NL8105824A - Werkwijze en verbindingen voor het behandelen van ingewandsontstekingen. - Google Patents
Werkwijze en verbindingen voor het behandelen van ingewandsontstekingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105824A NL8105824A NL8105824A NL8105824A NL8105824A NL 8105824 A NL8105824 A NL 8105824A NL 8105824 A NL8105824 A NL 8105824A NL 8105824 A NL8105824 A NL 8105824A NL 8105824 A NL8105824 A NL 8105824A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- salt
- azobis
- salicylic acid
- asa
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 18
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 1
- 159000000007 calcium salts Chemical group 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 159000000008 strontium salts Chemical group 0.000 claims 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 28
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 28
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N olsalazine Chemical class C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910000014 Bismuth subcarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBOWOCXZOFQLTD-UHFFFAOYSA-J [Ca+2].[Ca+2].N(=NC1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O)C1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O.N(=NC1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O)C1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].N(=NC1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O)C1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O.N(=NC1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O)C1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O RBOWOCXZOFQLTD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229940092732 belladonna alkaloid Drugs 0.000 description 2
- GERIGMSHTUAXSI-UHFFFAOYSA-N bis(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 4-phenyl-2,3-dihydro-1h-naphthalene-1,4-dicarboxylate Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(C1=CC=CC=C11)CCC1(C(=O)OC1CC2CCC(N2C)C1)C1=CC=CC=C1 GERIGMSHTUAXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L bismuth subcarbonate Chemical compound O=[Bi]OC(=O)O[Bi]=O MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940036358 bismuth subcarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 2
- 241001106067 Atropa Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical class C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066657 azoreductase Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 231100001015 blood dyscrasias Toxicity 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007143 thioglycolate medium Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
- C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B63/00—Lakes
- C09B63/005—Metal lakes of dyes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
" Μ 111 —----- * 'f vo 262k
Betr.: Werkwijze en verbindingen voor het behandelen van ingewands— ontstekingen.
De uitvinding betreft nieuwe verbindingen en een nieuwe werkwijze voor het behandelen van ingewandsontstekingen met bepaalde azo-benzeenverbindingen.
In het bijzonder betreft de uitvinding 5,5'-azobis-salicylzuur, 5 een verbinding met de formule 1 van het formuleblad en zijn farmacologisch geschikte zouten, die reductief worden gesplitst tot 5-amino-salicylzuur door de activiteit van bacterieën in de dikke darm, alsmede een werkwijze voor het behandelen of verhinderen van ingewandsont-stékingen met deze-verbindingen.
10 Bovendien betreft de uitvinding de nieuwe verbindingen met de formule V van het formuleblad, de tweewaardige aardalkalimetaalzouten van 5,5'-azobis-salicylzuur. Voorts betreft de uitvinding het nieuwe driewaardige aluminiumzout van 5j5,-azobissalicylzuur met de formule VI.
. 15. Ingewandsontstekingen zijn chronische, niet specifieke ontste- kings— en ulceraandoeningen van de dikke darm, en kunnen worden gekarakteriseerd door bloedhoudende diarree. Een.voorbeeld is ulcer-colitis. Bij ulcer-colitis begint' de ziekte in het rectosigmoïde stuk en kan zich in de nabijheid daarvan uitbreiden, waardoor uiteindelijk 20 de gehele dikke darm wordt aangetast, of de dikke darm kan onmiddellijk in zijn geheel worden aangetast. Zie Cecil, Textbook of Medicine, biz. 1563-1578.
De behandeling van ingewandsontstekingen is uitgevoerd langs verschillende farmacologische wegen. Met name worden tegenwoordig 25 adrenocorticosteroïden, belladonna alkaloïden, belladonna derivaten, bismuthsubcarbonaat, kaölien en sulfasalzine gebruikt. De adrenocorticosteroïden kunnen darmperforaties en peritonitis maskeren en worden daarom gewconlijk voor een therapie op de korte termijn gebruikt (Goodman & Gilman ke uitgave, blz. 163^ (1970)), terwijl toch belangrijke 30 complicaties kunnen optreden ondanks deze corticosteroids therapie.
De belladonna alkaloïden en hun derivaten worden nagenoeg ineffectief bij ingewandsontstekingen beschouwd (Goodman & Gilman, -e druk, blz.
