NL1007387C2 - Verbeteringen in of met betrekking tot de profylaxe van borstkanker. - Google Patents
Verbeteringen in of met betrekking tot de profylaxe van borstkanker. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1007387C2 NL1007387C2 NL1007387A NL1007387A NL1007387C2 NL 1007387 C2 NL1007387 C2 NL 1007387C2 NL 1007387 A NL1007387 A NL 1007387A NL 1007387 A NL1007387 A NL 1007387A NL 1007387 C2 NL1007387 C2 NL 1007387C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- raloxifene
- placebo
- breast cancer
- patients
- breast
- Prior art date
Links
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title description 19
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title description 18
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 5
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 34
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(O)C(O)=O RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000571 Fibrocystic breast disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010071368 Psychological trauma Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRIPFENGMLEXMO-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O GRIPFENGMLEXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Korte aanduiding: Verbeteringen in of met betrekking tot de profylaxe van borstkanker.
De uitvinding heeft betrekking op de profilaxe van borstkanker bij vrouwen.
Borstkliercarcinoom of kanker is een belangrijk medisch probleem bij vrouwen, in het bijzonder boven de leeftijd van 5 vijfendertig jaar. Momenteel wordt in de Verenigde Staten geschat dat vrouwen een kans van een op acht bezitten voor het ontwikkelen van deze aandoening tijdens hun leven. Borstcarcinoom is een belangrijke oorzaak van sterfte bij vrouwen, alsmede een oorzaak van arbeidsongeschiktheid, psychologisch 10 trauma, en verlies aan inkomen. Een groot aantal vrouwen die deze aandoening oplopen overlijden tenslotte aan de effecten daarvan, ofwel direct ofwel indirect door complicaties.
Raloxifen bezit de chemische structuur: 15 ^^ OCH2CH2-n \ ^ vO ^
20 ^—°H
(I) en tezamen met, onder andere, de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan werd voor het eerst beschreven in 25 het Amerikaanse octrooischrift no. 4.418.068.
Het Amerikaanse octrooischrift no. 4.418.068 leert dat raloxifen nuttig is voor de behandeling van borsttumors en bij de profylaxe van recidiverende, goedaardige, borst-cystic fibrosis. Klinische proeven van raloxifen voor de behandeling 30 van borstkanker ondersteunen echter niet de doelmatigheid bij mensen. Dat negatieve resultaat ontmoedigt de verdere evaluatie van raloxifen als therapeutisch middel tegen borstkanker bij mensen.
10073 ft 7 2
Op verrassende wijze is nu vastgesteld met een toevallige uitvinding dat raloxifen bijzonder doelmatig is bij de profylaxe van borstkanker, en dat een beschermend effect is gevonden dat zich bijzonder sterk uit in een smal doserings-5 traject.
Volgens één aspect van de uitvinding wordt derhalve het gebruik van raloxifen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, verschaft voor de vervaardiging van een geneesmiddel dat geschikt is voor de toediening van ongeveer 60 tot onge-10 veer 120 mg per dag van raloxifen, of het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan, aan een post-menopauzale vrouw, om de de novo omzetting van normale borstcellen in kankerachtige of kwaadaardige cellen bij die vrouw te remmen.
Het raloxifen, of het farmaceutisch aanvaardbare zout 15 daarvan, dient niet te worden toegediend in een hoeveelheid die groter is dan 120 mg per dag, meer bij voorkeur niet groter dan 100 mg per dag. Uitstekende beschermende effecten zijn waargenomen bij ongeveer 60 mg per dag.
Raloxifen, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten 20 daarvan, kunnen worden vervaardigd volgens vastgestelde procedures, zoals die welke zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften no. 4.133.814, 4.418.068, en 4.380.635 en de Britse octrooiaanvrage 2.293.602. Een kristalvorm die de voorkeur verdient is beschreven in de Britse octrooiaanvrage 25 no. 2.293.382, welke publicaties alle als hier ingelast worden beschouwd. In het algemeen begint de synthese met een benzo[b]thiofen dat een 6-hydroxylgroep en een 2-(4-hydroxy-fenyl)groep bezit. De hydroxylgroepen van de uitgangsverbin-ding worden beschermd, de 3-positie wordt geacyleerd, en van 30 het product de bescherming verwijderd ter vorming van de gewenste verbindingen.
