DE69427962T2 - Biologisch aktive 3-substituierte oxindole verwendbar als anti-angiogenische wirkstoffe - Google Patents
Biologisch aktive 3-substituierte oxindole verwendbar als anti-angiogenische wirkstoffeInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 3-substituierten Oxindol-Derivaten in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Angiogenese-Hemmer.
- Wie bekannt ist die Angiogenese, d. h. das Wachstum neuer Blutgefäße, eine wesentliche Komponente in der Entwicklung verschiedener pathologischer Zustände in Säugetieren, z. B. von chronischer Entzündung, diabetischer Retinopathie, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, festem Tumorwachstum und Entwicklung von Metastasen.
- Entsprechend besteht ein Therapiebedarf für Arzneistoffe, die zur Unterdrückung des Wachstums neuer Blutgefäße fähig sind.
- WO 91/13055 und WO 93/01182 stellen in ihrem Umfang Aryl- und Heteroarylmethylen-Derivate mit einer Tyrosinkinase-Hemmaktivität bereit.
- Entsprechend können diese Verbindungen des Standes der Technik nützlich in der Behandlung von Krebs und anderen pathologischen Wucherungserkrankungen sein, typischerweise bei der Hemmung der Entwicklung von atheromatöser Plaque in Säugetieren.
- WO 92/21660 lehrt tricyclische mehrwertige Alkohol-Verbindungen, die als nützlich zur Bekämpfung von Tyrosinkinase-abhängigen Erkrankungen offenbart werden, z. B. Krebs, Atherosklerose und Krankheiten auf Basis von Gefäßbildung.
- Wir haben jetzt gefunden, daß eine ausgewählte Klasse von bekannten Verbindungen gemäß WO 91/13055 und WO 93/01182 aktiv als Angiogenese-Hemmer sind.
- Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
- worin
- Y ein bicyclischer Ring ist, ausgewählt aus Naphthalin, Tetralin, Chinolin, Isochinolin und Indol;
- n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl ist;
- R&sub2; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxy, Nitro oder NHR ist, worin R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
- R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
- R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Carboxy, Nitro oder NHR ist, worin R wie oben definiert ist;
- R&sub5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen ist; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon;
- und worin, wenn Y Naphthalin ist, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wohingegen, wenn Y Tetralin, Chinolin, Isochinolin oder Indol ist, n 0, 1 oder 2 ist;
- und worin, wenn der bicyclische Ring Y Naphthalin, Chinolin, Isochinolin oder Indol ist, jeder der Substituenten OR&sub1;, R&sub2; und Oxindolyliden unabhängig an einer der Aryl- oder Heteroaryl-Einheiten des bicyclischen Rings sein kann, wohingegen nur die Benzol-Einheit substituiert ist, wenn Y Tetralin ist;
- und worin, wenn Y Naphthalin, Tetralin, Chinolin oder Isochinolin ist, R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind; wohingegen, wenn Y Indol ist, R&sub2; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxy, Nitro oder -NHR ist, worin R wie oben definiert ist, R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Carboxy, Nitro oder -NHR ist, worin R wie oben definiert ist, und R&sub5; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als antiangiogenes Mittel.
- Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung in der Hemmung der Angiogenese in Säugetieren einschließlich Mensch bereit.
- Der Begriff Tetralin soll einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-Ring bezeichnen.
- Der Oxindolyliden-Substituent ist bevorzugt an die Position 1 oder 2 des Naphthalin- oder Tetralin-Rings, an die Position 4 oder 5 des Chinolin- Rings, an die Position 5 oder 8 des Isochinolin-Rings und an die Position 2 oder 3 des Indol-Rings gebunden, insbesondere an Position 3.
- Der Substituent R&sub2; ist bevorzugt an der Benzol-Einheit, wenn Y Indol ist.
- Die Gruppen OR&sub1; und der Oxindolyliden-Rest sind bevorzugt an der gleichen Benzol-Einheit, wenn Y Naphthalin ist.
- Die Gruppen OR&sub1; sind bevorzugt an der Benzol-Einheit des Chinolin-, Isochinolin- oder Indol-Rings, wohingegen der Oxindolyliden-Rest unabhängig an einer aus der Aryl- oder Heteroaryl-Einheit des bicyclischen Ringsystems sein kann.
- Wenn n 2 oder 3 ist, können die OR-Gruppen gleich oder verschieden sein.
