DE69433348T2

DE69433348T2 - Verwendung von Raloxifen und dessen Analogen zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der LDL Oxidation und der Atherosclerose

Info

Publication number: DE69433348T2
Application number: DE69433348T
Authority: DE
Inventors: Steven Harold Indianapolis Zuckerman
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-19
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2014-12-20
Also published as: JPH07196498A; DE69428882D1; CN1095663C; NZ270162A; IL112034A0; ZA9410091B; ATE260104T1; CZ320494A3; IL112034A; EP1095654B1; DK0664121T3; PT963756E; ES2215270T3; PT1095654E; EP0963756A2; ATE254459T1; UA39941C2; RU2127592C1; RU94045270A; EP1095654A2

Description

Arteriosklerose, wie sie sich in ihrer hauptsächlichen klinischen Komplikation, nämlich der ischämischen Herzerkrankung manifestiert, bleibt eine Haupttodesursache in industrialisierten Ländern. Es ist nun gut akzeptiert, daß Arteriosklerose mit einer lokalen Verletzung des arteriellen Endothels beginnen kann, gefolgt von einer Proliferation der arteriellen glatten Muskelzellen der Mediaschicht zur Intimaschicht zusammen mit einer Ablagerung von Lipiden und einer Anhäufung von Schaumzellen in der Läsion, die von Makrophagen stammen. Wenn sich der atheriosklerotische Plaque entwickelt, umfaßt er progressiv mehr und mehr des betroffenen Blutgefäßes und kann eventuell zu Ischämie oder Infarkt führen. Daher ist es erwünscht, Verfahren zur Hemmung des Fortschritts der Arteriosklerose bei Patienten zu liefern, die dessen bedürfen.
Es besteht eine Evidenz auf der Grundlage von Tier- und Laborversuchen, daß die Peroxidation des LDL Lipids, wie die ungesättigten Fettsäureanteile der LDL Cholesterylester und Phospholipide, die Anhäufung von Cholesterol in Monozyten/Makrophagen erleichtert, die eventuell in Schaumzellen umgewandelt werden und im subendothelialen Raum der Gefäßwand abgelagert werden. Die Anhäufung von Schaumzellen in der Gefäßwand wird als frühes Ereignis bei der Bildung eines arteriosklerotischen Plaques gesehen. Daher dürfte die Peroxidation des LDL Lipids eine wichtige Voraussetzung zur erleichterten Anhäufung von Cholesterin in der Gefäßwand und der anschließenden Bildung eines arteriosklerotischen Plaques sein. Beispielsweise wurde gezeigt, daß Monozyten/ Makrophagen natives LDL mit relativ geringen Geschwindigkeiten ohne deutliche Anhäufung von Cholesterin aufnehmen und abbauen. Im Gegensatz dazu wird oxidiertes LDL von diesen Monozyten/Makrophagen mit viel höheren Geschwindigkeiten und einer deutlichen Anhäufung von Cholesterin aufgenommen (Parthasarathy et al., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Es ist daher erwünscht, Verfahren zur Hemmung der LDL Lipidperoxidation bei einem Patienten bereitzustellen, der dessen bedarf.
Es wurde gezeigt, daß 2,2'-Bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)propan (auch als Procubol bekannt), das ein bekanntes Antioxidationsmittel ist, das Fortschreiten der Atheriosklerose auf eine Weise hemmen kann, die von dessen Wirkung auf die Verringerung der Plasmacholesterinspiegel unabhängig ist [siehe Kita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 5928 (1987), Carew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 7725 (1987)]. Man nimmt an, daß Antioxidationsmittel, wie Probucol, die Entwicklung der Arteriosklerose durch die Hemmung der Peroxidation von LDL und daher durch die Verhinderung der erleichterten Anhäufung von Cholesterin in Monozyten/Makrophagen verhindern können, die eventuell in Schaumzellen umgewandelt und im subendothelialen Raum der Gefäßwand abgelagert werden [siehe Parthasarathy et al., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Demnach ist es erwünscht, ein Verfahren zur Hemmung der Peroxidation von LDL zu liefern.
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Verbindungen, die als Inhibitoren der LDL Lipidoxidation, Arieriosklerose, fortgeschrittenen Glycosylierungsendprodukte (AGE) oder der Glycosylierung von AGE Proteinen und Superoxidanionen und anderen reaktiven Sauerstoffradikalen brauchbar sind.
Die Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH₃,
worin Ar ein wahlweise substituiertes Phenyl steht, R² für folgendes steht
und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die assoziiert ist mit Superoxidanionen und anderen reaktiven Sauerstoffzwischenprodukten.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe von Verbindungen, nämlich die der Formel I, zur Hemmung der LDL Oxidation, Arteriosklerose, AGE und Superoxidanionen und anderen reaktiven Sauerstoffzwischenprodukten brauchbar ist. Die durch die Erfindung bereitgestellten Verwendungen werden praktiziert durch Verabreichung einer Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon, die zur Hemmung des obigen fähig ist, an einen behandlungsbedürftigen Menschen oder anderen Säuger. Der Ausdruck "hemmen" ist so definiert, daß er die allgemein anerkannte Bedeutung umfaßt, welche die prophylaktische Behandlung eines Menschen, der gegen das obige anfällig ist, und das in Schach halten und/oder Behandeln eines wie oben angegebenen existierenden Problems einschließt. Daher umfaßt die vorliegende Verwendung sowohl die medizinisch therapeutische und/oder prophylaktische Verabreichung, wie dies geeignet ist.
