TW200901956A - Methods and compositions for treating sleep-related breathing disorders - Google Patents

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200901956 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之揭示内容係關於用於治療與睡眠相關之呼吸疾 病的方法及組合物。 此申請案主張2007年4月9曰申請之美國臨時申請案第 60/922,466號之優先權，該案之全文以引用的方式併入本 發明中。 【先前技術】

在過去數年中，已作出諸多努力，致力於研究呼吸疾病 之離散群’該等疾病主要在睡眠期間發生，結果可能在醒 來數小時内以嗜睡之形式持續存在，從而表現為實質經濟 損失（例如’損失數千人力小時）或雇用安全係數（例如，在 操作重型機械期間雇員心不在焉）。與睡眠相關之呼吸疾 病的特徵為呼吸反覆減少（呼吸不足）、呼吸週期性停止（呼 吸暫停）或通氣連續或持續減少。 I而§，睡眠呼吸暫停係定義為在睡眠期間鼻與口處 氣流間歇性停止。根據慣例，持續至少10秒之呼吸暫停已 被視=要緊的’但在A多數㈣中呼吸暫停持續20-30秒 且可能長達2-3分鐘。雖然關於應視為臨床重要之最少呼 人數存纟（不確定性，但當大多數個體引起醫學 界的注意時’發現其每切_發生至少Π)至15次事件。 停已被分為三種類型：中樞型、阻塞型及混 口歪。在中樞型睡眠呼吸暫 ^ η^^ ^ T f所有呼吸肌之神經驅動 解間4除。在阻塞型睡 7及暫#中，儘管持續呼吸驅 130426.doc 200901956 動，但由於口咽呼吸道阻塞而氣流停止。由中樞型呼吸暫 停、繼之以阻塞型部分組成之混合型呼吸暫停為阻塞型睡 眠呼吸暫停之變體。呼吸暫停之最常見類型為阻塞型睡眠 呼吸暫停。 已確定多達24〇/〇工作成年男性及9%類似女性患有阻塞型 睡眠呼吸暫停症候群（0SAS)，在六十歲時發病率達最高 峰。已描述在達24%中年男性及1 4〇/。同年齡女性中存在有 作為OS AS之幾乎不變之特徵的習慣性嚴重打鼾且在年 長個體中發病率甚至更高。 阻塞型睡眠呼吸暫停症候群之明確事件為上呼吸道之阻 塞，其常常在口咽位置處。所產生之呼吸暫停通常導致進 行型窒息，直至個體暫時自睡眠狀態醒來，進而恢復呼吸 道通暢性且因而恢復氣流。 導致OSAS中上呼吸道萎陷之一個重要因素係在吸氣行 為期間產生臨界低氣壓，其超過呼吸道擴張肌及外展肌維 持呼吸道穩定性之能力。睡眠藉由減少包括擴張肌及外展 肌之上呼吸道肌肉的活動而起關鍵作用。 在患有OSAS之大多數個體中’呼吸道通暢性亦在結構 上文抽且因此有阻塞傾向。在少數個體中，結構性受損通 ㈣歸因於明顯解剖學異常，亦即腺樣體扁桃體肥大、後 縮顎或舌肥大。然而，在易患〇SAS之大多數個體中結 構性異常僅僅為呼吸道尺寸之細微減小，亦即"咽部擁擠 ，’。肥胖亦常常促使上呼吸道中所見之尺寸的減小。實際 上為由上呼吸道内腔尺寸減小引起之顎部及咽部軟組織之 130426.doc 200901956 高頻振動的打軒行為通常經由產生軟組織水腫而使變窄加 劇。 作為OS AS特徵之夜間窒息及自睡眠覺醒之復發性發作 導致-系列繼發性生理事件，其又引起該症候群之臨床併 《症。最常見表現為神經精神及行為障礙據認為其係由 為復發性覺醒反應所誘發之睡眠斷斷續續㈣啊恤“⑽) 及慢波睡眠之損失引起。夜間腦組織缺氧亦可能起重要作 用。最普遍表現為日間過度嗜睡。〇SAS現被公認為日間 嗜睡之主要原因且已暗示其為諸如機動車輛事故之問題的 重要危險因素。其他相關症狀包括智力障礙、記憶力喪 失、人格障礙及陽萎。 其他主要表現實際上為心肺表現且據認為其係由夜間窒 息之復發性發作引起。大多數個體顯示在呼吸暫停期間心 臟週期性減慢至每分鐘跳動3〇至5〇次，繼之以在通氣階段 期間每分鐘跳動9〇至12〇次之心跳過速。少數個體逐漸顯 現伴有持續8至12秒之心搏停止的嚴重心搏過緩或危險的 快速性心律失常（包括非持續性心室性心跳過速）。0SAS亦 使患有基礎性心臟病之患者的左心室衰竭加劇。此併發症 很可能係歸因於在各阻塞型事件期間胸内負壓增加繼發之 左心室後負荷增加、復發性夜間血氧過少及長期高度交感 神經腎上腺活動之綜合效應。 目前，對患有睡眠呼吸暫停及其他與睡眠相關之呼吸疾 病之成人的最常見治療係輸送呼吸道正壓（PAP)之機械形 式的療法（諸如持續呼吸道正壓，CPAP)。根據pAp治療， 130426.doc 200901956 個體在睡眠時將緊密貼合性塑膠遮罩戴在鼻上。該口罩被 連接於壓縮機，其迫使空氣吸入鼻内，從而在患者之呼吸 道内形成正壓。該方法之原理在於對呼吸道加壓提供機械 "夾板"作用，其防止呼吸道萎陷且因此防止阻塞型睡眠呼 吸暫停。儘管對經受PAP治療之患者觀察到治療性反應， 但許多患者不能忍受器具或壓力之苦並拒絕治療。此外， 最新秘密監測研究清楚地顯示PAP治療之長期順應性極 差。 夕種上呼吸道及顱面手術程序已被嘗試用於治療 OSAS。據報導，增殖腺扁桃體切除術（Aden〇t〇nsiiiat〇my) 為對許多兒童之OSAS的有效治療，但上呼吸道手術在患 有OS AS之成年患者中極少有療效。手術成果通常達到呼 吸暫停發生率降低50%，且對於鏗別將會得益於手術之個 體與將不會得到益處之個體尚無適用之篩選方法。 因此存在對用於罹患各種與睡眠相關之呼吸疾病之個 體的治療之需要。亦仍然存在對於有助於患者順應性之對 與睡眠相關之呼吸疾病的可行治療之需要。 【發明内容】 本發明提供一種治療患者之一或多種與睡眠相關之呼吸 疾病的方法，其包含投與〇_去曱基萬拉法新或其醫藥學上 可接受之鹽或溶劑合物。 在某些實施例中，Ο-去甲基萬拉法新富集（+)或㈠對映 異構體。在一些實施例中，〇_去甲基萬拉法新富集㈠對映 異構體。在一些實施例中，（_)_〇_去甲基萬拉法新大體上 130426.doc 200901956 不含（+)對映異構體。 本發明亦提供—種治療患者之-或多種與睡眠相關之呼 吸疾病的方法，其包含投與度洛⑸丁或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物。 在某些實施例中’與睡眠相關之呼吸疾病為阻塞型睡眠 呼吸暫停。 【實施方式】 4.ι治療方法 本發明提供用〇_去甲基萬拉法新治療之方法。在某此實 施例中’治療性製劑可經富集以主要提供〇_去甲基萬拉法 新之一種對映異構體。對映異構性富集混合物可包含(例 如）至少60 mol%之一種對映異構體或更佳至n邮1%、 ㈣❶/❶、95则1%或99 m〇1%或99咖1%以上之一種對映 異構體。在某些實施例中，〇_去甲基萬拉法新富集㈠對映 異構體。在某些實施例中，（-)-〇-去甲基萬拉法新大體上 不含⑴-對映異構體。在某些實施例中，0_去甲基萬拉法 Μ #(+)對映異構體。在某些實施例中，（+)·〇_去甲基萬 拉法新大體上不含㈠-對映異構體。如本發明中所使^之 ㈣”大體上不含"意謂污染物或不希望有之物質與所關注 匕合物之量相比（例如’在組合物或化合物混合物中财 :咖、或少於5%、或少於4%、或少於3%、或少於2%、 ’夕於1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有卯 公克㈠-對映異構體及2公克(卟對映異構體，則盆將被辦 為含有98 m〇1% (·)·對映異構體及僅2% (+)_對映異構體。 130426,doc 200901956 本發明提供—種治療患者之一或多種與 =病的方法，其包含向患者投與治療有效量 = 拉法新或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。甲基萬 在某些實施例中，〇_去甲基萬拉 異構體。在一此Μ Θ集卜）或㈠對映 二實施例中’〇-去甲基萬拉法新富 異構體。在一些實施例中，（-)-〇-去甲基萬拉Μ 、、 不含⑴對映異構體。 ？基心法新大體上 :某些實施例中’將0_去甲基萬拉法新與第二活性劑聯 :X:。