NO322468B1 - Anvendelse av raloksifen for primaer forhindring av ostrogenavhengig brystcancer hos post-menopausale kvinner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av raloksifen til fremstilling av et medikament for primær forhindring av østrogenavhengig brystcancer hos en post-menopausal kvinne.

Brystkarsinom eller cancer er et viktig medisinsk problem for kvinner som begynner i tredveårene og fortsetter ut resten av livet. Det er for tiden estimert at i USA har kvinner en åttendedels sjanse for å utvikle sykdommen i løpet av levetiden (ved åttiårsalder), mens 1 av 28 kvinner har en livstidsrisiko for å dø av brystcancer (Harris et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996: s. 159-168). Karsinom i brystet er den tredje vanligste cancer, og den mest vanlige cancer hos kvinner. Den er en hovedårsak til dødelighet hos kvinner, så vel som årsak til uførhet, psykologisk trauma og økonomisk tap. Brystkarsinom er den andre mest vanlige årsak til cancerdød hos kvinner i USA, og for kvinner i alder mellom 15 og 54 den ledende årsak til cancer-beslektet død (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24(1), suppl. 1,1997: s. S1-20-S1-35). Indirekte effekter av sykdommen bidrar også til dødelighet av brystcancer inkludert konsekvenser med fremskreden sykdom, slik som metastaser til ben eller hjerne. Komplikasjoner som kommer fra benmargsundertrykking, bestrålingsfibrose og neutropen sepsis, kolaterale effekter fra terapeutiske inngrep, slik som kirurgi, bestråling, kjemoterapi eller benmargstransplantasjon bidrar også til dødelighet og sykelighet ved denne sykdom.

Epidemiologien ved denne sykdommen, selv om den har vært gjenstand for intens undersøkelse, er fremdeles dårlig forstått. Det synes å være en vesentlig genetisk komponent som predisponerer noen kvinner for å få sykdommen. Det er ennå ikke klart om denne genetiske komponenten er kausativ eller permissiv til sykdommen, eller bare forutsigbar på sykdomsprosessen. Selv om det i lang tid har vært kjent at brystkarsinom har tendens til å forekomme oftere i noen familier, er slike analyser ikke alltid forutsigbare på sykdomsforløpet hos andre familiemedlemmer og har liten verdi for å forutsi utbredelsen i den generelle populasjonen. Det er for tiden estimert at bare 5% av alle brystcancere er resultater av en genetisk predisposisjon (Harris et al., Ed. Disease of the Breast, 1996: s. 159-168).

Omfattende kliniske og farmakologiske undersøkelser har blitt gjennomført i et forsøk på å utlede en sammenheng mellom hormonet østrogen og årsaken og opprettholdelsen av brystkarsinom. Risikofaktorer for sykdommen er hovedsakelig relatert til varighet på kvinnens kumulative østrogeneksponering og innbefatter: alder ved menstruasjonsstart, paritet, alder ved tidspunkt for første fulltidsgraviditet og menopause. Selv om mye er kjent vedrørende forhold av østrogen i opprettholdelse av sykdom og viktighet av østrogenavhengighet med hensyn på endokrin behandling av sykdommen, er det betydelig kontrovers når det gjelder rollen til østrogen i patogenese av denne sykdom, dvs. om østrogen er et kausativt middel (initiator), eller en obligatorisk ko-faktor (promotor) i prosessen ved karsinogenese.

Østrogen, som innbefatter 17-B-østradiol, østron og deres aktive metabolitter, er et viktig kjønnsrelatert hormon hos kvinner, men synes i tillegg å være et viktig homeostatisk hormon hos både menn og kvinner gjennom deres voksne liv. Alle mennesker har et visst nivå av endogen østrogen. Da den største hoveddelen av mennesker ikke utvikler brystkarsinom, støtter dette et syn om at østrogen i seg selv ikke er en initiator for karsinogenese, slik som tilfellet er med et kjemisk eller miljømessig karsinogen. I tillegg vil kvinner, når de går gjennom menopause med etterfølgende tap av endogen ovarie østrogenproduksjon, ikke erfare en forholdsmessig reduksjon i deres risiko for å få denne sykdom. Bortsett fra en personlig historie med brystcancer, er alder den ene største risikofaktor for å utvikle denne sykdom. Brystcancer er sjelden hos kvinner som er yngre enn 20 år, men denne risiko øker raskt med alder. Når man sammenligner en 20 år gammel kvinnes risiko for å utvikle brystcancer, vil en kvinne i alder 40 til 49 år ha en 40 ganger øket risiko, en kvinne i alder 50 til 59 vil ha en 60 gangers økning, og en kvinne over 60 år har en risiko som er 90 ganger høyere enn den til den yngre motpart (Forben, Seminars in Oncology, vol. 24(1), suppl. 1,1997: s. SI - 20-S 1-35).