5UIl (1970)). Bismuth-subcarbonaat is een mechanisch beschermend middel 8105824 % * -2- en -verhindert alleen een verdere irritatie van het gebied zonder een direct effect op de toestand.. Kaolien is een absorbens dat bacteriën en toxinen in de dikke darm. absorbeert maar het is twijfelachtig of nog een duidelijke activiteit aanwezig is tegen de tijd dat het de • 5 dikke darm. bereikt (Goodman and Gilman, druk, blz. 990 (19T0)). Sulfasalazine (SS) is het geneesmiddel., dat tegenwoordig liefst bij ingewandsontstékingen wordt gebruikt. Zijn structuur is weergegeven met formule II van het formuleblad~ SS is een voorloper, d.w.z. dat na toediening biologische processen dit SS omvoimen tot een geneesmiddel 10 met de gewenste biologische activiteit. Na orale toediening wordt ongeveer een derde van 'een gegeven dosis SS door de dunne darm gere-sorbeerd. De overige twee derden worden door azoreductase van de bacterieflora gesplitst in sulfapyridine (SP), formule III van het formuleblad en 5-amino s ali cylzuur (5-ASA) met formule. IV van het 15 formuleblad (Zie Physican’s Desk Reference 31e druk,, blz. 1250 (1977)) en Klotz, New Eng. J- of Med. 303, 1^99 (19ÖQ)). Er werd nu gevonden, dat de activiteit van SS voortkomt uit het gevormde 5-ASA. SS is effectief als voorloper omdat zijn relatieve onoplosbaarheid een volledige resorptie daarvan in de dunne darm tegengaat, waardoor SS wordt afge-20 geven op de gewenste plaats,.d.w.z. de dikke darm. Afzonderlijk gegeven worden zowel SP als 5-ASA nagenoeg volledig door de dunne darm opgenomen. Wanneer het effectief is, heeft SS diverse ongunstige neveneffecten met inbegrip van bloeddyscrasiè· en overgevoeligheidsreacties. De giftigheid van SS vloeit nagenoeg volledig voort uit het gevormde 25- SP.
De medische behandeling van ingewandsontstekingen is als bovenbeschreven dus wel bekend. SS is beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 2.396.l!+5. 5,5f-azobis-salicylzuur. is beschreven in het Britse octrooischrift koQ.è'jS, maar de enige aldaar beschrèven toepassing 30 is als kleurstof. Een.reeks artikelen beschrijft het therapeutisch effect van 5-ASA en SS alsmede de giftigheidsproblemen van SS. Met name ®he Lancet, 292, Oct. 29 (1977); Hees et al in Gut 21, 632-635 (l9Ö0) en Klotz et al, N. Engl. J. Med. 303, 1^99-1502 (19Ö0).
De uitvinding betreft in het bijzonder een werkwijze voor het 35 behandelen of verhinderen van ingewandsontstekingen bij zoogdieren, 8105824 -3- * r die daaraan lijden of gevoelig zijn voor een ontwikkeling van inge-wandsontstekingen. door toediening van een hoeveelheid 5,5’-azobis-salicylzuur of een farmacologisch geschikt zout daarvan, dat effectief is voor het behandelen van deze toestand. Bovendien betreft de uit-5 vinding nieuwe verbindingen met de formule V, de aardalkalimetaalzouten van 5,5 ’-azobis-salicylzuur,- waarin M een tweewaardig aardalkalimetaal is. Bovendien betreft de uitvinding het nieuwe, aluminiumzout van 5,5 '-azobis-salicylzuur met de formule VI, alsmede geneesmiddelen met daarin het onderhavige zuur en zijn zouten.
IQ De onderhavige verbindingen zijn bruikbaar doordat zij snel wor den gereduceerd tot 5-ASA in de dikke darm door de darmbacteriën.
5-ASA is in:feite het enige produkt van deze reductie. De onderhavige stoffen leveren telkens 2 mol 5-ASA op 1 mol onderhavige verbindingen n* " hun fiductfeV Deze reductie vindt plaats zonder dat tevens een po-15 tentieel giftige sulfaverbinding wordt gevormd. Zodoende kan bij toediening van. de verbindingen volgens de uitvinding een therapeutische hoeveelheid 5-ASA worden vrijgesteld. Bovendien zijn de nieuwe aardalkalimetaalzouten en het nieuwe aluminiumzout van 5-5'-azobis-salicylzuur vanwege hun verrassende oplosbaarheidseigenschappen, 20 d.w.z. hun geringe oplosbaarheid^minder gevoelig voor resorptie in de dunne darm dan 5»5'-azobis-salicylzuur. Dit is gewenst, omdat men daardoor minder verbinding behoeft":te geven voor een uiteindelijk beoogde dosis 5-ASA, waardoor tevens minder neveneffect optreedt.
