CN1182591A - 乳腺癌预防的改进或涉及乳腺癌的预防 - Google Patents

乳腺癌预防的改进或涉及乳腺癌的预防 Download PDF

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Abstract

通过每天给予绝经后妇女大约30—150mg/天的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐,预防绝经后妇女的乳腺癌。

Description

乳腺癌预防的改进或涉及乳腺癌的预防
本发明涉及妇女乳腺癌的预防。
乳腺癌是妇女、特别是三十岁以上妇女的一个主要医学难题。目前估计在美国，妇女在其一生中有八分之一的机会发展为该病。乳腺癌是妇女死亡的主要原因，也是病废、心理创伤和经济损失的原因。许多感染该病的妇女最终或者死于其直接作用，或者死于并发症的间接作用。
雷洛昔芬(raloxifene)具有以下化学结构：
Figure A9712253000031
它本身及其药学上可接受的盐首先在美国专利说明书第4,418,068号中进行了描述。
美国专利第4,418,068号中指出，雷洛昔芬可用来治疗乳房肿瘤和用于预防良性乳房纤维囊性病的复发。不幸的是，雷洛昔芬治疗乳腺癌的临床试验不支持它对人类的功效。该负结果阻碍了雷洛昔芬作为人类乳腺癌治疗剂的进一步评价。
惊奇的是，一个偶然的发现已确认雷洛昔芬在乳腺癌的预防上是高度有效的。甚至更为惊奇的是，现已发现证明它在很窄的剂量范围内的防护作用特别强。
因此，按照本发明的一个方面，提供一个抑制绝经后妇女乳腺癌发展的方法，它包括每天给予这类妇女大约30-150mg量的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐。
本发明的第二个方面，提供用于制备适合于给药的药物的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的用途，即适合于每天给予绝经后妇女大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以便抑制该类妇女乳腺癌的发展。
本发明的第三个方面是提供用于抑制绝经后妇女乳腺癌发展的药物组成，其特征在于，所述组成包括足够的雷洛昔芬或足够的其药学上可接受的盐，以提供大约30-150mg/天的所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐。
本发明的第四个方面是提供生产的产品，该产品包含包装材料和含于包装材料中的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，其中所述包装材料包括标签说明，显示每天给予绝经后妇女大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以抑制乳腺癌的发展。
雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的给药量优选不应超过120mg/天，更优选不应超过100mg/天。优选的较低的给药水平大约为40mg/天，更优选大约为50mg/天。预防功效的最佳范围为50-80mg/天，出色的预防功效在约60mg/天时观察到，例如为50-70mg/天。
在此所用的术语“抑制乳腺癌的发展”主要是涉及这样一种情况，即抑制正常乳腺细胞到癌或恶性细胞的原发转化。然而，可能有这样一些情况，一些妇女的乳腺中没有临床上可检测的癌细胞，癌细胞的发展至今受到抑制，临床上不显著的癌也形成本发明的部分。不包括在本发明范围内的是现有的、临床可检测的乳腺癌的治疗。
雷洛昔芬及其药学上可接受的盐可以按照已知的方法生产，这些方法诸如在美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635以及英国专利申请2,293,602中详细描述的方法等。英国专利申请2,293,382中描述了一种优选的结晶形式，所有这些均结合到本发明中作为参考。一般来说，合成由具有6-羟基和2-(4-羟苯基)的苯并[b]噻吩开始。保护原料的羟基，在3位上酰化，然后将产物去保护，形成目的化合物。
雷洛昔芬与多种有机和无机酸和碱形成药学上可接受的酸和碱的加成盐，加成盐包括通常用于药物化学中的生理学上可接受的盐。这类盐也是本发明的一部分。用于生成这类盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用由以下有机酸衍生的盐：诸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。因此这类药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、盐酸盐、桂皮酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马采酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选用于本发明的盐是盐酸盐。
药学上可接受的盐与衍生它们的化合物相比，一般具有较高的溶解度特性，因此通常更易于配制为液体或混悬液。
药物制剂可以用本领域已知的方法制备。例如，可以用一般的赋形剂、稀释剂或载体配制化合物，形成片剂、胶囊、混悬液、粉末等。适于这类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括以下物质：填料和增量剂，诸如淀粉、糖、甘露醇和硅酸衍生物等；粘合剂，诸如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等；润湿剂，诸如甘油等；崩解剂，诸如碳酸钙和碳酸氢钠等；延迟溶解的试剂，诸如石蜡等；吸收促进剂，诸如季铵化合物等；表面活性剂，诸如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯等；吸附载体，诸如高岭土和皂粘土等；以及润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固态聚乙二醇等。
所述化合物也可以配制为便于口服的芳香酒剂或溶液剂。而肠胃外给药，例如肌内、皮下或静脉途径是可能的，很明显，对预防而言，这种给药方式的需求要比口服方式小得多。另外，所述化合物非常适于配制为缓释剂形式等。如此制成制剂，使得它们可能在一段时间内，只在或优选在肠道的特殊部分释放活性组分。可以例如由聚合物质或蜡制成包衣、膜和保护性基质。
雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的有效日剂量为大约30-150mg/天。这种剂量可以由治疗对象每天分1至可能3次用药。优选的剂量范围为大约60-120mg或150mg/天，特别优选60mg/天。
尽管大家期望本发明提供的预防作用是立刻见效的，但与一般群体相比，给药期限至少为6个月、优选至少1年、最优选至少2年时，统计显著性数据最为明显。显然，乳腺癌的预防是如此明显地增强妇女的生活质量，使得治疗最好是时间非常长的，甚至是一生的。
如上所述，给药的优选途径是口服。为此，可获得以下口服剂量形式。
                      配方配方1：雷洛昔芬胶囊组分                                      重(mg/胶囊)盐酸雷洛昔芬                                  60淀粉，NF                                      112可流动淀粉粉末                               225.3硅酮流体350厘沲                               1.7
