JPS6388137A - 非ステロイド系抗炎症剤を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アスピリンまたは他の非−ステロイド系抗炎
症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む医薬品に関する。

〔従来技術および発明が解決しようとする問題点〕非ス
テロイド系抗炎症剤はプロスタグランジンの生合成を阻
止する一群の化合物である。この群は広範囲の化学構造
を包含するが、幾つかの一般的構造型に分けることがで
きる。これらの型は、ブルソクスら（Ｂｒｏｏｋｓ　ｅ
ｔ　ａｌ）による“ザ　クリニカル　ファルマコロジイ
　オブ　アンチ　インフラマトリイ　コンパウンダ（Ｔ
ｈｅ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ
　ｏｆ　Ａｎｔｉ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ）”の第５章に記載されている。第一の一
般型はカルボン酸構造をベースとするもので、第二はエ
ノール酸をベースとする。第一の一般型にはアスピリン
−様Ｎ５ＡＩＤがあり、これはサリチル酸をベースとす
る構造式を有し、アスピリンならびにジフラニサルを含
む。またこの一般型には構造的にプロピオン酸に関連し
た化合物たとえばナプロキセンおよびイブプロフェン、
および酢酸に関連した化合物たとえばジクロフェナック
およびインドメサシンがある。第二の一般型はピラゾロ
ンたとえばオキシフェンブタシンおよびオキシカムたと
えばピロキシカムを含む。

Ｎ５ＡＩＤは慢性リューマチまたは関節炎症状の治療お
よび痛みの処置に対し最近広く使用されている。化合物
は患部の関節または他の体組織においてプロスタグラン
ジンシンテターゼを抑制することにより苦痛を除くもの
と思われる。しかしながら化合物は胃腸系の血液損失の
発生増加と関連しその結果貧血となり特に長期にわたっ
て薬を使用している患者に消化性潰瘍および十二指腸潰
瘍を引き起こす。これらの不都合な反応は新聞および科
学文献の両方に広く記載されている。たとえば、１９８
５年６月に発行の“アンプディト（Ｉｌｐｄａｔｅ）″
における記事でニー、アンドイー、キード　（Ｉｌ、ａ
ｎｄＥ、Ｋｅａｔ）は抗すューマチ薬に対する不都合な
胃腸管反応について記載しており、特に彼らはアスピリ
ンが粘膜のただれ、１日に約５−の血ｉｆｌ　ｔｊｆｆ
失および十二指腸潰瘍に対する原因であるということを
記載している。ビー、ジェイ、アール、ウィソトル（Ｂ
ｊ、Ｒ，Ｗｈｉｔｔｌｅ）およびジェイ、アール、ヴエ
イン（Ｊ、Ｒ，νａｎｅ）は研究論文、Ａｒｃｈ、Ｔｏ
ｘｉｃｏ＋。

５ｕｐｐ１．、　７．３１５−３２２（１９８４）で、
非ステロイド系抗すュウマチ薬の胃腸毒性および胃腸傷
害を起こすＮ５ＡＩＤの作用についての生化学的基本原
理を考察した。

より短期間で、胃腸管からの出血が起こり、胃粘膜が次
第にただれて次いで潰瘍を起こす。胃腸管におけるこれ
らの逆効果には２つの重大な原因があると考えられる。

第一に、多くのＮ５ＡＩＤは化学的刺激薬であり胃粘膜
を痛めるであろう。第二に、Ｎ５ＡＩＤは関節ばかりで
なく非特異的に消化管においてプロスタグランジン合成
を阻止する。プロスタグランジンの中には消化管に保護
作用を有するものもあるので、これらが不存在であると
粘膜は刺激による損傷を受けやす（なる。

これらの欠点を解消する試みにおいて、最近の研究はプ
ロスタグランジン様特性を有するＮ５ＡＩＤを作ること
を目脂している。しかしながらこれらは平滑筋活性に二
次的作用を存するこれら自身に関連する欠点を存する。

　　　　　　ｑ下や白〔問題点を解決するための手段、
発明の作用および効果〕 本発明者らは、アスピリンと芳香族ヒドロキシスルホン
酸を組合わせたもので処理することにより、アスピリン
が原因の胃腸出血を、明らかに別の副作用を導入するこ
となくかなり減少することができることを見出した。