Im allgemeinen werden die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten gepreßt oder als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel I, welche bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie sie in US 4 133 814 A , US 4 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4-Hydroxyphenyl)gruppe. Die Ausgangsverbindung wird geschützt, acyliert und unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US-Patenten beschrieben. Der Ausdruck "wahlweise substituiertes Phenyl" beinhaltet Phenyl und Phenyl, das einmal oder zweimal mit C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Trichlormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist.
Von der Erfindung umfaßt wird auch die Verwendung der folgenden Verbindung, die als Raloxifen bekannt ist:
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annehmbare Säure- und Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfat, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat und Tartrat. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate und Bicarbonate hiervon, wie auch aliphatische und aromatische Amine, aliphatische Diamine und Hydroxylamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin und Ethanolamin.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung auf, von der sie stammen, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft günstiger.
Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägem formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen und Pulvern geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpynolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallshilfsmittel, wie Agar-Agar Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wi_rkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
Arteriosklerose ist ein Krankheitszustand, der durch die Entwicklung und das Wachstum von arteriosklerotischen Läsionen oder Plaques gekennzeichnet ist. Die Identifizierung der Patienten, die einer Behandlung auf Arteriosklerose bedürfen, liegt innerhalb der Fähigkeit und des Können eines Fachmanns. Beispielsweise sind Individuen, die entweder an klinisch signifikanter Arteriosklerose leiden oder einem Risiko ausgesetzt sind, eine klinisch signifikante Arteriosklerose zu entwickeln, Patienten, die einer Behandlung auf Arteriosklerose bedürfen. Ein Klinikarzt kann leicht durch die Verwendung klinischer Tests, physischer Untersuchung und medikamentöser/familiärer Historie bestimmen, ob ein Individuum ein Patient ist, der einer Behandlung auf Arteriosklerose bedarf.
Eine wirksame antiarteriosklerotische Menge einer Verbindung der Formel (I) ist eine Menge, die zur Hemmung der Entwicklung oder des Fortschreitens von Arteriosklerose bei einem behandlungsbedürftigen Patienten wirksam ist. Daher wird eine erfolgreiche Behandlung eines Patienten auf Arteriosklerose so verstanden, daß sie eine wirksame Verlangsamung, Unterbrechung, Anhaltung oder Stoppung einer arteriosklerotischen Läsion oder Plaqueentwicklung oder ein Fortschreiten hiervon umfaßt und nicht notwendigerweise die vollständige Eliminierung der Arteriosklerose bedeutet. Es ist ferner verständlich und erwünscht durch den Fachmann, daß eine erfolgreiche Behandlung auf Arteriosklerose eine Prophylaxe bei der Verhinderung der arteriosklerotischen Läsions- oder Plaquebildung umfassen kann.
Die Erfindung umfaßt auch die Hemmung der Superoxidanionen und der Spiegel/Mengen anderer reaktiver Sauerstoffzwischenprodukte (ROI). Die Verbindungen dürften aufgrund ihrer Fähigkeiten zum Einfangen freier Radikale in Fällen brauchbar sein, wie akutem Atemstreßsyndrom, der systemischen Entzündungsreaktion, die oft nach kardiopulmonalen Bypassoperationen beobachtet werden, Pankreatitis und Langzeitatemtherapieproblemen, die mit hohen Sauerstoffmengen assoziiert sind.
Von der Peroxidation des LDL Lipids, wie der ungesättigten Fettsäureanteile der LDL Cholesterylester und -phospholipide, ist bekannt, daß sie die Ablagerung von Cholesterin in Makrophagen erleichtert, die anschließend in der Gefäßwand abgelagert werden und in Schaumzellen umgewandelt werden. Die Identifizierung der Patienten, die einer Hemmung der Peroxidation des LDL Lipids bedürfen, liegt innerhalb der Fähigkeit und des Wissens des Fachmanns. Beispielsweise sind die Individuen, die einer Behandlung auf Arteriosklerose bedürfen, wie es hierin vorher definiert ist, auch Patienten, die einer Behandlung der Peroxidation des LDL Lipids bedürfen. Eine wirksame antioxidative Menge einer Verbindung der Formel (I) ist eine Menge, die zur Hemmung der Peroxidation des LDL Lipids im Blut des Patienten wirksam ist.
