SI20107A - Metode za preprečevanje raka na dojki - Google Patents
Metode za preprečevanje raka na dojki Download PDFInfo
- Publication number
- SI20107A SI20107A SI9720070A SI9720070A SI20107A SI 20107 A SI20107 A SI 20107A SI 9720070 A SI9720070 A SI 9720070A SI 9720070 A SI9720070 A SI 9720070A SI 20107 A SI20107 A SI 20107A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- day
- breast cancer
- compound
- effective dose
- preparation
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 118
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 118
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 24
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 9
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 claims 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 abstract 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 48
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 47
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 32
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 31
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 31
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 27
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 27
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 24
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 15
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 6
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 4
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012731 temporal analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037853 Abnormal uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010049151 Neutropenic sepsis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000023146 Pre-existing disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010071368 Psychological trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002375 environmental carcinogen Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Izum je usmerjen v metodo za preprečevanje raka na prsih pri ljudeh in vljučuje v dovolj dolgem časovnem obdobju dajanje učinkovite doze spojine s formulo (I) ali njenega farmacevtsko sprejemljivega solvata oziroma soli. Poleg tega se izum nanaša na proizvode, ki vključujejo embalažo in farmacevtsko učinkovino, ki jo embalaža vsebuje, ki je spojina s formulo I ali njen farmacevtsko sprejemljiv solvat oziroma sol, pri čemer ima embalaža nalepko, na kateri je označeno, da se farmacevtska učinkovina predpisuje za preprečevanje raka na prsih.ŕ
Description
METODE ZA PREPREČEVANJE RAKA NA DOJKI
Teoretična podlaga izuma
Ta prijava se nanaša na ameriško začasno prijavo (U.S. Provisional Application) št. 60/029,850, kije bila vložena 30. oktobra 1996 in na ameriško začasno prijavo (U.S. Provisional Application) št. 60/040,260, kije bila vložena 10. marca 1997.
Karcinom oziroma rak na dojki je pri ženskah glavni medicinski problem, ki se začne v tretjem desetletju življenja in se nadaljuje skozi celotno staranje. Ocenjujejo, da ima v Združenih državah ena od osmih žensk možnost, da se pri njej razvije bolezen kdajkoli v življenju (do starosti osemdeset let), medtem ko je pri eni od osemindvajsetih žensk verjetno, da bo zaradi raka na dojki tudi umrla (Harris et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996'. pp. 159-168). Rak na dojki je tretja najpogostejša vrsta raka sploh, pri ženskah pa je najpogostejša. Pri ženskah je tudi eden glavnih vzrokov smrti, invalidnosti, psiholoških traum in ekonomskih težav. Rak na dojki je drugi najpogostejši vzrok smrti med vsemi vrstami rakov pri ženskah v Združenih državah Amerike in pri ženskah med 15. in 54. letom starosti glavni vzrok smrti, ki so povezane z rakom (Forbes, Seminars in Oncology, vol.24(l), Suppl. 1, 1997'. pp. S1-20-S1-35). K smrtnosti prispevajo tudi posredne posledice raka na dojki, vključno s posledicami napredujoče bolezni, kot so metastaze v kosteh in možganih. Zapleti, ki izhajajo iz zaviranja rasti kostnega mozga, radiacijske fibroze in nevtropenične sepse, stranskih učinkov terapevtskih posegov, kot so operacije, obsevanja in kemoterapija, kakor tudi presaditev kostnega mozga, tudi prispevajo k smrtnosti zaradi te bolezni.
Kljub intenzivnim raziskavam epidemiologijo raka na dojki še vedno slabo poznamo. Kaže, da je pomembna genetska komponenta, ki določa nagnjenost nekaterih žensk k zbolevanju, ni pa jasno, ali je ta genetska komponenta vzrok za bolezen, ali bolezen omogoča, ali pa le napoveduje bolezenski proces. Že dalj časa je znano, da se rak na dojki v nekaterih družinah bolj pogosto pojavlja, vendar pa ustrezna analiza vedno ne omogoča napovedi bolezni pri drugih družinskih članih ter ima le majhno vrednost pri napovedi obolevnosti v celotni populaciji. Danes ocenjujejo, da je le 5 % vseh primerov raka na dojki posledica genetskih predispozicij (Harris et al., Ed. Diseases ofthe Breast, 1996'. pp. 159-168).
Z obširnimi kliničnimi in farmakološkimi raziskavami so skušali razjasniti povezavo med hormonom estrogenom in vzrokom ter potekom raka na dojki. Dejavniki tveganja za
-2bolezen so predvsem povezani z dolžino celokupne izpostavljenosti ženske delovanju estrogena in vključujejo: starost ob nastopu menstruacije, število porodov, starost ob prvi kompletni nosečnosti in starost ob nastopu menopavze. Čeprav veliko vemo o povezavi med estrogenom in potekom bolezni in o pomenu estrogena pri endokrinem zdravljenju bolezni, pa je še veliko protislovij v zvezi z vlogo estrogena pri patogenezi te bolezni - predvsem, ali je estrogen povzročitelj (iniciator) bolezni, ali pa je nujni kofaktor (promotor) v procesu karcinogeneze.
Estrogen, vključno s 17-P-estradiolom, estronom in njihovimi aktivnimi metaboliti, je glavni ženski spolni hormon, vendar pa kaže, da je tudi pomemben homeostatski hormon skozi vso odraslo obdobje in to tako pri moških kot pri ženskah. Endogeni estrogen je v neki določeni koncentraciji prisoten pri vseh ljudeh, vendar pa se pri večini ne razvije rak na prsih, kar govori za podmeno, da estrogen per se ni iniciator karcinogeneze, v nasprotju z, na primer, kancerogenimi kemikalijami ali kancerogenimi snovmi iz okolja. Poleg tega je znano, da se pri ženskah po menopavzi, ko se bistveno zmanjša endogena tvorba estrogena v jajčnikih, tveganje za razvoj raka na dojki ustrezno ne zniža. Celo obratno, poleg predhodne obolelosti za rakom na dojki, je starost največji posamezni dejavnik tveganja za razvoj te bolezni. Rak na dojki je redek pri ženskah, ki so mlajše od 20 let, tveganje za bolezen pa se hitro povečuje s starostjo. V primerjavi s tveganjem pri 20 letih, je tveganje pri 40 do 49 letih 40-krat večje, pri 50 do 59 letih 60-krat večje in pri ženskah, ki so starejše od 60 let kar 90-krat večje (Forbes, Seminars in Oncology, vol.24(1), Suppl. 1, 1997: pp. S1-20-S1-35).
Ženskam med in po menopavzi pogosto predpišejo terapijo z nadomeščanjem hormona (hormone replacement therapy - HRT) z namenom, da bi ublažili simptome menopavze in zmanjšali tveganje za nastanek kardiovaskularnih bolezni, osteoporoze in drugih resnih posledic dolgotrajnega pomanjkanja estrogena. Zaradi dobro znanih podatkov o neposrednem vplivu celotne življenske izpostavljenosti estrogenu na tveganje za raka na dojki, potekajo živahne razprave o možnostih, da terapija z nadomeščanjem hormona povečuje tveganje za razvoj raka na dojki. Medtem ko je kratkotrajna HRT (manj kot 5 let) povezana z minimalnim ali nikakršnim naraščanjem tveganja, pa epidemiološke raziskave in meta-analize dolgotrajne HRT (med pet in sedem let) kažejo na 35 % do 75 % povečanje tveganja za razvoj raka na dojki (Grady et al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women., Ann Intern Med, 117: pp. 1016-1037,1992).
Teorije in dokazi v zvezi z vlogo estrogena pri patogenezi raka na dojki so kompleksni. Eksperimentalni modeli raka na dojki pri podganah zahtevajo uporabo karcinogenov za nastanek tumorja (tumorogenezo), estrogen pa je promotor in ne iniciator tega procesa. Ovariektomija pri
-3teh živalskih modelih zavira kemično inducirano karcinogenezo. Pri ljudeh časovni potek karcinogeneze ni poznan. Znano pa je, da je pri ženskah, pri katerih je nastopila menopavza pred 40 letom ali pa je bila v tem obdobju pri njih opravljena medicinska oziroma kirurška ooforektomija, tveganje za raka na dojki zmanjšano za približno 50 % v primerjavi z ženskami, pri katerih je nastopila naravna menopavza pri 50 letih (Harris et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996·. pp. 159-168). Zato je razumljivo, da so pristopi k preprečevanju raka na dojki usmeijeni v zmanjševanje izpostavljenosti estrogenu v celotnem življenskem obdobju. To je mogoče doseči s farmakološko povzročeno zmanjšano koncentracijo estrogena z dajanjem sredstva, ki zaustavi tvorbo in/ali delovanje estrogena vzdolž osi hipotalamus - hipofiza - spolne žleze. Vendar pa je ob uporabi takih sredstev težko de novo ali na drug način ekstrapolirati verjetnost za uspešno preprečevanje razvoja raka na dojki.
