NO152253B - Analogifremgangsmaate for fremstlling av 4-(n-(3`,4`-dihydroksybenzyliden)aminometyl)-cykloheksan-1-karboksylsyre med terapeutisk aktivitet - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstlling av 4-(n-(3`,4`-dihydroksybenzyliden)aminometyl)-cykloheksan-1-karboksylsyre med terapeutisk aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO152253B NO152253B NO811888A NO811888A NO152253B NO 152253 B NO152253 B NO 152253B NO 811888 A NO811888 A NO 811888A NO 811888 A NO811888 A NO 811888A NO 152253 B NO152253 B NO 152253B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aminomethyl
- carboxylic acid
- compound
- cyclohexane
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- -1 AMINOMETHYL Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 4
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M sodium;(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound [Na+].CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WEUCDJCFJHYFRL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methyl-1,4-diazepane Chemical compound C1CN(C)CCCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WEUCDJCFJHYFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- YKPFISPUYINSAF-KYZUINATSA-N chembl3139202 Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1 YKPFISPUYINSAF-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229950008315 homochlorcyclizine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 4-[N-(3', 4 '-dihydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre med terpeutisk aktivitet og med formelen:
hvor cykloheksanringen omfatter trans- og cisformen, samt farmasøytisk akseptable salter og laverealkylestere derav.
Saltene er alkali- eller jordalkalimetallsalter slik som natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, magnesium-salt osv., eller substituerte eller ikke-substituerte ammoniumsalter. Esteren er som nevnt en laverealkylester, hvor alkylgruppen har 1-3 karbonatomer, slik som metyl-, etyl- eller n- eller isopropylgruppen.
Forbindelsen med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av 3,4-dihydroksybenzaldehyd med formelen (II) : rned 4-aminoniL ty Icyk loheksan-l-karboksylsyre med formel (III):
hvor cyklohekoanringen omfatter trans- og cisformen, eller en laverealkylester derav, og den ønskede forbindelse (syre-eller esterform) erholdes ved dehydratisering-kondensa-sjon.
Omsetningen av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) eller en ester derav utføres
i et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur lavere enn 150°C, foretrukket 0 - 120°C, under inertgassatmosfære. Ved temperaturer høyere enn 150°C reduseres utbyttet av det ønskede produkt på grunn av forskjellige bireaksjoner. Et-hvert organisk oppløsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen kan brukes ved omsetningen. Vanligvis brukes en lavere alkohol slik som metanol eller etanol, benzen, toluen, dimetylformamid, acetonitril eller lignende som oppløsnings-middel.
Ettersom reaksjonen finner sted sammen med vann-avspalting, utføres omsetningen i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller ved fjerning av vann fra dannet under reaksjonen ved tilbakeløpskokingen av oppløsningsmidlet. Et an-hydrid av en lavere alkohol slik som vannfri metanol eller etanol kan brukes som oppløsningsmiddel og på samme tid være dehydratiseringsmiddel.
Forbindelsen med formel I isoleres ved å behandle reaksjonsblandingen ved kjent fremgangsmåte eller reaksjon.
Forbindelsen i saltform fremstilles ved den
vanlige fremgangsmåten for nøytralisering ved å bruke en base slik som hydroksyd, karbonat eller bikarbonat av et alkali- eller et jordalkalimetall f.eks. natrium, kalium, kalsium eller magnesium, ammoniakk eller et primært, sekun-dært eller tertiært amin. F.eks. erholdes et natriumsalt ved nøytralisering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (i syreform) oppnådd ved den ovenfor nevnte omsetningen med en alkoholisk eller vandig oppløsning av natrium-hydroksyd under inertgassatmosfære ved en temperatur lavere enn 100°C, vanligvis ved 0-5°C.
Forbindelsen utviser en inhiberende virkning
på blodplatesammenklumping, spredning av polynukleære leukocytter, uttrengning av polynukleære leukocytter til betennelsesstedet og hurtigvekst av betent granuloma,
en profylaktisk virkning på leddbetennelse, antisvulstvirkning, lav akutt toksisitet, ingen skader på magesekkslimhinnen og ingen mutagenvirkning, som det vil frem-
gå av eksemplene. Den fremstilte forbindelse er følgelig nyttig som et middel mot forskjellige sykdommer slik som betennelser, tromboser, hjerneblødning, høyt blodtrykk,
astma eller kreft etc, særlig mot kroniske sykdommer slik som reumatisme eller hudsykdommen systemisk lupus erythematosus (SLE), etc.
