CH647409A5 - Pharmazeutische zubereitung zur behandlung und verhinderung von entzuendlichen darmkrankheiten, salze der 5,5'-azobissalicylsaeure und verfahren zur herstellung dieser salze. - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung zur behandlung und verhinderung von entzuendlichen darmkrankheiten, salze der 5,5'-azobissalicylsaeure und verfahren zur herstellung dieser salze. Download PDF

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CH647409A5
CH647409A5 CH7953/81A CH795381A CH647409A5 CH 647409 A5 CH647409 A5 CH 647409A5 CH 7953/81 A CH7953/81 A CH 7953/81A CH 795381 A CH795381 A CH 795381A CH 647409 A5 CH647409 A5 CH 647409A5
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acid
salt
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CH7953/81A
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Searle & Co
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Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung und Verhinderung von entzündlichen Darmkrankheiten, Salze der 5,5'-Azobis-salicylsäure und ein Verfahren zur Herstellung dieser Salze.
Die erfmdungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung und Verhinderung von entzündlichen Darmkrankheiten enthalten als Wirkstoff 5,5'-Azobis-sali-cylsäure der Formel I
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oder eines ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, wobei diese Säure und ihre Salze im Dickdarm durch die Wirkung von Bakterien reduktiv zu 5-Aminosalicylsäure gespalten werden.
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Die erfindungsgemässen Salze der 5,5'-Azobis-salicylsäure weisen die Formeln V und VI auf:
<
D O
CC
o o a
o"Al+++ COH")
VI
worin M++ ein zweiwertiges Erdalkalimetall bedeutet. 25
Eine entzündliche Darmkrankheit oder ein Darmkatarrh ist eine chronische, nicht spezifische, entzündliche und eitrige Krankheit des Dickdarms und kann durch blutige Diarrhöe gekennzeichnet werden. Ein Beispiel ist die ulcerose Colitis. Bei einer ulcerösen Colitis beginnt die Krankheit im 30 Bereich des Rektums und kann sich proximal ausbreiten und schliesslich den gesamten Dickdarm erfassen, oder sie kann den Dickdarm auf einmal erfassen (vgl. Cecil, Textbook of Medicine, S. 1568 bis 1578).
Die Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten 35 wurde bisher auf verschiedenen pharmakologischen Wegen durchgeführt. Beispielsweise sind Adrenocorticosteroide, Belladonnaalkaloide, Belladonnaderivate, basisches Wis-muthcarbonat, Kaolin und Sulfasalazin im Gebrauch. Die Adrenocorticosteroide können Symptome einer Darmperfo- 40 ration und Peritonitis maskieren und werden im allgemeinen nur für eine Kurzzeittherapie eingesetzt (Goodman & Gil-man, 4. Aufl., S. 1634 (1970)), und es können trotz der Cor-ticosteroid-Therapie grössere Komplikationen auftreten. Die Belladonna-alkaloide und -derivate werden von vielen Seiten als unwirksam bei entzündlichen Darmkrankheiten angesehen (Goodman & Gilman, 4. Aufl., S. 544 (1970)). Basisches Wismuthcarbonat ist ein mechanisches Schutzmittel und verhindert lediglich eine weitere Verschlimmerung oder Reizung des Zustandes, ohne irgend eine direkte Wirkung auf den Zustand. Kaolin ist ein Absorptionsmittel, das Bakterien und Toxine im Dickdarm absorbiert, es ist jedoch zweifelhaft, ob eine beträchtliche Wirksamkeit noch zu der Zeit erhalten ist, zu der es den Dickdarm erreicht (Goodman & Gilman, 4. Aufl., S. 990 (1970)). Sulfasalazin ist derzeit das Arzneimittel der Wahl für Darmkatarrh bzwj. entzündliche Darmkrankheiten. Sulfasalazin hat die Formel II:
JCOOH
oh ; 11"
N=N
Sulfasalazin ist ein Pro-arzneimittel, d.h. biologische Prozesse wirken nach der Verabreichung auf das Sulfasalazin ein und produzieren das Arzneimittel, das die gewünschte biologische Wirksamkeit aufweist. Bei oraler Verabreichung wird etwa ein Drittel einer gegebenen Dosis an Sulfa- 55 salazin vom Dünndarm absorbiert. Die verbliebenen zwei Drittel werden durch Azo-reduktase aus der Bakterienflora in Sulfapyridin der Formel III
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und 5-Aminosalicylsäure der Formel IV
COOH .