Za razliko od kompleksnosti vloge estrogena pri patogenezi te bolezni in kljub naraščajoči količini podatkov o tem, pa je bil dosežen precejšen napredek pri razumevanju delovanja estrogena na že razvit karcinom na dojki. V zgodnji stopnji raka na dojki predstavlja estrogen rastni faktor za večino vrst rakavih celic. Estrogen vpliva na hitro deleče se celice preko estrogenskega receptorja. Ugotovili so tudi (čeprav mehanizma ne razumemo popolnoma), da spremenjene (transformirane) rakave celice na neki stopnji razvoja bolezni izgubijo občutljivost za promotorsko delovanje estrogena. Končno postane rast večine rakavih celic neodvisna od estrogena in se zato tudi nehajo odzivati na hormonsko terapijo, ki v svojem najširšem obsegu vključuje uporabo gonadotropin sproščujočega hormona, »anti-estrogenov«, progestinov in androgenov.
Velikanski napredek pri zdravljenju raka na dojki je bil dosežen z uvedbo in razmahom hormonske terapije. Najbolj razširjena je terapija s tamoksifenom. Petletno preživetje žensk z rakom na dojki se je z uporabo te terapije bistveno povečalo. Vendar pa nadaljevanje s to terapijo preko petletnega obdobja ne doprinese k dodatnemu izboljšanju preživetja. Podatki celo kažejo, da pride pri uporabi tamoksifena preko petletnega obdobja do zmanjšanja celotnega preživetja in preživetja po ozdravljeni bolezni (NSABP B-14 Trial; Fisher et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors, J N ati Canc Inst, vol. 88 (21): pp. 1529-1542, 1996). Poleg tega pa ima tamoksifen žal tudi pomembne neugodne stranske učinke, kot so: precej zvečana pogostnost venske trombembolije, zvečana pogostnost - za 16-67% - vazomotoričnih simptomov (navali krvi v glavo ob močnem znojenju), razvoj sive mrene in tvorba aduktov z DNA, ki bi lahko povzročali raka na jetrih, kar klinično sicer ni bilo potrjeno, bilo pa je opaženo
-4na živalskih modelih. Najresnejši učinek tamoksifena pa je njegovo estrogeno delovanje v maternici, ki povzroča hiperplazijo endometrija in s tem občutno poveča nastanek endometrijskega karcinoma (3 do 4-kratno povečano tveganje pri uporabi tamoksifena dlje kot pet let) (Goldhirsch et al., Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem in One, vol. 23(4), pp. 494-505, 1996). Zaradi naštetih razlogov in zato, ker dolgotrajna uporaba tamoksifena ne izboljša preživetja, je danes terapija s tamoksifenom, ki bi bila daljša od petih let, kontraindicirana.
Podatki kažejo, da se po dolgotrajni terapiji s tamoksifenom rakove celice v dojki spremenijo, kar povzroči, da si pridobijo odpornost na antiestrogeno delovanje tamoksifena in se pričenjajo odzivati na njegove estrogene lastnosti (Santen, Editorial: Long term tamoxifen therapy: Can an antagonist become an agonist?, J Ciin Endo & Metab, vol. 81 (6), pp.20272029, 1996). Mehanizem razvoja odpornosti na terapijo s tamoksifenom je lahko povezan s spremembami na katerikoli stopnji prenosa signalov preko estrogenskih receptorjev. Nekatere spremembe ne povzročijo križne odpornosti na druge vrste terapije s hormoni, druge pa vodijo v popolno neodzivnost na vsako endokrino terapijo. Enega od mehanizmov za razvoj odpornosti na terapijo s tamoksifenom povezujejo s postopnim razvojem rakastih celic iz oblike, ki je odvisna od estrogena v obliko, ki je od estrogena neodvisna (celice, ki so bile pozitivne na estrogenski receptor postanejo nanj negativne). Zato je dolgoročna prognoza za paciente slaba tudi ob najmodernejših kombinacijah načinov zdravljenja (kirurškim, z obsevanjem in s kemoterapijo), posebej kadar so že prisotne metastaze. Jasno je torej, da so zelo zaželjeni in potrebni izboljšani terapevtski postopki in, kar je verjetno najbolj pomembno, izredno potrebna je predvsem preprečitev nastanka bolezni (de novo ali primarna preprečitev).
Čeprav so tamoksifen intenzivno raziskovali in dokazali njegovo učinkovitost pri zdravljenju že razvite bolezni, pa še ni bilo celovitih, dovolj širokih in s placebom primerjanih kliničnih raziskav, ki bi bile usmerjene v potencialno uporabo te spojine za primarno preprečitev raka na dojki. Znane so raziskave, ki nakazujejo, da se pri ženskah z rakom na eni dojki, ki so bile zdravljene s tamoksifenom, tumor na drugi dojki redkeje razvije. Čeprav je to mogoče razložiti kot posledico preprečevanja bolezni, pa ni jasno, ali gre za antimetastatično delovanje tamoksifena, ali pa za inhibicijo bolezni de novo. Razumevanje te razlike v načinu biološkega delovanja tamoksifena bi bilo zelo pomembno za preprečitev iniciacije bolezni de novo pri zdravih ženskah, pri katerih ni poznan noben dejavnik tveganja za razvoj raka na prsih.
V zadnjem desetletju so razpravljali o potrebnosti raziskav, ki bi razjasnile sposobnosti anti-estrogenske terapije za preprečitev nastanka raka na prsih de novo, še posebno ob uporabi
-5tamoksifena. Vendar pa takšne raziskave preventive raka na zdravih ženskah niso bile narejene, delno tudi zato, ker ni bilo dokazov o koristnosti tamoksifena pri tem in ker ima tamoksifen nekatere znane in nekatere potencialne toksične učinke. Pred kratkim sta bili predlagani dve taki raziskavi, obe pa sta povezani z različnimi polemikami. Posledica tega je, da so pri raziskavi, ki so jo nameravali narediti v Veliki Britaniji, podvomili o ugodnem razmerju med prednostimi in tveganjem in so jo opustili. Podobno so tudi v Italiji v skrbi zaradi nevarnosti, da tamoksifen povzroča endometrijskega raka, raziskavo o preventivnih učinkih tamoksifena opravili le na ženskah, pri katerih so predhodno naredili histerektomijo. V Združenih državah pa je bila takšna raziskava narejena pod nadzorstvom Državnega inštituta za raziskavo raka (National Cancer Institute). Ob upoštevanju dilem pri analizi take raziskave in izredne velikosti vzorca, ki je pri tem potrebna, je ameriška raziskava omejena le na ženske, pri katerih je tveganje za razvoj bolezni zelo visoko in vključuje ženske pred in po menopavzi (pri mladih ženskah mora biti tveganje enako tistemu, ki velja za 60-letne ženske, da je vključitev v raziskavo za njih primerna). Rezultati opisanih raziskav še najmanj tri leta ne bodo na voljo. (Za dodatne informacije v zvezi s potencialno uporabo tamoksifena kot kemopreventivne učinkovine pri raku na dojki, klinični sliki in definiciji o potencialni visokem tveganju glej: »Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?«, Transcript of the Hearing Before the Human Resources and Intergovernmental Relations Subcommittee of the Committee on Governmental Operations, House of Representatives of the One Hundred Second Congress, Second Session, October 22, 1992 [ISBN 0-16-044316-4] ter reference in pričevanja, ki so tam citirana).
