JP4800936B2 - ヒスタミンレセプターｈ３のアンタゴニスト又は逆アゴニスト及び抗生精神病又は抗うつ病剤を含んで成る組み合わせ産物、並びにそれらの抗精神薬の不都合な効果を予防する医薬を調製するための使用 - Google Patents

ヒスタミンレセプターｈ３のアンタゴニスト又は逆アゴニスト及び抗生精神病又は抗うつ病剤を含んで成る組み合わせ産物、並びにそれらの抗精神薬の不都合な効果を予防する医薬を調製するための使用 Download PDF

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Description

本発明は、抗精神薬としての使用、又は一般に、向精神薬的使用のための新規組み合わせを構成要素とする新規医薬に関連する。
慢性的に投与される多くの抗精神製剤は、患者における極端な疲労困憊効果である過剰の体重増加などの不都合を有する。
このことは、現在、統合性失調症において最も共通して使用されている第2世代抗精神薬に特に当てはまる(Blackburn G.L., J. Clin. Psych. 2000, 61, 36 ; Bobes J.ら, Schizophrenia Res. 2003, 62, 77)が、多くの抗うつ剤及び他の抗精神製剤にも関係する(Ackerman S. and Nolom L.J., CNS Drugs 1998, 9, 135)。
従って、抗精神病製剤の例えば、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、キエチアピン、又は抗うつ剤の例えば、ミルタザピン、アミトリプチリン又はパロキセチンによる持続的治療は月々1〜2.5kgの体重増加及び4kg(Bobesら, 2003)を超えうる総体重増加を誘導する。この不都合な効果は、治療されている患者の最大約50%において生じ、特に女性の場合、極端に疲労困憊することが発見される。これは患者の観点において治療の利点が下がることにつながり、患者は投与量を減らすかあるいはそれをやめることさえもし、そのことは次第に治療が困難になる再発につながる。加えて、十分な体重増加は、2型糖尿病、心臓病及びガンの危険性を有意に増加しうることが立証されている。このような不都合な効果を、抗精神薬と例えばフルオキセチン(Bustillo J.R.ら. Neuropsychopharmacol. 2003, 28, 527)、シブトラミン(Heiman ら., World J. Biol. Psycho. 2001, 2, 2515)、アマンタジン(Baptista ら., Pharmacopsychiatry 1997, 30, 43)又はタモキシフェン(Baptista ら., Pharmacopsychiatry 1997, 57, 215)を組み合わせることによって予防するいくつかの試みは、十分に治療への適用が後に続く証明がない。
このような不都合な効果が生じるメカニズムはなおも論議されており、その理由は、抗精神製剤の大部分が複数の脳レセプターと相互作用することにある。これに関して、5HT2A, 5HT2c α-アドレナリン作用性又はヒスタミン作用性H1 レセプターの遮断をすることにおいて特に記載がなされている。
本発明の目的は、欠点を解消すること及び抗精神薬治療、又は一般に、いわゆる第2世代神経安定性抗精神薬によって抗精神治療を可能にし、しかも当該治療に関連した体重増加を回避するかあるいは制限し且つ合併症、特に2型糖尿病、心臓病及び/もしくは新生物疾患の発生を予防もしくは遅延させることである。
本発明の目的は、他の第２の効果が実質上伴わない治療の方法を提供することである。
本発明の更に他の目的は、いくつかの場合、抗精神病治療の効果を高めることである。
本発明は、医薬的に許容できるビヒクルにおいて、それ自身、体重増加又は鎮静の不都合な効果を有する抗精神病又は抗うつ剤(A)、並びにヒスタミンH3レセプターのアンタゴニスト及び/又は逆アゴニスト(B)を有し、当該抗精神病又は抗うつ剤は、医薬中求められた抗精神病又は抗うつ剤の効果のための治療上有効な量において存在し、そしてヒスタミンH3レセプターのアンタゴニスト及び/又は逆アゴニスト(逆アゴニスト)は以下の３つの効果の少なくとも１つを確実にするために治療上有効な量で存在する:体重増加の不都合な効果の抑制又は少なくとも制限すること、意識に対する不都合な効果の抑制又は少なくとも制限は治療の予見効果において増加する。
本発明は、特に抗精神病又は抗うつ剤に、そして一般に、原則的にヒスタミン(H1)アンタゴニスト効果による体重増加及び/又は鎮静の不都合な効果を有する向精神製剤へ適用されて良い。
本発明の医薬において、抗精神病又は抗うつ剤(A)として抗精神病剤の例えば、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、キエチアピン、又は抗うつ剤の例えば、ミルタザピン又はパロキセチン、アミトリプチリン、アリピプラゾール及びカルバマゼピンが好適であり;好適にはオランザピンである。
好適に、抗精神病及び/又は抗うつ剤の投与量は、既に使用にある対応する抗精神病又は抗うつ薬物と等しいかあるいは類似する。
本発明によれば、特に、ヒスタミンのアンタゴニスト/逆アゴニスト(B)として、例えば以下に列挙した明細書中に記載の多くの誘導体が記載されているイミダゾール誘導体をヒスタミンH3レセプターにおいて、使用することが可能である。
しかし、出願PCT/EP99/05744に記載のアゴニスト又はアンタゴニストが好適に使用される。前記出願及びUS国際段階SN09/622199、及び分割出願10/856,838の内容は本明細書中参照によって組み込まれている。
従って、好適な実施態様において、化合物(B)は式(I)：
Figure 0004800936
 (式中、
Wは残基であり、それは4(5)-位においてイミダゾール環に結合している場合、かかる分子に対し、ヒスタミンH3レセプターにおけるアンタゴニスト又は逆アゴニスト活性を与え、かかる残基Wは、刊行物中に十分に記載されており、そして特に本明細書中に記載の様々な文献中に記載されており、
R1及びR2は、同一又は異なって良く、各々独立して、
C1〜C6アルキル又はシクロアルキル、
又は、それらが結合した窒素原子と一緒になって
− 飽和窒素含有環
Figure 0004800936
 (式中、mは2〜8である）
もしくは
非芳香族不飽和窒素含有環
Figure 0004800936
 (式中、p及びqは独立して、0〜3であり且つrは0〜4であり、但しp及びqは同時に0ではなくそして2<p+q+r<8である)、
(Ra〜dは、独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基、シクロアルキル又はアルコキシカルボニルである）もしく
− モルホリノ基もしくは
− N-置換ピペラジノ基
Figure 0004800936
 (RはC1-C6 アルキル基、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル又はアロイル基である)
を示す)
を有するH3レセプターにおけるヒスタミンのアンタゴニスト又は部分もしくは逆アゴニストである。
当然、化合物は、一般式(II)
Figure 0004800936
 (式中：
i)R1及びR2は式(I)に規定されたとおりであり
ii)鎖A''は、炭素原子を1〜6個含む直鎖状又は枝分かれした、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、飽和した炭化水素鎖は任意に、イオウ原子であって良いヘテロ原子によって任意に遮断されて良く、
iii)X''は、酸素及びイオウ原子、-NH-、-NHCO-、
-N(アルキル)CO-、-NHCONH、-NH-CS-NH-、-NHCS-、-O-CO-、-CO-O-、-OCONH-、-OCON(アルキル)-、-OCON(アルケン)、-OCONH-CO-、-CONH-、-CON(アルキル)-、-SO-、-CO-、-CHOH-、-N(飽和又は不飽和アルキル)、-S-C(=NY'')−N-Y''-(ここで、Y''は同一又は異なって良い)、及び-NR''C(=NR'''')-NR'''(式中、R''及びR'''は水素原子又はC1-C6アルキル基を規定し且つR''''は、水素原子、又はシアノ又はCOY1''基から選択されてよい他の強力な電気陰性基を示し、Y1''はアルコキシ基を示す）から選択され;