在某些該等實施例中，該第二藥劑為睡眠增強 1、治療過度日間嗜睡之藥劑、抗肥胖藥劑或穩 動之藥劑。 及％ 在某些實施例中，將〇_去甲基萬拉法新與 療聯合投與。 口 經舌下或 *在某些實施例中，〇_去甲基萬拉法新係經口 藉由口腔吸入來投與。 在某二只把例中，與睡眠相關之呼吸疾病為阻塞型睡 呼吸暫停。 本《月亦提#冑治療患者之一或多種與睡眠相關之呼 :疾病的方法’其包含向需要該治療之患者投與治療有效 里之度洛西汀或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在某些實施例中’將度洛西汀與第二活性劑聯合投與。 在某些該專實施例中，兮楚—姑 1 Ψ 5亥第—樂劑為睡眠增強劑、治療過 度日間嗜睡之藥劑、抗肥胖藥劑或穩定呼吸驅動之藥劑。 在某些實施例中，將度洛西汀與呼吸道正壓治療聯合投 130426.doc 200901956 與。 在某些實施例中’度洛西㈣經σ、經舌下或藉由口腔 吸入來投與。 在某些實施例中，與睡眠相關之呼吸疾病為阻塞型睡眠 呼吸暫停。 在將〇-去甲基萬拉法新或度洛西汁與睡眠增強劑聯合投 與之某些實施例巾，該睡眠增強劑可為任何合適之睡眠增 強剤。5亥等睡眠增強劑包括（但不限於）艾司佐匹克隆 (eSZ〇P1C丨0ne)、苯海拉明（diphenhydramine)、雷美替胺 (ramelteon)、苯并二氮呼（例如’氟西泮⑺咖吓㈣、誇 西泮（qUaZepam)、三唑侖（triazolam)、艾司唑侖 (estazolam)及替馬西泮（temazepam))、非苯并二氮呼苯$ 一氮呼丈體促效劑（例如，唑吼坦（z〇lpidem)或紮來普隆 (zaleplon))、褪黑素（melat〇nin)、加波沙朵（gab〇xad〇1)、 抗組織胺（例如，苯海拉明）、鎮靜抗抑鬱藥（例如，曲唑酮 (trazodone)、阿米替林（amitriptyHne)& 多慮平 及/或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在某些實施例 中’睡眠增強劑為艾司佐匹克隆。 在將0-去甲基萬拉法新或度洛西汀與治療過度曰間嗜睡 之藥劑聯合投與的某些實施例中，該治療過度日間嗜睡之 藥劑可為治療過度日間嗜睡之任何合適之藥劑。該等治療 過度日間嗜睡之藥劑包括（但不限於）莫達非尼 (modafinil)、咖啡鹼（caffeine)、安非他明類 (amphetamines)(例如，安非他明（amphetamine)、曱基安非 130426.doc !2 200901956 他明（methamphetamine)、 右旋安非他明 (dextroamphetamine)及左旋安非他明（丨ev〇_ amphetamine))、SDZ-NV1-085、馬，哚（mazind〇1)、哌醋 曱酯（methylphenidate)及/或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物。 在將Ο-去甲基萬拉法新或度洛西汀與抗肥胖藥劑聯合投 與之某些實施例中，該抗肥胖藥劑可為任何合適之抗肥胖 藥劑。該等抗肥胖藥劑包括（但不限於）奥利司他 (orlistat)、諾美婷（sibutramine)、苯雙甲嗎 (phendimetrazine)、苯丁胺（phentermine)、二乙胺苯丙 _ (diethylpropion)、苄非他明（benzphetamine)、馬。引。朵、右 旋安非他明、利莫那班（rimonabant)、賽利司他 (cetilistat) 、 GT 389-255 、 APD356 、普蘭林肽 (pramlintide)/AC137、PYY3-36、AC 162352/PYY3-36、調 酸催素（oxyntomodulin)、TM 30338、AOD 9604、油醯基一 雌酮1、溴麥角環肽（bromocriptine)、麻黃素（ephedrine)、 瘦體素（leptin)、假麻黃素（pseudoephedrine)及/或其醫藥學 上可接受之鹽或溶劑合物。 在將〇-去曱基萬拉法新或度洛西汀與穩定啤吸驅動之藥 劑聯合投與的某些實施例中，該穩定呼吸驅動之藥劑係選 自穩定呼吸驅動之任何合適之藥劑。該等穩定呼吸驅動之 藥劑包括（但不限·於）托。比酯（topiramate)、三環癸胺 (amantadine)、安非他酮（bupropion)、莫達非尼、r-莫達非 尼、SDZ-NV1-085、5-HT1A促效劑（例如，丁螺環酮 130426.doc -13- 200901956 (buspirone)、吉哌隆（gepir〇ne)、阿奈螺酮（ainespir〇ne)及 ORG 13011)、唑尼沙胺（z〇nisamide)&/或其醫藥學上可接 受之鹽或溶劑合物。 向患者投與本發明提供之活性劑或其醫藥學上可接受之 鹽或漆劑合物及第二活性劑可藉由相@或不同投藥途徑同 時或依序發生。用於特定活性劑之特定投藥途徑的適合性 將視活性劑自身(例如，其是否可經口投與而在進入血流 之前不會分解）及所治療之病症而定。對於本發明提供之 化合物的一種投與方式為口服。對於第二活性劑或成分之 投藥途徑為一般熟習此項技術者所知。參見例如， (-)-〇-去曱基萬拉法新及度洛西汀兩者皆展現對血清素 (5 HT)及去甲腎上腺素（ne)再攝取之抑制。在不受特定理 論限制之情況下，此雙重抑制導致中樞神經系統中25_ht 及ΝΕ含量增加。在不受特定理論限制之情況下，此雙重 抑制活性可介導此等化合物用於治療睡眠相關之呼吸疾病 (諸如阻塞型睡眠呼吸暫停）的效用。此外，在不受特定理 論限制之情況下，大腦中之高5_ΗΤ及ΝΕ含量導致對調控 上呼吸道肌肉之伸縮性之神經（諸如腦神經χπ(舌下神經）） 的刺激，其轉而又控制頦舌肌。在不受特定理論限制之情 況下，對此等肌肉之伸縮性的調控將會在睡眠期間維持上 呼吸道之暢通性’從而防止窒息發作。 本發明亦提供本發明所揭示之化合物（例如，度洛西 (-)〇-去甲基萬拉法新、（+)_〇_去甲基萬拉法新或（_)_ 130426.doc 14 200901956 〇-去曱基萬拉法新）之代謝物的用途。術語"代謝物"意欲 涵蓋藉由在正常生理條件下母體化合物之代謝產生的化合 物。舉例而言，可使N_曱基發生裂解以產生相應n_去曱基 代謝物。特定代謝物包括展現與母體化合物類似之活性的 彼等代謝物（例如，適用於治療患者之—或多種睡眠相關 之呼吸疾病的代謝物）。 本發明提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物的劑量視諸如下列因素之因素而變化：n療之特定適 應症；患者之年齡及病狀；及（若存在時）所使用之第二活 性劑之量；投藥途徑；以及治療所尋求之效果。通常，本 發明提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可 以每天約0·0(Η mg至約麵mg之量使用且可以習知方 '(丨/σ療、預防或控制階段每天投與相同量）、按週