Eine wirksame Dosis der Verbindungen, die für die aufgeführten Komplikationen beschrieben wurde, kann durch die Verwendung herkömmlicher Techniken und durch Durchsicht von Ergebnissen bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten wurden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis werden mehrere Faktoren in Betracht gezogen, die unter anderem sind: Die Art des Patienten, seine Größe, sein Alter und sein allgemeiner Gesundheitszustand, die bestimmte beteiligte Erkrankung, der Grad der Beteiligung oder die Schwere der Erkrankung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die im einzelnen verabreichte Verbindung, die Art der Verabreichung, die Bioverfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosierungsplan und die Verwendung begleitender Medikation.
Im allgemeinen betragen akzeptierte und wirksame Tagesdosen 0,1 bis 1000 mg/Tag und noch typischer 50 bis 200 mg/Tag. Solche Dosierungen werden einem behandlungsbedürftigen Patienten ein bis etwa dreimal pro Tag oder erforderlichenfalls öfter und für einen Zeitraum verabreicht, um eines der aufgeführten Probleme effektiv zu hemmen.
Gewöhnlich ist es bevorzugt, eine Verbindung der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen, wie es bei der Verabreichung von Pharmazeutika üblich ist, die eine basische Gruppe tragen, wie den Piperidinring. Es ist auch vorteilhaft, eine solche Verbindung oral zu verabreichen. Für solche Zwecke sind die folgenden oralen Dosierungsformen verfügbar.
Formulierungen
In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I.
Formulierung 1: Gelatinekapseln
Hartgelatinekapseln werden folgendermaßen herbestellt:
Die Bestandteile werden gemischt, durch ein 0,3 mm (Nr. 45 Mesh US) Sieb gegeben und in Hartgelatinekapsein abgefüllt.
Beispiele von spezifischen Kapselformulierungen der Verbindung der Formel I, worin die Verbindung Raloxifen ist, sind die, die im folgenden gezeigt sind:
Formulierung 2: Raloxifenkapsel
Formulierung 3: Raloxifenkapsel
Formulierung 4: Raloxifenkapsel
Formulierung 5: Raloxifenkapsel
Die obigen spezifischen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den vorgesehenen vertretbaren Variationen verändert werden.
Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
Formulierung 6: Tabletten
Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 0,1–1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 7: Tabletten
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 0,3 mm (Nr. 45 Mesh US) Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein 1,5 mm (Nr. 14 Mesh US) Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C–60°C getrocknet und durch ein 1,0 mm (Nr. 18 Mesh US) Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein 0,2 mm (Nr. 60 Mesh US) Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden.
Suspensionen, die jeweils 0,1–1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Formulierung 8: Suspensionen
Das Arzneimittel wird durch ein 0,3 mm (Nr. 45 Mesh US) Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
Testverfahren
Test 1
Der Thiobarbitursäuretest wird verwendet, wie er von Schuh et al beschrieben (PNAS 75: 3173, 1978) und durch Morel et al (Lab Invest 55: 419, 1986) modifiziert wurde, um das Maß der Hemmung an LDL Peroxidation durch Östradiol und einer Verbindung A der Erfindung zu bestimmen. Eine 1 ml Lösung, die 250 μg LDL entweder mit Östradiol oder Verbindung A der Erfindung in Mengen enthält, die von 1–30 μM reichen, wird für 5–18 Stunden bei 37°C in Gegenwart von 5 μM CuSO₄ inkubiert. Nach der Inkubation werden 1 ml 25% Trichloressigsäure und 1 ml 1% Thiobarbitursäure zugegeben. Alle Proben werden für 45 Minuten gekocht und die Fluoreszenz wird bei 515 nm Anregung und 553 nm Emmission gemessen.
(Die Verbindung A ist eine Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₃ für Wasserstoff stehen und R₂ für 1-Pyrrolidino steht).
TBAR Einheiten
Test 2
Ortsfeste Makrophagen aus dem Peritonahaum der Maus werden mit 1 × 10⁶ Zellen pro Vertiefung in F10 Medium ohne Serum plattiert. LDL, das dialysiert und durch ein 0,2 μm Filter filtriert wurde, werden zu jeder Vertiefung in einer Endkonzentration von 1 mg/ml gegeben (500 μg zugegeben pro Vertiefung) und die Makrophagen werden mit 1–5 μM Verbindung A oder der Kontrolle für 24 Stunden behandelt. Die Vertiefungen, die nur Medium enthalten, stellen LDL dar, das über Nacht auf derselben Platte mit F10 Medium ohne Zellen inkubiert wurde. Dieser Wert wird von den TBAR Werten abgezogen, die in Gegenwart von ortsfesten Makrophagen erhalten wurden und spiegelt das Ausmaß der zellulären Modifizierung von LDL wider.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R³ unabhängig von Wasserstoff, -CH₃,
stehen, worin Ar für optional substituiertes Phenyl steht, und R² ausgewählt ist aus Pyrrolidino und Piperidino; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung, die mit Superoxidanionen und sonstigen reaktiven Sauerstoffzwischenprodukten verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
oder ein Hydrochloridsalz hiervon ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Störung akutes Atemnotsyndrom ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Störung eine systemische inflammatorische Reaktion nach einer kardiopulmonalen Bypassoperation ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Störung Pankreatitis ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Störung auf mit hohen Sauerstoffspiegeln assoziierten Problemen einer respiratorischen Langzeittherapie beruht.