Hormonerstatningsterapi (HRT) er ofte anbefalt for postmenopausale og peri-menopausale kvinner for å lindre menopausale symptomer og redusere risiko for kardiovaskulær sykdom, osteoporose og andre alvorlige følger av langtids østrogenmangel. På grunn av godt aksepterte data på direkte effekter av kumulativ levetidsøstrogeneksponering og brystcancer-risiko er det en sterk debatt over potensialet ved hormonerstatning for å øke en kvinnes risiko for å utvikle brystkarsinom. Selv om korttids HRT (mindre enn 5 år) er forbundet med minimal eller ingen økning i risiko, rapporterer epidemiologiske studier og meta-analyser av langtids HRT-bruk (mellom fem og syv år) økning i risiko for å utvikle brystcancer på 35% til 75% (Grådy et al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women, Ann Intern Med, 117: s. 1016-1037,1992).

Teorier og dokumentasjon vedrørende rollen til østrogen i patogenese i denne sykdom er kompleks. Eksperimentelle modeller på brystkarsinom i rotter krever administrering av et karsinogen for tumorinduksjon (tumorigenese), mens østrogen oppfører seg som en promoter (istedenfor en initiator) av denne prosess. Ovariektomi i disse dyremodellene vil interferere med denne prosessen av kjemisk-indusert karsinogenese. I mennesket er imidlertid tidspunkt for karsinogenhendelsen ukjent. Det som er kjent er at kvinner som gjennomgår prematur menopause eller medisinsk eller kirurgisk ooforektomi før 40-årsalderen vil ha en tilnærmet 50% reduksjon i brystcancer-risiko sammenlignet med kvinner som gjennomgår naturlig menopause ved 50-årsalderen (Harris, et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996: s. 159-168). Det er derfor logisk at tilnærmelser for å forhindre brystcancer bil ha som mål reduksjon i levetidsøstrogeneksponering. Dette kan skje ved farmakologisk-indusert østrogenuttømming, gjennom administrering av et middel som vil blokkere produksjon og/eller virkning a østrogen et eller annet sted langs hypotalamus-hypofyse-gonadal aksen. Det er ikke desto mindre problematisk å ekstrapolere den sannsynlige vellykkethet ved å forhindre brystkarsinom, de novo eller på annen måte, med midler av denne natur.

I motsetning til den komplekse rollen av østrogen i patogenese av denne sykdom, og til tross for den fortsatt økende datamengden, har betydelige fremskritt blitt gjort i vår forståelse med effektene av østrogen ved vurdering av etablert brystkarsinom. Østrogen er en vekstfaktor til de fleste brystkarsinomceller i tidlige trinn av sykdommen. De raskt delende cellene er sensitive for effektene gjennom østrogenreseptoren. Det er også blitt etablert, selv om det ikke er helt forstått, at ved et punkt under forløpet av denne sykdomsprosessen taper de transformerte (cancer) cellene ofte deres sensitivitet til fremmende effekter av østrogen. En hoveddel av karsinomcellene blir eventuelt uavhengige av østrogen for vekst og taper sin responsivitet til hormonelt basert terapi, som i stor grad innbefatter: GNRH agonister, "anti-østrogener", progestiner og androgener.