Forbindelsen kan administreres peroralt, rektalt eller ved injeksjon i forskjellige doseringsformer som et preparat sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller et hjelpestoff. I disse tilfellene kan det brukes en blanding av to eller flere sorter av forbindel-
sen eller en blanding sammen med andre farmasøytisk aktive stoffer som den aktive bestanddel i et farmasøytisk preparat.
Administrasjonsformen for preparatet kan være som
tablett, tablett til å ha under tungen, pulver, kapsel, suge-tablett oppløsning på vann- eller oljebasis, suspensjon, emul-sjon, sirup, injeksjonsoppløsning på vann- eller oljebasis. Et eksempel på en bærer nevnt ovenfor, er vann-eller oljebasis. Et eksempel på en bærer nevnt ovenfor er vann, gelatin, laktose, stivelse, pektin, magnesium-stearat, stearinsyre, talkum, vegetabilsk olje, gummi arabikum, polyalkylenglykol, vaselin, sorbitantioleat, polyoksyetylen-sorbitanmonooleat, alkylfenol, alifatisk alkohol, polyvinylpyrrolidon eller lignende. I preparatet kan det, om nødvendig, i tillegg benyttes søtningsmidler, smaksstoff, fargestoff, preserverings-middel, salt for regulering av osmose eller buffer, dvs. de vanlige farmasøytiske hjelpestoffer.
Innholdet av forbindelsen i det farmasøytiske preparatet kan varieres ettersom det passer, det er imidlertid 0,01-100 vekt-%, foretrukket 0,05-80 vekt-%
av preparatet.
Det farmasøytiske preparatet administreres til menneske eller dyr parenteralt, f.eks. rektalt, ved injeksjon (under huden, intramuskulært eller intra-venøst, eller ved drypp), foretrukket peroralt (f.eks. under tungen etc.).
En dose av det farmasøytiske preparatet er 0,1-500 mg, foretrukket 0,5-200 mg pr. dag pr. kg. kroppsvekt i tilfelle av peroral administrering til et, menneske, og 0,01-200 mg, mer foretrukket 0,1-100 mg, i tilfelle ved parenteral administrering, og legemidlene administres 1-4 ganger pr. dag. Dosen av det farmasøytiske preparat avhenger imidlertid av alder, individuelle forhold, forhold ved sykdommen etc. hos menneske i eller dyr, og det kan brukes doser utenfor de ovennevnte grenser.
Egenskapene, fremgangsmåten for fremstilling og farmasøytiske virkninger til forbindelsen med formel I beskrives konkret i eksemplene.
Eksempel!
Fremstilling av trans-4-[N-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-aminometyl] cykloheksan- l- karboksylsyre
1,753 g (12,7 mmol) 3,4-dihydroksybenzaldehyd ble
oppløst i 30 ml dehydratisert og renset metanol. Den resulterende oppløsning ble dryppet til 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminometylcykloheksan-l-karboksylsyre under nitrogenatmosfære og den blandede oppløsning ble tilbakeløpskokt i 3 timer under omrøring. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble de utfelte orangegule krystaller filtrert, vasket med metanol og vakuumtørket. 2,9 g trans-4-[N-(3<1>,4'-dihydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre ble erholdt i et utbytte på 82,7%.
Den erholdte forbindelse (syreform) hadde følgende karakteristika: (1) smeltepunkt: 222°C med dekomponering (målt ved kapillarmetode), (2) elementæranalyse: (3) kjernemagnetisk resonans- (NMR) spektrum i dimetylsulfoksyd: 0,9 - 2,0 (9H, m), 2,1 - 2,2 (1H), 3,33 (2H, d), 6,73 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,19 (1H, s), 8,03 (1H, s). (4) infrarødt absorbsjons- (IR) spektrum ved KBr-tablett-metoden: vist i fig. 1.