iv)鎖B''はアリール、アリールアルキル、アリールアルカノイル基;直鎖状アルキレン鎖-(CH2)n-(nは1〜5である）、又は2〜8個の炭素原子を含む枝分かれしたアルキレン鎖、1もしくは複数の酸素もしくはイオウ原子によって任意に置換されるアルキレン鎖;及び-(CH2)n''-O-又は-(CH2)n''-S-基(式中、n''は1又は2である)から選択され;そして
v)Y''は、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状又は枝分かれしたアルキル基;3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル;ビシクロアルキル基;シクロアルケニル基;任意にフェニル基によって置換されるアリール基;窒素及びイオウから選択された1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6個の要素を有する複素環基であって、当該複素環基は任意に置換されている複素環基;及びベンゼン環が複素環に融合することから生じる当該二環基;から選択されており;
又はここにおいて
ii’)鎖A''は、飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは枝分かれしたアルキレン基-(CH2)n''-(n''は1〜8の整数である);1〜8個の炭素原子を含んで成る直鎖状又は枝分かれしたアルケニレン基であり;そして1〜4個の炭素原子を含んで成る直鎖状又は枝分かれしたアルキニレン基から選択され；
iii’)基X''は、-OCONH-、OCON(アルキル)-、-OCON(アルケン)-、-OCO-、-OCOSNH-、-CH2-、-O-、-OCH2CO-、-S-、-CO-、-CS-、アミン又は飽和もしくは不飽和アルキルから選択され;
iv’)鎖B''は、1〜8個の炭素原子を含んで成る飽和又は不飽和、直鎖状又は枝分かれしたアルキレン;及び-(CH2)n''(ヘテロ原子)-(式中、ヘテロ原子は好適に酸素又はイオウ原子であり;n''は1〜5の整数である)から選択され;そして
v’)基Y''はフェニル基であって、それは以下から選択された１もしくは複数の同一もしくは異なる置換基により一置換もしくは多重置換された(polysubstituted)フェニル基、その置換基は、ハロゲン原子、OCF3、CHO、CF3、SO2N(アルキル)2の例えばSO2N(CH3)2、NO2、S(アリール)、SCH2(フェニル)、直鎖状又は枝分かれしたアルケン、トリアルキルシリル基によって任意に置換された直鎖状又は枝分かれしたアルキン、-O(アルキル)-、-O(アリール)、-CH2CN、ケトン、アルデヒド、スルホン、アセタール、アルコール、C1〜C6アルキル、-CH=CH-CHO、-C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=N-O(アルキル)及び他のケトン誘導体、-CH=NOH、-CH=NO(アルキル)及び他のアルデヒド誘導体、-C(アルキル)=NH-CONH2、及びO-フェニル又は基-OCH2(フェニル)、-C(シクロアルキル)=NOH、-C(シクロアルキル)=N-O(アルキル)である;任意に置換された複素環、シクロアルキル;二環基及び好適にノルボルニル基;窒素ヘテロ原子を含んで成る複素環に又はケトン基を有する炭素環もしくは複素環に融合したフェニル環;1〜8個の炭素原子を含んで成る直鎖状又は枝分かれしたC1〜C6アルキル；1〜8個の炭素原子及び特に1〜5個の炭素原子を含んで成る直鎖状又は枝分かれしたアルキン;置換されていないかあるいは一置換されている又は多重置換されているフェニル基によって一置換又は多重置換された直鎖状又は枝分かれしたアルキル;アルキル基が直鎖状もしくは枝分かれもしくは環状であるフェニルアルキルケトン;置換されたまたは置換されていないベンゾフェノン;置換された又は置換されていない、直鎖状、枝分かれした又は環状フェニルアルコール;直鎖状又は枝分かれしたアルケン; ピペリジル基;フェニルシクロアルキル基;多環基、特にフルオレニル基、ナフチルもしくはポリヒドロナフチル基もしくはインダニル基;フェノール基;ケトン又はケトン誘導体;ジフェニル基、フェノキシフェニル基;ベンジルオキシフェニル基、-CN、-アルキル、-アリール、-アルキルCOアルキル、-COOアルキル、-COアルキル、-COアリール、-COアラルキル、-COシクロアルキル、-OH、-アルキル(OH)、-アルキル(Oアルキル)、-NHCOアルキル、-NH2を示す）
に対応するものが好適である。
好適に、式(I)又は(II)において、R1及びR2は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和窒素-含有環
Figure 0004800936
 (式中、
mは2〜8、好適に5であり;そしてRa〜bは、独立して、水素原子又はC1〜C6アルキル基、好適に水素原子を示す)
を形成する。
好適に、式(II)において、鎖A''は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状又は枝分かれした、飽和又は不飽和炭化水素鎖、好適にC1〜C6アルキル鎖から選択される。
好適に、式(II)において、X''は-O-である。
好適に、式(II)において、B''は、アリール基、直鎖状アルキレン鎖-(CH2)n-(nは1〜5である)、又は2〜8個の炭素原子を含む枝分かれしたアルキレン鎖、1もしくは複数の酸素もしくはイオウ原子によって任意に中断されるアルキレン鎖; 好適に直鎖状アルキレン鎖-(CH2)n-(nは1〜5である)から選択されている。
好適に、一般式(II)において、Y''は、フェニル基を示し、それは置換されていないかあるいは以下の置換基から選択された1もしくは複数の同一もしくは異なる置換基によって一置換又は多重置換されており、その置換基は、ハロゲン原子、OCF3、-CN、-アルキル、-アリール、-アルキルCOアルキル、-COOアルキル、-COアルキル、-COアリール、-COアラルキル、-COシクロアルキル、-OH、-アルキル(OH)、-アルキル(Oアルキル)、-Oアリール、-NHCOアルキル、-Oアルキル、-C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=N-O(アルキル)、-NO2、-NH2、CHO、CF3、SO2N(アルキル)2の例えばSO2N(CH3)2であり、
又は窒素ヘテロ原子を含んで成る複素環に又は炭素環に融合したフェニル環を示し、当該融合した環は上記置換基により任意に置換されており;好適に、Y''はハロゲン原子によって任意に置換されたフェニル基を示す。
式(II)の化合物のうち、式(IIa)
Figure 0004800936
 (式中:
R1〜R2、は同一又は異なって良く、各々は独立して飽和窒素含有環
Figure 0004800936
 (式中、mは2〜8であり、Ra〜bは独立して水素原子又はC1〜C4アルキル基から選択される)
を示し、そして
ii)鎖AIIは直鎖状アルキル基-(CH2)nII-(ここでnIIは3である)であり;
iii)基X''は-O-であり;
iv)鎖BIIは3個の炭素原子を含んで成る直鎖状アルキル基であり;そして
v)基YIIは、フェニル基を示し、それは置換されていないかあるいは以下の置換基から選択された同一又は異なる1又は複数の置換基により置換されておりその置換基はハロゲン原子、OCF3、CHO、CF3、SO2N(アルキル)2の例えばSO2N(CH3)2、NO2、S(アリール)、SCH2(フェニル)、-アルキルCOアルキル、-COOアルキル、-COアルキル、-COアリール、-COアラルキル、-COシクロアルキル、-アルキル(OH)、-アルキル(Oアルキル)、-Oアリール、-NHCOアルキル、-Oアルキル、-C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=N-O(アルキル)、-NO2、-NH2、直鎖状又は枝分かれしたアルケン、トリアルキルシリル基により任意に置換された直鎖状又は枝分かれしたアルキン、-O(アルキル)、-O(アリール)、-CH2CN、ケトン、アルデヒド、スルホン、アセタール、アルコール、C1〜C4アルキル、-CH=CH-CHO、-C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=N-O(アルキル)及び他のケトン誘導体、-CH=NOH、-CH=NO(アルキル)、及び他のアルデヒド誘導体、-C(アルキル)=NH-NH-CONH2、O-フェニル又は-OCH2(フェニル)、-C(シクロアルキル)=NOH、-C(シクロアルキル)=N-O(アルキル)である)
のものが好適である。