このような芳香族ヒドロキシスルホン酸はエタムシレー
ト（シクロナミンとしても知られている）。

■、ドベシレートカルシウム、■、およびペルシリック
酸のジエチルアミン塩である２６３−Ｅ、　ＩＩＩを含
む。これら３つの化合物の式を以下に示す。

エフムシレートは出血が小さい血管から起こる様々な症
状に対する公知の治療剤である。たとえば、月経過多ま
たは婦人科の手術の間の出血を抑えたり、通常の手術の
間またはその後の出血を抑えたり、鼻血を止めたり、耳
鼻咽喉の手術における外科的出血を止めたり、および低
年齢体重の赤ん坊の腹腔周囲の出血を制限または予防す
る、というようなことに使用されてきている。また、定
性的研究から、エフムシレートが出血性胃潰瘍の有効な
治療薬であり得るということも示唆されていた。医療が
原因で起きる出血に関連したエフムシレートの使用につ
いては記載されていない。

エフムシレートの作用形態は十分に理解されてはいない
。エフムシレートは幾つかのプロスタグランジンの操作
を阻止することが知られている。

本発明者らまたはその他による研究でエフムシレートは
多分プロスタグランジンＰＧＦ２αおよびＰＧＩ２に選
択的阻害作用を有するのではないかと思われる〔アール
、ニー、ヒユートン　Ｒ，Ａ、Ｈｕｔｔｏｎら、トロン
ボシス　アンド　へマドシス　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓａ
ｎｄ　ｌｌａｅｍａｔｏｓｉｓ　　５６，６　８（１９
８６）　）　、関連化合物２３６−　Ｅはプロスタグラ
ンジン　シンテターゼ　プロモーターであろうと考えら
れる。プロスタグランジンは体におけるそれらの作用が
様々に異なり、一定の方法である種のプロスタグランジ
ンに影害する化学物質は他のプロスタグランジンにおい
て異なったまたは反対の作用を有することもある。

関連化合物、ドベシレート　カルシウムは血小板凝集に
影響することが知られており、腹腔的注射した場合ハム
スターのほお袋において人為的に起こした血栓形成を抑
制することが見出されている〔エム、ミシャール（Ｍ、
Ｍｉｃｈａｌ）ら、トロンボシス　リサーチ　Ｔｈｒｏ
ｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４０＋　２１５−２
２６（１９８５）　）。ドベシレート　カルシウムをア
スピリンと組合わせて注射すると、血栓形成の相乗的抑
制が見られた。

驚くべきことに、本発明者らは、エフムシレートとＮ５
ＡＩＤとを同時投与することにより、Ｎ５ＡＩＤのプロ
スタグランジン−関連抗炎症作用に何らの明白な作用を
与えることなくアスピリンの多量投与により誘起される
アスピリン胃腸出面を著しく減少することを見出した。

インドメサシンで処理されたラットにおける胃腸のただ
れの減少もまた治療がエフムシレートで補われた場合に
観察される。

本発明の一面によれば、非ステロイド系抗炎症剤と芳香
族に１個以上のヒドロキシ基と１個以上のスルホン酸基
を有する生理学的に許容されうる芳香族ヒドロキシスル
ホン酸またはその塩とを含み、前記薬剤と前記ヒドロキ
シスルホン酸またはその塩とを炎症状態の治療において
同時に、別々にまたは逐次使用するための組合わせ剤の
形である医薬品を提供するものである。

本発明の別の面によれば、前記医薬品中に非ステロイド
系抗炎症薬と芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその塩
を混入することからなる哺乳動物における炎症状態の治
療用医薬品の調製方法を提供するものである。

本発明はまた、前記医薬品中に芳香族ヒドロキシスルホ
ン酸またはその塩を混入することからなる哺乳動物にお
けるＪＩｌニステロイド系抗炎症剤により起きる胃腸出
血を抑制するための医薬品の調製方法を提供するもので
ある。

芳香核はベンゼン環であるのが好ましい。芳香核におけ
る置換位置が２個の炭素原子で分離されている２個のヒ
ドロキシ基であるのが好ましい。

核がベンゼン環の場合、したがってヒドロキシ基はスル
ホン酸基またはスルホネート基に対しオルトおよびメタ
位であることが好ましい。２個のスルホン酸基またはス
ルホネート基、または１個のスルホン酸基もしくはスル
ホネート基と１個以上の一５Ｏ，Ｒ基（基中、Ｒはアル
キルまたは置換アルキル基である。）でもよい。特に好
ましい化合物は、エフムシレート、ドベシレートカルシ
ウムおよび２６３−Ｅである。