优选的片剂配方包括以下配方：配方2：组分                       量(mg)              功能盐酸雷洛昔芬                60.0             活性成分喷雾干燥的乳糖              30.0           可溶性稀释剂无水乳糖                    12.0           可溶性稀释剂聚维酮                      12.0               粘合剂吐温80                      2.4                润湿剂交联聚维酮(crospovidone)    14.4               崩解剂硬脂酸镁                    1.2                润滑剂(片芯重                    240.0)薄膜包衣色素白混合物(Color          12.0               着色剂Mixture White)滑石                        微量               抛光助剂巴西棕榈蜡                   --                抛光助剂配方3：组分                       量(mg)              功能盐酸雷洛昔芬                60.0             活性成分喷雾干燥的乳糖              29.4           可溶性稀释剂无水乳糖                    120.0          可溶性稀释剂聚维酮                      12.0              粘合剂吐温80                      2.4               润湿剂交联聚维酮                  14.4              崩解剂硬脂酸镁                    1.2               润滑剂(片芯重                     240.0)薄膜包衣色素白混合物(Color          12.0              着色剂Mixture White)滑石                         --              抛光助剂巴西棕榈蜡                  微量             抛光助剂
                       试验步骤
现在介绍雷洛昔芬(盐酸盐形式)临床试验结果，以说明本发明预防效果。
主要设计为随机双盲，并且在大约7500个绝经后妇女中进行安慰剂对照。这些研究一般有三组病人，随机分配成口服安慰剂、60mg/天药物或120mg/天药物的三个组，每组编入的人数相等。
这些研究选择的对象是绝经后妇女(距最后一次月经周期2年以上)，年龄大约为55-80岁。另外，这些妇女一般健康状况良好，适于她们的年龄。
参加这些研究的一般排除标准包括过去或现在的癌症。尤其不允许目前有过或怀疑有过乳腺癌病史或其它依赖雌激素瘤病史的妇女参与研究。该排除标准产生一个病人群体，反映可能发展为乳腺癌的一般群体。
在编入研究前，筛选潜在的对象。对象需要透露她们目前的医疗状况和医疗史。所有潜在的病人都需要拍基准乳房X线照片或进行乳房超声评价以筛选存在的乳腺癌。如果病人有某些原因离开研究，并且预计或可以预计发展为乳腺癌，那么该病人可以接受乳腺癌评价。由活组织检查或手术标本进行乳腺癌的病理组织学诊断。
表I所述结果是对通过各种诊断方法(包括1年乳房X线照片结果在内)发现有乳腺癌的病人而言的。这些病人立刻中止参加研究，并揭盲，以揭示随机分配给她们的治疗(目的)。
每个研究目的组中的病人人数是：合并的两个剂量水平雷洛昔芬组的病人为5078人，而安慰剂组为2539人。
                表I病人人数            治疗组              月数4053                安慰剂              53057                安慰剂              126637                安慰剂              122233                安慰剂              12652                安慰剂              47666                安慰剂              3.53994                安慰剂              24678                安慰剂              66018                安慰剂              153817                安慰剂              131858                安慰剂              130238                安慰剂              33930                60mg雷洛昔芬        112693                120mg雷洛昔芬       45801                120mg雷洛昔芬       40393                120mg雷洛昔芬       40032                120mg雷洛昔芬       12
该数据结果显示，在该研究中诊断为乳腺癌病人的相对危险，安慰剂组为1.0(定义的)，而与安慰剂组相比，服用雷洛昔芬的那些病人(合并60mg和120mg剂量病人的数据)为0.21(95％置信范围，0.07-0.59)。60mg剂量最适合，因此为本发明的优选实施方案。
合并雷洛昔芬研究的所有病人时，总共14个安慰剂组病人发生乳腺癌，而总共9个雷洛昔芬组病人发生乳腺癌。编入安慰剂组病人的总人数为3087人，而编入雷洛昔芬组病人的总人数为6584人。
以下表II报告利用不同雷洛昔芬剂量水平研究的一些其它结果。
                表II病人人数            治疗组              月数0888                安慰剂              223601                安慰剂              212889                雷洛昔芬150mg       203857                雷洛昔芬30mg        133622                雷洛昔芬30mg        85415                雷洛昔芬30mg        13
对于合并的所有研究而言，雷洛昔芬对比安慰剂的发展为乳腺癌相对危险性的粗略估计(RR)是0.31(95％置信范围，0.13-0.71)。这些治疗组报告的发病率差异的随机产生的概率大约为0.6％。雷洛昔芬和安慰剂每组乳腺癌的大致发病率为：安慰剂＝4.23，雷洛昔芬30mg＝4.0，雷洛昔芬60mg＝0.6，雷洛昔芬120mg＝1.6，雷洛昔芬150mg＝2.6(发病率以每1,000个病人-接触药物的年数报告的病例数表示)。

Claims (4)

1.用于制备适合于给药的药物的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的用途，即适合于每天给予绝经后妇女大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以便抑制该类妇女乳腺癌的发展。
2.权利要求1要求的用途，其中所述雷洛昔芬以其盐酸盐形式使用。
3.权利要求1或2要求的用途，其中所述雷洛昔芬的用量足以提供大约60-120mg/天。
4.权利要求3要求的用途，其中所述雷洛昔芬的用量足以提供大约60mg/天。
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