De nieuwe aardalkalimetaalzouten worden bereid uit het vrije . 25 zuur door een passend oxyde of hydroxyde, b.v. calciumhydroxyde in water daarmee te koken, vervolgens te filtreren, te wassen en te drogen.
Het nieuwe aluminiumzout wordt hereid door 2 mol aluminiumhydroxyde met 1 mol 5,5»-azobis-salicylzuur gedurende een passende tijd te koken.
"Vanwege de goede anti-ingewandsontstekingsactiviteit zijn 5,5' -3Q azobis-salicylzunr en zijn farmacologisch actieve zouten bruikbaar voor een behandeling van ingewandsontstekingen bij mensen en dieren.
Hen dokter kan gemakkelijk bepalen welke patiënt ingewandsontstekings-STmptcmen vertoont. Onverschillig de toegepaste toedieningsweg worden de onderhavige verbindingen tot farmaceutisch geschikte doseringsvormen 35 verwerkt volgens gebruikelijke en bekende farmaceutische methoden.
8105824 * » -4-
De verbindingen kunnen in orale doséringseenheden als tabletten,, capsules, pillen, vouwpoeders, suspensies of oplossingen danwel granules worden verwerkt. Sij kunnen ook rectaal in de vorm van suppo-sitoria, cranes, zalven of kiisteerpreparaten wórden toegediend onder toepassin 5 . van de gebruikelijke farmaceutische vormen. Gewoonlijk is de voorkeurstoediening sweg de orale.
Een effectieve maar niet giftige hoeveelheid van de verbinding wordt bij de behandeling toegepast. De doseringsregeling voor verhindering of behandeling van ingewandsontstékingen met de onderhavige 10 verbindingen wordt zodanig gekozen, dat rekening wordt gehouden met type, leeftijd, gewicht, sex en toestand kan de mens of het zoogdier, de ernst van de ingewandsontsteking en de wijze van toediening. Een gewone dokter of dierenarts zal gewoonlijk eerst betrekkelijk lage doseringen toepassen en deze vervolgens verhogen tot een maximaal 15 effect is bereikt.
Aanvankelijke doseringen van de onderhavige verbindingen liggen gewoonlijk tussen 5 mg/kg tot tenminste 100 mg /kg oraal.
De onderhavige verbindingen kunnen ook als farmacologisch geschikte mono- of polyvalente kationzoutehvorden toegediend, b.v. als 20 de natrium-, calcium-, magnesium-, strontium-, aluminium- en dergelijke zouten. Aardalkalimetaalzouten. omvatten calcium, magnesium en strontium.· Bovendien kunnen de onderhavige verbindingen worden toegediend in een passende gehydrateerde vorm.
De onderhavige, verbindingen zijn bruikbaar bij het behandelen 25 van ingewandsontstekingen, zoals blijkt uit de volgende proeven.
Voorbeeld I. In vitro.
Er bestaat geen diermodel voor het beproeven van het effect van therapeutische modaliteiten voor het behandelen van ingewandsont stekingen. De volgende proef bepaalt de reductie van azobindingen 30 door darmbacteriën waarbij 5-ASA vrijkomt.
A. In vitro bacterie-incubatie 1. Monsterbereiding: Twee zuivere bacterieculturen, die normaal in de darm worden gevonden werden toegepast: Klebsiella pneumoniae (ATCC&352) in trypticase sojavloeistof en Bacteroides fragilis (ATCC 35 237^5) in een vloeibaar thioglycollaatmedium. De verbindingen werden 8 1 0 5 8 2 4 ......
3 -5- ί * - r opgelost of gesuspendeerd in DMSQ en toegevoerd aan 5 cm steriele media of aan 5 cm^ media die 2h uur tevoren met de "bacteriën varen geïnocu-leerd. Telkens vanneer een verbinding verd geïncubeerd verden verdere 3 inoculaten met 5-ASA en SS geïncubeerd. Elke 100 cm DMSQ-bevatte de-5 zelfde molequivalenten 5-ASA. Culturen en controlemedia verden ^5-^8 uur bij 3T°C geïncubeerd.
2. Monsteranalyse; Bacterieculturen en controlemedia verden gefiltreerd met een uiteindelijk filter van 0Λ5 micron. De filtraten verden direct op Merck GF-25^· silica DLC platen (Merck, Darmstadt) 10 tezamen met 5-ASA-standaarden in diverse concentraties van 50 ng tot •o 45Ο ng/5 mm aangebracht. Voorts verden standaarden van SS en elke verbinding eveneens op DLC-platen aangebracht. De platen verden ontwikkeld tot 16 cm in verzadigde tanks van drie typen: (a) Ethanol rïIE^OE (99:1, v/v) 15 (b) Butanol:butanonrE^O (U0:l0:20, v/v) (c) Isopropanol:£^0:M^OE (70:20:10, v/v).