gespalten (Physican's Desk Reference, 31. Aufl., S. 1250 (1977) oder Klotz, New England J. of Med., Bd. 303, S. 1499 (1980)). Es wurde festgestellt, dass die Wirksamkeit von Sulfasalazin aus der 5-Aminosalicylsäure stammt. Sulfasalazin ist wirksam als Pro-arzneimittel, weil seine verhältnismässige Unlöslichkeit seine vollständige Absorption im Dünndarm verhindert und somit eine Abgabe von Sulfasalazin an den erwünschten Sitz der Verabreichung, d.h. den Dickdarm, ermöglicht. Wenn man Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure getrennt verabreicht, so werden sie fast vollständig vom
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Dünndarm absorbiert. Wenn Sulfasalazin auch wirksam ist, so hat es doch mehrere schwere Nebenwirkungen einschliesslich Blutdyscrasie und Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese toxische Wirkung von Sulfasalazin ist fast ausschliesslich auf das bei der Spaltung daraus erhaltene Sulfapyridin zurückzuführen.
Wie bereits ausgeführt wurde, ist die pharmakologische Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten bekannt. Sulfasalazin ist in der US-PS 2 396 145 beschrieben. 5,5'-Azobis-salicylsäure ist in der GB-PS 408 676 beschrieben. Die einzige bisher beschriebene Verwendung dieser Säure ist ihre Verwendung als Farbstoff. Die therapeutische Wirksamkeit von 5-Aminosalicylsäure und Sulfasalazin, dessen Wirksamkeit sowie die Toxizitätsprobleme von Sulfasalazin wurden in verschiedenen Artikeln beschrieben, z.B. von Khan u.a., The Lancet, 292 vom 29. Oktober 1977; Hees u.a., Gut, Bd. 21 (1980), S. 632-635 und Klotz u.a., New England J. of Med., Bd. 303 (1980), S. 1499-1502.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung oder Verhinderung von entzündlichen Darmkrankheiten in Säugetieren und Menschen, die an entzündlichen Darmkrankheiten leiden oder dafür empfänglich sind. Die pharmazeutische Zubereitung enthält als Wirkstoff 5,5'-Azobis-salicylsäure oder deren pharmakologisch verträgliche Salze. Die Erfindung betrifft weiterhin Salze der 5,5'-Azobis-salicylsäure, nämlich die Erdalkalimetallsalze der Formel V, worin M + + ein zweiwertiges Erdalkalimetall bedeutet, und das Aluminiumsalz der Formel VI.
Die Wirkstoffe der erfindungsgemässen Zubereitung bzw. die erfindungsgemässen Verbindungen sind pharmazeutisch brauchbar, da sie leicht im Dickdarm durch Darmbakterien zu 5-Aminosalicylsäure reduziert werden. Tatsächlich ist 5-Aminosalicylsäure das einzige Produkt der Reduktion. 5,5'-Azobis-salicylsäure ergibt 2 Mol 5-Aminosalicylsäure für jedes Mol eines erfindungsgemässen Wirkstoffs bzw. einer erfindungsgemässen Verbindung, das reduziert wird. Diese Reduktion wird durchgeführt, ohne dass gleichzeitig eine potentiell toxische Sulfa-verbindung produziert wird. So kann eine Dosis der erfindungsgemässen Wirkstoffe bzw. der erfindungsgemässen Verbindungen verabreicht werden, damit eine therapeutisch wirksame Menge an 5-Aminosalicylsäure freigesetzt wird. Darüberhinaus werden die neuen Erdalkalimetall- und Aluminiumsalze der 5,5'-Azobis-salicylsäure wegen ihrer überraschenden Löslich-keitseigenschaften, d.h. ihrer geringeren Löslichkeit, weniger leicht im Dünndarm absorbiert als die 5,5'-Azobis-salicyl-säure. Dies ist besonders erwünscht, da dann eine geringere Menge der Verbindung verabreicht werden muss, um eine bestimmte Enddosis an 5-Aminosalicylsäure zu erhalten, und etwaige unerwünschte systemische Nebenwirkungen verringert werden.
