NO153099B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk virksom 5,5`-azobis-salicylsyre-forbindelse - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk virksom 5,5`-azobis-salicylsyre-forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO153099B NO153099B NO814424A NO814424A NO153099B NO 153099 B NO153099 B NO 153099B NO 814424 A NO814424 A NO 814424A NO 814424 A NO814424 A NO 814424A NO 153099 B NO153099 B NO 153099B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- asa
- azobis
- salicylic acid
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 3
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 claims 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 37
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 15
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 14
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- -1 azobenzene compound Chemical class 0.000 description 2
- 229940092732 belladonna alkaloid Drugs 0.000 description 2
- GERIGMSHTUAXSI-UHFFFAOYSA-N bis(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 4-phenyl-2,3-dihydro-1h-naphthalene-1,4-dicarboxylate Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(C1=CC=CC=C11)CCC1(C(=O)OC1CC2CCC(N2C)C1)C1=CC=CC=C1 GERIGMSHTUAXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 241001106067 Atropa Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 229910000014 Bismuth subcarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 108010066657 azoreductase Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L bismuth subcarbonate Chemical compound O=[Bi]OC(=O)O[Bi]=O MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036358 bismuth subcarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019710 soybean protein Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007143 thioglycolate medium Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
- C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B63/00—Lakes
- C09B63/005—Metal lakes of dyes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formelen:
Denne azobenzenforbindelsen som benyttes for behandling av tarmkatarr, spaltes til 5-aminosalicylsyre ved innvirkning av bakterier i tykktarmen.
Dikalsium-5,5'-azobis-salicylsyre-monohydratet
med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man om-
setter 5,5'-azobis-salicylsyre med kalsiumoksyd eller
-hydroksyd.
Tarmkatarr er en kronisk, ikke-spesifikk, be-tennelses- og sårdannende sykdom i tykktarmen, og kan være kjennetegnet ved blodig diaré. Et eksempel er blødende tykktarmskatarr. Ved blødende tykktarmskatarr begynner sykdommen i det S-formede området og kan spre seg til det nærmeste om-
rådet, eventuelt til å omfatte hele tykktarmen, eller den kan involvere tykktarmen med en gang. Se Cecil, Textbook of Medicine, 1568-1578.
Behandling av tarmkatarr har vært gjennomført ved forskjellige farmakologiske veier. Særlig adrenokortikostereoider, belladonna-alkaloider, belladonna-derivater, bismuth-subkarbonater, kaolin og sulfasalizin i vanlig bruk. Adrenokortikostereoider kan skjule symptomer på tarmperforering
og bukhinnebetennelse, og brukes vanligvis bare ved korttids-terapi, (Goodman & Gilman 4th Ed. pg. 1634 (1970)),
og store komplikasjoner kan oppstå til tross for kortiko-stereoidterapi. Belladonna-alkaloidene og -derivatene er stort sett ansett som ineffektive ved tarmkatarr. (Goodman & Gilman 4th Ed. pg. 544 (1970)). Vismutsubkarbonat er et mekanisk beskyttelsesmiddel og forhindrer kun ytterligere irritasjon som følge av forholdet uten å ha noen direkte virk-
ning på forholdet. Kaolin er et absorpsjonsmiddel som ab-sorberer bakterier og giftstoffer i tykktarmen, men det er tvilsomt om noen merkbar aktivitet er i behold når det når den nedre del av tykktarmen. (Goodman and Gilman 4th ed. pg. 990 (1970)) . Sulfasalizin (SS) er medisinen som vanlivis velges mot tarmkatarr. Dens molekylstruktur er vist i formel II
SS er en for-medisin, dvs. at etter administrering virker biologiske prosesser på SS slik at medisinen som har den ønskede biologiske virkning, fremstilles. Etter oral administrering absorberes ca. en tredjedel av den gitte dose av SS fra tynntarmen. De gjenværende to tredjedeler spaltes av azo-reduktase fra bakteriefloraen til sulfapyridin (SP) med formel III og 5-aminosalicylsyre (5-ASA) med formel V
(Psysican's Desk Reference 31 st ed.pg. 1250 (1977). Se også Klotz, New Eng J. of Med 303, 1499 (1980) . Det er
fastslått at virkningen av SS skriver seg fra det fremstilte 5-ASA. SS er effektiv som en forløper-medisin ettersom dets relative uoppløselighet forhindrer at det absorberes fullstendig i tynntarmen og på den måten besørger levering av SS til administrasjonsstedet, dvs. tykktarmen. Når de gis hver for seg, absorberes både SP og 5-ASA nesten fullstendig fra tynntarmen. Selv om det er effektivt, har SS flere alvor-lige bivirkninger som blodsykdommer og overfølsomhets-reaksjoner. Denne toksisiteten av SS skyldes nesten ute-lukkende det fremstilte SP.