好ましい非ステロイド系抗炎症剤は次のものを含む： アスピリン様：アスピリン ジフラニサル プロピオン酸型：イブプロフェン ナプロキセン ケトプロフェン フェノプロフェン フルルビプロフェン フェンプフェン ベノキサプロフエン チアプロフェン酸 インドプロフェン スプロフェン その他： ビラノカルボキシレート：エトドラック酢酸型：ゾメピ
ラック インドメサシン アルクロフェナック スリンダンク フェノクロフエナソク ジクロフェナック トルメチン フェナミン酸：メファナミン酸 ビラゾロン：フェニルブタジン オキシフェンプタゾン アザプロパジン フェプラゾン オキシカム：ビロキシカム 配合物は、適当な医薬用キャリヤー物質を用いて患者へ
の投与に適する形態好ましくは経口投与形態に仕上げら
れる。錠剤またはカプセル剤形の場合にはＮ５ＡＩＤの
量は所望の毎日の服用量と等しいかまたはその一部と等
しい。有効成分は均質に混合するかまたは必要ならば、
たとえば物理化学的不一致のために、被覆結晶の混合物
として互いに分離される。有効成分は別々の投薬形！唄
たとえば別々の錠剤であってもよく、投与の指示ととも
に適当な包装で提供される。逐次投与も準備される。

配合物中に含まれる非ステロイド系抗炎症剤の量は混入
されるべき特定のＮ５ＡＩＤにより変わる。

好ましくは、芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその塩
に対するＮ５ＡＩＤの重量比は０．０２以上である。

様々なＮ５ＡＩＤの広く異なる活性度の点から、比を表
わす一層適当な方法はアスピリン等量という語である。

１アスピリン等量はアスピリン１ｇと同じ活性度を有す
るＮ５ＡＩＤの量である。これに基づいて、芳香族ヒド
ロキシスルホン酸またはその塩に対するＮ５ＡＩＤ　　
（アスピリン等何物として表わされる）の好ましい重量
比は０．１以上である−　Ｎ５ＡＩＤがアスピリンの場
合には毎日の服用量は１〜１０ｇ、好ましくは２〜４ｇ
、より好ましくは約２．５ｇである。上述の他のＮ５Ａ
ＩＤについて、適当な毎日の服用量は次のようである（
アスピリン１等量のＮ５ＡＩＤの量を括弧内に示す）： ジフルシナル ２５０−２０００■、好ましくは２５０−１０００■；
　（２５０■）：イブプロフェン ２００−３６００■、好ましくは２００−１８００■；
　（２００■）：ナプロキセン ２５０−２０００＋ｎ＋ｒ、好ましくは２５０−１００
０ｎｖ；　（２５０ｍｇ）　；ケトプロフェン ５０−４００■、好ましくは５０−２００■；（５０■
）；フェノプロフェン ３００−４８００ｍｇ、好ましくは３００−２４００＋
＋ｖ；　　（３００＋ｎ＋ｒ）；フルルビプロフェン ５０−４００■、好ましくは５０−２００呵；（５０■
）；フェンプフェン ３００−１８００■、好ましくは３００−９００■；　
（３００■）：ベノキサプロフェン １００−１２００＋ｎｇ、好ましくは１００−６００ｍ
ｇ　；　（１００＊）　；チアプロフェン酸 ２００−１２００■、好ましくは２００−６００■；　
（２００■）；インドプロフェン １００−１６００■、好ましくは１００−８００■；　
（１００■）；スプロフェン ２００−１６００■、好ましくは２００−８００．■；
　（２００ｍｇ）：エトドランク ２００−１２００■、好ましくは２００−６００■；（
２００■）；ゾメピラック １００−１２００■、好ましくは１００−６００■；　
（１００■）：インドメサシン ２５−４００ｍｇ、好ましくは２５−２００　ｍｇ　：
　（２５ｍｇ　）　；アルクロフェナック ５００−６０００ａｖ、好ましくは５００−３０００ｍ
ｇ；　（５００ｍｇ）；スリンダック １００−８００ａｖ、好ましくは１００−４００ａ　；
　（１００ｍｇ）　：フェンフロツェナ・ツク ３００−２４００■、好ましくは３００−１２００曙；
　　（３００■）ニジクロフェナック ２５−３００ｍｇ、好ましくは２２５−１５０ｒｒ　：
　（２５１Ｗ）　；トルメチン ２００−３６００ｍｇ、好ましくは２００−１８００ｍ
ｇ　；　（２００ａｗ）　；メファオミン ２５−３０００■、好ましくは２５−１５００■；（２
５増）；フェニルブタゾン １００−１２００ｍｇ、好ましくは１００−１２００ｍ
ｇ；　（１００ｇ）；オキシフェンブタシン ２５〜４００■、好ましくは２５−２００■；（２５■
）；アザプロパシン ３００−４８００ｇ、好ましくは３０（１−２４００ｑ
ｇ；　（３００ｍｇ）；フェプラゾン ２００−１２００■、好ましくは２００−６００■；　
（２００■）：ビロキシカム １０−８０■、好ましくは１０−４０ｍｇ；　（１０■
）；エタムシレートを薬剤組成物中の芳香族ヒドロキシ
スルホン酸成分として含む場合、好ましい日用量は２５
０　ｔｔｇ〜４ｇである。１日約２ｇが好ましい。ドベ
゛シレートおよび２６３Ｅの好ましい日用量範囲はそれ
ぞれ約１２５■−３ｇおよび約２５０＋＋＋ｇ−３ｇで
あり、適当な９＋１４よそれぞれ７５０Ｉ■と１５００
ｎｗである。