Die neuen Erdalkalimetallsalze der 5,5'-Azobis-salicyl-säure werden aus der freien Säure hergestellt, indem man die Säure mit einem geeigneten Oxid oder Hydroxid eines Erdalkalimetalls, z. B. mit Calciumhydroxid, in Wasser am Rück-fluss erhitzt, anschliessend filtriert, wäscht und trocknet.
Das neue Aluminiumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure wird hergestellt, indem man 2 Mol Aluminiumhydroxid mit 1 Mol 5,5'-Azobis-salicylsäure während einer passenden Dauer am Rückfluss erhitzt.
Die 5,5'-Azobis-salicylsäure und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind aufgrund ihrer Wirksamkeit gegen entzündliche Darmkrankheiten brauchbar zur Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten in Menschen und Tieren. Ein Arzt mit Durchschnittskenntnissen kann einen Patienten, der die Symptome entzündlicher Darmkrankheiten aufweist, leicht erkennen. Unabhängig von dem ausgewählten Verabreichungsweg werden die erfindungsgemässen
Wirkstoffe und Verbindungen nach üblichen Methoden der pharmazeutischen Praxis zu pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen formuliert.
Die Verbindungen können in Form oraler Einheitsdosie-rungsformen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Suspensionen oder Lösungen oder Granulate, verabreicht werden. Sie können auch rektal in Formen wie Supposito-rien, Cremes, Salben oder Klistieren unter Anwendung von Formen, die in der pharmazeutischen Praxis bekannt sind, verabreicht werden. Im allgemeinen ist die orale Verabreichung der bevorzugte Verabreichungsweg.
Bei der Behandlung wird eine wirksame, jedoch nicht toxische Menge der Verbindung eingesetzt. Der Dosierungsplan zur Verhinderung oder Behandlung entzündlicher Darmkrankheiten mit Hilfe der erfindungsgemässen Verbindungen bzw. Wirkstoffe wird unter Berücksichtigung verschiedener Faktoren, einschliesslich der Art, des Alters, des Gewichtes, des Geschlechtes und des medizinischen Zustan-des des zu behandelnden Tieres oder Menschen, der Schwere der entzündlichen Darmkrankheit und des Verabreichungsweges ausgewählt. Ein Arzt oder Veterinär mit Durchschnittskenntnissen kann zuerst verhältnismässig geringe Dosierungen anwenden und anschliessend die Dosis nach und nach erhöhen, bis eine maximale Reaktion erhalten wird.
Anfangsdosierungen der erfindungsgemässen Verbindungen bzw. Wirkstoffe liegen gewöhnlich im Bereich von 5 mg/kg bis zu mindestens 100 mg/kg oral.
Die erfindungsgemässen Verbindungen bzw. Wirkstoffe können auch in Form der pharmakologisch verträglichen ein- oder mehrwertigen kationischen Salze, z.B. als Natrium-, Calcium-, Magnesium-, Strontium- und Aluminiumsalze verabreicht werden. Zu den Erdalkalimetallsalzen gehören das Calcium-, Magnesium- und Strontiumsalz. Die erfindungsgemässen Verbindungen bzw. Wirkstoffe können auch in einer geeigneten hydratisierten Form verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen bzw. Wirkstoffe sind brauchbar zur Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten, wie durch einen oder mehrere der folgenden Versuche gezeigt werden kann.
Versuch 1:
In vitro Versuch
Zur Bestimmung der Wirksamkeit therapeutischer Anwendungen zur Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten existiert kein Tiermodell. Der folgende Test bestimmt die Reduktion von Azobindungen durch Bakterien des Dickdarms unter Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure.
A. Inkubation von Bakterien in vitro 1. Herstellung der Probe:
Es wurden zwei üblicherweise im Dickdarm anzutreffende reine Bakterienkulturen eingesetzt, nämlich Klebsiella pneumoniae (ATCC 4352) in Trypticase-Sojabohnen-Nähr-lösung und Bacteroides fragilis (ATCC 23745) in einem flüssigen Medium auf Basis Thioglycolat. Die in Dimethylsulfo-xid gelösten oder suspendierten Verbindungen wurden zu 5 ml eines sterilen Mediums oder zu 5 ml eines Mediums, das 24 Stunden zuvor mit Bakterien beimpft worden war, gegeben. Jedesmal, wenn eine Verbindung inkubiert wurde, wurden weitere Inokulate mit 5-Aminosalicylsäure und Sulfasalazin inkubiert. Jeweils 100 ml Dimethylsulfoxid enthielten die gleichen Moläquivalente an 5-Aminosalicylsäure. Die Kulturen und Kontrollmedien wurden 45 bis 48 Stunden bei 37 'C inkubiert.