』(例如’一週治療、-週停止)或以在整個治療過程中增 加或減小之量進行調整。 S 任何合適之投藥途徑可用於本發明提供之治療方法。該 等途徑包括（但不限於）口服、經黏膜（例如，鼻、舌下、= 道頰或直腸）、非經腸（例如，皮下、靜脈内、快心 it、、:肉：或動脈内)、局部(例如’滴眼劑或其他眼用製 Μ )、經真皮或經皮投藥。 向患者投與本發明所揭示之化合物（例如，度洛⑽、 (±)_〇_去甲基萬拉法新 〇_ 甲基萬拉法新）。在草此眘萬拉法新或（-)-〇-去 纟某些實施例中’該患者為諸如人類之 哺礼動物，或非人Μ㈣^ 130426.doc 200901956 4.2醫藥組合物及劑型 當向患者投與時，本發明所揭示之化合物（例如，度洛 西汀、（±)·θ_去甲基萬拉法新、（+ )_〇_去甲基萬拉法新或（_ )〇去甲基萬拉法新)及’或另一活性劑可以醫藥組合物形 式投與。醫藥組合物可用於製備個別、單—單位劑型。本 發明^供之醫藥組合物及劑型包含本發明提供之化合物或 ”醫藥學上可接又之鹽或溶劑合物。醫藥組合物及劑型可 進一步包含一或多種賦形劑。 劑型之實例包括（但不限於）：錠劑；囊片；膠囊，諸如 軟彈性明膠勝囊；扁囊劑；片劑；口含劑；分散液；栓 劑’散劑；氣溶膠(例如，鼻用喷霧或吸入器）；凝膠；適 合於向患者經口或經黏膜投與之液體劑型，包括懸浮液 (例如，水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水 液體乳液）、，谷液及酏劑；適合於向患者非經腸投與之液 體劑型，適合於局部投與之滴眼劑或其他眼用製劑；及可 經復水以提供適合於向患者非經腸投與之液體劑型的無菌 固體（例如，結晶或非晶形固體）。 劑型之組成、形狀及類型通常將視其用途而變化。舉例 而δ，用於病症之急性治療的劑型可含有含量比用於同樣 病症之慢性治療之劑型大的一或多種活性成分。類似地， 非經腸劑型可含有含量比用於治療同樣病症之口服劑型少 的或夕種/舌性成分。使用特定劑型之此等及其他方式將 互相复化，此對於熟習此項技術者將顯而易見。參見例 如’顧&⑹⑽第18版， 130426.doc -16· 200901956

Publishing，Easton PA (1990)。 醫藥學上可接受之載劑在此項技術令係熟知的，且包括 (例如）水性溶液，諸如水或生理學緩衝生理食鹽水；或其 他冷劑或媒劑，諸如二醇類、丙三醇、油類(諸如撖欖油) 或可注射有機酯。在一較佳實施例中，當該等醫藥組合物 用於人類投與時，水性溶液為無熱原質或大體上無熱原質 的可對賦形劑進行選擇（例如）以便實現藥劑之延緩釋放 或！擇性靶向一或多個細胞、組織或器官。醫藥組合物可 二早位劑型’諸如錠劑、膠囊、微量膠囊、顆粒劑、散 劑、糖漿、栓劑、注射液或其類似物。該組合物亦可以經 真皮傳遞系統形式存在，例如皮膚貼片。 上醫藥學上可接受之载劑可含有生理學上可接受之藥劑， «亥藥劑具有（例如）穩定或增加吸收諸如度洛西汀或去甲 基萬拉法新化合物之作用。該等生理學上可接受之藥劑包 括（例如）碳水化合物（諸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖”抗氧 1匕劑（諸如抗壞血酸或麵胱甘肽）；螯合劑；低分子量蛋白 貝，或其他穩定劑或賦形劑。選擇包括生理學上可接受之 藥劑的醫藥學上可接受之載劑端視(例如)組合物之投藥途 徑而定。醫藥組合物(製劑)亦可為已併入例如活性劑：脂 質體或其他聚合物基質。由(例如)磷脂或其他脂質組成： 脂質體為無毒、生理學上可接受且可代謝之載劑，其相對 易於製造及投與。 :浯醫藥學上可接受”在本發明中係指在合理醫學判斷 之範嘴内適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、 130426.doc 200901956 几1敏反應或其他問題或併發症，且具有相稱合理之 4/風險比率的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本發明所使用，片語， 藥學上可姐， 西樂子上可接受之載劑，·意謂醫 二了接文之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填 配物：：劑、賦形劑、溶劑或囊封物[各载劑 =物之其他成分相容且不會傷害患者之意義上為"可接 收的"。可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的一也實例 包括.⑴糖’諸如乳糖、葡萄糖及薦糖；⑺殿粉，諸如 玉米殿粉及馬鈴薯殿粉；（3)纖維素及其衍生物諸如幾甲 基纖維钱、乙基纖維素及乙酸纖維素；⑷粉末狀黃音 膠’（5)麥芽；⑷明膠；⑺滑石粉；⑻賦形劑，諸如可可 脂及栓劑壤；⑼油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝 :油、撖欖油、玉米油及豆油；⑽二醇類，諸如丙二 私’⑴）多元醇類，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚 乙一醇’（12)醋’諸如油酸乙酷及月桂酸乙醋；⑴）緩 脂；（14)緩衝劑’諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；⑽海藻 酸；（16)無熱原質水；（17)等張生理食鹽水；〇8)林格氏溶 液（Ringer，s solution); (19)乙醇；（2〇)磷酸鹽緩衝溶液； 及（21)用於醫藥調配物之其他無毒相容性物質。 含有本發明所揭示之化合物（例如，度洛西汀、（±)_〇_去 曱基萬拉法新、⑴_〇_去甲基萬拉法新或去甲基萬拉 法新）的醫藥組合物（製劑）可藉由若干種投藥途徑中之任一 者向個體投與，該等途徑包括(例如)經口 (例如，如呈水性 或非水性溶液或懸浮液形式之灌藥劑、錠劑、大丸劑、散 130426.doc -1B- 200901956

劑、顆粒劑、塗於舌之糊劑）；經舌下；經肛門、經直腸 或經陰道（例如，以子宮托、乳膏或泡珠形式）；#經腸（包 括經肌肉β、經靜脈内、經皮下或經鞘内，例如以無菌溶 液或懸浮液形式)’·經鼻；經腹膜内；經皮下；經真皮(例 如乂敷於皮膚之貼片形式）；及局部（例如，以塗於皮膚之 礼膏、軟膏或喷霧形式）。該化合物亦可加以調配用於口 腔吸入。在某些實施例中，可將本發明所揭示之化合物 (例如，度洛西汀、（±)_0_去甲基萬拉法新、（_)·〇·去甲基 萬拉法新或（+ )_〇_去f基萬拉法新）簡單地 菌水中。關於適當投藥途徑及適合其之組合物的 如見於吳國專利第6，110,973號、第5,76M93號、第 5’731’_ 號、第 5,541，231 冑、帛 號、第 5,358,970號及第4，172,896號以及其中所引用之專利中。最 佳投藥途徑為口服途徑。 調配物可枝地以單位㈣提供且可藉由藥劑學技術中 熟知之任何方法來製備。可與載劑物質組合以產生單一劑 型的活性成分之量將視所治療之宿主、特定投藥方式而變 化可與載劑物質組合以產生單一劑型的活性成分之量將 通常為產生治療效果之化合物的量。通常在職内，’ 此量之範圍將為約1%至約99%之活性成分較佳為約5% 至約70。/。’最佳為約1〇%至約3〇%。 製備此等調配物或組合物 合物與載劑及（視情況）一或 調配物係藉由使本發明提供 之方法包括使本發明提供之化 多種配合劑聯合。一般而言， 之化5物與液體載劑或細粉狀 I30426.doc 19 200901956 固體載劑或兩者均勻地及緊密地聯合，且接著在必要時使 產物成形來製備。 適合口服投藥之調配物可呈膠囊、扁囊劑、藥丸、錢 劑、口含劑（使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃 耆膠）、散劑、顆粒劑之形式，或呈於水性或非水性液體 中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水液體乳液形 式’或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑（使用惰性基質諸 如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠）形式且/或呈漱口劑及其 類似物形式，其各含有預定量之本發明提供的化合物作為 活性成分。本發明所揭示之化合物亦可以大丸劑、舐劑或 糊劑形式投與。 在用於口服投藥之固體劑型（膠囊 '錠劑、藥丸、糖衣 藥丸、散劑、顆粒劑及其類似物）中，將活性成分與一或 多種醫藥學上可接受之載劑混合，該等載劑諸如檸檬酸鈉 或磷酸二鈣及/或下列中之任一者：（1)填充劑或增量劑， 諸如澱粉、乳糖、蔗糖'葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸； (2)黏合劑’諸如羧曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙稀 。比咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；（3)保濕劑，諸如丙三 醇；（4)崩解劑’諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、 海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；（5)溶液延遲劑，諸如石 蠟；（6)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；（7)濕潤劑，諸 如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；吸收劑，諸如高嶺土及 膨/閏土 ’（ 9)湖α劑’諸如滑石粉、硬脂酸妈、硬脂酸鎂、 固體聚乙·一醉月桂基硫酸納及其混合物；及（1〇)著色 130426.doc -20- 200901956 劑。在膠囊、錠劑及藥丸之情況下，醫藥組合物亦可包含 緩衝劑。使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其 類似物之賦形劑’亦可使類似類型之固體組合物用作軟及 硬填充明膠膠囊中之填充劑。 錠劑可藉由視情況與一或多種配合劑一起壓縮或模製來 製造。壓縮錠劑可使用黏合劑（例如，明膠或羥丙基甲基 纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例如， 羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉）、表面活性劑或 分散劑來製備。模製錠劑可藉由在合適之機器中模製以惰 性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造。 錠劑及醫藥組合物之其他固體劑型（諸如糖衣藥丸、膠 囊'藥丸及顆粒劑）可視情況刻有刻痕或製備有塗層及外 殼，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他塗層。其亦 可使用例如呈變動比例以提供所要釋放概況之羥丙基甲基 纖維素、其他聚合物基質、脂f體及/或微球體進行調配 以便提供其中的活性成分之緩慢或受控釋放。其可藉由例 如經由阻菌過濾器過濾， 溶解於無菌水或一些苴钟 ’或藉由併入呈可在使用之前不久

用於口服投與活性劑之液體劑型包括（但 型包括（但不限於）醫藥學 。活性成分亦可呈微囊封 一或多者微囊封。 130426.doc -21 - 200901956 上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。 除活性成分外’液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀 釋劑，諸如水或其他溶劑'增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、 異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二 醇、1，3-丁二醇、油類（尤其棉籽油、花生油、玉米油胚 芽油撖檀’由、蓖麻油及芝麻油）、丙三醇、四氫糠醇、 聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯以及其混合物。

除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如 濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑 '芳 香劑及防腐劑。 除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧基化 異十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酿、微晶纖 維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃耆膠以及其混合 物。 口 用於直腸、陰道或尿道投藥之調配物可以检劑形式提 供，該栓劑可藉由將-或多種活性劑與一或多種合適之無 刺激性賦形劑或載劑（包含例如可可脂、聚乙H劑 蠘或水揚酸醋)混合來製備，且其於室溫下為固體，伸於 體溫下為液體’且因此將會在直腸或陰道腔内融 活性化合物。 其他或另外，組合物可經調配以經由導管H金屬 絲（wire)或其他腔内裝置來傳遞。經由該等裝置進行傳遞 可尤其適用於傳遞至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸。 適合於陰道投藥之調配物亦包括含有如此項技術中已知 I30426.doc -22- 200901956 為合適之載劑之子宮托、棉塞、|L膏、凝膠、糊劑、泡沐 或喷霧調配物。 用於局σ卩或二真皮投與本發明所揭示之化合物的劑型包 括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液' 貼片及吸入劑。可在無菌條件下將活性化合物與醫藥學上 可接焚之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進 劑混合。 除活性化合物外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有諸如 以下之賦形劑：動物及植物脂肪、油類、蠟、石蠟、澱 粉、黃耆膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤 土、碎酸、滑石粉及氡化鋅或其混合物。 除本發明提供之化合物外，散劑及噴霧可含有諸如以下 之賦形劑.乳糖、滑石粉、矽酸、氫氡化鋁、矽酸鈣及聚 酿胺政劑或此專物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進 劑，諸如氣氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烧及丙 烷。 經真皮貼片具有提供化合物至身體之受控傳遞的額外益 處。该4劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來 製得。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之流量。 該流量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚 合物基質或凝膠中來控制。 眼用調配物、眼用軟膏、散劑、溶液及其類似物亦涵蓋 在範嗜内。 如本發明所使用，片語”非經腸投藥，，及”非經腸投與,,意 130426.doc •23· 200901956 謂除經腸及局部投荦外 又樂外之通吊藉由注射進行的投藥方式， 不限於)靜脈内、肌肉内、動脈内、鞘内、囊 内u内、真皮内、腹膜内、經氣管、皮下、表皮 關即内、囊下、蛛網臈下、脊椎内及胸骨内注射及輸 適合於非經腸投華醫藥 …接p 包含一或多種活性劑與 或夕種醫樂學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、 =散液=浮液或乳液或可在制之前不久加以復水為無 可庄射冷液或分散液之無菌散劑的組合，該等溶液或分 散液可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物盘所 欲接受者之血液等張的溶質或懸浮劑或增稠劑。 可用於醫藥組合物中之合適之水性及非水性載劑的實例 f括（但不限於）水、乙醇、多元醇（諸如丙三醇、丙二醇、 聚乙二醇及其類似物）及其合適之混合物、諸如撖欖油之 植物油及諸如油酸乙醋之可注射有機醋。適當流動性可例 如藉由使用諸如卵碘脂之塗層物質，藉由在分散液之情況 下維持所需粒度，且藉由使用界面活性劑來加以維持。 此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化 劑及分散劑。