De platen verden binnen 10 minuten na ontwikkeling onder lang-golvig UT bekeken (licht van 3^5 cm) en de intensiteit van de groene fluorescentie, veroorzaakt door 5-ASA (geproduceerd, door een azo-re -20 ductie van de onderhavige verbindingen) vergeleken met de 5-ASA-standaarden, het 5-ASA, geïncubeerd met bacteriën en het SS, geïncubeerd met bacteriën.
Bij deze proef is de hoeveelheid 5-ASA, geproduceerd na incubatie in contact met bacteriën een maat voor de mate van azo-reductie 25 van de onderhavige verbinding tot 5-ASA door bacteriën. Vergelijking van deze verbindingen met de gegevens verkregen uit SS geven de verbindingen aan die equivalente hoeveelheden 5-ASA onder identieke voor-vaarden vrijstellen. De controles fungeerden cm te bevestigen dat zonder bacteriën geen azo-reductie plaatsvindt en dat de verbinding 30 op eventuele afbraakprodukten bij dezelfde als 5-ASA geen groene fluorescentie produceerden. Deze gegevens bewijzen dus dat de relatieve vrijgifte van 5-ASA uit 5,5f-azobis-salicylzuur en zijn zouten vei degelijk optreedt.
35 8105824 i —-~—ïrt - τι—— ----^-^—ττϊπ~"~ — · -- --_γ·--γ--. -—----—♦·----- —ΊΤ1Ι . r ^ * V ' -6-
Tabel A
Percentage 5-ASa"*-vorming
Verbinding 'Rapteroide cultuur Klebsiella cultuur
Sulfasalazine (SS) 100 100 5 5 ^’-azobis-salicylzuur 100 75 5,51-azobis-salicylzuur dicalciumzout 100 100 5,5 *-azobis-salicylzuur dimagnesiumzout 100 75 ' ^ De vorming van 5-ASA wordt vergeleken met de door SS afgegeven hoeveelheid, welke is gedefinieerd als 100... %.
Voorbeeld II. In vivo
Het doel van deze proef is te bepalen of een verbinding als aangegeven in de proef van voorbeeld I een equivalente hoeveelheid 15 ......
5-ASA afgeeft vergeleken met de. hoeveelheid die bij orale toediening van SS in. de dikke darm van ratten ontstaat.
Toediening van een aantal verbindingen aan ratten: 1.. Dieren: Vrouwelijke ratten van 2^*0-270 g liet men een nacht vasten. Een groep van zes ratten kreeg 125 mg SS oraal toegediend^ 20 terwijl een andere groep 62 mg 5»5’-azobis-salicylzuur oraal kreeg toegediend. Deze hoeveelheden waren wat betreft 5-ASA equimolair, zodat een totale reductie van de azobindingen in beide verbindingen 1*7,5 mg 5-ASA in elke rat van beide groepen afgeeft. De verbindingen werden gesuspendeerd in een mengsel van 0,5$ methylcellulose en ntz 7 0,1$ Tween 80. De feces werden van elke rat na 2k, 1*8 en 72 uur opgevangen.
2. Monsterbereiding en analyse: De monsters werden tweemaal geanalyseerd. Voor de.eerste analyse werd 50$ van elk fecesmonster van elke behandelde groep gecombineerd voor alle ratten en alle 30 . .
tijdstippen. Voor de tweede analyse werd feces van elke individuele rat van elke groep gecombineerd van 0 tot 72 uren en elke ratfeces afzonderlijke geanalyseerd. Een portie- van 10 g feces van ratten begiftigd met 5,5,-azobissalicylzuur, dicalciumzout of SS werd geaengd 3 3 met 10 cm water en geëxtraheerd met 300 cm methanol m een soxhlet- 35 ...
apparatuur. Dezelfde hoeveelheid feces werd voorzien van wisselende 8105824 « t' -7- hoeveelheden 5-ASA en op een overeenkomstige wijze "behandeld. Bovendien werden SS, 5,5’-azobis-salicylzuurdicalciumzout en 5-ASA aan feces toegevoegd, daarmede 2b uur hij kamertemperatuur in contact gelaten en daarna op dezelfde wijze behandeld als de monsters. Dit 5 was een nabootsing van de tijd, dat de feces zich in de opvangappara-tuur bevond.