2. Analyse der Proben:
Die Bakterienkulturen und Kontrollmedien wurden fil5
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triert, wobei zuletzt eine Filtergrösse von 0,45 (im eingesetzt wurde. Die Filtrate wurden direkt und zugleich mit Standardlösungen von 5-Aminosalicylsäure in verschiedenen Konzentrationen von 50 bis 450 ng/5 p.1 auf Kieselerdeplatten zur Dünnschichtchromatographie (Merck GF-254 von Merck, Darmstadt) aufgebracht. Zusätzlich wurden auch Standardlösungen von Sulfasalazin und jeder Verbindung auf die Dünnschichtchromatographieplatte aufgebracht. Die Platten wurden bis 16 cm in Gefässen entwickelt, die mit drei Arten von Entwicklungsflüssigkeiten gefüllt waren:
a) Ethanol:NH4OH (99:1, Vol./Vol.)
b) Butanol:Butanon:H20 (40:40:20, Vol./Vol.)
c) Isopropanol:H20:NH4OH (70:20:10, Vol./Vol.).
Die Platten wurden innerhalb von 10 Minuten nach der Entwicklung unter langwelligem UV-Licht (365 nm) untersucht, und die Intensität der durch die 5-Aminosalicylsäure (produziert durch Azo-reduktion der erfindungsgemässen Verbindungen) produzierten grünen Fluoreszenz wurde mit Standardlösungen von 5-Aminosalicylsäure, von 5-Aminosalicylsäure, die mit Bakterien inkubiert worden war, und von Sulfasalazin, das mit Bakterien inkubiert worden war, verglichen.
In diesem Versuch ist die Menge an 5-Aminosalicylsäure, die nach der Inkubation in Berührung mit Bakterien produziert wurde, ein Mass für den Grad der Azo-reduktion der erfindungsgemässen Verbindung zu 5-Aminosalicylsäure durch Bakterien. Ein Vergleich dieser Verbindungen mit den Daten, die bei der Behandlung von Sulfasalazin erhalten wurden, ergibt diejenigen Verbindungen, die unter identischen Bedingungen äquivalente Mengen an 5-Aminosalicyl-säure freisetzen. Die Kontrollversuche dienten als eine Prüfung, um zu zeigen, dass ohne Bakterien keine Azoreduktion stattfand, und dass die Verbindung oder irgendwelche Abbauprodukte nicht mit dem gleichen Rf-Wert wie 5-Aminosalicylsäure grün fluoreszieren. Daher beweisen diese Daten, dass die reduktive Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure aus 5,5'-Azobis-salicylsäure und ihren Salzen tatsächlich erfolgt.
Tabelle I
Verbindung Prozentuale Bildung von
5-Aminosalicylsäure1
Bacteroides- Klebsiella-Kultur Kultur
Sulfasalazin 100 100
5,5'-Azobis-salicylsäure 100 75 Dicalciumsalz von
5,5'-Azobis-saIicylsäure 100 100 Dimagnesiumsalz von
5,5'-Azobis-salicylsäure 100 75
1 Die Bildung von 5-Aminosalicylsäure wird verglichen mit derjenigen Menge an 5-Aminosalicylsäure, die aus Sulfasalazin freigesetzt wird und die als 100% festgesetzt wird.
Versuch 2:
In vivo Versuch Der Zweck dieses Versuches besteht darin, zu bestimmen, ob eine der im Versuch 1 getesteten Verbindungen eine äquivalente Menge an 5-Aminosalicylsäure, verglichen mit derjenigen Menge, die im Dickdarm von Ratten nach oraler Verabreichung von Sulfasalazin gebildet wird, produziert.