Som nevnt ovenfor er den farmakologiske behandlingen av tarmkatarr velkjent. SS er beskrevet i US patent 2.396.145 (1946). 5,5<1->azobis-salicylsyre er beskrevet i britisk patent 408.676 (1934). Den eneste beskrevne bruken er som farvestoff. Den terapeutiske effektiviteten av 5-ASA og SS, deres kvalitative virkning, så vel som toksisitets-problemene med SS, er beskrevet i en rekke artikler, kfr. Khan et al, The Lancet, 292, Okt. 29, (1977); Hees et al, Gut 21 532-635 (1980) og Klotz et al, N. Engl. J Med. 303 1499-1502 (1980).
Forbindelsen som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er nyttig på den måten at den lett reduseres til 5-ASA i tykktarmen ved hjelp av tarmbakterier. 5-ASA er faktisk det eneste produktet ved reduksjonen. 5-ASA oppnås i et utbytte på 2 mol 5-ASA for hvert mol av en forbindelse med formel I som reduseres. Denne reduksjonen utføres uten at en potensielt toksisk svovelforbindelse fremstilles. Følgelig kan en mengde av forbindelsen med formel I gis, og en terapeutisk mengde 5-ASA frigjøres. Dertil kommer at det nye dikalsiumsaltet av 5,5<1->azobis-salicylsyre med formel I på grunn av dets overraskende oppløselighetsegenskaper, dvs. mindre oppløselig, absorberes med mindre letthet i tynntarmen enn hva som er tilfelle med 5,5'-azobis-salicylsyre. Dette er ønskelig ettersom en mindre mengde forbindelse ' behøves å gis for å oppnå en endelig bestemt mengde 5-ASA,
og gir en reduksjon i uønskede bivirkninger på organismen.
På grunn av sin virkning mot tarmkatarr er det nye dikalsiumsaltet med formel I nyttig ved behandling av tarmkatarrer hos mennesker og dyr. En lege med gjennomsnittlige kunnskaper vil lett kunne stille diagnose for et individ som oppviser symptomer på tarmkatarr. Uansett hvilken administrasjonsmåte som velges, så bringes forbindelsen med formel I i farmasøytisk akseptable doseringsformer ved hjelp av metoder som er kjent innen farmasien.
Forbindelsen kan administreres i slike orale enhetsdoseringsformer som tabletter, kapsler, piller, pulvere, suspensjoner eller oppløsninger eller granulater. Den kan også administreres rektalt, i slike former som stikkpiller, kremer, salver eller ved kjente former innen farmasien hvor det anvendes klyster. Vanligvis er den foretrukkede administrasjonsmåte oral.
En effektiv, men ikke-toksisk, mengde av forbindelsen anvendes i behandlingen. Den foreskrevne dosering for forhindring eller behandling av tarmkatarr med forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen velges i overensstemmelse med flere faktorer som omfatter arten, alderen, vekten, kjønnet og medisinske forhold hos pattedyret, alvorligheter av tarmkatarrer og administrasjonsmåten. En lege eller veterinær med gjennomsnittlige kunnskaper vil kunne anvende relativt små mengder til å begynne med, for deretter å øke mengden inntil en maksimal respons oppnås.