Ker je namen preventive pri bolezni zaščita ženske pred kancerogenim dogodkom (ali pojavom predkarcenogenih poškodb) in kasnejšim napredovanjem v invazivno bolezen (karcinom), je nujna uporaba preventivnega sredstva daljši čas (Kelloff et al. Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol 4, pp.1-10, 1995). To zahteva, da se terapija izredno dobro prenaša, da ima izjemen profil varnosti in minimalne stranske učinke. Raloksifen so proučevali na več kot 12.000 osebah. Veliko količino podatkov, ki so jih dobili iz III. faze kliničnih preizkusov raloksifena kot sredstva za preprečevanje in zdravljenje osteoporoze pri ženskah po menopavzi, so analizirali glede na varnost. Če upoštevamo vse prejete doze raloksifena pri teh študijah, dobimo 12.850 pacientnih ur (patient-hours). Na osnovi skoraj triletnih kliničnih izkušenj so dokazali, da pacientke raloksifen izredno dobro prenašajo, da ima širok terapevtski indeks in da je znanih le minimalno število primerov akutne in kronične toksičnosti. Neugodni
-6učinki dolgotrajne uporabe tamoksifena, pa v primerjavi z raloksifenom, predstavljajo resne zadržke za njegovo primernost kot kemopreventivne učinkovine. (Grainger et al. Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat Med, vol.2(4), pp.381-385,1996).
Do sedaj še ni poznana nobena dokazana in učinkovita preventivna terapija za preprečitev de novo raka na prsih. Poleg tega ne potekajo oz. niso niti zasnovane nobene raziskave, ki bi bile usmerjene v preprečevanje raka na prsih pri ženskah, ki niso podvržene povečanemu tveganju za razvoj te bolezni. Očitno je, da se kaže velika potreba po preventivni terapiji za preprečitev raka na prsih, ki bi bila uporabna za celotno prebivalstvo, vključno z osebami z visokim tveganjem za razvoj bolezni in onimi, pri katerih tveganje ni povečano ter vključno z moškimi in ženskami.
Predlagani izum ponuja metodo za preprečevanje raka na prsih, vključno s preprečevanjem razvoja te bolezni de novo.
NATANČNEJŠI OPIS IZUMA
Predlagani izum se nanaša na odkritje, da so spojine s formulo I
uporabne za preprečevanje raka na prsih. Metode, ki jih ta izum omogoča, izvajamo tako, da v dovolj dolgem časovnem obdobju dajamo ljudem, ki to potrebujejo, tolikšno dozo raloksifena ali njegove soli oziroma solvata, da učinkovito prepreči raka na prsih.
Izraz »prepreči« v zvezi z rakom na prsih vključuje zmanjšanje verjetnosti, da se pri ljudeh pojavi ali razvije rak na prsih, ne vključuje pa zdravljenja pacientov, pri katerih je bil rak na prsih že diagnosticiran.
Izraz »de novo« je v zvezi s predlaganim izumom uporabljen prvenstveno v smislu, da ne pride do transformacije ali metamorfoze normalnih prsnih celic v kancerogene ali maligne. Takšna transformacija se lahko zgodi v stopnjah v isti ali hčerinskih celicah preko razvojnega procesa, ali pa kot enkraten kritični dogodek. Proces de novo je drugačen od procesa nastajanja metastaz, kolonizacije ali razširjanja že transformiranih ali malignih celic od mesta primarnega tumorja na nove lokacije. Izraz »de novo« je povezan s primarno prevencijo. Predlagani izum se
-7 nanaša tudi na dajanje spojine s formulo I pacientom s povečanim tveganjem za razvoj raka na prsih de novo ali drugače.
Oseba, pri kateri ni posebnega tveganja za razvoj raka na prsih je tista oseba, pri kateri se lahko razvije rak na prsih de novo, za katero ni bilo ugotovljeno niti posumljeno povečano tveganje za bolezen in pri kateri bolezen ni bila nikoli diagnosticirana. Največji dejavnik tveganja, ki prispeva k razvoju raka na prsih je obolelost za to boleznijo v preteklosti, in to tudi v primeru, kadar gre za osebo, ki se že pet let ne zdravi več, pri kateri ni nobenih preostalih znakov bolezni in ki jo smatrajo za »osebo, ki je preživela raka na prsih«. Drug splošno priznan dejavnik tveganja pa je pojavljanje raka na prsih v družini.
Za raloksifen, ki je klorovodikova sol spojine s formulo I, so dokazali, da se veže na estrogenski receptor. Spočetka so mislili, da deluje kot »anti-estrogen«. V nekaterih tkivih raloksifen res blokira delovanje estrogena, vendar pa v drugih tkivih aktivira iste gene kot estrogen, kaže podobno farmakologijo in se na primer v kosteh in na serumskih maščobah obnaša kot agonist estrogena. Za specifični farmakološki profil, kije značilen za raloksifen in ki se razlikuje od profila estrogena in tudi drugih »anti-estrogenov«, mislijo da je posledica specifične aktivacije in/ali supresije genov preko kompleksa raloksifen - estrogenski receptor, ki je drugačna od aktivacije in/ali supresije genov preko kompleksa estrogen - estrogenski receptor. Čeprav torej raloksifen in estrogen uporabljata isti receptor in zanj tudi kompetirata, je farmakološke poledice regulacije genov s strani teh dveh spojin težko predvideti, ker so različne ter specifične za vsakega od njiju.
Na splošno se spojina uporablja oralno v pripravkih skupaj z običajnimi ekscipiensi, razredčili ali nosilci stisnjena v tablete, ali pripravljena kot tekočina oziroma raztopina, ali pa se injicira intramuskulamo oziroma intravenozno. Lahko pa se daje tudi podkožno ali intravaginalno, pripravi pa se lahko tudi v obliki za podaljšano vzdrževalno sproščanje, ali pa se daje parenteralno, v obliki depoja in podobno.
Spojine, ki jih uporabljamo v metodah, ki so predmet predlaganega izuma, je mogoče narediti po ustaljenih postopkih, kot so tisti, ki so opisani v ameriškem patentu (U.S. Patent) št. 4.133.814, 4.418.068, 4.380.635, 5.629.425, angleški patentni prijavi (U.K. Patent Application) GB 2,293,602, objavljeni 3. marca 1996, evropski patentni prijavi (European Patent Application) 95301291, vloženi 28. februaija 1995 in objavljeni 6. septembra 1995 in patentni prijavi PCT (PCT application) PCT/USS7/04259 , ki ima mednarodni datum prijave 20. marec 1997 in datum objave okrog 26. septembra 1997, ki so vsi vključeni v reference predlaganega izuma. V splošnem je izhodna spojina za začetek postopka benzo[b]tiofen, ki ima 6-hidroksilno
-8skupino in 2-(4-hidroksifenilno) skupino. Hidroksilne skupine izhodne spojine so zaščitene, mesto 3 je acilirano, spojine s formulo I pa dobimo tako, da pri produktu zaščitne skupine odstranimo. Primeri za pripravo takih spojin so podani v ameriških in angleških patentih, ki so navedeni zgoraj.
Spojine, ki jih uporabljamo v metodah, ki so predmet predlaganega izuma, tvorijo farmacevtsko sprejemljive kisle in bazične adicijske soli z mnogimi organskimi in anorganskimi kislinami in bazami in vključujejo farmacevtsko sprejemljive soli, ki se pogosto uporabljajo v farmacevtski kemiji. Takšne soli so tudi del predlaganega izuma. Značilne anorganske kisline, ki jih uporabljamo za pripravo takšnih soli vključujejo klorovo, bromovo, jodovo, dušikovo, žveplovo, fosforno, hipofosfomo kislino in podobne. Uporabimo lahko tudi soli, ki so izvedene iz organskih kislin, kot so alifatske mono- in di-karboksilne kisline, ki so lahko tudi substituirane s hidroksilno ali fenilno skupino, aromatske kisline ter alifatske in aromatske sulfonske kisline. Takšne farmacevtsko sprejemljive soli tako vključujejo acetat, fenilacetat, trifluoroacetat, akrilat, askorbat, benzoat, klorobenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, metilbenzoat, o-acetoksibenzoat, naftalen-2-benzoat, bromid, izobutirat, fenilbutirat, β-hidroksibutirat, butin-l,4-dioat, heksin-l,4-dioat, kaprat, kaprilat, klorid, cinamat, citrat, format, fumarat, glikolat, heptanoat, hipurat, laktat, malat, maleat, hidroksimaleat, malonat, mandelat, mezilat, nikotinat, izonikotinat, nitrat, oksalat, ftalat, tereftalate, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, propiolat, propionat, fenilpropionat, salicilat, sebakat, sukcinat, suberat, sulfat, bisulfat, pirosulfat, sulfit, bisulfit, sulfonat, benzen-sulfonat, p-bromobenzensulfonat, klorobenzenesulfonat, etansulfonat, 2hidroksietansulfonat, metansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, ksilensulfonat, tartrat in podobne soli. Zaželjena sol je sol klorove kisline.
