SI20107A

SI20107A - Metode za preprečevanje raka na dojki

Info

Publication number: SI20107A
Application number: SI9720070A
Authority: SI
Inventors: J. Fredric Cohen; S. Robert Eckert; E. Joan Glusman; K. Ronald Knickerbocker; T. Nikolaus Nickelsen; J. Teri Scott
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 2000-06-30
Also published as: GEP20032910B; GB2318733A; AP9901494A0; CN1182590A; WO1998018325A1; SG83672A1; GB2318734A; HUP9701777A3; AU5005197A; NO974972L; PT839532E; ES2135342B1; DE69721692T2; IL122026A0; EE03663B1; ITMI972433A1; US20020019418A1; ITMI972434A1; EP1369115A1; DE69736644T2

Abstract

Izum je usmerjen v metodo za preprečevanje raka na prsih pri ljudeh in vljučuje v dovolj dolgem časovnem obdobju dajanje učinkovite doze spojine s formulo (I) ali njenega farmacevtsko sprejemljivega solvata oziroma soli. Poleg tega se izum nanaša na proizvode, ki vključujejo embalažo in farmacevtsko učinkovino, ki jo embalaža vsebuje, ki je spojina s formulo I ali njen farmacevtsko sprejemljiv solvat oziroma sol, pri čemer ima embalaža nalepko, na kateri je označeno, da se farmacevtska učinkovina predpisuje za preprečevanje raka na prsih.ŕ

Description

METODE ZA PREPREČEVANJE RAKA NA DOJKI

Teoretična podlaga izuma

Ta prijava se nanaša na ameriško začasno prijavo (U.S. Provisional Application) št. 60/029,850, kije bila vložena 30. oktobra 1996 in na ameriško začasno prijavo (U.S. Provisional Application) št. 60/040,260, kije bila vložena 10. marca 1997.

Karcinom oziroma rak na dojki je pri ženskah glavni medicinski problem, ki se začne v tretjem desetletju življenja in se nadaljuje skozi celotno staranje. Ocenjujejo, da ima v Združenih državah ena od osmih žensk možnost, da se pri njej razvije bolezen kdajkoli v življenju (do starosti osemdeset let), medtem ko je pri eni od osemindvajsetih žensk verjetno, da bo zaradi raka na dojki tudi umrla (Harris et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996'. pp. 159-168). Rak na dojki je tretja najpogostejša vrsta raka sploh, pri ženskah pa je najpogostejša. Pri ženskah je tudi eden glavnih vzrokov smrti, invalidnosti, psiholoških traum in ekonomskih težav. Rak na dojki je drugi najpogostejši vzrok smrti med vsemi vrstami rakov pri ženskah v Združenih državah Amerike in pri ženskah med 15. in 54. letom starosti glavni vzrok smrti, ki so povezane z rakom (Forbes, Seminars in Oncology, vol.24(l), Suppl. 1, 1997'. pp. S1-20-S1-35). K smrtnosti prispevajo tudi posredne posledice raka na dojki, vključno s posledicami napredujoče bolezni, kot so metastaze v kosteh in možganih. Zapleti, ki izhajajo iz zaviranja rasti kostnega mozga, radiacijske fibroze in nevtropenične sepse, stranskih učinkov terapevtskih posegov, kot so operacije, obsevanja in kemoterapija, kakor tudi presaditev kostnega mozga, tudi prispevajo k smrtnosti zaradi te bolezni.

Kljub intenzivnim raziskavam epidemiologijo raka na dojki še vedno slabo poznamo. Kaže, da je pomembna genetska komponenta, ki določa nagnjenost nekaterih žensk k zbolevanju, ni pa jasno, ali je ta genetska komponenta vzrok za bolezen, ali bolezen omogoča, ali pa le napoveduje bolezenski proces. Že dalj časa je znano, da se rak na dojki v nekaterih družinah bolj pogosto pojavlja, vendar pa ustrezna analiza vedno ne omogoča napovedi bolezni pri drugih družinskih članih ter ima le majhno vrednost pri napovedi obolevnosti v celotni populaciji. Danes ocenjujejo, da je le 5 % vseh primerov raka na dojki posledica genetskih predispozicij (Harris et al., Ed. Diseases ofthe Breast, 1996'. pp. 159-168).

Z obširnimi kliničnimi in farmakološkimi raziskavami so skušali razjasniti povezavo med hormonom estrogenom in vzrokom ter potekom raka na dojki. Dejavniki tveganja za

-2bolezen so predvsem povezani z dolžino celokupne izpostavljenosti ženske delovanju estrogena in vključujejo: starost ob nastopu menstruacije, število porodov, starost ob prvi kompletni nosečnosti in starost ob nastopu menopavze. Čeprav veliko vemo o povezavi med estrogenom in potekom bolezni in o pomenu estrogena pri endokrinem zdravljenju bolezni, pa je še veliko protislovij v zvezi z vlogo estrogena pri patogenezi te bolezni - predvsem, ali je estrogen povzročitelj (iniciator) bolezni, ali pa je nujni kofaktor (promotor) v procesu karcinogeneze.

Estrogen, vključno s 17-P-estradiolom, estronom in njihovimi aktivnimi metaboliti, je glavni ženski spolni hormon, vendar pa kaže, da je tudi pomemben homeostatski hormon skozi vso odraslo obdobje in to tako pri moških kot pri ženskah. Endogeni estrogen je v neki določeni koncentraciji prisoten pri vseh ljudeh, vendar pa se pri večini ne razvije rak na prsih, kar govori za podmeno, da estrogen per se ni iniciator karcinogeneze, v nasprotju z, na primer, kancerogenimi kemikalijami ali kancerogenimi snovmi iz okolja. Poleg tega je znano, da se pri ženskah po menopavzi, ko se bistveno zmanjša endogena tvorba estrogena v jajčnikih, tveganje za razvoj raka na dojki ustrezno ne zniža. Celo obratno, poleg predhodne obolelosti za rakom na dojki, je starost največji posamezni dejavnik tveganja za razvoj te bolezni. Rak na dojki je redek pri ženskah, ki so mlajše od 20 let, tveganje za bolezen pa se hitro povečuje s starostjo. V primerjavi s tveganjem pri 20 letih, je tveganje pri 40 do 49 letih 40-krat večje, pri 50 do 59 letih 60-krat večje in pri ženskah, ki so starejše od 60 let kar 90-krat večje (Forbes, Seminars in Oncology, vol.24(1), Suppl. 1, 1997: pp. S1-20-S1-35).