防止微生物之作用可藉由包括各種抗細菌劑 及抗真菌劑（例如對經基苯甲酸醋、氯丁醇 '苯齡、山梨 酸及其類似物）來確保。亦可能需要組合物中包括等張 J諸如糖'氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式 之長期吸收可藉由包括諸如單硬脂酸鋁及明膠之能延緩吸 收之藥劑來達成。 130426.doc -24- 200901956 在一些情況下，為了延具兹ι , ^長樂物之作用時間，需要減緩來 自皮下或肌肉内注射之荜物 樂物的吸收。此可藉由使用具有弱 水溶性之結晶或非晶形物質 ^貝 < 液體懸洋液來達成。因而， 藥物之吸收速率視其溶解速車 鮮述早而疋，而溶解速率又可能視 晶體尺寸及結晶形式而定。或去 ^ 或者’非經腸投與之藥物形式 的延緩吸收係藉由將藥物溶醢 柳办解或懸洋於油性媒劑中來達 成。 可注射藥物儲槽形式係蕤出 、精由开^成本發明化合物於諸如聚 丙交s旨-聚乙交醋之生物可降紐取人^ , 』降解聚合物中的微囊封基質來 製造。視藥物與聚合物之比座洛# + 羊及所用特疋聚合物之性質而 定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實 例包括聚（原酸醋）及聚（酸酐）。藥物錯槽可注射調配物亦 係藉由將藥物包埋於盘身髀έ υ里％ —身體組織相容之脂質體或微乳液 來製備。 當將本發明所揭示之化合物作為醫藥向人類及動物投與 時，其可直接給與或以含有例如〇 m9 5%(更佳

90%)活性成分與醫藥學上可接為tU 未予上j接又之載劑之組合的醫藥組人 物形式給與。 σ 引入方法亦可藉由可再填充或生物可降解裝置來提供。 近年來已開發出各種緩慢釋放聚合裝置且已在活體内針對 包括蛋白質性生物醫藥之藥物的受控傳遞對該等裝置作了 測。式。包括生物可降解聚合物及不可降解聚合物兩者之各 種生物相容性聚合物（包括水凝膠）可用於形成在特定 位處持續釋放化合物之植入物。 130426.doc •25- 200901956 醫藥組合物中活性成分之實際劑量水平可加以改變以便 獲得可有效達成對於特定患者、組合物及投藥方式而言所 要之治療反應而對患者無毒之含量的活性成分。 所選劑置水平將視各種因素而定，包括所用特定活性劑 或其酯、鹽或醯胺之活性；投藥途徑；投藥時間；所用特 定化合物之排泄率；治療之持續時間；與所用特定化合物 組合使用之其他藥物、化合物及/或物質；所治療患者之 年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀態及先前病史；及 醫學技術中熟知之類似因素。 一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定及指定所 需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可使醫藥 組合物中所用藥劑之劑量以低於為了達成所要治療效果所 需之水平的水平開始且逐漸增加劑量直至達成所要效果。 上述因素而定。 若有需要時， 一般而言，活性劑之合適日劑量將為作為可有效產生治 療效果之最低劑量的化合物之量。該類有效劑量通常將視 以適當時間間隔分開投與且視情況呈單位劑型之

中，活性化合物可每日投與兩次或三次 中’活性化合物將每日投與一次。 活性化合物之有效日劑量可以在一整天中 與。在某些實施例 次。在較佳實施例 ’包括靈長類， 、豬及綿羊；且 接义此治療之患者為任何有需要之動物 尤其人類，及其他哺乳動物，諸如馬、牛 通常為家禽及寵物。 130426.doc -26- 200901956 在某些實施例中’本發明所揭示之化合物(例如，度洛 /丁（±)-〇-去甲基萬拉法新、⑴_〇_去甲基萬拉法新或（_ )〇去甲基萬拉法新）可單獨地加以使用或與另—治療或另 類型之治療劑聯合投與。如本發明所使用，片語”聯合 投與"係指兩種或兩種以上不同治療性化合物之任何形式 的投與以使得在先前投與之治療性化合物在身體内仍然有 :之％投與第二化合物(例如，兩種化合物在患者體内同 時有效，此可包括兩種化合物之協同效應）。舉例而言， 不同冶療性化合物可以同一調配物或以獨立調配物伴隨或 依序投與。因&，接受該治療之個體可得益於不同治療性 化合物之綜合效應。另外，”聯合投與，，係指本發明提供之 化合物（例如，度洛西汀、（±)_〇_去甲基萬拉法新、（+)_〇_ 去曱基萬拉法新或㈠-〇_去甲基萬拉法新）與第二非醫藥治 療（例如，呼吸道正壓治療）之組合之任何形式的投與，該 第一非醫藥治療在本發明提供之化合物在身體内有效之時 進行（例如，兩種治療機制在患者體内同時有效，此可包 括兩種機制之協同效應）。因此，接受該治療之個體可得 益於不同療法之綜合效應。 預期本發明所揭示之化合物（例如，度洛西汀、（±)_〇_去 甲基萬拉法新、（+)_〇_去甲基萬拉法新或（_) 〇_去甲基萬拉 法新）將以治療有效量（劑量）向個體（例如哺乳動物，較佳 為人類）投與。"治療有效量”意謂足以引起所要治療效果 € J如a療或預防睡眠相關之呼吸疾病，諸如阻塞型睡 眠呼吸暫停）之化合物的濃度。通常應瞭解化合物之有效 130426.doc -27- 200901956 量將根據個體之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有 效量之其他因素可能包括（但不限於）患者病狀之嚴重^、 所治療之疾病、化合物之穩定性及（若有需要時）與活性劑 一起投與之另一類型之治療劑。較大總劑量可藉由多次投 與藥劑來傳遞。判定功效及劑量之方法為熟習此項技術者 所知（Isselbacher 等人（1996)Harrison，s Principies 〇f

Internal Medicine第13版，1814_1882，該文獻以引用的方 式併入本發明中）。 本發明亦提供本發明提供之化合物（例如，度洛西、汀、 (±)-θ-去甲基萬拉法新、（+)_〇_去甲基萬拉法新或㈠·〇_去 曱基萬拉法新）的醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在不 受特定理論限制之情況下，因為度洛西汀及萬拉法新為 胺，所以其實質上為驗性且因此可與許多無機酸及有機酸 反應以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。常用於形成該等 鹽之酸包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及 磷酸；以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、 對溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸 '笨甲酸及乙酸；及 相關無機酸及有機酸。因此，該等醫藥學上可接受之鹽包 括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫 鹽、填酸鹽、鱗酸一氫鹽、填酸二氫鹽、偏碟酸鹽、焦鱗 酸鹽、氯化物、溴化物、峨化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸 鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚 酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸 鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4- 130426.doc -28- 200901956 二酸孤、己炔_;ι，6_二酸鹽、苯甲酸鹽、氣苯甲酸鹽、甲基 苯甲酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧基苯甲 酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺 酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、擰檬酸 鹽'乳酸鹽、点-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、順丁烯二酸 鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘_丨_磺酸鹽、 萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽、馬尿酸鹽、葡糖酸鹽、乳糖酸_ (lactobionate)及其類似鹽。 