Het methanolextract van de feces voor alle monsters werd op een 3 constant volume gebracht. 2 cm van elk extract werd drooggeblazen en gereconstitueerd in 100 mm methanol. Hetzelfde volume van elk 10 extract werd uitgezet op DLC-platen die werden ontwikkeld en afge-lezen op hetzelfde tijdstip. De monsters werd visueel vergeleken met de controle monsters die waren voorzien van 1 tot 20 mg.
3. Hesuitaten: De resultaten van de controlefeces voorzien van 5-ASA in een traject van 1 tot 20 mg gaven aan, dat elk van de niveaux 15 kon worden onderscheiden van elke andere en dat de intensiteit toenam met toenemende hoeveelheden 5-ASA toegevoegd aan de feces. Bovendien was een te verwaarlozen afbraak van 5-ASA, SS of 5j5'-azobis-sali-cylzuurdicalciumzout waarneembaar in de controlemonsters, die waren voorzien van deze verbindingen. Voorts waren de resultaten van de 20 fecesmonsters die als een totaal gecombineerd geheel werden geanalyseerd of die voor elke afzonderlijke rat.werden geanalyseerd, dezelfde.
De hoeveelheid 5-ASA in de feces van dieren, die begiftigd waren met SS bleken gelijk te zijn aan die van de controles met daaraan toegevoegd 3 mg. Dit toont aan, dat 65 van de theoretische hoeveelheid 25 5-ASA die bij totale splitsing van het gedoseerde SS mocht worden gevormd, uit de feces was geëlimineerd. De hoeveelheid 5-ASA in de feces van dieren die begiftigd waren met 5,5'-azobis-salicylzuur-dicalciumzout bedroeg meer dan die in de controle met 3 mg maar minder dan in de controle met 7 mg. Dit bont aan, dat 6 tot 155 van de thec-30 retisehe hoeveelheid 5-ASA in de feces van dieren gedoseerd met 5,5 azobis-salicylzuurdicalciumzout was geëlimineerd. Dit toont weer aan dat de vrijstelling van 5-ASA uit 5,5'-azobis-salicylzuur en zijn zouten kwalitatief gelijk is of beter dan die uit SS. Voor een li-teranurcpgave omtrent deze experimenten wordt verwezen naar Eastwood, 35 Thera?. Drug Monit. 2:1^-9-152, (19Ö0); Peppercorn et al, Gastroenterology 8105824 - ψ -8~ 6U:2k0-2k5 (1973); Peppercorn et al. <1. Fharm, and Exper. Therap. l8l:‘ 555-562 (1972);. Kirsner» JMA. 21+3: 557-56¾ (198.0) en de eerder in deze beschrijving genoemde referenties.
Voorbeeld III. 5^5' -azobis-salicylzuurdicaldiumzout (formule 5; 5 M is calcium ).
3,03 g (9,75 mmol) 5,5'-azobis-salicyl2uur werd.met 19s5 mmol
CaO gecombineerd, waarbij werd gewaagt tegen enigerlei calciumhydroxyde- . 3 3 vorming, en wel m een peervormige kolf van 100 cm , waarna 35 cm water werd toegevoegd. De verkregen suspensie werd 16 uren met een 10 magnetische roerder geroerd en gekookt- Hierna liet men het mengsel lichtjes afkoelen en werd nog warm gefiltreerd. Het vaste materiaal werd met gedestilleerd water gewassen en 16 uren in een vacuumoven bij 102°C gedroogd. Het verkregen vaste materiaal werd gemalen tot een groenzwart poeder en geanalyseerd (C,H,N,Ca) als het gewenste produkt 15 in de vorm van het monohydraat C^HgNgOgCag.l HgO molecuulgewicht 396.39.· UV-zichtbaarspectrum gegevens bij pH 7-~7,5 : Λ =36 0 nm; U x ζ=2,2x10 .
Voorbeeld IV: 5,5 '-azobis-salicylzuurdimagnesiumzout (formule 5; M is. magnesium ) - 20 . 5*0 g (16,55 mmol) 5,5'-azobis-salicylzuur werd gecombineerd met 33,09 mmolMgO waarbij werd gewaakt tegen Mg (OH) „vorming, en wel £L. - in een peervormige kolf met een. magnetische roerder. 60 cm gedestilleerd water werd toegevoegd en het verkregèn mengsel 1,5 uur geroerd en gekookt. Het mengsel werd vervolgens nog ‘heet gefiltreerd, het 25 vaste materiaal met water gewassen, het filtraat en het waswater wegge- 3- gooid en het vaste materiaal opnieuw gesuspendeerd m 50 cm gedestilleerd water en een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Nog 20 cm^ gedestilleerd water werd aan het roerende mengsel toegevoegd en nogmaals 2 uren gekookt. Het mengsel werd wederom heet gefiltreerd en het vaste 30 materiaal met gedestilleerd water gewassen,. Vervolgens werd een nacht in een. vacuumoven bij 102°C gedroogd, waarbij het gewenste produkt als een complex met MgiOH^ en HgO werd verkregen: C^HgNgOgMgg. 1/2 MgiOH)^. 2 1/2 Ho0; molecuulgewicht b21,02 (C,H,N,Mg).