Ženskam med in po menopavzi pogosto predpišejo terapijo z nadomeščanjem hormona (hormone replacement therapy - HRT) z namenom, da bi ublažili simptome menopavze in zmanjšali tveganje za nastanek kardiovaskularnih bolezni, osteoporoze in drugih resnih posledic dolgotrajnega pomanjkanja estrogena. Zaradi dobro znanih podatkov o neposrednem vplivu celotne življenske izpostavljenosti estrogenu na tveganje za raka na dojki, potekajo živahne razprave o možnostih, da terapija z nadomeščanjem hormona povečuje tveganje za razvoj raka na dojki. Medtem ko je kratkotrajna HRT (manj kot 5 let) povezana z minimalnim ali nikakršnim naraščanjem tveganja, pa epidemiološke raziskave in meta-analize dolgotrajne HRT (med pet in sedem let) kažejo na 35 % do 75 % povečanje tveganja za razvoj raka na dojki (Grady et al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women., Ann Intern Med, 117: pp. 1016-1037,1992).

Teorije in dokazi v zvezi z vlogo estrogena pri patogenezi raka na dojki so kompleksni. Eksperimentalni modeli raka na dojki pri podganah zahtevajo uporabo karcinogenov za nastanek tumorja (tumorogenezo), estrogen pa je promotor in ne iniciator tega procesa. Ovariektomija pri

-3teh živalskih modelih zavira kemično inducirano karcinogenezo. Pri ljudeh časovni potek karcinogeneze ni poznan. Znano pa je, da je pri ženskah, pri katerih je nastopila menopavza pred 40 letom ali pa je bila v tem obdobju pri njih opravljena medicinska oziroma kirurška ooforektomija, tveganje za raka na dojki zmanjšano za približno 50 % v primerjavi z ženskami, pri katerih je nastopila naravna menopavza pri 50 letih (Harris et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996·. pp. 159-168). Zato je razumljivo, da so pristopi k preprečevanju raka na dojki usmeijeni v zmanjševanje izpostavljenosti estrogenu v celotnem življenskem obdobju. To je mogoče doseči s farmakološko povzročeno zmanjšano koncentracijo estrogena z dajanjem sredstva, ki zaustavi tvorbo in/ali delovanje estrogena vzdolž osi hipotalamus - hipofiza - spolne žleze. Vendar pa je ob uporabi takih sredstev težko de novo ali na drug način ekstrapolirati verjetnost za uspešno preprečevanje razvoja raka na dojki.

Za razliko od kompleksnosti vloge estrogena pri patogenezi te bolezni in kljub naraščajoči količini podatkov o tem, pa je bil dosežen precejšen napredek pri razumevanju delovanja estrogena na že razvit karcinom na dojki. V zgodnji stopnji raka na dojki predstavlja estrogen rastni faktor za večino vrst rakavih celic. Estrogen vpliva na hitro deleče se celice preko estrogenskega receptorja. Ugotovili so tudi (čeprav mehanizma ne razumemo popolnoma), da spremenjene (transformirane) rakave celice na neki stopnji razvoja bolezni izgubijo občutljivost za promotorsko delovanje estrogena. Končno postane rast večine rakavih celic neodvisna od estrogena in se zato tudi nehajo odzivati na hormonsko terapijo, ki v svojem najširšem obsegu vključuje uporabo gonadotropin sproščujočega hormona, »anti-estrogenov«, progestinov in androgenov.

Velikanski napredek pri zdravljenju raka na dojki je bil dosežen z uvedbo in razmahom hormonske terapije. Najbolj razširjena je terapija s tamoksifenom. Petletno preživetje žensk z rakom na dojki se je z uporabo te terapije bistveno povečalo. Vendar pa nadaljevanje s to terapijo preko petletnega obdobja ne doprinese k dodatnemu izboljšanju preživetja. Podatki celo kažejo, da pride pri uporabi tamoksifena preko petletnega obdobja do zmanjšanja celotnega preživetja in preživetja po ozdravljeni bolezni (NSABP B-14 Trial; Fisher et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors, J N ati Canc Inst, vol. 88 (21): pp. 1529-1542, 1996). Poleg tega pa ima tamoksifen žal tudi pomembne neugodne stranske učinke, kot so: precej zvečana pogostnost venske trombembolije, zvečana pogostnost - za 16-67% - vazomotoričnih simptomov (navali krvi v glavo ob močnem znojenju), razvoj sive mrene in tvorba aduktov z DNA, ki bi lahko povzročali raka na jetrih, kar klinično sicer ni bilo potrjeno, bilo pa je opaženo

-4na živalskih modelih. Najresnejši učinek tamoksifena pa je njegovo estrogeno delovanje v maternici, ki povzroča hiperplazijo endometrija in s tem občutno poveča nastanek endometrijskega karcinoma (3 do 4-kratno povečano tveganje pri uporabi tamoksifena dlje kot pet let) (Goldhirsch et al., Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem in One, vol. 23(4), pp. 494-505, 1996). Zaradi naštetih razlogov in zato, ker dolgotrajna uporaba tamoksifena ne izboljša preživetja, je danes terapija s tamoksifenom, ki bi bila daljša od petih let, kontraindicirana.

Podatki kažejo, da se po dolgotrajni terapiji s tamoksifenom rakove celice v dojki spremenijo, kar povzroči, da si pridobijo odpornost na antiestrogeno delovanje tamoksifena in se pričenjajo odzivati na njegove estrogene lastnosti (Santen, Editorial: Long term tamoxifen therapy: Can an antagonist become an agonist?, J Ciin Endo & Metab, vol. 81 (6), pp.20272029, 1996). Mehanizem razvoja odpornosti na terapijo s tamoksifenom je lahko povezan s spremembami na katerikoli stopnji prenosa signalov preko estrogenskih receptorjev. Nekatere spremembe ne povzročijo križne odpornosti na druge vrste terapije s hormoni, druge pa vodijo v popolno neodzivnost na vsako endokrino terapijo. Enega od mehanizmov za razvoj odpornosti na terapijo s tamoksifenom povezujejo s postopnim razvojem rakastih celic iz oblike, ki je odvisna od estrogena v obliko, ki je od estrogena neodvisna (celice, ki so bile pozitivne na estrogenski receptor postanejo nanj negativne). Zato je dolgoročna prognoza za paciente slaba tudi ob najmodernejših kombinacijah načinov zdravljenja (kirurškim, z obsevanjem in s kemoterapijo), posebej kadar so že prisotne metastaze. Jasno je torej, da so zelo zaželjeni in potrebni izboljšani terapevtski postopki in, kar je verjetno najbolj pomembno, izredno potrebna je predvsem preprečitev nastanka bolezni (de novo ali primarna preprečitev).