Store fordeler i behandling av brystcancer har blitt oppnådd ved den ventende og spredte anvendelse av hormonbaserte terapeutiske intervensjoner. Den mest omfattende anvendte endokrinterapien er tamoksifen. Fem-års overlevelse for kvinner med brystkarsinom har blitt dramatisk forbedret med denne terapi; ingen ytterligere fordel eller overlevelsesfordel er imidlertid oppnådd ved fortsatt terapi i mer enn fem år. Data viser faktisk en nedgang i sykdomsfri overlevelse så vel som samlet overlevelse med mer enn fem års tamoksifen-bruk (NSABP B-14 Trial; Fisher et al. Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive Tumors, J. Nati. Canc. Inst., vol. 88) (21): s. 1529-1542,1996). Tamoksifen er uheldigvis også forbundet med signifikante negative effekter slik som: en betydelig økningsinsidens av venøs tromboemboli, vesentlig øket forekomst av vasomotorsymptomer eller hetetokter (i størrelsesorden 16-67%), kataraktdannelse og DNA-adduktdannelse som, selv om den ikke er klinisk bekreftet, fremdeles medfører bekymringer vedrørende potensial for hepatocellulær karsinom (observert eksperimentelt i dyremodeller). Den mest alvorlige hendelsen er imidlertid tamoksifens østrogeneffekt i uterus som forårsaker endometrial hyperplasi og en vesentlig økning i forekomst av endometriale karsinomer (en tre til fire ganger økning i risiko etter fem års tamoksifen-administrering) (Goldhirsch et al., Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem in One, vol. 23(4), s. 494-505,1996). Av denne årsak og mangel på forbedring i overlevelse med langtids tamoksifenbruk, blir tamoksifenterapi som benyttes lengre enn fem år nå kontraindikert.

Data antyder at med langtids tamoksifeneksponering gjennomgår brysttumorceller endringer som sørger for at de utvikler resistens til anti-østrogene effekter, og alternativt responderer til sine østrogene egenskaper (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist?, J. Clin. Endo. & Metab, vol. 81(6), s. 2027-2029,1996). Endringer i et eller annet trinn i østrogenreseptorsignaleringsveien kan være ansvarlig for mekanismen ved å utvikle resistens til tamoksifenterapi, noen av disse sørger ikke for kryss-resistens til andre hormonelle terapier og noen av disse resulterer ikke i fullstendig ikke-responsivitet til endokrinterapi av noen som helst type. En mekanisme for tamoksifenresistens har vært tilskrevet den gradvise utvikling av karsinomceller fra østrogenavhengighet til østrogenuavhengighet (østrogenreseptor-positive celler blir østrogenreseptor-negative). Selv med de mest avanserte tilgjengelige kombinasjoner av behandlingsmodaliteter (kirurgi, bestråling og/eller kjemoterapi), er langtidsprognosen for pasienter dårlig, særlig når den metastatiske sykdom er til stede. Det er således et stort behov for forbedrede terapier og, kanskje det viktigste, et kritisk behov for å forhindre sykdommen i første instans ( de novo, eller primærforWndring).

Selv om tamoksifen har blitt omfattende studert og vist seg effektfull i den etablerte sykdommen, har det ikke vært noen fullstendige, storskala, prospektive placebo-kontrollerte, kliniske prøver som er rettet mot den potensielle bruken av denne forbindelsen for primærforhindring av brystcancer. Studier som eksisterer av disse indikerer at kvinner med en karsinomhistorie i et bryst og som er blitt behandlet med tamoksifen har en nedsatt insidens av tumorforekomst i det kontralaterale brystet. Selv om dette kan tolkes som en forbindringstype av sykdommen, er det ikke klart om dette er en antimetastatisk effekt eller en de novo hemming av sykdommen. Forståelsen om en distinksjon i biologisk mekanisme er meget viktig for å oppnå å forhindre de novo sykdomsinitiering hos friske kvinner uten noen spesiell historie eller risikofaktor for brystkarsinom.

I det siste tiår har det blitt argumentert at "anti-østrogen" terapi, særlig anvendelse av tamoksifen, bør studeres med hensyn på potensiale for å hindre de novo brystkarsinom. Delvis på grunn av mangel på dokumentasjon av en fordel, og de kjente og potensielle toksisiteter ved tamoksifen, har ingen prospektive forhindringsprøver blitt gjennomført på friske kvinner. To slike forhindringsprøver har blitt foreslått og hver prøve har vært gjenstand for vesentlige kontroverser. Som et resultat ble prøvene som skulle utføres i Storbritannia vurdert å ha et ugunstig risiko-til-fordel forhold og ble ikke gjennomført. I Italia ble sikkerhetsbekymringer vedrørende forekomst av endometrielle cancere vurdert slik at tamoksifenforhindringsstudier skulle bli gjennomført bare hos kvinner som hadde gjennomgått hysterektomier. I USA ble imidlertid slike prøver gjennomført i regi av National Cancer Institute. Under betraktning av de kontroversielle analysene i slike prøver, og den enorme prøvestørrelsen som ellers er nødvendig, ble US-prøven begrenset bare til kvinner som hadde høy risiko for å utvikle sykdommen og inkluderte både pre- og post-menopausale kvinner (yngre kvinner måtte ha en risiko ekvivalent til den for 60 år gamle kvinner for å være berettiget til studien). Resultatene av denne prøven vil ikke være tilgjengelig på minst tre år. (For ytterligere informasjon vedrørende argumenter for potensiell anvendelse av tamoksifen som et kjemopreventivt middel i brystkarsinom, klinisk utforming og definisjon av høyrisikopotensial; se: "Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?", Transcript of the Hearing Before the Human Resources and Intergovernmental Relations Subcommittee of the Committee on Governmental Operations, House of Representatives of the One Hundred Second Congress, Second Session, 22. oktober 1992, [ISBN 0-16-044316-4) og referanser og utsagn som der er sitert).

