로서, 제약학적으로 바람직하지 못한 성질인 흡습성이 매우 크다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
본 발명자들은 O-데스메틸벤라팍신의 용해도를 극대화하기 위해 염 형성 연구를 하던 중, 특정의 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트의 결정에서 놀랍게도 용해도가 매우 뛰어나고 흡습성도 거의 없다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 그 내용은 아래에 상세히 설명하기로 한다.
본 발명은 제약학적으로 바람직하여 여러 제제 형태로 쉽게 설계되고, 독성 확인이 용이한 물리화학적 특성을 갖도록 용해도를 극대화하고, 비흡습성을 나타내는 O-데스메틸벤라팍신을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 13.3, 14.4, 15.9, 19.7, 20.5, 22.4 및 26.5 ± 0.2° 2θ에서 X선 회절 피크를 특징적으로 나타내는 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물을 제공한다.
본 발명에 따른 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 하기 화학식 1로 표시되며, 2분자의 O-데스메틸벤라팍신과 1분자의 옥살산 및 물 1분자가 결합하여 생성된 물질로 그 수용해도가 극대화된 것을 특징으로 한다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2011004284-appb-I000001
본 발명에 따른 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 분말 X선 회절분광도(Powder X-Ray Diffraction)에서 나타난 몇 개의 특징적인 2θ회절각과 시차주사열량계를 통한 융점 등으로 판단할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 도 1에 나타낸 바와 같이 분말 X선 회절분광도에서 13.3, 14.4, 15.9, 19.7, 20.5, 22.4 및 26.5의 회절각 (2θ±0.2)에서 특징적으로 나타내는 결정구조를 갖는다.
본 발명의 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 상기 X-선 회절 패턴과 아울러 시차주사열량계(DSC)에 의한 방법으로 측정된 융점 202~208℃을 가진다.
본 발명에 따른 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 물에 대한 용해도가 매우 향상됨을 그 특징으로 한다. 용해도(1ml 물에 용해가능한 용질의 양, mg)를 측정하였을 때 2,000mg이상의 물질이 용해된다. 종래 기술인 대한민국 등록특허공보 10-0875610호에 공지된 O-데스메틸벤라팍신 석시네이트 혹은 WO 2010/008735등에 공지된 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트의 용해도가 100mg이하인 것과 비교하여 그 효과가 매우 크다.
또한, 본 발명에 의한 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 물에 대한 흡습이 적은 것을 특징으로 한다. 본 발명에 의한 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 통상의 대기조건인 54~85%에서 흡습되지 않거나 되더라도 그 정도가 적다.
또한, 본 발명은 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 O-데스메틸벤라팍신을 유기용매에 혼탁 시킨 후 옥살산을 가하여 반응시켜 석출된 결정을 여과하고 세척 및 건조하여 얻을 수 있다. 상기 제조방법에서 유기용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 이중 이소프로필 아세테이트가 바람직하다. 반응에 첨가되는 유기용매의 양은 O-데스메틸벤라팍신 1g 중량에 대해서 1 내지 100mL 부피를 사용할 수 있으며, 2~30 mL를 사용하는 것이 바람직하다. 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물을 형성케하는 옥살산은 무수물, 이수화물, 또는 이들을 혼합하여 사용할 수 있으며 옥살산 이수화물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응에 투입되는 옥살산 무수물 또는 옥살산 이수화물의 양은 O-데스메틸벤라팍신 대한 몰 비율로 O-데스메틸벤라팍신 대비 0.2~0.8의 비율로 첨가 할 수 있으며, 0.4~0.6의 비율로 투입하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물을 유효성분으로 포함하는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 방지제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 벤라팍신의 활성 대사체인 O-데스메틸벤라팍신으로 흡수되어 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 방지제로 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 본 발명은 우울증, 섬유근통, 불안, 공황장애, 광장공포증, 외상후 스트레스 장애, 월경전 증후군, 주의력 결핍장애, 강박성 인격장애, 사회 불안 장애, 범 불안 장애, 자폐증, 정신 분열증, 비만증, 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 뚜렛 증후군, 혈관운동 홍조, 코카인 및 알코올중독, 성기능장애, 경계성 인격장애, 만성피로증후군, 요실금, 편두통, 만성요통, 환지통, 중추성 통증 당뇨병성 신경병증, 및 포진후 신경병증과 같은 신경병증성 통증 및 레이노증후군과 같은 중추신경계 질환에서 선택되는 질환을 치료, 경감 및 예방하는데 있어 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 방지제로 유용하게 쓰일 수 있다.