Čeprav so tamoksifen intenzivno raziskovali in dokazali njegovo učinkovitost pri zdravljenju že razvite bolezni, pa še ni bilo celovitih, dovolj širokih in s placebom primerjanih kliničnih raziskav, ki bi bile usmerjene v potencialno uporabo te spojine za primarno preprečitev raka na dojki. Znane so raziskave, ki nakazujejo, da se pri ženskah z rakom na eni dojki, ki so bile zdravljene s tamoksifenom, tumor na drugi dojki redkeje razvije. Čeprav je to mogoče razložiti kot posledico preprečevanja bolezni, pa ni jasno, ali gre za antimetastatično delovanje tamoksifena, ali pa za inhibicijo bolezni de novo. Razumevanje te razlike v načinu biološkega delovanja tamoksifena bi bilo zelo pomembno za preprečitev iniciacije bolezni de novo pri zdravih ženskah, pri katerih ni poznan noben dejavnik tveganja za razvoj raka na prsih.

V zadnjem desetletju so razpravljali o potrebnosti raziskav, ki bi razjasnile sposobnosti anti-estrogenske terapije za preprečitev nastanka raka na prsih de novo, še posebno ob uporabi

-5tamoksifena. Vendar pa takšne raziskave preventive raka na zdravih ženskah niso bile narejene, delno tudi zato, ker ni bilo dokazov o koristnosti tamoksifena pri tem in ker ima tamoksifen nekatere znane in nekatere potencialne toksične učinke. Pred kratkim sta bili predlagani dve taki raziskavi, obe pa sta povezani z različnimi polemikami. Posledica tega je, da so pri raziskavi, ki so jo nameravali narediti v Veliki Britaniji, podvomili o ugodnem razmerju med prednostimi in tveganjem in so jo opustili. Podobno so tudi v Italiji v skrbi zaradi nevarnosti, da tamoksifen povzroča endometrijskega raka, raziskavo o preventivnih učinkih tamoksifena opravili le na ženskah, pri katerih so predhodno naredili histerektomijo. V Združenih državah pa je bila takšna raziskava narejena pod nadzorstvom Državnega inštituta za raziskavo raka (National Cancer Institute). Ob upoštevanju dilem pri analizi take raziskave in izredne velikosti vzorca, ki je pri tem potrebna, je ameriška raziskava omejena le na ženske, pri katerih je tveganje za razvoj bolezni zelo visoko in vključuje ženske pred in po menopavzi (pri mladih ženskah mora biti tveganje enako tistemu, ki velja za 60-letne ženske, da je vključitev v raziskavo za njih primerna). Rezultati opisanih raziskav še najmanj tri leta ne bodo na voljo. (Za dodatne informacije v zvezi s potencialno uporabo tamoksifena kot kemopreventivne učinkovine pri raku na dojki, klinični sliki in definiciji o potencialni visokem tveganju glej: »Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?«, Transcript of the Hearing Before the Human Resources and Intergovernmental Relations Subcommittee of the Committee on Governmental Operations, House of Representatives of the One Hundred Second Congress, Second Session, October 22, 1992 [ISBN 0-16-044316-4] ter reference in pričevanja, ki so tam citirana).

Ker je namen preventive pri bolezni zaščita ženske pred kancerogenim dogodkom (ali pojavom predkarcenogenih poškodb) in kasnejšim napredovanjem v invazivno bolezen (karcinom), je nujna uporaba preventivnega sredstva daljši čas (Kelloff et al. Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol 4, pp.1-10, 1995). To zahteva, da se terapija izredno dobro prenaša, da ima izjemen profil varnosti in minimalne stranske učinke. Raloksifen so proučevali na več kot 12.000 osebah. Veliko količino podatkov, ki so jih dobili iz III. faze kliničnih preizkusov raloksifena kot sredstva za preprečevanje in zdravljenje osteoporoze pri ženskah po menopavzi, so analizirali glede na varnost. Če upoštevamo vse prejete doze raloksifena pri teh študijah, dobimo 12.850 pacientnih ur (patient-hours). Na osnovi skoraj triletnih kliničnih izkušenj so dokazali, da pacientke raloksifen izredno dobro prenašajo, da ima širok terapevtski indeks in da je znanih le minimalno število primerov akutne in kronične toksičnosti. Neugodni

-6učinki dolgotrajne uporabe tamoksifena, pa v primerjavi z raloksifenom, predstavljajo resne zadržke za njegovo primernost kot kemopreventivne učinkovine. (Grainger et al. Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat Med, vol.2(4), pp.381-385,1996).

Do sedaj še ni poznana nobena dokazana in učinkovita preventivna terapija za preprečitev de novo raka na prsih. Poleg tega ne potekajo oz. niso niti zasnovane nobene raziskave, ki bi bile usmerjene v preprečevanje raka na prsih pri ženskah, ki niso podvržene povečanemu tveganju za razvoj te bolezni. Očitno je, da se kaže velika potreba po preventivni terapiji za preprečitev raka na prsih, ki bi bila uporabna za celotno prebivalstvo, vključno z osebami z visokim tveganjem za razvoj bolezni in onimi, pri katerih tveganje ni povečano ter vključno z moškimi in ženskami.

Predlagani izum ponuja metodo za preprečevanje raka na prsih, vključno s preprečevanjem razvoja te bolezni de novo.

NATANČNEJŠI OPIS IZUMA

Predlagani izum se nanaša na odkritje, da so spojine s formulo I

uporabne za preprečevanje raka na prsih. Metode, ki jih ta izum omogoča, izvajamo tako, da v dovolj dolgem časovnem obdobju dajamo ljudem, ki to potrebujejo, tolikšno dozo raloksifena ali njegove soli oziroma solvata, da učinkovito prepreči raka na prsih.

Izraz »prepreči« v zvezi z rakom na prsih vključuje zmanjšanje verjetnosti, da se pri ljudeh pojavi ali razvije rak na prsih, ne vključuje pa zdravljenja pacientov, pri katerih je bil rak na prsih že diagnosticiran.

Izraz »de novo« je v zvezi s predlaganim izumom uporabljen prvenstveno v smislu, da ne pride do transformacije ali metamorfoze normalnih prsnih celic v kancerogene ali maligne. Takšna transformacija se lahko zgodi v stopnjah v isti ali hčerinskih celicah preko razvojnega procesa, ali pa kot enkraten kritični dogodek. Proces de novo je drugačen od procesa nastajanja metastaz, kolonizacije ali razširjanja že transformiranih ali malignih celic od mesta primarnega tumorja na nove lokacije. Izraz »de novo« je povezan s primarno prevencijo. Predlagani izum se

-7 nanaša tudi na dajanje spojine s formulo I pacientom s povečanim tveganjem za razvoj raka na prsih de novo ali drugače.

Oseba, pri kateri ni posebnega tveganja za razvoj raka na prsih je tista oseba, pri kateri se lahko razvije rak na prsih de novo, za katero ni bilo ugotovljeno niti posumljeno povečano tveganje za bolezen in pri kateri bolezen ni bila nikoli diagnosticirana. Največji dejavnik tveganja, ki prispeva k razvoju raka na prsih je obolelost za to boleznijo v preteklosti, in to tudi v primeru, kadar gre za osebo, ki se že pet let ne zdravi več, pri kateri ni nobenih preostalih znakov bolezni in ki jo smatrajo za »osebo, ki je preživela raka na prsih«. Drug splošno priznan dejavnik tveganja pa je pojavljanje raka na prsih v družini.