本發明提供之化合物（例如，度洛西汀、（±)_〇_去曱基萬 拉法新、（ + )·〇_去甲基萬拉法新或（_)_〇_去曱基萬拉法新） 的醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以各種溶劑合物形式存 在，諸如與水、甲醇、乙醇、二曱基曱醯胺及其類似物之 溶劑合物。亦可製備該等溶劑合物之混合物。該溶劑合物 之來源可來自結晶之溶劑，為製備或結晶之溶劑所固有， 或為該溶劑以外之來源。 濕潤劑、乳化劑及潤滑劑（諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸 鎮）以及著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑及芳 香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：（1)水溶性抗 氧化劑’諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏 亞硫酸氫納、亞硫酸鈉及其類似物；（2)油溶性抗氧化劑諸 如抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚（BHA)、丁基 化羥基曱苯（BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α _生育酚及 其類似物；以及（3)金屬螯合劑，諸如擰檬酸、乙二胺四乙 130426.doc -29· 200901956 酸（EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。 本發明亦提供一種套組，其包含： a) 一或多個單一劑型，其包含本發明提供之化合物（例 如，度洛西汀、（±)-0-去曱基萬拉法新、（_)_〇_去甲基 萬拉法新或（+)-〇-去甲基萬拉法新）及醫藥學上可接受 之賦形劑；及 b) 關於投與該單一劑型以治療睡眠相關之呼吸疾病（諸如 阻塞型睡眠呼吸暫停）的說明書。 本發明亦提供一種套組，其包含·· a) 第一醫藥調配物，其包含本發明提供之化合物（例如， 度洛西>丁、（土）_〇_去甲基萬拉法新、（_)_〇_去曱基萬拉 法新或（ + )-〇-去曱基萬拉法新）； b) 第二醫藥調配物’其包含下列中之至少一者··睡眠增 強劑、治療過度曰間嗜睡之藥劑、抗肥胖藥劑或穩定 呼吸驅動之藥劑；及 Ο關於投與該第一及該第二醫藥調配物之說明書。 在某些實施例中，本發明提供一種經營醫藥行業之方 法，其係藉由製造本發明提供之化合物（例如，度洛西 /丁 （土）去甲基萬拉法新、（-)-0-去甲基萬拉法新或（+)_ 〇-去甲基萬拉法新）之調配物或如本發明所述之套組及向 保健供應者行銷將該調配物或套組用於治療或預防睡眠相 關之呼吸疾病（諸如阻塞型睡眠呼吸暫停）的益處來達成。 在某些實施例中，本發明提供一種經營醫藥行業之方 法，其係藉由製造有待與睡眠增強劑、治療過度曰間嗜睡 130426.doc -30- 200901956 之藥劑、抗肥胖藥劑或穩定呼吸驅動之藥劑聯合投與之本 發明提供化合物（例如，度洛西汀、（±)_0_去曱基萬拉法 新、（-)-〇-去曱基萬拉法新或（+)_〇_去曱基萬拉法新）的調 配物或如本發明所述套組及向保健供應行銷將該調配物或 套組用於治療或預防睡眠相關之呼吸疾病（諸如阻塞型睡 眠呼吸暫停）的益處來達成。 在某些實施例中，本發明提供一種經營醫藥行業之方 法，其係藉由提供用於銷售本發明提供之化合物（例如， 度洛西、（±)-Q-去甲基萬拉法新、（_)_〇•去甲基萬拉法新 或（+)-0-去曱基萬拉法新）之調配物或如本發明所述套組的 分配網路及向患者或醫師提供關於使用該調配物來治療預 防睡眠相關之呼吸疾病（諸如阻塞型睡眠呼吸暫停）的說明 書材料來達成。 在某些實施例中，本發明提供一種經營醫藥行業之方 法，其係藉由提供用於銷售有待與睡眠增強劑、治療過度 曰間嗜睡之藥劑、抗肥胖藥劑或穩定呼吸驅動之藥劑聯合 投與的本發明提供之化合物（例如，度洛西汀、（±)_〇•去甲 基萬拉法新、(-)-O-去甲基萬拉法新或(+)_〇_去甲基萬拉法 新）的調配物或如本發明所述套組的分配網路及向患者或 醫師提供關於使用該調配物來治療或預防睡眠相關之啤吸 疾病（諸如阻塞型睡眠呼吸暫停）的說明書材料來達成。 在某些實施例中，本發明提供一種用於經營醫藥行業之 方法’其係藉由確定有待投與以用於治療或預防睡眠相關 之呼吸疾病（諸如阻塞型睡眠呼吸暫停）的本發明提供之化 130426.doc -31 - 200901956 合物（例如，度洛西汀、（±)_0_去曱基萬拉法新、（_)_〇_去 甲基萬拉法新或（ + )-0-去甲基萬拉法新）之適當調配物及劑 量進行對所鑑別之調配物在動物體内之功效及毒性的治 療概況刀析及提供關於銷售具有可接受之治療概況的所鑑 :之製劑之分配網路來達成。在某些實施例中，該方法進 步包括提供向保健供應者出售該製劑之銷售小組。 在某些實施例中，本發明提供一種用於經營醫藥行業之 方法，其係、藉由確定有待在治療或預防睡眠相M之呼吸疾 病（諸如阻塞型睡眠呼吸暫停）時與睡眠增強劑、治療過度 1 a睡之藥劑、抗肥胖藥劑或穩定呼吸驅動之藥劑聯合 發明提供之化合物（例如’度洛西汀、⑴_〇_去甲 基萬拉法新、㈠甲基萬拉法新或（+)办去甲基萬拉法 新）之適當調配物及劑量，進行對所鑑別之調配物在動物 體内之功效及毒性的治療概況分析及提供關於銷售具有可 接受之治療概況的所鑑別之製劑之分配網路來達成。在某 :實轭例中’該方法進一步包括提供向保健供應者行銷該 在某些實施例中，本發明提供—種用於經營醫藥行業之 方法，其係藉由確定有待投與以用於治療或預防睡眠相關 ^呼吸疾病（諸如阻塞型睡眠呼吸暫停）的本發明提供之化 5物(例如，度洛西汀、⑴去甲基萬拉法新、㈠·〇_去 :基萬拉法新或（+Η)·去甲基萬拉法新）之適當調配物及劑 士、 方進步開發及銷售該，調配物之權利來達 成0 130426.doc -32- 200901956 在某些實施例中，本發明提供—種用於經營醫藥行業之 方法，其係藉由確定有待在治療或預防睡眠相關之呼吸疾 病（諸如阻塞型睡眠呼吸暫傳、性 鬌拎）盼與睡眠增強劑、治療過度 日間嗜睡之藥劑、抗肥胖藥劑或穩定呼吸驅動之藥劑聯合 投與的本發明提供之化合物（例如，度洛西；了、（+)_〇_去甲 基萬拉法新、㈠去甲基萬拉法新或㈩·〇_去甲基萬拉法 新）之適當調配物及劑量及授予第_ 又丁弟二方進一步開發及銷售 該調配物之權利來達成。 術語”保健供應者，，係指向個 . 社區等提供保健服務之 個人或機構。"保健供應者”之實 I好i包括醫師、醫院、括蜻 照顧退休社區、技術性1 · 70符躓 所“ η 構、亞急性照顧機構、診 所、多專科診所、獨立診療中 護機構（腿〇)。 豕護理機構及健康維 如本發明所使用，， ^ A 疾病或病狀之治療劑係指一種 相對於未、H療之對照樣本而 病或病狀在所治療φ 十樣本中能降低該疾 日召樣本而」 出現率或相對於未經治療之對 月匕kδ亥疾病或病狀 — 降低其嚴重性的化合物。 /個症狀之發作或 術。。冶療”包括預防性及/或治療性治… 或治療性”治療& # /σ療。術語"預防性 。