Raloxifen vormt farmaceutisch aanvaardbare zuur en base additiezouten met een groot aantal organische en anorganische zuren en basen waaronder de fysiologisch aanvaardbare zouten 35 die vaak in de farmaceutische chemie worden toegepast. Dergelijke zouten maken eveneens deel uit van deze uitvinding. Kenmerkende anorganische zuren die worden toegepast om dergelijke zouten te vormen omvatten chloorwaterstofzuur, broom- 1007387 3 waterstofzuur, joodwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, hypofosforzuur, en dergelijke. Zouten die zijn afgeleid van organische zuren, zoals alifatische mono- en dicarbonzuren, fenylgesubstitueerde alkaanzuren, hydroxy-5 alkaanzuren en hydroxyalkaandizuren, aromatische zuren, alifatische en aromatische sulfonzuren, kunnen eveneens worden toegepast. Dergelijke farmaceutisch aanvaardbaar zouten omvatten derhalve acetaat, fenylacetaat, trifluorace-taat, acrylaat, ascorbaat, benzoaat, chloorbenzoaat, dinitro-10 benzoaat, hydroxybenzoaat, methoxybenzoaat, methylbenzoaat, o-acetoxybenzoaat, naftaleen-2-benzoaat, bromide, isobuty-raat, fenylbutyraat, β-hydroxybutyraat, butyn-1,4-dioaat, hexyn-1,4-dioaat, capraat, caprylaat, chloride, cinnamaat, citraat, formiaat, fumaraat, glycollaat, heptanoaat, hippu-15 raat, lactaat, malaat, maleaat, hydroxymaleaat, malonaat, mandelaat, mesylaat, nicotinaat, isonicotinaat, nitraat, oxalaat, ftalaat, tereftalaat, fosfaat, monowaterstoffosfaat, diwaterstoffosfaat, metafosfaat, pyrofosfaat, propiolaat, propionaat, fenylpropionaat, salicylaat, sebacaat, succinaat, 20 suberaat, sulfaat, bisulfaat, pyrosulfaat, sulfiet, bisul-fiet, sulfonaat, benzeen-sulfonaat, p-broombenzeensulfonaat, chloorbenzeensulfonaat, ethaansulfonaat, 2-hydroxyethaansul-fonaat, methaansulfonaat, naftaleen-l-sulfonaat, naftaleen-2-sulfonaat, p-tolueensulfonaat, xyleensulfonaat, tartaraat, en 25 dergelijke. Het voorkeurszout voor toepassing in de uitvinding is het hydrochloridezout.
De farmaceutisch aanvaardbare zouten bezitten in het algemeen verbeterde oplosbaarheidskarakteristieken in vergelijking met de verbinding waarvan zij zijn afgeleid, en zijn 30 derhalve vaak beter geschikt voor formulering als vloeistoffen of emulsies.
Farmaceutische formuleringen kunnen worden vervaardigd volgens in de techniek bekende procedures. De verbindingen kunnen bijvoorbeeld worden geformuleerd met gebruikelijke 35 excipiëntia, verdunningsmiddelen of dragers, en gevormd tot tabletten, capsules, suspensies, poeders, en dergelijke. Voorbeelden van excipiëntia, verdunningsmiddelen, en dragers die geschikt zijn voor dergelijke formuleringen omvatten de 1007387 4 volgende: vulstoffen en toevoegsels zoals zetmeel, suikers, mannitol, en kiezelzuurderivaten; bindmiddelen zoals carboxy-methylcellulose en andere cellulosederivaten, alginaten, gelatine, en polyvinylpyrrolidon; bevochtigingsmiddelen zoals 5 glycerol; desintegratiemiddelen zoals calciumcarbonaat en natriumbicarbonaat; middelen voor het vertragen van het oplossen zoals paraffine; resorptieversnellers zoals quater-naire ammoniumverbindingen; oppervlakteactieve middelen zoals cetylalcohol, glycerolmonostearaat; absorberende dragers 10 zoals kaolien en bentoniet; en smeermiddelen zoals talk, calcium en magnesiumstearaat, en vaste polyethylgycolen.