Za raloksifen, ki je klorovodikova sol spojine s formulo I, so dokazali, da se veže na estrogenski receptor. Spočetka so mislili, da deluje kot »anti-estrogen«. V nekaterih tkivih raloksifen res blokira delovanje estrogena, vendar pa v drugih tkivih aktivira iste gene kot estrogen, kaže podobno farmakologijo in se na primer v kosteh in na serumskih maščobah obnaša kot agonist estrogena. Za specifični farmakološki profil, kije značilen za raloksifen in ki se razlikuje od profila estrogena in tudi drugih »anti-estrogenov«, mislijo da je posledica specifične aktivacije in/ali supresije genov preko kompleksa raloksifen - estrogenski receptor, ki je drugačna od aktivacije in/ali supresije genov preko kompleksa estrogen - estrogenski receptor. Čeprav torej raloksifen in estrogen uporabljata isti receptor in zanj tudi kompetirata, je farmakološke poledice regulacije genov s strani teh dveh spojin težko predvideti, ker so različne ter specifične za vsakega od njiju.

Na splošno se spojina uporablja oralno v pripravkih skupaj z običajnimi ekscipiensi, razredčili ali nosilci stisnjena v tablete, ali pripravljena kot tekočina oziroma raztopina, ali pa se injicira intramuskulamo oziroma intravenozno. Lahko pa se daje tudi podkožno ali intravaginalno, pripravi pa se lahko tudi v obliki za podaljšano vzdrževalno sproščanje, ali pa se daje parenteralno, v obliki depoja in podobno.

Spojine, ki jih uporabljamo v metodah, ki so predmet predlaganega izuma, je mogoče narediti po ustaljenih postopkih, kot so tisti, ki so opisani v ameriškem patentu (U.S. Patent) št. 4.133.814, 4.418.068, 4.380.635, 5.629.425, angleški patentni prijavi (U.K. Patent Application) GB 2,293,602, objavljeni 3. marca 1996, evropski patentni prijavi (European Patent Application) 95301291, vloženi 28. februaija 1995 in objavljeni 6. septembra 1995 in patentni prijavi PCT (PCT application) PCT/USS7/04259 , ki ima mednarodni datum prijave 20. marec 1997 in datum objave okrog 26. septembra 1997, ki so vsi vključeni v reference predlaganega izuma. V splošnem je izhodna spojina za začetek postopka benzo[b]tiofen, ki ima 6-hidroksilno

-8skupino in 2-(4-hidroksifenilno) skupino. Hidroksilne skupine izhodne spojine so zaščitene, mesto 3 je acilirano, spojine s formulo I pa dobimo tako, da pri produktu zaščitne skupine odstranimo. Primeri za pripravo takih spojin so podani v ameriških in angleških patentih, ki so navedeni zgoraj.

Spojine, ki jih uporabljamo v metodah, ki so predmet predlaganega izuma, tvorijo farmacevtsko sprejemljive kisle in bazične adicijske soli z mnogimi organskimi in anorganskimi kislinami in bazami in vključujejo farmacevtsko sprejemljive soli, ki se pogosto uporabljajo v farmacevtski kemiji. Takšne soli so tudi del predlaganega izuma. Značilne anorganske kisline, ki jih uporabljamo za pripravo takšnih soli vključujejo klorovo, bromovo, jodovo, dušikovo, žveplovo, fosforno, hipofosfomo kislino in podobne. Uporabimo lahko tudi soli, ki so izvedene iz organskih kislin, kot so alifatske mono- in di-karboksilne kisline, ki so lahko tudi substituirane s hidroksilno ali fenilno skupino, aromatske kisline ter alifatske in aromatske sulfonske kisline. Takšne farmacevtsko sprejemljive soli tako vključujejo acetat, fenilacetat, trifluoroacetat, akrilat, askorbat, benzoat, klorobenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, metilbenzoat, o-acetoksibenzoat, naftalen-2-benzoat, bromid, izobutirat, fenilbutirat, β-hidroksibutirat, butin-l,4-dioat, heksin-l,4-dioat, kaprat, kaprilat, klorid, cinamat, citrat, format, fumarat, glikolat, heptanoat, hipurat, laktat, malat, maleat, hidroksimaleat, malonat, mandelat, mezilat, nikotinat, izonikotinat, nitrat, oksalat, ftalat, tereftalate, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, propiolat, propionat, fenilpropionat, salicilat, sebakat, sukcinat, suberat, sulfat, bisulfat, pirosulfat, sulfit, bisulfit, sulfonat, benzen-sulfonat, p-bromobenzensulfonat, klorobenzenesulfonat, etansulfonat, 2hidroksietansulfonat, metansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, ksilensulfonat, tartrat in podobne soli. Zaželjena sol je sol klorove kisline.

Farmacevtsko sprejemljive kisle adicijske soli praviloma pripravimo z reakcijo spojine s formulo I z ekvimolamimi ali prebitnimi količinami kisline. Na splošno izvedemo reakcijo v topilu, v katerem se topita oba reaktanta, kot n.pr. v dietiletru ali benzenu. Sol običajno kristalizira iz raztopine v času od približno ene ure do desetih dni in jo lahko od raztopine ločimo s filtracijo, ali pa topilo izženemo z običajnimi načini.

Baze, ki ji običajno uporabljamo za tvorbo soli, vključujejo amonijev hidroksid, hidrokside in karbonate alkalijskih in zemljoalkalijskih kovin, pa tudi alifatske primarne, sekundarne in terciarne amine, kakor tudi alifatske diamine. Baze, ki so posebno uporabne za pripravo adicijskih soli, vključujejo natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, amonijev hidroksid, kalijev karbonat, metilamin, dietilamin, etilendiamin in cikloheksilamin.

-9Farmacevtsko sprejemljive soli so na splošno bolj topne kot spojine iz katerih so izvedene in so zato bolj primerne za pripravke v obliki tekočin in emulzij.

Farmacevtske pripravke je mogoče izdelati po postopkih, ki so v stroki poznani. Tako lahko spojino uporabimo za izdelavo pripravkov skupaj z običajnimi ekscipiensi, razredčili ali nosilci in jih oblikujemo v tablete, kapsule, suspenzije ter praške in podobno. Primeri ekscipiensov, razredčil in nosilcev, ki so ustrezni za izdelavo pripravkov, vključujejo: polnila in dodatke, kot so škrob, sladkorji, manitol in silikatni derivati; vezivna sredstva, kot so karboksimetil celuloza in drugi celulozni derivati, alginati, želatina in polivinil pirolidon; omočilna sredstva, kot je glicerol; dezintegracij ska sredstva, kot sta kalcijev karbonat in natrijev bikarbonat; sredstva za upočasnitev raztapljanja, kot je parafin; sredstva za pospeševanje resorpcije, kot so kvartarne amonijeve spojine; površinsko aktivna sredstva, kot sta cetil alkohol in glicerol monostearat; adsorptivni nosilci, kot sta kaolin in bentonit; in maziva, kot so smukec (talk), kalcijev in magnezijev stearat in trdni polietilni glikoli.