好適に、式(IIa)において、mは4又は5である。
好適に、式(IIa)において、-NR1R2はピペリジニル又はピロリジニル基から選択されている。
好適に、式(IIa)において、Raは水素原子である。
好適に、式(IIa)において、飽和窒素含有環は一置換又は二置換されている。
好適に、式(IIa)において、飽和窒素含有環はアルキル基、好適にメチル基によって一置換されている。
好適に、式(IIa)において、１又は複数の置換基は、窒素原子に対してβ位にある。
好適に、式(IIa)において、YIIはケトン基によって少なくとも一置換されているフェニル基を示し、それには、C1〜C8脂肪族鎖を有するケトン基を含み、そしてそれはヒドロキシル基、シクロアルキルケトン、アリールアルキルケトン又はアリールアルケニルケトン基(ここで当該アリール基は任意に置換されている)、又はヘテロアリールケトン基によって任意に置換されている。
好適に、式(IIa)において、YIIはフェニルであり、それは-CHO、ケトン、アルデヒド、-CH=CH-CHO、-C(アルキル)=N-OH、-C(アルキル)=N-O(アルキル)及び他のケトン誘導体、-CH=N-OH, -CH=NO(アルキル)及び他のアルデヒド誘導体、-C(シクロアルキル)=NOH、-C(シクロアルキル)=N-O(アルキル)によって少なくとも一置換されている。
好適に、式(IIa)の化合物は:
3-フェニルプロピル 3-ピペリジノプロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル 3-ピペリジノプロピルエーテル
3-フェニルプロピル 3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル 3-(3,5-シス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル 3-(3,5-トランス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル 3-(3-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル 3-ピロリジノプロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル 3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル 3-(3,5-シス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル 3-(3,5-トランス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
である。
更に一層好適に、式(IIa)の化合物は3-(4-クロロフェニル)プロピル-3-ピペリジノプロピルエーテル、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは水和塩、又はそれらの化合物はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーの結晶多形構造体である。
好適に、式(IIa)の化合物は医薬的に許容できる塩の形態にあり、そしてそれらの塩は、クロロハイドレート、ブロモハイドレート、マレイン酸水素及び水 シュウ酸水素からなる群から選択される。
本発明の化合物の上記式及び定義は、遊離形態における化合物並びにそれらの医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは水和塩、もしくはこれら化合物もしくはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの多形結晶構造体を網羅する。
一層詳細に、前記化合物は、ヒスタミン H3レセプターにおけるアンタゴニストリガンドの機能を有する、それらの医薬的に許容できる塩、水和物もしくは水和塩もしくはそれらの多形結晶質構造体もしくはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの形態において存在して良い。
好適な塩としては、クロロハイドレート、ブロモハイドレート、マレイン酸水素又はシュウ酸水素が挙げられる。
特に好適な化合物は、BF2649として知られる化合物、即ち3-(4-クロロフェニル)プロピル-3-ピペリジノプロピルエーテルであり、それは1-｛3-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]プロピル｝ピペリジンともよばれる。
H3レセプターの他のアンタゴニスト及び逆アゴニストは以下の文献に記載されている: EP 197 840, EP 494 010, WO93/14070, WO96/29315, US 6,248,765, WO92/15567, WO93/20061, WO93/20062, WO95/11894, US 5,486,526, WO93/12107, WO93/12108, WO95/14007, WO95/06037, WO97/29092, EP 680960, WO96/38141, WO96/38142, WO96/40126, Plazzi ら., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Clitherow ら., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6(7), 883-838 (1996), Wolin ら., Bioorg. & Med. Chem. Lett. ; 8, 2157 (1998),またWO03/11856 A1 20030213;WO 03/24928 A2 20030327 ; WO 03/24929 A1 20030327 ; WO 02/79168 A1 20021010 ; WO 02/24695 A2 20020328 ; WO 02/12224 A2 20020214 ; WO 02/32893 A2 20020425 ; WO 02/12190 A2 20020214 ; US 2002183309 A1 20021205 ; WO 02/76925 A2 20021003 ; WO 02/12214 A2 20020214 ;WO 02/13821 A1 20020221 ; US 2002111340 A1 20020815 ; WO 02/06223 A1 20020124 ; WO 01/81317 A1 20012201 ; WO 01/74810 A2 20011011 ; WO 01/74813 A2 20011011 ; WO 01/68652 A1 20010920 ; WO 01/68651 A1 20010920 ; WO 01/74815 A2 20011011 ; WO 01/74814 A1 20011011 ; WO 01/66534 A2 20010913 ; US 6166060 20001226 ; US 6100279 20000808 ;US 6034251 A 20000307 ; EP 978512 A1 20000209 ; WO 00/06254 A2 20000210 ;WO 00/42023 A1 20000720 ; WO 00/53596 A2 20000914 ; WO 00/23438 A1 20000427 ; WO 00/06552 A1 20000210 ; WO 00/64884 A1 20001102 ; WO 00/63208 A1 20001026 ; US 5932596 A 19990803 ; WO 99/05114 A2 19990204 ; US 6008240 A 19991228 ; WO 99/24421 A1 19990520 ; WO 99/42458 A1 19990826 ; WO 99/05141 A1 19990204 ; US 5990317 A 19991123; WO 99/05115 A1 19990204 ; US 5869479 A 19990209 ; US 5837718 A 19981117 ; US 5639775 A 19970617 ; WO 97/29092 A1 19970814 ; US 5463074 A 19951031 ; WO 94/17058 A1 19940804 ; WO 93/12093 A1 19930624 ; US 5217986 A 19930608 ; WO 91/17146 A1 19911114.