De verbindingen kunnen eveneens worden geformuleerd als elixers of oplossingen voor geschikte orale toediening. Hoewel parenterale toediening, bijvoorbeeld op intramuscular-15 re, subcutane of intraveneuze wijze een mogelijkheid is, is dit duidelijk voor profylaxe veel minder wenselijk dan orale toediening. Voorts zijn de verbindingen goed geschikt voor formulering als doseringsvormen voor aanhoudende afgifte en dergelijke. De formuleringen kunnen eveneens zo worden samen-20 gesteld dat zij het werkzame bestanddeel alleen of bij voorkeur in een bepaald gedeelte van het darmkanaal vrijmaken, mogelijk over een tijdsperiode. De bekledingen, omhullingen, en beschermende matrices kunnen bijvoorbeeld worden gevormd uit polymeerstoffen of wassen.
25 Doelmatige dagelijkse doseringen van raloxifen, of farmaceutisch aanvaardbare zouten, zullen van ongeveer 60 tot ongeveer 120 mg/dag bedragen. Dergelijke doseringen zullen worden opgenomen door een persoon van eenmaal tot mogelijk driemaal daags.
30 Hoewel men zou verwachten dat het profylactische effect dat wordt verkregen door de uitvinding direct plaatsvindt, zijn statistisch significante gegevens, in vergelijking met de algehele bevolking, het meest duidelijk wanneer de toedie-ningsduur tenminste zes maanden bedraagt, bij voorkeur ten-35 minste één jaar, meer in het bijzonder tenminste twee jaren. Het voorkomen van borstkanker is duidelijk een zodanige belangrijke verbetering van de kwaliteit van het leven van 1007387 5 een vrouw dat een zeer langdurige, zelfs levenslange, therapie voordelig is.
Zoals hierboven is vermeld zal de voorkeurstoedienings-wijze de orale wijze zijn. Voor dergelijke doeleinden zijn de 5 volgende orale doseringsvormen beschikbaar.
Formuleringen
Formulering l: Raloxifencapsule
Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule) 10 -
Raloxifen HC1 60
Zetmeel, NF 112
Zetmeel, vloeiend poeder 225,3
Silicone vloeistof 350 centistokes 1,7 15 -
Tabletformuleringen die de voorkeur verdienen omvatten het volgende:
Formulering 2: 20---
Bestanddeel Hoeveelheid (mg) Functie
Raloxifen Hd 60,0 werkzaam bestanddeel
Gesproeidroogde lactose 30,0 oplosbaar verdunningsmiddel 25 Watervrije lactose 12,0 qplnshaar vprrhmrringsnrridrtel
Fovidcn 12,0 bindmddel
Bolysorbaat 80 2,4 bevochtigingsmiddel
Crospovidon 14,4 desintegratiemiddel
Magnesiumstearaat 1,2 smeermiddel 30 (Kem tablet gewicht 240,0)
FilrriTPklPdina KLeurmengsel wit 12,0 kleurstof
Talk spoor poli j sthulpmiddel
Camaubawas -- poli j sthulpmiddel 35 ----- 1007387 6
Formulering 3:
Bestanddeel Hoeveelheid (mg) Etmctie 5 Ralaxifen HCL 60,0 werkzaam bestanddeel
Gesprteidnoogde lactose 29,4 oplosbaar verdunningsmiddel
Watervrije lactose 120,0 oplosbaar verdunningsmiddel
Bovidcn 12,0 bindmiddel
Polysorbaat 80 2,4 bevochtigingsmiddel 10 Crospovidcn 14,4 desintegratiendddel
Magnesiumstearaat 1,2 smeermiddel (Kern tablet gewicht 240,0)
FilTrhf4cleding KLeuimengsel wit 12,0 kleurstof 15 Talk -- polij sthulpmiddel camaubawas spoor polij sthulpmiddel
TESTPROCEDURE
20 De resultaten van klinische studies met raloxifen (in de vorm van het hydroxchloridezout) worden hierna gegeven om het beschermende effect volgens de uitvinding toe te lichten.