Farmacevtsko sprejemljive kisle adicijske soli praviloma pripravimo z reakcijo spojine s formulo I z ekvimolamimi ali prebitnimi količinami kisline. Na splošno izvedemo reakcijo v topilu, v katerem se topita oba reaktanta, kot n.pr. v dietiletru ali benzenu. Sol običajno kristalizira iz raztopine v času od približno ene ure do desetih dni in jo lahko od raztopine ločimo s filtracijo, ali pa topilo izženemo z običajnimi načini.
Baze, ki ji običajno uporabljamo za tvorbo soli, vključujejo amonijev hidroksid, hidrokside in karbonate alkalijskih in zemljoalkalijskih kovin, pa tudi alifatske primarne, sekundarne in terciarne amine, kakor tudi alifatske diamine. Baze, ki so posebno uporabne za pripravo adicijskih soli, vključujejo natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, amonijev hidroksid, kalijev karbonat, metilamin, dietilamin, etilendiamin in cikloheksilamin.
-9Farmacevtsko sprejemljive soli so na splošno bolj topne kot spojine iz katerih so izvedene in so zato bolj primerne za pripravke v obliki tekočin in emulzij.
Farmacevtske pripravke je mogoče izdelati po postopkih, ki so v stroki poznani. Tako lahko spojino uporabimo za izdelavo pripravkov skupaj z običajnimi ekscipiensi, razredčili ali nosilci in jih oblikujemo v tablete, kapsule, suspenzije ter praške in podobno. Primeri ekscipiensov, razredčil in nosilcev, ki so ustrezni za izdelavo pripravkov, vključujejo: polnila in dodatke, kot so škrob, sladkorji, manitol in silikatni derivati; vezivna sredstva, kot so karboksimetil celuloza in drugi celulozni derivati, alginati, želatina in polivinil pirolidon; omočilna sredstva, kot je glicerol; dezintegracij ska sredstva, kot sta kalcijev karbonat in natrijev bikarbonat; sredstva za upočasnitev raztapljanja, kot je parafin; sredstva za pospeševanje resorpcije, kot so kvartarne amonijeve spojine; površinsko aktivna sredstva, kot sta cetil alkohol in glicerol monostearat; adsorptivni nosilci, kot sta kaolin in bentonit; in maziva, kot so smukec (talk), kalcijev in magnezijev stearat in trdni polietilni glikoli.
Pripravki s temi spojinami so lahko tudi v obliki pijač ali raztopin za oralno uporabo ali pa v obliki raztopin za perenteralno uporabo, na primer intramuskulamo, subkutano ali intravenozno. Poleg tega so spojine zelo primerne tudi za izdelavo pripravkov z zadržanim sproščanjem učinkovine in podobno. Pripravki so lahko narejeni tako, da se aktivna sestavina sprosti samo ali pretežno le v določenem delu prebavnega trakta, po možnosti v daljšem časovnem intervalu. Prekrivne, ovojne in zaščitne sloje lahko naredimo na primer iz polimernih snovi ali voskov.
Učinkovita in zadostna količina ter čas trajanja jemanja spojine s formulo I, ki sta potrebna za preprečitev nastanka raka na prsih v skladu s predlaganim izumom, je odvisna od telesnih značilnosti pacienta, načina jemanja pripravka in drugih s tem povezanih dejavnikov, ki jih bo ocenil zdravnik. Zaželjen čas jemanja je najmanj šest mesecev, še bolj zaželjeno pa je jemanje vsaj eno leto ali dalj časa. Na splošno je sprejeta in učinkovita dnevna doza od okrog 0,1 do okrog 1000 mg/na dan. Zaželjena doza je od okrog 30 do okrog 200 mg/na dan, bolj zaželjena doza je od okrog 50 do okrog 150 mg/na dan in najbolj zaželjena doza je od okrog 60 do okrog 120 mg/na dan, pri čemer je doza 60 mg/na dan posebej zaželjena.
Izum ni omejen z intervalom uporabnih doz, ki so navedene. Zato navedene doze le ilustrirajo izum, pri čemer izum vključuje vse tiste intervale doz, ki so funkcionalno ustrezni za doseganje z raziskavami razjasnjenih kemo-preventivnih lastnosti spojine, ki je predmet izuma. Zato se lahko zgodi, da bodo nekateri načini dajanja spojine s formulo I omogočali drugačne
-10intervale doziranja pripravka, vendar bodo le-ti funkcionalno ekvivalentni zgoraj navedenim dozam in so zato vključeni v izum.
Poleg tega zgoraj opisane doze veljajo za klorovodikove soli spojine s formulo I. Tako doza 60 mg/na dan ustreza dozi 55,71 mg/na dan proste baze. Vsak, ki je izvežban v stroki, lahko izračuna ekvivaleno količino proste baze za vsako farmacevtsko sprejemljivo sol spojine s formulo I. Tako bi, na primer, »okrog 60 mg« pomenilo 55 do 65 mg raloksifen hidroklorida, kar ustreza 51,73 do 60,35 mg proste baze.
Prednost ima jemanje spojine s formulo I po oralni poti. Za ta namen so na voljo obrazci za izdelavo pripravkov za oralno doziranje, ki so navedeni v nadaljevanju.
Pripravki
Pripravek 1: kapsule iz želatine Za trde kapsule iz želatine potrebujemo:
| sestavina | količina (mg/kapsulo) | |
| raloksifen HCL | 30 | 200 |
| Škrob, NF | 0 | 650 |
| Škrob, sipki prah | 0 | 650 |
| Silikonska tekočina (350 centistoke) | 0 | 15 |
Sestavine zmešamo, jih spustimo skozi sito (No. 45 mesh U.S.) in z njimi napolnimo trde kapsule iz želatine.
Primeri pripravkov v kapsulah vključujejo tiste, ki so prikazani spodaj:
Pripravek 2: raloksifen kapsule sestavina količina (mg/kapsulo)
| raloksifen HCL | 30 | 200 |
| Škrob, NF | 112 | |
| Škrob, sipki prah | 225,3 | |
| Silikonska tekočina (350 centistoke) | 1,7 |
- 11 Pripravek 3: raloksifen kapsule
| sestavina | količina (mg/kapsulo) |
| raloksifen HCL | 30 - 200 |
| Škrob, NF | 108 |
| Škrob, sipki prah | 225,3 |
| Silikonska tekočina (350 centistoke) | 1,7 |
Pripravek 4: raloksifen kapsule
| sestavina | količina (mg/kapsulo) |
| raloksifen HCL | 30 - 200 |
| Škrob, NF | 103 |
| Škrob, sipki prah | 225,3 |
| Silikonska tekočina (350 centistoke) | 1,7 |
| Pripravek 5: raloksifen kapsule | |
| sestavina | količina (mg/kapsulo) |
| raloksifen HCL | 30 - 200 |
| Škrob, NF | 150 |
| Škrob, sipki prah | 397 |
| Silikonska tekočina (350 centistoke) | 3,0 |
Posamezne pripravke, ki so opisani zgoraj, lahko ustrezno spremenimo, če so na voljo smiselne različice.
Za izdelavo pripravka v obliki tablet uporabimo spodaj navedene sestavine:
Pripravek 6: tablete
| sestavina | količina (mg/tableto) | |
| raloksifen HCL | 30 | 200 |
| Celuloza, mikrokristalinična | 0 | 650 |
| Silicijev dioksid, oparjen | 0 | 650 |
| Stearinska kislina | 0 | 15 |
-12Komponente zmešamo in stisnemo v tablete.