Fordi målet for sykdomsforhindringen er å beskytte kvinner mot den karsinogene hendelsen (eller forekomst av precancerholdige skader) og etterfølgende fremming eller utvikling av den invasive sykdommen (cancer), er forlenget anvendelse av et preventivt terapeutisk middel nødvendig (Kelloff et al. Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 4, s. 1-10,1995). Dette vil kreve at terapien er ekstremt godt tolerert, med en eksepsjonell sikkerhetsprofil og minimale sideeffekter. Raloksifen har blitt studert i mer enn 12.000 subjekter. Omfattende integrerte data fra fase III kliniske studier av raloksifen for forhindring eller behandling av osteoporose i postmenopausale kvinner har blitt analysert mhp. sikkerehet. Når alle doser av raloksifen er integrert, har denne analysen inkludert mer enn 12.850 pasientar av eksponering til raloksifen. Raloksifen har vist seg å være ekstremt godt tolerert, å ha en vid terapeutisk indeks og å ha minimal dokumentasjon på akutt eller kronisk toksisitet, basert på nesten tre års klinisk erfaring. De negative effektene forbundet med langtids tamoksifenbruk innebærer en betydelig bekymring vedrørende dens egnethet for anvendelse som et kjemopreventivt middel (Grainger et al. Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat. Med., vol. 2(4), s. 381-385,1996).

Til dags dato har det ikke blitt demonstrert en effektiv forhindringsterapi for de novo brystkarsinom. Det er videre ingen undersøkelser i utvikling eller vurdering for å hindre brystkarsinom hos kvinner i den generelle populasjon som ikke har noen spesiell øket risiko for å utvikle brystcancer. Det eksisterer således et klart stort behov for en brystcancer-forlimdringsterapi som er nyttig for hele populasjonen, inkludert individer med høy risiko, så vel som individer som ikke har noen spesiell øket risiko, og som innbefatter både menn og kvinner.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av et hydrokloridsalt av en forbindelse med formel (I)

til fremstilling av et medikament som skal administreres oralt, for primær forhindring av østrogenavhengig brystcancer hos en post-menopausal kvinne, idet medikamentet benyttes i en tilstrekkelig periode og inneholder en effektiv dose av hydrokloridsaltet, hvori nevnte dose er omtrent 60 mg/dag.

FIG. I viser prosent forekomst av brystcancer i placebo og raloksifenhydroklorid-behandlede pasienter i placebo-kontrollerte studier.

Foreliggende oppfinnelse angår oppdagelsen av at forbindelser med formel I er nyttige i å hindre brystcancer.

Begrepet "forhindre", når det blir anvendt i forbindelse med brystcancer, innbefatter reduksjon av sannsynlighet for at et menneske påføres eller utvikler brystcancer. Begrepet innbefatter ikke behandling av en pasient diagnostisert med brystcancer.

Begrepet "de novo", slik det blir anvendt i foreliggende oppfinnelse, menes mangel på transformasjon eller metamorfose av normale brystceller til cancerhoIdige eller maligne celler i første instans. En slik omdanning kan forekomme i trinn i samme eller datterceller via en evolusjonær prosess eller kan forekomme i en enkel, dreiende hendelse. Denne de novo prosessen er en prosess som er distinkt fra den for metastaser, kolonisering eller spredning av allerede omdannede eller maligne celler fra det primære tumorsetet til nye lokaliteter. Begrepet "de novo" er forbundet med den primære forhindringen.