個々の化合物としては以下の:
1-(5-フェノキシペンチル)-ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-ピロリジン
N-メチル-N-(5-フェノキシペンチル)-エチルアミン
1-(5-フェノキシペンチル)-モルホリン
N-(5-フェノキシペンチル)-ヘキサメチレンイミン
N-エチル-N-(5-フェノキシペンチル)-プロピルアミン
1-(5-フェノキシペンチル)-2-メチル-ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-4-プロピル-ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-4-メチル-ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-3-メチル-ピペリジン
1-アセチル-4-(5-フェノキシペンチル)-ピペラジン
1-(5-フェノキシペンチル)-3,5-トランス-ジメチル-ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-3,5-シス-ジメチル-ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-2,6-シス-ジメチル-ピペリジン
4-カルボエトキシ-1-(5-フェノキシペンチル)-ピペリジン
3-カルボエトキシ-1-(5-フェノキシペンチル)-ピペリジン
1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]-ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-2-R-メチルプロピル]ピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-2-S-メチルプロピル]ピペリジン
1-｛3-[4-(3-オキソブチル)フェノキシ] プロピル｝ピペリジン
1-[3-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2,6-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン
1-[3-(4-シクロブチルカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-シクロペンチルカルボニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-シス-2-メチル-5-エチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-トランス-2-メチル-5-エチルピペリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-シス-3,5-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-｛3-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル｝-3-メチルピペリジン
1-｛3-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル｝-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジンメトキシム
1-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-トランス-3,5-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]-トランス-3,5-ジメチルピペリジン
1-[3-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)プロピル]-シス-3,5-ジメチル ピペリジン
1-[3-(4-カルボメトキシフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-プロペニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-2-メチルピペリジン
1-｛3-[4-(1-エトキシプロピル)フェノキシ]プロピル｝-2-メチルピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)プロピル]-4-メチルピペリジン
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-N,N-ジメチルスルホンアミドフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-イソプロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-sec-ブチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-プロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-エチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
1-[5-(4-ニトロフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-クロロフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-メトキシフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-メチルフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(2-ナフチルオキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(1-ナフチルオキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(3-クロロフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-フェニルフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-オキシ]-ペンチル｝-ピロリジン
1-[5-(3-フェニルフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-(5-フェノキシペンチル)-2,5-ジヒドロピロール
1-｛5-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-オキシ]-ペンチル｝-ピロリジン
1-(4-フェノキシブチル)-ピロリジン
1-(6-フェノキシヘキシル)-ピロリジン
1-(5-フェニルチオペンチル)-ピロリジン
1-(4-フェニルチオブチル)-ピロリジン
1-(3-フェノキシプロピル)-ピロリジン
1-[5-(3-ニトロフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-フルオロフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-ニトロフェノキシ)-ペンチル]-3-メチル-ピペリジン
1-[5-(4-アセチルフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-アミノフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(3-シアノフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
N-[3-(4-ニトロフェノキシ)-プロピル]-ジエチルアミン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)-プロピル]-ジエチルアミン
1-[5-(4-ベンゾイルフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-｛5-[4-(フェニルアセチル)-フェノキシ]-ペンチル｝-ピロリジン
N-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-ジエチルアミン
1-[5-(4-アセトアミドフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-フェノキシフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-[5-(4-N-ベンズアミドフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン
1-｛5-[4-(1-ヒドロキシエチル)-フェノキシ]-ペンチル｝-ピロリジン
1-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]-ジエチルアミン
1-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]-ピペリジン
N-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]-ジメチルアミン
N-[2-(4-シアノフェノキシ)-エチル]-ジエチルアミン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)-プロピル]-ジメチルアミン
N-[4-(4-シアノフェノキシ)-ブチル]-ジエチルアミン
N-[5-(4-シアノフェノキシ)-ペンチル]-ジプロピルアミン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)-プロピル]-ピロリジン