Pripravki s temi spojinami so lahko tudi v obliki pijač ali raztopin za oralno uporabo ali pa v obliki raztopin za perenteralno uporabo, na primer intramuskulamo, subkutano ali intravenozno. Poleg tega so spojine zelo primerne tudi za izdelavo pripravkov z zadržanim sproščanjem učinkovine in podobno. Pripravki so lahko narejeni tako, da se aktivna sestavina sprosti samo ali pretežno le v določenem delu prebavnega trakta, po možnosti v daljšem časovnem intervalu. Prekrivne, ovojne in zaščitne sloje lahko naredimo na primer iz polimernih snovi ali voskov.

Učinkovita in zadostna količina ter čas trajanja jemanja spojine s formulo I, ki sta potrebna za preprečitev nastanka raka na prsih v skladu s predlaganim izumom, je odvisna od telesnih značilnosti pacienta, načina jemanja pripravka in drugih s tem povezanih dejavnikov, ki jih bo ocenil zdravnik. Zaželjen čas jemanja je najmanj šest mesecev, še bolj zaželjeno pa je jemanje vsaj eno leto ali dalj časa. Na splošno je sprejeta in učinkovita dnevna doza od okrog 0,1 do okrog 1000 mg/na dan. Zaželjena doza je od okrog 30 do okrog 200 mg/na dan, bolj zaželjena doza je od okrog 50 do okrog 150 mg/na dan in najbolj zaželjena doza je od okrog 60 do okrog 120 mg/na dan, pri čemer je doza 60 mg/na dan posebej zaželjena.

Izum ni omejen z intervalom uporabnih doz, ki so navedene. Zato navedene doze le ilustrirajo izum, pri čemer izum vključuje vse tiste intervale doz, ki so funkcionalno ustrezni za doseganje z raziskavami razjasnjenih kemo-preventivnih lastnosti spojine, ki je predmet izuma. Zato se lahko zgodi, da bodo nekateri načini dajanja spojine s formulo I omogočali drugačne

-10intervale doziranja pripravka, vendar bodo le-ti funkcionalno ekvivalentni zgoraj navedenim dozam in so zato vključeni v izum.

Poleg tega zgoraj opisane doze veljajo za klorovodikove soli spojine s formulo I. Tako doza 60 mg/na dan ustreza dozi 55,71 mg/na dan proste baze. Vsak, ki je izvežban v stroki, lahko izračuna ekvivaleno količino proste baze za vsako farmacevtsko sprejemljivo sol spojine s formulo I. Tako bi, na primer, »okrog 60 mg« pomenilo 55 do 65 mg raloksifen hidroklorida, kar ustreza 51,73 do 60,35 mg proste baze.

Prednost ima jemanje spojine s formulo I po oralni poti. Za ta namen so na voljo obrazci za izdelavo pripravkov za oralno doziranje, ki so navedeni v nadaljevanju.

Pripravki

Pripravek 1: kapsule iz želatine Za trde kapsule iz želatine potrebujemo:

sestavina	količina (mg/kapsulo)
raloksifen HCL	30	200
Škrob, NF	0	650
Škrob, sipki prah	0	650
Silikonska tekočina (350 centistoke)	0	15

Sestavine zmešamo, jih spustimo skozi sito (No. 45 mesh U.S.) in z njimi napolnimo trde kapsule iz želatine.

Primeri pripravkov v kapsulah vključujejo tiste, ki so prikazani spodaj:

Pripravek 2: raloksifen kapsule sestavina količina (mg/kapsulo)

raloksifen HCL	30	200
Škrob, NF	112
Škrob, sipki prah	225,3
Silikonska tekočina (350 centistoke)	1,7

- 11 Pripravek 3: raloksifen kapsule

sestavina	količina (mg/kapsulo)
raloksifen HCL	30 - 200
Škrob, NF	108
Škrob, sipki prah	225,3
Silikonska tekočina (350 centistoke)	1,7

Pripravek 4: raloksifen kapsule

sestavina	količina (mg/kapsulo)
raloksifen HCL	30 - 200
Škrob, NF	103
Škrob, sipki prah	225,3
Silikonska tekočina (350 centistoke)	1,7
Pripravek 5: raloksifen kapsule
sestavina	količina (mg/kapsulo)
raloksifen HCL	30 - 200
Škrob, NF	150
Škrob, sipki prah	397
Silikonska tekočina (350 centistoke)	3,0

Posamezne pripravke, ki so opisani zgoraj, lahko ustrezno spremenimo, če so na voljo smiselne različice.

Za izdelavo pripravka v obliki tablet uporabimo spodaj navedene sestavine:

Pripravek 6: tablete

sestavina	količina (mg/tableto)
raloksifen HCL	30	200
Celuloza, mikrokristalinična	0	650
Silicijev dioksid, oparjen	0	650
Stearinska kislina	0	15

-12Komponente zmešamo in stisnemo v tablete.

Alternativni način priprave tablet (vsaka vsebuje 0,1 do 1000 mg aktivne sestavine) je prikazan spodaj:

Pripravek 7: tablete

sestavina	količina (mg/tableto)
raloksifen HCL	30 - 200
Škrob	45
Celuloza, mikrokristalinična	35
Polivinilpirolidon	4
(kot 10% raztopina v vodi)
Natrijeva karboksimetilceluloza	4,5
Magnezijev stearat	0,5
Smukec (Talk)	1

Aktivno sestavino, škrob in celulozo spustimo skozi sito (No. 45 mesh U.S.) in skrbno zmešamo. Dobljenemu prahu prizmešamo raztopino polivinilpirolidona in vse skupaj spustimo skozi sito (No. 14 mesh U.S.). Tako dobimo granule, ki jih osušimo pri 50 - 60 °C in jih spustimo skozi sito (No. 18 mesh U.S.). Natrijevo karboksimetilcelulozo, magnezijev stearat in talk najprej spustimo skozi sito (No. 60 mesh U.S.), nato dodamo granulam in vse skupaj stisnemo v tablete v ustreznem stroju.