En person som ikke har noen spesiell risiko for å utvikle brystcancer er en som kan utvikle de novo brystcancer, har ingen tegn eller mistanke om potensial for sykdommen over normal risiko og som aldri har hatt en diagnose på å ha sykdommen. Den største risikofaktoren som bidrar til utvikling av brystkarsinom er en persons historie for brystcancer, selv om det ikke er noe bevis for resterende sykdom, en person er 5 år eller mer over behandlingen for sykdommen, og personen blir betraktet som en "brystcancer-overlever". En annen vel akseptert risikofaktor er familiehistorien ved sykdommen.

Raloksifen, som er hydrokloridsaltet av forbindelsen med formel I, har vist seg å binde til østrogenreseptoren og ble opprinnelig antatt å være et molekyl hvis funksjon og farmakologi var den til et "anti-østrogen". Raloksifen blokkerer i virkeligheten virkningen til østrogen i noe vev; i annet aktiverer imidlertid raloksifen de samme genene som østrogen, utviser lignende farmakologi og oppfører seg som en østrogenagonist, for eksempel i skjelett og på serumlipider. Den unike profilen som raloksifen utviser og adskiller seg fra den til østrogen og andre "anti-østrogener", antas nå å skyldes den unike aktivering og/eller undertrykking av forskjellige genfunksjoner med raloksifen-østrogenreseptorkomplekset i motsetning til aktivering og/eller undertrykking av gener med østrogen-østrogenreseptorkomplekset. Selv om raloksifen og østrogen utnytter og konkurrerer om samme reseptor, blir det farmakologiske resultatet av genreguleringen av de to ikke enkelt forutsagt og er unik til hver.

Forbindelsen blir generelt formulert med vanlige eksipienter, fortynningsmidler eller bærere, og presset sammen til tabletter, eller formulert som eliksirer eller oppløsninger for hensiktsmessig oral administrering.

Forbindelsene som blir anvendt i fremgangsmåtene i foreliggende oppfinnelse kan bli laget i henhold til etablerte prosedyrer, slik som de som er detaljbeskrevet i US patent nr. 4.133.814,4.418.068,4.380.635, 5.629.425, UK patentsøknad GB 2.293.602, publisert 3. mars 1996, og europeisk patentsøknad 95301291, inngitt 28. februar 1995, publisert 6. september 1995, alle disse er innbefattet heri gned referanse. Generelt starter fremgangsmåten med en benzo [b]tiofen som har en 6-hydroksylgruppe og en 2-(4-hydroksyfenyl)gruppe. Hydroksylgruppen i utgangsforbindelsen blir beskyttet, tre-posisjon blir acylert, og produktet avbeskyttet for å danne formel I-forbindelsen. Eksempler på fremstilling av slike forbindelser er beskrevet i US-patentene og UK-søknaden som diskutert over.

Farmasøytiske formuleringer kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent innenfor fagområdet. Forbindelsene kan for eksempel bli formulert med vanlige eksipienter,

fortynningsmidler eller bærere, og dannet til tabletter, kapsler, suspensjoner, pulvere og lignende. Eksempler på eksipienter, fortynningsmidler og bærere som er egnet for slike formuleringer innbefatter følgende: fyllstoffer og ekstendere slik som stivelse, sukkere, mannitol og kiselderivater; bindingsmidler som karboksymetylcellulose og andre cellulosederivater, alginater, gelatin og polyvinylpyrrolidon; fuktningsmidler som glycerol; disintegreringsmidler som kalsiumkarbonat og natriumbikarbonat; midler for å retardere oppløsning slik som parafin; resorpsjonsakseleratorer som kvaternære ammoniumforbindelser; overflateaktive midler som cetylalkohol, glycerolmonostearat; adsorptive bærere som kaolin og bentonitt; og smøremidler som talk, kalsium og magnesiumstearat, og faste polyetylglykoler.

Forbindelsene kan også bli formulert som eliksirer eller oppløsninger for hensiktsmessig oral administrering. I tillegg er forbindelsene egnet i formuleringer som vedvarende frigjøringsdoseringsformer og lignende. Formuleringene kan være sammensatt slik at de frigjør den aktive ingrediensen bare eller fortrinnsvis i en spesiell del av tarmsystemet, mulig over en spesiell tidsperiode. Belegg, kapper og beskyttende matriser kan for eksempel værre laget av polymere substanser eller vokser.