Eksempel 2
Fremstilling av natrium-trans-4-[N-(3<1>,4<1->dihydroksybenzyli-den) aminometyl] cykloheksan- l- karboksylat
1,00 g (3,61 mmol) av trans-4-[N-(3',4•-dihydroksy-benzyliden) aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre erholdt i eksempel 1 ble tilsatt til 3,6 ml IN natriumhydroksydoppløs-ning i metanol og oppløst under omrøring i 20 - 30 minutter ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter filtrering ble metanolen dampet og 1,121 g natrium-trans-4-[N-(3',41 -
dihydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylat ble erholdt.
I fig. 2 er det vist IR-spektrum (KBr-tablettmetode) av den erholdte forbindelse (natriumsalt).
På ultrafiolett (UV) absorbsjonsspektrum i metanol ble de følgende to topper funnet:
^maks : 271'5 mp og 309 my.
Eksempel 3
Fremstilling av etyl-trans-4[N-(3',4'-dihydroksy-benzyliden) aminometyl] cykloheksan- l- karboksylat .0,835 g 3,4-dihydroksybenzaldehyd og 1,2 g<1> etyl-trans-4-aminometylcykloheksan-l-karboksylat ble oppløst i 20 ml metanol. Den resulterende oppløsning ble tilbakeløpskokt i 1 time under nitrogenatmosfære. Etter at reaksjonsblandingen hadde stått ved 0°C over natten, ble de utfelte fiolet-te skivekrystaller filtrert og tørket, hvorved man fikk 1,525 g av forbindelsen (etylesteren).
Den erholdte etylester hadde følgende karakteristika :
(1) . smeltepunkt: 50 - 62°C (målt ved kapillarmetode),
(2) elementæranalyse:
(3) IR-spektrum: vist i fig. 3.
Eksempel 4 Fremstilling av cis-4-[N-(3 1 , 4 1-dihydroksybenzyliden)'amino-metyl] cykloheksan- l- karboksylsyre
0,395 g (2,86 mmol) 3,4-dihydroksybenzaldehyd ble tilbakeløpskokt i dehydratisert og renset metanol for å rea-gere med 0,4 50 g (2,86 mmol) cis-4-aminometyl-cykloheksan-l-karboksylsyre i 1 time. Etter avdamping av metanolen under redusert trykk fra den rødorange reaksjonsblanding, ble det erholdt 0,7910 g gult pulver av cis-4-[N-(3',4'-dihydroksy-benzyliden) aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre..
Den erholdte forbindelsen (cis-form) hadde følgende karakteristika: (1) smeltepunkt: 121 - 129°C (målt ved Hot Plate-metoden),
(2) NMR i dimetylsulfoksyd:
6 = 1,02 - 1,84 (9H, m), 2,0 - 2,1 (1H), 3,35 (2H, d),
6,82 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,20 (1H, s), 8,04 (1H, s).
Biologiske forsøk
A. Inhiberende virkning på blodplatesammenklumping, spredning
av polynukleære leukocytter og akutt toksisitet Farmakologiske virkninger og akutt toksisitet for den fremstilte forbindelse ble undersøkt, nemlig: Prøve I: Natrium-trans-4-[N-(3',4'-dihydroksybenzyliden)-aminometyl]cykloheksan-l-karboksylat erholdt i eksempel 2,
II: Natriumsaltet av cis-4-[N-(3<1>,4'-dihydroksybenz-yliden) aminometyl] cykloheksan-l-karboksylsyre erholdt i eksempel 4,
Sammenligningsprøve III: indomethacin,
IV: homochlorcyclizine.
Sammenligningsprøvene III og IV som har lignende farmakologiske virkninger som forbindelsen ifølge oppfinnelsen, er kommersielt tilgjengelige i Japan.
Undersøkelsen ble utført i henhold til fremgangs-måtene beskrevet nedenfor.
(1) Fremgangsmåte for undersøkelse av inhiberende virkning
på blodplatesammenklumping
Plasma rikt på blodplater fra kanin (PRP) ble brukt ved sammenklumpingsprøvene. PRP ble fremstilt ved å sentri-fugere blod hentet fra ørevenen hos kanin og fortynnet med blodplatefattig plasma til antallskonsentrasjon 300.000/yl. Blodplatesammenklumping ble indusert ved hjelp av natriumarachidonat og målt med en 4-kannals blodplatesammenklump-ingmåler "PAT-4A". Røret i sammenklumpingsmåleren som inneholdt 2 30 yl PRP ble deretter inkubert ved 37°C i 5 minutter med hver prøve.