Alternativni način priprave tablet (vsaka vsebuje 0,1 do 1000 mg aktivne sestavine) je prikazan spodaj:
Pripravek 7: tablete
| sestavina | količina (mg/tableto) |
| raloksifen HCL | 30 - 200 |
| Škrob | 45 |
| Celuloza, mikrokristalinična | 35 |
| Polivinilpirolidon | 4 |
| (kot 10% raztopina v vodi) | |
| Natrijeva karboksimetilceluloza | 4,5 |
| Magnezijev stearat | 0,5 |
| Smukec (Talk) | 1 |
Aktivno sestavino, škrob in celulozo spustimo skozi sito (No. 45 mesh U.S.) in skrbno zmešamo. Dobljenemu prahu prizmešamo raztopino polivinilpirolidona in vse skupaj spustimo skozi sito (No. 14 mesh U.S.). Tako dobimo granule, ki jih osušimo pri 50 - 60 °C in jih spustimo skozi sito (No. 18 mesh U.S.). Natrijevo karboksimetilcelulozo, magnezijev stearat in talk najprej spustimo skozi sito (No. 60 mesh U.S.), nato dodamo granulam in vse skupaj stisnemo v tablete v ustreznem stroju.
Suspenzije, ki vsebujejo po 0,1 - 1000 mg zdravila na 5 mL, pripravimo kot sledi: Pripravek 8: suspenzije
| sestavina | količina (mg/5 mL) |
| raloksifen HCL | 30 - 200 |
| Natrijeva karboksimetilceluloza | 50 mg |
| Sirup | 1,25 mg |
| Raztopina benzoeve kisline | 0,10 mg |
| Snov, ki daje okus | q. v. |
| Barvilo | q. v. |
| Prečiščena voda do | 5 mL |
-13Zdravilno substanco spustimo skozi sito (No. 45 mesh U.S.) in zmešamo z natrijevo karboksimetilcelulozo in sirupom, da dobimo gladko pasto. Raztopino benzoeve kisline, snov, ki daje okus, in barvilo razredčimo z nekaj vode in med mešanjem dodamo pasti. Končno dodamo še zadostno količino vode, da dobimo zahtevani volumen suspenzije.
Zaželjeni pripravki v obliki tablet vključujejo tudi pripravka, ki sta opisana spodaj:
Pripravek 9:
| sestavina | količina (mg) | vloga |
| raloksifen HCL | 60,0 | aktivna snov |
| s pršenjem sušena laktoza | 50,0 | topno razredčilo |
| brezvodna laktoza | 12,0 | topno razredčilo |
| povidone | 12,0 | vezivno sredstvo |
| polisorbat 80 | 2,4 | sredstvo za omočenje |
| crospovidone | 14,4 | dezintegracij sko sredstvo |
| magnezijev stearat | 1,2 | mazivo |
| (teža jedra tablete | 240,0) | |
| prekrivni sloj | ||
| Barvilo (color mixture white) | 12,0 | sredstvo za obarvanje |
| Smukec (talk) | sledovi | dodatek za gladkost in sijaj površine |
| kamauba vosek | dodatek za gladkost in sijaj površine |
Pripravek 10:
| sestavina | količina (mg) | vloga |
| raloksifen HCL | 60,0 | aktivna snov |
| s pršenjem sušena laktoza | 29,4 | topno razredčilo |
| brezvodna laktoza | 120,0 | topno razredčilo |
| povidone | 12,0 | vezivno sredstvo |
| polisorbat 80 | 2,4 | sredstvo za omočenje |
| crospovidone | 14,4 | dezintegracij sko sredstvo |
| magnezijev stearat | 1,2 | mazivo |
| (teža jedra tablete | 240,0) | |
| prekrivni sloj | ||
| barvilo (color mixture white) | 12,0 | sredstvo za obarvanje |
| smukec (talk) | dodatek za gladkost in sijaj površine | |
| kamauba vosek | sledovi | dodatek za gladkost in sijaj površine |
-14POTEK TESTIRANJA
V podporo uporabnosti predlaganega izuma v nadaljevanju podajamo preliminarne varnostne rezultate III. faze kliničnih preizkusov raloksifena.
Večina primerov raka na prsih je bilo najdenih pri raziskavi zdravljenja osteoporoze, ki je še v teku in vključuje 7704 žena v menopavzi z ugotovljeno osteoporozo. Poleg tega so v okviru manjših študij žena v menopavzi s povečanim tveganjem za osteoporozo poročali še o dodatnih primerih raka na prsih. Raziskave, o katerih poročamo tukaj, so bile dvojno-slepe in kontrolirane s placebom. Večina jih je trajala približno tri leta in so bile načrtovane z namenom, da bi ugotovili učinkovitost raloksifena pri preprečevanju ali zdravljenju osteoporoze pri ženah v menopavzi. Poleg tega raziskave podajajo informacijo o stanju kardiovaskularnega sistema in drugih glavnih zdravstvenih razmerah (vključno s pogostnostjo raka na prsih). Naključno izbrane pacientke so dobivale ali placebo ali pa po 30 mg, 60 mg, 120 mg oziroma 150 mg zdravila na dan oralno. Niti pacienti niti raziskovalci med poskusom niso bili seznanjeni s količino in vrsto snovi, ki so jih pacienti dobivali (dvojno-slepa raziskava). Vsi pacienti v vseh skupinah so dobivali kalcij (približno 500 mg na dan). Pacienti v veliki raziskavi, ki je zajela 7704 paciente, so dodatno dobivali še vitamin D, 400 - 600 IU/dan.
Poskusne osebe pri teh raziskavah so žene v menopavzi (najmanj 2 leti po zadnji menstruaciji) v starosti od približno petinštirideset do približno osemdeset let.
Značilni kriteriji za izključitev pacientk iz teh raziskav so bili; 1) resna sistemska bolezen, 2) akutna ali kronična bolezen jeter, 3) znatno zmanjšano delovanje ledvic, 4) povečano medicinsko ali psihiatrično tveganje za vključitev v raziskave, n. pr. zaradi zlorabe drog ali alkohola in podobno, 5) pojav katerekoli vrste raka pred manj kot petimi leti od vstopa v raziskavo, z izjemo površinskih lezij zaradi n. pr. raka bazalnih celic kože, 6) pojav nenormalnih krvavitev iz maternice. Najpomembnejši izključitveni kriterij je bila izključitev žensk, ki so imele raka na prsih ali kako drugo novotvorbo v času raziskave ali kadarkoli v preteklosti. S pomočjo teh izključitvenih kriterijev so dobili populacijo, ki je odsevala povprečno populacijo glede na tveganje za razvoj raka na prsih, ali z drugimi besedami, populacijo oseb brez kakega posebno povečanega tveganja za razvoj raka na prsih.
Pred vključitvijo v raziskave so bile vse potencialne kandidatke zdravstveno pregledane. Morale so tudi razkriti svoje dolgoletno in trenutno zdravstveno stanje. Pri vseh pacientkah so
- 15zahtevali osnovni pregled dojk z mamografija ali ultrazvokom, ki ni smel biti narejen več kot 12 mesecev pred začetkom sodelovanja v raziskavi. Pri večini raziskav zahtevajo kontrolni mamogram vsaki dve leti, priporočajo pa vsakoletnega. Vse osebe z diagnosticiranim ali javljenim rakom na dojki so nemudoma izključili iz raziskav in jih napotili na ustrezno onkološko preizkavo in nego.
Pri vseh osebah, ki so dobivale placebo najmanj 6 mesecev in tistih, ki so dobivale raloksifenski pripravek najmanj 1 mesec, so skupaj odkrili 42 primerov raka na prsih: 24 v skupini, kije dobivala placebo in 18 v skupini, kije dobivala raloksifen. Celokupno razmerje za vse naključno uvrščene pacientke (raloksifen proti placebu) je približno 2:1.
Rezultati, ki so prikazani v tabelah 1 - 4, veljajo za osebe s histopatološko diagnozo raka na prsih. Podatki vključujejo tudi rezultate neobvezne vsakoletne mamografije, kakor tudi obvezne kontrolne mamografije na dve leti. Potem, ko je bila postavljena diagnoza, so bile te osebe izključene iz raziskave, njihov status pa je bil dekodiran, da so bili lahko uvrščeni v ustrezno skupino glede na pripravek, ki so ga dobivali.
V okviru študij, o katerih poročamo tukaj, je bilo število pacientk, ki so bile naključno izbrane v tisto skupino, ki je dobivala placebo, približno 3195. Število pacientk, ki so bile naključno izbrane v skupine, ki so dobivale raloksifen, je bilo vseh skupaj približno 6681. (V veliki študiji, ki zajema 7704 pacientke, status oziroma pripadnost oseb v posamezne skupine še ni bila dekodirana za tiste pacientke, ki so še vedno vključene v raziskavo. Zato je število pacientk v posamezni skupini le ocenjeno.)