1-[3-(4-シアノフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)-プロピル]-ヘキサメチレンイミン
N-[6-(4-シアノフェノキシ)-ヘキシル]-ジエチルアミン
N-[3-(4-シアノフェノキシ)-プロピル]-ジプロピルアミン
N-3-[4-(1-ヒドロキシエチル)-フェノキシ]-プロピル-ジエチルアミン
4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-アセトフェノン-オキシム
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-3-メチル-ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-3,5-トランス-ジメチル-ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-4-メチル-ピペリジン
1-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-3,5-シス-ジメチル-ピペリジン
1-[3-(4-ホルミルフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
1-[3-(4-イソブチリルフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
N-[3-(4-プロピオニルフェノキシ)-プロピル]-ジエチルアミン
1-[3-(4-ブチリルフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
α-(4-アセチルフェノキシ)-α′-(4-メチルピペリジノ)p-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α′-(3,5-シス-ジメチルピペリジノ)p-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α′-(3,5-トランス-ジメチルピペリジノ)p-キシロール
α-(4-アセチルフェノキシ)-α′-(2-メチルピロリジノ)p-キシロール
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α′-ピペリジノ-p-キシロール
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α′-(4-メチルピペリジノ)p-キシロール
α-(4-シクロプロピルカルボニルフェノキシ)-α′-ピロリジノ-p-キシロール
3-フェニルプロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3,5-シス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3,5-トランス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-ピロリジノプロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-シス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-トランス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
4-(6-ピペリジノへキシルアミノ)キノリン
2-メチル 4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
2-メチル 4-(6-ピペリジノへキシルアミノ)キノリン
7-クロロ-4-(3-ピペリジノプロピルアミノ)キノリン
7-クロロ-4-(4-ピペリジノブチルアミノ)キノリン
7-クロロ-4-(8-ピペリジノオクチルアミノ)キノリン
7-クロロ-4-(10-ピペリジノデシルアミノ)キノリン
7-クロロ-4-(12-ピペリジノドデシルアミノ)キノリン
7-クロロ-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニルアミノ)キノリン
7-クロロ-4-(2-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル)エチルアミノ)キノリン
4-(6-ピペリジノヘキサノイル)フェニル3-ピペリジノプロピルエーテル
5-ニトロ-2-(5-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
3-ニトロ-2-(6-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
5-アミノ-2-(6-ピペリジノペンチルアミノ)ピリジン
2-(6-ピペリジノへキシルアミノ)キノリン
N-(4-クロロベンジル)-N'-シクロヘキシル-3-ピペリジノプロピルイソチオウレア
2-(6-ピペリジノへキシルアミノ)ベンゾチアゾール
10-ピペリジノデシルアミン
3-フェニルプロピル 3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルエーテル
N-(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)N'-フェニルウレア
N-シクロヘキシルメチル-N'-(3-ピペリジノプロピル)グアニジン
N-(4-ブロモベンジル)-N'-(4-ピペリジノブチル)スルフアミド
3-クロロ-N-(4-ピペリジノブチル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
N-(4-クロロベンジル)-2-(4-ピペリジノメチル)フェニル)エタンアミジン
1-(5-シクロヘキシルペンタノイル)-1,4-ビピペリジン
シス-1-(6-シクロヘキシル-3-ヘキセン-1-イル)ピペリジン
トランス-1-(6-シクロヘキシル-3-ヘキセン-1-イル)ピペリジン
1-(2-(5,5-ジメチル-1-へキシン-1-イル)シクロプロピル)ピペリジン
3,3-ジメチブチル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-フェニルプロピル 3-ピペリジノプロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル 3-ピペリジノプロピルエーテル
2-ベンゾチアゾリル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3,5-シス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3,5-トランス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-(3-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル3-ピロリジノプロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(4-メチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-シス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-(4-クロロフェニル)プロピル3-(3,5-トランス-ジメチルピペリジノ)プロピルエーテル
3-フェニルプロピル 3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピルエーテル
N-フェニル-3-ピペリジノプロピルカルバメート
N-ペンチル-3-ピペリジノプロピルカルバメート
(S)-(+)-N-[2-(3,3-ジメチル)ブチル]-3-ピペリジノプロピル カルバメート
3-シクロペンチル-N-(3-(1-ピロリジニル)プロピル)プロパンアミド
N-シクロヘキシル-N'-(1-ピロリジニル-3-プロピル)ウレア
2-((2-ピペリジノエチル)アミノ)ベンゾチアゾール
5-ピペリジノペンチルアミン
2-ニトロ-5-(6-ピペリジノへキシル)ピリジン
3-ニトロ-2-(6-ピペリジノへキシルアミノ)ピリジン
2-(6-ピペリジノへキシルアミノ)ピリミジン
N-(6-フェニルヘキシル)ピペリジン
N-(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロピル)N'-フェニルウレア
N-シクロヘキシルメチル-N'-(3-ピペリジノプロピル)グアニジン
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-(4-フルオロフェニル)プロピル3-ピロリジノプロピルエーテル
3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル
3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロピル3-ピロリジノプロピルエーテル
1-[3-(4-ブチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-[3-(4-フェニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
1-｛3-[4-(3-オキソブチル)フェノキシ]プロピル｝-3,5-トランス-ジメチル-ピペリジン
1-｛3-[4-(3-オキソブチル)フェノキシ]プロピル｝-3,5-シス-ジメチル-ピペリジン
1-[3-(4-ブチルフェノキシ)プロピル]-3,5-トランス-ジメチル-ピペリジン
1-[3-(4-ブチルフェノキシ)プロピル]-3,5-シス-ジメチル-ピペリジン
1-[3-(4-フェニルフェノキシ)プロピル]-3,5-トランス-ジメチル-ピペリジン
1-[3-(4-フェニルフェノキシ)プロピル]-3,5-シス-ジメチル-ピペリジン