- Ein OR&sub1;-Substituent ist bevorzugt an die Position 2, 3 oder 4 gebunden, wenn Y 1-Tetralyl oder 1-Naphthyl ist; er ist bevorzugt an Position 1, 3 oder 4 gebunden, wenn Y 2-Tetralyl oder 2-Naphthyl ist. Ein OR&sub1;-Substituent ist bevorzugt an die Position 6, 7 oder 8 gebunden, wenn Y 4- oder 5-Chinolyl ist. Ein OR&sub1;-Substituent ist bevorzugt an die Position 4, 5, 6 oder 7 gebunden, wenn Y 2- oder 3-Indolyl ist, insbesondere an die Position 5.
- Natürlich kann nur einer der Substituenten OR&sub1;, R&sub2; und Oxindolyliden an die gleiche Position im bicyclischen Ringsystem Y gebunden sein.
- Der R&sub4;-Substituent ist bevorzugt an die Position 4 oder 5 gebunden, insbesondere an die Position 5.
- Wenn Y Indol ist und R&sub4; Carboxy, Nitro oder NHR ist, worin R wie oben definiert ist, hat der R&sub2;-Substituent bevorzugt nicht die gleichen Bedeutungen. Umgekehrt ist der R&sub4;-Substituent bevorzugt von Carboxy, Nitro oder NHR verschieden, wenn R&sub2; Carboxy, Nitro oder NHR ist, worin R wie oben definiert ist.
- Die Alkyl-Gruppen und die Alkyl-Einheit in den Alkanoyl-Gruppen können verzweigte oder lineare Alkyl-Ketten sein. Eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl oder tert-Butyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.
- Eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoyl-Gruppe, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
- Ein Halogen ist bevorzugt Chlor, Brom oder Fluor, insbesondere Fluor.
- Die Erfindung schließt in ihrem Umfang ebenfalls alle möglichen Isomere, Stereoisomere, insbesondere Z- und E-Isomere und ihre Mischungen, und die Metaboliten und die Metaboliten-Vorstufen oder Biovorstufen (auch als Pro-Drugs bekannt) der Verbindungen der Formel (I) ein.
- Wie schon erwähnt schließt die Erfindung in ihrem Umfang ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) ein.
- Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Erfindung schließen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure und Salicylsäure, und Salze mit anorganischen Basen, z. B. Alkalimetall-, speziell Natrium- oder Kaliumbasen, oder Erdalkalimetall-, speziell Calcium- oder Magnesiumbasen, oder mit organischen Basen, z. B. Alkylaminen, bevorzugt Triethylamin, ein.
- Wie oben angegeben schließt die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Biovorstufen (auch als Pro-Drugs bekannt) der Verbindungen der Formel (I) ein, d. h. Verbindungen, die eine andere Formel als die obige Formel (I) haben, die aber dennoch bei Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo zu einer Verbindung der Formel (I) konvertiert werden.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin unter den obigen Maßgaben Y Naphthalin, Tetralin, Chinolin oder Indol ist und worin, wenn
- Y Naphthalin, Tetralin oder Chinolin ist, dann
- n 0, 1 oder 2 ist; und
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind; wohingegen, wenn
- Y Indol ist, dann
- n 0 oder 1 ist;
- R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;
- R&sub2; Wasserstoff, Amino, Carboxy, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;
- R&sub3; und R&sub5; Wasserstoff sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
- Beispiele für spezifische bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind:
- 3-[(2'-Naphthyl)methylen]-2-oxindol;
- Smp.: 207-209ºC
- IR: 3300 - 3100 (NH), 1720 (CO), 1630, 1620 cm&supmin;¹;
- 3-[(1'-Hydroxy-2'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
- IR: 3500 - 3100 (OH, NH), 1680 (CO) cm&supmin;¹;
- 3-[(3'-Hydroxy-2'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(4'-Hydroxy-2'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(1'-Naphthyl)methylen]-2-oxindol
- Smp: 179 - 81ºC
- IR: 3500 - 3100 (OH, NH), 1680 (CO), 1610, 1560 cm&supmin;¹;
- 3-[(2'-Hydroxy-1'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(3'-Hydroxy-1'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(4'-Hydroxy-1'-naphthyl)methylen]-2-oxindol
- IR: 3500 - 3100 (NH, OH), 1680 (CO), 1610, 1570, 1510 cm&supmin;¹;
- 3-[(3'-Hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(4'-Hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(2'-Hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(1'-Tetralyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(2'-Tetralyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(1'-Hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(3'-Hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol
- IR: 3500 - 3100 (NH, OH), 1685 (CO), 1610, 1570 (C=C) cm&supmin;¹;
- 3-[(4'-Hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(1',4'-Dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol
- IR: 3500 - 3100 (OH, NH), 1680 (CO), 1620 cm&supmin;¹;
- 3-[(2-Chinolyl)methylen]-2-oxindol
- IR: 3180 (NH), 1710 (CO), 1620, 1595, 1505 (C=C) cm&supmin;¹;
- 3-[(4-Hydroxy-2-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(3-Chinolyl)methylen]-2-oxindol
- IR: 3500 - 3100 (NH), 1695 (CO), 1620, 1580 (C=C, C=N);
- 4-[(4-Chinolyl)methylen]-2-oxindol
- Smp.: 277 - 9ºC
- IR: 3300 - 2600 (NH), 1710 (CO), 1640, 1620, 1570 cm&supmin;¹;
- 3-[(5-Chinolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(6-Hydroxy-5-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(7-Hydroxy-5-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(8-Hydroxy-5-chinolyl)methylen]-2-oxindol
- Smp.: 282 - 4ºC
- IR: 3400 - 2800 (NH, OH), 1690 (CO), 1670, 1610 (C=C) cm&supmin;¹;
- 3-[(6-Chinolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(5-Hydroxy-6-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(7-Hydroxy-6-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(8-Hydroxy-6-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Hydroxy-3-[(3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
- IR: 3600 - 2500 (NH, OH), 1650 (CO), 1600, 1580 cm&supmin;¹;
- 3-[(5'-Carboxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
- IR: 3600 - 2100 (NH, OH), 1710 (CO), 1640, 1620, 1600 (Atom);
- 3-[(5'-Amino-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
- IR: 3300, 2380 (NH), 1670 (CO), 1600, 1510 (C=C);
- 5-Carboxy-3-[(3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Amino-3-[(3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Hydroxy-3-[(5'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol
- IR: 3600 - 2600 (NH, OH), 1655 (CO), 1605, 1585 (C=C);
- 5-Hydroxy-3-[(7'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(5',7'-Dihydroxy-3'-indolyl)methylen)-2-oxindol;
- 5-Amino-3-[(5'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Hydroxy-3-[(5'-amino-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Carboxy-3-[(5'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Hydroxy-3-[(5'-carboxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Amino-3-[(7'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Carboxy-3-[(7'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Methoxy-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 5-Acetoxy-3-[(5'-acetoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(5'-Carboxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(5'-Amino-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(5'-Nitro-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(1'-Methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
- 3-[(3'-Indolyl)methylen]-1-methyl-2-oxindol
- Smp.: 230ºC
- IR: 3300 - 2000 (NH), 1680 (CO), 1610, 1600, 1570 (C=C);
- falls einschlägig, entweder als einzelne Z- oder E-Diastereomere oder als eine Mischung daraus; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze sind bekannte Verbindungen und können durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
- worin Y, R&sub1;, R&sub2; und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III) umfaßt
- worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, wobei die Verfahren und Bedingungen verwendet werden, wie sie in den zuvor genannten internationalen Patentanmeldungen WO 91/13055 und WO 93/01182 offenbart werden.
- Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind bekannt oder können wie in den zuvor genannten Patentanmeldungen beschrieben erhalten werden.
- Pharmakologie
- Die Verbindungen der Erfindung haben sich aktiv als Angiogenese- Hemmer erwiesen.
- Ein Angiogenese-Hemmer ist ein Mittel, das zur Unterdrückung des Wachstums neuer Blutgefäße fähig ist. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich in der Behandlung verschiedener pathologischer Zustände von Säugetieren einschließlich Mensch, in denen das Wachstum neuer Blutgefäße nachteilig ist, z. B. in chronischer Entzündung, diabetischer Retinopathie, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Tumorwachstum, insbesondere von festen Tumoren, und in der Entwicklung von Metastasen.
- Insbesondere in der Krebstherapie können die Verbindungen der Erfindung allein oder in Verbindung mit einem Antitumormittel wie nachfolgend definiert verabreicht werden.