アスピリン／エラムシレートの好ましい重量比範囲は４
０：１−１７４であり、より好ましくは１０：１−１　
：　２である。アスピリンとドベシレートカルシウムを
Ｎ５ＡＩＤと芳香族ヒドロキシスルホン酸塩として使用
する場合、重量比は好ましくは８０：ｔ−ｔ：３、より
好ましくは２０：１−１：２である。上述の他のＮ５Ａ
ＩＤについての好ましい重量比範囲は上述の日用量範囲
およびエタムシレートについては２５０ｍｇ−４ｇの好
ましい日用量ならびに他の芳香族ヒドロキシスルホン酸
についてのものから計算されうる。

〔実施例〕

本発明者らは、ヒトにおいてアスピリン投与により起こ
される増加する毛細血管出血時間および血液損失に対す
るエタムシレートの効果およびヒトにおけるアスピリン
誘因性胃出血に対するエタムシレートの効果を調べた。

本発明者らはまたＮ５ＡＩＤ投与による胃腸傷害を低下
するエタムシレートの効果および炎症を起こした関節に
おけるＮ５ＡＩＤの有益な効果におけるエタムシレート
の効果を調べるために動物において研究を行なった。Ｎ
５ＡＩＤ　、インドメサシンのエタムシレートを用いた
または用いないラットの胃腸管における作用もまた調査
した。これらの実験を以下に記載する。

例１ １２人の正常で健康な被験者（男６人、女６人、平均年
齢３１．４才、２２〜４５才の範囲）が、１２日間の回
復期間をはさんだ２回の４８時間処置期間（１つはプラ
シーポを用い１つは有効物質を用いる）を含む無作為の
二重盲検試験に参加した。試験に先立つ２週間の間被験
者のいずれも血小板凝集を妨げるものとして知られるい
かなる薬剤も摂取しない。さらに、各処置期間前掛なく
とも４８時間はアルコール飲料を飲まない。以下のプロ
トコールを各被験者の各処置期間に対し使用する。

１日月の午前９時−１０時にテンプレート（ｔｅｍｐ−
１ａｔｅ）出血時間試験を行なう。採取後ただちに、処
置期間Ａをエタムシレート（ＩＸ５００＋Ｔ１ｇ錠剤、
経口、１日４回）またはプラシーポ（匹敵するもの、不
活性錠剤、経口、１日４回）のいずれかを用いて始め、
４８時間続ける。処置開始後２４時間してから出血時間
試験を繰り返し、第二の血液サンプルを上述のように集
める。次いでアスピリン（６００■、溶液、経口）を投
与する。２時間後、さらに出血時間試験を行ない、これ
を繰り返し、それとともにアスピリン投与後２４時間し
てから第三の血液サンプルを集める。

１２日間の回復期間後、処置Ｂを開始する。プロトコー
ルは処ｊ７　Ａと同一であるが、ただし第一の期間にプ
ラシーボを与えられた被験者は今回はエタムシレートを
受は取りそしてエタムシレートを受けた者はその逆であ
る。