又はその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは水和塩、又はその化合物の多形結晶構造体もしくはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーが挙げられうる。
個々の化合物として以下のものが特に述べられて良い:
3-フェニルプロピル 3-ピペリジノプロピルエーテル;
1-[5-(4-アセトアミドフェノキシ)-ペンチル]-ピロリジン ;
1-(3-[4-オキソブチル)フェノキシル]プロピル)ピペリジン;
1-(3-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル)-3-メチルピペリジン;
1-3-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル)-4-メチルピペリジン;
1-[3-(4-シアノフェノキシ)-プロピル]-ピペリジン;
N-[3-(4-シアノフェノキシ)-プロピル]-ヘキサメチレンイミン;
1-[3-(4-アセチルフェノキシ)-プロピル]-3-メチル-ピペリジン;
1-(3-[4-(1-エトキシプロピル)フェノキシ]プロピル)-2-メチルピペリジンオキシム;
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-[3-(4-イソプロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-[3-(4-sec-ブチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-[3-(4-プロピルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-[3-(4-エチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン。
これらの化合物は出願PCT/EP99/05744(WO00/06254)に記載されている。それらは、それの出願において記載の方法を適用又は適合することによって、又は当業者に公知の他の方法によって調製されて良い。
特に、以下の産物がそれらの方法に従って調製されて良く且つ以下の構造を有する:
3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル 3-ピペリジノプロピルエーテル(シュウ酸塩): M.P. = 111°C
3-(4-フルオロフェニル)プロピル3-ピロリジノプロピルエーテル(シュウ酸塩): M.P. = 106°C
3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル(シュウ酸塩): M.P. = 110〜111°C
3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル(シュウ酸塩):M.P. = 101〜103°C
3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロピル3-ピペリジノプロピルエーテル(シュウ酸塩) : M.P. = 125〜126°C
3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロピル3-ピロリジノプロピルエーテル(シュウ酸塩): M.P. = 87〜88°C
1-｛3-[4-(3-オキソブチル)フェノキシ]プロピル｝-3,5-シス-ジメチル-ピペリジン(シュウ酸塩): M.P. = 114°C
1-｛3-[4-(3-オキソブチル)フェノキシ]プロピル｝-3,5-トランス-ジメチル-ピペリジン(シュウ酸塩): M.P. = 120°C
化合物(B)に対する化合物(A)の割合は、好適に、0.5〜50mgの化合物(A)に対して5〜100mg、一層好適に5〜80mgの化合物(B)である。
化合物(A)について、薬量学の観点から、抗精神病又は抗うつ剤治療のために通常使用される投与量と同一又は類似する投与量を使用することが好適である。
しかし、一つの特定の実施態様において、そして化合物(B)に属する抗精神病又は抗うつ剤効果を配慮すれば、化合物(A)の投与量は、通常投与量の例えば、50〜90%に減らされて良い。
化合物(B)について、使用される投与量は、上記特許出願で教示されたような通常の投与量の又は化合物BF2649の5〜80mg、例えば20〜50mgに対応しうる。
しかし、改良実施態様において、それは、好適に、通常の投与量の少なくとも10〜15%、例えば通常の投与量の50%であるように減らされて良い。
本発明の医薬は、抗精神病投与のために適切な任意の投与経路によって又は抗うつ剤として投与されて良い。好適に、経口投与は供されている。
結果的に、医薬は、錠剤、カプセル、粉末の形態において又は固体経口製剤もしくは任意の飲料製剤の形態において調製されて良い。前記製剤は医薬的に許容できるビヒクルであって、例えば、錠剤もしくはカプセルの調製のための又は飲料製剤のためのビヒクルの、例えば薬理学において常用の方法で使用されているビヒクル及び特に本発明において記載した神経安定薬のために既に使用されているビヒクルと組み合わされて良い。
本発明の医薬において使用するために適した神経安定薬もしくは他の抗精神病及び/又は抗うつ剤薬物を決定するために、調査はin vitroで、そして任意にin vivoで行われて良く、H1レセプターを遮断する向精神製剤の試験も同様に行われて良い。かかる試験は、例えば、Quachら., Eur. J. Pharmacol., 1979, 60, 391に記載されている。
従って、これら向精神薬のうちで、カルバマゼピンは、上記抗精神病及び抗うつ剤に加えて記載されて良い。
本発明は、ヒスタミンH3レセプターのアンタゴニスト及び/又は逆アゴニストの使用、即ち、化合物(B)の、例えば上記のように、抗精神病又は抗うつ剤による治療によって生じた又は生じうる体重増加及び/又は覚醒に対するかかる治療の不都合な効果を予防又は修正する補完物精神科的療法のために投与される医薬を調製するための使用にも関連する。
更に好適な観点によれば、不都合な効果は特に、てんかん及び/又はけいれんである。てんかん及び/又はけいれんは特に、オランザピン、又はリスペリドン、クロザピン、ミラタザピンによって誘導された効果として確認されている。更なる好適な観点によれば、従って、本発明は、ヒスタミンH3レセプターのアンタゴニスト及び/又は逆アゴニストの使用、即ち、化合物(B)の、例えば上記のように、てんかん及び/又はけいれんを予防するために抗精神病又は抗うつ剤治療による補完物精神科的療法のために投与される医薬を調製するための使用にも関連する。
本発明は、認知活動範囲による治療の治療効果を増強するために抗精神病又は抗うつ剤による補完治療のために投与される医薬を調製するためのかかる化合物の使用にも関連する。
本発明は、本明細書中で定義したように、化合物(A)及び化合物(B)の、統合性失調症、うつ、精神病(psychosis)、精神病(mental disorder)、躁病、双極性気分障害から選択された病理学を予防及び/又は治療するための医薬の調製を含んで良い。
本発明によれば、使用は上記のように化合物(A)と化合物(B)を同時に含んで成る医薬の製造を含みうる。
使用は、提示の同形態の組み合わせにおける、一つは化合物(A)を含みそして他は化合物(B)を含む、個別の組成物の組の製造をも提供しうる。
最後に、本発明の使用は、使用は上記治療における不都合な効果を予防もしくは修正する、又はかかる治療において認識領域(cognitive sphere)の治療効果を増強するための、化合物(B)を活性成分として単独で又は実質上含んで成る医薬の形態における医薬の製造を含みうる。
かかる医薬は、好適に、上記に類似する経口投与形態において製造される。
かかる医薬の投与量は、好適に、化合物(B)の公知の使用について通常推奨されている投与量以下の投与量を含む。好適に、投与量は、その投与量の15又は20%〜最大で100%の間である。しかし、通常化合物(B)について推奨されている投与量よりも多い量を提供することも可能である。
最後に、本発明は体重増加、及び適宜、抗精神病又は抗うつ剤治療によって生じる又は生じうる関連した不都合な効果を予防又は治療する方法に関連し、ここで、上記治療上有効な量の化合物化合物(B)が当該治療を受ける患者に投与されている。
この方法において、化合物(B)は、単一の医薬を形成する抗精神病又は抗うつ剤化合物(A)との組み合わせの形態のいずれかにおいて投与されて良く、またはそれは個別に、同時に又は独立して、例えば、時間経過とともに交互に投与されて良い。
好適に、化合物(B)の投与の割合は、化合物(A)の投与の割合と同一であるか類似している。
本発明の方法において使用される治療上活性量は上記のとおりである。
本発明の他の利点及び特徴は、限定的ではない実施例により与えられている以下の記載を読むことにより明らかになるだろう。
実施例 1:オランザピンと化合物 BF2649の組み合わせ
5〜80mgの化合物BF2649及び3〜20mgのオランザピンを含んで成る錠剤もしくはカプセルもしくは飲料製剤の形態にある経口製剤を調製する。かかる製剤を一日一回経口的に投与する。好適に、成人のために、製剤は20〜60mgの化合物BF2649と20mgのオランザピンを組み合わせる。
実施例2:リスペリドンと化合物BF2649の組み合わせ
5〜60mgの化合物BF2649及び0.5〜10mgのリスペリドンを含んで成る錠剤もしくはカプセルもしくは飲料製剤の形態にある経口製剤を調製する。かかる製剤を一日一回経口的に投与する。好適に、成人のために、製剤は20〜60mgの化合物BF2649と10mgのリスペリドンを組み合わせる。
実施例3:アリピプラゾール及び化合物BF2649の組み合わせ
5〜60mgの化合物BF2649及び10〜30mgのアリピプラゾールを含んで成る錠剤もしくはカプセルもしくは飲料製剤の形態にある経口製剤を調製する。かかる製剤を一日一回経口的に投与する。好適に、成人のために、製剤は20〜60mgの化合物BF2649と10〜30mgのアリプピラゾールを含む。化合物BF2649をクロザピンもしくはキエチアピンもしくは抗うつ剤の例えばミトラザピンを類似の態様で組み合わせる。