Rezultati, ki so prikazani spodaj, veljajo za pacientke, pri katerih so diagnosticirali rak na prsih kadarkoli v času raziskave, vendar pa najmanj en mesec po vključitvi v posamezne skupine, ki so dobivale zdravilo (placebo ali raloksifen). V tabeli 1 so predstavljeni rezultati vseh s placebom kontroliranih raziskav, kjer so združeni podatki za vse skupine pacientk, ki so dobivale različne doze raloksifena. V tabeli 2 prikazujemo rezultate le za tisti del primerov iz tabele 1, ki pripadajo pacientkam, vključenim v veliko raziskavo s 7704 pacientkami; v tej skupini so našli tudi večino od v celoti 42 odkritih primerov raka na prsih. Pri tej študiji gre za dve skupini, od katerih je ena dobivala 60 mg raloksifena na dan, druga pa 120 mg raloksifena na dan. Ker pogostnost raka na prsih narašča s starostjo pacientk, je pričakovati, da bo v tej študiji izkazano višje število primerov raka na prsih [ob vstopu v raziskavo je bila tu povprečna starost pacientk 67 let]. V tabelah je prikazano število primerov raka na prsih (n) v vsaki skupini, celotno število pacientk v tej skupini (N), ocena relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih in 95 % interval zaupanja za relativno ogroženost za razvoj raka na prsih. Opozarjamo, da
-16zgomja meja 95 % intervala zaupanja za relativno ogroženost za razvoj raka na prsih, ki je manjša od 1,0 , predstavlja statistično značilen dokaz (pri 5% ravni) za to, daje pogostnost raka na prsih v skupini, ki je dobivala raloksifen manjša kot v skupini, ki je dobivala placebo.
| Tabela 1. | Analiza relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih Združeni rezultati vseh s placebom kontroliranih raziskav | |||
| Čas od vstopa | placebo | raloksifen | relativna | 95% interval |
| v študijo do | št. primerov | št. primerov | ogroženost | zaupanja za |
| diagnoze | n/N(%) | n/N(%) | (raloksifen proti | relativno |
| placebu) | ogroženost | |||
| najmanj 1 mesec | 24/3195 | 18/6681 | 0,36 | (0,20, 0,64) |
| najmanj 12 mesecev | 21/3195 | 10/6681 | 0,23 | (0,11 , 0,45) |
| Tabela 2. | Analiza relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih Velika študija (7704 pacientke) zdravljenja žensk po menopavzi z ugotovljeno osteoporozo | |||
| Čas od vstopa | placebo | raloksifen | relativna | 95% interval |
| v študijo do | št. primerov | št. primerov | ogroženost | zaupanja za |
| diagnoze | n/N(%) | n/N(%) | (raloksifen proti | relativno |
| placebu) | ogroženost | |||
| najmanj | 21/2659 | 12/5317 | 0,29 | (0,15, 0,55) |
| 1 mesec | ||||
| najmanj | 18 / 2659 | 5/5317 | 0,14 | (0,06, 0,32) |
| 12 mesecev |
Rezultati teh s placebom kontroliranih raziskav, jasno kažejo, daje bila pri pacientkah, ki so bile naključno izbrane v skupino, ki je dobivala raloksifen, pogostnost raka na prsih zmanjšana. Grobo ocenjena relativna ogroženost po vsaj enem mesecu od naključno določenega vstopa v raziskavo je 0,36 ob 95% intervalu zaupanja (0,20,0,64), kar kaže na 64% zmanjšanje pogostnosti raka na prsih. Če upoštevamo le veliko študijo (7704 pacientke) zdravljenja žensk, je grobo ocenjena relativna ogroženost 0,29 ob 95% intervalu zaupanja (0,15,0,55), kar kaže na 71% zmanjšanje pogostnosti raka na prsih. Ti rezultati imajo veliko statistično značilnost.
Ker rak, ki smo ga diagnosticirali najmanj eno leto po naključni uvrstitvi v preiskovane skupine, najverjetneje klinično pred vstopom v študijo ni bil prisoten, smo analizirali tudi podatke o le tistih primerih, ki so bili odkriti vsaj 12 mesecev po uvrstitvi v študijo. Za združene rezultate vseh s placebom kontroliranih raziskav je grobo ocenjena relativna ogroženost 0,23 ob
- 1795% intervalu zaupanja (0,11 , 0,45), kar ustreza 77% zmanjšanju pogostnosti raka na prsih. Za veliko študijo (7704 pacientke) zdravljenja žensk, je grobo ocenjena relativna ogroženost 0,14 ob 95% intervalu zaupanja (0,06,0,32), kar ustreza 86% zmanjšanju pogostnosti raka na prsih.
Za nadaljno analizo pojavljanja tumorjev v odvisnosti od časa trajanja raziskave smo v tabelah 3 in 4 prikazali podatke o relativni ogroženosti, ki smo jih razvrstili v tri časovna obdobja: 1) primeri, ki so bili diagnosticirani ob osnovni mamografiji, to pomeni vse tiste primere, ki so bili diagnosticirani med 1 in 6 meseci sodelovanja pri raziskavi; 2) primeri, ki so bili diagnosticirani ob mamografiji po enem letu, to pomeni vse tiste primere, ki so bili diagnosticirani med 6 in 18 meseci sodelovanja pri raziskavi; in 3) primeri, ki so bili diagnosticirani ob mamografiji po dveh letih, to pomeni vse tiste primere, ki so bili diagnosticirani med 18 in 30 meseci sodelovanja pri raziskavi.
V tabeli 3 je predstavljena relativna ogroženost za nastanek raka na prsih za vsako časovno obdobje vseh s placebom kontroliranih raziskav. V tabeli 4 prikazujemo rezultate le za tisti del primerov iz tabele 3, ki pripadajo pacientom, vključenim v veliko raziskavo s 7704 pacientkami. Iz obeh tabel je razvidno, da se relativna ogroženost za razvoj raka na prsih zmanjšuje z daljšanjem časa sodelovanja v raziskavi. Relativna ogroženost doseže statistično značilnost pri dveh letih sodelovanja pri raziskavah.
| Tabela 3. | Časovna analiza relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih Združeni rezultati vseh s placebom kontroliranih raziskava | |||
| Čas | placebo | raloksifen | relativna | 95% interval |
| mamografijeb | št. primerov | št. primerov | ogroženost | zaupanja za |
| relativno | ||||
| ogroženost | ||||
| osnovna | 2 | 5 | 1,20 | (0,23 ,6,15) |
| (1-6 mesecev) | ||||
| po enem letu | 6 | 7 | 0,56 | (0,19, 1,63) |
| (6-18 mesecev) | ||||
| po dveh letih | 16 | 5 | 0,15 | (0,06, 0,36) |
| (18-30 mesecev) |
a naključna porazdelitev - raloksifen:placebo je 2,1:1 b pri eni pacientki je bil rak na prsih diagnosticiran po 30 mesecih in je bila zato izključena iz te analize
-18Tabela 4. Časovna analiza relativne ogroženosti za razvoj raka na prsih Velika študijaa (7704 pacientke) zdravljenja žensk po menopavzi z ugotovljeno osteoporozo
| Čas | placebo | raloksifen | relativna | 95% interval |
| mamografije | št. primerov | št. primerov | ogroženost | zaupanja za relativno ogroženost |
| osnovna | 2 | 5 | 1,25 | (0,24, 6,42) |
| (1-6 mesecev) | ||||
| po enem letu | 6 | 4 | 0,33 | (0,10, 1,11) |
| (6-18 mesecev) | ||||
| po dveh letih | 13 | 3 | 0,12 | (0,04, 0,33) |
| (18-30 mesecev) |
a naključna porazdelitev - raloksifen:placebo je 2,1:1
Kot končni povzetek smo na sliki 1 predstavili pogostnost raka na prsih v vseh s placebom kontroliranih raziskavah. (Pri analizi smo izključili eno pacientko, ker so pri njej diagnosticirali raka na prsih po več kot 30 mesecih sodelovanja pri raziskavi, tako da graf predstavlja približno enako časovno obdobje pri obeh skupinah.) Obe krivulji (za placebo in za raloksifen) sta skoraj enaki do časovnega obdobja enega leta, kasneje pa se ločita, pri čemer pogostnost raka na dojki pri skupini, ki je dobivala placebo, narašča hitreje kot pri skupini, ki je dobivala raloksifen.