縻在技術上係經公認 發明組合物中夕一 + ^ J且包括向宿主投與本 如，宿主動物之$ Λ + ，、係在不希望有之病狀（例 切物之病症或其他不希望 之前加以投輿，目丨丨ν 狀態）的臨床表現 又兴則治療為預防性的 以防逐漸顯現不希穿士 （亦即，其保護宿主 个布望有之病狀），而若t 右其係在不希望有之 130426.doc -33- 200901956 病狀之表現之後加以投與，則治療為治療性的，（亦即， 其意欲減少、改善或穩定現有不希望有之病狀或其副作 用）。 5·實例 在分別自大鼠整個大腦、下丘腦或紋狀體製備之突觸體 中，或在活體外培養之表現5_HT、NE或DA之經選殖人類 轉運體的全細胞中’測試本發明提供之化合物對5_HT、 ΝΕ或DA之功能性攝取的抑制作用。用於檢定中之放射性 ' 配位體之濃度為或低於單胺受質與其同源轉運體之KM。於 5至1 0個不同濃度下測試化合物各兩次以獲得完整抑制曲 線。接著藉由抑制曲線之非線性回歸分析測定IC5Q值（抑制 對照組活性50%之濃度）。 5.1對大鼠再攝取轉運體之血清素功能性攝取檢定 使用自雄性Wistar大鼠皮質分離於0.32 Μ蔗糖緩衝液中 之突觸體執行5-ΗΤ攝取之定量化。藉由於37°C下在測試化 合物及[3H]5-羥基色胺（0.1 MCi/點）存在下將突觸體培養於 ’ 孔中歷時1 5 min而使得突觸體攝取放射性標記5-HT( 1 00 pg 蛋白質/點）。 於含有25 mM NaHC03、11 mM葡萄糖及50 μΜ抗壞血酸 之克氏缓衝液（Krebs buffer，pH 7.4)中製備突觸體及 [3H] 5-羥基色胺。在培養前用氧處理此培養緩衝液歷時5分 鐘。將基礎對照組於4°C下培養1 5分鐘以避免任何攝取。 繼此培養後，藉由經由過遽型微孔板（unifilter)96孔GFB Packard板過濾用含有25 mM NaHC03之克氏緩衝液洗滌以 130426.doc -34- 200901956 除去游離[3Η]5·經基色胺來停止攝取。接著用微量培養板 閃爍計數器（T〇pcount，Packard)，使用閃爍流體量測對應 於攝取之與保留在過濾型微孔板上之突觸體相關的放射 性。在過量冰冷之未標記配位體存在下量測非特異性結 ° 藉由自總結合減去非特異性結合而獲得特異性結合。

參考化合物為丙咪嗪，其係於範圍介於1〇-u ^至1〇-5 M 之〗0個濃度下加以測試以獲得IC5。值。參見例如， Perovics 及 Mtiller，”pharmac〇1〇gical pr〇fUe 〇f effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors,'Mrzei'm. Forsch./Drug Res., 45:1145-1148 (1995)。 在此檢定中評估萬拉法新、外消旋〇_去曱基萬拉法新、 (+)·〇-去曱基萬拉法新及（_)_〇_去甲基萬拉法新。結果呈現 於表1中。 5.2對人類再攝取轉運體之血清素功能性攝取檢定 使用表現於HEK-293細胞中之重組人類血清素轉運體， 使用公開方法（Gu H，Wall S，Rudnick G. Stable expression of biogenic amine transporters reveals differences in inhibitor sensitivity, kinetics, and ion dependence. J Biol Chem，269 (10): 7124-7130，1994)檢定對人類血清素再攝 取轉運體之抑制作用。在檢定之前將表現於HEK-293細胞 中之人類血清素轉運體塗於板上。於25。(：下將測試化合物 及/或媒劑與細胞（5 X 105個/毫升）一起於改良Tris-HEPES 緩衝液（pH 7.1)中預培養20分鐘且接著添加65 nM [3H]血清 130426.doc •35· 200901956 素歷時另外10分鐘的培養時間。將已結合之細胞過濾且使 液體閃爍4數ϋ計算帶入細胞中之氣的量以測定[3叫血 月素攝取相對於ίο μΜ氟西汀（fluoxetine)，[3Η]血清素 攝取降低5G /〇或更多5G%)，此表示抑制活性顯著。於 10、1、〇.1、0.01及0.001 μΜ下篩選化合物。用於檢定之 參考化合物為氟西汀，對於其獲得7 1 nMiIC5G值。 在此檢定中評估萬拉法新、外消旋〇_去甲基萬拉法新、 ( + )_〇-去甲基萬拉法新、（·）_〇_去甲基萬拉法新及度洛西 汀。結果呈現於表1中。 5.3對大鼠再攝取轉運體之多巴胺（D〇pamine)功能性攝 取檢定 使用自雄性WUtar大鼠紋狀體分離於0.32 Μ蔗糖緩衝液 中之突觸體執行多巴胺攝取之定量化。藉由於坑下在測 試化合物及[3H]-多巴胺（0」μα/點）存在下將突觸體培養 15分鐘而使得突觸體攝取放射性標記多巴胺（2〇 μ蛋白質/ 點）。該實驗係於深孔中進行。 於含有25 mM NaHC03、11 mM葡萄糖及50 ^^抗壞血酸 之克氏緩衝液（pH 7.4)中製備突觸體及[3h]_多巴胺。在培 養岫用氧處理此培養緩衝液歷時5分鐘。將基礎對照組於 4 C下培養15分鐘以避免任何攝取。繼此培養後，藉由經 由過濾型微孔板96孔GFB Packard板過濾用含有25 mM NaHC〇3之克氏緩衝液洗滌以除去游離[3H]_多巴胺來停止 攝取。接著用微量培養板閃爍計數器（T〇pc〇unt， Packard)，使用閃爍流體量測對應於攝取之與保留在過濾 I30426.doc -36- 200901956 型微孔板上之突觸體相關的放射性。 於範圍介於ΙΟ·11 Μ至ΙΟ·6 Μ之8個濃度下測試參考化合 物GRB12909以獲得IC50值。參見Jankowsky等人， "Characterization of sodium-dependent [3H]GBR-12935 binding in brain: a radioligand for selective labeling of the dopamine transport complex，" J· Neurochem, 46:1272-1276 (1986)。 在此檢定中評估萬拉法新、外消旋〇-去甲基萬拉法新、 (+)-〇-去甲基萬拉法新及（-)-〇-去甲基萬拉法新。結果呈現 於表1中。 5.4對人類再攝取轉運髏之多巴胺功能性攝取檢定 使用表現於CHO-K1細胞中之重組人類多巴胺轉運體， 使用公開方法（Pristupa，Ζ·Β·, Wilson，J.M.，Hoffman，B.J.， Kish，S.J.及 Niznik，Η.B. Pharmacological heterogeneity of the cloned and native human dopamine transporter: disassociation of [3H]GBR12,935 binding. Mol. Pharmacol. 11: 125-135, 1994)檢定對人類多巴胺再攝取轉運體之抑制 作用。在檢定之前將表現於CHO-K1細胞中之人類重組多 巴胺轉運體塗於板上。於25°C下將測試化合物及/或媒劑與 細胞（4 X 1〇5個/毫升）一起於改良Tris-HEPES緩衝液（pH 7· 1)中預培養20分鐘且接著添加50 nM [3H]多巴胺歷時另 外1 〇分鐘的培養時間。自溶解之細胞獲得溶菌液且使用液 體閃爍計數器量測溶菌液中氚之量以測定[3h]多巴胺攝 取°相對於10 μΜ諾米芬辛（nomifensine)，[3H]多巴胺攝取 130426.doc -37- 200901956 降低5〇%或更多〇 50%)，此身 ；此表不抑制活性顯著。於1 〇、 1 0.1、0.01及0.001 μΜ下餘遊几人止， μ下師選化合物。用於檢定之參考 β物為諾米芬辛’對於其獲得11 ηΜ之IC5。值。 在此檢定中評估萬拉法新、外消旋◦_去甲基萬拉法新、 ( + )-〇-去甲基萬拉法新、（_)_〇_去甲基萬拉法新及度洛西 >丁。結果呈現於表1中。 5.: .對大鼠再攝取轉運想之去？腎上腺素功能性攝取檢定 使用自雄性购加大鼠下丘腦分離於0.32 Μ蔗㈣㈣ 中之突觸體執行去甲腎上腺素攝取之定量化。藉由於抓 下在測試化合物及[3Η]_去甲腎上腺素（〇」似點）存在下 將突觸體培養2G分鐘而使得突觸體攝取放射性標記去甲腎 上腺素〇00 蛋白質/點）。