De spesielle effektive og tilstrekkelige tidsperiode og dosering av en forbindelse med formel I som er nødvendig for å hindre brystcancer, ifølge oppfinnelsen, vil avhenge av pasientens fysiske karaktertrekk og beslektede faktorer som vil bli vurdert av den behandlende lege. En foretrukket tidsperiode for administrering er minst seks måneder, mer foretrukket minst ett år, og mest å foretrekke minst to år, eller kronisk.

"Omtrent 60 mg" vil innbefatte 55 til 65 mg raloksifenhydroklorid (mens den omfatter 51,73 til 60,35 mg av den frie basen).

Følgende orale doseringsformer er tilgjengelige:

Formuleringer:

Formulering 1: Gelatin kapsler

Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved å anvende følgende:

Ingrediensene blir blandet, ført gjennom en nr. 45 mesh US sikt og fylt i harde gelatinkapsler.

Eksempler på kapselformuleringer innbefatter de som er vist under:

Formulering 2: Raloksifen kapsel

Formulering 3: Raloksifen kapsel Formulering 4: Raloksifen kapsel Formulering 5: Raloksifen kapsel

De spesifikke formuleringene over kan bli endret i overensstemmelse med de rimelige variasjoner som er tilveiebragt.

En tablettformulering blir fremstilt ved å anvende ingrediensene under:

Formulering 6: Tabletter

Komponentene blir blandet og presset sammen for å danne tabletter.

Alternativt blir tabletter hver inneholdende 0,1 - 1000 mg aktiv ingrediens laget som følger:

Formulering 7: Tabletter

Den aktive ingrediensen, stivelse og cellulose blir ført gjennom en nr. 45 mesh US sikt og blandet grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blir blandet med de resulterende pulverne som deretter blir ført gjennom en nr. 14 mesh US sikt. Granulene som blir fremstilt på denne måten blir tørket ved 50°-60°C og ført gjennom en nr. 18 mesh US sikt. Natriumkarboksymetylstivelse, magnesiumstearat og talk, tidligere ført gjennom en nr.

60 US sikt, blir deretter tilsatt granulene som etter blanding blir presset sammen på en

tablettmaskin for å gi tabletter.

Suspensjoner hver inneholdende 0,1 -1000 mg medikament per 5 ml dose blir laget som følger:

Formulering 8: Suspensjoner

Medikamentet blir ført gjennom en nr. 45 mesh US sikt og blandet med natriumkarboksymetylcellulose og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyreoppløsning, aroma og farge blir fortynnet med noe av vannet og tilsatt under omrøring. Tilstrekkelig vann blir deretter tilsatt for å gi det ønskede volum.

Foretrukkede tablettformuleringer innbefatter følgende to:

Formulering 9:

Formulering 10:

TESTPROSEDYRE

Som støtte for utnyttelsen av foreliggende oppfinnelse er interne sikkerhetsresultater av fase III kliniske prøver med raloksifen presentert nedenfor.

Hoveddelen av tilfellene av brystkarsinom har forekommet i den store, pågående osteoporosebehandlingsstudien av 7704 postmenopausale kvinner med etablert osteoporose. Ytterligere tilfeller har imidlertid blitt rapportert i mindre studier av postmenopausale kvinner med risiko for osteoporose. Studiene rapportert her er dobbeltblinde og placebo-kontrollerte; de fleste varighetene er tilnærmet tre år og ble utformet for å bestemme effekt av raloksifen for å hindre eller behandle osteoporose i postmenopausale kvinner. Studiene skaffer til veie informasjon på status av kardiovaskulær helse og andre viktige medisinske tilstander (inkludert forekomst av brystkarsinom). Pasienter ble tilfeldig tilegnet for å motta enten placebo, 30 mg, 60 mg, 120 mg eller 150 mg medikament per dag oralt. Alle pasienter og undersøkere er blindet for studiemedikamenttilegning (dobbeltblind utforming). Alle pasienter i alle grupper mottok daglig kalsiumsuppleringer av tilnærmet 500 mg/dag. I tillegg mottok pasienter i den store, 7704-pasientbehandlingsstudien vitamin D suppleringer, 400-600 IU/dag.

Personer som ble valgt i disse studiene er postmenopausale kvinner (minst 2 år fra tidspunktet for siste menstruelle periode), alderområde fra tilnærmet 45 til 80 år.