Suspenzije, ki vsebujejo po 0,1 - 1000 mg zdravila na 5 mL, pripravimo kot sledi: Pripravek 8: suspenzije

sestavina	količina (mg/5 mL)
raloksifen HCL	30 - 200
Natrijeva karboksimetilceluloza	50 mg
Sirup	1,25 mg
Raztopina benzoeve kisline	0,10 mg
Snov, ki daje okus	q. v.
Barvilo	q. v.
Prečiščena voda do	5 mL

-13Zdravilno substanco spustimo skozi sito (No. 45 mesh U.S.) in zmešamo z natrijevo karboksimetilcelulozo in sirupom, da dobimo gladko pasto. Raztopino benzoeve kisline, snov, ki daje okus, in barvilo razredčimo z nekaj vode in med mešanjem dodamo pasti. Končno dodamo še zadostno količino vode, da dobimo zahtevani volumen suspenzije.

Zaželjeni pripravki v obliki tablet vključujejo tudi pripravka, ki sta opisana spodaj:

Pripravek 9:

sestavina	količina (mg)	vloga
raloksifen HCL	60,0	aktivna snov
s pršenjem sušena laktoza	50,0	topno razredčilo
brezvodna laktoza	12,0	topno razredčilo
povidone	12,0	vezivno sredstvo
polisorbat 80	2,4	sredstvo za omočenje
crospovidone	14,4	dezintegracij sko sredstvo
magnezijev stearat	1,2	mazivo
(teža jedra tablete	240,0)
prekrivni sloj
Barvilo (color mixture white)	12,0	sredstvo za obarvanje
Smukec (talk)	sledovi	dodatek za gladkost in sijaj površine
kamauba vosek		dodatek za gladkost in sijaj površine

Pripravek 10:

sestavina	količina (mg)	vloga
raloksifen HCL	60,0	aktivna snov
s pršenjem sušena laktoza	29,4	topno razredčilo
brezvodna laktoza	120,0	topno razredčilo
povidone	12,0	vezivno sredstvo
polisorbat 80	2,4	sredstvo za omočenje
crospovidone	14,4	dezintegracij sko sredstvo
magnezijev stearat	1,2	mazivo
(teža jedra tablete	240,0)
prekrivni sloj
barvilo (color mixture white)	12,0	sredstvo za obarvanje
smukec (talk)		dodatek za gladkost in sijaj površine
kamauba vosek	sledovi	dodatek za gladkost in sijaj površine

-14POTEK TESTIRANJA

V podporo uporabnosti predlaganega izuma v nadaljevanju podajamo preliminarne varnostne rezultate III. faze kliničnih preizkusov raloksifena.

Večina primerov raka na prsih je bilo najdenih pri raziskavi zdravljenja osteoporoze, ki je še v teku in vključuje 7704 žena v menopavzi z ugotovljeno osteoporozo. Poleg tega so v okviru manjših študij žena v menopavzi s povečanim tveganjem za osteoporozo poročali še o dodatnih primerih raka na prsih. Raziskave, o katerih poročamo tukaj, so bile dvojno-slepe in kontrolirane s placebom. Večina jih je trajala približno tri leta in so bile načrtovane z namenom, da bi ugotovili učinkovitost raloksifena pri preprečevanju ali zdravljenju osteoporoze pri ženah v menopavzi. Poleg tega raziskave podajajo informacijo o stanju kardiovaskularnega sistema in drugih glavnih zdravstvenih razmerah (vključno s pogostnostjo raka na prsih). Naključno izbrane pacientke so dobivale ali placebo ali pa po 30 mg, 60 mg, 120 mg oziroma 150 mg zdravila na dan oralno. Niti pacienti niti raziskovalci med poskusom niso bili seznanjeni s količino in vrsto snovi, ki so jih pacienti dobivali (dvojno-slepa raziskava). Vsi pacienti v vseh skupinah so dobivali kalcij (približno 500 mg na dan). Pacienti v veliki raziskavi, ki je zajela 7704 paciente, so dodatno dobivali še vitamin D, 400 - 600 IU/dan.

Poskusne osebe pri teh raziskavah so žene v menopavzi (najmanj 2 leti po zadnji menstruaciji) v starosti od približno petinštirideset do približno osemdeset let.

Značilni kriteriji za izključitev pacientk iz teh raziskav so bili; 1) resna sistemska bolezen, 2) akutna ali kronična bolezen jeter, 3) znatno zmanjšano delovanje ledvic, 4) povečano medicinsko ali psihiatrično tveganje za vključitev v raziskave, n. pr. zaradi zlorabe drog ali alkohola in podobno, 5) pojav katerekoli vrste raka pred manj kot petimi leti od vstopa v raziskavo, z izjemo površinskih lezij zaradi n. pr. raka bazalnih celic kože, 6) pojav nenormalnih krvavitev iz maternice. Najpomembnejši izključitveni kriterij je bila izključitev žensk, ki so imele raka na prsih ali kako drugo novotvorbo v času raziskave ali kadarkoli v preteklosti. S pomočjo teh izključitvenih kriterijev so dobili populacijo, ki je odsevala povprečno populacijo glede na tveganje za razvoj raka na prsih, ali z drugimi besedami, populacijo oseb brez kakega posebno povečanega tveganja za razvoj raka na prsih.

Pred vključitvijo v raziskave so bile vse potencialne kandidatke zdravstveno pregledane. Morale so tudi razkriti svoje dolgoletno in trenutno zdravstveno stanje. Pri vseh pacientkah so

- 15zahtevali osnovni pregled dojk z mamografija ali ultrazvokom, ki ni smel biti narejen več kot 12 mesecev pred začetkom sodelovanja v raziskavi. Pri večini raziskav zahtevajo kontrolni mamogram vsaki dve leti, priporočajo pa vsakoletnega. Vse osebe z diagnosticiranim ali javljenim rakom na dojki so nemudoma izključili iz raziskav in jih napotili na ustrezno onkološko preizkavo in nego.

Pri vseh osebah, ki so dobivale placebo najmanj 6 mesecev in tistih, ki so dobivale raloksifenski pripravek najmanj 1 mesec, so skupaj odkrili 42 primerov raka na prsih: 24 v skupini, kije dobivala placebo in 18 v skupini, kije dobivala raloksifen. Celokupno razmerje za vse naključno uvrščene pacientke (raloksifen proti placebu) je približno 2:1.

Rezultati, ki so prikazani v tabelah 1 - 4, veljajo za osebe s histopatološko diagnozo raka na prsih. Podatki vključujejo tudi rezultate neobvezne vsakoletne mamografije, kakor tudi obvezne kontrolne mamografije na dve leti. Potem, ko je bila postavljena diagnoza, so bile te osebe izključene iz raziskave, njihov status pa je bil dekodiran, da so bili lahko uvrščeni v ustrezno skupino glede na pripravek, ki so ga dobivali.

V okviru študij, o katerih poročamo tukaj, je bilo število pacientk, ki so bile naključno izbrane v tisto skupino, ki je dobivala placebo, približno 3195. Število pacientk, ki so bile naključno izbrane v skupine, ki so dobivale raloksifen, je bilo vseh skupaj približno 6681. (V veliki študiji, ki zajema 7704 pacientke, status oziroma pripadnost oseb v posamezne skupine še ni bila dekodirana za tiste pacientke, ki so še vedno vključene v raziskavo. Zato je število pacientk v posamezni skupini le ocenjeno.)