Het belangrijkste onderzoek was dubbelblind willekeurig gemaakt, en placebo-gecontroleerd bij ongeveer 7500 post-25 menopauzale vrouwen. De studies bezaten in het algemeen drie groepen (takken) van patiënten die willekeurig waren toegewezen aan placebo, 60 mg geneesmiddel per dag, of 120 mg geneesmiddel per dag, opgegeven in gelijke aantallen per groep, alle via de orale wijze.
30 De patiënten die waren gekozen voor deze studies waren post-menopauzale vrouwen (2+ jaren sinds de laatste menstrua-tieperiode) tussen de leeftijden van ongeveer vijftig tot tachtig jaar oud. Voorts verkeerden die vrouwen in in het algemeen goede gezondheid, overeenkomend met hun leeftijd.
35 Uitsluitingscriteria voor het deelnemen aan deze studie omvatten voorafgaande of aanwezige kanker. In het bijzonder werd geen vrouw toegestaan om deel te nemen aan deze studie die momenteel had of werd verondersteld een geschiedenis te 100 73 8 7 7 bezitten van borstcarcinoom of andere oestrogeen-afhankelijke neoplasie. Dit uitsluitingscriterium vormde een populatie van patiënten die die van de algemene populatie weergaf met betrekking tot het vermogen voor het ontwikkelen van borst-5 kanker.
Mogelijke patiënten werden gescreend voorafgaande aan de plaatsing in de studie. Patiënten moesten huidige medische toestanden en geschiedenissen openbaar maken. Alle mogelijke patiënten moesten ofwel een basismammogram ofwel een evalua-10 tie met ultrageluid van de borst hebben - om te zeven op de aanwezigheid van borstkanker. Wanneer er enige reden was voor een patiënt om de studie te verlaten, en borstkanker was of kon worden verwacht, dan zou deze patiënt een borstkanker-evaluatie verkrijgen. De diagnose van borstkanker werd his-15 topathologisch gedaan uit biopsie of chirurgische monsters.
De in Tabel I weergegeven resultaten zijn voor patiënten die waren gevonden via verschillende diagnostische methoden, waaronder de mammogramresultaten na één jaar, die borst-kliercarcinoom of kanker bezaten. Deze patiënten beëindigden 20 direct de deelname aan de studie en hun status werd ongeblindeerd om de therapie (tak) te onthullen, waarvoor zij waren gerandomiseerd.
Het aantal patiënten in elke tak van de studie was 5078 voor de gecombineerde twee doseringshoeveelheden van 25 raloxifen en 2539 voor placebo.
Tabel I
Patiënt no. Behandelingsgroep Aantal maanden 4053 Placebo 5 30 3057 Placebo 12 6637 Placebo 12 2233 Placebo 1 2652 Placebo 4 7666 Placebo 3,5 35 3994 Placebo 2 4678 Placebo 6 6018 Placebo 15 3817 Placebo 13 1007387 8 1858 Placebo 13 0238 Placebo 3 3930 60 mg Raloxifen 11 2693 120 mg Raloxifen 4 5 5801 120 mg Raloxifen 4 0393 120 mg Raloxifen 4 0032 120 mg Raloxifen 12
De resultaten van de gegevens geven aan dat de relatieve kans voor de patiënten in deze studie om te worden gediag-10 nostiseerd als het hebben van borstkanker was 1,0 (per definitie) voor placebo en 0,21 (95%'s betrouwbaarheidsinterval, 0,07 tot 0,59) voor die die raloxifen innamen (gegevens van patiënten voor zowel de 60 mg als de 120 mg doseringen werden bij elkaar gevoegd), in vergelijking met placebo. De dosering 15 van 60 mg was gunstiger en is daarom een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding.
Wanneer alle relevante studies van raloxifen bij elkaar worden gevoegd, liepen in totaal 14 patiënten van de placebo-tak borstkanker op, terwijl in totaal 9 raloxifenpatiënten 20 borstkanker opliepen. Het totale aantal ingeschreven raloxifenpatiënten was 6584.
De volgende Tabel II vermeldt enkele andere resultaten van een studie waarbij verschillende raloxifendoseringshoe-veelheden werden toegepast.