Kratek opis slike
SLIKA 1 kaže pogostnost raka na prsih pri pacientih, ki so dobivali placebo ali raloksifen, pri primerjalnih študijah z uporabo placeba.
Claims (7)
1. Proizvod, označen s tem, da vključuje embalažo in farmacevtsko učinkovino, ki jo embalaža vsebuje, pri čemer ima embalaža nalepko, na kateri je označeno, da se v preparatu vsebujoča farmacevtska učinkovina lahko skozi dovolj dolgo časovno obdobje in v učinkoviti dozi, pri čemer je omenjeno časovno obdobje najmanj eno leto, predpisuje ljudem (osebam) za preprečevanje raka na prsih, pri tem pa je farmacevtska učinkovina spojina s formulo I ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol oziroma solvat.
2. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.
3. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.
4. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.
5. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je okrog 60 mg/dan.
6. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.
-207. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.
8. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.
9. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi, ki ni posebej ogrožena za razvoj raka na prsih.
10. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).
11 .Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi.
12.Proizvod, označen s tem, da vključuje embalažo in farmacevtsko učinkovino, ki jo embalaža vsebuje, pri čemer ima embalaža nalepko, na kateri je označeno, da se v preparatu vsebujoča farmacevtska učinkovina lahko skozi dovolj dolgo časovno obdobje in v učinkoviti dozi, pri čemer je omenjeno časovno obdobje najmanj eno leto, predpisuje ženskam po menopavzi za preprečevanje raka na prsih, pri tem pa je farmacevtska učinkovina spojina s formulo I
HO (I) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol oziroma solvat.
13. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.
14. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.
-21 15. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.
16. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je okrog 60 mg/dan.
U.Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.
18. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.
19. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.
20. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi, ki ni posebno ogrožena za razvoj raka na prsih.
21. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, da je omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).
22. Proizvod, označen s tem, da vključuje embalažo in farmacevtsko učinkovino, ki jo embalaža vsebuje, pri čemer ima embalaža nalepko, na kateri je označeno, da se v preparatu vsebujoča farmacevtska učinkovina lahko skozi dovolj dolgo časovno obdobje in v učinkoviti dozi, pri čemer je omenjeno časovno obdobje najmanj eno leto, predpisuje za preprečevanje raka na prsih ljudem, ki niso posebej ogroženi za razvoj raka na prsih, pri tem pa je farmacevtska učinkovina spojina s formulo I ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol oziroma solvat.
-2223. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.
24. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.
25. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, ki je med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.
26. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje učinkovito dozo spojine s formulo I, kije okrog 60 mg/dan.
27. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.
28. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, da omenjena nalepka označuje, da je časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.
29. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.
30. Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi.
31 .Uporaba spojine s formulo,
-23ali njene farmacevtsko sprejemljive soli oziroma solvata, za pripravo zdravila za preprečevanje raka na prsih pri ljudeh, označena s tem, da se zdravilo v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje predpisuje ljudem, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.
32. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.
33. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.
34. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.
35. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.
36. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.
37. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.
38. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.
39. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi brez posebnega tveganja za razvoj raka na prsih.
40. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).
41. Uporaba spojine po zahtevku 31, označena s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi.
-2442,Uporaba spojine s formulo, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli oziroma solvata, za pripravo zdravila za preprečevanje raka na prsih pri ženskah po menopavzi, označena s tem, da se zdravilo v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje predpisuje omenjenim ženskam po menopavzi, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.
43. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.
44. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.
45. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.
46. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.
47. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.
48. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.
49.Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.
-2550. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjena oseba ženska po menopavzi brez posebnega tveganja za razvoj raka na prsih.
51. Uporaba spojine po zahtevku 42, označena s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo {de novo).
52. Uporaba spojine s formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli oziroma solvata, za pripravo zdravila za preprečevanje raka na prsih pri ljudeh, ki niso posebej ogroženi za razvoj raka na prsih, označena s tem, da se zdravilo v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje predpisuje ljudem, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.
5 3. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.
54. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.
55. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.
56. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.
57. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.
-2658. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.
59. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.
60. Uporaba spojine po zahtevku 52, označena s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi.
61. Farmacevtski pripravek, ki vključuje kot aktivno sestavino spojino s formulo ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol oziroma solvat, označen s tem, da je pripravek prilagojen preprečevanju raka na prsih pri ljudeh ob dajanju tem ljudem omenjene spojine v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.
62. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.
63. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.
64. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.
65. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.
-2766. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.
67. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.
68. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.
69. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi brez posebnega tveganja za razvoj raka na prsih.
70. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).
71. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi.
72. Farmacevtski pripravek, ki vključuje kot aktivno sestavino spojino s formulo
H« (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol oziroma solvat, označen s tem, da je pripravek prilagojen preprečevanju raka na prsih pri ženskah po menopavzi ob dajanju tem ženskam omenjeno spojino v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.
-2873. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.
74. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.
7 5. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.
76. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, da je omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.
77. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.
78. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.
79. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.
80. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi brez posebnega tveganja za razvoj raka na prsih.
81. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih razvit na novo (de novo).
82. Farmacevtski pripravek, ki vključuje kot aktivno sestavino spojino s formulo I
OH
HO (I)
-29ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol oziroma solvat, označen s tem, da je pripravek prilagojen preprečevanje raka na prsih pri ljudeh, pri katerih ni posebnega tveganja za nastanek raka, ob dajanju tem ljudem omenjene spojine v učinkoviti dozi in dovolj dolgo časovno obdobje, pri tem pa je omenjeno časovno obdobje dolgo najmanj eno leto.
83. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 30 mg/dan in okrog 200 mg/dan.
84. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 50 mg/dan in okrog 150 mg/dan.
85. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjena učinkovita doza med okrog 60 mg/dan in okrog 120 mg/dan.
86. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, da je omenjena učinkovita doza okrog 60 mg/dan.
87. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata najmanj dve leti.
88. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, da je omenjeno časovno obdobje dajanja preparata dolgo oz. kronično.
89. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjena spojina hidrokloridna sol.
90. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, da je omenjena oseba ženska po menopavzi.
91. Proizvod po zahtevku 1, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.
92. Proizvod po zahtevku 12, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.
-3093 .Proizvod po zahtevku 22, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.