UV-zichtbaarspeetrumgegevens bij pH 7-7>5: Λ =36lnm <f = 2,2x10 .
X
35 Voorbeeld V: 5,5,-azobis-salicylzuur,distfontium:zout (formule 5j 8105824 * * * -9- 4"^ . M is strontium ).
5»5,-azobis-ealicylzuur (6,2k g = 20,65 mmol) werd'gecombineerd
O
met ij-1,3 mmol gebydrateerd Sr(0H)p en wel in een rondbodem van 500 cm 3 * .
onder toevoeging van 200 cm gedestilleerd water. Met een magnetische 5 roerder werd het mengsel. geroerd en l6 uren gekookt. Het mengsel werd vervolgens heet gefiltreerd en het vaste materiaal met gedestilleerd water gewassen. Het filtraat en het waswater werd weggeworpen en het vaste materiaal hersuspendeerd m 100 cm gedestilleerd water, waarna nog 1,5 uur bij. kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens werd 10 het mengsel even aan de kook gebracht en heet gefiltreerd. Het vaste materiaal werd gewassen met gedestilleerd water en daarna een nacht in een vacuumoven bij 105°C gedroogd. Het verkregen gewenste produkt is een complex met Sr(0H)2 en E^O: C^HglTgOgSrg. 1/12 Sr(0H)2.
1 1/2 H„0 MG 510,61 (C,H,H,Sr). UV-zichtbaarsuectrumgegevens: x d h : 15 λ * 360 nm, £= 2,1x10 .
A *' 8105824
Claims (7)
1. Werkwijze voor het behandelen of verhinderen van ingewandsontstekingen bij zoogdieren die daaraan lijden of daarvoor gevoelig zijn, met het kenmerk, dat men hieraan een hoeveelheid 555'-azobis-sali-cylzuur of een farmacologisch geschikt zout daarvan effectief voor 5 de behandeling, toedient.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de inge-wandsontsteking de vorm heeft van een ulcer-colitis. .
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het geneesmiddel oraal wordt toegediend. 10 k. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het geneesmiddel rectaal wordt toegediend.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het farmacologisch geschikte zout calciumzout is.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het farma-. 15 cologisch geschikte zout magnesiumzout is. T· Werkwijze volgens, conclusie 1, met het kenmerk, dat het farmacologisch geschikte zout strontiumzout is.
8. Verbinding met de formule V,. waarin M een tweewaardig aardalkalimetaal is. 20 9· 5jS’-azobis-salicylzuur-dicalciumzout. 10. 5,5' -azobis-salicylzuur-dimagnesiumzout. 11. 5,5'-azobis-salicylzuür-distrontiumzout. 12. 5,5' -azobis-salicylzuur-dialuminiumzaut..
13. Geneesmiddel voor het behandelen van ingewands ontstekingen, 25 met het kenmerk, dat dit geneesmiddel 5,5,-azobis-salicylzuur of een farmacologisch geschikt zout daarvan in een passende doseringsvorm bevat, 8105824
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/239,813 US4312806A (en) | 1981-03-02 | 1981-03-02 | Method and compounds for treating inflammatory bowel disease |
| US23981381 | 1981-03-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105824A true NL8105824A (nl) | 1982-10-01 |
Family
ID=22903854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8105824A NL8105824A (nl) | 1981-03-02 | 1981-12-23 | Werkwijze en verbindingen voor het behandelen van ingewandsontstekingen. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4312806A (nl) |
| JP (1) | JPS57144219A (nl) |
| AT (1) | AT375637B (nl) |
| AU (1) | AU545804B2 (nl) |
| BE (1) | BE891583A (nl) |
| CA (1) | CA1167031A (nl) |
| CH (1) | CH647409A5 (nl) |
| DE (1) | DE3149359A1 (nl) |
| DK (1) | DK540581A (nl) |
| ES (1) | ES8500894A1 (nl) |
| FI (1) | FI813919L (nl) |
| FR (1) | FR2500824B1 (nl) |
| GB (1) | GB2093833B (nl) |
| GR (1) | GR76684B (nl) |
| IE (1) | IE52898B1 (nl) |
| IL (1) | IL64459A0 (nl) |
| IT (1) | IT1147821B (nl) |
| NL (1) | NL8105824A (nl) |
| NO (1) | NO153099C (nl) |
| NZ (1) | NZ199273A (nl) |
| PH (1) | PH17040A (nl) |
| SE (1) | SE8107292L (nl) |
| ZA (1) | ZA818507B (nl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4960765A (en) * | 1980-03-20 | 1990-10-02 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration |
| JPS57500432A (nl) * | 1980-03-20 | 1982-03-11 | ||
| SE8002322L (sv) * | 1980-03-26 | 1981-09-27 | Pharmacia Ab | Medel for behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar |
| DE3151196A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Kurt Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer | Verfahren zur herstellung von gut loeslichen 5-aminosalicylsaeure-arzneimittelzubereitungen |
| SE8303399D0 (sv) * | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Azo-bis-salicyl syra och salt derav, deras farmaceutiska beredning samt framstellning av syran |
| SE8303400D0 (sv) * | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Azo-bis-salicylsyra och salt derav samt deras farmaceutiska beredning och anvendning |
| SE8405924L (sv) * | 1984-11-23 | 1986-05-24 | Pharmacia Ab | Nya azoforeningar |
| US5120306A (en) * | 1990-03-21 | 1992-06-09 | Gosselin Leon F | Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel |
| ES2104513B1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados del acido 5-aminosalicilico. |
| DE69611598T2 (de) * | 1995-09-08 | 2001-06-07 | Uriach & Cia Sa J | Azoderivate von 5-aminosalicylsäure zur behandlung von enzündlichen darmerkrankungen |
| ES2106682B1 (es) * | 1995-09-08 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados azo del acido 5-aminosalicilico. |
| US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| ES2165803B1 (es) * | 2000-04-10 | 2003-09-16 | Uriach & Cia Sa J | Nueva sal de un derivado azo del acido 5-aminosalicilico |
| CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| ATE437184T1 (de) | 2004-01-12 | 2009-08-15 | Applied Molecular Evolution | Varianten der fc-region |
| WO2010042933A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Northwestern University | Inhibition and treatment of prostate cancer metastasis |
| WO2016073897A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Northwestern University | Inhibition of cancer cell motility |
| CN105985259B (zh) * | 2015-02-04 | 2018-07-27 | 中国科学院化学研究所 | 偶氮苯甲酸类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1157169A (en) * | 1914-11-03 | 1915-10-19 | Geigy Ag J R | Mordant-dyeing azo dye. |
| GB408676A (en) * | 1931-10-17 | 1934-04-16 | Ig Farbenindustrie Ag | The manufacture of symmetrically substituted azobenzene compounds |
| US2894984A (en) * | 1958-05-15 | 1959-07-14 | Pennsalt Chemicals Corp | 4-trifluoromethyl salicylic acids and their preparation |
| US3413225A (en) * | 1966-06-27 | 1968-11-26 | Monsanto Co | Functional fluid containing azo benzene derivatives as antioxidants |
| US3674844A (en) * | 1970-04-20 | 1972-07-04 | Merck & Co Inc | Salicylic acid derivatives |
| US4190716A (en) * | 1978-12-20 | 1980-02-26 | Dynapol | Polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract |
| SE8002322L (sv) * | 1980-03-26 | 1981-09-27 | Pharmacia Ab | Medel for behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar |
-
1981
- 1981-03-02 US US06/239,813 patent/US4312806A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-04 AU AU78286/81A patent/AU545804B2/en not_active Ceased
- 1981-12-04 IL IL64459A patent/IL64459A0/xx unknown
- 1981-12-07 DK DK540581A patent/DK540581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-07 SE SE8107292A patent/SE8107292L/ not_active Application Discontinuation
- 1981-12-07 FI FI813919A patent/FI813919L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-07 GR GR66714A patent/GR76684B/el unknown
- 1981-12-08 ZA ZA818507A patent/ZA818507B/xx unknown
- 1981-12-09 PH PH26605A patent/PH17040A/en unknown
- 1981-12-09 ES ES507811A patent/ES8500894A1/es not_active Expired
- 1981-12-11 CA CA000392062A patent/CA1167031A/en not_active Expired
- 1981-12-12 DE DE19813149359 patent/DE3149359A1/de not_active Withdrawn
- 1981-12-14 CH CH7953/81A patent/CH647409A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 NZ NZ199273A patent/NZ199273A/en unknown