該實驗係於深孔中進行。 於含有25 mM NaHC03、U mM葡萄糖及5〇 _抗壞血酸 之克氏緩衝液（pH 7_4)中製備突觸體及[3η]_去甲腎上腺 素。在培養前用氧處理此培養緩衝液歷時5分鐘。將基礎 對照組於4。(：下培養20分鐘以避免任何攝取。繼此培養 後，藉由經由過濾型微孔板96孔〇?8 packard板過濾用含 有25 mM NaHC〇3之克氏緩衝液洗滌以除去游離[3h]去曱 腎上腺素來停止攝取。接著用微量培養板閃爍計數器 (TopCount，Paekard)，使用閃爍流體量測對應於攝取之與 保留在過濾型微孔板上之突觸體相關的放射性。 參考化合物為普羅替林（pr〇triptyline)，其係於範圍介於 1〇 Μ至1 〇 Μ之13個濃度下加以測試以獲得…^值。參 見 Per〇ViCS及 Muller，"Phamacological profile 〇f hypericum 130426.doc -38- 200901956 extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors,'Mrzem. Forsch./Drug Res., 45:1 145-1148 (1995) ° 在此檢定中評估萬拉法新、外消旋〇_去甲基萬拉法新、 (+)-〇-去曱基萬拉法新及（-)-〇_去甲基萬拉法新。結果呈現 於表1中。 5.6對人類再攝取轉運體之去甲腎上腺素功能性攝取檢定 使用表現於MDCK細胞中之重組人類去甲腎上腺素轉運 體，使用公開方法（Galli A，DeFelice LJ，Duke BJ，Moore KR, Blakely RD. Sodium dependent norepinephrine-induced currents in norepinephrine-transporter-transfected HEK-293 cells blocked by cocaine and antidepressants. J Exp Biol. 198. 2197-2212，1995)檢定對人類去曱腎上腺素再攝取轉 運體之抑制作用。在檢定之前一天將細胞塗於板上。於 25°C下將測試化合物及/或媒劑與細胞（2 χ 1〇5個/毫升）一 起於改良Td-HEPES緩衝液（ρΗ 7·υ中預培養2〇分鐘且接著 添加25 ηΜ [3Η]去曱腎上腺素歷時另外1〇分鐘的培養時 間。自溶解之細胞獲得溶菌液且使用液體閃爍計數器量測 溶菌液中氚之量以測定[3Η]去甲腎上腺素攝取。相對於|〇 μΜ地昔帕明（desipramine) ’ [3Η]去甲腎上腺素攝取降低 50%或更多〇5〇%)，此表示抑制活性顯著。於、j、 〇_1、〇.〇1及〇.〇〇1 μΜ下筛選化合物。用於檢定之參考化合 物為地昔帕明’對於其獲得Κ9 nMiIC5〇值。 。 在此檢定中評估萬拉法新、外消旋〇_去甲基萬拉法新、 130426.doc •39- 200901956 (+)-〇-去曱基萬拉法新、（-)-〇-去甲基萬拉法新及度洛西 汀。結果呈現於表1中。 表1 :根據對大鼠及人類單胺轉運體之檢定之單胺攝取的 抑制[IC5〇(nM)] 化合物 大鼠 人類 5-HT NE DA 5-HT NE DA 萬拉法新 47 360 7,000 27 185 4,680 外消旋 〇-去曱基萬拉法新 110 1,500 7,500 76 1,350 (+)-〇去甲基萬拉法新 - 1,700 - 23 1,920 - (-)-〇-去甲基萬拉法新 85 430 5,700 62 385 5,390 度洛西汀 <1 5 499 -表示於1 0 μΜ濃度下對功能性再攝取之抑制小於50%。 表2 :在放射性配位體結合檢定中對於抑制特異性結合之 IC5〇及（Ki)值（ηΜ) 化合物 轉運體 5-HT NE (+)-0-DMV 235 (38.3) 10,600(10,500) SEP-227162 805 (131) 3,600 (3,570) 根據公開方法獲得呈現於表2中之數據。 根據 Galli A, DeFelice LJ，Duke BJ, Moore KR, Blakely RD,"Sodium-dependent norepinephrine-induced currents in norepinephrine-transporter-transfected HEK-293 cells blocked by cocaine and antidepress ants,'Vowrwa/ of 五xperimewia/ 79S: 2197-2212(1995)測定對於抑制 [3H]-帕羅西汀（paroxetine)與表現於HEK293細胞中之戶斤選 130426.doc -40- 200901956 殖之人類血清素受體的結合之IC5〇值（及計算出之Ki值）。 根據 Shearman LP, McReynolds AM, Zhou FC, Meyer JS,"Relationship between [ 125I]RTI-55-labeled cocaine binding sites and the serotonin transporter in rat placenta,"American Journal of Physiology 275: C1621- 9(1998)測定對於抑制[1251]_尺丁1_55與表現於1^〇(：〖細胞中 之所選殖之人類去甲腎上腺素受體的結合之1(：5()值（及計算 出之Ki值）。 本發明提及之所有公開案及專利係以全文引用的方式併 入本發明中，就如同特定地及個別地指定將各個公開案或 專利以引用的方式併人—般。在存在矛盾之情況下，將以 本發明之申請案（包括本發明之任何定義）為準。 雖然已論述了特；#你丨，、，， 竹疋實施例但U上說明書為說明性的而 非限制1·线肖於熟習此項技術者而言在閱讀了本說明書 及下述：請專利範圍後許多變化將變得顯而易見。本發明 之元整祀臂應根據申靖裒*丨益 ^ 佩曱”月專利轨圍（以及其等效體之完整範 嚀）及說明書（以及其變體）來判定。 130426.doc •41 ·

Claims (1)

1. 200901956 十、申請專利範圍： 1. 一種治療患者睡眠相關之呼吸疾 者π & 戾扃之方法，其包含向患 者&與治療有效量之〇_去 太甲基4拉法新（〇_ esmethylveniafaxine)或其醫藥 物。 予上T接文之鹽或溶劑合 . 2.如請求項1之方法，其中該〇·去甲美黧# 對映異構體。 Μ萬拉法新係富含（+) % 3. 如請求項2之方法，其中該 η對映異構體。 …萬拉法新係富含㈠ 4. 如印求項3之方法，#中該〇_去甲基萬拉法新大體上不 含（ + )-〇-去曱基萬拉法新。 5·如請求们之方法，其中該〇_去甲基萬拉法新係與第二 活性劑聯合投與，其中該第二活性劑為睡眠增強劑、治 療過度日間嗜睡之藥、抗肥胖藥劑《穩定呼吸驅動之 藥劑。 厂6.如請求们之方法，其中該〇-去曱基萬拉法新係與呼吸 V， 道正壓治療聯合投與。 7·如凊求項1之方法，其中該〇_去甲基萬拉法新係經口、 , 、’二舌下或藉由口腔吸入投與。 種/〇療患者睡眠相關之呼吸疾病之方法，其包含向串 又/、/α療有效量之度洛西汀（duloxetine)或其醫藥學上 可接受之鹽或溶劑合物。 9.如凊求項8之方法，其中該度洛西汀係與第二活性劑聯 σ投與’其中該第二活性劑為睡眠增強劑、治療過度曰 130426.doc 200901956 間嗜唾之越 之藥劑。 正壓治 ''蜊、抗肥胖藥劑或穩定呼％ 1〇·如請求堪0 ，及驅動〜带 尺項8之方法，其中該度洛西汀法 療聯合投與。 ”、與呼吸道 11 ’如明求項8之方法，其中該度洛西汀係經口、經舌下或 藉由口腔吸入投與。 12.如請求項8之方法，其中該睡眠相關之呼吸疾病為阻塞 型睡眠呼吸暫停。 I.,./ 130426.doc 200901956 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） J30426.doc