(2) Fremgangsmåte for undersøkelse av inhiberende virkning
på spredning av polynukleære leukocytter
Spredning av polynukleære leukocytter hos rotter
ble undersøkt på følgende måte etter Boyden-metoden (se Japanese J. Clin. Med., 27(9), 172 (1969)): en blanding av 10 volumdeler kulturfiltrat fra E. coli og 1 volumdel serum ble inkubert ved 37°C i 1 time og fortynnet til 5 ganger volumet med fysiologisk saltoppløsning, den resulterende blanding ble brukt som tiltrekningsmiddel. Etter inkubering av suspensjonen med polynukleære leukocytter med hver prøve i 10 minutter, ble spredningen av polynukleære leukocytter undersøkt. (3) Fremgangsmåte for undersøkelse av akutt toksisitet
Akutt toksisitet ble undersøkt ved administrere peroralt en vandig oppløsning av hver prøve til JCL-ICR hunn-mus 5-6 uker etter fødselen.
Resultatene er vist i tabell 1.
Merknader: 1) Minimumskonsentrasjonen (yM) av hver prøve for å inhibere fullstendig (100%) blodplatesammen-klumpingseffekten til natriumarachidonat (prøvet ved 400 yM). 2) Den gjennomsnittlige verdi av inhiberingsgraden (%) for spredning av polynukleære leukocytter ved hver konsentrasjon (yM) for hver prøve. 3) Midlere dødelig dose (LD^q), dvs. doser som trengs for å drepe 50% av musene, i måleen-het mg/kg kroppsvekt av mus.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen har,
som vist i tabell 1, inhiberende virkning på blodplatesammenklumping og spredning av polynukleære leukocytter,
og den har en lav akutt toksisitet. Den kan følgelig brukes som et anti-betennelsesmiddel og som et middel mot andre forskjellige sykdommer.
B. Inhiberende virkning på overføring av polynukleære leukocytter;
Den inhiberende virkning av natrium-trans-4-[N-(3',-4'-dihydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksy-
lat på overføring av polynukleære leukocytter til betennel-sessted ble undersøkt ved å bruke hannrotter med kroppsvekt på omkring 150 g og Granuloma CMC-lommemetoden (se Yakugaku Zasshi, 88, 1472 (1968)).
Etter å ha klippet rotten på overflaten omkring
5 cm i diameter, ble 5 ml luft injisert under huden på
stedet for å danne en lomme. Etter 24 timer ble 5 ml av en vandig 2% (vekt/volum) oppløsning av CMC-natriumsalt ved 37°C injisert i lommen og samtidig ble en vandig oppløsning av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen .administrert peroralt til rotten i doser på 50, 100 og 200 mg/kg. For sammenligning ble indomethacin administrert peroralt til rotten i en dose på 10 mg/kg i form av en vandig suspensjon.
Væsken i lommen ble, etter injeksjon av CMC, sam-let opp litt etter litt i mengder på 0,5 ml og farget. Så
ble antallet polynukleære leukocytter overført til lommen telt. Resultatene er vist i fig. 4. Som vist i fig. 4 kan forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen justere overføringen av polynukleære leukocytter i en grad som avhenger av doser-ingsmengden.
I tillegg ble etyl-trans-4-[N-(3',4'-dihydroksy-benzyliden) aminometyl ] cykloheksan-l-karboksylat undersøkt på samme måte og det viste seg at esteren også inhiberte overføringen av polynukleære leukocytter.
C. Inhiberende virkning på vekst av betendt granu-
loma
Den inhiberende virkning av natrium-trans-4-[N-(3<1>,-4'-dihydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylat på vekst av betendt granuloma ble undersøkt ved å bruke 5
uker gamle hannrotter (Donryu) og fremgangsmåte til Fujimura et al (se Pharmacometrics, 19 (3), 329 (1980)).
Et ark filterpapir som var 13 mm i diameter og
0,26 mm tykt ble dyppet i en vandig 2% oppløsning av CMC
som inneholdt 0,1 mg/ml dihydroksystreptomycin og penicillin (million enheter). Arket ble deretter innført under huden hos en bedøvet rotte. Etter at rotten hadde kommet til krefter igjen, ble forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen administrert peroralt én gang om dagen i 8 dager med en Idose på
25, 50 og 100 mg/kg pr. dag og for sammenligning ble indomethacin administrert på samme måte i en dose på 3 mg/kg pr. dag. Økningen i kroppsvekt, granulomavekt og skaden på magesekkslimhinnen ble undersøkt på den niende dag.