25 Tabel II
Patiënt no. Behandelingsgroep Aantal maanden 0888 Placebo 22 3601 Placebo 21 30 2889 Raloxifen 150 mg 20 3857 Raloxifen 30 mg 13 3622 Raloxifen 30 mg 8 5415 Raloxifen 60 mg 13
Voor alle bij elkaar gevoegde studies was de ruwe 35 relatieve kansschatting (RR) voor het ontwikkelen van borstcarcinoom voor raloxifen versus placebo 0,31 (95% betrouw baarheidsinterval, 0,13 tot 0,71). De waarschijnlijkheid dat de verschillen van deze behandelingsgroep in vermeld voor- 1007387 i 9 komen waren te wijten aan willekeurige kans is ongeveer 0,6%. Benaderde voorkomingsgetallen van kankervermeldingen voor elke tak voor raloxifen en placebo waren: Placebo = 4,23,
Raloxifen 3 0 mg = 4,0, Raloxifen 60 mg = 0,6, Raloxifen 120 5 mg = 1,6, Raloxifen 150 mg = 2,6. (Voorkomingsgetallen zijn weergegeven als het aantal gemelde gevallen per 1000 patiënt-jaren blootstelling aan het geneesmiddel).
1007387
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2985096P | 1996-10-30 | 1996-10-30 | |
| US2985096 | 1996-10-30 | ||
| GB9624800 | 1996-11-29 | ||
| GBGB9624800.0A GB9624800D0 (en) | 1996-11-29 | 1996-11-29 | Methods of preventing breast cancer |
| US4026097P | 1997-03-10 | 1997-03-10 | |
| US4026097 | 1997-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1007387C2 true NL1007387C2 (nl) | 1998-05-14 |
Family
ID=27268608
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1007386A NL1007386C2 (nl) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Werkwijzen ter voorkoming van borstkanker. |
| NL1007387A NL1007387C2 (nl) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Verbeteringen in of met betrekking tot de profylaxe van borstkanker. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1007386A NL1007386C2 (nl) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Werkwijzen ter voorkoming van borstkanker. |
Country Status (43)
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| GB9624800D0 (en) * | 1996-11-29 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer |
| FI982733L (fi) * | 1998-12-17 | 2000-06-18 | Orion Yhtymae Oyj | Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia |
| FI109332B (fi) | 1998-12-17 | 2002-07-15 | Orion Yhtymae Oyj | Toremifeenin liukoisia koostumuksia |
| EP1401446B1 (en) | 2001-05-22 | 2005-02-09 | Eli Lilly And Company | Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen |
| WO2002094788A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Eli Lilly And Company | 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods |
| US20040225200A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Edmundson Catherine M. | System and method of analyzing the health of a population |
| GR1005694B (el) * | 2005-06-08 | 2007-10-22 | Αλεξης Μιχαηλ | Ιστοειδικα αντιοιστρογονα ειδικα για τον αλφα υποδοχεα των οιστρογονων |
| UA97813C2 (uk) * | 2006-12-05 | 2012-03-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу |
| MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
| MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
| MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| CN102973573B (zh) * | 2012-11-28 | 2015-04-08 | 玉林师范学院 | 一种人乳腺癌细胞抑制剂及制备方法 |
| CN103830197A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 崔书豪 | 一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法 |
| CN116650484A (zh) * | 2023-05-11 | 2023-08-29 | 南通大学 | 一种乳腺癌相关蛋白的抑制剂及其应用 |
| MX2023013107A (es) * | 2023-11-06 | 2025-06-02 | Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N | Composiciones sinergicas de loratadina-raloxifeno-sorafenib para el tratamiento de cancer hepatico. |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| EP0652004A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-05-10 | Eli Lilly And Company | Methods for treating resistant neoplasms |
| EP0674903A1 (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-04 | Eli Lilly And Company | Raloxifene for inhibiting bone loss and lowing serum cholesterol |
| EP0680758A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-08 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compositions containing tamoxifen or analogs and raloxifene or analogs |
| WO1996022771A1 (en) * | 1995-01-25 | 1996-08-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting environmental estrogens |
| WO1997035571A1 (en) * | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| ZA951497B (en) * | 1994-03-02 | 1996-08-23 | Lilly Co Eli | Orally administerable pharmaceutical formulations |