Startdoser av forbindelsen med formel I er vanligvis i området fra 5 mg/kg opp til i det minste 100 mg/kg oralt.
Nedenstående eksempel illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel Dikalsiumsalt av 5,5'-azobis-salicylsyre ,monohydrat
3,03 g 5,5'-azobis-salicylsyre (9,75 mmol)
blandes med CsO (19,5 mmol, idet man passer på å få en analyse av CaO for å påvise eventuell dannelse av CafOH^/
som vil endre ekvivalentvekten) i en 100 ml pæreformet .flaske, under tilsats av H20 (35 ml). Suspensjonen ble rystet med en magnetrører og tilbakeløpskokt i 16 timer. Blandingen får avkjøles litt og filtreres mens den ennu er varm. Det faste stoffet vaskes med destillert vann og vil tørkes i
en vakuumovn ved 102°C over natten (ca. 16 timer). Det er-holdte faste stoff males til et grønn-svart pulver, og analyseres (C,H,N,Ca) hvorved man får det ønskede produkt i form av monohydratet C14HgN20gCa2.1 H20 molekylvekt 396, 39 .
Spektraldata for uv-synlig lys: ved pH 7-7,5
Yx=360nm,e = 2,2xl0<4>.
Forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig ved behandling av tarmkatarr som viser en eller flere av de følgende forsøk.
I. In vitro
Det finnes ingen modell for utprøving på dyr av virkningen av terapeutiske former ved behandlingen av tarm-katar. Den følgende prøven bestemmer reduksjonen av azo-bindinger for frigjøring av 5-ASA ved hjelp av bakterier fra tykktarmen.
A. In vitro bakterieinkubering
1. Prøvefremstilling: Det ble anvendt to rene bakteriekulturer som normalt finnes i tykktarmen:
Klebsiella pneumoniae (ATCC4352) i næringsmedium fremstilt
ved trypsinbehandling av protein fra soyabønner; og Bacteroides fragilis (ATCC23745) i flytende tioglykolat-medium. Det ble tilsatt forbindelser oppløst eller suspendert i DMSO til 5 ml sterile media eller til 5 ml media som var blitt inokulert med bakterier 24 timer tidligere. Hver gang en forbindelse ble inkubert, ble andre inokulater inkubert med 5-ASA og SS. Hver 100 ml DMSO inneholdt de samme molare ekvivalentene 5-ASA. Kulturer og kontroll-
media ble inkubert i 4 5 til 48 timer ved 37°C.
2. Prøveanalyse: Bakteriekulturer og kontroll-
media ble filtrert med en siste filterstørrelse på 0,4 5 mikron. Filtratene ble overført direkte til "Merck GF-254" silisiumdioksyd TLC-plater sammen med 5-ASA standardopp-løsninger med forskjellige konsentrasjoner fra 50 ng til 4 50 ng/5 ^ul. Standardoppløsninger av SS og hver enkelt forbindelse ble også tilført TLC-platen. Plater ble ut-viklet til 16 cm i mettede beholdere av tre typer:
a) Etanol:NH4OH (99:1, volumforhold)
b) Butanol:butanon:H20( 40:40:20, volumforhold)
c) Isopropanol:H20:NH4OH (70:20:10, volumforhold)
Platene ble undersøkt innen 10 minutter etter
fremkalling med langbølge U.V. lys (365 nm) og styrken av den grønne fluorescensen frembragt av 5-ASA (frembragt ved azo-reduksjon av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen) ble sammenlignet med 5-ASA standardoppløsninger, 5-ASA inkubert med bakterier, og SS inkubert med bakterier.