Resultatene er vist i tabell 2.
Merknader: 1) Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble ikke administrert. 2) P < 0,01, P angir grensen for statistisk på-litelighet. 3) P < 0,05. 4) Røde flekker ble observert hos 2 rotter.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen inhiberer, som vist i tabell 2, effektivt veksten av betent granuloma i en grad som avhenger av den administrerte dose, og den inhiberer ikke vektøkningen som følger av administreringen. Videre ble det ikke funnet noen bieffekt slik som skader på magesekkslimhinnen som man ser ved bruk av konvensjonelle ikke-steroide anti-betennelsesmidler.
D, Skader på magesekkslimhinnen
De vanlige anti-inflammatoriske midler gir ofte skader på magesekkslimhinnen som en bivirkning. Muligheten for at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen skulle kunne forår-sake slike skader ble undersøkt ved å bruke fremgangsmåten til Fujimura et al som vist i eksempel 7.
Etter å ha fastet JCL-SD hunn-rotter i 24 timer, ble natrium-trans-4-[N-(3',4'-dihydroksybenzyliden)amino-metyl] cykloheksan-l-karboksylat administrert peroralt til rottene. Rottene ble slaktet etter 3 timer. Magesekken ble deretter tatt ut og lengden (mm) av skaden på slimhinnen ble målt etter metoden til Okabe et al (se Pharmacometrics,
18 (1), 1 (1979)). Den totale summen av lengder ble brukt som sårindeks. For sammenligning ble indomethacin administrert peroralt i en dose på 30 mg/kg. Resultatene er vist i tabell 3.
forts. tab. 3 Merknader: 1) Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble ikke ad
ministrert. 2) Adminstrert peroralt i form av en vandig opp-løsning . 3) Administrert peroralt i form av en vandig opp-løsning.
Som vist i tabell 3, forårsaket forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, selv ved en så høy dose som 500 mg/kg,' ikke skader på slimhinnen i magesekken.
E, Profylaktisk virkning på leddbetennelse frembragt med et hjelpestoff
Den profylaktiske virkning av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen på leddbetennelse frembragt med et hjelpestoff ble undersøkt ved å bruke 6 syv uker gamle JCL-SD hunnrotter og den vanlige fremgangsmåten (se Fujihira et al, Pharmacometrics, 5(2), 169-183, (1971).
Freund's fullstendige hjelpestoff (0,6 mg/0,1 ml) ble inokulert i høyre bakpote på en bedøvet rotte. Etter at rotten hadde kommet til krefter igjen, ble natrium-trans-4-[N-(3',4'-dihydroksybenzyliden)aminometyl)cykloheksan-l-karboksylat administrert peroralt én gang om dagen i 24 på-følgende dager. Forandringen i bakpotevolum og kroppsvekt som følge av leddbetennelsen ble undersøkt fortløpende. For sammenligning ble et steroid (prednisolone) administrert peroralt på samme måte.
Resultatene er vist i fig. 5 og 6. I fig. 5 angir blindprøve ingen inokulering av hjelpestoff. Som vist i fig. 5 og 6, forhindret forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen effektivt leddbetennelsen uten noen reduksjon i kroppsvekt hos rotten, som man ofte ser når det administreres et steroid til rotter.
Rottene ble slaktet på den 25. dagen etter inoku-leringen av hjelpestoffet og vekten av hvert organ hos rot-
tene ble målt. Ingen tilbakedannelse av brisselen ble funnet i rottene som hadde fått forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, mens en signifikant tilbakedannelse av brisselen ble funnet hos rotter som hadde fått steroidet (prednisolone). Forbindelsen kan følgelig brukes som et middel mot kroniske sykdommer slik som reumatisme.
F, Antisvulstvirkning
Antisvulstvirkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble undersøkt.