- Die Angiogenese-Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird z. B. durch die Tatsache gezeigt, daß sie sich als aktiv im Chorionallantoismembran-Test (CAM-Test) gemäß der Folkman-Methode erwiesen haben [Nature, 297, 307 (1982)].
- Z. B. lieferte die repräsentative Verbindung der Erfindung 3-[(1',4'-Dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol, interner Code FCE 26806, beim Test im CAM-Test 87% positive CAMs mit einem Hemmbereich bei 40 umol/Pellet.
- Zusätzlich wurde gefunden, daß FCE 26806 aktiv im Collagengel-Test wie beschrieben von R. Montesano et al., Cell 42, 469 (1985) ist, wobei es die Invasion der Endothelzellen in einer Dosis-abhängigen Weise hemmt (43% und 22% Hemmung bei einer Konzentration von 20 bzw. 10 uM).
- Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Arzneiformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Zucker- oder filmüberzogenen Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z. B. intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion; oder topisch.
- Die Dosierung hängt vom Alter, Gewicht, Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg ab; z. B. kann die zur oralen Verabreichung der Verbindung 3-[(1,4-Dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol an erwachsene Menschen gewählte Dosierung im Bereich von ca. 5 bis ca. 150-200 mg pro Dosis sein, 1- bis 5-mal täglich. Natürlich können diese Dosierungsschemata angepaßt werden, um die optimale therapeutische Reaktion bereitzustellen.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden gewöhnlich unter Befolgen herkömmlicher Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
- Z. B. können die festen oralen Formen zusammen mit der Wirkverbindung Verdünnungsmittel enthalten, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Silica, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Tablettensprengmittel, z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Misch-, Granulierungs-, Tablettierungs-, Zuckerüberzugs- oder Filmüberzugsverfahren.
- Die flüssige Dispersion zur oralen Verabreichung kann z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspension sein.
- Der Sirup kann als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
- Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
- Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der Wirkverbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol, und, falls gewünscht, eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.
- Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder sie können bevorzugt in Form von sterilen wäßrigen isotonischen Kochsalzlösungen sein.
- Die Suppositorien können zusammen mit der Wirkverbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester-Tensid oder Lecithin.
- Zusammensetzungen zur topischen Anwendung, z. B. Cremes, Lotionen oder Pasten, können durch Vermischen des Wirkbestandteils mit einem herkömmlichen ölartigen oder emulgierenden Arzneimittelzusatzstoff hergestellt werden.
- Der Begriff "Antitumormittel" soll sowohl einen einzelnen Antitumorarzneistoff als auch "Cocktails" umfassen, d. h. eine Mischung solcher Arzneistoffe gemäß klinischer Praxis.
- Beispiele für Antitumormittel, die mit einem erfindungsgemäßen Angiogenese-Hemmer formuliert oder alternativ in einem kombinierten Behandlungsverfahren verabreicht werden können, schließen Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Etoposid, Fluorouracil, Mephalan, Cyclophosphamid, Bleomycin, Vinblastin und Mitomycin und Mischungen aus zwei oder mehreren daraus ein.
- Die Angiogenese-Hemmer der Erfindung können daher in einer Behandlung zur Heilung von Krebs verwendet werden. Sie können an einen Patienten verabreicht werden, der an einem Krebs leidet, der mit einem Antitumormittel behandelbar ist, z. B. einem Anthracyclinglycosid, wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin oder Idarubicin wie oben erwähnt, zusammen mit dem Antitumormittel.
- Ein Angiogenese-Hemmer der Erfindung allein oder in Verbindung mit einem Antitumormittel, wie einem Anthracyclinglycosid, kann daher zur Verbesserung des Zustandes eines Patienten mit Leukämie, wie myeloblastischer Leukämie, Lymphom, Sarkom, Neuroblastom, Wilm-Tumor oder einer bösartigen Neoplasie der Blase, Brust, Lunge oder Schilddrüse, verabreicht werden.
- Die folgenden Beispiele für pharmazeutische Formulierungen veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 0,150 g, die 25 mg des Wirkstoffs enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
- Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten):
- 3-[(3'-Hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-
- oxindol 250 g
- Lactose 800 g
- Maisstärke 415 g
- Talkumpuder 30 g
- Magnesiumstearat 5 g
- Das 3-[(3'-Hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermischt; die Mischung wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite getrieben. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert, und die resultierende Paste wird zur Granulierung des Pulvers verwendet. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit 1,4 mm Maschenweite zerkleinert, dann werden die restlichen Mengen von Stärke, Talkum und Magnesiumstearat hinzugegeben, sorgfältig vermischt und zu Tabletten verarbeitet.