Rezultati, ki so prikazani spodaj, veljajo za pacientke, pri katerih so diagnosticirali rak na prsih kadarkoli v času raziskave, vendar pa najmanj en mesec po vključitvi v posamezne skupine, ki so dobivale zdravilo (placebo ali raloksifen). V tabeli 1 so predstavljeni rezultati vseh s placebom kontroliranih raziskav, kjer so združeni podatki za vse skupine pacientk, ki so dobivale različne doze raloksifena. V tabeli 2 prikazujemo rezultate le za tisti del primerov iz tabele 1, ki pripadajo pacientkam, vključenim v veliko raziskavo s 7704 pacientkami; v tej skupini so našli tudi večino od v celoti 42 odkritih primerov raka na prsih. Pri tej študiji gre za dve skupini, od katerih je ena dobivala 60 mg raloksifena na dan, druga pa 120 mg raloksifena na dan. Ker pogostnost raka na prsih narašča s starostjo pacientk, je pričakovati, da bo v tej študiji izkazano višje število primerov raka na prsih [ob vstopu v raziskavo je bila tu povprečna starost pacientk 67 let]. V tabelah je prikazano število primerov raka na prsih (n) v vsaki skupini, celotno število pacientk v tej skupini (N), ocena relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih in 95 % interval zaupanja za relativno ogroženost za razvoj raka na prsih. Opozarjamo, da

-16zgomja meja 95 % intervala zaupanja za relativno ogroženost za razvoj raka na prsih, ki je manjša od 1,0 , predstavlja statistično značilen dokaz (pri 5% ravni) za to, daje pogostnost raka na prsih v skupini, ki je dobivala raloksifen manjša kot v skupini, ki je dobivala placebo.

Tabela 1.	Analiza relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih Združeni rezultati vseh s placebom kontroliranih raziskav
Čas od vstopa	placebo	raloksifen	relativna	95% interval
v študijo do	št. primerov	št. primerov	ogroženost	zaupanja za
diagnoze	n/N(%)	n/N(%)	(raloksifen proti	relativno
			placebu)	ogroženost
najmanj 1 mesec	24/3195	18/6681	0,36	(0,20, 0,64)
najmanj 12 mesecev	21/3195	10/6681	0,23	(0,11 , 0,45)

Tabela 2.	Analiza relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih Velika študija (7704 pacientke) zdravljenja žensk po menopavzi z ugotovljeno osteoporozo
Čas od vstopa	placebo	raloksifen	relativna	95% interval
v študijo do	št. primerov	št. primerov	ogroženost	zaupanja za
diagnoze	n/N(%)	n/N(%)	(raloksifen proti	relativno
			placebu)	ogroženost
najmanj	21/2659	12/5317	0,29	(0,15, 0,55)
1 mesec
najmanj	18 / 2659	5/5317	0,14	(0,06, 0,32)
12 mesecev

Rezultati teh s placebom kontroliranih raziskav, jasno kažejo, daje bila pri pacientkah, ki so bile naključno izbrane v skupino, ki je dobivala raloksifen, pogostnost raka na prsih zmanjšana. Grobo ocenjena relativna ogroženost po vsaj enem mesecu od naključno določenega vstopa v raziskavo je 0,36 ob 95% intervalu zaupanja (0,20,0,64), kar kaže na 64% zmanjšanje pogostnosti raka na prsih. Če upoštevamo le veliko študijo (7704 pacientke) zdravljenja žensk, je grobo ocenjena relativna ogroženost 0,29 ob 95% intervalu zaupanja (0,15,0,55), kar kaže na 71% zmanjšanje pogostnosti raka na prsih. Ti rezultati imajo veliko statistično značilnost.

Ker rak, ki smo ga diagnosticirali najmanj eno leto po naključni uvrstitvi v preiskovane skupine, najverjetneje klinično pred vstopom v študijo ni bil prisoten, smo analizirali tudi podatke o le tistih primerih, ki so bili odkriti vsaj 12 mesecev po uvrstitvi v študijo. Za združene rezultate vseh s placebom kontroliranih raziskav je grobo ocenjena relativna ogroženost 0,23 ob

- 1795% intervalu zaupanja (0,11 , 0,45), kar ustreza 77% zmanjšanju pogostnosti raka na prsih. Za veliko študijo (7704 pacientke) zdravljenja žensk, je grobo ocenjena relativna ogroženost 0,14 ob 95% intervalu zaupanja (0,06,0,32), kar ustreza 86% zmanjšanju pogostnosti raka na prsih.

Za nadaljno analizo pojavljanja tumorjev v odvisnosti od časa trajanja raziskave smo v tabelah 3 in 4 prikazali podatke o relativni ogroženosti, ki smo jih razvrstili v tri časovna obdobja: 1) primeri, ki so bili diagnosticirani ob osnovni mamografiji, to pomeni vse tiste primere, ki so bili diagnosticirani med 1 in 6 meseci sodelovanja pri raziskavi; 2) primeri, ki so bili diagnosticirani ob mamografiji po enem letu, to pomeni vse tiste primere, ki so bili diagnosticirani med 6 in 18 meseci sodelovanja pri raziskavi; in 3) primeri, ki so bili diagnosticirani ob mamografiji po dveh letih, to pomeni vse tiste primere, ki so bili diagnosticirani med 18 in 30 meseci sodelovanja pri raziskavi.

V tabeli 3 je predstavljena relativna ogroženost za nastanek raka na prsih za vsako časovno obdobje vseh s placebom kontroliranih raziskav. V tabeli 4 prikazujemo rezultate le za tisti del primerov iz tabele 3, ki pripadajo pacientom, vključenim v veliko raziskavo s 7704 pacientkami. Iz obeh tabel je razvidno, da se relativna ogroženost za razvoj raka na prsih zmanjšuje z daljšanjem časa sodelovanja v raziskavi. Relativna ogroženost doseže statistično značilnost pri dveh letih sodelovanja pri raziskavah.