Verabreichung ausgewählter Verbindungen an Ratten: 1. Tiere:
Weibliche Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 270 g
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wurden über Nacht ohne Nahrung gelassen. An eine Gruppe von 6 Ratten wurden oral 125 mg Sulfasalazin verabreicht, während an eine andere Gruppe oral 62 mg 5,5'-Azobis-sali-cylsäure verabreicht wurden. Diese Mengen waren äquimo-lar in Bezug auf 5-Aminosalicylsäure, so dass eine vollständige Reduktion der Azobindungen in beiden Verbindungen 47,5 mg 5-Aminosalicylsäure in jeder Ratte in beiden Gruppen freisetzen sollte. Die Verbindungen wurden in einem Gemisch aus einer 0,5%igen Methylcelluloselösung und einer 0,1 %igen Lösung von Sorbimacrogololeat (Tween(R) 80) suspendiert. Nach 24,48 und 72 Stunden wurden die Exkremente jeder Ratte gesammelt.
2. Herstellung und Analyse der Probe:
Die Proben wurden zweimal analysiert. Für die erste Analyse wurden 50% jeder Exkrementenprobe aus jeder Behandlungsgruppe für alle Ratten und Zeiten vereinigt. Für die zweite Analyse wurden die Exkremente einzelner Ratten aus jeder Gruppe von 0 bis 72 Stunden vereinigt, und die Exkremente jeder Ratte wurden getrennt analysiert. Eine aliquote Menge von 10 g Exkrementen von Ratten, denen das Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure oder Sulfasalazin verabreicht worden war, wurden mit 10 ml H20 gemischt und in einem Soxhlet-Apparat mit 300 ml Methanol extrahiert. Die gleiche Menge an Exkrementen wurde mit unterschiedlichen Mengen an 5-Aminosalicylsäure gespickt (spik-ed) und auf gleiche Weise behandelt. Zusätzlich wurden Sulfasalazin, das Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure und 5-Aminosalicylsäure in Exkremente gespickt, 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend auf die gleiche Weise wie die Proben behandelt. Dies geschah, um die Zeitspanne, die die Exkremente in der Sammelvorrichtung lagen, nachzuahmen.
Der Methanolextrakt der Exkremente von allen Proben wurde auf ein konstantes Volumen eingestellt. 2 ml jedes Extraktes wurden zur Trockene abgeblasen und in 100 |il Methanol aufgenommen. Das gleiche Volumen jedes Extraktes wurde auf Dünnschichtchromatographieplatten getüpfelt, die entwickelt und zur gleichen Zeit abgelesen wurden. Die Proben wurden visuell mit den Kontrollproben verglichen, die mit 1 bis 20 mg der betreffenden Verbindung gespickt worden waren.
3. Ergebnisse:
Die Ergebnisse der Kontrollexkremente, die mit 1 bis 20 mg 5-Aminosalicylsäure gespickt worden waren, besagten, dass jede der Mengen von jeder anderen Menge unterschieden werden konnte, und dass die Intensität mit steigenden Mengen an 5-Aminosalicylsäure, die den Exkrementen zugesetzt worden war, anstieg. Darüberhinaus konnte nur ein unbedeutender Abbau von 5-Aminosalicylsäure, Sulfasalazin oder dem Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure in den mit diesen Verbindungen gespickten Kontrollproben festgestellt werden. Weiterhin waren die Ergebnisse der Exkrementenproben unabhängig davon, ob sie als eine Gesamtprobe aller vereinigten Einzelproben oder als Einzelprobe einzelner Ratten analysiert wurden, die gleichen.
Die Menge an 5-Aminosalicylsäure, die in Exkrementen aus Tieren, die mit Sulfasalazin behandelt worden waren, festgestellt wurde, war anscheinend die gleiche wie die einer mit 3 mg der Verbindung gespickten Kontrollprobe.