| US5821254A (en) | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
-
1997
- 1997-10-27 CZ CZ973412A patent/CZ341297A3/cs unknown
- 1997-10-27 IL IL12202597A patent/IL122025A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 CA CA002219377A patent/CA2219377A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-27 CA CA002219070A patent/CA2219070C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 IL IL12202697A patent/IL122026A0/xx unknown
- 1997-10-27 YU YU42397A patent/YU42397A/sh unknown
- 1997-10-27 CZ CZ0341197A patent/CZ300261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-28 NO NO974973A patent/NO974973D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-28 ES ES09702225A patent/ES2135343A1/es not_active Withdrawn
- 1997-10-28 MY MYPI97005106A patent/MY121623A/en unknown
- 1997-10-28 NO NO19974972A patent/NO322468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-28 ES ES009702224A patent/ES2135342B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-28 NZ NZ329042A patent/NZ329042A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 AU AU50051/97A patent/AU5005197A/en not_active Abandoned
- 1997-10-29 SG SG9703900A patent/SG83672A1/en unknown
- 1997-10-29 CH CH02512/97A patent/CH691847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 HU HU9701778A patent/HUP9701778A3/hu unknown
- 1997-10-29 SK SK559-99A patent/SK287047B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 SI SI9730529T patent/SI0839532T1/xx unknown
- 1997-10-29 NL NL1007386A patent/NL1007386C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 WO PCT/US1997/019779 patent/WO1998018449A1/en not_active Ceased
- 1997-10-29 SI SI9720070A patent/SI20107A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 AT AT97308588T patent/ATE239475T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 ES ES03102726T patent/ES2271476T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 RO RO99-00482A patent/RO120813B1/ro unknown
- 1997-10-29 BE BE9700864A patent/BE1011381A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 BR BR9712703-5A patent/BR9712703A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 EA EA199900431A patent/EA002054B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 AT AT03102726T patent/ATE338551T1/de active
- 1997-10-29 GR GR970100409A patent/GR970100409A/el not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 GE GEAP19974831A patent/GEP20032910B/en unknown
- 1997-10-29 FR FR9713580A patent/FR2756490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 GB GB9722801A patent/GB2318734B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 PT PT97308588T patent/PT839532E/pt unknown
- 1997-10-29 EE EEP199900162A patent/EE03663B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 UA UA97105259A patent/UA46762C2/uk unknown
- 1997-10-29 DK DK97308588T patent/DK0839532T3/da active
- 1997-10-29 PT PT03102726T patent/PT1369115E/pt unknown
- 1997-10-29 TR TR1999/00951T patent/TR199900951T2/xx unknown
- 1997-10-29 GR GR970100408A patent/GR1003189B/el not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 ES ES97308588T patent/ES2197312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 FR FR9713579A patent/FR2755014B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 EP EP97308588A patent/EP0839532B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 DK DK03102726T patent/DK1369115T3/da active
- 1997-10-29 IE IE19970773A patent/IE970773A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 EA EA200100716A patent/EA006083B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 SI SI9730752T patent/SI1369115T1/sl unknown
- 1997-10-29 LU LU90157A patent/LU90157B1/fr active
- 1997-10-29 IT IT97MI002433A patent/IT1298470B1/it active IP Right Grant
- 1997-10-29 AU AU50056/97A patent/AU5005697A/en not_active Abandoned
- 1997-10-29 HU HU9701777A patent/HUP9701777A3/hu unknown
- 1997-10-29 WO PCT/US1997/019726 patent/WO1998018325A1/en not_active Ceased
- 1997-10-29 NL NL1007387A patent/NL1007387C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 EP EP03102726A patent/EP1369115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 DE DE69736644T patent/DE69736644T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 SG SG1997003899A patent/SG72765A1/en unknown
- 1997-10-29 IE IE19970772A patent/IE970772A1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 LU LU90158A patent/LU90158B1/fr active