Tabela 3.	Časovna analiza relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih Združeni rezultati vseh s placebom kontroliranih raziskav^a
Čas	placebo	raloksifen	relativna	95% interval
mamografije^b	št. primerov	št. primerov	ogroženost	zaupanja za
				relativno
				ogroženost
osnovna	2	5	1,20	(0,23 ,6,15)
(1-6 mesecev)
po enem letu	6	7	0,56	(0,19, 1,63)
(6-18 mesecev)
po dveh letih	16	5	0,15	(0,06, 0,36)
(18-30 mesecev)

^a naključna porazdelitev - raloksifen:placebo je 2,1:1 ^b pri eni pacientki je bil rak na prsih diagnosticiran po 30 mesecih in je bila zato izključena iz te analize

-18Tabela 4. Časovna analiza relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih Velika študija^a (7704 pacientke) zdravljenja žensk po menopavzi z ugotovljeno osteoporozo

Čas	placebo	raloksifen	relativna	95% interval
mamografije	št. primerov	št. primerov	ogroženost	zaupanja za relativno ogroženost
osnovna	2	5	1,25	(0,24, 6,42)
(1-6 mesecev)
po enem letu	6	4	0,33	(0,10, 1,11)
(6-18 mesecev)
po dveh letih	13	3	0,12	(0,04, 0,33)
(18-30 mesecev)

^a naključna porazdelitev - raloksifen:placebo je 2,1:1

Kot končni povzetek smo na sliki 1 predstavili pogostnost raka na prsih v vseh s placebom kontroliranih raziskavah. (Pri analizi smo izključili eno pacientko, ker so pri njej diagnosticirali raka na prsih po več kot 30 mesecih sodelovanja pri raziskavi, tako da graf predstavlja približno enako časovno obdobje pri obeh skupinah.) Obe krivulji (za placebo in za raloksifen) sta skoraj enaki do časovnega obdobja enega leta, kasneje pa se ločita, pri čemer pogostnost raka na dojki pri skupini, ki je dobivala placebo, narašča hitreje kot pri skupini, ki je dobivala raloksifen.

Kratek opis slike

SLIKA 1 kaže pogostnost raka na prsih pri pacientih, ki so dobivali placebo ali raloksifen, pri primerjalnih študijah z uporabo placeba.

Claims

1. Proizvod, označen s tem, da vključuje embalažo in farmacevtsko učinkovino, ki jo embalaža vsebuje, pri čemer ima embalaža nalepko, na kateri je označeno, da se v preparatu vsebujoča farmacevtska učinkovina lahko skozi dovolj dolgo časovno obdobje in v učinkoviti dozi, pri čemer je omenjeno časovno obdobje najmanj eno leto, predpisuje ljudem (osebam) za preprečevanje raka na prsih, pri tem pa je farmacevtska učinkovina spojina s formulo I ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol oziroma solvat.

2. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.

3. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.

4. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.

5. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je okrog 60 mg/dan.

6. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.

-207. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.

8. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.

9. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi, ki ni posebej ogrožena za razvoj raka na prsih.

10. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).

11 .Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi.

12.Proizvod, označen s tem, da vključuje embalažo in farmacevtsko učinkovino, ki jo embalaža vsebuje, pri čemer ima embalaža nalepko, na kateri je označeno, da se v preparatu vsebujoča farmacevtska učinkovina lahko skozi dovolj dolgo časovno obdobje in v učinkoviti dozi, pri čemer je omenjeno časovno obdobje najmanj eno leto, predpisuje ženskam po menopavzi za preprečevanje raka na prsih, pri tem pa je farmacevtska učinkovina spojina s formulo I

HO (I) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol oziroma solvat.

13. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.

14. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.

-21 15. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.

16. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je okrog 60 mg/dan.

U.Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.

18. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.

19. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.

20. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi, ki ni posebno ogrožena za razvoj raka na prsih.

21. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da je omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).

22. Proizvod, označen s tem, da vključuje embalažo in farmacevtsko učinkovino, ki jo embalaža vsebuje, pri čemer ima embalaža nalepko, na kateri je označeno, da se v preparatu vsebujoča farmacevtska učinkovina lahko skozi dovolj dolgo časovno obdobje in v učinkoviti dozi, pri čemer je omenjeno časovno obdobje najmanj eno leto, predpisuje za preprečevanje raka na prsih ljudem, ki niso posebej ogroženi za razvoj raka na prsih, pri tem pa je farmacevtska učinkovina spojina s formulo I ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol oziroma solvat.

-2223. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.

24. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.

25. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.

26. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije okrog 60 mg/dan.

27. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.

28. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.

29. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.

30. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi.

31 .Uporaba spojine s formulo,

-23ali njene farmacevtsko sprejemljive soli oziroma solvata, za pripravo zdravila za preprečevanje raka na prsih pri ljudeh, označena s tem, da se zdravilo v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje predpisuje ljudem, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.

32. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.

33. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.

34. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.

35. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.

36. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.

37. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.

38. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.

39. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi brez posebnega tveganja za razvoj raka na prsih.

40. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).

41. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi.

-2442,Uporaba spojine s formulo, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli oziroma solvata, za pripravo zdravila za preprečevanje raka na prsih pri ženskah po menopavzi, označena s tem, da se zdravilo v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje predpisuje omenjenim ženskam po menopavzi, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.

43. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.

44. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.

45. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.

46. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.

47. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.

48. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.

49.Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.

-2550. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi brez posebnega tveganja za razvoj raka na prsih.

51. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo {de novo).

52. Uporaba spojine s formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli oziroma solvata, za pripravo zdravila za preprečevanje raka na prsih pri ljudeh, ki niso posebej ogroženi za razvoj raka na prsih, označena s tem, da se zdravilo v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje predpisuje ljudem, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.

5 3. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.

54. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.

55. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.

56. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.

57. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.

-2658. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.

59. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.

60. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi.

61. Farmacevtski pripravek, ki vključuje kot aktivno sestavino spojino s formulo ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol oziroma solvat, označen s tem, da je pripravek prilagojen preprečevanju raka na prsih pri ljudeh ob dajanju tem ljudem omenjene spojine v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.

62. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.

63. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.

64. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.

65. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.

-2766. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.

67. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.

68. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.

69. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi brez posebnega tveganja za razvoj raka na prsih.

70. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).

71. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi.

72. Farmacevtski pripravek, ki vključuje kot aktivno sestavino spojino s formulo

H« (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol oziroma solvat, označen s tem, da je pripravek prilagojen preprečevanju raka na prsih pri ženskah po menopavzi ob dajanju tem ženskam omenjeno spojino v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.

-2873. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.

74. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.

7 5. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.

76. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, da je omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.

77. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.

78. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.

79. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.

80. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi brez posebnega tveganja za razvoj raka na prsih.

81. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).

82. Farmacevtski pripravek, ki vključuje kot aktivno sestavino spojino s formulo I

OH

HO (I)

-29ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol oziroma solvat, označen s tem, da je pripravek prilagojen preprečevanje raka na prsih pri ljudeh, pri katerih ni posebnega tveganja za nastanek raka, ob dajanju tem ljudem omenjene spojine v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.

83. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.

84. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.

85. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.

86. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, da je omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.

87. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.

88. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.

89. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.

90. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi.

91. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.

92. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.

-3093 .Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.

94. Uporaba spojine po zahtevku 31, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.

95. Uporaba spojine po zahtevku 42, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.

96. Uporaba spojine po zahtevku 52, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.

97. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.

98. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.

99. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.