- Kapseln mit einer Dosis von jeweils 0,200 g, die 20 mg des Wirkstoffs enthalten, können hergestellt werden.
- Zusammensetzung für 500 Kapseln:
- 3-[(1'4'-Dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-
- oxindol 10 g
- Lactose 80 g
- Maisstärke 5g
- Magnesiumstearat 5 g
- Diese Formulierung wird in zweiteiligen Hartgelatinekapseln verkapselt und mit 0,200 g für jede Kapsel dosiert.
Claims (3)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin
Y ein bicyclischer Ring ist, ausgewählt aus Naphthalin, Tetralin,
Chinolin, Isochinolin und Indol;
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl ist;
R&sub2; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxy, Nitro oder NHR
ist, worin R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Carboxy,
Nitro oder NHR ist, worin R wie oben definiert ist;
R&sub5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen ist;
oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon;
und worin, wenn Y Naphthalin ist, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis
3 ist, wohingegen, wenn Y Tetralin, Chinolin, Isochinolin oder Indol ist, n
0, 1 oder 2 ist; und worin, wenn der bicyclische Ring Y Naphthalin,
Chinolin, Isochinolin oder Indol ist, jeder der Substituenten OR&sub1;, R&sub2; und
Oxindolyliden unabhängig an einer der Aryl- oder Heteroaryl-Einheiten des
bicyclischen Rings sein kann, wohingegen nur die Benzol-Einheit
substituiert ist, wenn Y Tetralin ist;
und worin, wenn Y Naphthalin, Tetralin, Chinolin oder Isochinolin
ist, R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;
Wasserstoff sind; wohingegen, wenn Y Indol ist, R&sub2; Wasserstoff, Halogen,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxy, Nitro oder -NHR ist, worin R wie oben definiert
ist, R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Carboxy, Nitro oder -NHR ist, worin R wie
oben definiert ist, und R&sub5; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; in der
Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als antiangiogenes Mittel.
2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes
davon gemäß Anspruch 1, worin in der Verbindung
Y Naphthalin, Tetralin, Chinolin oder Indol ist und worin, wenn
Y Naphthalin, Tetralin oder Chinolin ist, dann
n 0, 1 oder 2 ist; und
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind; wohingegen, wenn
Y Indol ist, dann
n 0 oder 1 ist;
R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;
R&sub2; Wasserstoff, Amino, Carboxy, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und
R&sub3; und R&sub5; Wasserstoff sind.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1,
worin die Verbindung ausgewählt ist aus:
3-[(2'-Naphthyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(1'-Hydroxy-2'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(3'-Hydroxy-2'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(4'-Hydroxy-2'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(1'-Naphthyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(2'-Hydroxy-1'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(3'-Hydroxy-1'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(4'-Hydroxy-1'-naphthyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(3'-Hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(4'-Hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(2'-Hydroxy-1'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(1'-Tetralyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(2'-Tetralyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(1'-Hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(3'-Hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(4'-Hydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(1',4'-Dihydroxy-2'-tetralyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(2-Chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(4-Hydroxy-2-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(3-Chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(4-Chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(5-Chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(6-Hydroxy-5-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(7-Hydroxy-5-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(8-Hydroxy-5-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(6-Chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(5-Hydroxy-6-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(7-Hydroxy-6-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(8-Hydroxy-6-chinolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-3-[(3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(5'-Carboxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(5'-Amino-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Carboxy-3-[(3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Amino-3-[(3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-3-[(5'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-3-[(7'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(5',7'-Dihydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Amino-3-[(5'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-3-[(5'-amino-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Carboxy-3-[(5'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Hydroxy-3-[(5'-carboxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Amino-3-[(7'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Carboxy-3-[(7'-hydroxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Methoxy-3-[(5'-methoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
5-Acetoxy-3-[(5'-acetoxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(5'-Carboxy-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(5'-Amino-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(5'-Nitro-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(1'-Methyl-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol;
3-[(3'-Indolyl)methylen]-1-methyl-2-oxindol;
falls einschlägig entweder als einzelne Z- oder E-Diastereomere oder
als Mischung daraus; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
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