94. Uporaba spojine po zahtevku 31, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.
95. Uporaba spojine po zahtevku 42, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.
96. Uporaba spojine po zahtevku 52, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.
97. Farmacevtski pripravek po zahtevku 61, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.
98. Farmacevtski pripravek po zahtevku 72, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.
99. Farmacevtski pripravek po zahtevku 82, označen s tem, daje omenjeni rak na prsih invaziven rak na prsih.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2985096P | 1996-10-30 | 1996-10-30 | |
| GBGB9624800.0A GB9624800D0 (en) | 1996-11-29 | 1996-11-29 | Methods of preventing breast cancer |
| US4026097P | 1997-03-10 | 1997-03-10 | |
| PCT/US1997/019779 WO1998018449A1 (en) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Methods of preventing breast cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20107A true SI20107A (sl) | 2000-06-30 |
Family
ID=27268608
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9730529T SI0839532T1 (sl) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Izboljšave povezane s preprečevanjem razvoja raka na dojkah z administracijo raloksifena |
| SI9720070A SI20107A (sl) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Metode za preprečevanje raka na dojki |
| SI9730752T SI1369115T1 (sl) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Postopek za preprecevanje raka na dojki z administracijo raloksifena |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9730529T SI0839532T1 (sl) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Izboljšave povezane s preprečevanjem razvoja raka na dojkah z administracijo raloksifena |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9730752T SI1369115T1 (sl) | 1996-10-30 | 1997-10-29 | Postopek za preprecevanje raka na dojki z administracijo raloksifena |
Country Status (43)
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| GB9624800D0 (en) * | 1996-11-29 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer |
| FI109332B (fi) | 1998-12-17 | 2002-07-15 | Orion Yhtymae Oyj | Toremifeenin liukoisia koostumuksia |
| FI982733A7 (fi) * | 1998-12-17 | 2000-06-18 | Orion Yhtymae Oyj | Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia |
| ES2236536T3 (es) | 2001-05-22 | 2005-07-16 | Eli Lilly And Company | Derivados tetrahidroquinolino para la inhibicion de enfermedades asociadas con la privacion de estrogenos o con una respuesta fisiologica aberrante a estrogenos endogenos. |
| ES2259376T3 (es) | 2001-05-22 | 2006-10-01 | Eli Lilly And Company | 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 2-sustituidas y sus derivados, composiciones y procedimientos. |
| US20040225200A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Edmundson Catherine M. | System and method of analyzing the health of a population |
| GR1005694B (el) * | 2005-06-08 | 2007-10-22 | Αλεξης Μιχαηλ | Ιστοειδικα αντιοιστρογονα ειδικα για τον αλφα υποδοχεα των οιστρογονων |
| UA97813C2 (uk) * | 2006-12-05 | 2012-03-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу |
| MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
| MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
| MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| CN102973573B (zh) * | 2012-11-28 | 2015-04-08 | 玉林师范学院 | 一种人乳腺癌细胞抑制剂及制备方法 |
| CN103830197A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-06-04 | 崔书豪 | 一种盐酸雷洛昔芬分散片及其制备方法 |
| CN116650484A (zh) * | 2023-05-11 | 2023-08-29 | 南通大学 | 一种乳腺癌相关蛋白的抑制剂及其应用 |
| MX2023013107A (es) * | 2023-11-06 | 2025-06-02 | Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N | Composiciones sinergicas de loratadina-raloxifeno-sorafenib para el tratamiento de cancer hepatico. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| KR950010891A (ko) * | 1993-10-15 | 1995-05-15 | 피터 지. 스트링거 | 내성 종양을 치료하는 방법 |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| IL112746A (en) * | 1994-03-02 | 1999-12-31 | Lilly Co Eli | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising raloxifene hydrochoride |
| US5604248A (en) * | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
| US5521214A (en) * | 1995-01-25 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting environmental estrogens |
| US5821254A (en) | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
| UA57596C2 (uk) * | 1996-03-26 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Похідне бензотіофену, фармацевтична лікарська форма, фармацевтична композиція, спосіб лікування остеопорозу та спосіб зниження рівнів ліпідів |
-
1997
- 1997-10-27 CZ CZ973412A patent/CZ341297A3/cs unknown
- 1997-10-27 YU YU42397A patent/YU42397A/sh unknown
- 1997-10-27 CZ CZ0341197A patent/CZ300261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 CA CA002219377A patent/CA2219377A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-27 IL IL12202697A patent/IL122026A0/xx unknown
- 1997-10-27 CA CA002219070A patent/CA2219070C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-27 IL IL12202597A patent/IL122025A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-28 NO NO974973A patent/NO974973D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-28 NO NO19974972A patent/NO322468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-28 ES ES09702225A patent/ES2135343A1/es not_active Withdrawn
- 1997-10-28 MY MYPI97005106A patent/MY121623A/en unknown
- 1997-10-28 NZ NZ329042A patent/NZ329042A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-28 ES ES009702224A patent/ES2135342B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 GB GB9722796A patent/GB2318733A/en not_active Withdrawn
- 1997-10-29 LU LU90158A patent/LU90158B1/fr active
- 1997-10-29 DK DK03102726T patent/DK1369115T3/da active
- 1997-10-29 BR BR9712703-5A patent/BR9712703A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 SI SI9730529T patent/SI0839532T1/sl unknown
- 1997-10-29 GR GR970100409A patent/GR970100409A/el not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 EE EEP199900162A patent/EE03663B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 NL NL1007386A patent/NL1007386C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 SG SG9703900A patent/SG83672A1/en unknown
- 1997-10-29 EP EP03102726A patent/EP1369115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 BE BE9700864A patent/BE1011381A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 WO PCT/US1997/019779 patent/WO1998018449A1/en not_active Ceased
- 1997-10-29 LU LU90157A patent/LU90157B1/fr active
- 1997-10-29 AT AT97308588T patent/ATE239475T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 GR GR970100408A patent/GR1003189B/el not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 AP APAP/P/1999/001494A patent/AP971A/en active
- 1997-10-29 WO PCT/US1997/019726 patent/WO1998018325A1/en not_active Ceased
- 1997-10-29 GE GEAP19974831A patent/GEP20032910B/en unknown
- 1997-10-29 PT PT03102726T patent/PT1369115E/pt unknown
- 1997-10-29 FR FR9713580A patent/FR2756490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 GB GB9722801A patent/GB2318734B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 DE DE69736644T patent/DE69736644T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 AU AU50056/97A patent/AU5005697A/en not_active Abandoned
- 1997-10-29 IT IT97MI002433A patent/IT1298470B1/it active IP Right Grant
- 1997-10-29 PT PT97308588T patent/PT839532E/pt unknown
- 1997-10-29 DE DE69721692T patent/DE69721692T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 EP EP97308588A patent/EP0839532B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 SK SK559-99A patent/SK287047B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 TR TR1999/00951T patent/TR199900951T2/xx unknown
- 1997-10-29 SG SG1997003899A patent/SG72765A1/en unknown
- 1997-10-29 EA EA199900431A patent/EA002054B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 ES ES03102726T patent/ES2271476T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 FR FR9713579A patent/FR2755014B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 EA EA200100716A patent/EA006083B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 UA UA97105259A patent/UA46762C2/uk unknown
- 1997-10-29 CH CH02512/97A patent/CH691847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 IE IE19970773A patent/IE970773A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 AU AU50051/97A patent/AU5005197A/en not_active Abandoned
- 1997-10-29 RO RO99-00482A patent/RO120813B1/ro unknown
- 1997-10-29 BE BE9700865A patent/BE1011382A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 AT AT03102726T patent/ATE338551T1/de active
- 1997-10-29 ES ES97308588T patent/ES2197312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 IT IT97MI002434A patent/ITMI972434A1/it not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 IE IE19970772A patent/IE970772A1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 NL NL1007387A patent/NL1007387C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 HU HU9701778A patent/HUP9701778A3/hu unknown
- 1997-10-29 DK DK97308588T patent/DK0839532T3/da active
- 1997-10-29 EP EP97308626A patent/EP0839533A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-29 SI SI9720070A patent/SI20107A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 CH CH02511/97A patent/CH693820A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 HU HU9701777A patent/HUP9701777A3/hu unknown
- 1997-10-29 SI SI9730752T patent/SI1369115T1/sl unknown
- 1997-10-30 AR ARP970105048A patent/AR013864A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-30 CN CN97122530A patent/CN1182591A/zh active Pending
- 1997-10-30 CN CN97122526A patent/CN1182590A/zh active Pending
- 1997-10-30 JP JP9298654A patent/JPH10147529A/ja active Pending
- 1997-10-30 AR ARP970105049A patent/AR010538A1/es unknown
- 1997-10-30 AU AU43648/97A patent/AU4364897A/en not_active Abandoned
- 1997-10-30 JP JP9298682A patent/JPH10147530A/ja not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-26 LV LVP-99-66A patent/LV12353B/en unknown
- 1999-04-27 IS IS5035A patent/IS5035A/is unknown
- 1999-04-28 BG BG103369A patent/BG63841B1/bg unknown
- 1999-05-18 GB GBGB9911557.8A patent/GB9911557D0/en not_active Ceased
- 1999-08-05 US US09/368,688 patent/US6303634B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-16 US US09/931,159 patent/US20020019418A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI20107A (sl) | Metode za preprečevanje raka na dojki | |
| RU2203060C2 (ru) | Способ профилактики рака молочной железы | |
| US20040167170A1 (en) | Methods of preventing breast cancer | |
| KR100522646B1 (ko) | 유방암의예방방법 | |
| AU2004231254B8 (en) | Methods of preventing breast cancer | |
| NZ292017A (en) | Use of raloxifene to treat endometrial cancer | |
| IL152080A (en) | Use of raloxifene or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof in the preparation of a medicament for preventing breast cancer | |
| HK1010493A (en) | Methods of preventing breast cancer by the administration of raloxifene | |
| MXPA97008341A (en) | Procedures to prevent the cancer of m | |
| KR19980033284A (ko) | 개선된 유방암 예방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20080724 |