1 x 10^ celler av Sarcoma-180 ble implanert i akselhulen hos ICR-JCL mus. 24 timer etter implanteringen ble en oppløsning av natrium-trans-4-[N-(3',4'-dihydroksy-benzyliden) aminometyl] cykloheksan-l-karboksylat i sterili-
sert og renset vann administrert peroral én gang om dagen i 21 påfølgende dager i doser på 100 og 500 mg/kg. På den 22. dagen etter implanteringen ble svulstene tatt ut og inhiberingsgraden (I.R. i %) ble beregnet ved hjelp av den følgende formel:
(1 - T/e) x 100 = I.R. (%)
hvor T og e angir middelvektene av svulstene hos henholds-
vis den behandlede gruppen og kontrollgruppen.
I.R.-verdiene var henholdsvis 55,8 og 45,3% ved
en dose på 100 og 500 mg av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
G. Mutagenegenskaper
Mutagene egenskaper hos forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved Rec-prøve.
Bacillus subtilis M 45 (en stamme som mangler evne til å reparere genskader ved rekombinasjon) og B. subtilis H 17 (en stamme med evne til å reparere genskader ved rekombinasjon) ble strøket ut på B-II-agar på en slik måte at startpunktet for de to strekene ble overlappet. B-II-agarkulturen var fremstilt ved å løse 10 g kjøttekstrakt, 10 g polypepton, 5 g natriumklorid og 15 g agar i 1000 ml destillert vann hvoretter pH var justert til 7,0.
Så snart som oppløsningen av natrium-trans-4-[N-(3',4'-dihydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylat var absorbert på et rundt filterpapir med 8 mm i diameter, ble de to startpunktene for strekene dekket med filterpapiret. Etter inkubering av stammene ved 37°C over natten, ble lengden av vekstinhiberingssonen målt. Kanamycin ble brukt som en negativ kontroll og mitomycin som en posi-tiv kontroll. Resultatene er vist i tabell 4.
Som vist i tabell 4, utviste forbindelsen Ifølge oppfinnelsen ingen mutagene egenskaper og den er funnet å ha en høy grad av sikkerhet.
Claims (1)
- Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er, ut fra resultatene i eksemplene 5-11, funnet å ha svært spesifikke farmakologiske egenskaper, ingen toksisitet og bivirkninger. De kan følgelig brukes i farmasøytiske preparater som har en høy grad av sikkerhet og er et middel mot og en beskyttelse for forskjellige sykdommer.PatentkravAnalogifremgangsmåte for fremstilling av 4-[N-(3',4'-dihydroksybenzyliden)aminometyl]cykloheksan-l-karboksylsyre med terapeutisk aktivitet og med formelen:hvor cykloheksanringen omfatter trans- og cis-formen, samt farmasøytisk akseptable salter og laverealkylestere derav, karakterisert ved at man omsetter 3,4-dihydroksybenzaldehyd med formelen:med 4-aminometylcykloheksan-l-karboksylsyre med formelen:hvor cykloheksanringen omfatter trans- og cis-formen, eller en laverealkylester derav, og, om ønsket, omdanner en således oppnådd fri syre til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7505580A JPS572256A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Benzylideneaminocarboxylic acid derivative and its preparation |
| JP56025990A JPS57140714A (en) | 1981-02-24 | 1981-02-24 | Medicine containing n-(3,4-dihydroxybenzylidene)- aminomethylcarboxylic acid, salt or ester thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811888L NO811888L (no) | 1981-12-07 |
| NO152253B true NO152253B (no) | 1985-05-20 |
| NO152253C NO152253C (no) | 1985-08-28 |
Family
ID=26363706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811888A NO152253C (no) | 1980-06-04 | 1981-06-03 | Analogifremgangsmaate for fremstlling av 4-(n-(3`,4`-dihydroksybenzyliden)aminometyl)-cykloheksan-1-karboksylsyre med terapeutisk aktivitet |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382955A (no) |
| EP (1) | EP0041827B1 (no) |
| AU (1) | AU538938B2 (no) |
| CA (1) | CA1183151A (no) |
| DE (1) | DE3162772D1 (no) |
| DK (1) | DK152649C (no) |
| NO (1) | NO152253C (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58109455A (ja) * | 1981-11-20 | 1983-06-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Ｎ−ベンジルアミノ酸誘導体及びその製造法 |
| JPS59193822A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-11-02 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 腎炎治療剤 |
| US4758591A (en) * | 1983-12-26 | 1988-07-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate |
| US4880788A (en) * | 1987-10-30 | 1989-11-14 | Baylor College Of Medicine | Method for preventing and treating thrombosis |
| NO940195L (no) * | 1993-01-25 | 1994-07-26 | Norsk Hydro As | Nye forbindelser |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2577900A (en) * | 1947-06-20 | 1951-12-11 | George F Lisk | Process for producing anils |
| US3697589A (en) * | 1970-10-12 | 1972-10-10 | Geigy Chem Corp | N-(4-carboxy-benzylidene)amines |
| US4198349A (en) * | 1977-10-06 | 1980-04-15 | William H. Rorer, Inc. | Benzylideneaniline derivatives |
| JPS55145652A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-13 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Benzoic acid derivative |
-
1981
- 1981-05-26 US US06/267,250 patent/US4382955A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-29 AU AU71169/81A patent/AU538938B2/en not_active Ceased
- 1981-06-03 NO NO811888A patent/NO152253C/no unknown
- 1981-06-03 DE DE8181302467T patent/DE3162772D1/de not_active Expired
- 1981-06-03 EP EP81302467A patent/EP0041827B1/en not_active Expired
- 1981-06-03 CA CA000378962A patent/CA1183151A/en not_active Expired
- 1981-06-04 DK DK248081A patent/DK152649C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU538938B2 (en) | 1984-09-06 |
| DE3162772D1 (de) | 1984-04-26 |
| EP0041827A2 (en) | 1981-12-16 |
| EP0041827A3 (en) | 1982-07-21 |
| AU7116981A (en) | 1981-12-17 |
| NO152253C (no) | 1985-08-28 |
| US4382955A (en) | 1983-05-10 |
| CA1183151A (en) | 1985-02-26 |
| NO811888L (no) | 1981-12-07 |
| DK152649B (da) | 1988-04-05 |
| DK248081A (da) | 1981-12-05 |
| EP0041827B1 (en) | 1984-03-21 |
| DK152649C (da) | 1988-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0930310B1 (en) | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs | |
| FI100883B (fi) | Menetelmä 2-£3(S)-£(L-asparaginyyli)amino|-2(R)-hydroksi-4-fenyylibuty yli|-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidi johdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0025692B1 (en) | Quinone derivatives, their production and use | |
| EP0801649A2 (en) | Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof | |
| JPH10501540A (ja) | Ｎ，ｎ′−ビス（キノリン−４−イル）ジアミン誘導体、それらの製造方法、及び抗マラリア剤としてのそれらの用途 | |
| WO2020177744A1 (zh) | 水杨酸类小檗碱型生物碱季铵盐及其制备药物的用途 | |
| US5229378A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| US6232312B1 (en) | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides | |
| EP0203435B1 (en) | Novel pyridine derivatives and process for preparing the same | |
| NO152253B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstlling av 4-(n-(3`,4`-dihydroksybenzyliden)aminometyl)-cykloheksan-1-karboksylsyre med terapeutisk aktivitet | |
| US4831053A (en) | Composition for prophylaxis and therapy of hepatitis | |
| KR860001888B1 (ko) | 디하이드록시 벤조산 유도체의 제조방법 | |
| RU2211843C1 (ru) | N'-{n-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино-3-фенилпропио новая кислота, обладающая иммуностимулирующей и противовирусной активностью | |
| CN111108083A (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 | |
| NO152252B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 4-(n-(substituert-benzyliden)aminometyl)cykloheksan-1-karboksylsyre | |
| JPH08231396A (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ薬 | |
| CN109810049B (zh) | 一种含吡啶的化合物及其提取方法 | |
| CN108689958B (zh) | 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂 | |
| AU635063B2 (en) | Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1995028929A1 (en) | Aminoline-n-oxide antimicrobials for use against h. pylori infections | |
| JPH08217672A (ja) | キサントン誘導体を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬 | |
| KR860000998B1 (ko) | 4-[n-(3',4'-디하이드록시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4939156A (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo{4.2.0}octane-3,5-dione derivatives having differentiation-inducing activity and antiviral activity | |
| WO2008054250A1 (fr) | Acide n'-{n-[3-oxo-lupan-28-oil-9-aminononanoil}-3-amino-3-phénylpropionique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, procédé de fabrication et sont utilisation en tant que médicament |