I denne prøven er mengden 5-ASA fremstilt etter inkubering i kontakt med bakterier et mål for graden av azo-reduksjonen av forbindelsen med formel I til 5-ASA ved hjelp av bakterier. Sammenbinding av disse forbindelser med data avledet fra SS ville avsløre de forbindelser som frigjør ekvivalente mengder 5-ASA under identiske forhold. Kontroll-prøver viste at uten bakterier fant ingen azo-reduksjon sted, og at forbindelsen eller nedbrytningsprodukter av den ikke frembragte grønn fluorescens ved den samme R_ som 5-ASA. Disse data ga derfor bevis for at reduktiv frigjøring av 5-ASA fra dikalsium-5,5<1->azobis-salicylsyremonohydrat finner sted.
II. In vivo
Formålet med denne prøven er å bestemme om en forbindelse benyttet under utprøvingen i eksempel 1 ville frem-bringe en ekvivalent mengde 5-ASA til den som fremstilles i tykktarmen hos rotter etter oral administrering av SS.
Administrering av utvalgte forbindelser til rotter: 1..Dyr: Hunnrotter som veide 240-270 g ble fastet over natten. En gruppe på seks rotter ble gitt 125 mg SS oralt mens en annen gruppe ble gitt 62 mg 5,5'-azobis- salicylsyre, dikalsiumsalt, oralt. Disse mengder var ekvimolare under hensyn til 5-ASA slik at fullstendig reduksjon av azo-bindinger i begge forbindelser ville frigjøre 47,5 mg 5-ASA i hver rotte i begge grupper. Forbindelsene ble suspendert i en 0,5% metylcellulose, 0,1% "Tween 80"-blanding. Avføring ble samlet opp fra hver rotte etter 24 timer, 48 timer og 72 timer. 2. Fremstilling og analyser av prøver: Prøvene ble analysert to ganger. Til den første analysen ble 50% av hver av-føringsprøve fra alle rotter og tidspunkt i hver behandlings-gruppe blandet sammen. Til den andre analysen ble avføring fra 0-72 timer for hver enkelt rotte i begge grupper blandet sammen og hver enkelt rottes avføring ble analysert separat.
En 10 g stor prøve av avføringer fra rotter som hadde fått 5,5'-azobis-salicylsyre, dikalsiumsalt eller SS, ble blandet med 10 ml H20 og ekstrahert med 300 ml metanol i et Soxhlet-apparat. Den samme mengde avføring ble tilsatt varierende mengder 5-ASA og behandlet på en lignende måte. Videre ble avføring tilsatt SS, 5,5<1->azobis-salicylsyre, dikalsiumsalt og 5-ASA, hensatt ved romtemperatur i 24 timer og deretter behandlet på den samme måten som prøvene. Dette var for å imitere tidsperioden som avføringen var plasert i opp-samlingsapparaturen.
Metanolekstraktet av avføring fra alle prøver
ble justert til et konstant volum. 2 ml av hvert ekstrakt ble tørket ved gjennomblåsing og oppløst på nytt i 100 ^,ul metanol. Det samme volum av hvert ekstrakt ble plottet på TLC-plater som ble fremkalt og avlest samtidig. Prøvene
ble visulet sammenlignet med kontrollprøvene tilsatt fra 1-20 mg.
3. Resultater: Resultatene av kontrollavføringer tilsatt 5-ASA i området fra 1 til 20 mg indikerte at hvert
av nivåene kunne adskilles fra hverandre og at styrken økte med økende mengder 5-ASA tilsatt avføringen. Videre ble det funnet ikke-signifikant nedbrytning av 5-ASA, SS
eller dikalsiumsaltet av 5,5<1->azobis-salicylsyre i kontroll-
prøver tilsatt disse forbindelser. Videre var resultatene fra avføringsprøvene de samme enten de var analysert som en total sammenblanding eller for hver enkelt rotte.