- 1997-10-29 DE DE69721692T patent/DE69721692T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 CH CH02511/97A patent/CH693820A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 AP APAP/P/1999/001494A patent/AP971A/en active
- 1997-10-29 GB GB9722796A patent/GB2318733A/en not_active Withdrawn
- 1997-10-29 EP EP97308626A patent/EP0839533A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-29 BE BE9700865A patent/BE1011382A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 IT IT97MI002434A patent/ITMI972434A1/it not_active Application Discontinuation
- 1997-10-30 CN CN97122530A patent/CN1182591A/zh active Pending
- 1997-10-30 JP JP9298682A patent/JPH10147530A/ja not_active Withdrawn
- 1997-10-30 JP JP9298654A patent/JPH10147529A/ja active Pending
- 1997-10-30 AR ARP970105049A patent/AR010538A1/es unknown
- 1997-10-30 AR ARP970105048A patent/AR013864A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-30 AU AU43648/97A patent/AU4364897A/en not_active Abandoned
- 1997-10-30 CN CN97122526A patent/CN1182590A/zh active Pending
-
1999
- 1999-04-26 LV LVP-99-66A patent/LV12353B/en unknown
- 1999-04-27 IS IS5035A patent/IS5035A/is unknown
- 1999-04-28 BG BG103369A patent/BG63841B1/bg unknown
- 1999-05-18 GB GBGB9911557.8A patent/GB9911557D0/en not_active Ceased
- 1999-08-05 US US09/368,688 patent/US6303634B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-16 US US09/931,159 patent/US20020019418A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| EP0652004A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-05-10 | Eli Lilly And Company | Methods for treating resistant neoplasms |
| EP0674903A1 (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-04 | Eli Lilly And Company | Raloxifene for inhibiting bone loss and lowing serum cholesterol |
| EP0680758A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-08 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compositions containing tamoxifen or analogs and raloxifene or analogs |
| WO1996022771A1 (en) * | 1995-01-25 | 1996-08-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting environmental estrogens |
| WO1997035571A1 (en) * | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| "FIRST PHASE III RESULTS WITH RALOXIFENE", DATABASE FILE 129, PHIND; DIALOG INFORMATION SERVICES; AN=540210, 13 June 1997 (1997-06-13), pages 17, XP002054373 * |
| "MARKET ANALYSIS FROM DECISION RESOURCES: BREAST CANCER", DATABASE FILE 187, FDC REPORTS; DIALOG INFORMATION SERVICES, AN=1249, vol. 1, no. 4, 1 April 1996 (1996-04-01), XP002054375 * |
| M.A. ANZANO ET AL.: "CHEMOPREVENTION OF MAMMARY CARCINOGENESIS IN THE RAT: COMBINED USE OF RALOXIFENE AND 9-CIS-RETINOIC ACID", JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE, vol. 88, no. 2, January 1996 (1996-01-01), pages 123 - 125, XP002054376 * |
| V.C. JORDAN ET AL.: "ALTERNATE ANTIESTROGENS AND APPROACHES TO THE PREVENTION OF BREAST CANCER", JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY, vol. 58, no. S.22, 1995, pages 51 - 57, XP002054374 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0161300B1 (ko) | 뼈 손실 예방에 유용한 벤조티오펜 | |
| EP0839532B1 (en) | Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer by the administration of raloxifene | |
| US5446053A (en) | Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding | |
| RU2127592C1 (ru) | Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза | |
| JPH10505823A (ja) | 脱髄性及び髄鞘形成障害性疾患を抑制する方法 | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| JPH07215865A (ja) | 閉経後女性の性欲を増進するための方法 | |
| HUT71329A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation | |
| JPH10504576A (ja) | 骨の人工装具による変性を抑制する方法 | |
| JPH11507371A (ja) | メラノーマを阻止する方法 | |
| EP0712628A2 (en) | Methods of inhibiting bone loss | |
| JPH11513665A (ja) | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の阻害方法 | |
| US5726207A (en) | Protection of ischemic myocardium against reperfusion damage | |
| JPH10504577A (ja) | 神経損傷を抑制する方法 | |
| HK1010495B (en) | Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer by the administration of raloxifene | |
| JPH10512260A (ja) | 成長ホルモン作用の阻害方法 | |
| KR19980033284A (ko) | 개선된 유방암 예방법 | |
| EP0772438B1 (en) | Use of benzothiophenes for the preparation of a medicament for reducing scarring in wound healing | |
| MXPA97008340A (en) | Improvements in the prophylaxis of breast cancer, or related to e |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20070501 |