Dies besagt, dass 6% der theoretischen Menge an 5-Aminosalicylsäure, die bei der vollständigen Spaltung des verabreichten Sulfasalazins produziert werden konnte, in den Exkrementen ausgeschieden wurde. Die Menge an 5-Aminosa-licylsäure, die in Exkrementen aus Tieren festgestellt wurde, die mit dem Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure behandelt worden waren, war mehr als die der Kontrollprobe, die mit 3 mg der Verbindung gespickt worden war, jedoch
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weniger als die der Kontrollprobe, die mit 7 mg der Verbindung gespickt worden war. Dies besagt, dass 6 bis 15% der theoretisch erhältlichen Menge an 5-Aminosalicylsäure in den Exkrementen der Tiere ausgeschieden wurden, die mit dem Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure behandelt worden waren. Dies besagt, dass die Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure aus 5,5'-Azobis-salicylsäure und deren Salzen qualitativ gleich oder besser ist als die Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure aus Sulfasalazin. Als Literaturhinweise zu den Versuchen sei verwiesen auf Eastwood, Therap. Drug Monit., Bd. 2 (1980), S. 149-152; Peppercorn u.a., Gastroen-terology, Bd. 64 (1973), S. 240-245; Peppercorn u.a., J. Pharm, and Exper. Therap., Bd. 181 (1972), S. 555-562; Kirsner, JAMA, Bd. 243 (1980), S. 557-564; sowie die in der Einleitung angegebenen Literaturhinweise.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Dicalciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure (Formel V:M++ = Calcium++)
In einem birnenförmigen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 100 ml wurden 3,03 g (9,75 mMol) 5,5'-Azobis-salicylsäure unter Zusatz von 35 ml H20 mit 19,5 mMol CaO (es wurde Sorge für eine Analyse des CaO getragen, um irgendeine Bildung von Ca(OH)2 zu entdecken, da dieses das Äquivalentgewicht verändert hätte) vereinigt. Die Suspension wurde 16 Stunden unter Rühren mit einem magnetischen Rührer am Rückfluss erhitzt. Man liess das Gemisch etwas abkühlen und filtrierte es, während es noch warm war. Der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser gewaschen und über Nacht (etwa 16 Stunden) in einem Vakuumtrocken-schrank bei 102 "C getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde zu einem grün-schwarzen Pulver gemahlen und analysiert (C, H, N, Ca), und man erhielt das gewünschte Produkt in Form des Monohydrates C14H6N206Ca2 • 1 H20 mit einem Molekulargewicht von 396,39. Die Spektraldaten im sichtbaren UV bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5 waren: %K = 360 nm, s = 2,2 x 104.
Beispiel 2
Dimagnesiumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure (Formel V: M++ = Magnesium"1"+)
In einem birnenförmigen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 100 ml, der einen magnetischen Rührer enthielt, wurden 5,0 g (16,55 mMol) 5,5'-Azobis-salicylsäure mit 33,09 mMol MgO (es wurde eine Analyse des MgO durchgeführt, um irgendwelche Bildung von Mg(OH)2 zu entdecken, da dieses das Äquivalentgewicht verändern würde) in Form eines leichten Pulvers vereinigt. Das Gemisch wurde mit 60 ml destilliertem Wasser versetzt und 1,5 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde anschliessend filtriert, während es noch heiss war. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden verworfen, und der Feststoff wurde erneut in 50 ml destilliertem Wasser suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das gerührte Gemisch mit weiteren 20 ml destilliertem Wasser versetzt und anschliessend 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, während es noch heiss war, und der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser gewaschen. Er wurde dann über Nacht in einem Vakuumtrockenschrank bei 102 °C getrocknet, und man erhielt das gewünschte Produkt als Komplex mit Mg(OH)2 und H20:
C14H6N2OeMg2 • 1/2 Mg(OH)2 ■ 2 1/2 H20, Molekulargewicht 421,02
gemäss Analyse (C, H, N, Mg).
Spektraldaten im sichtbaren UV bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5: XK — 361 nm, e = 2,2 x 104.
Beispiel 3
Distrontiumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure (Formel V:M + + = Strontium++)
In einem Rundkolben mit einem Fassungsvermögen von 500 ml, der einen magnetischen Rührer enthielt, wurden 6,24 g (20,65 mMol) 5,5'-Azobis-salicylsäure unter Zusatz von 200 ml destilliertem Wasser mit 41,3 mMol Sr(OH)2, das hydratisiert war (der Strontiumgehalt wurde analysiert, um das Ausmass der Hydratation und damit das Molekulargewicht sicherzustellen) vereinigt. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde anschliessend filtriert, während es noch heiss war, und der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden verworfen, und der Feststoff wurde in 100 ml destilliertem Wasser erneut suspendiert und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschliessend für einen Augenblick zum Sieden erhitzt und filtriert, während es noch heiss war. Der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser gewaschen und anschliessend über Nacht bei 105 °C in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde als ein Komplex mit Sr(OH)2 und H20 erhalten und hatte gemäss Analyse (C, H, N, Sr) die Formel:
C14H6N206Sr2 • 1/12 Sr(OH)2 -11/2 H20 mit einem Molekulargewicht von 510,61.