実施例4:化合物BF2649の使用
抗精神病もしくは抗うつ剤治療の不都合な効果を予防又は修正するために使用される医薬を調製するために、経口投与のための組成物を生産し、詳細には20〜60mgの投与量の化合物BF2649錠剤を含んで成る、錠剤、カプセル又は飲料可能製剤の形態において生産した。
従って、本発明は、抗精神病、抗うつ剤及び他の向精神製剤によって生じた体重増加、及びヒスタミンH3レセプターのアンタゴニスト/逆アゴニストを同時に投与することによる他の不都合な効果を予防又は治療することを可能にする。
このような理論にとらわれることなく、本発明者は、この意外な効果を以下の因子によって説明できると考えている:
1) H3アンタゴニスト/逆アゴニストが脳ヒスタミンの放出を非常に増加させ、そして例えば競合的プロセスによって、多くの向精神製剤によってH1レセプターが遮断されることから保護する。
2) H3アンタゴニスト/逆アゴニストはそれら自体、食物摂取を減退させる(Sakata ら. Nutrition, 1997, 5, 403)。
3) H3アンタゴニスト/逆アゴニストの作用はいかなる場合も抗精神病又は抗うつ剤の作用に反することはなく且つそれを促進さえもしうる。例えば、それら自身、i)いくつかの動物統合性失調症<<モデル>>に対して活性である(NMDAアンタゴニストによりアンフェタミンによって誘導された精神運動性活性の遮断)ことが発見されii)それらは、統合性失調症及びうつ病の両方の治療において求められる前認識効果(procognitive)を発揮する。
4) ヒトで証明されているそれらの刺激効果は、例えば、多くの向精神製剤の不都合な鎮静効果に反することである。ヒトに対して投与されたH3アンタゴニスト/逆アゴニストは、認識過程と関連することが知られている、高周波のα波の増加をもたらし、それによりこの医薬は抗精神病剤の、それに関連した、精神病及び精神疾患において求められている抗精神病剤前認識効果を増加させるために使用されて良いことが示されている。
これらの観察は、以下の実験結果によって確かめられる。
実験5:本発明の組み合わせの作用
動物データ:
超移動運動を誘導させた(0.2mg/kgのジゾクリピンを投与することによって)マウスに対してosあたり、化合物BF2649を5mg/kgの投与量で腹腔内に単独で又は0.15mg/kgのオランザピンとの組み合わせにおいて投与した。
実験データにより、BF2649又はオランザピンを個別に投与することは、ジゾクリピンによって誘導された超移動運動に対する僅かな効果のみを有し、その一方で、2種類の化合物を組み合わせて投与することは0.2mg/kgのジゾクリピンの超移動運動効果を完全に予防することが示された。
これらの結果により、H3 アンタゴニストは多くの抗精神病試験によりオランザピンの効果を増強することが証明される。
ヒトデータ:
6人の女性ボランティアの集団に、経口的に、順番に且つ1週間の間隔をあけて:1)プラセボ、2)5mgの投与量のオランザピン、3)60mgの投与量のBF2649、4)上記の投与量におけるオランザピンとBF2649の組み合わせを投与した。
次いで、対象者を覚醒(定量的EEG)、認識(様々な精神測定試験)及び飽満(空腹、食を望むこと、胃腸の満腹の感じの自己評価の問診)のパラメーターについて24時間の時間に渡り分析した。加えて、血中の2つの医薬の量をニクテメロン(nycthemeron)の経過において繰り返し分析した。
オランザピンは、単独で投与された場合、EEGの遅い波の利点に対する早い波の減少を伴う深い鎮静をもたらすことが発見され、精神測定試験における深い劣化、そして特に注意することは、空腹の感覚が著しい増加することである。BF2649は、抗精神病の二次的な効果の根源である、様々な症状に対して反対の効果を有することが確認され、そしてとりわけ、時々、オランザピンをBF2649と組み合わせて投与した場合に、オランザピンの効果の完全な予防が確認された。飽満の分野における予防が、オランザピンを単独で投与することによって対象者において損われているレプチンの分泌が正常化することにより確認された。
加えて、組み合わせは完全に寛容され且ついずれの医薬の血しょうレベルにおける著しい変化をもたらさない。
食欲の分野における特に見事な効果は、この組み合わせが、体重の増加、オラザピン型の抗精神薬による慢性治療に往々にして伴う2型の糖尿病及びメタボリックシンドロームの進行を予防するようなことであることを示す。
定量的EEGによる効果は、H3アンタゴニストの前認識効果は、オランザピン型の抗精神病薬を受容する対象者において維持されており且つその前けいれん効果は、H3アンタゴニストとの組み合わせにより予防されるだろうことを示す。

Claims (17)

  1. 統合性失調症、うつ、精神病（psychosis）、精神疾患（mental disorders）、躁病、双極性気分障害から選択される病状を予防及び／又は治療するための医薬であって、医薬的に許容できるビヒクル中、それ自体体重増加及び／又は鎮静の不都合な効果を有する抗精神病又は抗うつ剤（Ａ）並びにヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト（inverse agonist）（Ｂ）を含んで成り、
    当該抗精神病又は抗うつ剤（Ａ）は当該医薬中、求められた抗精神病又は抗うつ剤効果のための治療上有効な量において存在するとともに、前記抗精神病又は抗うつ剤（Ａ）の体重増加及び／又は鎮静の不都合な効果がヒスタミン（Ｈ１）アンタゴニスト効果に起因し、且つ、前記抗精神病又は抗うつ剤（Ａ）が、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、キエチアピン、ミルタザピン、パロキセチン、アミトリプチリン、アリピプラゾール及びカルバマゼピンからなる群から選択され、そして
    ヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト（Ｂ）は以下の３つの効果：体重増加の不都合な効果を抑制又は少なくとも制限すること、意識に対する不都合な効果を抑制又は少なくとも制限すること、治療の前認識効果（procognitive effect）を増加させること、の少なくとも１つを確実にするために治療上有効な量で存在し、ヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト（Ｂ）は、式（II）の化合物：
    Figure 0004800936
    （式中：
    ｂ＝０又は１であり、
    Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、各々独立して、
    − Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルであるか、
    又は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、
    − 飽和窒素含有環ｉ）
    Figure 0004800936
    （式中、ｍは２〜８であり、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素原子、又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシカルボニルである）を形成するか、
    − 非芳香族不飽和窒素含有環ii）
    Figure 0004800936
    （式中、ｐ及びｑは、独立して、０〜３であり、ｒは０〜４であり、但し、ｐ及びｑは同時に０ではなく、２＜ｐ＋ｑ＋ｒ＜８であり、Ｒａ〜Ｒｄは、独立して、水素原子、又は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシカルボニルである）、
    又は
    − モルホリノ基
    又は
    − Ｎ−置換ピペラジノ基
    Figure 0004800936
    （ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル又はアロイル基である）
    を示す）であり、
    鎖Ａ''は、飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレン基−（ＣＨ２）ｎ''−（ｎ''は１〜８の整数である）；炭素原子数１〜８個の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニレン基；又は、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニレン基であり、
    基Ｘ''は、−ＯＣＯＮＨ−、ＯＣＯＮ（アルキル）−、−ＯＣＯＮ（アルケン）−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＳＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、アミン、又は、飽和もしくは不飽和アルキルであり、
    鎖Ｂ''は、炭素原子数１〜８個の飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレン、又は、−（ＣＨ２）ｎ''（ヘテロ原子）−（式中、ヘテロ原子は好適に酸素又はイオウ原子であり、ｎ''は１〜５の整数である）であり、