テンプレート出血時間試験をシンプレート（Ｓｉｍｐｌ
ａＬｅ）　Ｕ型装置（ジェネラル　ダイアグノスティソ
クス社）を用いて行なう。傷から出血した血液全てをワ
ットマン隘１濾紙に吸着させる。続いて血液をアンモニ
ア水へ溶出し、２０分間２０００ｇで遠心分離後、分光
光度計で５４０ｎｍにて光学密度を測定する。

実験の、結果を第１表に示す。第１表から切らかなよう
にエタムシレートは、プラシーボを用いてアスピリン投
与時の記録された増加分３．２５分（基本値の５２％増
加に相当）から１．７３分（基本値の２８％増加に相当
）への出血持続時間減少および０、７２１　ｍＺ　（１
８７％増加に相当）かられずか０．２７７ｎｔ／（７２
％増加に相当）への血液損失量の減少の両方において効
果を有する。これらの両方の結果で示される効果は非常
に満足すべきものであり、そして使用されるエタムシレ
ートの投与により出血時間および血液損失の増加におけ
るアスピリンの作用をほぼ半減することを示す。

この種の実験が胃腸管からの出血のモデルとして使用さ
れうるということに基づいて、この結果により、Ｎ５Ａ
ＩＤをエタムシレートまたは類似化合物と組合わせた場
合期待されるべき有益な効果が示される。

第１表 出血時間におけるエタムシレートの効果出血時間（分）
　　　血液打ｊ失（ＯＤｊ！−位）（Ａ）　　　　　　
　　６；２１　　±０．５４　　　　　　　　　　　　
　　　　０．３８５　　±　０．０４７結果は平均値±
ＳＥＭとして表わされる（Ａ）＝基準 （Ｂ）＝２４時間処理後 （Ｃ）＝アスピリン後 ”Ｐ＝基準に対し０．００３ １Ｐ＝マンーホイツトニ（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉ　ｔｎｅｙ
）試験を用いて基準に対し０．００６ 例２ １２人の志願者からなる群における実験により、アスピ
リン投与に関係する血液損失の増加を減らすためにアス
ピリンをエタムシレートと共にに投与する有利な効果が
示される。５人の志願者は１日４回２個の３００■アス
ピリン錠剤と１個のブラシーボ錠剤を（■取する。すな
わち１日の全服用量はアスピリン総ｆｆ１２４００■を
含む１２個の錠剤である。他の７人の志願者は２個の３
００■アスピリン錠剤とエタムシレ−１−５００，を含
む錠剤１個を１８４回服用する。したがって全部でアス
ピリン２４００１１ｗとエタムシレート２０００■を含
む１２個の錠剤を消費することになる。アスピリンでの
処置前、各患者は”Ｆｅ１Ｏｕ　Ｃｕｒの注射を受け、
赤血球細胞を放射性に標識化し消化管からの血液損失を
各志願者の放射能の変化を測定することにより測定する
ことができる。身体全体のカウントをアイソトープ注射
前および後ただちに、ならびに注射後７゜１４　、２１
および２８日目に行ないアスピリンが無い場合の毎日の
血液損失を測定する。次いで患者は錠剤の２１日コース
を開始し、身体全体のカウントを最初のアイソトープ注
射（１日月）から３６日、４２日、４９日および５６日
目に繰り返す。各々の場合、さらに血液サンプルを４２
日目に採取し、血液学的および生物学的種類についてそ
して血漿アスピリンおよびエタムシレートレヘルを測定
するために糞便性血液損失を計測する。

１２人の患者についてアスピリンとプラシーボまたはア
スピリンとエタムシレート処理前および処理後１日当り
の平均血ｉ損失（ｍＩ）を第２表に示す。エタムシレー
トの効果は非常に明確である。

結果は第１図のヒストグラムとして表わされる。

図において鉄損失は次の期間の血液（ｍｌ）７日として
表わされる： Ａ、処理前の期間； Ｂ、アスピリンとプラシーボを用いた処理；Ｃ，アスピ
リンとエタムシレートを用いた処理：処理前の期間と比
較した血液損失率における平均の変化はＤおよびＥで示
される。アスピリンは摂取するがエタムシレートを摂取
しない志願者からの毎日の血液損失はエタムシレートな
らびにアスピリンを受けている志願者より４倍高いこと
が明らかである。