본 발명은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 방지제로 사용하기 위한 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물을 생체 내 투여시 통상의 약제학적인 방법(예를 들어 ‘Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co.’에 예시된 방법)에 의해 하나 이상의 부형제를 포함하는 제제로 제형화 할 수 있다. 예를 들면 정제, 캡슐제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 좌제, 연고제, 로션, 습포제, 페이스트제, 산제, 크림제, 용액제, 주사제, 패치제, 비내분무제, 구강내 분무제 등이 있을 수 있으며, 그 종류는 ‘Handbook of Phamaceutical Excipents, 6th edition, Pharmaceutical Press’에 잘 예시되어 있다.
본 발명은 다음과 같은 장점을 제공한다.
첫째, 인체내 수분이 적은 위장관 환경이나 경구투여시 같이 투여되는 물의 양등, O- 데스메틸벤라팍신의 흡수를 저해시킬수 있는 요인(주로 용해도에 기인한)에 대하여 영향을 적게 받게 하므로써 O-데스메틸벤라팍신의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
둘째, 용해도가 매우 높은 O-데스메틸벤라팍신을 제공함으로써 조성물의 크기에 제한없이 매우 용이하게 여러 제형을 설계 할 수 있다.
셋째, 동물의 투여 한계 부피에 관계없이, 약물을 고용량으로 용해하여 투여 가능하므로, 약물로 발현 가능한 독성을 확인하기 용이해진다.
넷째, 흡습성이 적어 대기중 수분에 의해 흡습되지 않아 생산 및 유통이 용이하다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물의 분말 X선 회절분광도를 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 3에서 제조된 무정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트의 분말 X선 회절분광도를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1 및 비교예 1, 2 의 용해도를 비교한 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 1의 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물와 비교예 3의 무정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트에 대한 흡습성을 비교 평가한 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물의 제조
O-데스메틸벤라팍신 30.0g(114mmol)을 이소프로필아세테이트 500ml에 혼탁 시킨 후, 옥살산이수화물 7.5g(60mol)을 천천히 가한 다음 상온에서 24시간 교반 시킨다. 반응 종료 후 석출된 결정을 여과하고 이소프로필 아세테이트 사용하여 세척한다. 세척 후 50℃ 열풍 건조기를 이용하여 12시간 건조하여 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물을 34.8g(수율 96%)을 수득하였다. 다음과 같이 1H NMR을 측정하여 염 형성을 확인하였고, X선 회절분석을 하여 도 1 에 나타낸 바와 같이 생성된 염이 결정임을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.04(d, J=8.0Hz, 2H), 6.67(d, J=8.0Hz, 2H), 3.29(m, 1H), 2.93(br, 1H), 2.80(m, 1H), 2.49(s, 4H), 1.60-1.25(br, 6H), 1.15-0.85(br, 4H)
융점 : 202~208℃(DSC 피크)
KF 수분량 측정: 2.94% (일수화물 이론치 2.76%)
TGA 분석시 수분에 의한 Wt. Loss: 2.80% (일수화물 이론치 2.76%)
<비교예 1> 결정형 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트의 제조
O-데스메틸벤라팍신 10.0g(38.0mmol)을 이소프로필아세테이트 80ml에 혼탁 시킨 후, 상온에서 이소프로필 아세테이트(20ml)녹인 옥살산이수화물 5g(39.7mmol)을 천천히 적가한 다음 상온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후 석출된 결정을 여과하고 이소프로필 아세테이트 사용하여 세척한다. 세척 후 50도 열풍 건조기를 이용하여 12시간 건조하여 결정형 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트염 13.8g(수율 97%)을 수득하였다. 다음과 같이 1H NMR 측정하여 염 형성을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.11(d, J=8.0Hz, 2H), 6.71(d, J=8.0Hz, 2H), 3.55(m, 1H), 3.43(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.49(s, 4H), 1.60-1.30(br, 6H), 1.25-0.80(br, 4H)
<비교예 2> O-데스메틸벤라팍신 석시네이트의 제조
대한민국 등록특허공보 10-0875610호에 공지된 방법으로 O-데스메틸벤락팍신 유리염기에 석신산을 반응시켜 O-데스메틸벤라팍신 석시네이트를 제조하였다.