- 1981-12-17 AT AT0540681A patent/AT375637B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 GB GB8138217A patent/GB2093833B/en not_active Expired
- 1981-12-22 JP JP56207925A patent/JPS57144219A/ja active Pending
- 1981-12-22 FR FR8123969A patent/FR2500824B1/fr not_active Expired
- 1981-12-22 BE BE0/206907A patent/BE891583A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 NL NL8105824A patent/NL8105824A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-23 NO NO814424A patent/NO153099C/no unknown
- 1981-12-31 IE IE3104/81A patent/IE52898B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-03-02 IT IT47894/82A patent/IT1147821B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2500824B1 (fr) | 1985-07-19 |
| BE891583A (fr) | 1982-06-22 |
| GB2093833A (en) | 1982-09-08 |
| IE52898B1 (en) | 1988-04-13 |
| US4312806A (en) | 1982-01-26 |
| SE8107292L (sv) | 1982-09-03 |
| ES507811A0 (es) | 1984-11-01 |
| NO153099B (no) | 1985-10-07 |
| DK540581A (da) | 1982-09-03 |
| JPS57144219A (en) | 1982-09-06 |
| AU545804B2 (en) | 1985-08-01 |
| CH647409A5 (de) | 1985-01-31 |
| IL64459A0 (en) | 1982-03-31 |
| AT375637B (de) | 1984-08-27 |
| ZA818507B (en) | 1983-07-27 |
| FI813919L (fi) | 1982-09-03 |
| IT1147821B (it) | 1986-11-26 |
| IT8247894A0 (it) | 1982-03-02 |
| CA1167031A (en) | 1984-05-08 |
| NZ199273A (en) | 1985-03-20 |
| FR2500824A1 (fr) | 1982-09-03 |
| PH17040A (en) | 1984-05-17 |
| DE3149359A1 (de) | 1982-09-16 |
| IE813104L (en) | 1982-09-02 |
| AU7828681A (en) | 1982-09-09 |
| NO153099C (no) | 1986-01-15 |
| ES8500894A1 (es) | 1984-11-01 |
| GR76684B (nl) | 1984-08-24 |
| ATA540681A (de) | 1984-01-15 |
| NO814424L (no) | 1982-09-03 |
| GB2093833B (en) | 1985-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8105824A (nl) | Werkwijze en verbindingen voor het behandelen van ingewandsontstekingen. | |
| Kunin et al. | Clinical pharmacology of the tetracycline antibiotics | |
| Tillman et al. | Safety of bismuth in the treatment of gastrointestinal diseases | |
| CA1200204A (en) | 5 asa drug delivery system | |
| JPH0148247B2 (nl) | ||
| NZ325036A (en) | Method for treating depression | |
| DE2708520A1 (de) | Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2535799C3 (de) | N'- [1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3indolyl-acetoxy- alkyl] -N-(N-benzoyl- N'JS'-di-npropyl-DL-isoglutaminyloxy- alkyD-piperazine und diese enthaltene Entzündungen und Gelenksaffektionen hemmende Präparate | |
| AU674016B2 (en) | Remedy for inflammatory intestinal diseases | |
| JPS6388137A (ja) | 非ステロイド系抗炎症剤を含む医薬製剤 | |
| IE53331B1 (en) | Amidinourea compositions for use in a method for relieving the discomfort of a human female attendant to menstruation | |
| CA2301679A1 (en) | Medication for treatment of functional distrubances or illnesses of the lower intestinal tract, particularly abdominal visceral pain which accompanies them | |
| US3057776A (en) | Schistosomiasis treatment | |
| US3071508A (en) | Compositions for oral administration in unit dosage form for prophylaxis and treatment of poison ivy and poison sumac dermatitis | |
| JPH11180884A (ja) | 下剤組成物 | |
| KR960015954B1 (ko) | 위장질환 치료제 | |
| CA2372535A1 (en) | Antitussive compositions | |
| US4159334A (en) | Medicinal preparation with an antiinflammatory, analgesic and antipyretic effect | |
| RU2121347C1 (ru) | Лекарственный препарат | |
| US4120958A (en) | Novel 2-acetoxybenzoic acid-nicotinamide complexes | |
| TW202402287A (zh) | 包含喹諾酮類化合物的腸易激綜合症用醫藥組成物 | |
| Rosenthal et al. | A soluble phenophthalein laxative | |
| Yobs et al. | Effect of a nitro-imidazole on primary experimental syphilis in rabbits. | |
| JPS59116215A (ja) | 口唇疱疹治療へのハロプロギンの使用 | |
| Peripheral | Tetrachloroethylene. Used in treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: PHARMACIA AB |
|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: PHARMACIA AB |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |