BG63841B1

BG63841B1 - Методи за предотвратяване рак на гърдата

Info

Publication number: BG63841B1
Application number: BG103369A
Authority: BG
Inventors: Fredric COHEN; Joan GLUSMAN; Ronald KNICKERBOCKER; Nikolaus NICKELSEN; Teri SCOTT; Robert Eckert
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1999-04-28
Publication date: 2003-03-31
Also published as: GEP20032910B; GB2318733A; AP9901494A0; CN1182590A; WO1998018325A1; SG83672A1; GB2318734A; HUP9701777A3; AU5005197A; NO974972L; PT839532E; ES2135342B1; DE69721692T2; IL122026A0; EE03663B1; ITMI972433A1; US20020019418A1; ITMI972434A1; EP1369115A1; DE69736644T2

Abstract

Методът се осъществява, като на пациентки за достатъчен срок от време се прилага ефективно количество от съединение с формула и негови фармацевтично приемливи соли и солвати.

Description

Предшестващо състояние на техниката

Ракът или карциномът на гърдата е главен медицински проблем за жена, започващ в третото десетилетие от живота и продължаващ във всяко отношение до отстраняването й. Общоприето е да се оценява, че в Съединените щати на една от всеки осем жени се случва да развие заболяването през живота си (при възраст осемдесет), докато една на двадесет и осем жени има риск да умре от рак на гърдата (Harris et. Al., Ed. Diseases of the Breast, 1996: pp. 159-168). Карцином на гърдата е третият най-много разпространен рак при жените. Той е главната причина за смъртността при жените, както и причина за безсилие, физиологична травма и икономическа загуба. Карцином на гърдата е втората най-много разпространена причина за смъртоносен рак при жените в Съединените щати, и за жените на възраст между 15 и 54 години, и е главната причина за рак, свързан с летален изход (Forbes, Seminar in Oncology, vol 24 (1), Suppl 1, 1997: pp.Sl-20-Sl-35). Индиректни ефекти на заболяването също допринасят за смъртността от рак на гърдата, включващи последствия от напреднало заболяване, такова като метастази на костта и мозъка. Усложнения, възникващи от потискане на костен мозък, радиационна фиброза и неутропенен сепсис, колатерални ефекти от терапевтични интервенции, такива като хирургия, лечение с радиоактивни вещества, химиотерапия или трансплантация на костен мозък - също допринасят за заболеваемост и смъртност от това заболяване.

Епидемиологията на това заболяване, въпреки че е обект на интензивно изследване, е все още недобре разбрана. Тук изглежда съществува съществен генетичен компонент, който предразполага някои жени да прихващат заболяването. Все още не е ясно дали този генетичен компонент е възбудител или позволяващ заболяването, или само предсказател на болестния процес. Въпреки че е известно от дълго време, че карциномът на гърдата има склонност към разпространение по-често в някои семейства, такива анализи не винаги предсказват разпространение на заболяването върху други членове от семейството и е от малко значение за предсказване на неговото широко разпространение в общата популация. Общоприета е оценката, че само 5% от всички случаи на рак на гърдата са резултат от генетично предразположение (Harris et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996: pp. 159-168).

Екстензивно клинично и фармакологично изследване е проведено при опит да се изясни връзката между естрогенния хормон и причината и поддържането на карцином на гърдата. Рисковите фактори за заболяването са главно свързани с продължителността на кумулативно естрогенно излагане на жените и включват: възраст по времето на полово съзряване от първата менструация до около 18 години (менархе), способност за детераждане, възраст по времето на първата доносена бременност, и менопауза. Въпреки че много се знае за връзката на естрогена при под държане на заболяването и важността на естрогенната зависимост с отношение към ендокринното лечение на заболяването, това е значителен спор върху ролята на естрогена в патогенезата на това заболяване, т.е. дали естрогенът е причиняващ агент (инициатор), или задължителен ко-фактор (промотор) в процеса на карциногенезата. Естрогенен хормон, който включва 17-Р-естрадиол, естрон и негови активни метаболити, е главният секссвързан хормон у жените, но допълнително, изглежда съществува важен хомеостатичен хормон, както при мъжете, така и при жените, през техния пълнолетен живот. Всички хора имат някакво ниво на ендогенозен естроген. Все още огромно болшинство от хора не развива карцином на гърдата, поддържащи положение, при което естрогенът, per se, не е инициатор на карциногенезата, такова както е случаят с карциногенен химикал или околна среда. Допълнително, жени като тези, преминаващи през менопауза с идваща като последица загуба на производство на ендогенен овариален естроген, не е практика за пропорционална редукция на техния риск от заразяване с това заболяване. Действително, отделно от персоналната история на рака на гърдата, възрастта е единственият най-голям рисков фактор за развитие на това заболяване. Рак на гърдата рядко се среща при жени, помлади от 20 години, но този риск се увеличава бързо с възрастта. Когато се сравнява рискът за развитие на рак на гърдата спрямо 20 годишна жена, при жена на възраст от 40 до 49 години има 40 пъти увеличение на риска, при жена на възраст от 50 до 59 години 60 пъти увеличение и при жена над 60 годишна възраст има риск 90 пъти по-висок, отколкото този при нейния по-млад двойник (Forbes, Seminars in Oncology, vol 24 (1), Suppl 1, 1997: pp.Sl-20-Sl-35).

Хормон възстановяващата терапия (HRT) често се препоръчва за жени след менопаузата и около менопаузата, да се облекчат симптомите на менопаузата и намали рискът, от сърдечно-съдово заболяване, остеопороза и друго сериозно усложнение от дългосрочна естрогенна недостатъчност. Обаче, за добре приети данни при директните въздействия на кумулативно естрогенно излагане на човешкия живот и риска от рак на гърдата, се води оживен дебат върху възможността заместващ хормон да увеличи риска при жената от развитие на карцином на гърдата. Докато краткосрочна HRT (по-малко от 5 години) е свързана с минимален или неувеличен риск, епидемиологични изследвания и използване на метаанализи за дългосрочна HRT (между 5 и 7 години) отбелязват увеличаване на риска от развитие на рак на гърдата от 35% до 75% (Grady et. al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women., Ann Intern Med, 117: pp. 1016-1037, 1992).

Теориите и доказателствата, разглеждащи ролята на естрогена в патогенезата на това заболяване, са комплексни. Експериментални модели на карцином на гърдите при мишки се нуждаят от прилагане на карциноген за предизвикване на тумор (туморогенеза), докато естрогенът постъпва като промотор (по-скоро, отколкото като инициатор) на този процес. Овариектомия, в тези животински модели ще попречи с този процес на химическииндуцирана карциногенеза. При хората, обаче, определянето на точния момент на канцерогенното събитие е непознато. Това което е известно е, че жени, които претърпяват преждевременна менопауза или медицинска или хирургическа оофоректомия преди 40-годиш^ възраст, имат приблизително 50% редукция на риска от рак на гърдата, в сравнение с жени, претърпяващи естествена менопауза при 50-годишна възраст (Harris, et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996: pp 159-168). Това е логично, поради това че подходите за предотвратяването на рак на гърдата са обект на редукция на естрогенно излагане през човешкия живот. Това може да бъде извършено чрез фармаколошчноиндуциирано естрогенно лишаване, чрез прилагане на агент, който би блокирал производството и/или действието на естрогена навсякъде по хипоталамусно - хипофизно - гонадалната ос. Въпреки това, проблематично е да се екстраполира вероятен успех за предотвратяване карцином на гърдата, de novo или иначе, с агенти от такова естество.

За разлика от комплексната роля на естрогена в патогенезата на това заболяване и въпреки постоянните данни за развитие на тялото, значителни подобрения се правят в нашето схващане за въздействията на естрогена при регулиране на доказан карцином на гърдата. Естрогенът е растежен фактор при повечето карциномни клетки на гърдата в ранните стадии на заболяването. Бързо разделящите се клетки са чувствителни спрямо неговите въздействия чрез естрогенния рецептор. Доказано е също, въпреки че не е добре разбрано, че в някаква точка по време на хода на този болестен процес, трансформирани (ракови) клетки често загубват тяхната чувствителност спрямо промотиращи въздействия на естроген. Евентуално, болшинство от карциномни клетки стават независими от естрогена по отношение на израстването и загубват тяхната отзивчивост спрямо хормонално базирана терапия, която по-общо включва: CHRN агонистите “антиестрогените” прогестините и андрогените.

Огромна полза при лечението на рак на гърдата се постига с настъпването и широко разпространено използване на хормонално базирани терапевтични интервенции. Най-екстензивно използван в ендокринната терапия е тамоксифен. Продължителността на петгодишното удължаване на живота за жени с карцином на гърдата значително се подобри с тази терапия, обаче няма допълнителна полза или предимство за удължаване на живота, постигнато чрез продължаваща терапия повече от пет години. В действителност данните показват намаляване на заболяването □ при свободно преживяване, както и при общо преживяване, с повече от 5 при използване на тамоксифен (NSABP В-14 Trial; Fisher et al. Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen ReceptorPositive tumors, J Natl Cane Inst, vol. 88) (21): pp. 1529-1542, 1996). За съжаление, тамоксифенът също е свързан със значителни неблагоприятни въздействия, такива като: значително увеличена честота на венозна тромбоемболия, съществено увеличена честота на вазомоторни симтпоми или горещи избухвания (в границата на 16-67%), образуване на катаракт, и на DNA □адукт, който въпреки че не е клинично потвърден, все пак създава грижи около възможността за хепатоцелуларен карцином (наблюдаван експериментално при животински модели). Много сериозен случай, обаче е тамоксифеново естрогенно въздействие на матката, което причинява еднометриална хиперпла зия и съществено увеличаване на честотата на ендометриални карциноми (три до четирикратно увеличаване на риска след прилагане на тамоксифен пет години) (Goldhirsch et al., Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem in One, vol 23 (4), pp. 494505,1996). Поради тази причина и липсата на подобрение за оцеляването, предимно при дългосрочно използване на тамоксифен, тамоксифенова терапия по-продължителна от пет години, сега е противопоказна.

Данните показват, че при дългосрочно тамоксифеново експониране, туморните клетки на гърдата претърпяват изменения, които причиняват подобряване на резистентността им на приложените спрямо тях на естрогенни въздействия и алтернативно отговарят на техните естрогенни свойства (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist?, J Clin Endo & Metab, vol 81 (6), pp. 2027-2029, 1996). Промени в някаква степен в естрогенния рецептор сигнализират пътищата, които могат да бъдат отговорни за механизма на развитие на устойчивост спрямо тамоксифенова терапия, някои от които не причиняват насрещна резистентност спрямо други хормонални терапии и някои от които дават резултат при завършване на еднокринна терапия. Един механизъм за тамоксифенова устойчивост се приписва на постепенната еволюция на карциномните клетки от естрогенната зависимост от естрогенната независимост (естрогенните рецепторни положителни клетки стават отрицателен естрогенен рецептор). Така, даже с повечето напреднали налични комбинации за модално лечение (хирургия, радиация и/или химиотерапия), дългосрочната прогноза за пациентите е недостатъчна, по-специално, когато е налице метастатично заболяване. Очевидно, има голяма нужда от подобрена терапия и, може би най-важното, критична нужда от предотвратяване на заболяването в началния стадии (de novo, или главно предотвратяване).

Въпреки, че тамоксифенът е ефикасен при доказано заболяване, няма точни, очаквани клинични опити, които да са адресирани към потенциално използване на това съединение за профилактика на заболяването. Съществуват изследвания, които отбелязват, че жени с анамнеза за карцином на едната гърда и лечение с тамоксифен, имат намаляване честотата на туморно образуване в контралатералната гърда. Въпреки това може да се интерпретира като начин на предотвратяване на заболяването, но не е ясно дали това е антиме тастатично въздействие или de novo инхибиране на заболяването. Схващане на различието в биологичния механизъм е много важно при опит за предотвратяване de novo на иницииране на заболяването в здрави жени със специфична анамнеза или рисков фактор за карцином на гърдата.

През последното десетилетие се спори, че “антиестрогенната” терапия, по-специално използването на тамоксифена, се изучава поради възможността му да предотвратява de novo карцином на гърдата. Обаче, частичната липса на доказателства за полза и познания и потенциалните токсичности на тамоксифена, неочаквано предотвратява опити, свързани със здрави жени.

Неотдавна, два такива опита за предотвратяване бяха предложени и при всеки опит съществуваше предмет за съществен спор. Като резултат, при опит, направен във Великобритания, беше преценено, че има неблагоприятно съотношение между риска и ползата, и опитът не беше предприет. Подобно в Италия, грижите за безопасността относно образуването на еднометриален рак, препредават, че изследвания за предотвратяване с тамоксифен са свързани само с жени, които са преживяли хистеректомия. В Съединените щати, обаче такъв опит беше предприет под покровителството на Националния раков институт. В признание на спорния анализ за такива опити, иначе изискващ огромен по размер опит, опитът на САЩ се ограничава само до жени, които са с висок риск от развитие на заболяването и включва жени, както преди менопауза, така и жени след менопауза (млади жени трябва да имат рискова преценка, еквивалентна на тази за жени на възраст 60 години, за да се изучават приемливо). Резултатите от този опит няма да са налице порано от 3 г. (За по-нататъшна информация относно аргументите за потенциално използване на тамоксифен като химиопредотвратяващ агент на карцином на гърдата, клинично намерение и определяне на висок рисков потенциал; вж. “Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?”, Transcript of the Hearing Before the Human Resources and Intergovernmental Relation Subcommittee of the Committee on Governmental Operations, House of Representatives of the One Hunderd Second Congress, Second Session, October 22, 1992 [ISBN 0 - 16 - 044316 - 4] и публикации и показания, цитирани там).

Понеже крайната цел за предотвратяване на заболяването е да се защитят жените от канце рогенен случай (или образуване на предканцерогенни увреждания) и следващо промотиране или развитие на инвазивно заболяване (рак), е необходимо продължително използване на предотвратяващо терапевтично средство (Kelloff et. al. Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol 4, pp. 1-10, 1995). Това изисква терапията да бъде крайно добре понасяна, с изключителен безопасен профил и минимални странични въздействия. Ралоксифенът е изследван при повече от 12,000 обекти. Екстензивни цялостни данни от клинични опити фаза III с ралоксифен за предотвратяване на остеопороза при жени след менопауза биха анализирани за безопасност. Когато всички дози на ралоксифена се изпълнят, този анализ ще включва повече от 12,850 пациенти годишно, експонирани на ралоксифен. Доказано е, че ралоксифенът се понася крайно добре, има широк терапевтичен индекс и минимално доказателство за остра или хронична токсичност, базирано на почти 3 годишен клиничен опит. Неблагоприятните въздействия, свързани с дългосрочно използване на тамоксифена, в сравнение, повишават значително грижите за неговата годност при използване като химично предотвратяващо средство (Grainger et al. Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat Med, vol 2(4), pp. 381-385, 1996).

Данни за ефективна предотвратяваща терапия за de novo карцином на гърдата, тук не са демонстрирани. По-нататък, тук не са изследвани в развитие или обмисляни мерки за предотвратяване карцином на гърдата при жени от цялото население, които са при не особено увеличен риск от развитие рак на гърдата. Ясно е, че съществува голяма нужда от превантивна терапия за рак на гърдата, полезна за цялото население, включваща индивиди с висок риск, както и индивиди с не особено увеличен риск, и включваща както мъже, така и жени.

Настоящото изобретение осигурява методи за предотвратяване рак на гърдата, включващи de novo рак на гърдата.

Техническа същност на изобретението

Изобретението е насочено към метод за предотвратяване рак на гърдата при хора, който включва прилагане за достатъчно време на ефективна доза от съединение с формула

Или негова фармацевтично приемлива сол или солват.

По-нататък, изобретението се отнася до продуктите на производство, които включват опаковъчен материал и фармацевтично средство, съдържащо се вътре в опаковъчния материал, където опаковъчният материал включва етикет, който показва, че фармацевтичното средство може да бъде прилагано за предотвратяване рак на гърдата, при което фармацевтичното средство е съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол или солват.

Пояснения на приложените фигури

Фигура 1 описва процентния обхват на рак на гърдата при пациенти, лекувани с плацебо и ралоксифен хидрохлорид при плацебоконтролирани изследвания.

Подробно описание на изобретението

Настоящото изобретение разкрива, че съединенията с формула I са полезни за предотвратяване рак на гърдата.

Методите, осигурени чрез това изобретение, са практикувани чрез прилагане спрямо хора в необходимата за това доза, за достатъчен срок, на ралоксифен или негова фармацевтично приемлива сол или солват, който е ефективен за предотвратяване рак на гърдата.

Терминът “предотвратяване”, когато се използва във връзка с рак на гърдата, включва намаляване възможността на хората да се излагат на опасност или да развиват рак на гърдата. Срокът не включва лечение на пациент, диагностициран с рак на гърдата.

Терминът ”de novo”, както е използван в настоящото изобретение, означава липса на трансформация или метаморфоза на нормални клетки на гърдата в ракови или клетки от злокачествено новообразувание в първия случай. Такава трансформация може да се случи в стадии със същите или дъщерни клетки чрез еволюционен процес или може да се случи в един, основен случай. Този de novo процес е разграничен от този на метастази, нахлуване, или пренасяне на вече трансформирани или малигнантни клетки от главното туморно местонахождение в ново местонахождение. Терминът “de novo” е свързан главно с предотвратяване. Това изобретение също се отнася до прилагането на съединение с формула I спрямо пациент, който е при увеличен риск от развитие на рак на гърдата, de novo или иначе.

Под лице, което е в неголям риск от развитие на рак на гърдата се разбира човек, който може да развие de novo рак на гърдата, няма данни или подозрение за възможен нормален риск от горното заболяване и който никога няма да има диагноза на имащ заболяването. Най-големият рисков фактор, допринасящ за развитието на карцином на гърдата, е персонална история за рак на гърдата, даже когато там няма данни за остатъчно заболяване, личността е 5 г или повече след лечение на заболяването и се счита като “оцеляла от рак на гърдата”. Друг добре приет рисков фактор е семейна история на заболяването.

Ралоксифенът, който е хидрохлоридната сал на съединение с формула I, е показано, че се свързва към естрогенен рецептор и оригиналният замисъл е да съществува като молекула, чиято функция и фармакология е такава като на “антиестроген”. Действително, ралоксифенът блокира действието на естрогена в някои тъкани; обаче в други, ралоксифенът активира някои гени като естроген, показва подобна фармакология и се държи като естрогенен антагонист, например в скелета и серумните липиди.

Изключителният профил, който ралоксифенът показва и различията от тези на естрогена, и други “антиестрогени”, е сегашен замисъл, че съществува очакваното изключително активиране и/ или потискане на функциите на различни гени чрез ралоксифенестроген рецепторен комплекс като противоположно на активирането и/или потискането на гени чрез естроген-естроген рецепторен комплекс. Затова въпреки, че ралоксифенът и естрогенът се използват и конкурират за същия рецептор, фармакологичният резултат от генното регулиране на двете вещества не е лесно предсказуем и е изключителен спрямо всяко.

Обикновено, съединението се оформя с обикновени инертни пълнители, разредители или носители и се пресова в таблети или оформя като еликсири или разтвори за удобно орално прило жение, или прилагане по интрамускулни или интравенозни пътища. Съединенията могат да бъдат прилагани подкожно или интравагинално, и могат да бъдат оформени като дозови форми със забавено освобождаване, парентерални форми, депоформи и други подобни.

Съединенията, използвани в методите на настоящото изобретение, могат да бъдат в съответствие с установени процедури, такива като разказаните подробно в US 4133814,4418068,430635, 5629425, GB 2293602, публикувано 03.03.1996, ЕР 95301291, заявено на 28.02. 1995, публикувано на 06.09.1995 и PCT/US 97/04259 с дата на международно подаване 20.03.1997 и дата на публикуване около 26.09. 1997, всички от които са вмъкнати тук чрез цитиране.

Обикновено, процесът започва с бензо[Ь] тиофен, имащ 6-хидроксилна група и 2-(4-хидроксифенилова) група. Хидроксилните групи на изходното съединение са защитени, третата позиция е ацилирана, и незащитеният продукт образува съединенията с формула I. Примери за получаване на такива съединения са осигурени в US патенти и UK описание, разисквани по-горе.

Съединенията, използвани в методите на изобретението, образуват фармацевтично приемливи с добавяне на киселина и основа соли с широко разнообразие от органични и неорганични киселини и основи и включват физиологично приемливи соли, които често се използват във фармацевтичната химия. Такива соли са също част от това изобретение. Типични неорганични киселини, използвани, за да образуват такива соли, включват солна, бромна, йодна, азотна, сярна, фосфорна, хипофосфорна и други подобни. Соли, производни от органични киселини, такива като алифатни моно- и дикарбонови киселини, фенилзаместени алканови киселини, хидроксиалканови и хидроксиалкандионови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини могат също да бъдат използвани. Такива фармацевтично приемливи соли включват ацетат, фенилацетат, трифлуороацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, хидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафтален-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β-хидроксибутират, бутин1,4-диоат, хексин-1,4-диоат, капринат, каприлат, хлорид, цинамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолат, хептаноат, хипурат, лактат, малат, малеат, хидроксималеат, малонат, сол на бадемената киселина, мезилат, никотинат, изоникотинат, нит6 рат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацат, сукцинат, суберинат, сулфат, биосулфат, пиросулфат, сулфит, бисулфит, сулфонат, бензен-сулфонат, р-бромобензенсулфонат, хлоробензенсулфонат, етансулфонат, 2-хидроксиетансулфонат, метансулфонат, нафтален-1сулфонат, нафатлен-2-сулфонат, р-толуенсулфонат, ксиленсулфонат, тартарат и други подобни. Предпочитана сол е хидрохлоридната сол.

Фармацевтично приемливи с добавяне на киселина соли обикновено се образуват чрез взаимодействие на съединение с формула I с еквимоларно или в излишък количество от киселина. Реагентите обикновено се свързват в общ разтворител като диетилов етер или бензен. Солта нормално се утаява вътре в разтвора за около 1 h до 10 дни и може да бъде изолирана чрез филтриране или разтворителят може да бъде отдестилиран посредством конвенционални средства.

Обикновено използвани основи за образуване на соли включват амониев хидроксид и хидроксиди на алкални и алкалоземни метали, карбонати, както и алифатни и първични, вторични и третични амини, алифатни диамини. Основи, специално полезни при получаването на допълнителни соли, включват натриев хидроксид, калиев хидроксид, амониев хидроксид, калиев карбонат, метиламин, д метиламин, етилен диамин и циклохексиламин.

Фармацевтично приемливите соли обикновено имат характеристики на повишена разтворимост в сравнение със съединението, от което са производни, и така често са податливи за оформяне като течности или емулсии.

Фармацевтичните формулировки могат да бъдат получени по процедури, известни от нивото на техниката. Например, съединенията могат да бъдат формулирани с обикновени инертни пълнители, разредители или носители, и се оформят в таблети, капсули, суспензии, прахове и други подобни. Примери на инертни пълнители, разредители и носители, които са подходящи за такива формулировки, включват: пълнители и инертни вещества такива като нишесте, захари, манитол и силициеви производни; свързващи агенти такива като карбоксиметил целулоза и други целулозни производни, алгинати, желатин и поливинилпиролидон; влагоустойчиви агенти като глицерол; разпадащи средства като калциев карбонат и натриев бикарбонат; средства за забавяне на разтва рянето като парафин, ускорители на поглъщането като кватернерни амониеви съединения; повърхностно активни вещества като цетилов алкохол, глицерол моностеарат; адсорбционни носители като каолин и бентонит; и смазващи вещества като талк, калциев и магнезиев стеарат, и твърди полиетиленгликоли.

Съединенията също могат да бъдат оформени като еликсири или разтвори за удобно орално приложение или като разтвори, подходящи за парентерална употреба, например чрез интрамускулни, подкожни или интравенозни начини. Допълнително, съединенията са удобни за формулиране като дозови форми със забавено освобождаване и други подобни. Формулировките могат да бъдат така образувани, че да освобождават активния компонент само или за предпочитане в специална част от чревния тракт, по възможност за определен период от време. Покритията, обвивките и защитните матрици могат да бъдат направени, например, от полимерни вещества или восъци.

Особена ефективност, достатъчен срок и дозиране на съединение с формула I се изискват, за да се предотврати рак на гърдата, в съответствие с изобретението, това ще зависи от физичните характеристики на пациентите, начинът на прилагане, като свързаните с това фактори ще бъдат оценявани от присъстващите лекари. Предпочитан срок за прилагане е най-малко шест месеца, повече предпочитан е най-малко една година, и най-много предпочитан е най-малко две години или постоянен.

Обикновено, приемани и ефективни дневни дози ще бъдат от около 0.1 до около 1000 mg/ден, и за предпочитане от около 30 до около 200 mg/ден, и най-много за предпочитане от около 50 до около 150 mg/ден. Най-предпочитаният обхват на дозата е между около 60 и около 120 mg/ден, със специално предпочитание 60 mg/ден.

Описаните обхвати на дозата не са предназначени да ограничат изобретението. По-скоро, обхватите разясняват изобретението и то включва тези обхвати, които са функционално еквивалентни при условие, че разкриват химиопредотвратяващи характеристики на съединението. Ето защо, докато известни начини на приложение могат да допуснат литературно различен обхват на дозата на съединението с формула I, за да се използва ефективно чрез изобретението, такива литературно различни обхвати на дозата, като тя и функционално еквивалентна на изразените обхва7 ти, са включени чрез изобретението.

По-нататък, очертаните обхвати на дозата са базирани на хидрохлоридната сол на съединението с формула I. Ето защо, доза от 60 mg е еквивалентна на 55.71 mg от свободната база. Един обикновен специалист от областта е способен да изчисли свободната база, еквивалентна на всяка сол на съединение с формула I, която е фармацевтично приемлива. Например, “около 60 mg” ще включват 55 до 65 mg ралоксифен хидрохлорид, в същото време, включващи 51.73 до 60.35 mg от свободната база.

Изгодно е също съединението да се прилага по орален път. За такива цели са приложими следващите орални дозови форми.

Рецептури

Рецептура 1: Желатинови капсули

Твърди желатинови капсули се получават, като се използват следните:

Компонент	Количество (mg/капсула)
Ралоксифен HCL	30 - 200
Нишесте, NF	0-650
Нишесте, течлив
прах	0-650
Силициев флуид
350 centistokes	0- 15

Компонентите се смесват, пропускат през US сито No45 mesh и се напълват в твърди желатинови капсули.

Примери за рецептури на капсули включват тези, показани по-долу:

Рецептура 2: Ралоксифенова капсула

Компонент	Количество (mg/капсула)
Ралоксифен HCL	30 - 200
Нишесте, NF	112
Нишесте, течлив прах	225.3
Силиконов флуид 350
centistokes	1.7

Рецептура 3: Ралоксифенова капсула

Компонент	Количество (mg/капсула)
Ралоксифен HCL	30 - 200
Нишесте, NF	108
Нишесте, течлив прах	225.3
Силиконов флуид
350 centistokes	1.7

Рецептура 4: Ралоксифенова капсула

Компонент	Количество (mg/капсула)
Ралоксифен HCL	30 -200
Нишесте, NF	103
Нишесте, течлив прах	225.3
Силиконов флуид
350 centistokes	1.7

Рецептура 5: Ралоксифенова капсула

Компонент	Количество (mg/капсула)
Ралоксифен HCL	30 - 200
Нишесте, NF	150
Нишесте, течлив прах	397
Силиконов флуид
350 centistokes	3.0

Горните специфични рецептури могат да бъдат променяни съобразно предвиждани приемливи изменения.

Таблетна рецептура е приготвена, като се използвани компонентите по-долу:

Рецептура 6: Таблети

Компонент	Количество (mg/таблета)
Ралоксифен	30 - 200
Целулоза,
микрокристална	0-650
Силиконов диоксид,
изпарен	0-650
Кисел стеарат	0- 15

Компонентите се смесват и пресоват, за да се образуват таблети.

Алтернативно, таблетите, всяка от които съдържа 0.1 - 1000 mg активен компонент, са произведени както следва:

Рецептура 7: Таблети

Компонент	Количество (mg/таблета)
Ралоксифен	30 - 200
Нишесте	45
Целулоза,
микрокристална	35
Поливинилпиролидон
(като 10% разтвор
във вода)	4
Натриева карбокси-
метил целулоза	4.5
Магнезиев стеарат	0.5
Талк	1

Активният компонент, нишестето и целулозата се пропускат през US сито No 45 mesh и се смесват напълно. Разтворът на поливинилпиролидона се смесва с получените прахове, които след това се пропускат през US сито No 14 mesh. Така получените гранули се изсушават при 50°- 60°С и се пропускат през US сито No 18 mesh. Натриевото карбоксиметилово нишесте, магнезиевият стеарат и талкът предварително се пропускат през US сито No 60 mesh и след това се добавят към гранулите, които след смесване, се пресоват на таблетна машина, за да се получат таблети.

Всички суспензии, съдържащи 0,1 - 1000 mg от лекарството на доза от 5 ml се произвеждат както следва:

Рецептура 8: Суспензии

Компонент	Количество (mg/5 ml)
Ралоксифен HCL	30 - 200
Натриева карбокси-
метил целулоза	5 mg
Сироп	1.25 mg
Бензоена киселина,
разтвор	0,10 ml
Ароматизатор	q.v.
Оцветител	q.v.
Пречистена вода до	5 ml

Лекарството се пропуска през US сито No 45 mesh и се смесва с натриева карбоксиметил целулоза и сироп, за да се образува мека паста. Разтворът на бензоената киселина, ароматизаторът и оцветителят се разреждат с малко от водата и се добавят при разбъркване. След това се добавя достатъчно вода, за да се получи необходимият обем.

Предпочитани таблетни рецептури включват следните две:

Рецептура 9:

Компонент	Количество (mg)	Функция
Ралоксифен HCL Изсушена чрез разпръскване лактоза Безводна лактоза Повидон Полисорбат 80	60.0 30.0 12.0 12.0 2.4	Активен Разтворим разредител Разтворим разредител Свързващо вещество Умокрящ агент

Кросповидон	14.4	Разлагащо вещество
Магнезиев стеарат (Тегло на сърцевината на таблетата 240.0) Филмово покритие Бяла оцветяваща	1.2	Смазващо вещество
смес	12.0	Оцветяващ агент
Талк	Следи	Подпомага полирането
Карнаубски восък		Подпомага полирането

Рецептура 10:

Компонент	Количество (mg)	Функция
Ралоксифен HCL Изсушена чрез	60.0	Активен
разпръскване		Разтворим
лактоза	29.4	разредител
Безводна лактоза	120.0	Разтворим разредител
Повидон	12.0	Свързващо вещество
Полисорбат 80	2.4	Умокрящ агент
Кросповидон	14.4	Разлагащо вещество
Магнезиев стеарат (Тегло на сърцевината на таблетата 240.0) Филмово покритие	1.2	Смазващо вещество
Бяла оцветяваща		Оцветяващ
смес	12.0	агент
Талк	-	Подпомага полирането
Карнаубски восък	Следи	Подпомага полирането

Процедура за изследване

Като потвърждение за полезността на настоящото изобретение, по-долу са представени резултати от клинични опити фаза III за безопасния промеждукът от време.

Мнозинството от случаите на карцином на гърдата се срещат в повечето случаи при лечение на остеопороза, изследвана при 7704 жени след менопауза с доказана остеопороза. Обаче, допълнителни случаи са публикувани при по-малко изследвания за жени след менопауза с доказана остео пороза. Публикуваните изследвания са двойно необмислени и плацебо контролирани; повечето имат продължителност от приблизително три години и са замислени да определят ефективността на ралоксифена при предотвратяване или лекуване на остеопороза при жени след менопауза. В допълнение, изследванията дават информация за състоянието на сърдечносъдовото здравеопазване и други главни медицински състояния (включващи разпространението на карцином на гърдата). Пациентите са определени случайно да получават орално едно от двете, плацебо от 30 mg, 60 mg, 120 mg или 150 mg лекарство на ден. Всички пациенти и изследователи са принудени да изследват задачата на лекарството (двойно необмислено решение). Всички пациенти във всички групи получават дневно калциеви добавки от приблизително 500 mg/ ден. В допълнение, болшинството от пациентите, 7704 лекувани пациенти при изследване са получавали добавки витамин D, 400-600 Ш/ден.

Обектите, избрани за тези изследвания, са жени след менопауза (при най-малко 2 години от времето на последния менструален период), възрастовият обхват е приблизително от 45 до 80 години.

Типичен критерий за изключване от участие в тези изследвания включва: 1) присъствието на сериозно системно заболяване, 2) остро или хронично чернодробно заболяване, 3) съществено влошена бъбречна функция, 4) обекти, които по мнение на изследователите, имат недостатъчни медицински или психиатрични рискови фактори за включване в клиничен опит, например, лекарствена или алкохолна злоупотреба, 5) обекти с някаква история за рак вътре в обхвата от пет години от влизане в изследването, с изключение на повърхностни увреждания, например, основен клетъчен карцином на кожата, 6) присъствието на ненормално маточно кръвотечение. Много важен изключващ критерий е изключването на жени с настояща или минала персонална история за рак на гърдата или друга естрогензависима неоплазия. Този изключващ критерий генерира популация на обекти, която отразява общата популация, отнасяща се до риск от развитие на карцином на гърдата, или с други думи, тези личности нямат специално увеличен риск от развитие на рак на гърдата.

Потенциалните обекти се класифицират преди записване за изследването. Изисква се обектите да показват техните медицински истории и общоприети медицински условия. Изисква се всички потенциални пациенти да имат едно от двете неща, базова мамограма или ултразвукова оценка на гърдите или да имат една от тези процедури в 12-месечен период, предшестващ започване на изследването. При повечето изследвания се изисква двугодишна подкрепа с мамограма; обаче се препоръчват ежегодни мамограми. За всички обекти с диагностицирани и доказани карциноми на гърдата се изисква да бъдат незабавно изключени от участие в изследването и насочени от местонахождението на изследователя за подходяща оценка и наблюдение.

От всички плацебоконтролирани опити с най-малко 6 месечна продължителност и при всички обекти, получаващи повече от 1 месец лечение с изследвано лекарство, са докладвани общо 42 случаи на рак на гърдата: 24 случаи са наблюдавани в плацебогрупата, в сравнение с 18 от групата на ралоксифеново лечение. Работното съотношение на назначените за лечение случайни пациенти (ралоксифен спрямо плацебо) е приблизително 2:1.

Резултатите, показани в таблици 1-4, са за обекти с хистопатологични диагнози на карцином на гърдата. Данните включват резултати от оптимални едногодишни мамограми, както и изискваните базови и двугодишно подкрепящи мамограми. Един път беше направена диагноза на рак на гърдата, тези обекти бяха изключени от изследване и техният дешифриран статус показа терапията (ръката), към която те трябва да бъдат насочени (т.е. какво изследвано лекарство те да получават).

За съобщените изследвания в това изобретение, броят на случайно определените пациенти да получават плацебо е приблизително 3195. Броят на случайно определените пациенти да получават ралоксифен (всички комбинирани дози) е приблизително 6681. (При повечето, 7704 пациенти, обработени за изследване, кодовете на терапията не се разкриват за пациентите, които остават записани за изследването. Ето защо броят на пациентите, определени за всяка терапевтична група се преценява).

Резултатите показани по-долу са за пациенти, които са диагностицирани, че имат карцином на гърдата по време на изследването, но наймалко един месец след като случайно са определени за медицинско изследване (плацебо или ралоксифен) . Таблица 1 представя резултатите за всички плацебоконтролирани изследвания с обединени данни за всички дози ралоксифен. Таблица 2 представя подкласа от случаите, предста вени в таблица 1, по-специално пациентите, записани в по-голямата си част, 7704 □ пациенти за изследователско лечение, при които в повечето от случаите се среща рак на гърдата. Двете ралоксифенови дози при това изследователско лечение са 60 mg/ден и 120 mg/ден. Тъй като разпространението на рак на гърдата се увеличава с възрастта, очаква се изследователското лечение да има по-голяма разпространяемост при рак на гърдата (средна възраст на пациента 67 години при започване на изследването). Таблиците представят броят на случаите на рак на гърдата (п) за всяка лекувана група, общият брой пациенти, определени за това лечение (N), оценка на относителния риск за развитие на рак на гърдата, и 95% 5 поверителен интервал за относителния риск от развитие на рак на гърдата. Знак, че ако горната граница на 95% поверителен интервал е по-малка от 1.0, тогава това е статистически значимо показание (при 5% ниво), че разпространението на рак 10 на гърдата при ралоксифена е по-малко, отколкото разпространението на рак на гърдата при плацебо.

Таблица 1.

Анализ на относителния риск за рак на гърдата

Всички плацебоконтролирани завършени изследвания

Време от опреде- Плацебо ляне на терапията случаи	Ралоксифенови случаи Π/Ν (%)	Относителен .риск (ралоксифен към плацеб<	95 % поверителен интервал за отно- з) сителен риск
до диагнозата	n/N (%)
При най-малко
1 месец	24/3195	18/6681	0.36	(0.20, 0.64)
При най-малко
12 месеца	21/3195	10/6681	0.23	(0.11, 0.45)

Таблица 2.

Анализ на относителен риск за рак на гърдата

Обширно (7704-пациентно) изследователско лечение на жени след менопауза с доказана остеопороза

Време от опреде- Плацебо ляне на терапията случаи до диагнозата n/N (%)

Ралоксифенови случаи n/N (%)

Относителен 95 % поверителен риск (ралокси- интервал за отнофен към плацебо) сителен риск

При най-малко
1 месец	21/2659	12/5317	0.29	(0.15, 0.55)
При най-малко
12 месеца	18/2659	5/5317	0.14	(0.06, 0.32)

При тези плацебоконтролирани изследвания, данните ясно показват, че при случайно определени пациенти за ралоксифен се намалява честотата на рак на гърдата в сравнение със случайно определени пациенти за плацебо. Грубата оценка на относителния риск за всички пациенти, диагностицирани при най-малко един месец след случайното определяне за изследване на лекарството е 0.36, с 95% поверителен интервал (0.20, 0.64), показваща 64% намаляване на скоростта на развитие на рак на гърдата. Когато обширното изследователско лечение е само по себе си обмислено, грубата оценка на относителния риск е 0.29, с 95% поверителен интервал (0.15,0.55), показваща 71 % намаляване скоростта на развитие на рак на гър- 15 дата. Тези резултати са с висока статистическа значимост.

Понеже ракът се диагностицира случайно най-малко след една година, много вероятно е да са описани ракове, които не са клинично съществували по-рано, ние имаме също анализирани данните предвид само от случаиц които са се осъществили случайно най-малко дванадесет месеца след изследване на лекарството. За всички плацебоконтролирани завършени изследвания, грубата оценка 25 за относителния риск е 0.23, с до 95% поверителен интервал (0.11, 0.45), съответстваща на 77% намаляване разпространението на рак на гърдата. За голямата част от изследователското лечение, грубата оценка на относителния риск е 0.14, с 95% поверителен интервал (0.06, 0.32), съответстваща на до 86% намаляване разпространението на карцином на гърдата.

По-нататъшен анализ на вида на туморите с отношение към продължителността на изслед5 ването, в таблици 3 и 4 са представени данни за относителния риск, които са разделени по време в три периода: 1) случаи, диагностицирани от допълненията на базовите мамограми, т.е. всички случаи, диагностицирани между 1 и 6 месеца след 10 определяне изследването на лекарството; 2) случаи, диагностицирани от допълненията на 1 -годишните мамограми, т.е. всички случаи, диагностицирани между 6 и 18 месеца след определяне изс-ледването на лекарството; 3) случаи, диагностицирани от допълненията на 2-годишни мамограми, т.е. всички случаи, диагностицирани между осемнадесетия и тринадесетия месец след определяне изследването на лекарството.

Таблица 3 представя относителния риск за рак на гърдата по всяко време на периода за всички завършени плацебоконтролирани изследвания. Таблица 4 представя информацията за subset на пациентите, съобщена в таблица 3, именно пациентите в обширното, 7704 пациенти, изследователско лечение. От двете таблици, е очевидно, че относителният риск от развитие карцином на гърдата намалява с всеки следващ допълнителен период от време. Относителният риск за двете популации постига статистическа значимост при 30 двугодишен допълнителен период от време.

Таблица 3.

Ежегоден относителен риск от рак на гърдата при всички завършени плацебоконтролирани изследвания

Мамограми^с Плацебо	Ралоксифено-	Относителен	95% поверителен интервал за
случаи	ви случаи	риск	относителен риск
Базова(1-6 мес.) 2	5	1.20	(0.23, 6.15)
1-годишна,допъл-
нение(6-18 мес.) 6	7	036	(0.19, 1.63)
2-годишна,допъл-
нение(18-30 мес.) 16	5	0.15	(0.06, 0.36)

'Randomization - Ралоксифен: Плацебо е 2.1:1 '’Един пациент, който имаше карцином на гърдата диагностициран след 30 месеци е изключен от този анализ по временни категории

Таблица 4.

Ежегоден относителен риск от рак на гърдата на обширното (7704 пациенти) изследователско лечение на жени след менопауза с установена остеопороза.

Мамограми Плацебо	Ралоксифено-	Относителен	95% поверителен интервал за
случаи	ви случаи	риск	относителен риск
БазоВа(1-6 мес.) 2	5	1.25	(0.24, 6.42)
1-годишна,допъл-
нение(6-18 мес.) 6	4	0.33	(0.10, 1.11)
2-годишна,допъл-
нение(18-ЗО мес.) 13	3	0.12	(0.04, 0.33)

‘Randomization - Ралоксифен: Плацебо е 2.1:1

Като резюме накрая, фигура 1 представя графично разпространението на рак на гърдата във всички плацебоконтролирани изследвания. (Един пациент, който имаше карцином на гърдата, диагностициран след 30 месеца, е изключен от тази графика, така че графиката представя приблизително същия допълнителен период в двете групи за лечение). Двете криви (плацебо и ралоксифен) са почти неразличими през едногодишния период от време, когато те стават разклоняващи се с появяванията на рак на гърдата в плацебогрупата, увеличаващи се с по-голяма скорост отколкото тези, които се виждат с ралоксифена.

Claims

1. Метод за предпазване от рак на гърдата при нуждаещ се човек, характеризиращ се с това, че включва прилагане при него за достатъчен срок на ефективна доза от съединение с формулата или негова фармацевтично приемлива сол или солват, където споменатият срок е най-малко една година.

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатата доза като ефективна доза е от около 30 mg до около 200 mg/ден.

3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатата ефективна доза е от около 50 mg до около 150 mg/ден.

4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатата ефективна доза е от около 60 mg до около 120 mg/ден.

5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатата ефективна доза е около 60 mg/ден.

6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият срок е най-малко две години.

7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият срок е постоянен.

8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото съединение е негова хидрохлоридна сол.

9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият човек е жена след менопауза.

10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият рак на гърдата е de novo.

11. Метод за предпазване от рак на гърдата при нуждаещ се човек, характеризиращ се с това, че включва прилагане спрямо споменатия човек за достатъчен срок на ефективна доза от съединение с формулата или негова фармацевтично приемлива сол или солват, където споменатата ефективна доза е от около 60 mg до около 120 mg/ден.

12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатата ефективна доза е около 60 mg/ден.

13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатият срок е най-малко шест месеца.

14. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатият срок е най-малко една година.

15. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатият срок е най-малко две години.

16. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатият срок е постоянен.

17. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатото съединение е негова хидрохлоридна сол.

18. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатият човек е жена след менопауза.

19. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че споменатият рак на гърдата е de novo.

20. Метод за намаляване на възможността за причиняване на рак на гърдата при нуждаещ се човек, характеризиращ се с това, че включва прилагане спрямо споменатия човек за достатъчен срок на ефективна доза от съединение с форумлата или негова фармацевтично приемлива сол или солват, където споменатата ефективна доза е от около 60 до около 120 mg/ден.

21. Метод съгласно претенция 20, харак-

15 теризиращ се с това, че споменатата ефективна доза е около 60 mg/ден.

22. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че споменатият срок е наймалко шест месеца.

20

23. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че споменатият срок е наймалко една година.

24. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че споменатият срок е най-

25 малко две години.

25. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че споменатият срок е постоянен.

26. Метод съгласно претенция 20, харак30 теризиращ се с това, че споменатото съединение е негова хидрохлоридна сол.

27. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че споменатият човек е жена след менопауза.

35 28. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че споменатият рак на гърдата е de novo.