Typiske utelukkelseskriterier fra å delta i disse studier innbefattet: 1) tilstedeværelse av alvorlig systemisk sykdom, 2) akutt eller kronisk leversykdom, 3) vesentlig forringet nyrefunksjon, 4) subjekter som i henhold til undersøkerne hadde dårlige medisinske eller psykiatriske risikofaktorer for inkludering i en klinisk prøve, f. eks. medikament-eller alkoholmisbruk, etc, 5) personer med en eller annen historie vedrørende cancer i løpet av fem år fra inntreden i studien, med unntak for overflatiske skader, f. eks. basal cellekarsinom i huden, 6) tilstedeværelse av unormal livmorblødning. Det mest viktige utelukkelseskriteriet var utelukkelse av kvinner med nåværende eller tidligere historie av brystcancer eller annen østrogen-avhengig neoplasi. Disse utelukkelseskriteriene genererte en populasjon av personer som reflekterer den generelle populasjon med hensyn på risiko for å utvikle brystkarsinom, eller med andre ord, de personer uten noen spesiell øket risiko for å utvikle brystcancer.

Potensielle personer ble screenet forut for innrulling i studien. Personene måtte avgi sine medisinske historier og nåværende medisinske tilstander. Det var nødvendig at alle potensielle pasienter enten hadde et basislinjemammogram eller ultralydevaluering av brystet, eller måtte ha en av disse prosedyrene i 12-månedersperioden som gikk forut for inntreden i studien. I de fleste studiene er et 2-års oppfølgingsmammogram nødvendig; årlige mammogrammer er imidlertid anbefalt. Alle personer med diagnostiserte og rapporterte karsinomer av brystet måtte avbryte umiddelbart studiedeltagelsen, og ble referert av sideundersøkeren for passende onkologisk evaluering og pleie.

For alle placebo-kontrollerte prøver av minst 6 måneders varighet og i alle subjekter som mottok mer enn 1 måneds behandling med et studiemedikament ble totalt 42 brystcancertilfeller rapportert: 24 tilfeller ble observert i placebo-gruppen sammenlignet med 18 i raloksifenbehandlingsgruppene. Det samlede forhold av behandlingstilegnelser for randomiserte pasienter (raloksifen til placebo) er tilnærmet 2:1.

Resultatene vist i tabellene 1-4 er for personer med histopatologisk diagnose av karsinom av brystet. Dataene innbefatter resultater for opsjonal ett års mammogram, så vel som den nødvendige basislinje og to års oppfølgmgsmammogrammer. Med en gang en diagnose på brystcancer ble gjort, ble disse personene fjernet fra studien og deres status dekodet for å avdekke til hvilken terapi (arm) de hadde vært tilegnet (dvs. hvilket studiemedikament de hadde mottatt).

For studiene som er rapportert i denne oppfinnelsen er antall pasienter som tilfeldig mottok placebo tilnærmet 3195. Antall pasienter som tilfeldig er tilegnet å motta raloksifen (alle doser kombinert) er tilnærmet 6681. (I den store 7704-pasientbehandlingsstudien har terapikodene ikke blitt bekjentgjort for pasientene som var innrullert i studien. Antall pasienter som var tilegnet hver terapigruppe er derfor en estimering.)

Resultatene som er vist under er for pasienter som ble diagnostisert å ha brystkarsinom ved et hvilket som helst tidspunkt under studien, men minst en måned etter at de var tilfeldig tilegnet studiemedikamentering (placebo eller raloksifen). Tabell 1 presenterer resultatene for alle placebo-kontrollerte studier, med data for alle doser av raloksifen samlet. Tabell 2 presenterer en undermengde av tilfellene presentert i Tabell 1, spesifikt pasientene innrullert i den store 7704-pasientbehandlingsstudien, i denne hadde de fleste tilfellene av brystcancer forekommet. De to raloksifendosene i denne behandlingsstudien er 60 mg/dag og 120 mg/dag. Siden forekomst av brystcancer øker med alder, er det forventet at behandlingsstudien vil ha en høyere forekomst av brystcancer [gjennomsnittlig pasientalder på 67 år ved inngang i studien]. Tabellene presenterer antall tilfeller av brystcancer (n) for hver behandlingsgruppe, totalt antall pasienter tilegnet behandlingen (N), et estimat på relativ risiko for å utvikle brystcancer, og et 95% konfidensintervall for relativ risiko for å utvikle brystcancer. Bemerk at hvis øvre grense av 95% konfidensintervall er mindre enn 1,0, da er det statistisk signifikant evidens (ved 5% nivå) at forekomst av brystcancer på raloksifen er mindre enn forekomst av brystcancer på placebo.