    基Ｙ''はフェニル基であって、前記フェニル基は無置換であるか、１もしくは複数の同一もしくは異なる置換基により一置換もしくは多重置換され、前記置換基は、ハロゲン原子、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、Ｓ（アリール）、ＳＣＨ２（フェニル）、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケン、トリアルキルシリル基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキン、−Ｏ（アルキル）−、−Ｏ（アリール）、−ＣＨ２ＣＮ、ケトン、アルデヒド、スルホン、アセタール、アルコール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−Ｏ（アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ（アルキル）、−Ｃ（アルキル）＝ＮＨ−ＣＯＮＨ２、及びＯ−フェニル又は基−ＯＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（シクロアルキル）＝ＮＯＨ、もしくは−Ｃ（シクロアルキル）＝Ｎ−Ｏ（アルキル）；任意に置換された複素環、シクロアルキル；二環基、ノルボルニル基；窒素ヘテロ原子を含んで成る複素環へもしくは炭素環へもしくはケトン基を有する複素環へ融合したフェニル環；１〜８個の炭素原子を含んで成る直鎖状又は分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜８個の炭素原子及び特に１〜５個の炭素原子を含んで成る直鎖状又は分岐鎖状のアルキン；無置換もしくは一置換もしくは多重置換のフェニル基によって一置換もしくは多重置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル；アルキル基が直鎖状もしくは分岐鎖状のもしくは環状であるフェニルアルキルケトン；無置換もしくは置換のベンゾフェノン；無置換もしくは置換の、直鎖状、分岐鎖状又は環状のフェニルアルコール；直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケン；ピペリジル基；フェニルシクロアルキル基；多環基、特にフルオレニル基、ナフチルもしくはポリヒドロナフチル基もしくはインダニル基；フェノール基；ケトン；ジフェニル基、フェノキシフェニル基；又は、ベンジルオキシフェニル基、−ＣＮ、−アルキル、−アリール、−アルキルＣＯアルキル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯアラルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＯＨ、−アルキル（ＯＨ）、−アルキル（Ｏアルキル）、−ＮＨＣＯアルキル、もしくは−ＮＨ２である）、又は
    その医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは水和塩、又はこれらの化合物もしくはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの多形結晶構造体である、医薬。
  2. 前記抗精神病又は抗うつ剤（Ａ）が、オランザピンである、請求項１に記載の医薬。
  3. 前記ヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト（Ｂ）が、式（IIａ）の化合物：
    Figure 0004800936
    （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和窒素含有環ｉ）
    Figure 0004800936
    （式中、ｍは２〜８であり、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素原子、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
    鎖Ａ''は、直鎖アルキレン基−（ＣＨ２）ｎ''−（ｎ''は３である）であり、
    基Ｘ''は、−Ｏ−であり、
    鎖Ｂ''は、炭素原子数３個の直鎖アルキレンであり、
    基Ｙ''はフェニル基であって、前記フェニル基は無置換であるか、１もしくは複数の同一もしくは異なる置換基により一置換もしくは多重置換され、前記置換基は、ハロゲン原子、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、Ｓ（アリール）、ＳＣＨ２（フェニル）、−アルキルＣＯアルキル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯアラルキル、−ＣＯシクロアルキル、−アルキル（ＯＨ）、−アルキル（Ｏアルキル）、−Ｏアリール、−ＮＨＣＯアルキル、−Ｏアルキル、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−Ｏ（アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、直鎖状又は分岐状のアルケン、トリアルキルシリル基により任意に置換された直鎖状又は分岐状のアルキン、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＨ２ＣＮ、ケトン、アルデヒド、スルホン、アセタール、アルコール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（アルキル）＝Ｎ−Ｏ（アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ（アルキル）、−Ｃ（アルキル）＝ＮＨ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｏ−フェニル又は−ＯＣＨ２（フェニル）、−Ｃ（シクロアルキル）＝ＮＯＨ、もしくは−Ｃ（シクロアルキル）＝Ｎ−Ｏ（アルキル）である）
    である、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 前記基Ｙ''がハロゲン原子によって置換されるフェニル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. 前記化合物（Ｂ）が、３−（４−クロロフェニル）プロピル−３−ピペリジノプロピルエーテル（ＢＦ２６４９）、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは水和塩、もしくはこれらの化合物又はそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体又はエナンチオマーの多形結晶構造体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  6. 化合物（Ａ）の化合物（Ｂ）に対する割合が、０．５〜５０ｍｇの化合物（Ａ）に対して５〜１００ｍｇの化合物（Ｂ）である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
  7. 経口投与のために適している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
  8. 錠剤、カプセル、粉末又は飲料製剤の形態における請求項７に記載の医薬。
  9. 特に、５〜８０ｍｇの３−（４−クロロフェニル）プロピル−３−ピペリジノプロピルエーテル（ＢＦ２６４９）と３〜２０ｍｇのオラザピンを組み合わせる錠剤、カプセル又は飲料製剤の形態における、請求項５に記載の医薬。
  10. 特に、５〜８０ｍｇの３−（４−クロロフェニル）プロピル−３−ピペリジノプロピルエーテル（ＢＦ２６４９）と０．５〜１０ｍｇのリスペリドンを組み合わせる錠剤、カプセル又は飲料製剤の形態における、請求項５に記載の医薬。
  11. 特に、５〜８０ｍｇの３−（４−クロロフェニル）プロピル−３−ピペリジノプロピルエーテル（ＢＦ２６４９）と１０〜３０ｍｇのアリピプラゾールを組み合わせる錠剤、カプセル又は飲料製剤の形態における、請求項５に記載の医薬。
  12. 抗精神病又は抗うつ剤による補完精神治療のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト（Ｂ）の使用であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗精神病又は抗うつ剤（Ａ）によって生じる又は生じうる体重増加及び／又は覚醒の不都合な効果を予防又は修正するための使用。
  13. 抗精神病又は抗うつ剤による補完精神治療のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト（Ｂ）の使用であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗精神病又は抗うつ剤（Ａ）によって生じる又は生じうるてんかん及び／又はけいれんを予防又は修正するための使用。
  14. 前記不都合な効果には、体重増加、覚醒の減少が含まれる、請求項１２に記載の使用。
  15. 前記不都合な効果には、てんかん及び／又はけいれんが含まれる、請求項１２に記載の使用。
  16. オランザピン、リスペリドン、クロザピン、キエチアピン、ミルタザピン、パロキセチン、アミトリプチリン、アリピプラゾール及びカルバマゼピンからなる群から選択される抗精神病又は抗うつ剤（Ａ）による補完精神治療のために投与される医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のヒスタミンＨ３レセプターのアンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト（Ｂ）の使用であって、抗精神病又は抗うつ剤（Ａ）によって生じる又は生じうる体重増加及び／又は覚醒の不都合な効果を予防又は修正するための使用。
  17. 統合性失調症、うつ、精神病（psychosis）、精神疾患（mental disorders）、躁病、双極性気分障害から選択される病状を予防及び／又は治療するための医薬を調製するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物（Ａ）及び（Ｂ）の使用。
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