Spektraldaten im sichtbaren UV: Xx = 360 nm, s = 2,1 x 104.
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Claims (10)

647 409 PATENTANSPRÜCHE
1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung oder Verhinderung von entzündlichen Darmkrankheiten, enthaltend 5,5'-Azobis-salicylsäure oder eines ihrer pharmakologisch verträglichen Salze zusammen mit Hilfs- und Trägerstoffen.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff das Calciumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff das Magnesiumsalz der 5,5'-Azo-bis-salicylsäure enthält.
4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff das Strontiumsalz der 5,5'-Azobis-salicylsäure enthält.
5. Salze der 5,5'-Azobis-salicylsäure mit den Formeln:
o cc O O
CL
cf al+++ COH")
vi worin M + + ein zweiwertiges Erdalkalimetall bedeutet. 35
6. Dicalciumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure nach Anspruch 5.
7. Dimagnesiumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure nach Anspruch 5.
8. Distrontiumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure nach An- to sprach 5.
9. Dialuminiumsalz von 5,5'-Azobis-salicylsäure nach Anspruch 5 mit der Formel VI.
10. Verfahren zur Herstellung der Salze nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,5'-Azobis-salicylsäure zusammen mit einem Oxid oder Hydroxid eines Erdalkalimetalls oder mit Aluminiumhydroxid am Rückfluss erhitzt.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960765A (en) * 1980-03-20 1990-10-02 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration
WO1981002671A1 (en) * 1980-03-20 1981-10-01 Ferring Farma Lab Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration
SE8002322L (sv) * 1980-03-26 1981-09-27 Pharmacia Ab Medel for behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar
DE3151196A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Kurt Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer Verfahren zur herstellung von gut loeslichen 5-aminosalicylsaeure-arzneimittelzubereitungen
SE8303399D0 (sv) * 1983-06-15 1983-06-15 Pharmacia Ab Azo-bis-salicyl syra och salt derav, deras farmaceutiska beredning samt framstellning av syran
SE8303400D0 (sv) * 1983-06-15 1983-06-15 Pharmacia Ab Azo-bis-salicylsyra och salt derav samt deras farmaceutiska beredning och anvendning
SE8405924L (sv) * 1984-11-23 1986-05-24 Pharmacia Ab Nya azoforeningar
US5120306A (en) * 1990-03-21 1992-06-09 Gosselin Leon F Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel
ES2106682B1 (es) * 1995-09-08 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados azo del acido 5-aminosalicilico.
ES2104513B1 (es) * 1995-10-11 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados del acido 5-aminosalicilico.
ES2155621T3 (es) * 1995-09-08 2001-05-16 Uriach & Cia Sa J Derivados azo del acido 5-aminosalicilico para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
US6358939B1 (en) 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US6989377B2 (en) 1999-12-21 2006-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Treating vitamin D responsive diseases
ES2165803B1 (es) * 2000-04-10 2003-09-16 Uriach & Cia Sa J Nueva sal de un derivado azo del acido 5-aminosalicilico
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
CN1918178B (zh) 2004-01-12 2012-08-22 应用分子进化公司 Fc区变体
WO2010042933A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Northwestern University Inhibition and treatment of prostate cancer metastasis
JP2017534627A (ja) 2014-11-06 2017-11-24 ノースウエスタン ユニバーシティＮｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 癌細胞運動性の阻害
CN105985259B (zh) * 2015-02-04 2018-07-27 中国科学院化学研究所 偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1157169A (en) * 1914-11-03 1915-10-19 Geigy Ag J R Mordant-dyeing azo dye.
GB408676A (en) * 1931-10-17 1934-04-16 Ig Farbenindustrie Ag The manufacture of symmetrically substituted azobenzene compounds
US2894984A (en) * 1958-05-15 1959-07-14 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethyl salicylic acids and their preparation
US3413225A (en) * 1966-06-27 1968-11-26 Monsanto Co Functional fluid containing azo benzene derivatives as antioxidants
US3674844A (en) * 1970-04-20 1972-07-04 Merck & Co Inc Salicylic acid derivatives
US4190716A (en) * 1978-12-20 1980-02-26 Dynapol Polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract
SE8002322L (sv) * 1980-03-26 1981-09-27 Pharmacia Ab Medel for behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar

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