Mengden 5-ASA funnet i avføring fra dyr som
hadde fått tilført SS, syntes å være den samme som i kon-trollprøven tilsatt 3 mg. Dette tyder på at 6% av den teoretiske mengde 5-ASA som kunne fremstilles ved fullstendig spalting av den tilførte SS, var eliminert i avføringen. Mengden 5-ASA som ble funnet i avføring fra dyr som hadde
fått tilført dikalsiumsaltet av 5,5'-azobis-salisylsyre, var større enn den som ble funnet i kontrollprøven med 3 mg,
men mindre enn den som ble funnet i kontrollprøven med 7 mg. Dette indikerer at fra 6 til 15% av den teoretiske prøve
5-ASA ble eliminert i avføring hos dyr som hadde fått tilført dikalsiumsaltet av 5,5<1->azobis-salicylsyre. Dette indikerer igjen at frigjøringen av 5-ASA fra dikalsiumsaltet av 5,5'-azobis-salicylsyre kvalitativt sett er den samme eller bedre enn det som oppnås fra SS. Som litteraturreferanse for disse eksperimentene vises det til Eastwood, Therap. Drug Monit. 2:149-152, (1980); Pe ppercorn et al, Gastroenterology 64:240-245, (1973): Peppercorn et al, J. Pharm, and Exper. Therap. 181:555-562, (1972); Kirsner, JAMA 243:557-564, (1980); og referansene angitt ovenfor.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksom forbindelse med formelen:karakterisert ved at man omsetter 5,5<1->azobis-salicylsyre med kalsiumoksyd eller -hydroksyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/239,813 US4312806A (en) | 1981-03-02 | 1981-03-02 | Method and compounds for treating inflammatory bowel disease |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO814424L NO814424L (no) | 1982-09-03 |
| NO153099B true NO153099B (no) | 1985-10-07 |
| NO153099C NO153099C (no) | 1986-01-15 |
Family
ID=22903854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO814424A NO153099C (no) | 1981-03-02 | 1981-12-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk virksom 5,5`-azobis-salicylsyre-forbindelse |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4312806A (no) |
| JP (1) | JPS57144219A (no) |
| AT (1) | AT375637B (no) |
| AU (1) | AU545804B2 (no) |
| BE (1) | BE891583A (no) |
| CA (1) | CA1167031A (no) |
| CH (1) | CH647409A5 (no) |
| DE (1) | DE3149359A1 (no) |
| DK (1) | DK540581A (no) |
| ES (1) | ES507811A0 (no) |
| FI (1) | FI813919L (no) |
| FR (1) | FR2500824B1 (no) |
| GB (1) | GB2093833B (no) |
| GR (1) | GR76684B (no) |
| IE (1) | IE52898B1 (no) |
| IL (1) | IL64459A0 (no) |
| IT (1) | IT1147821B (no) |
| NL (1) | NL8105824A (no) |
| NO (1) | NO153099C (no) |
| NZ (1) | NZ199273A (no) |
| PH (1) | PH17040A (no) |
| SE (1) | SE8107292L (no) |
| ZA (1) | ZA818507B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4960765A (en) * | 1980-03-20 | 1990-10-02 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration |
| JPS57500432A (no) * | 1980-03-20 | 1982-03-11 | ||
| SE8002322L (sv) * | 1980-03-26 | 1981-09-27 | Pharmacia Ab | Medel for behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar |
| DE3151196A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Kurt Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer | Verfahren zur herstellung von gut loeslichen 5-aminosalicylsaeure-arzneimittelzubereitungen |
| SE8303399D0 (sv) * | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Azo-bis-salicyl syra och salt derav, deras farmaceutiska beredning samt framstellning av syran |
| SE8303400D0 (sv) * | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Azo-bis-salicylsyra och salt derav samt deras farmaceutiska beredning och anvendning |
| SE8405924L (sv) * | 1984-11-23 | 1986-05-24 | Pharmacia Ab | Nya azoforeningar |
| US5120306A (en) * | 1990-03-21 | 1992-06-09 | Gosselin Leon F | Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel |
| ES2104513B1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados del acido 5-aminosalicilico. |
| DK0790998T3 (da) * | 1995-09-08 | 2001-02-05 | Uriach & Cia Sa J | Azo-derivater af 5-aminosalicylsyre til behandling af inflammatorisk tarmsygdom |
| ES2106682B1 (es) * | 1995-09-08 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados azo del acido 5-aminosalicilico. |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| ES2165803B1 (es) | 2000-04-10 | 2003-09-16 | Uriach & Cia Sa J | Nueva sal de un derivado azo del acido 5-aminosalicilico |
| CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| WO2005070963A1 (en) | 2004-01-12 | 2005-08-04 | Applied Molecular Evolution, Inc | Fc region variants |
| WO2010042933A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Northwestern University | Inhibition and treatment of prostate cancer metastasis |
| WO2016073897A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Northwestern University | Inhibition of cancer cell motility |
| CN105985259B (zh) * | 2015-02-04 | 2018-07-27 | 中国科学院化学研究所 | 偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1157169A (en) * | 1914-11-03 | 1915-10-19 | Geigy Ag J R | Mordant-dyeing azo dye. |
| GB408676A (en) * | 1931-10-17 | 1934-04-16 | Ig Farbenindustrie Ag | The manufacture of symmetrically substituted azobenzene compounds |
| US2894984A (en) * | 1958-05-15 | 1959-07-14 | Pennsalt Chemicals Corp | 4-trifluoromethyl salicylic acids and their preparation |
| US3413225A (en) * | 1966-06-27 | 1968-11-26 | Monsanto Co | Functional fluid containing azo benzene derivatives as antioxidants |
| US3674844A (en) * | 1970-04-20 | 1972-07-04 | Merck & Co Inc | Salicylic acid derivatives |
| US4190716A (en) * | 1978-12-20 | 1980-02-26 | Dynapol | Polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract |
| SE8002322L (sv) * | 1980-03-26 | 1981-09-27 | Pharmacia Ab | Medel for behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar |
-
1981
- 1981-03-02 US US06/239,813 patent/US4312806A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-04 AU AU78286/81A patent/AU545804B2/en not_active Ceased
- 1981-12-04 IL IL64459A patent/IL64459A0/xx unknown
- 1981-12-07 FI FI813919A patent/FI813919L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-07 GR GR66714A patent/GR76684B/el unknown
- 1981-12-07 DK DK540581A patent/DK540581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-07 SE SE8107292A patent/SE8107292L/ not_active Application Discontinuation
- 1981-12-08 ZA ZA818507A patent/ZA818507B/xx unknown
- 1981-12-09 ES ES507811A patent/ES507811A0/es active Granted
- 1981-12-09 PH PH26605A patent/PH17040A/en unknown
- 1981-12-11 CA CA000392062A patent/CA1167031A/en not_active Expired
- 1981-12-12 DE DE19813149359 patent/DE3149359A1/de not_active Withdrawn
- 1981-12-14 CH CH7953/81A patent/CH647409A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 NZ NZ199273A patent/NZ199273A/en unknown
- 1981-12-17 AT AT0540681A patent/AT375637B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 GB GB8138217A patent/GB2093833B/en not_active Expired
- 1981-12-22 JP JP56207925A patent/JPS57144219A/ja active Pending
- 1981-12-22 BE BE0/206907A patent/BE891583A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 FR FR8123969A patent/FR2500824B1/fr not_active Expired
- 1981-12-23 NO NO814424A patent/NO153099C/no unknown
- 1981-12-23 NL NL8105824A patent/NL8105824A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-31 IE IE3104/81A patent/IE52898B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-03-02 IT IT47894/82A patent/IT1147821B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3149359A1 (de) | 1982-09-16 |