<비교예 3> 무정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트의 제조
국제공개특허공보 WO 2009/138234호에 공지된 방법으로 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트를 제조하였으며 X선 회절분석을 하여 도 2에 나타낸 바와 같이 생성된 염이 무정형임을 확인하였다.
<실험예 1> 물에 대한 용해도 평가
실시예 1에서 제조된 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물과 비교예 1에서 제조된 O-데스메틸벤라팍신 옥살레이트 및 O-데스메틸벤라팍신 석시네이트를 가지고 증류수 1ml 에 각각 염을 조금씩 넣고 진탕 혼화하여 더 이상 용해되지 않을 때까지 용해시키고 용해 가능한 그 최대량을 구하여 표 1 및 도 3에 도시하였다.
표 1
Figure PCTKR2011004284-appb-T000001
<실험예 2> 흡습도 평가
실시예 1에서 제조된 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물 과 비교예 3에서 제조된 무정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트를 가지고 상대습도 54%, 75% 및 85%의 가습 챔버에 넣고 3일후의 수분 변화를 도 4에 도시하였다.
비교예 3의 무정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트는 상대습도 54% 부터 흡습이 시작되어 무려 6% 이상의 흡습이 되었으며 반고상의 성상을 보여 유동성이 현저히 떨어짐을 확인 할 수 있었다. 반면 본 발명에 따른 실시예 1의 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물은 상대습도 85% 까지도 거의 흡습이 일어나지 않았으며, 양호한 유동성을 지니고 있음을 알 수 있다.

Claims (4)

13.3, 14.4, 15.9, 19.7, 20.5 22.4 및 26.5 ± 0.2° 2θ에서 X선 회절 피크를 특징적으로 나타내는 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물.
O-데스메틸벤라팍신과 옥살산 또는 이의 수화물을 1 : 0.4~0.6의 몰 비율로 반응시키는 것을 특징으로 하는 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트의 제조방법.
제 1 항에 기재된 결정형 O-데스메틸벤라팍신 헤미옥살레이트 일수화물을 유효성분으로 하며, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 방지용 약학적 조성물.
제 3 항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 방지는 우울증, 섬유근통, 불안, 공황장애, 광장공포증, 외상후 스트레스 장애, 월경전 증후군, 주의력 결핍장애, 강박성 인격장애, 사회 불안 장애, 범 불안 장애, 자폐증, 정신 분열증, 비만증, 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 뚜렛 증후군, 혈관운동 홍조, 코카인 및 알코올중독, 성기능장애, 경계성 인격장애, 만성피로증후군, 요실금, 편두통, 만성요통, 환지통, 중추성 통증 당뇨병성 신경병증, 및 포진후 신경병증과 같은 신경병증성 통증 및 레이노증후군과 같은 중추신경계 질환 중에서 선택되는 질환을 치료, 경감 및 예방하기 위한 것임을 특징으로 하는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 방지용 약학적 조성물.
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