り下余白 第２表 アスピリン／エラムシレート志願者の証勿比月牙究例３ 次の第３表に示すようにラットに投与する。アスピリン
、またはアスピリンとエタムシレートを一緒にしたもの
を経口投与する。

試験物質投与後３時間してから頚部脱臼によりラットを
殺し胃を摘出する。より大きな彎曲部の周囲に沿って医
学的切開により胃を開き、摘出ボードにピンで止める。

潰瘍を含む胃びらんを評価し数を数える。９龍２より大
きい病変部を別々に記録する。

結果を次の第３表に示す。

第３表二ラットの平均前びらんスコア エタムシレートおよび／またはアスピリンを用いた処置 エタムシレートは、末端解＆１１で見られる胃びらんの
数を著しく減少した。

例４ ラットにＮ５ＡＩＤとしてアスピリンを用いて経口投与
する。使用されるアスピリンとエタムシレートの投与量
は第４表に示される。試験物質投与後３０分してから各
ラットの１本の足にナトリウムカラゲニンの１％食塩溶
液０．１−を注射する。その後１時間、２時間および３
時間目に足の体積を測定する。

ラットの足浮腫モデルはアスピリンの抗炎症活性におけ
るエタムシレートの効果を評価するために選択されうる
。というのはこれが他の短期的抗炎症試験法よりも迅速
に相対的効力を評価するのに使用することができる活性
の定量値を与えるからである。結果を第４表に示し、こ
れはカラゲニンにより起こされる膨張の遅さに関連した
投与量で代表的なも０である・　　　　　　９下金。

第４表 エタムシレートおよび／またはアスピリンを用いて処理
されたラットの平均カラゲニン炎症化足体積エタムシレ
ートは、使用されるいずれの投与量レベルでもアスピリ
ンによる足膨張にほとんど影響を及ぼさない。分散分析
を３時間目のデータで行ない、エタムシレート同時投与
がアスピリンの薬効に重大な変化を起こさせないことが
明らかである。アスピリン単独に対するアスピリンとエ
タムシレートの比較薬効は１．４５　（９５％基準限界
０．９７−２．１８）であった。

例３および例４からエタムシレートはアスピリンの抗炎
症活性を阻害しないがアスピリンにより起きる胃びらん
をかなり低下させるということが結論される。

例５ 本実施例では十三１旨腸損傷の範囲を、イー、エザー、
（Ｅ、Ｅｚｅｒ）ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　（１９７５）２７゜８６６に記載されているイ
ンフレーション法により評価する。第一の群にインドメ
サシンを投与量３０■／ｋｇで毎日経口投与し、一方第
二の群に同じ投与量のインドメサシンをエタムシレート
２５０■／　ｋｇと組合わせて投与する。この方法は単
離した十二指腸を生理学的食塩水で膨張させ腸壁が破裂
するときの圧力を記録するものである。記録された破裂
圧力は消化管の引張強さの指標すなわら潰瘍性損傷の程
度を与える。

２日間インドメサシン３０■／ｋｇを投与され３日目に
殺されたラットの平均十二指腸破裂圧力は３８±２１　
ｍｌＨｇであり、一方エタムシレートも一緒に投与され
たラットでは平均破裂圧力は７ｏ±３５１麿１１ｇであ
った。

したがって、エタムシレートをインドメサシンと同時に
投与した場合腸管強度が一層強い（または破裂圧力が増
加した）という保護をエタムシレートが堤供することが
明らかである。

さらにエタムシレートの保護作用の指標は、第５表に示
すように連続投与における相対的死亡数により与えられ
る。

第５表 実験日数　　　　　　　　　　　　　１２３４５組合わ
せ剤を投与したとき５日目までに３倍はど多い動物が生
き残ることが明らかである。

４日間投：（され５日目まで生存した動物につぃて、十
二指腸破裂圧力は、インドメサシン３０■／　ｋｇを投
薬されたラットでは２．５　ｍｍ１ｇであり、インドメ
サシン３０ｍｇ／ｋｇとエタムシレート２５０■／ｋｇ
を投薬されたラットでは１１３±５２ｍｍｔ１ｇであっ
た。