I disse placebo-kontrollerte studier viser data klart at pasienter som tilfeldig var tilegnet raloksifen har en nedsatt forekomst av brystcancer sammenlignet med pasienter som tilfeldig var tilegnet placebo. Estimat på den rå relative risiko for alle pasienter diagnostisert ved minst en måned etter tilfeldig tilegning til studiemedikament er 0,36, med et 95% konfidensintervall (0,20,0,64), og indikerer en 64% nedgang i størrelsen på brystcancer. Når den store behandlingsstudien betraktes alene, er estimatet på den rå relative risiko 0,29, med 95% konfidensintervall (0,15,0,55), og indikerer en 71% nedgang i størrelsen på brystcancer. Disse resultatene er meget statistisk signifikante.

Fordi cancere diagnostisert minst 1 år etter randomisering mest sannsynlig representerer cancere som ikke var klinisk for-eksisterende, er det også analysert data som bare betraktet tilfeller som forekom minst 12 måneder etter randomisering til studiemedikament. For alle kombinerte placebo-kontrollerte studier er rå relativ risikoestimat 0,23, med et 95% konfidensintervall (0,11,0,45), tilsvarende til en 77% nedgang i forekomst av brystcancer. For den store behandlingsstudien er estimatet av rå relativ risiko 0,14, med et 95% konfidensintervall (0,06,0,32), tilsvarende til en 86% nedgang i forekomst av brystkarsinom.

For videre å analysere tilsynekomst av tumorer med hensyn på tidslengde i studien, presenterer Tabell 3 og 4 relative risikodata, som er oppdelt i tre tidsperioder: 1) tilfeller diagnostisert fra oppfølging av basislinjemammogrammer, dvs. alle tilfeller diagnostisert mellom 1 og 6 måneder etter studiemedikamenttilegning; 2) tilfeller diagnostisert fra oppfølging av 1-års mammogram, dvs. alle tilfeller diagnostisert mellom 6 og 18 månder etter studiemedikamenttilegning; og 3) tilfeller diagnostisert fra oppfølging av 2-års mammogram, dvs. alle tilfeller diagnostisert mellom 18 og 30 måneder etter studiemedikamenttilegning.

Tabell 3 presenterer relativ risiko for brystcancer for hver tidsperiode for alle placebo-kontrollerte studier kombinert. Tabell 4 presenterer informasjon om en undermengde av pasienter rapportert i Tabell 3, nemlig pasienter i den store 7704pasientbehandlingsstudien. I begge tabeller er det åpenbart at den relative risiko for å utvikle brystkarsinom avtar med hver suksessive oppfølgingstidsperiode. Relativ risiko for begge populasjoner oppnår statistisk signifikans ved to-års oppfølgingstidspunktet.

Som en endelig oppsummering presenterer Figur 1 grafisk forekomst av brystcancer i alle placebo-kontrollerte studier. (En pasient som hadde et brystkarsinom diagnostisert etter 30 måneder er utelukket fra denne grafen, slik at grafen representerer tilnærmet den samme oppfølgjngsperioden for begge behandlingsgrupper.) De to kurvene (placebo og raloksifen) kan nesten ikke skilles fra hverandre til 1-års tidspunktet, når de blir divergerte, med brystcancerforekomster i placebo-gruppen økende med en større hastighet enn den man ser med raloksifen.

Claims (5)

1. Anvendelse av et hydrokloridsalt av en forbindelse med formel (I) til fremstilling av et medikament som skal administreres oralt, for primær forhindring av østrogenavhengig brystcancer hos en post-menopausal kvinne, idet medikamentet benyttes i en tilstrekkelig periode og inneholder en effektiv dose av hydrokloridsaltet, hvori nevnte dose er omtrent 60 mg/dag.

2. Anvendelse ifølge krav 1, der perioden er kronisk.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, der den post-menopausale kvinnen ikke har spesiell risiko for å utvikle brystcancer.

4. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, der den post-menopausale kvinnen har høy risiko for å utvikle brystcancer.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, der det nevnte medikamentet inneholder 60 mg av det nevnte saltet.