| ES8500894A1 (es) | 1984-11-01 |
| NZ199273A (en) | 1985-03-20 |
| AU7828681A (en) | 1982-09-09 |
| GB2093833B (en) | 1985-01-23 |
| IE52898B1 (en) | 1988-04-13 |
| GR76684B (no) | 1984-08-24 |
| IE813104L (en) | 1982-09-02 |
| IT1147821B (it) | 1986-11-26 |
| BE891583A (fr) | 1982-06-22 |
| NO153099C (no) | 1986-01-15 |
| FR2500824A1 (fr) | 1982-09-03 |
| AT375637B (de) | 1984-08-27 |
| US4312806A (en) | 1982-01-26 |
| IT8247894A0 (it) | 1982-03-02 |
| IL64459A0 (en) | 1982-03-31 |
| FR2500824B1 (fr) | 1985-07-19 |
| NL8105824A (nl) | 1982-10-01 |
| SE8107292L (sv) | 1982-09-03 |
| ZA818507B (en) | 1983-07-27 |
| CH647409A5 (de) | 1985-01-31 |
| ES507811A0 (es) | 1984-11-01 |
| GB2093833A (en) | 1982-09-08 |
| PH17040A (en) | 1984-05-17 |
| JPS57144219A (en) | 1982-09-06 |
| FI813919L (fi) | 1982-09-03 |
| DK540581A (da) | 1982-09-03 |
| ATA540681A (de) | 1984-01-15 |
| AU545804B2 (en) | 1985-08-01 |
| CA1167031A (en) | 1984-05-08 |
| NO814424L (no) | 1982-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO153099B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk virksom 5,5`-azobis-salicylsyre-forbindelse | |
| JPH02233610A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| WO1999001103A2 (fr) | Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique | |
| NO144210B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye dl-tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler | |
| EP0066861B1 (en) | Dianionic 5,5'-azobis-salicylic-acid composition | |
| PT87308B (pt) | Processo para a preparacao de n-(piridinil)-1h-indol-1-aminas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS60158197A (ja) | 抗生物質およびその製法 | |
| RU2341529C2 (ru) | Гликозидное пролекарство 5-аминосалициловой кислоты | |
| SE463366B (sv) | Anvaendning av substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat foer framstaellning av laekemedel foer behandling av sjukdomar i matsmaeltningskanalen och som antiulceroest laekemedel | |
| EP1031570B1 (en) | Immuno-modulator exhibiting anti-microbial and anti-mycobacterial activities, method for producing the same and pharmaceutical preparation for treating mycobacterioses as well as lung chronic and non specific conditions, sexually transmitted diseases and the resulting immuno-deficiency | |
| Calvert et al. | Porphyria cutanea tarda in relapse: a case report | |
| AU696447B2 (en) | Use of N-cyclohexyl benzamides for treating bowel disorders | |
| DE2535799A1 (de) | Entzuendungshemmende und antirheumatisch wirkende verbindungen | |
| CN107567458A (zh) | 用作抗菌剂的角鲨胺类似物的化合物 | |
| Astbury et al. | Co-trimoxazole in rheumatoid arthritis: a comparison with sulphapyridine. | |
| DE69812260T2 (de) | Chromenderivate und deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US20180071336A1 (en) | Copper (i) complexes with glycine, pyruvate, and succinate | |
| DE69413518T2 (de) | Lysin salz von 6-fluoro-3,2-(2-thenoyl)-2-oxidol-1-carboxamid | |
| QH et al. | A case of acute porphyria. | |
| US3071508A (en) | Compositions for oral administration in unit dosage form for prophylaxis and treatment of poison ivy and poison sumac dermatitis | |
| US9241937B2 (en) | Method of managing urolithiasis and related urological disorders | |
| NO152253B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstlling av 4-(n-(3`,4`-dihydroksybenzyliden)aminometyl)-cykloheksan-1-karboksylsyre med terapeutisk aktivitet | |
| SI9400099A (sl) | Lizinova sol 6-kloro-5-fluoro-3-{2-tenoil)-2-oksindol-1-karboksiamida | |
| EA035006B1 (ru) | Пероральное применение водного раствора декаметоксина для лечения инфекционного колопроктита | |
| CN105439889A (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 |