これらの結果からエタムシレートはインドメサシンで起
こされる胃腸損傷に対し保護作用を示すことが明らかで
ある。

【図面の簡単な説明】 第１図は例２で行なう実験の結果を示すヒストグラムで
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、非ステロイド系抗炎症剤および芳香核に１個以上の
   ヒドロキシ基と１個以上のスルホン酸基を有する生理学
   的に許容されうる芳香族ヒドロキシスルホン酸またはそ
   の塩とを含有する医薬品であって、該医薬品が前記薬剤
   と前記芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその塩とを、
   炎症状態の治療において同時に、別々にまたは連続して
   使用する組合せ剤の形態である医薬品。 ２、薬剤と芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその塩と
   の重量比が０．０２以上である特許請求の範囲第１項記
   載の医薬品。 ３、薬剤（ここで定義されるようにアスピリン等価物と
   して表現される）と芳香族ヒドロキシスルホン酸または
   その塩の重量比が０．１以上である特許請求の範囲第１
   項または第２項に記載の医薬品。 ４、芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその塩が芳香核
   としてベンゼン核を有する特許請求の範囲第１項〜第３
   項のいずれか１項に記載の医薬品。 ５、芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその塩が少なく
   とも２個のヒドロキシ基を有し、芳香核におけるその置
   換位置が２個の炭素原子により分離されている特許請求
   の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の医薬品。 ６、ヒドロキシ基の１個がスルホン酸基に対しα位であ
   る特許請求の範囲第５項に記載の医薬品。 ７、芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその塩が式 I
   で表わされるエタムシレート（ｅｔｈａｍｓｙｌａｔｅ
   ）、式IIで表わされるドベシレートカルシウム（ｄｏｂ
   ｅ−ｓｉｌａｔｅ　ｃａｌｃｉｕｍ）または式IIIで表
   わされるペルシリック酸（ｐｅｒｓｉｌｉｃ　ａｃｉｄ
   ）のジエチルアミン塩（２６３−Ｅ）である特許請求の
   範囲第６項記載の医薬品。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼II ▲数式、化学式、表等があります▼III ８、芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその塩がエタム
   シレートである特許請求の範囲第７項記載の医薬品。 ９、薬剤が哺乳動物において胃腸出血を起こさせるもの
   である特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に
   記載の医薬品。 １０、非ステロイド系抗炎症剤がアスピリン様型のもの
   である特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に
   記載の医薬品。 １１、非ステロイド系抗炎症剤がプロピオン酸に基づく
   構造を有する特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか
   １項に記載の医薬品。 １２、非ステロイド系抗炎症剤が アスピリン、 ジフラニサル、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 ケトプロフェン、 フェノプロフェン、 フルビプロフェン、 フェンプフェン、 ベノキサプロフェン、 チアプロフェン酸、 インドプロフェン、 スプロフェン、 エトドラック、 ゾメピラック、 インドメサシン、 アルクロフェナック、 スリンダック、 フェンクロフェナック、 ジクロフェナック、 トルメチン、 メファナミン酸 フェニルブタゾン、 オキシフェンブタゾン アザプロパゾン フェプラゾン ピロキシカム である特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に
   記載の医薬品。 １３、非ステロイド系抗炎症剤がアスピリンである特許
   請求の範囲第１２項記載の医薬品。 １４、非ステロイド系抗炎症剤がインドメサシンである
   特許請求の範囲第１２項記載の医薬品。 １５、アスピリンと芳香族ヒドロキシスルホン酸または
   その塩としてエタムシレートを含むものであって、アス
   ピリンまたは定義したようなアスピリン等価物とエタム
   シレートの比が４０〜０．２５である特許請求の範囲第
   １２項記載の医薬品。 １６、さらに医薬品用キャリヤー物質を含み錠剤または
   カプセル形状で配合され、各錠剤またはカプセル剤が薬
   剤および芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその塩の両
   方ともを含む特許請求の範囲第１項〜第１５項のいずれ
   か１項に記載の医薬品。 １７、前出の特許請求の範囲のいずれか１項に記載の医
   薬品の製造において芳香族ヒドロキシスルホン酸または
   その塩の使用。 １８、医薬品に非ステロイド系抗炎症剤および芳香族ヒ
   ドロキシスルホン酸またはその塩を混入することからな
   る哺乳動物における炎症症状の治療用の医薬品製造方法
   。 １９、医薬品に芳香族ヒドロキシスルホン酸またはその
   塩を混入することからなる哺乳動物における非ステロイ
   ド系抗炎症剤により起こされる胃出血を阻止するための
   医薬品製造方法。